ES2645643T3 - Derivado de benzodioxol y método de preparación y uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R1 y R2 juntos pueden ser >= O; también, R1 y R2 junto con el átomo de carbono que los conecta pueden formar un anillo de carbono de 3 miembros; A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido con R5, pirrolilo, pirrolilo sustituido con R6, piridazinilo, piridazinilo sustituido con R7, pirazolilo y pirazolilo sustituido con R8; R3 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R4 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R5 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R6 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo y (C3-C4) cicloalquilo; R7 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R8 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo y (C3-C4) cicloalquilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de benzodioxol y metodo de preparacion y uso de los mismos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una clase de nuevos derivados de benzodioxol. Estos compuestos tienen actividad inhibidora sobre la acetilcolinesterasa, por lo que pueden usarse en el tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer. La presente invencion tambien se refiere al metodo de preparacion de estos compuestos.
Antecedentes de la invencion
Con el aumento de la poblacion de personas mayores, la poblacion que padece la enfermedad de Alzheimer aumenta rapidamente. La enfermedad de Alzheimer tambien se conoce como demencia de tipo Alzheimer o demencia senil de tipo Alzheimer. Actualmente, aunque se desconoce la incidencia de esta enfermedad en todo el mundo, segun el ultimo informe de la Asociacion de Alzheimer de los Estados Unidos, alrededor de 5.4 millones de personas padecen la enfermedad de Alzheimer hasta 2011 en los Estados Unidos y la poblacion que padece esta enfermedad en los Estados Unidos aumentara a alrededor de 13.5 millones hasta el 2050 en los Estados Unidos. Por lo tanto, "existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos farmacos para el tratamiento de esta enfermedad con mayor eficacia y menores efectos adversos".
La enfermedad de Alzheimer es la demencia senil mas comun, y se ha convertido en la 6ta causa de muerte de los estadounidenses, y en la 5ta causa de muerte de los estadounidenses de 65 anos o mas. Aunque esta enfermedad ha sido ampliamente investigada por cientfficos, aun se desconoce la razon exacta que causa esta enfermedad. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad progresiva que mata las celulas nerviosas continuamente y rompe las conexiones neuronales en el cerebro, resultando en la rotura de los tejidos en el cerebro, y a su vez resultando en perdida de la memoria, la conciencia y el juicio de los pacientes, asf como trastorno emocional y trastorno de la conducta en los pacientes.
La enfermedad de Alzheimer es un tipo de enfermedad irreversible, y no existe un farmaco que pueda prevenir esta enfermedad y tampoco existe un farmaco que pueda curar esta enfermedad o prolongar el progreso de esta enfermedad. Hoy en dfa, los farmacos para tratar esta enfermedad solo pueden aliviar o mejorar el smtoma de esta enfermedad. Hay 5 farmacos que han sido aprobados por la FDA de los Estados Unidos, en donde 4 de ellos son inhibidores de la acetilcolinesterasa. La acetilcolina es un tipo de neurotransmisor, y es una sustancia qmmica liberada por los nervios. Si el sistema que genera acetilcolina, es decir, el sistema colinergico, en el cerebro se rompe, se causara un trastorno de memoria asociado con la enfermedad de Alzheimer. Mientras que, la funcion de la acetilcolinesterasa es catalizar la hidrolisis de la acetilcolina, es decir, degradar la acetilcolina. Dado que la enfermedad de Alzheimer se acompana con la disminucion de la actividad de la acetilcolina, la inhibicion de la acetilcolinesterasa es, por tanto, uno de los enfoques para tratar esta enfermedad. Como se menciono anteriormente, 4 de los 5 farmacos que se han usado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en clmica son inhibidores de la acetilcolinesterasa. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen donepezilo, tacrina, rivastigmina y galantamina, en los que donepezil es el farmaco de primera lmea para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Sugimoto y col. US4895841 y 5100901; Pathi y col. WO 2007077443; Parthasaradhi y col. WO 2005003092; Dubey y col. WO 2005076749; Gutman y col. WO 200009483; Sugimoto y col. J. Med. Chem. 1995, 38, 4821). Sugimoto et al. en "The new approach in development of anti-Alzheimer's disease drugs via the cholinergic hypothesis", Chemico-Biological Interactions, 2008, 175, 204-208 , describen un estudio de relacion estructura-actividad (SAR) de una serie de compuestos que lleva al donepezilo. Sin embargo, el donepezil y los otros 4 farmacos solo pueden mejorar la condicion de los pacientes, y dicha mejona es solo transitoria, es decir, solo puede durar de 6 a 12 meses, y ademas, las tasas de respuesta de los pacientes a estos medicamentos son solo de aproximadamente 50% (Alzheimer's Association, 2011 Alzheimer 'Disease Facts and Figures, Alzheimer's & Dementia, 2011, 7(2), 208). Mohapatra et al. en WO2008/073452 describe nuevos derivados de indanona como nuevos inhibidores de la acetilcolinesterasa. La presente invencion proporciona nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa, que son nuevos derivados de benzodioxol y son farmacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que tienen una mayor eficacia y menores efectos adversos en comparacion con el donepezil.
Descripcion de la invencion
Uno de los objetos de la presente invencion es proporcionar nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa, derivados de benzodioxol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de la presente invencion se pueden representar mediante la formula (I):
imagen1
en donde,
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, metilo y etilo; R 1 y R2 juntos pueden ser = O; tambien, R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta pueden formar un anillo de carbono de 3 miembros;
A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, R 3-sustituido con fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido con R5, pirrolilo, pirrolilo sustituido con R6, piridazinilo, piridazinilo sustituido con R7, pirazolilo, y pirazolilo sustituido con R8;
R3 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
R4 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
R5 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
R6 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, y (C3-C4) cicloalquilo;
R7 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
R8 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, y (C3-C4) cicloalquilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realization, A se selecciona preferentemente de fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo, o pirimidinilo sustituido con R5.
En otra realizacion, en donde los R1 y R2 mencionados anteriormente son preferentemente hidrogeno o metilo; R1 y R2 juntos son = O; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta forman un anillo de carbono de 3 miembros; mas preferentemente, R1 y R2, junto con el atomo de carbono que los conecta forman un anillo de carbono de 3 miembros.
En otra realizacion, en donde el A mencionado anteriormente es preferentemente fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido con R5, pirrolilo, pirrolilo sustituido con R6, piridazinilo, piridazinilo sustituido con R7, pirazolilo, o pirazolilo sustituido con R8; en donde R3 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados preferentemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R4 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados preferentemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R5 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados preferentemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R6 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados preferentemente de (C1-C3) alquilo; R7 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados preferentemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; y R8 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados preferentemente de (C1-C3) alquilo.
En otra realizacion, en donde el A mencionado anteriormente es mas preferentemente fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolilo sustituido con R6, piridazinilo, o pirazolilo; en donde R3 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados preferentemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; y R6 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados preferentemente de (C1-C3) alquilo.
Mas preferentemente, A es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, pirimidin-2-ilo, pirrol-2-ilo, 5-metilpirrol-2-il, piridazin-3-ilo o 1H-pirazol-5-ilo.
Mas particularmente, dicho compuesto de formula (I) se selecciona de:
6-[2-(1 -bencil-4-piperidil)etil]-1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-1); 6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona(I-2); 6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-[1,3] dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-3); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-4);
6-[2-(1 -bencil-4-piperidil)etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-5); 6[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-6);
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6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-7); 6-[2-[l-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (l-8);
6-[2-(l-bencil-4-piperidil)etil]-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-9);
6-[2-[1- [(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-10); 6-[2-[l-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5-metil-5H- [1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-11); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5-metil-5H- [1,3] dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-12); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]-7,7-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (I -13); 6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-7,7-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (I-14); 6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-7,7-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (I-15); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-7,7-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (I-16); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-17);
6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-18);
6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ddopropano]-5-ona (I-19); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ddopropano]-5-ona (I-20); 6-[2-[1-[(2-dorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-21); 6-[2-[1-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-22);
6-[2 [1 (o-tolilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-23); 6-[2-[1-[(2-cianofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-24);
6 [2 [1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-25); 6-[2-[1-[(2-metoxifenN)metN]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ddopropano]-5-ona (I-26); 6-[2-[1-[(3-metoxifenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ddopropano]-5-ona (I-27); 6-[2-[1-[(4-metoxifenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-28); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ddopropano]-5-ona (I-29);
6 [2 [1-(3-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-30);
6 [2 [1 (4-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-31); 6-[2-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-32); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f|isoindol-7,1'-ddopropano]-5-ona clorhidrato (I-33); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona clorhidrato (I-34); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ddopropano]-5-ona fosfato (I-35); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-36); 6-[2-[1-(piridazin-3-ilmetil)-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-37); 6-[2-[1-(piridazin-3-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-38); 6-[2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'- ciclopropano]-5-ona (I-39); 6-[2-[1-[(5-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-40); 6-[2-[1-(1H-pirazol-5-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-41); o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Entre los compuestos mencionados anteriormente, el compuesto preferido es:
6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-29) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Entre los compuestos mencionados anteriormente, los compuestos preferidos son:
6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-29); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona clorhidrato (I-33); o 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona fosfato (I-35).
Otro aspecto de la presente invencion tambien se refiere a compuestos intermedios, es decir, el compuesto de formula IV y el compuesto de formula II, que se usan en la preparacion del compuesto de formula (I), como se muestra en la siguiente formula:
el compuesto representado por la formula IV:
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en donde:
R 1 y R2 son como se definen anteriormente; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc- butoxicarbonilo (Boc);
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el compuesto representado por la formula II, o una sal del mismo:
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en donde:
R1 y R2 son como se definio anteriormente.
Dichas sales se refieren a las sales formadas con acidos. En donde, preferentemente, dichos acidos se seleccionan de acido clor^drico, acido sulfurico, acido trifluoroacetico, etc.
Un segundo aspecto de la presente invention describe el uso de un compuesto de formula general (I) y composiciones farmaceuticas del mismo en la preparation de un medicamento para el tratamiento o prevention de enfermedades asociadas con inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Un aspecto adicional de la presente invencion describe el uso de un compuesto de formula general (I) en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto de la presente invencion se centra en una composition farmaceutica, en donde comprende una cantidad eficaz de los compuestos de acuerdo con la presente invencion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La composicion farmaceutica segun la presente invencion tambien puede comprender vehiculos farmaceuticamente aceptables compatibles con el compuesto de formula (I). El compuesto de formula (I) puede administrarse en formas de dosificacion convencionales, tales como formas orales y formas de inyeccion, incluyendo capsulas, tabletas, polvo, oblea, suspension y solution, preferentemente, se administran en formas orales, mas preferentemente, se administran en tabletas y capsulas, entre las formas orales. Las formas de dosificacion y las composiciones farmaceuticas se pueden preparar con excipientes y aditivos farmaceuticamente aceptables convencionales, asi como con tecnicas convencionales. Dichos excipientes y aditivos compatibles no toxicos farmaceuticamente aceptables incluyen rellenos, adhesivos, agentes desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, agentes espesantes, agentes colorantes, emulsionantes, etc.
Un segundo objeto de la presente invencion es divulgar el metodo para preparar dichos derivados de benzodioxol (formula I). Dicho metodo comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formula II o una sal del mismo con un compuesto representado por la formula III-1 o III-2:
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en donde,
R1, R2y A son como se definio anteriormente; X es halogeno o hidroxilo, Y es formilo o alcoxicarbonilo. Cuando X es hidroxilo, A es pirrolilo o pirrolilo sustituido y la reaction se lleva a cabo en condiciones basicas (alcoxido de sodio, alcoxido de potasio o sodio/alcohol); y cuando Y es alcoxicarbonilo, A es pirrolilo o pirrolilo sustituido, y la reaccion se acelera con sodio/alcohol.
En donde, el compuesto de formula II o una sal del mismo se puede preparar de acuerdo con el siguiente metodo, que comprende la elimination del grupo protector de amino en el compuesto representado por la formula IV:
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en donde, R1 y R2 son como se definio anteriormente; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc- butoxicarbonilo (Boc).
La presente invencion tambien se refiere a un metodo para formar una sal entre el compuesto de formula (I) y un acido: es decir mezclando el compuesto de formula (I) y los acidos correspondientes (tales como acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, etc.) completamente y realizando un tratamiento posterior, y de este modo se obtienen sales correspondientes, tales como en la preparacion del compuesto I-33, compuesto I-34 y compuesto I-35.
Un tercer objeto de la presente invencion es divulgar la preparacion del intermediario (formula IV).
Un aspecto de la presente invencion es proporcionar un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (IV-1) usando el compuesto V como materia prima (como se muestra en el siguiente esquema 1). Este metodo es adecuado para el compuesto de formula (IV) en donde R1 y R2 juntos son = O. En donde, R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc); R10 es halogeno o tosiloxi.
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Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un metodo para obtener un compuesto de formula (IV-2) usando el compuesto IV-1 como materia prima, que comprende: primero reducir el compuesto representado por la formula IV-1 a un alcohol, y luego convertir el hidroxilo resultante en un grupo acetoxi facilmente prescindible, y finalmente eliminar el grupo acetoxi por hidrogenolisis catalttica (como se muestra en el siguiente Esquema 2). Este metodo es adecuado para el compuesto de formula (IV) en donde tanto R1 como R2 son hidrogeno cada uno. en donde, R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc).
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Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un metodo para obtener el compuesto de formula (IV-3) usando el compuesto IV-2 como materia prima y llevando a cabo la monoalquilacion en la posicion de bencilo (es decir, CH2 grupo en la lactama de 5 miembros) del compuesto representado por la formula IV-2 (como se muestra en el siguiente Esquema 3). Este metodo es adecuado para el compuesto de formula (IV) en donde R1 es metilo o etilo, y R2 es hidrogeno. En donde, R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc).
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Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un metodo para obtener el compuesto de formula (IV-4) usando el compuesto IV-3 como materia prima y llevando a cabo la alquilacion en la posicion de bencilo (es dedr, el atomo de carbono enlazado con R1) del compuesto representado por la formula IV-3 (como se muestra en el siguiente Esquema 4). Este metodo es adecuado para el compuesto de formula (IV) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente metilo o etilo. En donde, R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc).
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Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un metodo para obtener el compuesto de formula (IV-5) usando el compuesto IV-1 como materia prima y haciendo reaccionar primero el compuesto representado por la formula IV-1 con metilo Reactivo de Grignard para formar un alcohol, y luego deshidratar el alcohol resultante a un alqueno en condiciones acidas, convirtiendo finalmente el doble enlace generado carbono-carbono en un anillo de 3 miembros usando Et2Zn/TFA/CH2l2 (como se muestra en el siguiente Esquema 5). Este metodo es adecuado para el compuesto de formula (IV) en donde R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta forman un anillo de carbono de 3 miembros. En donde, R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc); y X es halogeno.
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A menos que se indique lo contrario, los terminos usados en la presente invencion tienen significados comunes conocidos en la tecnica. Ademas, los significados de algunos terminos usados en la presente invencion son los siguientes:
"Halogeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
"Alquilo", cuando se refiere a un grupo, significa un grupo hidrocarburo alifatico saturado lineal o ramificado. (C1-C3) alquilo incluye metilo, etilo, n-propilo y 2-propilo.
"Alquenilo", cuando se refiere a un grupo, significa grupos hidrocarbonados alifaticos que contienen un doble enlace carbono-carbono, y pueden ser lineales o ramificados. (C2-C3) alquenilo incluye etenilo, propenilo, isopropenilo y alilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbono saturado. (C3-C4) cicloalquilo incluye ciclopropilo y ciclobutilo. El anillo de 3 miembros tiene el mismo significado que el anillo de carbono de 3 miembros, y ambos se refieren al anillo de ciclopropilo, es decir, tanto R1 como R2 son CH2, y estan unidos por un enlace simple carbono-carbono.
"Alcoxi" se refiere a un grupo (alquil-O-). En donde alquilo es como se definio anteriormente. (C1-C3) alcoxi incluye metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
Ademas, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una cierta sal del compuesto mencionado anteriormente, que puede mantener su actividad biologica original y es adecuada para aplicaciones farmaceuticas. Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto representado por la formula (I) puede ser una sal formada con un acido adecuado, dicho acido adecuado incluye acido inorganico y acido organico, como acido acetico, acido
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bencenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido dtrico, acido etilsulfonico, acido fumarico, acido gluconico, acido glutamico, acido brom^drico, acido clor^drico, acido isotionico, acido lactico, acido malico, acido maleico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido mtrico, acido fosforico, acido sucdnico, acido sulfurico, acido tartarico, acido p-toluenosulfonico, etc. Los mas preferidos son acido clorhidrico, acido fosforico o acido sulfurico.
Los inventores han descubierto que los compuestos proporcionados en la presente invencion son inhibidores de la acetilcolinesterasa con alta actividad, tienen un efecto significativo de mejorar el aprendizaje y la memoria, y pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La invencion se puede ilustrar tambien por los siguientes ejemplos. Los ejemplos proporcionan la preparacion de compuestos representativos representados por la formula (I) y los datos de identificacion relacionados de sus estructuras. Cabe senalar que los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos.
En los siguientes ejemplos, a menos que se indique lo contrario, toda la temperatura se refiere a grados cenfigrados, y a menos que se indique lo contrario, todas las materias primas y reactivos se adquieren de fuentes comerciales. Las materias primas y los reactivos adquiridos de fuentes comerciales se usan directamente, sin purificacion adicional, a menos que se indique lo contrario.
Los vidrios se secaron al horno/o calentando. La reaccion se trazo en una placa de gel de sflice de vidrio 60 F254 (0.25 mm)(TLC). Se llevo a cabo una cromatografia de capa fina anafitica, y se desarrollo con un solvente con una relacion apropiada (v/v). Se determino que el final de la reaccion era el tiempo de agotamiento de las materias primas en TLC.
El espectro NMR de1H se determino mediante el instrumento Bruker (400MHz) y el desplazamiento qmmico se represento mediante ppm. Se uso el patron interno de Tetrametilsilano (0.00 ppm). Las expresiones en 1H nMr eran: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = ancho, y dd = doble doblete. Cuando se proporciono la constante de acoplamiento, se representa por la unidad Hz.
El espectro de masas se determino mediante instrumentos LC/MS, y el metodo de ionizacion puede ser ESI o APCI. Todos los puntos de fusion no se corrigieron.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo para ilustrar la smtesis de compuestos espedficos de acuerdo con la presente invencion, pero no se pretende que esten limitados a los metodos de smtesis. Los compuestos, que no se enumeran a continuacion, tambien se pueden preparar mediante los mismos esquemas de smtesis y metodos de smtesis que los proporcionados a continuacion, con modificaciones apropiadas y bien conocidas, si es necesario, a las condiciones de reaccion, eligiendo materiales de partida apropiados.
Descripcion de las figuras
La Figura 1 es la concentracion de farmaco en plasma sangumeo - curva de tiempo en ratas despues de la administracion oral de clorhidrato de donepezilo, I-33 e I-35 (la abscisa es el tiempo, representado por la unidad h; y la ordenada es la concentracion, representada por la unidad nmol/L).
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de 4-[2-(5,7-dioxo-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto XI)
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A un recipiente de reaccion de 1L, 52g (0.27 mol) de [1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (compuestoV-1, sintetizado de acuerdo al metodo en las referencias: J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1371 y J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 473) y se anadieron 320 ml de dimetilsulfoxido, y la mezcla se agito y calento a 60°C, se anadieron 110 ml de solucion de 23.4 g (0.42 mol) de hidroxido de potasio en etanol despues de que el solido se disolviera por completo, la mezcla resultante se agito durante 15 min, y luego 160 ml de solucion de 117g (0,31 mol) de terc-butil 4-[2-(tosiloxi)etil]piperidina-1- carboxilato (compuesto VI-1, sintetizado de acuerdo con el metodo descrito en el PCT solicitud WO2007082731) en dimetilsulfoxido, despues de la adicion, la reaccion se mantuvo a 60°C durante 5 h hasta que se completo la reaccion, se anadieron 500 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua, se llevo a cabo la extraccion y la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, filtrado, el filtrado se concentro a sequedad y se obtuvieron 102.2 g de producto bruto, se separo por cromatografia en columna y se obtuvieron 72 g del compuesto XI con un rendimiento del 65.8%. 1H NMR
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(DMSO-de): 5 0.90-1.00 (m, 2 H), 1.36 (s, 10 H), 1.46 (q, 2 H , J =7.0 Hz), 1.66 (d, 2 H, J = 11.9 Hz), 2.62 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.88 (d, 2 H, J =11.5 Hz), 6.24 (s, 2 H), 7.32 (s, 2 H); MS (ESI): m/z 425 [M + Na]+.
Ejemplo 2: Preparation de hidrocloruro de 6-[2-(4-piperidil)etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (compuesto II-1)
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En un recipiente de reaction de 500 ml, se anadieron 20 g (0.05 mol) del compuesto XI y 400 ml de una solution al 10% de cloruro de hidrogeno en acetato de etilo, la reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, se filtro, lavo, se seco en horno, y se obtuvieron 15.5 g del compuesto II-1, con un rendimiento del 92.3%. 1H NMR (D2O) 5 1.40-1.64 (m, 5 H), 2.02 (d, 2 H, J = 13.4 Hz), 2.96-3.03 (m, 2 H), 3.45-3.50 (m, 4 H), 6.12 (s, 2 H), 6.79 (s, 2 H); MS (ESI): m/z 303 [M-C1]+.
Ejemplo 3: Preparacion de 6-[2-(1-bencil-4-piperidil) etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (compuesto I-1)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 5 g (0.015 mol) de compuesto II-1, 1.4 g (0.01 mol) de carbonato de potasio, 100 ml de acetonitrilo y 2.3 ml (0.02 mol) de cloruro de bencilo, la reaccion se calento a 50° C y se mantuvo durante 3-4 h, se anadieron 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se llevo a cabo la extraction, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se concentro a sequedad, se separo por cromatografia en columna, y se obtuvieron 3.5 g del compuesto I-1, con un rendimiento del 60.4%. 1H NMR (DMSO-cf6): 5 1.08-1.17 (m, 3 H), 1.48 (q, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.67 (d, 2 H, J =10.0 Hz), 1.85 (t, 2 H, J =10.8 Hz), 2.75 (d, 2 H, J =11.4 Hz), 3.41 (s, 2 H), 3.53 (t, 2 H, J =7.1 Hz), 6.27 (s, 2 H), 7.22-7.32 (m, 5 H), 7,37 (s, 2 H); MS (ESI): m/z 393 [M + H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el metodo del ejemplo 3, usando el compuesto II-1 como materia prima y usando los reactivos apropiados:
Ejemplo
Estructura 1H NMR (400MHz) y MS (m/z)
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0 1-2 1H NMR (CDCls): 5 1.24-1.32 (m, 3 H), 1.58 (q, 2 H, J = 7.5 Hz) , 1.75 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.00 (t, 2 H, J =11.0 Hz), 2.89 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 3.57 (s, 2 H), 3.64 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 6.15 (s, 2 H), 6.99-7.03 (m, 1 H), 7.077.11 (m, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.37 (t, 1 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI): m/z 411 [M + H]+.
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caF?''? 0 1-3 1H NMR (CDCls): 5 1.27-1.34 (m, 3 H), 1.571.62 (m, 2 H), 1.74 (d, 2 H, J = 9.4 Hz), 1.93 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.84 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 3.46 (s, 2 H), 3.65 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.15 (s, 2 H), 6.89-6.94 (m, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2 H), 7.19 (s, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H); MS (ESI): m/z 411 [M+H]+.
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0 1-4 1H NMR (DMSO-de): 5 1.08-1.20 (m, 3 H), 1.48 (q, 2 H, J = 6.7 Hz), 1.67 (d, 2 H, J =10.2 Hz), 1.84 (t, 2 H, J =11.0 Hz), 2.74 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 3.39 (s, 2 H), 3.53 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.27 (s, 2 H), 7.09-7.14 (m, 2 H), 7.287.31 (m, 2 H), 7.37 (s, 2 H); MS (ESI): m/z 411 [M+H]+.
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A un recipiente de reaction, se anadieron 92 g (0.23 mol) del compuesto XI, 250 ml de metanol y 250 ml de tetrahidrofurano mientras se agitaba, la mezcla se enfrio a 0 ~10°C, 10 g (0.26 moles) se anadio borohidruro sodico, la reaccion se mantuvo a 0~10°C durante 20-30 min, se anadieron 100 ml de agua, la mezcla de reaccion se concentro para secarse a presion reducida (a 45°C), El residuo se anadio a 500 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua, y se extrajo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se concentro en una cantidad menor, se anadieron 300 ml de eter de petroleo, se precipito un solido, se filtro, la torta del filtrado se lavo con eter de petroleo, se seco y se obtuvieron 64.7 g del compuesto VII-1, con un rendimiento del 70%. 1H NMR (DMSO-cf6): 5 0.95-1.04 (m, 2 H), 1.39 (s, 10 H), 1.51 (m, 2 H ), 1.70 (dd, 2 H, J = 25.0, 12.4 Hz), 2.65 (br s, 2 H), 3.23- 3.30 (m, 1 H), 3.54-3.61 (m, 1 H ), 3.90 (d, 2 H, J =10.0 Hz), 5.67 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 6.12 (s, 1 H), 6.13 ( s, 1 H), 6.50 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.08 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 427 [M + Na]+.
Ejemplo 8: Preparacion de 4-[2-(5-acetoxi-7-oxo-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)etil]piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (compuesto VIII-1)
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A un recipiente de reaccion de 500 ml, se anadieron 55 g (0.136 mol) del compuesto VII-1, 385 ml de dicloruro de metileno, 43 ml (0.31 mol) de trietilamina y 1.8 g (0.015 mol) 4-dimetilaminopiridina mientras se agitaba, 31 ml Se anadio anhidrido acetico (0.33 moles), la reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h, se anadieron 200 ml de agua, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se concentro para secarse y se anadieron aproximadamente 79 g de compuesto. Se obtuvo VIII-1, que se uso en el siguiente paso directamente sin purification adicional. 1H NMR (DMSO-de): 5 0.94-1.02 (m, 2 H), 1.39 (s, 10 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.67 (t, 2 H, J =9.9 Hz), 2.14 (s, 3 H), 2.65 (br s, 2 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 3.56-3.64 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 6.16 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 6.18 ( d, 1 H, J = 0.6 Hz), 6.90 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 469 [M+Na]+.
Ejemplo 9: Preparacion de 4-[2-(7-oxo-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto XII)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 79g de compuesto VIII-1,400 ml de acetato de etilo y 17g de paladio-carbono al 5% que comprendia 50% de agua, la hidrogenacion se llevo a cabo a 60°C bajo presion normal durante 7-8 h hasta la reaccion se completo, se filtro, el filtrado se concentro en una cantidad menor a presion reducida, se anadio eter de petroleo gota a gota, se enfrio y se precipito un solido, se filtro y se obtuvieron 33 g de compuesto XII, con un rendimiento de aproximadamente 62.5% (calculado segun el compuesto VII-1). 1H NMR (DMSO-cfe): 5 0.94-1.04 (m, 2 H), 1.39 (s, 10 H), 1.47-1.54 (m, 2 H), 1.69 (d, 2 H, J =11.6 Hz), 2,64 (br s, 2 H), 3,50 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.90 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 4.32 (s, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 411 [M+Na]+.
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A un recipiente de reaction, se anadieron 15 g (0.039 mol) de compuesto XII y 300 ml de solution al 10% de cloruro de hidrogeno en acetato de etilo, la mezcla de reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que la reaccion se completo y se concentro hasta secarse a presion reducida, se recristalizo con la solucion mixta de etanol y acetato de etilo, y se obtuvieron 10,5 g del compuesto Il-2, con un rendimiento del 84.3%. 1H NMR (D2 O): 5 1.38-1.49 (m, 2 H), 1.59-1.61 (m, 3 H), 1.98 (d, 2 H, J =13.5 Hz), 2.91-2.98 (m, 2 H), 3.42 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.49 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.13 (s, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 289 [M-Cl]+.
Ejemplo 11: Preparacion de 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (compuesto I-5)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 5 g (0.015 mol) de compuesto II-2, 1.4 g (0.01 mol) de carbonato de potasio, 100 ml de acetonitrilo y 2.3 ml (0.02 mol) de cloruro de bencilo, se calento a 50°C y la reaccion se mantuvo durante 3-4 h hasta que se completo la reaccion, se anadieron 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se extrajo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se concentro hasta secarse y se separo mediante cromatografia en columna, y se obtuvieron 3.1 g del compuesto I-5, con un rendimiento del 53.4%. 1H NMR (CDCl3): 5 1.26-1.36 (m, 3 H), 1.57 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.73 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 1.93 (t, 2 H, J =10.6 Hz), 2.87 (d, 2 H, J =11.2 Hz), 3.48 (s, 2 H), 3.60 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 4.23 (s, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.29-7.30 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 379 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el metodo del ejemplo 11, usando el compuesto II-2 como materia prima y usando los reactivos apropiados:
Ejemplo
Estructura 1H NMR (400MHz) y MS (m/z)
12
1-6 1H NMR (CDCls): 5 1.29-1.34 (m, 3 H), 1.57 (q, 2 H, J =5.4 Hz), 1.74 (d, 2 H, J =8.8 Hz), 1.99 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.88 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 3.56(s, 2 H), 3.59 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.22 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.00 (t, 1 H, J =9.2 Hz), 7.08 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.20-7.22 (m, 2 H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI)): m/z 397 [M+H]+.
13
1-7 1H NMR (DMSO-de): 5 1.12-1.17 (m, 3 H), 1.50 (q, 2 H, J = 5.4Hz), 1.68(d, 2H, J = 8.5 Hz), 1.87 (t, 2 H, J = 9.4 Hz), 2.75 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 3.43 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H, J =7.1 Hz), 4.31 (s, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 7.03-7.12 (m, 5 H), 7.32-7.37 (m, 1 H); MS (ESI): m/z 397 [M+H]+.
14
1-8 1H NMR (CDCls): 5 1.26-1.32 (m, 3 H), 1.57 (q, 2 H, J = 5.0 Hz), 1.721.74 (m, 2 H), 1.92 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.83 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 3.43 (s, 2 H), 3.60 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 4.23 (s, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.96-7.00 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.24-7.27 (m, 2 H); MS (ESI): m/z 397 [M+H]+.
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A un recipiente de reaction, se anadieron 30 g (0.077 mol) de compuesto XII y 300 ml de tetrahidrofurano en atmosfera de nitrogeno, la mezcla se enfrio a -10 - -15°C, 78 ml (0.l6 mol, 2 mol/L) de la diisopropilamida de litio en n-heptano se anadio gota a gota durante aproximadamente 30 minutos, despues de completarse la adicion, la reaccion se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos, se anadieron 4.8 ml (0.077 mol) de yodometano gota a gota, despues de completar la adicion, la mezcla calentado a temperatura ambiente y agitado durante 2 h, se anadieron 600 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua, se extrajo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se seco a presion reducida, se separo por cromatografia en columna y se obtuvo 14.5g del compuesto XIII, con un rendimiento del 46.7%. 1H NMR (CDCls): 5 1.07-1.21 (m, 2 H), 1.41 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.45 (s, 10 H), 1.55 (q, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.66-1.69 (m, 1 H), 1.80-1.83 (m, 1 H), 2.64-2.71 (m, 2 H), 3.17-3.24 (m, 1 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 4.06-4.09 (m, 2 H), 4.41 (q, 1 H, J = 6.7 Hz), 6.05 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H); MS (ESI): m/z403 [M+H]+.
Ejemplo 16: Preparacion de hidrocloruro de 5-metil-6-[2-(4-piperidil) etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (compuesto II-3)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 5 g (0.012 mol) del compuesto XIII, 30 ml de etanol y 100 ml de solution al 10% de cloruro de hidrogeno en acetato de etilo, la reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 1-1,5 h, se filtro, la torta del filtrado se lavo con acetato de etilo, se seco y se obtuvieron 3.4 g del compuesto II-3, con un rendimiento del 81%. 1H NMR (D2O): 5 1.24 (d, 3 H, J =7.0 Hz), 1.44-1.58 (m, 5 H) , 1.98 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 3.213.25 (m, 1 H), 3.44 (d, 2 H, J =12.4 Hz), 3.64-3.72 (m, 1 H), 4,34 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.94 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo 17: Preparacion de 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]-5-metil-SH-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (compuesto I-9)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 2 g (0.006 mol) del compuesto II-3 y 40 ml de acetonitrilo, se agito, 2.4 g (0.017 mol) de carbonato de potasio, 1.2 ml (0.0087 mol) de trietilamina y se anadieron 1.5 ml (0.013 mol) de cloruro de bencilo. La mezcla se calento a 50°C, la reaccion se mantuvo durante 1.5 h, se anadieron 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se extrajo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se concentro hasta secarse, se separo por cromatografia en columna, y se obtuvieron 1.1 g del compuesto I-9, con un rendimiento del 47.4%. 1H NMR (CDCls): 5 1.34-1.42 (m, 3 H), 1.46 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.72-1.75 (m, 1 H), 1.861.89 (m, 1 H), 1.97-2.04 (m, 2 H), 2.94 (t, 2 H, J =9.1 Hz), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.97-4.05 (m, 1 H), 4.46 (q, 1 H, J = 6.7 Hz), 6.09 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.34-7.37 (m, 4 H); MS (ESI): m z 393 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el metodo del ejemplo 17, usando el compuesto II-3 como materia prima y usando reactivos apropiados:
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Ejemplo
Estructura 1H NMR (400MHz) y MS (m/z)
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eof'W 1-10 1H NMR (CDCls): 5 1.36-1.42 (m, 3 H), 1.46 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.58-1.63 (m, 2 H), 1.73-1.76 (m, 1 H), 1.87-1.89 (m, 1 H), 2.05-2.10 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.20-3.27 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.984.05 (m, 1 H), 4.46 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 6.10 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 7.07 (t, 1 H, J =9.1 Hz), 7.16 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.26-7.35 (m, 2 H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.1 Hz); MS (ESI): m/z 411 [M+H]+.
19
1-11 1H NMR (CDCls): 5 1.34-1.42 (m, 3 H), 1.46 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.72-1.75 (m, 1 H), 1.87-1.89 (m, 1 H), 1.99-2.04 (m, 2 H), 2.92 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.97-4.05 (m, 1 H), 4.47 (q, 1 H, J =6.7 Hz), 6.10 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.96-7.01 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H); MS (ESI): m/z 411 [M+H]+.
20
1-12 1H NMR (CDCh): 5 1.32-1.40 (m, 3 H), 1.46 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.73-1.75 (m, 1 H), 1.86-1.88 (m, 1 H), 1.95-2.00 (m, 2 H), 2.90 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.98-4.05 (m, 1 H), 4.47 (q, 1 H, J =6.7 Hz), 6.10 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.02-7.06 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.31-7.34 (m, 2 H); MS (ESI): m/z 411 [M+H]+.
Ejemplo 21: Preparation de 4-[2-(7,7-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il) etil] piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (compuesto XIV)
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A un recipiente de reaction, se anadieron 10 g (0.025 mol) de compuesto XIII y 100 ml de tetrahidrofurano, se agito, bajo nitrogeno, la mezcla se enfrio a -10 - -15 ° C, 48 ml (0.096 mol, 2 mol/L) se anadio una solution de diisopropilamida de litio en n-heptano gota a gota durante aproximadamente 30 min, despues de la adicion era completa, la reaccion se mantuvo durante 30 min, y luego gota a gota se anadio 1.6 ml (0.026 mol) de yodometano, despues de la adicion fue completa, la la mezcla se calento a temperatura ambiente y luego se agito durante 1 h, despues de completar la reaccion, se anadieron 300 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua, se extrajo y se lavo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y el filtrado se concentro hasta se seco a presion reducida, se separo por cromatografia en columna, y se obtuvieron 5.6 g del compuesto XIV, con un rendimiento del 54.2%. MS(ESI): m/z 417 [M+H]+.
Ejemplo 22: Preparacion de hidrocloruro de 7,7-dimetil-6-[2-(4-piperidil) etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (compuesto II-4)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 2 g (0.0048 mol) de compuesto XIV, 10 ml de etanol y 50 ml de solucion al 10% de cloruro de hidrogeno en acetato de etilo, la reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 1-1.5 h, se filtro, la torta del filtrado se lavo con acetato de etilo, se seco y se obtuvieron 1.2 g del compuesto II-4, con un rendimiento del 71%. 1H NMR (D2 O): 5 1.27 (s, 6 H), 1.45 (m, 2 H), 1.56 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.69 (br s, 1 H), 2.00 (d, 2
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H, J = 13.9 Hz), 3.00 (t, 2 H, J = 12.6 Hz), 3.37 (t, 2 H, J =7.6 Hz), 3.45 (d, 2 H, J = 12.3 Hz), 5.96 (s, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 317 [M-Cl]+.
Ejemplo 23: Preparacion de 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil] -7,7-dimetil- [1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (compuesto I-13)
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A un recipiente de reaction, se anadieron 2.3 g (0.0065 moles) del compuesto II-4 y 46 ml de acetonitrilo mientras se agitaba. 6g (0.043 mol) de carbonato de potasio, 1.3 ml (0.0094 mol) de trietilamina y 1.7 ml (0.015 mol) de cloruro de bencilo, la mezcla se calento a 50°C, la reaccion se mantuvo durante 2-3 h, se anadieron 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se extrajeron y se lavaron, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se concentro a sequedad, se separo por cromatografia en columna y se anadieron 1.8 g del compuesto I-13 obtenido, con rendimiento del 67.7%. 1H RMN (DMSO-de): 5 1.18-1.23 (m, 2 H), 1.26-1.33 (m, 1 H), 1.40 (s, 6 H), 1.501.56 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 H, J =11.2 Hz), 1.89 (t, 2 H, J =10.4 Hz), 2.77 (d, 2 H, J =11.2 Hz), 3.35 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.42 (s, 2 H), 6.12 ( s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 407 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el metodo del ejemplo 23, usando el compuesto II-4 como materia prima y usando los reactivos apropiados:
Ejemplo
Estructura 1H NMR (400MHz) y MS (m/z)
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' 1-14 1H NMR (DMSO-de): 5 1.13-1.22 (m, 2 H), 1.231.28 (m, 1H), 1.39 (s, 6 H), 1.48-1.54 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 1.94 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.78 (d, 2 H, J =11.2 Hz), 3.33 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.48 (s, 2 H), 6.10 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.127.18 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 7.39 (t, 1 H, J = 7.4 Hz); MS (ESI): m/z 425 [M+H]+.
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COp:n? ' 1-15 1H NMR (DMSO-d6): 5 1.15-1.24 (m, 2 H), 1.251.31 (m, 1 H), 1.40 (s, 6 H), 1.50-1.55 (m, 2 H), 1.71 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.91 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.77 (d, 2 H, J =11.5 Hz), 3.35 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.45 (s, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 7.03-7.14 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H); MS (ESI): m/z 425 [M+H]+.
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CO$~°r ' 1-16 1H NMR (DMSO-d6): 5 1.13-1.22 (m, 2 H), 1.251.29 (m, 1 H), 1.41 (s, 6 H), 1.50-1.55 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.89 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.76 (d, 2 H, J =11.2 Hz), 3.35 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.40 (s, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.12 (t, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.25 (s, 1 H), 7.29-7.33 (m, 2 H); MS (ESI): m/z 425 [M+H]+.
Ejemplo 27: Preparacion de 4-[2-(5-metilen-7-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-6-il)etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto IX-1)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 75 g (0.19 mol) del compuesto XI y 500 ml de tetrahidrofurano mientras se agitaba bajo nitrogeno. La mezcla se enfrio a 0-10°C, se anadieron lentamente 400 ml de una solution de 1.2N de yoduro de metilmagnesio/eter etflico al recipiente de reaccion, la reaccion se mantuvo durante 1 h, se anadio una cantidad menor de agua hasta que no se formo burbuja, se anadio acido clorhidrico concentrado para ajustar el pH a
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acido, la reaction se mantuvo durante 15 minutos, 500 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua se anadieron, se extrajeron, se lavaron, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se concentro a una cantidad menor, se anadio eter de petroleo, se precipito el solido, se filtro, se seco y se mezclo 47,6 g de compuesto IX-1 se obtuvo, con un rendimiento del 63.8%. 1H NMR (DMSO-cf6): 5 0.95-1.05 (m, 2 H), 1.38 (s, 10 H), 1.48 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.71 (d, 2 H, J =12.2 Hz), 2.65 (br s, 2 H), 3.70 (t, 2 H, J = 7.2Hz), 3.90 (d, 2 H, J =11.6 Hz), 4.95 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 423 [M+Na]+.
Ejemplo 28: Preparation de 4-[2-(5-oxospiro [[1,3)dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-6-il)etil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto XV)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 300 ml de dicloruro de metileno y 300 ml (IN) de dietilzinc en hexano en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se enfrio a 0-10°C, solution de 200ml que contema 23.1ml (0.31 mol) de acido trifluoroacetico en dicloruro de metileno se anadio gota a gota durante aproximadamente 20 minutos, despues de completarse la adicion, la reaccion se mantuvo durante 20 minutos, se anadieron gota a gota 200 ml de solucion que contema 24ml (0.3 mol) de diyoduro de metileno en dicloruro de metileno, despues de completarse la reaccion, la reaccion se mantuvo durante 20 minutos, y luego se anadieron 300 ml de solucion de 60g (0.15 mol) del compuesto IX-1 en dicloruro de metileno gota a gota, despues de completar la adicion, la mezcla se calento a 30°C, la reaccion se mantuvo durante 3-4 h, se anadieron 500 ml de agua, el pH se ajusto a neutro con cloruro de hidrogeno IN, las capas se separaron, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, el filtrado se concentro a sequedad a presion reducida y se obtuvo el compuesto XV, fue sometido a la siguiente reaccion directamente. 1H NMR (CdCI3): 5 1.08-1.19 (m, 2 H), 1.28 (dd, 2 H, J = 6.2, 7.4 Hz), 1.45 (s, 9 H), 1.48-1.57 (m, 5 H), 1.72 (d, 2 H, J = 12.7 Hz), 2.69 (t, 2 H, J =11.6 Hz), 3.20 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 4.07 (d, 2 H, J =13.1 Hz), 6.03 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 437 [M+Na]+.
Ejemplo 29: Preparacion de hidrocloruro de 6-[2-(4-piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (compuesto II-5)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron todos los compuestos XV obtenidos en la etapa anterior y se anadieron 750 ml de etanol. La mezcla se calento hasta disolucion completa, se anadieron 36 ml de acido clorhidrico concentrado, la reaccion se mantuvo a aproximadamente 50-55°C durante 5h, se concentro a aproximadamente 200 ml a presion reducida, se anadieron 900 ml de acetato de etilo gota a gota, se enfrio y se filtro, la torta del filtrado se lavo y se seco, y se obtuvieron 24.3 g del compuesto II-5, con un rendimiento del 46.2% (calculado segun el compuesto IX-1). 1H NMR (D2O): 5 1.06 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 1.32-1.46 (m, 6 H), 1.60 (m, 1 H), 1.91 (d, 2 H, J =13.5 Hz), 2.91-3.03 (m, 4 H), 3.39 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 5.90 (s, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H); MS (ESI): m/z 315 [M-Cl]+.
Ejemplo 30: Preparacion de 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (compuesto I -17)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 2 g (0.006 mol) del compuesto II-5 y 40 ml de acetonitrilo mientras se agitaba,
1.2 g (0.008 mol) de carbonato de potasio, 1 ml (0.007 mol) de trietilamina y 2 ml (0.017 mol) de cloruro de bencilo se anadieron. La mezcla se calento a 60°C, la reaccion se mantuvo durante 2.5 h, se anadieron 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se extrajo, se lavo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y el filtrado se
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concentro para secar, se separo por cromatografia en columna y se obtuvieron 1.5 g del compuesto I-17, con un rendimiento del 65.2%. 1H NMR (CDCh): 5 1.24-1.33 (m, 5 H), 1.49-1.57 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 1.96 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.87 (d, 2 H, J =11.4 Hz), 3.19 (t, 2 H, J =7.8 Hz), 3.49 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.22-7.25 (m, 2 H), 7.28-7.32 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 405 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el metodo del ejemplo 30, usando el compuesto II-5 como materia prima y usando los reactivos apropiados:
Ejemplo
Estructura 1H NMR (400MHz) y MS (m/z)
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COpTO ^ 1-18 1H NMR (CDCls): 5 1.23-1.31 (m, 5 H), 1.481.55 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 2.02(t, 2 H, J =10.3 Hz), 2.88 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 3.18 (t, 2 H, J =7.9 Hz), 3.56 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.99-7.03 (m, 1 H), 7.077.11 (m, 1 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 7.35-7.39 (m, 1 H); MS(ESI): m/z 423 [M+H]+.
32
1-19 1H NMR (CDCls): 5 1.24-1.32 (m, 5 H), 1.491.56 (m, 4 H), 1.71 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 1.95 (t, 2 H, J =10.7 Hz), 2.83 (d, 2 H, J =11.2 Hz), 3.19 (t, 2 H, J =7.7 Hz), 3.45 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 7.037.07 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 2 H); MS(ESI): m/z 423 [M+H]+.
33
COH;ra' ^ 1-20 1H NMR (CDCl3): 5 1.24-1.32 (m, 5 H), 1.491.56 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J =10.2 Hz), 1.94 (t, 2 H, J =10.7 Hz), 2.84 (d, 2 H, J =11.4 Hz), 3.18 (t, 2 H, J= 7.9 Hz), 3.44 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.95-7.01 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H); MS(ESI): m/z 423 [M+H]+.
34
^ 1-21 1H NMR (CDCl3): 5 1.26-1.36 (m, 5 H), 1.521.59 (m, 4 H), 1.75 (d, 2 H, J =9.9 Hz), 2.09 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.91 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 3.21 (t, 2 H, J =7.9 Hz), 3.61 (s, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 7.237.29 (m, 2 H), 7.3 (dd, 1 H, J = 7.8, 1.1Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.1Hz); MS (ESI): m/z 439 [M+H]+.
35
1H NMR (CDCh): 5 1.24-1.34 (m, 5 H), 1.501.58 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.04 (t, 2 H, J =10.8 Hz), 2.83 (d, 2 H, J =11.3 Hz), 3.19 (t, 2 H, J =7.9 Hz), 3.62 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.50 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.60 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 7.7 Hz); MS(ESI): m/z 473 [M+H]+.
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1H NMR (CDCIs): 5 1.26-1.37 (m, 5 H), 1.511.58 (m, 4 H), 1.71 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 1.99 (t, 2 H, J =11.0 Hz), 2.37 (s, 3 H), 2.87 (d, 2 H, J =11.0 Hz), 3.21 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.43 (s, 2 H), 6.04 (s, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 7.16 (s, 3 H), 7.26-7.29 (m, 2 H); MS(ESI): m/z 419[M+H]+.
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^ 1-24 1H NMR (CDCIs): 5 1.25-1.33 (m, 5 H), 1.491.57 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.09 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.85 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 3.19 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.67 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.52-7.55 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H, J = 7.7 Hz); MS(ESI): m/z 430 [M+H]+.
38
F co^-0 ^ 1-25 1H NMR (CDCI3): 5 1.24-1.27 (m, 5 H), 1.491.51 (m, 4 H), 1.71 (d, 2 H, J =9.0 Hz), 2.04 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.91 (d,2 H, J = 10.4 Hz), 3.17 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.68 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.87 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.22 (m, 2 H); MS(ESI): m/z 441 [M+H]+.
39
*( H3C0 1-26 1H NMR (DMSO-de): 5 1.14-1.24 (m, 3 H), 1.33 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.40 (q, 2 H, J = 6.5 Hz), 1.57 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 1.66 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.86 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.76 (d, 2 H, J =11.1 Hz), 3.13 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.37 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6. 11 (s, 2 H), 6.79-6.81 (m, 1 H), 6.84-6.86 (m, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.9 Hz); MS(ESI): m/z 435 [M+H]+.
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127 1H NMR (DMSO-de): 5 1.12-1.20 (m, 3 H), 1.33 (t, 2 H, J =6.4 Hz), 1.40 (q, 2 H, J = 6.4 Hz), 1.57 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 1.66 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.90 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.78 (d, 2 H, J =11.3 Hz), 3.13 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 3.41 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 6.10 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.91(d, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.95(s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 7.4 Hz); MS(ESI): m/z 435 [M+H]+.
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](r,^ ^^'och3 1-28 1H NMR (DMSO-de): 5 1.13-1.16 (m, 2 H), 1.23 (br s, 1 H), 1.39 (t, 2 H, J= 6.9 Hz), 1.38 (q, 2 H, J= 6.6 Hz), 1.57 (t, 2 H, J= 7.5 Hz), 1.65 (d, 2 H, J= 11.4 Hz), 1.83 (t, 2 H, J= 11.0 Hz), 2.74 (d, 2 H, J= 11.1 Hz), 3.12 (t, 2 H, J= 7.6 Hz), 3.34 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.10 (s, 2 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.88 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.4 Hz); MS(ESI): m/z 435 [M+H]+.
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A un recipiente de reaction, se anadieron 24.3 g (0.069 mol) de compuesto II-5, 36.5 g (0.26 mol) de carbonato de potasio, 243ml de etanol, 6.1ml (0.044 mol) de trietilamina. La mezcla se calento a aproximadamente 50°C, se anadieron 31.5 g (0.049 moles) de hidrocloruro de 2-clorometilpiridina, la reaccion se mantuvo a 50°C durante 5 h, se anadieron 750 ml de agua, se precipito el solido, se filtro, la torta del filtrado se lavo con agua, se seco y se obtuvieron
17.8 g del compuesto I-29, con un rendimiento del 63.4%. 1H NMR (CDCh): 5 1.26 (dd, 2 H, J = 6.1,7.6 Hz), 1.35 (br s, 3 H), 1.49-1.57 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J =8.6 Hz), 2.08 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.89 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 3.19 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.64 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 5.2, 6.7 Hz), 7.24 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J =7.7 Hz), 7.64 (td, 1 H, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.55 (d, 1 H, J = 4.2 Hz); MS (ESI): m/z 406 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el metodo en el ejemplo 42, usando el compuesto II-5 como materia prima y usando reactivos apropiados:
Ejemplo
estructura 1H NMR (400MHz) y MS (m/z)
43
afrcro ^ 1-30 1H NMR (CDCls): 5 1.25-1.36 (m, 5 H), 1.50-1.56 (m, 4 H), 1.73 (d, 2 H, J =11.8 Hz), 1.99 (t, 2 H, J =10.6 Hz), 2.84 (d, 2 H, J =11.3 Hz), 3.19 (t, 2 H, J =7.7 Hz), 3.49 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 8.50 (d, 1 H, J= 4.7 Hz), 8.52 (s, 1 H); MS(ESI): m/z 406 [M+H]+.
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1H NMR (CDCls): 5 1.25-1.34 (m, 5 H), 1.50-1.57 (m, 4 H), 1.73 (d, 2 H, J = 9.9 Hz), 1.99 (t, 2 H, J =11.2 Hz), 2.82 (d, 2 H, J =11.6 Hz), 3.19 (t, 2 H, J =7.8 Hz), 3.47 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.26 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 8.53 (d, 2 H, J = 6.0 Hz); MS(ESI): m/z 406 [M+H]+.
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n .N. C0^I0^° 1H NMR (CDCh): 5 1.27 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 1.32-1.40 (m, 3 H), 1.43-1.57 (m, 4 H), 1.72 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.12 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.95 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 3.19 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.79 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.19 (t, 1 H, J= 4.9 Hz), 7.24 (s, 1 H), 8.73 (d, 2 H, J = 4.9 Hz); MS(ESI): m/z 407 [M+H]+.
Ejemplo 46: Preparacion de 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona hidrocloruro (compuesto I-33)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 5 g (0.012 mol) de compuesto I-29 y 25 ml de etanol, se calento a 50°C con agitation hasta que se disolvio completamente, se anadio 1 ml (0.012 mol) de acido clorhidrico concentrado, 1 g de
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carbon activado se anadio y se decoloro durante 20 minutos, se filtro, el filtrado se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron 50 ml de eter isopropflico gota a gota, se precipito el solido, se agito durante 1 h, se filtro, la torta del filtrado se lavo con una cantidad menor de eter isopropflico. se seco y se obtuvieron 5 g del compuesto I-33, con un rendimiento del 91.7%. Puede refinarse adicionalmente con etanol/eter isopropflico, con un rendimiento de aproximadamente 90%. 1H NMR (D2O): 5 1.14 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.38-1.70 (m, 7 H), 1.96 (d, 2 H, J = 13.3 Hz), 2.99-3.14 (m, 4 H), 3.50 (d, 2 H, J =11.0 Hz), 4.37 (s, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 5.6, 7.5 Hz), 7.55 (d, 1 H, J =
7.8 Hz), 7.91 (td, 1 H, J = 7.8, 1.7Hz), 8.58 (d, 1 H, J = 4.4 Hz); MS (ESI): m/z 406 [M-Cl]+.
Ejemplo 47: Preparation de hidrocloruro de 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-
ciclopropano]-5-ona (compuesto I-34)
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El compuesto I-34 se preparo de acuerdo con el metodo del Ejemplo 46, usando 6-[2-(1-bencil-4-piperidil) etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (compuesto I-17) como materia prima. 1H NMR (cDCh): 1H NMR (CDCls): 5 1.27 (dd, 2 H, J = 6.2, 7.5 Hz), 1.48-1.66 (m, 5 H), 1.95-2.10 (m, 4 H), 2.62 (ddd, 2 H, J = 4.6, 12.4, 22.2 Hz), 3.25 (t, 2 H, J = 6.7 Hz), 3.43 (d, 2 H, J =11.3 Hz), 4.11 (d, 2 H, J = 5.0 Hz), 6.04 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.41-7.46 (m, 3 H), 7.62 (dd, 2 H, J = 2.3, 5.9 Hz), 12.31 (br s, 1 H); MS (ESI): m/z 405 [M-Cl]+.
Ejemplo 48: Preparacion de 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona fosfato (compuesto I-35)
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A un recipiente de reaction, se anadieron 2g (0.0049 moles) de compuesto I-29 y 40 ml de etanol, se calento a 60°C con agitation hasta que se disolvio completamente, se anadieron 0.57 g (0.0049 mol) de acido fosforico al 85%, se agito , se precipito el solido, se anadieron 40ml de acetato de etilo gota a gota, se enfrio a temperatura ambiente, se agito durante 1h, se filtro, la torta del filtrado se lavo con una cantidad menor de acetato de etilo, se seco y se obtuvieron 2.1 g del compuesto I-35, rendimiento del 84.7%. 1H NMR (D2O): 5 1.10 (t, 2 H, J =7.2 Hz), 1.33-1.64 (m, 7 H), 1.92 (d, 2 H, J = 13.4 Hz), 2.95-3.09 (m, 4 H), 3.46 (d, 2 H, J =10.7 Hz), 4.34 (s, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 5.2, 7.4 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.88 (td, 1 H, J = 7.7, 1.2 Hz), 8.54 (d, 1 H, J = 4.6 Hz).
Ejemplo 49: Preparacion de 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (compuesto I-36)
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El Compuesto I-36 se preparo de acuerdo con el metodo del ejemplo 3, usando 6-[2-(4-piperidil)etil]-[1,3]dioxolo[4,5- f]isoindole-5,7-diona hidrocloruro (compuesto II-1) y clorhidrato de 2-clorometilpiridina como las materias primas: 1H NMR (DMSO-da): 5 1.12-1.19(m, 3 H), 1.48(q, 2 H, J =6.1 Hz), 1.67(d, 2 H, J =9.4 Hz), 1.94(t, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.76(d, 2 H, J =11.2 Hz), 3.54(m, 4 H), 6.27(s, 2 H), 7.24(dd, 1 H, J = 6.8, 5.4 Hz), 7.38(s, 2 H), 7.42(d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74(td, 1 H, J= 7.7, 1.4 Hz), 8.64(d, 1 H, J = 4.2 Hz): m/z 394 [M+H]+.
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El compuesto I-37 se preparo de acuerdo con el metodo del ejemplo 3, usando 6-[2-(4-piperidil)etil]-[1,3]dioxolo[4,5- f]isoindol-5,7-diona hidrocloruro (compuesto II-1) y 3-bromometilpiridazina hidrobromuro como las materias primas: 1H NMR(CDCls): 5 1.26-1.32(m, 3 H), 1.58(q, 2 H, J =5.0 Hz), 1.75(d, 2 H, J =8.9 Hz), 2.12(t, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.81(d, 2 H, J =11.1 Hz), 3.65(t, 2 H, J =7.2 Hz), 3.84(s, 2 H), 6.15(s, 2 H), 7.19(s, 2 H), 7.45(dd, 1 H, J =8.4, 4.9 Hz), 7.66(dd, 1 H, J= 8.4, 1.2 Hz), 9.07(dd, 1 H, J = 4.8, 1.6 Hz): m/z 395 [M+H]+.
Ejemplo 51: Preparacion de 6-[2-[1-(piridazin-3-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]- 5-ona (compuesto I-38)
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El compuesto I-38 se preparo de acuerdo con el metodo del ejemplo 42, usando 6-[2-(4- piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona hidrocloruro (compuesto II-5) y 3- bromometilpiridazina hidrobromuro como materia prima: 1H NMR(CDCl3): 5 1.25-1.37(m, 5 H), 1.49-1.58(m, 4 H), 1.73(d, 2 H, J =11.2 Hz), 2.14(t, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.82(d, 2 H, J =11.6 Hz), 3.19(t, 2 H, J =7.8 Hz), 3.85(s, 2 H), 6.03(s, 2 H), 6.43(s, 1 H), 7.23(s, 1 H), 7.46(dd, 1 H, J = 8.4, 4.9 Hz), 7.67(d, 1 H, J = 8.0 Hz), 9.08(dd, 1 H, J = 4.8, 1.4 Hz): m/z 407 [M+H]+.
Ejemplo 52: Preparacion de 6-[2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3)dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]- 5-ona (compuesto I-39)
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A un recipiente de reaction, se anadieron 100 ml de etanol anhidro y 1.4 g (0.061 mol) de sodio. Una vez completa la reaction, se anadieron 4.2g (0.043 mol) de 1H-pirrol-2-ilmetanol y 2.5 g (0.0071 mol) de compuesto II-5. La mezcla se calento a reflujo durante 3h hasta que se completo la reaccion, se anadieron acetato de etilo y agua, se extrajo, se lavo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, el filtrado se concentro a sequedad, se separo por cromatografia en columna y 1.5 g de compuesto I-39 fue obtenido. 1H NMR (DMSO-cf6): 5 1.10-1.19(m, 3 H), 1.33-1.40(m, 4 H), 1.57(t, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.64(d, 2 H, J =11.7 Hz), 1.81(t, 2 H, J =11.1 Hz), 2.74(d, 2 H, J = 10.9 Hz), 3.13(t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.34(s, 2 H), 5.83(s, 1 H), 5.90(s, 1 H), 6.10(s, 2 H), 6.61(s, 1 H), 6.88(s, 1 H), 7.10(s, 1 H), 10.60(s, 1 H): m/z 394 [M+H]+.
Nota: Se puede preparar 1H-pirrol-2-ilmetanol a partir de 1H-pirrol-2-carboxaldehido por reduction con borohidruro de sodio.
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A un recipiente de reaction, se anadieron 300ml de etanol anhidro, 10 g (0.029 mol) del compuesto II-5 y 20g (0.13 mol) de 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo. La mezcla se agito a temperatura ambiente, se anadieron 30g (1.30 mol) de sodio en lotes, despues de que se completara la adicion, la mezcla se calento a 60~70°C y la reaccion se mantuvo durante 5-6 h, despues de completar la reaccion, se anadieron acetato de etilo y agua, se extrajo, se lavo, la capa organica se recogio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, el filtrado se concentro para secar, se separo por cromatografia en columna y 2 g de compuesto I-40 se obtuvo. 1H NMR (DMSO-cf6): 5 1.08-1.22(m, 3 H), 1.32-1.42(m, 4H), 1.57(t, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.65(d, 2 H, J = 11.5 Hz), 1.84(t, 2 H, J = 9.1 Hz), 2.13(s, 3 H), 2.78(d, 2 H, J = 10.2 Hz), 3.13(t, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.31(s, 2 H), 5.57(s, 1 H), 5.69(s, 1 H), 6.10(s, 2 H), 6.88(s, 1 H), 7.10(s, 1 H), 10.35(s, 1 H): m/z 408 [M+H]+.
Ejemplo 54: Preparacion de 6-[2-[1-(1H-pirazol-5-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'- ciclopropano]-5-ona (compuesto I-41)
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A un recipiente de reaccion, se anadieron 10g (0.029 mol) de compuesto II-5, 3.4 g (0.035 mol) de 1H-pirazol-5- carbaldehido y 150 ml de metanol anhidro mientras se agitaba, 3.6 ml (0.063 mol) se anadio acido acetico, se agito durante 30 min, se anadieron 2.5 g (0.040 mol) de cianoborohidruro sodico, la reaccion se mantuvo a 50-60°C durante 6 h, se enfrio a temperatura ambiente, se anadieron 150 ml de agua, el pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 8-9 con hidroxido de sodio, y luego se anadieron 300 ml de agua gota a gota, se precipito el solido blanco, se filtro y se obtuvieron 8.1g del compuesto I-41. 1H NMR (DMSO-de): 5 1.09-1.21(m, 3 H), 1.33(t, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.40(q, 2 H, J =
7.8 Hz), 1.57(t, 2 H, J =7.5 Hz), 1.65(d, 2 H, J =11.4 Hz), 1.89(t, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.77(d, 2 H, J = 10.4 Hz), 3.12(t, 2
H, J =7.6 Hz), 3.45(s, 2 H), 6.10(s, 3 H), 6.88(s, 1 H), 7.11(s, 1 H), 7.56(brs, 1 H), 12.58(brs, 1 H): m/z 395 [M+H]+.
La exploration farmacodinamica de los compuestos de acuerdo con la presente invention se llevo a cabo de acuerdo con los siguientes procedimientos.
I. Cribado farmacodinamico/n vitro
Metodo de Ellman modificado (Alvin V. y col. JWS-USC-75-IX Improves Information Processing and Cognitive Function in Animal Models [J]. Journal of Pharmacology and experimental therapeutics, 2010, 336(3):751) se uso en la prueba para probar el efecto de inhibicion de una serie de compuestos de formula (I) sobre acetilcolinesterasa, de modo que los AchEI activos se seleccionaron y su actividad se evaluo a traves del IC5o valor de inhibicion de la serie de compuestos de formula (I) en la enzima. Los resultados se mostraron en la tabla 1:
Tabla 1 Datos de la actividad de inhibicion del compuesto (I) en la acetilcolinesterasa
Compuesto
IC50 (nM) Compuesto IC50 (nM)
DPH
94 I-21 653
I-1
86 I-22 >2000
I-2
80 I-23 959
I-3
269 I-24 >2000
I-4
167 I-25 249
I-5
502 I-26 >2000
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I-6
483 I-27 > 2000
I-7
486 I-28 > 2000
I-8
658 I-29 903
I-9
601 I-30 >2000
I-10
239 I-31 >2000
I-11
889 I-32 >2000
I-12
> 2000 I-33 950
I-13
> 2000 I-34 197
I-14
> 2000 I-35 601
I-15
> 2000 I-36 161
I-16
> 2000 I-37 905
I-17
202 I-38 >2000
I-18
154 I-39 >2000
I-19
376 I-40 >2000
I-20
706 I-41 990
Donepezil clorhidrato (DPH) se uso en prueba de deteccion farmacodinamica in vitro como el farmaco de control positivo, y los resultados mostraron que los compuestos I-1 e I-2 tienen una potencia ligeramente mas alta que el control positivo farmaco en niveles de enzimologfa; e I-3, I-4, I-10, I-17, I-18, I-25, I-34 e I-36 tienen una potencia ligeramente menor que el farmaco de control positivo; I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-11, I-19, I-20, I-21, I-23, I-29, I-33, I- 35, I-37 e I-41 son aun mas bajos; e I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-22, I-24, I-26, I-27, I-28, I-30, I-31, I -32, I-38, I-39 e I-40 tienen una actividad relativamente baja.
II. Cribado farmacodinamicoin vivo
A. Mejora de una serie de compuestos de formula (I) en el trastorno de aprendizaje y memoria de ratones inducidos por escopolamina.
La escopolamina es un antagonista competitivo del colinoceptor central M, y puede bloquear el receptor M1 y el receptor M2, causando un trastorno de la memoria, y se convierte en un modelo de demencia senil. Se llevo a cabo un cribado farmacodinamico de una serie de compuestos de formula (I), usando hidrocloruro de donepezilo (DPH) como farmaco de control positivo. La prueba del laberinto acuatico de Morris se realizo en animales despues de la administracion durante 3-5 dfas.
Materiales de prueba:
1. Animales de prueba:
Ratones C57 machos, 22±2 g. Los animales fueron alimentados en luz: ciclo oscuro (10h/14h) en un nivel de limpieza de la habitacion de los animales, ad lib. Las pruebas se realizaron despues de 1 semana de aclimatacion;
2. Instrumento de prueba:
Laberinto acuatico de Morris.
3. Farmaco de prueba:
Escopolamina, clorhidrato de donepezilo (DPH), una serie de compuestos de formula (I).
Metodo de prueba:
1. Agrupacion de animales y regimen de dosificacion:
Los animales se dividieron aleatoriamente en grupos (15 animales por grupo) por peso, que incluyen grupo normal, grupo escopolamina, grupo de hidrocloruro de donepezilo (DPH) y grupos de una serie de compuestos de formula (I).
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Los animales se dosificaron por via intragastrica (10 ml/kg). El grupo normal y el grupo modelo recibieron dosis iguales de disolvente.
2. Prueba de laberinto acuatico Morris:
2.1 Metodo y procedimiento de prueba:
El laberinto acuatico de Morris consta de un conjunto circular y un sistema automatico de captura y procesamiento de imagenes. El dispositivo de monitoreo se inicio cuando el animal ingreso al agua, se registro la ruta de movimiento y los parametros relacionados se analizaron y se reportaron automaticamente despues de que el experimento se completo.
El espacio interior de la piscina redonda en el laberinto acuatico de Morris se dividio en 4 cuadrantes que son de igual tamano. Se coloco una plataforma en la parte central del cuadrante I, y la posicion de la plataforma permanece sin cambios a lo largo de la prueba de comportamiento. Se anadio una cantidad apropiada de agua 1 dfa antes del experimento, de manera que la plataforma estaba sumergida 1 cm bajo el agua. Se anadio colorante blanco comestible (2 g/L) antes del experimento, de modo que el agua de la piscina se vuelva de color leche (el agua de la piscina se refresco todos los dfas durante el experimento). La etapa de entrenamiento del experimento duro 5 dfas, dos veces al dfa. Durante el entrenamiento, se inyecto escopolamina (1 mg/kg) por via intraperitoneal 30 minutos antes del entrenamiento. Se colocaron ratones en la piscina, mirando hacia la pared, en el cuadrante III, se registro el tiempo requerido para que los ratones encuentren la plataforma oculta y se pare en el despues de haber sido puesto en el agua, como penodo de latencia, representado por segundo (S). Los ratones se vieron obligados a pararse en la plataforma durante 10 segundos, despues de encontrar la plataforma. Si los ratones no encontraron la plataforma 60s despues de ponerla en agua, el penodo de latencia se registro como 60s, y los ratones se arrastraron suavemente sobre la plataforma y se forzaron a reposar durante 10s.
2.2 Proyectos de experimento
1. Prueba de navegacion del lugar:
Se aplico para la prueba de la capacidad de los ratones para conocer el aprendizaje y la memoria del laberinto acuatico. En la prueba, se registro el penodo requerido para que los ratones encontraran la plataforma y treparan sobre ella, asf como la hoja de ruta, es decir, se registro el penodo de latencia.
2. Prueba de sonda espacial:
Se aplico para la prueba de la capacidad de los ratones para mantener el recuerdo de la posicion espacial de la plataforma, despues de que los ratones aprendieron a encontrar la plataforma. Una vez completada la prueba de sonda espacial, se quito la plataforma. Se colocaron ratones en el agua en la misma posicion, y se registro el penodo requerido para que los ratones alcanzaran la posicion original de la plataforma por primera vez, y los tiempos de cruce a traves de la plataforma original.
2.3 Determinacion de los indicadores bioqmmicos de los tejidos cerebrales:
Despues de completar la prueba de comportamiento, se sacrificaron los ratones, se recogieron los tejidos cerebrales (operados en una placa de hielo) y se prepararon en 10% de homogenizado de tejido con solucion salina fisiologica preenfriada, se centrifugaron (3000 rpm, 10 min) y el sobrenadante se sometio a ensayo de malonaldetndo (MDA) siguiendo los kits.
Resultados de la prueba:
(1) Efectos terapeuticos de I-17, I-18 e I-19 en modelos de ratones con demencia senil inducidos por escopolamina
La prueba se dividio en grupo normal, grupo escopolamina (1 mg/kg), grupo clorhidrato de donepezilo (DPH) (5 mg/kg), grupo I-17 (5 mg/kg), grupo I-18 (5 mg/kg), y grupo I-19 (5 mg/kg). Los resultados de la prueba del laberinto acuatico de Morris se muestran en la Tabla 2:
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periodo de latencia (s)
Grupo
N -----------------1-----------------------1----------------1----------------1----------------- tiempos de cruce de la plataforma
dfa1 dfa2 d^a3 dfa4 d^a5
normal
15 59.0±3.7 57.0±8.6 52.0±12.1 44.5±9.7 47.7±16.9 1.8±3.2
modelo
15 58.3±6.7 60±0 55.1±13.6 59.6±1.5 57.1±7.8 0.5±0.6
DPH
15 60±0 60±0 51.3±15.6 60±0 57.7±6.6 1.3±1.5*
I-17
15 56.8±8.6 60±0 48.7±15.7 56.7±8.1 47.2±13.4* 1.8±2.5*
I-18
15 60±0 60±0 53.1±10.4 56.9±8.2 56.8±8.6 0.5±0.6
I-19
15 60±0 60±0 55.2±11.8 57.3±10.4 53.9±12.4 0.8±1.4
*P<0.05, en comparacion con el arupo modelo.
Los resultados mostraron que, en comparacion con el grupo modelo, I-17 acorta significativamente el penodo de latencia de los animales para subir a la plataforma, mientras aumenta los tiempos de cruce de la plataforma de los animales. Puede mejorar el trastorno de aprendizaje y memoria de los animales inducido por escopolamina, y es superior al grupo de hidrocloruro de donepezilo. I-18 e I-19 pueden acortar el penodo de latencia de los animales para subir a la plataforma, al tiempo que aumentan los tiempos de cruce de la plataforma de los animales. Pueden mejorar el trastorno de aprendizaje y memoria de los animales inducidos por la escopolamina.
(2) Efectos terapeuticos de I-3 e I-18 en el modelo de ratones con demencia senil inducida por escopolamina
La prueba se dividio en grupo normal, grupo escopolamina (1 mg/kg), grupo clorhidrato de donepezilo (DPH) (5 mg/kg), grupo I-3 (10 mg/kg), grupo I-3 (5 mg/kg), grupo I-18 (10 mg/kg) y grupo I-18 (5 mg/kg). Los resultados de la prueba del laberinto acuatico de Morris se muestran en la Tabla 3:
Tabla 3: Resultados de la prueba del laberinto acuatico de Morris de I-3 e I-18 (x±SD)
periodo de latencia (s)
Grupo
n tiempos de cruce de la plataforma
dia1 d^a2 d^a3 d^a4 dfa5
normal
15 55.3±9.0 49.3±12.4 35.1±11.1 18.6±14.6 22.7±14.0 3.1±1.8
modelo
14 59.9±0.3 58.2±6.8 59.4±2.3 49.7±13.3 48.0±13.5 1.4±1.2
DPH
15 57.1±7.7 59.5±2.1 58.2±7.1 42.9±19.2 45.5±17.4 1.8±1.1
I-3 (10 mg/kg)
15 59.3±2.6 56.3±9.7 55.5±9.5 49.4±15.7 45.0±15.0 1.1±1.1
I-3 (5 mg/kg)
13 56.5±8.5 56.5±8.6 60±0 43.9±15.4 34.0±19.5* 1.9±1.5
1-18(10 mg/kg)
14 56.0±9.9 52.4±12.4 60±0 48.8±15.4 49.2±15.9 1.5±1.2
I-18 (5 mg/kg)
15 55.0±10.3 55.9±9.0 60±0 51.8±15.6 35.6±15.4 1.5±1.7
*P<0.05, en comparacion con el grupo modelo.
Los resultados mostraron que, en la prueba del laberinto acuatico de Morris, el penodo de latencia de cada grupo tema la tendencia de disminuir con el tiempo, en donde, en comparacion con el grupo modelo, el del grupo I-3 decrece significativamente y se cerro a o superior al grupo de hidrocloruro de donepezilo. El compuesto I-3 podna tener la potencia de mejorar el trastorno de aprendizaje y memoria de ratones inducidos por escopolamina.
(3) Efectos terapeuticos de I-14, I-15, I-23 e I-29 en modelos de ratones con demencia senil inducidos por escopolamina
La prueba se dividio en grupo normal, grupo escopolamina (1 mg/kg), grupo clorhidrato de donepezilo (DPH) (5 mg/kg), grupo I-14 (5 mg/kg), grupo I-15 (5 mg kg), grupo I-23 (5 mg/kg) y grupo I-29 (5 mg/kg). Los resultados de la prueba del laberinto acuatico de Morris se muestran en la Tabla 4, y los resultados de las pruebas bioqmmicas se muestran en la Tabla 5:
Tabla 4: Resultados de la prueba del laberinto acuatico de Morris de I-14, I-15, I-23 y I-29 (x±SD)
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periodo de latencia (s)
Grupo
tiempos de cruce de la plataforma
n
dia1 dfa2 d^a3 d^a4 d^a5
normal
15 57.5±5.8 50.3±18.0 47.4±15.1 43.1±16.9 36.0±18.5 2.4±2.6
modelo
15 59.7±1.2 57.5±6.9 56.8±8.4 53.5±12.2 55.6±12.5 0.8±0.9
DPH
15 60±0 59.6±1.4 57.0±8.0 57.2±7.5 53.7±11.5 1.6±1.7*
I-14
15 57.1±7.6 60±0 60±0 54.2±8.9 49.9±14.7 1.3±1.8
I-15
15 60±0 58.9±4.4 56.5±8.3 57.8±5.3 51.1±10.9 1.9±1.5*
I-23
13 57.8±5.4 57.7±7.1 55.5±8.8 43.9±14.1* 51.8±10.9 1.5±1.5*
I-29
15 59.3±2.7 54.6±12.5 48.0±15.8* 46.0±16.3 40.4±21.6* 1.5±1.4*
En comparacion con el grupo modelo, *P<0.05.
Tabla 5. Los resultados de las pruebas bioqmmicas del compuesto I-14, I-15, I-23 e I-29
Grupo
n Dosificacion (mg/kg) MDA(nmol/mgprot)
normal
15 - 7.85±2.3
modelo
15 - 10.12±4.7
DPH
15 5 8.44±3.09
I-14
15 5 7.36±1.3*
I-15
15 5 7.41±2.1*
I-23
13 5 6.53±2.3*
I-29
15 5 6.66±1.75*
*P<0.05, en comparacion con el grupo modelo.
Los resultados mostraron que, en comparacion con el grupo modelo, en la prueba de laberinto acuatico de Morris, el penodo de latencia de cada grupo para subir a la plataforma se acorta por el tiempo y los tiempos de cruce de la plataforma, especialmente para el grupo I-29 fueron a menudo mucho mas que o cerrado al grupo de hidrocloruro de donepezilo. Mientras tanto, cada grupo puede reducir el contenido de MDA en el cerebro de los animales. Entre otros, el compuesto I-29 tiene un efecto antioxidante significativo y podna tener un impacto en la mejora del trastorno de aprendizaje y memoria de ratones inducidos por escopolamina.
(4) Efectos terapeuticos de I-9 y I-17 en el modelo de ratones con demencia senil inducida por escopolamina
La prueba se dividio en grupo normal, grupo escopolamina (1 mg/kg), grupo clorhidrato de donepezilo (DPH) (5 mg/kg), grupo I-9 (10 mg/kg), grupo I-9 (5 mg/kg), grupo I-17 (10 mg/kg) y grupo I-17 (5 mg/kg). Los resultados de la prueba del laberinto acuatico de Morris se muestran en la Tabla 6:
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Grupo
n periodo de latencia (s) tiempos de cruce de la plataforma
dfa1
dfa2 dfa3 d^a4 d^a5
normal
15 55.7±6.2 CO CO +1 o LO ■sr o LO +1 CO ■sr 35.9±16.8 28.0±16.6 2.60±2.10
modelo
15 58.4±5.5 59.7±1.3 55.3±8.3 52.8±10.3 50.6±16.0 1.33±1.23
DPH
15 58.8±4.8 60±0 54.4±8.4 47.0±14.7 48.1±14.4 1.40±1.40
I-9(10 mg/kg)
15 58.3±6.5 56.6±9.1 56.5±6.3 51.1±11.6 49.2±16.9 1.80±1.74
I-9(5 mg/kg)
15 58.9±4.0 60±0 51.2±11.0 53.4±11.8 51.1±11.5 1.27±1.44
1-17(10 mg/kg)
15 59.9±0.3 58.1±6.2 51.1±12.0 42.1±15.5* 39.3±16.7* 2.60±1.96
I-17(5 mg/kg)
15 57.3±6.7 56.3±9.1 52.5±10.4 46.4±16.6 43.7±11.8 2.00±1.41
*P<0.05, en comparacion con el grupo modelo.
Los resultados mostraron que, en comparacion con el grupo modelo, en la prueba de navegacion del lugar del laberinto acuatico de Morris, el penodo de latencia de cada grupo para subir a la plataforma tema la tendencia de disminuir con el tiempo. En donde el del grupo I-17 (10 mg/kg) fue superior al grupo de hidrocloruro de donepezilo y tuvo un efecto significativo. En la prueba de sonda espacial del laberinto acuatico de Morris, los tiempos de la plataforma de cruce del grupo I-9 (10 mg/kg), el grupo I-17 (10 mg/kg), y el grupo I-17 (5 mg/kg) fue mas que el grupo hidrocloruro de donepezilo. En la prueba del laberinto acuatico de Morris, el penodo de latencia de los animales para subir a la plataforma y los tiempos de la plataforma de cruce del grupo I-17 (10 mg/kg) fueron superiores al grupo de hidrocloruro de donepezilo. El compuesto I-17 tuvo el efecto de mejorar el trastorno de aprendizaje y memoria de ratones inducidos por escopolamina
B. Mejora del hidrocloruro (1-33) del compuesto I-29 en el trastorno de aprendizaje y memoria de ratones inducido por inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42.
El modelo de trastorno de aprendizaje y memoria inducido despues de la inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42 es el modelo animal mas comun para evaluar si un compuesto tiene el efecto de mejorar el aprendizaje y la memoria. Este modelo animal rompe significativamente la capacidad de aprendizaje y la funcion de memoria de un animal, y se conoce su mecanismo para influir en la memoria, el resultado es repetible y no tiene un efecto no espedfico distinto. La prueba del laberinto acuatico de Morris y el modelo de aprendizaje y desorden de la memoria inducida por la inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42 fueron empleados en la presente investigacion, y los efectos de la mejora de la I-33 en el aprendizaje y la memoria de las multiples concentraciones (0.7 mg/Kg, 3.5 mg/Kg, y 7 mg/Kg) fueron evaluados.
Materiales de prueba y agrupamiento:
1. Animales de prueba:
SD, macho (220±20 g), los animales fueron alimentados en ciclo de luz:oscuridad (12h/12h) en un nivel de limpieza de la habitacion de los animales, ad lib. Las pruebas se realizaron despues de 3 dfas de aclimatacion en la habitacion de los animales. Ap1-42 se formulo a 2 pg/pl de acuerdo con las instrucciones de la especificacion.
2. Agrupacion
(1) Grupo normal: inyeccion intracerebroventricular de solucion salina fisiologica
(2) Grupo modelo con inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42: inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42
(3) Grupo control clorhidrato de donepezilo: clorhidrato de donepezilo (DPH)(3mg/Kg) + inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42
(4) I-33 (grupo de baja concentracion): I-33 (0.7 mg/Kg) + inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42
(5) I-33 (grupo de concentracion media): I-33 (3.5 mg/Kg) + inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42
(6) I-33 (grupo de alta concentracion): I-33 (7 mg/Kg) + inyeccion intracerebroventricular de AI31-42
3. Instrumento de prueba:
Instrumento de laberinto acuatico de Morris de rata y aparato estereotaxico cerebral.
4. Reactivos de prueba:
Ap1-42, clorhidrato de donepezilo (DPH) e I-33.
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Metodo de prueba:
Las ratas SD fueron divididas aleatoriamente en el grupo de control normal, grupo modelo con inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42, grupo de control positivo (clorhidrato de donepezilo, 3 mg/kg) y el grupo de prueba de farmaco I-33 (grupos de 0.7 mg/kg, 3.5 mg/kg y 7 mg/kg). Cada rata en el grupo de control normal recibio una inyeccion intracerebroventricular de 5 pl de solucion salina fisiologica, cada rata en los otros grupos recibio inyeccion intracerebroventricular de 5 pl de Ap1-42. Despues de la operacion, las ratas recibieron las siguientes pruebas despues del penodo de recuperacion de 1 semana. Se administro el solvente correspondiente a las ratas en el grupo control normal y al grupo modelo con inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42 a un tiempo fijo por la manana todos los dfas, mediante administracion intragastrica; y las ratas en los grupos I-33 y el grupo de control de donepezil clorhidrato se administraron con la cantidad correspondiente de los farmacos, dependiendo del peso corporal. Los farmacos se administraron durante 8 dfas, el entrenamiento para la prueba de laberinto acuatico se inicio el 5to dfa y la prueba de laberinto acuatico se inicio formalmente el 9no.
Resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 7.
(1) No existe una diferencia estadfsticamente significativa de la velocidad de nado de la rata en cada grupo, lo que indica que las ratas tienen el mismo estado.
(2) Despues de la inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42 (10 pg/rata) en ratas, el penodo requerido para alcanzar la plataforma por primera vez (penodo de latencia) se prolongo significativamente. El clorhidrato de donepezilo (DPH) (3 mg/Kg) puede combatir el efecto de Ap1-42 y acortar significativamente el penodo requerido para alcanzar la plataforma por primera vez. Todas las diversas dosis de I-33 que se prueban pueden acortar significativamente el penodo requerido para alcanzar la plataforma por primera vez (penodo de latencia).
(3) Despues de la inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42 (10 pg/rata) en ratas, los tiempos de cruce de la plataforma disminuyeron significativamente. El clorhidrato de donepezil (DPH) (3 mg/Kg) puede luchar contra el efecto de Ap1-42 y aumenta significativamente los tiempos de cruce de la plataforma. Todas las diversas dosis de I-33 que se prueban pueden aumentar significativamente los tiempos de cruce de la plataforma.
Tabla 7. Mejora de I-33 en el trastorno de aprendizaje y memoria inducido por la inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42 (x±SD)
Grupo
Velocidad de natacion El penodo de alcanzar la plataforma por primera vez (penodo de latencia) Tiempos de cruce de la plataforma
normal
32.95±1.56 20.03±4.16* 3.23±0.50*
grupo Ap
31.25±2.00 50.10±7.96 1.58±0.36
DPH+grupo Ap
30.07±2.48 23.94±4.84* 3.22±0.55*
I-33 baja concentracion + grupo Ap
27.27±3.63 21.37±3.64* 3.00±0.33*
I-33 concentracion media + grupo Ap
32.13±2.06 18.10±6.54* 3.40±0.43*
I-33 alta concentracion + grupo Ap
34.07±2.93 14.87±3.62* 3.20±0.36*
*P<0.05, en comparacion con el grupo Ap.
Los resultados mostraron que, en el laberinto acuatico de Morris, todas las diversas dosificaciones de I-33 que se estan probando pueden mejorar significativamente el trastorno de aprendizaje y memoria de las ratas inducidas por inyeccion intracerebroventricular de Ap1-42, y es dependiente de la dosis.
Prueba de toxicidad aguda
Se realizo una prueba preliminar de toxicidad aguda en ratones blancos para analizar el hidrocloruro (I-33) de un compuesto representativo de acuerdo con la presente invencion, es decir, el compuesto I-29 y el hidrocloruro (I-34) de un compuesto representativo de acuerdo con la presente invencion, es decir, el compuesto I-17, con referencia a Guiding Principles on Acute Toxicity Test Technic of Chemical Drugs.
Metodos de prueba:
En primer lugar, se realizaron pruebas preliminares para determinar la concentracion de cada compuesto, con solo 0% de mortalidad o solo 100% de mortalidad, antes de comenzar las pruebas formales. Los animales se dividieron en grupos por peso, se administraron varias dosificaciones de farmacos entre 0%-100%. Volumen de dosificacion: 10 ml/kg. Modo de dosificacion: inyeccion intravenosa o administracion intragastrica.
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A. Prueba de toxicidad aguda de clorhidrato de donepezilo
1. Inyeccion intravenosa:
Los animales se dividieron en 6 grupos, con 5 animales por grupo. Las dosificaciones para los 6 grupos fueron 4.00 mg/kg, 3.60 mg/kg, 3.24 mg / kg, 2.92 mg/kg, 2.62 mg/kg y 2.36 mg/kg, respectivamente. Cada animal se inyecto una vez en la vena de la cola, y se observo por 1 semana.
2. Administracion intragastrica:
Los animales se dividieron en 6 grupos, con 5 animales por grupo. Las dosificaciones para los 6 grupos fueron 64.80 mg/kg, 58.32 mg/kg, 42.51 mg/kg, 38.27 mg/kg, 34.44 mg/kg y 30.99 mg/kg, respectivamente. Cada animal fue ayunado 12 h antes de la administracion. Cada animal recibio administracion intragastrica una vez, y se observo por 1 semana.
B. Prueba de toxicidad aguda de I-33
1. Inyeccion intravenosa:
Los animales se dividieron en 6 grupos, con 5 animales por grupo. Las dosificaciones para los 6 grupos fueron 50.00 mg/kg, 40.00 mg/kg, 32.00 mg/kg, 25.60 mg/kg, 20.48 mg/kg y 16.18 mg/kg, respectivamente. Cada animal se inyecto una vez en la vena de la cola, y se observo por 1 semana.
2. Administracion intragastrica:
Los animales se dividieron en 6 grupos, con 5 animales por grupo. Las dosificaciones para los 6 grupos fueron 500.00 mg/kg, 450.00 mg/kg, 295.25 mg/kg, 265.72 mg/kg, 239.15 mg/kg y 215.23 mg/kg, respectivamente. Cada animal fue ayunado 12 h antes de la administracion. Cada animal recibio administracion intragastrica una vez, y se observo por 1 semana.
C. Prueba de toxicidad aguda de I-34
1. Inyeccion intravenosa:
Los animales se dividieron en 5 grupos, con 5 animales por grupo. Las dosificaciones para los 5 grupos fueron de 25.60 mg/kg, 23.04 mg/kg, 20.25 mg/kg, 18.23 mg/kg y 16.40 mg/kg, respectivamente. Cada animal se inyecto una vez en la vena de la cola, y se observo por 1 semana.
2. Administracion intragastrica:
Los animales se dividieron en 5 grupos, con 5 animales por grupo. Las dosificaciones para los 5 grupos fueron 300.00 mg/kg, 240.00 mg/kg, 192.00 mg/kg, 153.60 mg/kg y 122.88 mg/kg, respectivamente. Cada animal fue ayunado 12 h antes de la administracion. Cada animal recibio administracion intragastrica una vez, y se observo por 1 semana.
Indicadores observados:
Se observo la reaccion toxica y la muerte de los animales despues de la administracion, y se conto la mortalidad. Los resultados se analizaron con el software de procesamiento de datos LD50.
Los resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 8.
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Compuesto
Rutas de administracion dosificacion (mg/kg) Numero de animales Numero de muerte Mortalidad (%) Dosis letal media LD50 (mg/kg) 95% de Confianza LD50 (mg/kg)
clorhidrato de donepezilo
Inyeccion intravenosa 4.00 5 5 100 3.07 3.02<LD50<3.13
3.60
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3.24
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2.92
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2.62
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2.36
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Administracion intragastrica
64.80 5 5 100 42.52 30.13<LD50<60.00
58.32
5 4 80
42.51
5 3 60
38.27
5 2 40
34.44
5 1 40
30.99
5 0 0
I-33
Inyeccion intravenosa 50.00 5 5 100 31.30 8.77<LD50<111.69
40.00
5 4 80
32.00
5 3 60
25.60
5 1 20
20.48
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16.18
5 0 0
Administracion intragastrica
500.00 5 5 100 303.13 176.25<LD50<521.34
450.00
5 4 80
295.25
5 3 60
265.72
5 2 40
239.15
5 1 0
215.23
5 0 0
I-34
Inyeccion intravenosa 25.60 5 5 100 20.14 8.06<LD50<50.51
23.04
5 4 80
20.25
5 3 60
18.23
5 1 20
16.40
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Intragastrico
300.00 5 5 100 171.20 96.23<LD50<304.59
administracion 240.00 5 4 80
192.00
5 3 60
153.60
5 2 40
122.88
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Los resultados de las pruebas preliminares demostraron que la mediana de la dosis letal de I-33 por administracion oral y por via intravenosa fue 8-10 veces superior a la del clorhidrato de donepezilo, respectivamente; y la mediana de la dosis letal de I-34 por administracion oral y por via intravenosa fue de 4 a 7 veces mayor que la del clorhidrato de donepezilo, respectivamente. Tanto I-33 como I-34 mostraron una toxicidad menor que el clorhidrato de donepezilo, teman una mejor seguridad.
Investigaciones sobre farmacocinetica
Se llevaron a cabo investigaciones sobre la farmacocinetica oral en plasma del hidrocloruro (I-33) de un compuesto representativo segun la presente invencion, es decir, el compuesto I-29 y fosfato del mismo (I-35) en rata, con referencia a Guiding Principles on Preclinical Researches on Pharmacokinetics.
Metodos de prueba y resultados:
Se administraron varios farmacos por via oral a ratas, incluido el grupo dosificado con clorhidrato de donepezilo, el grupo dosificado con I-35 y el grupo dosificado con I-33, respectivamente, la dosis fue de 5 mg/kg y el volumen de dosificacion fue de 10 ml/kg. Se obtuvo sangre venosa del plexo venoso postocular de ratas, 0.083, 0.167, 0.333, 0.666, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12, 24, 36, 48, 72 y 96h despues de la administracion, se usaron 6 ratas en cada punto de tiempo. Se recogieron 0.3 ml de sangre completa en el punto de tiempo correspondiente, se anticoagularon con heparina, se centrifugaron a 4000rpm durante 10min, se separo el plasms, se recogieron 50 pL de la muestra de plasma de ratas y se anadieron 100pL de acetonitrilo (que contema 0.1% de acido formico), mezclado bajo vortice durante 1 minuto, centrifugado (12000 rpm) durante 10 minutos, se recogio el sobrenadante, se analizo con cromatograffa lfquida-
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espectrometro de masas, se registro el area de picos y se uso para calcular la concentracion de farmaco en sangre y la curva de farmaco-tiempo fue trazada. Mientras tanto, se ajusto automaticamente con el software de farmacocinetica DAS 2.0 de la Chinese Pharmacological Society, los parametros de farmacocinetica correspondientes se muestran en la Tabla 9 y en la Figura 1:
Tabla 9. Resultados de la prueba de farmacocinetica en plasma de rata despues de la administracion oral de I-33 y I-35
Parametros
clorhidrato de donepezilo (5 mg/kg) I-33(5 mg/kg) I-35(5 mg/kg)
AUC(0-t)
1370.709±311.367 4933.099±1397.72 5165.211±441.415
AUC(0-“)
1415.126±337.151 4990.306±1423.91 5222.684±433.165
MRT(0-t)
2.734±0.251 2.212±0.389 2.343±0.206
MRT(0-“)
3.119±0.404 2.352±0.373 2.483±0.265
tl/2z
2.473±0.449 2.085±0.392 1.965±0.296
Tmax
0.389±0.136 0.305±0.068 0.555±0.172
Cmax
638.5±127.792 2463.333±385.73 2111.667±331.748
Los resultados mostraron que, a la misma dosis, en comparacion con el clorhidrato de donepezilo, el grado de absorcion (AUC) y la concentracion maxima (Cmax) de I-33 e I-35 fueron significativamente mas altos que los del clorhidrato de donepezilo.
En conclusion, entre los compuestos proporcionados en la presente invencion, I-1, I-2, I-4 y I-17 o hidrocloruro (I-34) de los mismos tienen actividad de inhibicion comparable en acetilcolinesterasa con clorhidrato de donepezilo. En comparacion con el clorhidrato de donepezilo, en el laberinto acuatico de Morris, I-17 y I-29 o hidrocloruro (I-33) de los mismos exhibieron efectos mas fuertes de mejora de aprendizaje y memoria, y exhibio una mejor eficacia in vivo. I-29 o hidrocloruro (I-33) de los mismos son de particular atencion, aunque la actividad de inhibicion de este compuesto sobre acetilcolinesterasa es relativamente debil in vitro, es decir, aproximadamente 10% de clorhidrato de donepezilo, tiene una eficacia in vivo mucho mayor que el clorhidrato de donepezilo, y tiene un efecto antioxidante mas fuerte en comparacion con el clorhidrato de donepezilo, lo que indica que el efecto de mejora del aprendizaje y la memoria de I-29 podna ser inducido por otras vfas, ademas a su efecto sobre la acetilcolinesterasa. Otro resultado emocionante de la prueba es: en pruebas preliminares de toxicidad aguda en ratas blancas, el clorhidrato (I-33) de I-29 exhibio toxicidad mucho menor, incluso hasta una decima parte de la toxicidad del clorhidrato de donepezilo, y por lo tanto este compuesto tiene un gran potencial, y los dolores causados por los efectos toxicos y adversos causados por los farmacos actuales pueden reducirse significativamente, mostrando la perspectiva prometedora del compuesto I-29.
Debe apreciarse que, despues de leer los contenidos anteriores de la presente invencion, una persona experta en la tecnica puede realizar diversos cambios o modificaciones a la presente invencion. El alcance de la presente invencion se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (31)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto representado por la formula (I):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable, en donde:
    R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, metilo y etilo; R1 y R2 juntos pueden ser = O; tambien, R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta pueden formar un anillo de carbono de 3 miembros;
    A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido con R5, pirrolilo, pirrolilo sustituido con R6, piridazinilo, piridazinilo sustituido con R7, pirazolilo y pirazolilo sustituido con R8;
    R3 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (Ci-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
    R4 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
    R5 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
    R6 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo y (C3-C4) cicloalquilo;
    R7 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo, (C3-C4) cicloalquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano;
    R8 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (C1-C3) alquilo, (C2-C3) alquenilo y (C3-C4) cicloalquilo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la revindication 1, en donde A se selecciona de fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo o pirimidinilo sustituido con R5.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno o metilo; R1 y R2 juntos son = O; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta forman un anillo de carbono de 3 miembros.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta forman un anillo de carbono de 3 miembros.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A se selecciona de fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido con R5, pirrolilo, pirrolilo sustituido con R6, piridazinilo, piridazinilo sustituido con R7, pirazolilo o pirazolilo sustituido con R8; en donde R3 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R4 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R5 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; R6 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de (C1-C3) alquilo; R7 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; y R8 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (C1-C3) alquilo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde A se selecciona de fenilo, fenilo sustituido con R3, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolilo sustituido con R6, piridazinilo, o pirazolilo; en donde R3 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, (C1-C3) alquilo, (C1-C3) alcoxi, trifluorometilo y ciano; y R6 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de (C1-C3) alquilo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de fenilo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de fenilo sustituido con R3, preferentemente 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, o 2,6-difluorofenilo.
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  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de piridinilo, preferentemente 2- piridinilo o 3-piridinilo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de pirimidinilo, preferentemente pirimidin-2-ilo.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de pirrolilo, preferentemente pirrol-2- ilo.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de pirrolilo sustituido con R6, preferentemente 5-metilpirrol-2-ilo.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de piridazinilo, preferentemente piridazin-3-ilo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde A se selecciona de pirazolilo, preferentemente 1H- pirazol-5-ilo.
  15. 15. El compuesto, de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-1); 6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-2); 6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (l-3);
    6-[2-[1 -[(4-fluoro1^enil)metil]-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-t]isoindole-5,7-diona (I-4); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-5); 6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-6); 6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (l-7); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (l-8); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-9); 6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (I-10); 6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (l-11); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-5-metil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7-ona (l-12); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]-7,7-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (I-13); 6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-7,7-dimetil- [1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (I-14); 6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-7,7-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (I-15); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]-7,7-dimetil-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5-ona (l-16); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-17); 6-[2-[1-[(2-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-18); 6-[2-[1-[(3-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (l-19); 6-[2-[1-[(4-fluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (l-20); 6-[2-[1-[(2-clorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-21); 6-[2-[1-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-22); 6-[2-[1-(o-tolilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-23); 6-[2-[1-[(2-cianofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-24); 6-[2-[1-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-25); 6-[2-[1-[(2-metoxifenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-26); 6-[2-[1-[(3-metoxifenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindole7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-27); 6-[2-[1-[(4-metoxifenil)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-28); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-29); 6-[2-[1-(3-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (l-30); 6-[2-[1-(4-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-31); 6-[2-[1-(pirimidin-2-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-32); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona clorhidrato (I-33); 6-[2-(1-bencil-4-piperidil)etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7, r-ciclopropano]-5-ona clorhidrato (I-34)); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isomdol-7,1'-ciclopropano]-5-ona fosfato (I-35); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-36); 6-[2-[1-(piridazin-3-ilmetil)-4-piperidil]etil]-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-5,7-diona (I-37); 6-[2-[1-(piridazin-3-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-38); 6-[2-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-39); 6-[2-[1-[(5-metil-1H-pirrol-2-il)metil]-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-40); 6-[2-[1-(1H-pirazol-5-ilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-41); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es:
    6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-ciclopropano]-5-ona (I-29) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 16, en donde dicho compuesto es: 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona (I-29); 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona clorhidrato (I-33); o 6-[2-[1-(2-piridilmetil)-4-piperidil]etil]espiro[[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol-7,1'-cidopropano]-5-ona fosfato (I-35).
  18. 18. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
  19. 19. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades asociadas con inhibidores de acetilcolinesterasa.
  20. 20. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de la enfermedad de Alzheimer.
  21. 21. Un metodo para preparar el compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formula II o una sal del mismo con un compuesto representado por la formula III-1 o III-2:
    imagen2
    en donde,
    R1, R2 y A son como se definen en la reivindicacion 1; X es halogeno o hidroxilo; y Y es formilo o alcoxicarbonilo.
  22. 22. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 21, en donde el compuesto de formula (II) o una sal del mismo se prepara de acuerdo con el siguiente metodo, que comprende la eliminacion del grupo protector de amino en el compuesto representado por la formula IV:
    imagen3
    en donde, R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc).
  23. 23. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 22, en donde el compuesto de formula IV en donde R1 y R2 juntos son = O, es decir, el compuesto de formula IV-1, se prepara de acuerdo con el siguiente metodo, que comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la formula V y el compuesto representado por la formula VI:
    imagen4
    en donde, R1 y R2 juntos son = O; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc); y R10 es halogeno o tosiloxi.
  24. 24. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 22, en donde el compuesto de formula IV en donde R1 y R2 son cada uno hidrogeno, es decir, el compuesto de formula IV-2, es preparado de acuerdo con el siguiente metodo, que comprende reducir primero el compuesto representado por la formula IV-1 a un alcohol, y luego convertir el
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    hidroxilo resultante en un grupo acetoxi de facil elimination, y finalmente eliminar el grupo acetoxi por hidrogenolisis catalrtica:
    imagen5
    en donde, R1 y R2 son cada uno hidrogeno; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc- butoxicarbonilo (Boc).
  25. 25. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 22, en donde el compuesto de formula IV en donde R1 es metilo o etilo, y R2 es hidrogeno, es decir, el compuesto de formula IV-3, se prepara de acuerdo con el siguiente metodo, que comprende llevar a cabo la monoalquilacion del grupo metileno en la lactama de 5 miembros en el compuesto representado por la formula IV-2:
    imagen6
    en donde, R1 es metilo o etilo, y R2 es hidrogeno; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc- butoxicarbonilo (Boc).
  26. 26. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 22, en donde el compuesto de formula IV en donde R1 y R2 son cada uno independientemente metilo o etilo, es decir, el compuesto de formula IV-4, se prepara de acuerdo con el siguiente metodo, que comprende llevar a cabo una alquilacion adicional del atomo de carbono que conecta R1 en el compuesto representado por la formula IV-3:
    imagen7
    en donde, R1 y R2 son cada uno independientemente metilo o etilo; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc).
  27. 27. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 22, en donde el compuesto de formula IV en donde R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta forman un anillo de carbono de 3 miembros, es decir, el compuesto de formula IV-5, se prepara segun el siguiente metodo, que comprende hacer reaccionar primero el compuesto representado por la formula IV-1 con reactivo de Grignard metflico para formar un alcohol, y luego deshidratar el alcohol resultante a un alqueno en condiciones acidas, finalmente convirtiendo el doble enlace generado carbono-carbono en un anillo de 3 miembros usando Et2Zn/TFA/CH2I2:
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    imagen8
    en donde, R1 y R2 junto con el atomo de carbono que los conecta forman un anillo de carbono de 3 miembros; R9 es un grupo protector de amino, preferentemente terc-butoxicarbonilo (Boc); X es halogeno.
  28. 28. Un compuesto representado porla formula II o una sal del mismo:
    imagen9
    en donde, R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1.
  29. 29. Un compuesto representado porla formula IV:
    imagen10
    en donde, R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1; R9 es tert-butoxicarbonilo (Boc).
  30. 30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades asociadas con inhibidores de la acetilcolinesterasa.
  31. 31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en el tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer.
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