ES2645769T3 - Secado por pulverización de la vancomicina - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar una formulación farmacéutica de vancomicina en polvo para inyección, comprendiendo el procedimiento: proporcionar una disolución que comprende vancomicina HCl, polietilenglicol (PEG), y uno de entre manitol y amortiguador de citrato; y secar por pulverización la disolución para formar un polvo que se puede reconstituir y administrar mediante infusión IV.
Description
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DESCRIPCION
Secado por pulverizacion de la vancomicina.
Antecedentes
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica los derechos de la solicitud de patente provisional U.S. n° de serie 61/429.844, presentada el 5 de enero de 2011.
Campo de la solicitud
La solicitud se refiere generalmente al secado por pulverizacion de sustancias farmaceuticas, y particularmente a un procedimiento para preparar vancomicina secada por pulverizacion.
Descripcion de la tecnica relacionada
El hidrocloruro de vancomicina (HCl) (C66H75Cl2N9O24'HCl, peso molecular 1485,71) es un antibiotico inyectable que se usa para combatir bacterias susceptibles que provocan infecciones en el cuerpo. La vancomicina HCl se proporciona tfpicamente en forma de polvo a un proveedor de servicios medicos. Por ejemplo, vancomicina HCl para inyeccion (Hospira, Inc., Lake Forest, Illinois) es una mezcla seca esteril de vancomicina HCl, y puede contener un agente estabilizante adecuado. La vancomicina HCl se prepara generalmente en su forma de polvo liofilizando (secando por congelacion) una disolucion llena asepticamente de vancomicina HCl en agua. El procedimiento de liofilizacion puede ser ineficiente y requerir equipo de produccion y etapas de procesamiento caros.
Alternativamente a la liofilizacion, el secado por pulverizacion implica la transformacion de una formulacion desde un estado fluido a una forma seca al pulverizar la formulacion a un medio secante caliente. La formulacion puede ser una disolucion, suspension, o una pasta. El producto secado por pulverizacion esta tfpicamente en forma de un polvo que consiste en partfculas individuales o aglomerados, dependiendo de las propiedades ffsicas y qufmicas de la formulacion y del diseno y operacion del secador. La tecnica basica incluye las siguientes cuatro etapas: a) atomizar la disolucion de la formulacion en una pulverizacion; b) poner en contacto la pulverizacion con gas; c) secar la pulverizacion; y d) separar el producto seco del gas secante. Un procedimiento de secado por pulverizacion aseptico puede ser un procedimiento mas eficaz y menos costoso de generacion de polvo en comparacion con la liofilizacion. HODOSHIMA NAOKO ET AL, “Protective effect of inactive ingredients against nephrotoxicity of vancomycin hydrochloride in rats.”, DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS FEB 2004, (200402), vol. 19, n° 1, ISSN 1347-4367, paginas 68 - 75, XP055149870 [A] 1-13 y HODOSHIMA NAOKO ET AL, “Decreased renal accumulation and toxicity of a new VCM formulation in rats with chronic renal failure.”, DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS DEC 2007, (200712), vol. 22, n° 6, ISSN 1347-4367, paginas 419 - 427, XP055149878 [A] 1-13 describen preparaciones liofilizadas de hidrocloruro de vancomicina que comprenden ademas manitol y PEG-400.
En consecuencia, se ha identificado una necesidad en la tecnica de una formulacion y procedimiento adecuados para secar por pulverizacion la vancomicina.
Sumario
Segun una forma de realizacion de la presente descripcion, la descripcion se refiere a un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica de vancomicina en forma de polvo que se puede reconstituir y administrar mediante infusion IV. Mas especfficamente, la actual invencion proporciona un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica de vancomicina en polvo para inyeccion, comprendiendo el procedimiento:
proporcionar una disolucion que comprende vancomicina HCl, polietilenglicol (PEG) y uno de manitol y amortiguador de citrato; y
secar por pulverizacion la disolucion para formar un polvo, que se reconstituye o administra mediante infusion IV.
En una forma de realizacion particular, la disolucion incluye alrededor de 10-20% en peso de vancomicina HCl, alrededor de 2-4% en peso de PEG, y alrededor de 2-4% en peso de manitol. En todavfa otra forma de realizacion, la disolucion incluye etanol.
En otra forma de realizacion, el procedimiento incluye secar por pulverizacion una disolucion que incluye vancomicina HCl, PEG y una disolucion de amortiguador de citrato, para formar un polvo que se puede reconstituir y administrar mediante infusion IV.
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En diversos aspectos de la invencion, el procedimiento se puede realizar en condiciones a presion, y el polvo se puede transferir bajo presion positiva a una vasija de almacenamiento a presion.
Breve descripcion de las figuras
Una forma de realizacion ejemplificativa de la presente solicitud se describe en la presente memoria haciendo referencia a las figuras, en las que:
la figura 1 representa una vista esquematica de un sistema de secado por pulverizacion ejemplificativo segun una forma de realizacion de la invencion;
las figuras 2a-e representan una vista esquematica de una valvula para uso en un procedimiento segun la invencion; y
la figura 3 es un diagrama esquematico de un sistema de muestreo de polvo para uso en un procedimiento segun la invencion.
Descripcion detallada
La presente descripcion proporciona procedimientos y formulaciones para proporcionar un producto de vancomicina secado por pulverizacion que se puede reconstituir y administrar mediante infusion IV. Las formulaciones farmaceuticas secadas por pulverizacion se producen preferentemente de forma aseptica para evitar la necesidad de una esterilizacion posterior. La formulacion farmaceutica a secar por pulverizacion se selecciona preferentemente para proporcionar (con el secado por pulverizacion) un polvo sustancialmente uniforme con un contenido de humedad y perfil de reconstitucion favorables. La presente descripcion se refiere a una formulacion que incluye vancomicina HCl y uno o mas excipientes que son deseables para proporcionar una formulacion secada por pulverizacion adecuada para el envasado, reconstitucion y suministro mediante infusion IV a un paciente. Segun la presente descripcion, una formulacion de vancomicina HCl adecuada para el secado por pulverizacion incluye vancomicina HCl y polietilenglicol (PEG) en un disolvente polar, tal como agua para inyeccion (WFI). Especfficamente, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica de vancomicina en polvo para inyeccion, comprendiendo el procedimiento:
proporcionar una disolucion que comprende vancomicina HCl, polietilenglicol (PEG) y uno de manitol y amortiguador de citrato; y
secar por pulverizacion la disolucion para formar un polvo que se puede reconstituir y administrar mediante infusion IV.
En una forma de realizacion particular de la presente invencion, la formulacion sujeta a secado por pulverizacion incluye vancomicina HCl a una concentracion de 10-20% en peso, PEG a una concentracion de 1-5% en peso, y manitol a una concentracion de 1-5% en peso, en agua para inyeccion. En otra forma de realizacion, la formulacion incluye vancomicina HCl (10-20% en peso) y PEG (1-5% en peso) en un amortiguador de citrato.
El API vancomicina HCl se suministra como una sustancia en polvo con una pureza cromatografica no menor que 85%. El polietilenglicol (PEG) y el manitol estan disponibles de un numero de proveedores conocidos. El PEG y el manitol usados en relacion con la presente invencion son preferentemente de calidad farmaceutica, grado parenteral, y cumplen con los estandar de la Farmacopea US, Farmacopea Japonesa, y/o Farmacopea EP. El polietilenglicol usado segun la invencion tiene preferentemente un peso molecular de aproximadamente 380-420 Daltons, y generalmente se denomina como PEG-400.
En otra forma de realizacion, la formulacion para el secado por pulverizacion de vancomicina incluye vancomicina HCl a una concentracion de alrededor de 10% a alrededor de 20% (en peso), y mas particularmente, de alrededor de 13% a alrededor de 17%. En una forma de realizacion, la formulacion para el secado por pulverizacion contiene aproximadamente 15% (en peso) de vancomicina HCl. La formulacion incluye ademas manitol y PEG-400 a concentraciones iguales o no iguales de entre alrededor de 1% a alrededor de 5% (en peso), y mas particularmente entre alrededor de 2% y alrededor de 4% (en peso). En una forma de realizacion, la formulacion incluye manitol y PEG-400 en concentracion igual de alrededor de 3% (en peso) en agua para inyeccion (15% de vancomicina HCl, 3% de PEG-400, 3% de manitol, y 79% de agua para inyeccion).
En otra forma de realizacion, la formulacion incluye PEG-400 y manitol en concentracion igual de 2,5% (en peso). Para esta forma de realizacion especffica, por claridad, en la tabla 1 se proporciona una composicion cuantitativa en disolucion, y en la tabla 2 se proporciona una composicion cuantitativa en polvo seco.
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Tabla 1
- Componente
- Cantidad por litro
- Vancomicina HCl
- 150 g
- PEG-400
- 25 g
- Manitol
- 25 g
- HCl
- segun se requiera hasta pH 3,4 a 3,6
- NaOH
- segun se requiera hasta pH 3,4 a 3,6
- Agua para inyeccion
- segun se requiera hasta 1,00 l
- Volumen total
- 1,00 l
Tabla 2
- Componente
- Cantidad por gramo
- Vancomicina HCl
- 0,75 g
- PEG-400
- 0,125 g
- Manitol
- 0,125 g
- Peso total
- 1,0 g
En diversas formas de realizacion de la invencion, se puede usar acido clorhfdrico, hidroxido sodico, u otros agentes conocidos, para ajustar el pH de la formulacion hasta un pH de alrededor de 3,0-3,7, por ejemplo alrededor de 3,3-3,6, por ejemplo alrededor de 3,5.
En diversas formas de realizacion alternativas, la formulacion incluye vancomicina HCl y PEG-400 en un amortiguador de citrato acuoso (por ejemplo, acido cftrico/citrato de sodio, pH 3,0-3,5). La formulacion incluye vancomicina HCl a una concentracion de 10% a alrededor de 20% (en peso), y mas particularmente, de alrededor de 13% a alrededor de 17% (en peso). En una forma de realizacion, la formulacion para el secado por pulverizacion contiene aproximadamente 15% (en peso) de vancomicina HCl. La formulacion incluye ademas PEG-400 entre alrededor de 1% y alrededor de 5% (en peso), y mas particularmente entre alrededor de 2% y alrededor de 4% (en peso). Por ejemplo, la formulacion puede incluir PEG-400 a una concentracion de aproximadamente 3% (en peso), o a una concentracion de aproximadamente 2,5% (en peso). Con la formulacion, el pH de la formulacion se puede ajustar segun sea necesario para proporcionar el pH deseado.
Segun la presente descripcion, otros excipientes adecuados para preparar formulaciones alternativas adecuadas para secar por pulverizacion la vancomicina incluyen (glicina (3%-7% (en peso)), sacarosa (3%-7% (en peso)), trehalosa (1%-4% (en peso)), y poloxamero (0,3%-1% (en peso)).
El procedimiento para el secado por pulverizacion de la vancomicina se realiza preferentemente de forma aseptica. Antes de la etapa del secado por pulverizacion, se puede usar un sistema para componer una disolucion de vancomicina para mezclar rapidamente el ingrediente farmaceutico activo (API), es decir, vancomicina HCl, y los excipientes en un sistema medioambientalmente controlado. El sistema puede ser un sistema de mezclamiento de tanque y mezcladora convencional, y deberfa minimizar la exposicion del operador al API, y minimizar la exposicion del API al aire/oxfgeno durante la manipulacion, mezclamiento y mantenimiento de los ingredientes antes del secado por pulverizacion, a fin de evitar la degradacion prematura de la vancomicina. La disolucion formada sufre un procedimiento de filtracion esteril antes del procedimiento de secado por pulverizacion aseptico. Tras el procedimiento de secado por pulverizacion, el polvo resultante se recoge en vasos esteriles. En el momento apropiado, el polvo seco se transfiere entonces a una envasadora que introduce la vancomicina secada por pulverizacion resultante en viales farmaceuticos, que entonces se tapan y se cierran hermeticamente.
El procedimiento puede utilizar WFI enfriada previamente, purgada con nitrogeno, que se anade a un tanque purgado con nitrogeno a traves de un caudalfmetro para medir la cantidad de agua. Puesto que el procedimiento puede estar basado en peso, inicialmente se puede cargar la cantidad completa de agua, que se basara en el peso del API a mezclar.
Una vez que se han completado las actividades de composicion y la disolucion mezclada ha satisfecho los lfmites de la qufmica predefinidos (por ejemplo, pH), la disolucion se filtra de forma esteril y se transfiere a la secadora por pulverizacion. El secado por pulverizacion actual implica la atomizacion de una disolucion lfquida (materia prima) en una pulverizacion de gotitas, y poner en contacto las gotitas con gas caliente en una camara de secado. Las gotitas se pueden producir, por ejemplo, mediante atomizadores de boquilla. La evaporacion de la humedad a partir de las gotitas producidas, y la formacion de partfculas secas, transcurre en condiciones controladas de temperatura y de caudal de gas. Cuando las gotitas son suficientemente pequenas y la camara suficientemente grande, las gotitas se secan antes de que alcancen la pared de la camara. El producto resultante se recoge como un material que fluye libremente. El polvo se descarga de forma continua desde la camara de secado. Las condiciones de operacion y el diseno de la secadora por pulverizacion se seleccionan segun las
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caracterfsticas de secado del producto y la especificacion del polvo.
Las secadoras por pulverizacion generalmente incluyen una bomba de materia prima, un atomizador, un calentador de gas, un dispersor de gas, una camara de secado, y sistemas para la limpieza del gas de escape y la recuperacion del polvo. Haciendo referencia a la figura 1, un sistema 100 de secado por pulverizacion ejemplificativo incluye gas secante 102 introducido en un prefiltro 104. En un aspecto, el gas secante es nitrogeno, y evita la presencia de oxfgeno. En una forma de realizacion, el gas secante comprende nitrogeno con menos de 1% de oxfgeno. El gas secante 102 se hace pasar entonces a traves de un ventilador 106 y un calentador 108, que puede ser un calentador electrico. El gas secante 102 se hace pasar entonces a traves de un filtro de gas esterilizante 110, y un manometro 111 de temperatura de gas de entrada monitoriza la temperatura del gas de entrada antes de que se introduzca en una camara de secado 114 via un dispensador de gas de techo. Se puede emplear filtracion redundante para asegurar la calidad del producto.
La formulacion, desde el sistema 115 de mezclamiento de tanque y mezcladora, sufre un procedimiento 113 de filtracion esteril antes de ser alimentada a la camara secante 114 y ser atomizada mediante un atomizador 112. El atomizador 112 puede ser cualquier tipo de atomizador conocido que permite el procesamiento aseptico, tal como una boquilla a presion o una boquilla de dos fluidos (por ejemplo, disponible de GEA Process Engineering Inc., Columbia, Maryland, antiguamente conocida como Niro Inc.). El atomizador 112 dispersa la formulacion lfquida en una pulverizacion 116 de tamano de gota controlado. En una forma de realizacion particular, el atomizador se hace funcionar con una proteccion de boquilla de 80 kg/hora de gas nitrogeno a 80°C. La pulverizacion 116 se calienta entonces en la camara de secado 114. El gas secante calentado evapora el lfquido de la pulverizacion y forma partfculas secas.
Despues de que la disolucion se ha atomizado y calentado, las partfculas secas salen de la camara de secado 116 y continuan a un ciclon 118, que separa el polvo del gas. El polvo sale del ciclon 118 en la salida 119 a una vasija 200 de recogida del polvo esteril, y el resto del gas sale mas alla de un manometro 125 de temperatura de gas de salida hacia un sistema 120 de filtracion de cartucho. El sistema 120 de filtracion de cartucho elimina las partfculas finas en la salida 121. El gas seco restante se hace pasar entonces a traves de un segundo filtro 122 (por ejemplo un filtro esteril), y en algunas formas de realizacion a traves de un tercer filtro 124, y despues nuevamente al suministro de gas secante en 102. En una forma de realizacion, se puede usar un eliminador de vortex cerca de la parte inferior del ciclon 118 para evitar que gas caliente pase a traves de la salida 119.
Como se muestra en la figura 1, el polvo seco de la salida 119 se recoge en una vasija 200 de recogida de polvo esteril. La vasija 200 de recogida puede ser, por ejemplo, una vasija a presion de acero inoxidable de grado 316L, y se puede esterilizar por vapor antes del uso. La vasija 200 de recogida se puede limpiar, esterilizar y cargar automaticamente con una presion positiva de gas nitrogeno filtrado de forma esteril.
En una forma de realizacion de la invencion representada en la figura 1, la vasija 200 de recogida incluye un montaje 300 de valvula, que puede ser una valvula de mariposa divisora o una valvula de contencion, que permite la transferencia esteril del polvo desde el ciclon 118 de la secadora 100 por pulverizacion a la vasija 200 de recogida, y despues desde la vasija 200 de recogida a una envasadora de polvo aseptica (no representada). El montaje 300 de valvula esta situado, por ejemplo, entre la vasija 200 de recogida y la parte inferior del ciclon 118.
Como se muestra esquematicamente como una forma de realizacion ejemplificativa en la figura 2a-2e, el montaje 300 de valvula tiene una porcion activa 302 fijada a la vasija 200 de recogida, y una porcion pasiva 304 fijada al ciclon 118 de la secadora 100 por pulverizacion. El montaje 300 de valvula incluye ademas un sistema de bloqueo de seguridad (no representado) que evita que la porcion activa 302 se separe de la porcion pasiva 304 mientras que el montaje 300 de valvula esta abierto. En una forma de realizacion particular, la valvula es una valvula CHARGEPOINT® Excel (ChargePoint Technology, Bayville, Nueva Jersey).
En una utilizacion ejemplificativa, la vasija 200 de recogida se coloca en un mecanismo elevador pequeno que centra la vasija 200 de recogida debajo del ciclon 118 de la secadora de pulverizacion para el acoplamiento. Durante el acoplamiento, la porcion 302 activa del montaje 300 de valvula se esteriliza en el sitio (SIP) con peroxido de hidrogeno vaporizado (VHP) 202, como se muestra en la figura 2a. A continuacion, como se muestra en la figura 2b, la porcion pasiva 304 se conecta a la porcion activa 302 y se purga con VHP para descontaminar las caras previamente expuestas de las porciones activa y pasiva 302, 304. El montaje 300 de valvula incluye un disco 306 de valvula que se abre para permitir la transferencia de producto, o polvo, desde el ciclon 118 de la secadora por pulverizacion a la vasija 200 de recogida, como se muestra en la figura 2c.
Cuando la transferencia del polvo esta terminada, la valvula se cierra, y la materia prima se cambia de formulacion de vancomicina HCl a WFI. En una forma de realizacion ejemplificativa que usa la valvula CHARGEPOINT® Excel, la valvula se cierra y un sistema de control indica al accionador de la valvula que desbloquee las dos secciones de la valvula de mariposa divisora, como se muestra en la figura 2d, permitiendo de ese modo que la vasija 200 de recogida se separe de la porcion pasiva 304, como se muestra en la figura 2e. Un operario puede hacer descender la vasija 200 de recogida via un panel de control local y colocar
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manualmente una tapa de presion (no representada) sobre la vasija 200 de recogida, y puede bloquear la tapa de presion en la posicion. Despues de que la tapa de presion esta en el sitio, el operario puede inducir al sistema de control, via el panel de control local, a tomar una lectura de la presion de la vasija de recogida y registrar todas las caracterfsticas de la vasija salientes (es decir, numero de I.D. de la vasija, fecha, tiempo, y presion de la vasija de recogida). Cuando esta terminado, la vasija de recogida se puede almacenar para uso posterior en un cargador de polvo.
En una forma de realizacion, la secadora por pulverizacion opera a varias veces la presion de operacion normal de secadoras por pulverizacion convencionales, incluyendo aquellas consideradas de “grado farmaceutico”. En particular, la invencion opera a alrededor de 1,5-7,0 psig (libras/pulgada cuadrada manometrica) [10342,13592 Pa-48263,30096 Pa], mas particularmente a alrededor de 5,5 psig [37921,16504 Pa]. Esta mayor presion es necesaria de manera que la vasija de transferencia de polvo este a esta mayor presion cuando se termina la transferencia del polvo y se cierra la valvula de mariposa divisora. Esta mayor presion permite una reduccion de la presion a medida que la vasija y el polvo de vancomicina HCl se enfrfa hasta la temperatura ambiente mientras se mantiene una presion positiva en el interior de la vasija de transferencia de polvo. A una presion positiva de nitrogeno mayor que 1,5 psig [10342,13592 Pa], el procedimiento y el polvo resultante seguiran siendo esteriles en la vasija de recogida, proporcionando la presion positiva un cierre hermetico seguro durante un perfodo prolongado, por ejemplo 14-28 dfas.
En diversas formas de realizacion, la secadora por pulverizacion puede utilizar un gas secante que tiene una temperatura de entrada de alrededor de 150°C-250°C, y preferentemente de alrededor de 170°C-230°C. El gas secante puede tener una temperatura de salida de alrededor de 70°C-150°C, y preferentemente de alrededor de 80°C-120°C. El caudal de gas nitrogeno puede oscilar de 650-750 kg/hora, pero se pueden usar otros caudales para acomodar el caudal de la materia prima y las variaciones de temperatura.
La vasija 200 de recogida se puede transferir entonces a un cargador de polvo aseptico y se puede usar como una vasija de transferencia directa para el polvo esteril al sistema de carga. Para transferir el polvo esteril al sistema de carga, se puede usar una segunda valvula, tal como una valvula CHARGEPOINT® Excel como se describe anteriormente. El polvo se puede transferir entonces a viales de dosificacion. Tras el llenado, la colocacion del tapon, y el prensado de los viales, los viales se pueden inspeccionar, etiquetar y empaquetar para el almacenamiento hasta que se logra la liberacion final.
La esterilidad del sistema de secado por pulverizacion se puede mantener usando una variedad de procedimientos. El sistema puede incluir elementos filtrantes, por ejemplo elementos filtrantes eliminables, y el sistema se puede limpiar usando un procedimiento de limpieza en el sitio (CIP) totalmente automatizado. Despues de que el procedimiento de CIP esta terminado, los elementos filtrantes se pueden instalar, y tambien se puede evaluar su integridad. Una vez evaluada la integridad aceptable del filtro, el sistema se puede esterilizar por vapor usando un procedimiento de vapor en el sitio (SIP) totalmente automatizado. Cuando la esterilizacion con vapor esta terminada, la secadora por pulverizacion se puede purgar con gas nitrogeno filtrado de forma esteril, para eliminar el vapor residual y mantener una presion interna positiva.
La presion en el sistema se puede mantener usando gas nitrogeno filtrado de forma esteril hasta que el procedimiento de secado por pulverizacion este terminado.
Se pueden proporcionar dos sistemas de mezclamiento de manera que un sistema se puede usar para alimentar la secadora por pulverizacion durante aproximadamente 18 horas, mientras que el segundo sistema se limpia en el sitio, se esteriliza en el sitio, y se usa para mezclar la disolucion que se puede secar por pulverizacion en el perfodo siguiente de 18 horas.
En una forma de realizacion adicional, el sistema de secado por pulverizacion de la invencion incluye un sistema 400 de muestreo del polvo, mostrado en la figura 3, que aprovecha la elevada presion de operacion del sistema como la fuerza motriz para descargar el polvo desde un conducto 402 de producto de la secadora por pulverizacion, que se puede usar para transportar producto desde la base del ciclon de la secadora por pulverizacion a la vasija de recogida. Una valvula 406 permite la transferencia esteril de polvo desde la camara 114 de secado a un receptaculo 408 montado en la descarga de un ciclon 404 muestreador de tipo laboratorio en comunicacion con el conducto 402 de producto de la secadora por pulverizacion. La transferencia del producto desde el conducto 402 de producto de la secadora por pulverizacion al ciclon 404 muestreador es esteril, y la integridad crftica del sistema no se ve comprometida.
La vancomicina HCl secada por pulverizacion de la presente invencion tiene ventajas con respecto a la vancomicina HCl liofilizada. Por ejemplo, el procedimiento de secado por pulverizacion de la presente invencion se puede usar para producir polvo mas rapidamente que un procedimiento de liofilizacion estandar, con una reduccion significativa en los tiempos de procesamiento y manipulaciones/intervenciones del operario.
Ademas, la formulacion de vancomicina secada por pulverizacion permite tiempos de reconstitucion al menos tan rapidos como a las formulaciones liofilizadas. Por ejemplo, la formulacion secada por pulverizacion puede tener
un tiempo de reconstitucion de menos de 1 minuto, por ejemplo menos de 50 segundos, menos de 40 segundos, e incluso menos de 30 segundos. La formulacion es adecuada para el suministro mediante infusion IV a un paciente.
5 Ejemplos
Ejemplo 1
Se obtuvieron cinco lotes que contienen vancomicina HCl (15% en peso), PEG-400 (3% en peso), y manitol (3% 10 en peso) en WFI, y entonces se secaron por pulverizacion segun el procedimiento anterior. Los polvos secados por pulverizacion resultantes se evaluaron como se muestra en la tabla 3.
Tabla 3
- N° del lote
- Tamano del lote % de humedad* Tiempo de reconstitucion (segundos) Vancomicina B/Impureza mas grande individual (%)
- 1
- 1 l 1,7 (GC) 30 No ensayado
- 2
- 5 l 0,79/0,82 (KF) 30 No ensayado
- 3
- 2 l 0,77/0,74 (KF) 23 92,5/1,7
- 4
- 1 l 1,0/0,9/1,1 (KF) 25/27/27/26 94,5/1,3
- 5
- 10 l 0,8/0,9/0,8/0,9(KF) 31/36/31/32 93,9/1,3
- *GC=Cromatograffa de gases; KF=Karl Fisher
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Ejemplo 2
Vancomicina HCl, PEG-400, y manitol se disolvieron a diversas concentraciones en etanol y WFI. Las diversas formulaciones se secaron por pulverizacion como se describio anteriormente. Los polvos resultantes se 20 evaluaron como se muestra en la tabla 4.
Tabla 4
- N° del lote
- Formulaciones Vancomicina/PEG- 400/Manitol/Etanol/WFI % de humedad (KF) Tiempo de reconstitucion (segundos) Vancomicina B/Impureza mas grande individual (%)
- 6
- 15%/3%/3%/10%/69% 0,8 45,4 94,2/1,5
- 7
- 18%/3%/3%/10%/66% 1,2 47,5 94,5/1,5
- 8
- 15%/2%/5%/0%/78% 0,7 22,9 94,6/1,5
- 9
- 20%/3%/3%/15%/59% 0,7 61,6 94,6/1,6
25 Ejemplo 3
El secado por pulverizacion de diversas formulaciones de vancomicina HCl se llevo a cabo usando diferentes parametros para el procedimiento de secado por pulverizacion, tal como la temperatura del gas, las especificaciones de la boquilla, y utilizando equipo de secado por pulverizacion de escala de produccion. Los 30 resultados de los experimentos se muestran a continuacion en las tablas 5 y 6.
Tabla 5
- Ensayo No.
- Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Ensayo 4 Ensayo 5
- Duracion, comienzo-parada
- 10:00-10:57 11:30-12:05 13:49-14:47 15:27 15:53 10:07 10:52
- Gas secante (Nitrogeno)
- Gas del proceso principal, kg/h
- 1250 1250 1250 1250 1250
- Temperatura de entrada, °C
- 180 180 180 210 215
- Temperatura de salida, °C
- 111 97-100 88-90 100 102-103
- Atomizador
- Especificacion
- Boquilla de presion
- Presion de la boquilla, bar (g)
- 22-26 43-47 37-42 48-53 24-25
- Temp. del aire de la boquilla, °C
- 60 60 60 60 60
- Caudal del gas de proteccion de la boquilla, kg/h
- 95 95 95 95 95
- Combinacion de boquillas
- 67/20 67/20 67/17 67/17 57/17
- Alimentacion (Vancomicina (15%) / PEG-400 (3%) / manitol (3%) WFI (79%))
- Densidad, g/ml | 1,05 I 1,05 T 1,05 | 1,05 | 1,05
- Ensayo No.
- Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Ensayo 4 Ensayo 5
- Caudal, kg/h
- 28-29 43-44 53 60-61 60
- Analisis del polvo
- % de humedad residual (Karl Fischer)
- 1,14/1,24 1,22/1,31 2,35/2,62/2,37 1,93/1,85 1,44/1,60
- Tiempo de reconstitucion (segundos)
- 20 21 15 21 26
- Tamano de partfculas, D50, mm
- 32 33 36 32 43
- Rendimiento
- Producto recogido, ciclon, kg
- 4,5 4,6 8,9 4,9 8,1
- Producto recogido, filtro de bolsa, kg
- 0,3
Tabla 6
- Ensayo No.
- Ensayo 6-1 Ensayo 6-2 Ensayo 6-3 Ensayo 6-4
- Duracion, comienzo-parada
- 11:14-12:11 12:11-13:15 13:15-14:15 14:15-15:08
- Gas secante (Nitrogeno)
- Gas del proceso principal, kg/h
- 1250 1250 1250 1250
- Temperatura de entrada, °C
- 215 215 215 215
- Temperatura de salida, °C
- 102-104 102-104 102-104 102-104
- Atomizador
- Especificacion
- Boquilla de presion
- Presion de la boquilla, bar (g)
- 24-25 24-25 24-25 24-25
- Temp. del aire de la boquilla, °C
- 60 60 60 60
- Caudal del gas de proteccion de la boquilla, kg/h
- 95 95 95 95
- Combinacion de boquillas
- 57/17 57/17 57/17 57/17
- Alimentacion (Vancomicina (15%) / PEG-400 (3%) / manitol (3%) WFI (79%))
- Densidad, g/ml
- 1,05 1,05 1,05 1,05
- Caudal, kg/h
- 60 60 60 60
- Analisis del polvo
- Tiempo de la muestra
- 12:11 13:15 14:15 15:08
- Punto de la muestra
- Ciclon Ciclon Ciclon Ciclon
- % de humedad residual (Karl Fischer)
- 1,81/1,81 1,80/1,87 1,60/1,72 1,69/1,56
- Tiempo de reconstitucion (segundos)
- 20 23 18 21
- Tamano de partfculas, D50, mm
- 44 44 47 42
- Rendimiento
- Producto recogido, ciclon, kg
- 10,3 11,8 11,2 9,3
- Producto recogido, filtro de bolsa, kg
- 0,3
5 Ejemplo 4
Se obtuvieron lotes para el ensayo de estabilidad usando la formulacion secada por pulverizacion de vancomicina HCl (15% en peso), PEG-400 (3% en peso), manitol (3% en peso) en WFI, con el API procedente de Abbott Laboratories (North Chicago, Illinois). Los lotes secados por pulverizacion se almacenaron a 25°C/60% 10 de humedad relativa (RH), 30°C/60% de RH, y 40°C/75% de RH, durante tres meses. En la tabla 7 se presentan los datos de estabilidad en la humedad mediante Karl Fischer, el pH (de la disolucion reconstituida), el tiempo de reconstitucion y la pureza cromatografica. La pureza cromatografica se examino usando el procedimiento de HPLC analftico descrito en la monograffa de la USP (United States Pharmacopeia) actual para vancomicina. Los resultados del ensayo para el lote de API usado para obtener el producto secado por pulverizacion tambien se 15 proporcionan para comparacion.
La pureza cromatografica de vancomicina B para todas las muestras ensayadas en este estudio estuvieron dentro de las especificaciones de la USP. Todas las muestras se almacenaron en las condiciones aceleradas de 40°C/75% de RH durante 3 meses, y satisficieron el criterio de la USP para vancomicina B mediante pureza 20 cromatografica (vancomicina B NLT 80%).
Tabla 7
- Muestra Temperatura de estabilidad
- Temp de estabilidad/Tiempo % Vancomicina B Tiempo(s) de reconstitucion en min:seg % humedad pH
- API Lot 09097619
- Inicial 91,9 No realizado No realizado No realizado
- Lot 10-0212
- Inicial 91,7 0:59 0,9 3,3
- Lot 10-0212
- 25°C/1 mes 91,2 0:23, 0:23, 0:22 1,0 3,3
- Lot 10-0212
- 30°C/1 mes 91,2 No realizado 1,0 3,3
- Lot 10-0212
- 40°C/1 mes 90,8 0:21,0:21,0:21 1,0 3,3
- Lot 10-0212
- 25°C/2 meses 90,6 0:21,0:20,0:20 1,1, 1,2 3,4
- Lot 10-0212
- 30°C/2 meses 90,2 0:30,0:18,0:16 1,1, 1,2 3,3
- Lot 10-0212
- 40°C/2 meses 89,2 0:17,0:20,0:16 1,1, 1,2 3,4
- Lot 10-0212
- 25°C/3 meses 90,8 0:20 1,1 3,3
- Lot 10-0212
- 30°C/3 meses 90,6 0:21 1,1 3,4
- Lot 10-0212
- 40°C/3 meses 89,4 0:17 1,1 3,4
5 Ejemplo 5
Se prepararon tres formulaciones de vancomicina en WFI o amortiguador de citrato. Las disoluciones se secaron por pulverizacion como se describio anteriormente. Los polvos resultantes se evaluaron junto con el API vancomicina HCl para determinar las impurezas, el tiempo de reconstitucion, y la humedad, como se muestra en 10 la tabla 8.
Tabla 8
- Formulacion 1 Secada por Pulverizacion (comparativa) Formulacion 2 Secada por Pulverizacion Formulacion 3 Secada por Pulverizacion
- API API 15%, WFI API 15%, PEG-400 2,5%, Manitol 2,5%, WFI API 15%, PEG-400 3,0%, amortiguador de citrato
- Vancomicina B
- 94,9% 92,7% 94,4% 94,3%
- N-Desmetil- vancomicina
- 0,6% 0,7% 0,6% 0,6%
- Otros
- 4,5% 6,6% 5,0% 5,1%
- Tiempo de reconstitucion (segundos)
- N/A 21,27,28 25, 26, 31 69,47,40
- % de humedad n=2
- No ensayado 2,1 1,5 1,3
15
Claims (15)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica de vancomicina en polvo para inyeccion, comprendiendo el procedimiento:proporcionar una disolucion que comprende vancomicina HCl, polietilenglicol (PEG), y uno de entre manitol y amortiguador de citrato; ysecar por pulverizacion la disolucion para formar un polvo que se puede reconstituir y administrar mediante infusion IV.
- 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la disolucion comprende el manitol.
- 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la disolucion comprende aproximadamente 10-20% en peso de vancomicina HCl, aproximadamente 2-4% en peso de PEG, y aproximadamente 2-4% en peso de manitol.
- 4. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la disolucion comprende el amortiguador de citrato.
- 5. Procedimiento segun la reivindicacion 2 o 4, en el que el PEG en la disolucion es PEG-400 y la relacion, en peso, de vancomicina HCl a PEG es desde aproximadamente 10:1 a 2,5:1.
- 6. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la relacion, en peso, de PEG a manitol es desde aproximadamente 2:1 a 1:2.
- 7. Procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que la disolucion comprende aproximadamente 2,5% en peso de PEG y aproximadamente 2,5% en peso de manitol.
- 8. Procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que la disolucion contiene aproximadamente 15% en peso de vancomicina HCl.
- 9. Procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que la disolucion comprende aproximadamente 3% en peso de PEG y aproximadamente 3% en peso de manitol.
- 10. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el PEG es PEG-400.
- 11. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la disolucion presenta un pH de aproximadamente 3,0-3,7.
- 12. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la disolucion comprende ademas etanol.
- 13. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el secado por pulverizacion se lleva a cabo en un ambienteaseptico.
- 14. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el secado por pulverizacion se lleva a cabo a una presion manometrica de 10,3-51,7 kPa (1,5-7,5 psig).
- 15. Procedimiento segun la reivindicacion 14, comprendiendo ademas dicho procedimiento transferir el polvo a presion positiva a un recipiente presurizado.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITLO20110001A1 (it) * | 2011-05-03 | 2012-11-04 | Fisiopharma Srl | Flaconi di vancomicina cloroidrata con stabilità migliorata |
| US8952105B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-02-10 | Baker Hughes Incorporated | Variable TG article, method of making, and use of same |
| CN104043104B (zh) * | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
| WO2015046489A1 (ja) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | 第一三共株式会社 | スプレードライ法を用いたＤ－マンニトールα型結晶の選択的製造方法 |
| AU2015229069A1 (en) * | 2014-03-14 | 2016-11-03 | CutisPharma,Inc. | Composition and method for vancomycin oral liquid |
| PT107568B (pt) | 2014-03-31 | 2018-11-05 | Hovione Farm S A | Processo de secagem por atomização para a produção de pós com propriedades melhoradas. |
| US20220184173A1 (en) * | 2019-03-08 | 2022-06-16 | Emphascience, Inc. | Stable pharmaceutical formulations of peptide and protein drugs |
| CN114432339B (zh) * | 2022-02-18 | 2023-05-26 | 重庆希尔安药业有限公司 | 一种聚乙二醇钠钾散及其制备方法 |
| CN119745821B (zh) * | 2024-11-28 | 2025-10-03 | 时森海(杭州)医药科技有限公司 | 一种盐酸万古霉素固体胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2911036A (en) | 1955-01-03 | 1959-11-03 | Melvin E Lazar | Spray-drying apparatus |
| DE3013839A1 (de) | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| US4831015A (en) | 1987-08-13 | 1989-05-16 | American Cyanamid Company | High potency biomass-free avoparcin and a method for its preparation |
| EP0386951A3 (en) | 1989-03-06 | 1992-05-20 | Eli Lilly And Company | An improved diluent formulation for daptomycin |
| JPH03193735A (ja) * | 1989-12-22 | 1991-08-23 | Shionogi & Co Ltd | グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物 |
| JPH04142149A (ja) | 1990-10-02 | 1992-05-15 | Canon Inc | ファクシミリ装置 |
| WO1993000951A1 (en) | 1991-07-02 | 1993-01-21 | Inhale, Inc. | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
| US6673335B1 (en) | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| ES2179831T3 (es) | 1992-09-29 | 2003-02-01 | Inhale Therapeutic Syst | Liberacion en los pulmones de fragmentos activos de hormona paratiroidiana. |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| GB9406769D0 (en) | 1994-04-06 | 1994-05-25 | Btr Plc | Valve system |
| EP0758244B2 (en) | 1994-05-06 | 2008-02-13 | Pfizer Inc. | Controlled-release dosage forms of azithromycin |
| ES2245780T3 (es) | 1994-05-18 | 2006-01-16 | Nektar Therapeutics | Metodos y composiciones para la formulacion de interferones como un polvo seco. |
| EP0782850A4 (en) | 1994-10-13 | 1998-03-04 | Wakamoto Pharma Co Ltd | LYOPHILIZED PREPARATION FOR PRODUCING A REVERSIBLE THERMOGELING MEDICINAL WATER-BASED |
| IL116085A (en) | 1994-12-16 | 1999-12-31 | Ortho Pharma Corp | Spray dried erythropoietin |
| SI9500039B (sl) * | 1995-02-07 | 2002-02-28 | Lek, | Nov kombiniran postopek čiščenja Vankomicin hidroklorida |
| US7038219B2 (en) | 1996-05-22 | 2006-05-02 | Purepulse Technologies, Inc. | Sterilization of packages and their contents using light |
| US6433344B1 (en) | 1996-05-22 | 2002-08-13 | Purepulse Technologies, Inc. | Pulsed light sterilization of drinking water and drinking water containers |
| US6077543A (en) | 1996-12-31 | 2000-06-20 | Inhale Therapeutic Systems | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US20020039594A1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-04-04 | Evan C. Unger | Solid porous matrices and methods of making and using the same |
| JPH115743A (ja) * | 1997-06-16 | 1999-01-12 | Kayaku:Kk | バンコマイシン注射剤 |
| JP4142149B2 (ja) | 1997-07-10 | 2008-08-27 | 明治製菓株式会社 | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 |
| US6413556B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-07-02 | Sky High, Llc | Aqueous anti-apoptotic compositions |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| EP1175390B1 (en) * | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
| US6253463B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-07-03 | Niro A/S | Method of spray drying |
| US6223455B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-05-01 | Acusphere, Inc. | Spray drying apparatus and methods of use |
| US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| US6576224B1 (en) | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| DE60025019T2 (de) | 1999-10-29 | 2006-08-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität |
| GEP20053427B (en) | 1999-12-23 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations |
| AU2231601A (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Vancomycin preparations |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| US6730923B1 (en) | 2000-05-05 | 2004-05-04 | Purepulse Technologies, Inc. | Transmissive conveyor for use in pulsed light sterilization |
| JP4081987B2 (ja) | 2000-05-30 | 2008-04-30 | 株式会社村田製作所 | 金属粉末の製造方法，金属粉末，これを用いた導電性ペーストならびにこれを用いた積層セラミック電子部品 |
| DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
| WO2002015842A2 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| KR20030072555A (ko) | 2000-12-07 | 2003-09-15 | 알타나 파마 아게 | 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 신속 붕해 정제 |
| NZ554405A (en) | 2000-12-18 | 2009-04-30 | Cubist Pharm Inc | Method for preparing crystalline and crystal-like forms of purified lipopeptides |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| WO2002059145A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-08-01 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| FR2834212B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| EP1469833B1 (en) | 2002-02-01 | 2021-05-19 | Bend Research, Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus |
| PL371593A1 (en) | 2002-02-01 | 2005-06-27 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles |
| CA2484052C (en) * | 2002-04-11 | 2011-06-14 | Medimmune Vaccines, Inc. | Preservation of bioactive materials by spray drying |
| US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| WO2004044223A2 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of vancomycin with hydrolysis resistant polymer linkers |
| US20040121003A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| US20050026813A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Olstein Alan D. | Antibiotic-metal complexes in the detection of gram-positive bacteria and other biological analytes |
| EP1663164A2 (en) | 2003-09-15 | 2006-06-07 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
| US20050101547A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| BRPI0416534A (pt) | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
| US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
| JP3933683B2 (ja) | 2004-07-02 | 2007-06-20 | わかもと製薬株式会社 | アジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法 |
| WO2006124047A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
| WO2006055950A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Nektar Therapeutics | Pharmaceutical dry powder formulation on the basis particles comprising multiple active agents |
| EP1828170A4 (en) | 2004-12-14 | 2009-11-11 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR PREPARING VORICONAZOLE |
| EP1848413B1 (en) | 2005-02-14 | 2014-04-09 | Venus Remedies Limited | Parenteral combination therapy for infective conditions with drug resistant bacterium |
| US20060228251A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Jagaji Holdings, Llc | Pulsed high-intensity light sterilization |
| EP1877041A2 (en) | 2005-04-29 | 2008-01-16 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions |
| CN101272769B (zh) | 2005-07-28 | 2013-04-24 | Isp投资有限公司 | 生物利用度提高的苯醌类化合物 |
| ES2334164T3 (es) | 2005-12-15 | 2010-03-05 | Acusphere, Inc. | Procedimiento de preparacion de formulaciones farmaceuticas a base de particulas para administracion parenteral. |
| US7931859B2 (en) | 2005-12-22 | 2011-04-26 | Intelligent Hospital Systems Ltd. | Ultraviolet sanitization in pharmacy environments |
| US7621921B2 (en) | 2006-01-25 | 2009-11-24 | Symmetry Medical, Inc | Split thread orthopaedic implant impactor |
| CN1857716A (zh) * | 2006-03-14 | 2006-11-08 | 浙江大学 | 注射用盐酸万古霉素及其制备方法 |
| AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
| WO2008012617A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Drying of drug-containing particles |
| JP5508859B2 (ja) * | 2007-01-26 | 2014-06-04 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | 噴霧乾燥製品を製造するための調剤処理方法 |
| DK2158029T3 (da) | 2007-04-10 | 2019-08-19 | Gea Process Eng Inc | Procesgasfilter og fremgangsmåde til rensning af dette |
| SI2200588T1 (sl) | 2007-09-25 | 2019-08-30 | Solubest Ltd. | Sestavki, ki obsegajo lipofilne aktivne spojine, in postopek za njihovo pripravo |
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