ES2645744T3 - Compuestos heterocíclicos, medicamentos que contienen dichos compuestos, uso de los mismos y procedimientos para la preparación de los mismos - Google Patents

Compuestos heterocíclicos, medicamentos que contienen dichos compuestos, uso de los mismos y procedimientos para la preparación de los mismos Download PDF

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ES2645744T3 ES12777930.4T ES12777930T ES2645744T3 ES 2645744 T3 ES2645744 T3 ES 2645744T3 ES 12777930 T ES12777930 T ES 12777930T ES 2645744 T3 ES2645744 T3 ES 2645744T3
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Armin Heckel
Sara Frattini
Dieter Hamprecht
Joerg Kley
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Abstract

El compuesto de fórmula (IA), (IB) o (IC.1)**Fórmula** en la que A indica un enlace, -CH2-, -CH2CH2- o -CH2-O-, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4-NH-CO-, H2N-CO-, H2N-alquilo C1-4-, H2N-alquilo C1-4-CO-, H2Nalquilo C1-4-NH-CO-, Fenil-CO-, Fenil-CH2-CO-, Fenil-CH2-, alquilo C1-6-CO-, alquilo C1-6 -O- alquilo C1-4-CO-, (CH3)2N-alquilo C1-4-, (CH3)2N-alquilo C1-4-NH-CO-, (CH3)3N+-alquilo C1-4-NH-CO-, (CH3)N+-alquilo C1-4-N(alquilo C1- 4)-CO-, (CH3)3N+-alquilo C2-4-, (CH3)3N+-alquilo C1-4-CO-, H2N-C(NH)-NH-alquilo C1-6-NH-CO-, alquilo C1-6-O-CO-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1-4-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1-4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1-4-NHCO-, alquilo C1-6- O-CO-NH-alquilo C1-4-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1-4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1-4-NHCO-, HOCOalquilo C1-4-, HOCO-alquilo C1-4-CO-, HOCO-alquilo C1-4-NH-CO-, H2N-CNH- y H2NC(NH)NH-alquilo C1-6-CO-, o R1 se selecciona entre un grupo de fórmulas enumeradas a continuación, (c1) a (c5):**Fórmula** R1b es alquilo C1-4, R1s indica alquilo C1-6, X- indica cualquier anión que forma una sal farmacéuticamente aceptable, L indica un grupo en puente -CO-NH-alquilo C2-6-NH-CO-, -CO-alquilo C1-6-CO- o -alquilo C2-6-, formando un compuesto de fórmula (IC.1), por lo que las entidades moleculares de fórmula (IC.1) conectadas por L pueden ser idénticas o diferentes, R2, R3, R4, R6, R7, R2a, R3a, R4a, R6a y R7a indican hidrógeno y las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos heterodclicos, medicamentos que contienen dichos compuestos, uso de los mismos y procedimientos para la preparacion de los mismos.
1. CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos de formula general (IA), (IB) o (IC.1)
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y los tautomeros y las sales de los mismos, particularmente las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos con acidos y bases inorganicos u organicos, que tienen propiedades farmacologicas valiosas, particularmente un efecto inhibidor sobre los canales de sodio epiteliales, el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades, 15 particularmente enfermedades de los pulmones y vfas respiratorias.
2. ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los compuestos de tipo amilorida son conocidos en la tecnica anterior como sustancias activas, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de los pulmones y las v^as respiratorias (J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115). El 5 documento WO 08135557 describe compuestos de estructura similar que muestran actividad inhibidora de ENaC (canal de sodio epitelial).
El problema de la presente invencion es preparar nuevos compuestos que se pueden usar terapeuticamente para el tratamiento de procedimientos fisiopatologicos tratables mediante el bloqueo de un canal de sodio epitelial, 10 particularmente para el tratamiento de los pulmones y las vfas respiratorias.
3. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Sorprendentemente, se ha descubierto que el problema mencionado anteriormente se resuelve con los compuestos 15 de formula (IA), (IB) y (IC.1) de la presente invencion.
La presente invencion, por lo tanto, se refiere a compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1)
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en las que
A indica un enlace o se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-O-, R1 se selecciona del grupo que consiste en
hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4-NH-CO-, H2N-CO-, H2N-alquilo C1-4-, H2N-alquilo C1-4-CO-, H2N- alquilo C1-4-NH-CO-, Fenil-CO-, Fenil-CH2-CO-, Fenil-CH2-, alquilo C1-6-CO-, alquilo C1-6-O-alquilo C1-4-CO-, (CH3)2N- alquilo C1.4-, (CH3)2N-alquilo C1.4-NH-CO-, (CH3)3N+-alquilo C1.4-NH-CO-, (CH3)N+-alquilo C1-4-N-(alquilo C1-4)-CO-, (CH3)3N+-alquilo C2-4-, (CH3)3N+-alquilo C1.4-CO-, H2N-C(NH)-NH-alquilo C1.6-NH-CO-, alquilo C1.6-OCO-, alquilo C1.6- O-CO-alquilo C1.4-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-NH-CO-, alquilo C1.6-O-CO-N H-alquilo C1-4-, alquilo C1.6-O-CO-N H-alquilo C1.4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1.4-NH-CO-, HOCO-alquilo C1- 4-, HOCO-alquilo C1.4-CO-, HOCO-alquilo C1.4-NH-CO-, H2N-CNH- y H2NC(NH)NH-alquilo C1.6-CO-,
o
R1 se selecciona entre un grupo de formulas enumeradas a continuacion, (c1) a (c5):
imagen3
R1b es alquilo C1-4,
R1s indica alquilo C1-6,
X- indica cualquier anion que forma una sal farmaceuticamente aceptable,
L indica un grupo en puente -CO-NH-alquilo C2-6-NH-CO-, -CO-alquilo C1-6-CO- o -alquilo C2-6-, formando un compuesto de formula (IC.1),
por lo que las entidades moleculares de formula (IC.1) conectadas por L pueden ser identicas o diferentes,
R2, R3, R4, R6, R7, R2a, R3a, R4a, R6a, R7a indican hidrogeno
opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, opcionalmente en forma de los hidratos, solvatos o profarmacos de los mismos y opcionalmente las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
Son particularmente preferidos los compuestos de formula (IA), en los que
A indica un enlace, -CH2- o -CH2CH2-,
R1 se selecciona del grupo que consiste en
hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1.4-NH-CO-, H2N-CO-, H2N-alquilo C1.4-, H2N-alquilo C1.4-CO-, H2N- alquilo C1. 4-NH-CO-, Fenil-CO-, Fenil-CH2-CO-, Fenil-CH2-, alquilo C1.6-CO-, alquilo C1-6-O-alquilo C1.4-CO-,
(CH3)2N-alquilo C1-4-(CH3)2N-alquilo C1-4-NH-CO-, (CH3)3N+-alquilo C1-4-NH-CO-, (CH3)N+-alquilo C1-4-N (alquilo C1- 4)-CO-, (CH3)3N+-alquilo C2-4-, (CH3)3N+-alquilo C1-4-CO-, H2N-C(NH)-NH-alquilo C1-6-NH-CO-, alquilo C1-6-O-CO-,
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alquilo Ci-6-O-CO-alquilo C1-4-, alquilo Ci-6-O-CO-alquilo C1-4-CO-, alquilo Ci-6-O-CO-alquilo C1-4-NH-CO-, alquilo C1- 6-O-CO-NH-alquilo C1.4-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1.4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1.4-NH-CO-, HOCO- alquilo C1.4-, HOCO-alquilo C1.4-CO-, HOCO-alquilo C1.4-NH-CO-, H2N-CNH- y H2NC(NH)NH-alquilo C1.6-CO-,
o
R1 se selecciona entre un grupo de formulas enumeradas a continuacion, (c1) a (c5):
imagen4
opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
Tambien son particularmente preferidos los compuestos de formula (IC.1) en la que
A indica un enlace, -CH2- o -CH2CH2-,
L indica un grupo en puente -CO-NH-alquilo C2-6-NH-CO-,
opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
Tambien son particularmente preferidos los compuestos de formula (IB) en la que
R1b indica alquilo C1-4,
y
R1s indica alquilo C1-6,
opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, opcionalmente en forma de los hidratos, solvatos o profarmacos de los mismos y opcionalmente las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
Tambien son particularmente preferidos los compuestos de formula (IC.1) en la que
L indica un grupo en puente -CO-NH-alquilo C2-6-NH-CO-,
opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, opcionalmente en forma de los hidratos, solvatos o profarmacos de los mismos y opcionalmente las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
Tambien se prefieren especialmente los compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1), en la que
A indica -CH2CH2-.
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Una realizacion adicional de la presente invencion son los compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos como un medicamento, preferiblemente los compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1)
Una realizacion adicional de la presente invencion son los compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1), preferiblemente los compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de enfermedades o dolencias respiratorias, y enfermedades alergicas de las vfas respiratorias.
Se prefieren los compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1), preferiblemente los compuestos de formula (IA), (IB) o (IC.1), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre bronquitis cronica, bronquitis aguda, bronquitis causada por infeccion bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alergica, bronquitis toxica, bronquitis obstructiva cronica (COPD), asma (intrmseca o alergica), asma pediatrica, bronquiectasia, alveolitis alergica, rinitis alergica o no alergica, sinusitis cronica, fibrosis qrnstica o mucoviscidosis, deficiencia de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vfas aereas hiperreactivas, polipos nasales, edema pulmonar, neumonitis de diferentes ongenes, por ejemplo, inducida por radiacion o causada por aspiracion o neumonitis infecciosa, preferiblemente bronquitis cronica, bronquitis aguda, bronquitis, bronquitis obstructiva cronica (COPD), asma (intrmseca o alergica), fibrosis qrnstica y asma pediatrica, preferiblemente bronquitis cronica, COPD y fibrosis qrnstica.
Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un portador farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion adicional de la presente invencion es combinaciones de medicamentos que contienen, ademas de uno o mas compuestos de acuerdo con la invencion, como sustancias activas adicionales, uno o mas compuestos seleccionados entre las categonas de inhibidores adicionales de ENaC, betamimeticos, anticolinergicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistammicos H1, antagonistas de PAF, inhibidores de MAP-quinasa, inhibidores de MPR4, inhibidores de iNOS, inhibidores de SYK y reguladores transmembrana de fibrosis qrnstica (CFTR) y potenciadores de CFTR, preferiblemente VX-770 y VX-809, o combinaciones dobles o triples de los mismos.
4. TERMINOS Y DEFINICIONES USADOS
Los terminos no definidos espedficamente en este documento debenan tener los significados que les otorgana un experto en el arte a la luz de la divulgacion y el contexto. Sin embargo, tal como se utiliza en la especificacion, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado y se siguen las siguientes convenciones. En los grupos, radicales o unidades estructurales definidos a continuacion, el numero de atomos de carbono a menudo se especifica antes del grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 significa un grupo alquilo o radical que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
En general en grupos individuales como HO, H2N, OS, O2S NC (ciano), HOOC, F3C o similares, el experto en el arte puede vease el(los) punto(s) de union de radicales a la molecula a partir de las valencias libres del mismo grupo. Para los grupos combinados que comprenden dos o mas subgrupos, el ultimo o primer subgrupo llamado unido con guion al final es el punto de union al radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo C1-3-" significa un grupo arilo que esta unido a un grupo alquilo C1-3, el ultimo de los cuales esta unido al nucleo o al grupo al que esta unido el sustituyente.
Cuando un compuesto de la presente invencion se representa en forma de un nombre qmmico y como una formula, en caso de cualquier discrepancia prevalecera la formula. Se puede usar un asterisco en las subformulas para indicar que el enlace esta conectado a la molecula central como se define.
Por ejemplo, el termino "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente:
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en el que el grupo carboxi esta unido al tercer atomo de carbono del grupo propilo. Los terminos grupo "1-metilpropil- ", "2,2-dimetilpropil-" o "ciclopropilmetil-" representan los siguientes grupos:
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El asterisco se puede usar en las subformulas para indicar que el enlace esta conectado a la molecula de nucleo como se define.
Muchos de los siguientes terminos se pueden usar repetidamente en la definicion de una formula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados dados anteriormente, independientemente el uno del otro.
A menos que se indique espedficamente, de acuerdo con la invencion, una formula o nombre qmmico dado abarcara tautomeros y todos los isomeros estereo, opticos y geometricos (por ejemplo, enantiomeros, diastereomeros, isomeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, asf como mezclas en diferentes proporciones de los enantiomeros separados, mezclas de diastereomeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores donde tales isomeros y enantiomeros existen, asf como sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos tales como por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
El termino "sustituido" como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o mas hidrogenos en el atomo designado se reemplazan por una seleccion del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del atomo designado, y que la sustitucion resulte en un compuesto estable.
Por el termino "opcionalmente sustituido" se entiende dentro del alcance de la invencion el grupo mencionado anteriormente, opcionalmente sustituido con un grupo de menor peso molecular. Los ejemplos de grupos de bajo peso molecular considerados qmmicamente significativos son grupos que constan de 1 -200 atomos. Preferiblemente, tales grupos no tienen ningun efecto negativo sobre la eficacia farmacologica de los compuestos. Por ejemplo, los grupos pueden comprender:
• Cadenas de carbono de cadena lineal o ramificada, opcionalmente interrumpidas por heteroatomos, opcionalmente sustituidos por anillos, heteroatomos u otros grupos funcionales comunes.
• Sistemas de anillos aromaticos o no aromaticos que consisten en atomos de carbono y opcionalmente heteroatomos, que a su vez pueden ser sustituidos por grupos funcionales.
• Un numero de sistemas anulares aromaticos o no aromaticos que consiste en atomos de carbono y opcionalmente heteroatomos que pueden estar unidos por una o mas cadenas de carbono, opcionalmente interrumpidas por heteroatomos, opcionalmente sustituidos por heteroatomos u otros grupos funcionales comunes.
La expresion "tratamiento" o "terapia" significa tratamiento terapeutico de pacientes que ya han desarrollado una o mas de dichas afecciones en forma manifiesta, aguda o cronica, incluido el tratamiento sintomatico con el fin de aliviar los smtomas de la indicacion espedfica o el tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente la condicion o para retrasar la progresion de la indicacion en la medida de lo posible, dependiendo de la condicion y la gravedad de la misma. De este modo, la expresion "tratamiento de una enfermedad" como se usa en este documento significa la gestion y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, condicion o trastorno. El proposito del tratamiento es combatir la enfermedad, condicion o trastorno. El tratamiento incluye la administracion de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, condicion o trastorno, asf como para aliviar los smtomas o complicaciones asociados con la enfermedad, condicion o trastorno.
La frase "farmaceuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que, dentro del alcance de un juicio medico solido, son apropiados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, y acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en este documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo sales acidas o basicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos minerales u organicos de residuos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxflicos; y similares. Por ejemplo, tales sales incluyen sales de amomaco, L-arginina, betama, benetamina, benzatina, hidroxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis (etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2- aminoetanol, etilendiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, IH-imidazol, lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2- hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidroxido de potasio, 1- (2-hidroxietil) -pirrolidina, hidroxido de sodio, trietanolamina (2,2', 2"-nitrilotris (etanol)), trometamina, hidroxido de zinc, acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, acido adfpico, acido algmico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 2,5- dihidroxibenzoico, acido 4-acetamido-benzoico, acido (+)-canforico, acido (+)-canfor-10-sulfonico, acido carbonico,
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acido cinamico, acido dtrico, acido ciclamico, acido decanoico, acido dodecilsulfurico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido etilendiaminotetraacetico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido D-glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D-glucuronico, acido glutamico, acido glutarico, acido 2-oxo-glutarico, acido glicerofosforico, glicina, acido glicolico, acido hexanoico, acido hipurico, acido bromtudrico, acido clortudrico, acido isobutmco, acido DL-lactico, acido lactobionico, acido laurico, lisina, acido maleico, acido (-)- L-malico, acido malonico, acido DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido galacterico, acido naftaleno- 1,5-disulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido nftrico, acido octanoico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmftico, acido pamoico (acido embonico), acido fosforico, acido propionico, acido (-)-L-piroglutamico, acido salidlico, acido 4-amino-salidlico, acido sebacico, acido estearico, acido sucdnico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p- toluenosulfonico y acido undecilenico. Se pueden formar otras sales farmaceuticamente aceptables con cationes de metales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. (tambien vease Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). Cuando no esta presente un residuo basico tal como una amina sino un compuesto de amonio cuaternario, los aniones correspondientes, por ejemplo, a los acidos enumerados anteriormente pueden proporcionar contraiones farmaceuticamente aceptables. Otros ejemplos son hidrogeno carbonato, carbonato y carbonato x0.5. Como apreciara la persona experta, las sales que incluyen iones potencialmente plurivalentes pueden existir en diferentes relaciones estequiometricas, dependiendo de si el ion plurivalente esta presente en una forma de carga unica o multiple. Por ejemplo, el estado de carga de un acido polivalente dependera del grado de su desprotonacion.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural basica o acida por metodos qmmicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o acido apropiado en agua o en un diluyente organico como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos
Las sales de otros acidos distintos a los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son utiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invencion (por ejemplo, sales de trifluoroacetato) tambien comprenden una parte de la invencion.
Como se usa en este documento, el termino "profarmaco" se refiere a (i) una forma inactiva de un farmaco que ejerce sus efectos despues de procedimientos metabolicos dentro del cuerpo convirtiendolo en una forma utilizable o activa, o (ii) una sustancia que provoca a un metabolito farmacologicamente activo, aunque no es activo (esto es, un precursor inactivo).
Los terminos "profarmaco" o "derivado de profarmaco" significan un derivado, portador o precursor unido covalentemente del compuesto original o sustancia farmacologica activa que experimenta al menos alguna biotransformacion antes de exhibir su(s) efecto(s) farmacologico(s). Tales profarmacos tienen grupos escindibles metabolicamente o de otros modos convertibles y se transforman rapidamente in vivo para producir el compuesto original, por ejemplo, mediante hidrolisis en sangre o mediante activacion mediante oxidacion como en el caso de grupos tioeter. Los profarmacos mas comunes incluyen esteres y analogos de amida de los compuestos originales. El profarmaco esta formulado con los objetivos de estabilidad qmmica mejorada, aceptacion y cumplimiento del paciente mejorados, biodisponibilidad mejorada, duracion prolongada de la accion, selectividad de organos mejorada, formulacion mejorada (por ejemplo, hidrosolubilidad aumentada) y/o efectos secundarios reducidos (por ejemplo, toxicidad). En general, los profarmacos tienen actividad biologica debil o nula y son estables en condiciones normales. Los profarmacos se pueden preparar facilmente a partir de los compuestos originales usando metodos conocidos en la tecnica, tales como los descritos en A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard- Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada uno de los cuales se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
El termino "profarmaco farmaceuticamente aceptable" como se usa en este documento significa un profarmaco de un compuesto de la invencion que esta dentro del alcance de un juicio medico solido, apropiado para usar en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritacion, respuesta alergica y similares, acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso previsto, asf como las formas zwitterionicas, cuando sea posible.
El termino "arilo" como se usa en este documento, solo o en combinacion con otro radical, indica un grupo monodclico aromatico carbodclico que contiene 6 atomos de carbono que se puede fusionar adicionalmente a un segundo grupo carbodclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromatico, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo.
El termino "heteroddilo" o "anillo heterodclico" significa un sistema de anillo mono o polidclico saturado o insaturado que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O o S(O)r, en donde r = 0, 1 o 2, que consiste en 3 a 14 atomos en el anillo. El termino "heterociclo" pretende incluir todas las formas isomericas posibles.
5 De este modo, el termino "heterociclilo" o "anillo heterodclico" incluye las siguientes estructuras de ejemplo que no se representan como radicales ya que cada forma se puede unir a traves de un enlace covalente a cualquier atomo siempre que se mantengan las valencias apropiadas:
imagen7

Claims (21)

1. El compuesto de formula (IA), (IB) o (IC.1)
5
imagen1
en la que
A indica un enlace, -CH2-, -CH2CH2- o -CH2-O-,
R1 se selecciona del grupo que consiste en
5
10
15
20
25
30
35
40
hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4-SO2-, alquilo C1-4-NH-CO-, H2N-CO-, H2N-alquilo C1-4-, H2N-alquilo C1-4-CO-, H2N- alquilo C1.4-NH-CO-, Fenil-CO-, Fenil-CH2-CO-, Fenil-CH2-, alquilo C1.6-CO-, alquilo C1.6 -O- alquilo C1-4-CO-, (CHa)2N-alquilo C1.4-, (CHa)2N-alquilo C1.4-NH-CO-, (CH3)3N+-alquilo C1.4-NH-CO-, (CH3)N+-alquilo C1.4-N(alquilo C1 4)-CO-, (CH3)3N+-alquilo C2-4-, (CH3)3N+-alquilo C1.4-CO-, H2N-C(NH)-NH-alquilo C1.6-NH-CO-, alquilo C1.6-O-CO-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-NHCO-, alquilo C1-6- O-CO-NH-alquilo C1.4-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1.4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1.4-NHCO-, HOCO- alquilo C1.4-, HOCO-alquilo C1.4-CO-, HOCO-alquilo C1.4-NH-CO-, H2N-CNH- y H2NC(NH)NH-alquilo C1.6-CO-,
o
R1 se selecciona entre un grupo de formulas enumeradas a continuacion, (c1) a (c5):
imagen2
R1b es alquilo C1.4,
R1s indica alquilo C1.6,
X- indica cualquier anion que forma una sal farmaceuticamente aceptable,
L indica un grupo en puente -CO-NH-alquilo C2-6-NH-CO-, -CO-alquilo C1-6-CO- o -alquilo C2-6-, formando un compuesto de formula (IC.1), por lo que las entidades moleculares de formula (IC.1) conectadas por L pueden ser identicas o diferentes, R2, R3, R4, R6, R7, R2a, R3a, R4a, R6a y R7a indican hidrogeno
y las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de formula (IA) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque
A indica un enlace, -CH2- o -CH2CH2-,
R1 se selecciona del grupo que consiste en
hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1.4-SO2-, alquilo C1-4-NH-CO-, H2N-CO-, H2N-alquilo C1.4-, H2N-alquilo C1.4-CO-, H2N- alquilo C1.4-NH-CO-, Fenil-CO-, Fenil-CH2-CO-, Fenil-CH2-, alquilo C1.6-CO-, alquilo C1-6 -O- alquilo C1.4-CO-, (CH3)2N-alquilo C1.4-, (CH3)2N-alquilo C1.4-NH-CO-, (CH3)3N+-alquilo C1.4-NH-CO-, (CH3)N+-alquilo C1-4-N(alquilo C1. 4)-CO-, (CH3)3N+-alquilo C2-4-, (CH3)3N+-alquilo C1-4-CO-, H2N-C(NH)-NH-alquilo C1-6-NH-CO-, alquilo C1-6-O-CO-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-alquilo C1.4-NHCO-, alquilo C1.6- O-CO-NH-alquilo C1-4-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1.4-CO-, alquilo C1-6-O-CO-NH-alquilo C1.4-NHCO-, HOCO- alquilo C1.4-, HOCO-alquilo C1.4-CO-, HOCO-alquilo C1.4-NH-CO-, H2N-CNH- y H2NC(NH)NH-alquilo C1.6-CO-,
o
R1 se selecciona entre un grupo de formulas enumeradas a continuacion, (c1) a (c5):
5
10
15
20
25
30
imagen3
y las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de formula (IC.1) segun la reivindicaciOn 1, caracterizado porque A indica un enlace, -CH2- o -CH2CH2-,
L indica un grupo en puente -CO-NH-alquilo C2-6-NH-CO-, y las sales de adiciOn de acido farmacolOgicamente aceptables del mismo.
4. El compuesto de formula (IB) segun cualquiera de la reivindicaciOn 1, caracterizado porque R1b indica alquilo C1-4, y
R1s indica alquilo C1-6,
y las sales de adiciOn de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
5. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A indica -CH2CH2-,
y las sales de adiciOn de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
6. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos (1) a (6), (8), (9), (11) y (12):
imagen4
imagen5
imagen6
7. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto (1)
5
10
15
20
imagen7
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
8. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto
(2)
imagen8
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
9. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto
(3)
imagen9
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
10. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto
(4)
imagen10
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
11. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto
(5)
5
imagen11
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
12. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto 10 (6)
imagen12
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
15
13. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto
(8)
imagen13
20 o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
14. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto (9)
5
10
15
20
25
30
imagen14
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
15. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto
(11)
imagen15
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
16. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el compuesto es el compuesto (12)
imagen16
o las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables del mismo.
17. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para uso como un medicamento.
18. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedades o dolencias respiratorias y enfermedades alergicas de las vfas respiratorias.
19. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre bronquitis cronica, bronquitis aguda, bronquitis causada por infeccion bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alergica, bronquitis toxica, bronquitis obstructiva cronica (COPD), asma (intrmseca o alergica), asma pediatrica, bronquiectasia, alveolitis alergica, rinitis alergica o no alergica, sinusitis cronica, fibrosis qrnstica o mucoviscidosis, deficiencia de alfa-1- antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vfas aereas hiperreactivas, polipos nasales, edema pulmonar, neumonitis de diferentes ongenes.
20. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un portador farmaceuticamente aceptable.
21. Combinaciones de medicamentos que contienen, ademas de uno o mas compuestos de un compuesto segun 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, como sustancias activas adicionales, uno o mas compuestos
seleccionados de entre las categonas de inhibidores adicionales de ENaC, betamimeticos, anticolinergicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistammicos H1, antagonistas de PAF, inhibidores de MAP-quinasas, inhibidores de MPR4, inhibidores de iNOS, inhibidores de SYK, correcciones del regulador transmembrana de fibrosis qrnstica (CFTR) y potenciadores de 10 CFTR o combinaciones dobles o triples de los mismos.
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