ES2646010T3 - Formulaciones farmacéuticas que comprenden metaloporfirinas que contienen carborano - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas que comprenden metaloporfirinas que contienen carborano Download PDF

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ES2646010T3 ES13801495.6T ES13801495T ES2646010T3 ES 2646010 T3 ES2646010 T3 ES 2646010T3 ES 13801495 T ES13801495 T ES 13801495T ES 2646010 T3 ES2646010 T3 ES 2646010T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de fórmula (1):**Fórmula** en la que: R1, R2, R3, y R4 se seleccionan de un grupo aceptor de electrones, -NO2, -NH2, halógeno, y un sustituyente representado por la siguiente fórmula**Fórmula** en la que Y puede estar en posición orto, meta o para sobre los anillos de fenilo, y se selecciona de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo, carbocíclico no aromático, heterocíclico no aromático, arilo, alquilarilo, arilalquilo; o un grupo hidrocarbilo, carbocíclico no aromático, heterocíclico no aromático, arilo, alquilarilo, o arilalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidrofílicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, nitro, amido, ureido, carbamato, -SR7, -NR8R9, o poli(óxido de alquileno); o un sustituyente representado por la fórmula (3) -X-(CR10R11)r-Z (3); con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es el sustituyente representado por la fórmula (2) en la que Y representa la fórmula (3); en la que: X se selecciona de oxígeno y azufre; R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan de hidrógeno e hidrocarbilo C1 a C4; Z es un agrupamiento de carborano que comprende al menos dos átomos de carbono y al menos tres átomos de boro, o al menos un átomo de carbono y al menos cinco átomos de boro, dentro de una estructura de jaula; r es 0 o un número entero de 1 a 20; a representa un número entero de 1 a 4; y con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es un grupo aceptor de electrones, -NO2, -NH2, o halógeno; y M se selecciona de dos iones hidrógeno, un único ion metálico monovalente, dos iones metálicos monovalentes, un ion metálico divalente, un ion metálico trivalente, un ion metálico tetravalente, un ion metálico pentavalente, y un ion metálico hexavalente, en el que el complejo de porfirina-metal derivado de un único ion metálico monovalente tiene la carga equilibrada por un contracatión, y el complejo de porfirina-metal derivado de un ion metálico trivalente, tetravalente, pentavalente, o hexavalente tiene la carga equilibrada por un número apropiado de contraaniones, dianiones, o trianiones; (b) un vehículo que comprende: (i) 55-90% (en v/v) de dimetilacetamida como disolvente; y (ii) 10-45% (en v/v) de un codisolvente que comprende uno o más componentes de glicol o de tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones farmaceuticas que comprenden metaloporfirinas que contienen carborano Campo
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden metaloporfirinas que contienen carborano que son utiles como radiosensibilizantes en la terapia de radiacion para el cancer.
Antecedentes
Pueden emplearse muchas estrategias para el tratamiento del cancer. Una estrategia es el uso de radiosensibilizantes junto con la terapia de radiacion. Esta estrategia por dos flancos aumenta la probabilidad de exito de la terapia del cancer. Los radiosensibilizantes son compuestos que cuando se administran al paciente hacen que el tumor sea mas sensible a la radioterapia o actuan como un imitador del oxfgeno, de modo que aumentan los radicales libres disponibles despues de una radiacion de ionizacion. Este ultimo tipo de compuesto provoca que los mecanismos de reparacion dentro de la celula se vean abrumados y se produzca la muerte celular.
Los radiosensibilizantes implican una administracion larga por un especialista, lo cual resulta caro para la institucion medica implicada en el tratamiento. Los radiosensibilizantes, en general, se administran por via intravenosa o mediante la inyeccion en grandes volumenes de fluidos que se tarda un tiempo considerable en administrar, y una unica dosis puede implicar la administracion a lo largo de mas de un dfa. La naturaleza invasiva de la administracion puede conducir a multiples sitios de puncion, que suponen un riesgo de infeccion.
Y lo mas importante, la administracion del radiosensibilizantes resulta dolorosa para el paciente. Sin embargo, para mantener los niveles terapeuticamente eficaces dentro de los tumores, los radiosensibilizantes que potencian la sensibilidad a la radiacion pueden administrarse a diario. Despues tiene lugar la irradiacion diaria. Algunos citotoxicos que se emplean como radiosensibilizantes pueden administrarse con menos frecuencia, en general una vez cada 3-4 dfas o al menos una vez semanal (por ejemplo, cisplatino).
Comparada con la administracion del radiosensibilizante, la irradiacion es una etapa relativamente simple. La irradiacion a menudo se realiza durante cinco dfas y despues el paciente descansa durante dos dfas antes de repetir el ciclo hasta terminar el curso de tratamiento disenado por el medico del paciente. La longitud del curso de tratamiento dependera, entre otras cuestiones, del paciente, del tipo de cancer y del estadio del cancer.
Los ejemplos de radiosensibilizantes para su uso en el tratamiento del cancer incluyen compuestos que contienen boro y, mas en concreto, los compuestos de nitroporfirina que contienen carborano descritos en el documento WO 2008/133664.
Los documentos US 2008/0233047 y US 2008/0131376 describen ambos compuestos de porfirina que contienen carborano y metodos para su uso en el tratamiento, la visualizacion y el diagnostico de tumores. Sin embargo, se ha descubierto que estos compuestos tienen una baja solubilidad en muchos disolventes habituales. Por tanto, son necesarias composiciones farmaceuticas que comprendan compuestos de porfirina que contiene carborano a concentraciones mayores para poder administrar dosis altas de estos compuestos a lo largo de un periodo de tiempo mas corto.
La invencion
La presente invencion proporciona formulaciones mejoradas de compuestos de porfirina que contiene carborano y, en particular, formulaciones que proporcionan una solubilizacion potenciada del compuesto de porfirina en medios acuosos. Los aspectos que no esten incluidos en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invencion. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende:
(a) un compuesto de formula (1):
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imagen1
en la que:
R1, R2, R3, y R4 se seleccionan de un grupo aceptor de electrones, -NO2, -NH2, halogeno, o un sustituyente representado por la siguiente formula
imagen2
en la que Y puede estar en posicion orto, meta o para sobre los anillos de fenilo, y se selecciona de hidrogeno, un grupo hidrocarbilo, carbodclico no aromatico, heterodclico no aromatico, arilo, alquilarilo, arilalquilo; o
un grupo hidrocarbilo, carbodclico no aromatico, heterodclico no aromatico, arilo, alquilarilo, arilalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidrofflicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, nitro, amido, ureido, carbamato, -SR7, -nR8R9, o poli(oxido de alquileno); o un sustituyente representado por la formula (3)
-X-(CR10R11)r-Z (3);
con la condicion de que al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es el sustituyente representado por la formula (2) en la que Y representa la formula (3);
en la que:
X se selecciona de oxigeno y azufre;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan de hidrogeno e hidrocarbilo C1 a C4;
Z es un agrupamiento de carborano que comprende al menos dos atomos de carbono y al menos tres atomos de boro, o al menos un atomo de carbono y al menos cinco atomos de boro, dentro de una estructura de jaula;
r es 0 o un numero entero de 1 a 20;
a representa un numero entero de 1 a 4; y
con la condicion ademas de que al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es un grupo aceptor de electrones, -NO2, -NH2, o halogeno; y M se selecciona de dos iones hidrogeno, un unico ion metalico monovalente, dos iones metalicos monovalentes, un ion metalico divalente, un ion metalico trivalente, un ion metalico tetravalente, un ion metalico pentavalente, y un ion metalico hexavalente, en el que el complejo de porfirina-metal derivado de un unico ion metalico monovalente tiene la carga equilibrada por un contracation, y el complejo de porfirina-metal derivado de un ion metalico trivalente, tetravalente, pentavalente, o hexavalente tiene la carga equilibrada por un numero apropiado de contraaniones, dianiones, o trianiones; y
(b) un vehiculo que comprende:
(i) 55-90% (en v/v) de dimetilacetamida como disolvente; y
(ii) 10-45% (en v/v) de un codisolvente que comprende uno o mas componentes de glicol o tensioactivo farmaceuticamente aceptables.
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El codisolvente en las realizaciones de la invencion comprende (i) un glicol, (ii) un tensioactivo, o (iii) un glicol y un tensioactivo.
Segun la invencion, las composiciones farmaceuticas contienen un compuesto de formula general (1). En realizaciones de la invencion, al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es un halogeno. El halogeno puede seleccionarse de cloro, fluor, bromo y yodo, y es preferiblemente bromo.
Al menos uno de R1, R2, R3, y R4 puede seleccionarse de -NO2 y la formula (2). En ciertas realizaciones de la
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invencion, al menos dos de R , R , R , y R se seleccionan de -NO2 y la formula (2). Por ejemplo, dos de R , R , R , y R4 pueden ser -NO2 y dos de R1, R2, R3, y R4 pueden ser la formula (2).
En realizaciones concretas, R1, y R3 son NO2, y R2 y R4 son la formula (2).
En realizaciones de la invencion, R1 y R3 estan en posiciones trans.
Y es, de modo adecuado, un grupo hidrocarbilo. El grupo hidrocarbilo puede ser un grupo hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 20 atomos de carbono e incluye, opcionalmente, hasta tres dobles enlaces o triples enlaces. Preferiblemente, el grupo hidrocarbilo es un grupo hidrocarbilo adclico seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-butinilo, 2-metil-2- butenilo, n-pentilo, dodecilo, hexadecilo, octadecilo, y eicosilo.
El grupo hidrocarbilo puede estar no sustituido o sustituido con tantos grupos hidrofflicos como pueda tolerar el grupo hidrocarbilo, preferiblemente entre 1 y 4. Preferiblemente, el grupo hidrocarbilo se selecciona de hidroxi, alcoxi, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, nitro, amido, ureido, carbamato, -Sr7, -NR8R9, y poli(oxido de alquileno). Preferiblemente, R5, R6, R7, R8, y R9 se seleccionan independientemente de hidrogeno y grupos hidrocarbilo como se definio anteriormente, excepto que los grupos hidrocarbilo para R5, R6, R7, y R8 contienen de 1 a 4 atomos de carbono.
Los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo tambien pueden estar sustituidos con 1 a 4 heteroatomos. En la presente, los heteroatomos son O, S, N, o NR10. R10 se selecciona de hidrogeno y grupos hidrocarbilo segun se definio anteriormente. Los heteroatomos, en general, no se encuentran adyacentes y preferiblemente estan separados entre sf por al menos un atomos de carbono. Preferiblemente, no existe mas de un heteroatomo por cada dos atomos de carbono.
Y puede ser un anillo carbodclico o heterodclico no aromatico. Preferiblemente, el anillo carbodclico o heterodclico no aromatico es un anillo carbodclico o heterodclico de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros. El anillo puede estar saturado, o puede contener tantos enlaces saturados (es decir, dobles o triples) como pueda tolerar un anillo carbodclico.
El anillo carbodclico saturado puede seleccionarse de anillos de ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y ciclopentano Preferiblemente, el anillo carbodclico saturado se selecciona de anillos de ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, y 1,3-cicloheptadieno.
Preferiblemente, Y es un anillo heterodclico. Preferiblemente, los anillos heterodclicos comprenden tantos heteroatomos, es decir, O, S, N, o NR10, como pueda tolerar el heteroatomo, por ejemplo, de 1 a 4. Preferiblemente, el anillo heterodclico no aromatico saturado e insaturado se selecciona de anillos de pirrolidinilo, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, 1,3-oxazolidina, imidazol, y pirrol. Preferiblemente, el anillo heterodclico puede estar opcionalmente sustituido con hidrocarbilo segun se definio anteriormente, o con 1 a 4 grupos hidrofflicos, tambien segun se definio anteriormente.
Y puede ser un anillo carbodclico o heterodclico no aromatico. Preferiblemente, el anillo carbodclico o heterodclico no aromatico puede ser un anillo bidclico. Preferiblemente, el anillo carbodclico se selecciona de biciclo[2.2.2.]octano, biciclo[3.1.1.]heptano, biciclo[3.3.0.]octano, y biciclo[4.3.0.]non-3-eno. Preferiblemente, el anillo heterodclico no aromatico se selecciona de 1,4-azabiciclo[2.2.2.]octano y 2-azabiciclo[3.1.1.]heptano.
Y puede ser un grupo arilo. Preferiblemente, el grupo arilo puede ser un grupo carbodclico o heterodclico aromatico. Un anillo carbodclico aromatico es preferiblemente fenilo. El anillo de arilo puede estar opcionalmente sustituido con hidrocarbilo segun se definio anteriormente para producir grupos alquilarilo o arilalquilo. Preferiblemente, el grupo arilo, alquilarilo y arilalquilo puede estar sustituido con 1 a 4 grupos hidrofflicos, segun se definio anteriormente.
Y puede ser un anillo heterodclico aromatico. Preferiblemente, el anillo heterodclico aromatico comprende de 1 a 4 heteroatomos, concretamente, O, S, N, o NR10. Preferiblemente, el anillo generalmente tiene 5, 6 o 7 miembros. Preferiblemente, el anillo heterodclico aromatico se selecciona de anillos de tiofeno, piridina, oxazol, tiazol, oxazina y pirazina. El anillo heterodclico aromatico puede estar sustituido con 1 a 4 grupos hidrofflicos, tambien segun se definio anteriormente.
Preferiblemente, cualquiera de los anteriores anillos tambien puede estar condensado con 1 a 3 anillos adicionales de arilo de 5, 6 o 7 miembros. Preferiblemente, los anillos condensados se seleccionan de anillos de naftaleno, antraceno, fenantreno, trifenileno, criselo, indolina, quinolina, y tetraazanaftaleno (pteridina).
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Y puede ser un grupo alcoxi. Preferiblemente, el grupo alcoxi contiene una porcion de hidrocarbilo segun se definio anteriormente. Preferiblemente, los grupos alcoxi se seleccionan de metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, t-butoxi, y dodeciloxi.
Y puede ser un poli(oxido de alquileno). Preferiblemente, el poli(oxido de alquileno) se define segun la formula - (CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x(CH2)rO-]y-(CH2)g-0R', en la que, independientemente, d es 0 o un numero entero de 1 a 10, e es 0 o un numero entero de 1 a 10, f es de 1 a 10, g es de 1 a 10, x e y son cada uno independientemente 1 o 0, y R' es H o un grupo hidrocarbilo segun se definio previamente, con la condicion de que cuando e es 0, entonces x es 0; cuando f es 0, entonces y es 0; cuando e no es 0, entonces x es 1; y cuando f no es 0, entonces y es 1. Preferiblemente, el poli(oxido de alquileno) es poli(oxido de etileno). El poli(oxido de etileno) se define segun la formula -(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR', en la que, independientemente, d es 0 o 2, e es 0 o 2, f es 0 o 2, g es 2, x e y son cada uno independientemente 1 o 0, y R' es H o un grupo etilo, con la condicion de que cuando e es 0, entonces x es 0; cuando f es 0, entonces y es 0; cuando e no es 0, entonces x es 1; y cuando f no es 0, entonces y es 1.
En realizaciones preferidas de la invencion, Y esta en la posicion meta.
M puede ser un ion monovalente y puede seleccionarse de Li+1, Na+1, K+1, Cu+1, Ag+1, Au+1, y Tl+1. Preferiblemente, M es cobre. Cuando M es un unico ion metalico monovalente, el anion del complejo de porfirina-metal resultante tiene su carga equilibrada por un contracation. Preferiblemente, el contracation se selecciona de cualquiera de los iones metalicos monovalentes anteriores, y cationes amonio y fosfonio. Preferiblemente, el contracation se selecciona de tetrametilamonio, tetrabutilamonio, tetrafenilamonio, tetrametilfosfonio, tetrabutilfosfonio, y tetrafenilfosfonio. El contracation puede estar unido o asociado de alguna forma con el complejo de porfirina-metal.
M puede ser un ion metalico divalente. Preferiblemente, el ion metalico divalente se selecciona de V2+, Mn2+, Fe2+,
Ru, Co2+, Ni2+, Cu2+, Pd2+, Pt2+, Zn2+, Ca2+, Mg2+, Sr2+, y Ba2+.
M puede ser un ion metalico trivalente. Preferiblemente, el ion metalico trivalente se selecciona de Gd3+, Y3+, In3+, Cr* Ga3+, Al3+, Eu3+, y Dy3+.
M tambien puede ser un ion metalico tetravalente. Preferiblemente, el ion metalico tetravalente se selecciona de
Tc4+, Ge4+, Sn4+, y Pt4+.
M puede ser un ion metalico pentavalente. Preferiblemente, el ion metalico pentavalente es Tc5+.
M tambien puede ser un ion metalico hexavalente. Preferiblemente, el ion metalico hexavalente se selecciona de
W6+, Tc6+, y Mo6+.
Preferiblemente, M es un ion metalico divalente o trivalente.
Preferiblemente, el cation del complejo de porfirina-metal resultante tiene su carga equilibrada por un numero apropiado de contraaniones, que pueden ser monoaniones, dianiones, o trianiones. Preferiblemente, un cation del complejo de porfirina-metal derivado de un ion metalico trivalente puede tener su carga equilibrada por un unico contramonoanion, y dicho complejo derivado de un ion metalico tetravalente puede tener, preferiblemente, su carga equilibrada por un unico contradianion o dos contramonoaniones, etc.
Los contramonoaniones adecuados incluyen cloruro, perclorato, sulfato, nitrato, y tetrafluoroborato. Preferiblemente, el contradianion se selecciona de oxido, sulfuro o un compuesto de porfirina que contiene una carga negativa divalente. El compuesto de porfirina que contiene una carga negativa divalente puede ser un compuesto de porfirina de la presente invencion con la condicion de que M este ausente. Preferiblemente, el contratrianion es fosfato.
El contramonoanion, -dianion o -trianion puede estar unido o asociado de alguna forma con el compuesto de porfirina que contiene carborano de la presente invencion. Preferiblemente, el compuesto de porfirina que contiene carborano tambien puede estar unido o asociado con moleculas de carga neutra, tales como moleculas de solvatacion, por ejemplo, agua, acetonitrilo, metanol, etc.
M puede ser un ion metalico radiactivo del cual pueden tomarse imagenes mediante tomograffa computerizada de emision de fotones individuales ("single photon emission computed tomography", SPECT) o tomograffa de emision de positrones ("positron emission tomography", PET). Algunos ejemplos de metales radiactivos adecuados para SpEcT son 67Cu, 99mTc, 111In, y para PET incluyen 64Cu, 55Co. Preferiblemente, M es un metal radiactivo util como producto radiofarmaceutico para terapia. Algunos ejemplos de metales radiactivos adecuados para dicha terapia incluyen 90Y, 188Re y 67Cu.
M es, de modo adecuado, un ion metalico paramagnetico que puede detectarse mediante formacion de imagenes de resonancia magnetica ("magnetic resonance imaging", MRI). Preferiblemente, el ion metalico paramagnetico se selecciona de Mn, Fe, Co, y Gd.
Preferiblemente, R10 y R11 son hidrogeno.
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Preferiblemente, r es de 1 a 10, mas preferiblemente de 1 a 6, mas preferiblemente 1.
Preferiblemente, a es 2 o 1, mas preferiblemente 1.
Z se selecciona preferiblemente de los carboranos -C2HB9H10 o -C2HB10H10, en los que -C2HB9H10 es nido orto-, meta-, o para-carborano, y -C2HB10H10 es closo orto-, meta-, o para-carborano. Z puede comprender 2 atomos de carbono y 10 atomos de boro dentro de una estructura de jaula.grandal
En una realizacion particular, dos de R1, R2, R3 y R4 son sustituyentes representados por la formula (2); a es 1; Y esta representado por -X-(CR10R11)r-Z; R10 y R” son H; r es 1; Z es -C2HB10H10; los sustituyentes -X-(CR10R11)r-Z estan en las posiciones meta de los anillos de fenilo; los dos R1-R4 no representados por la formula (2) son -NO2 o - Br; y los sustituyentes representados por la formula (2) estan en la conformacion cis sobre el anillo de porfirina.
En otra realizacion particular, dos de R1, R2, R3, y R4 son sustituyentes representados por la formula (2); a es 1; Y esta representado por -X-(CR10R11)r-Z; R10 y R11 son H; r es 1; Z es -C2HB10H10; los sustituyentes -X-(CR10R11)r-Z estan en las posiciones meta de los anillos de fenilo; los dos R1-R4 no representados por la formula (2) son -NO2 o - Br; y los sustituyentes representados por la formula (2) estan en la conformacion trans sobre el anillo de porfirina.
Cuando el compuesto de porfirina requiere un contradianion, el contradianion puede ser un compuesto de porfirina que contiene una carga negativa divalente. El compuesto de porfirina que contiene una carga negativa divalente puede ser un compuesto de porfirina que contiene carborano de la presente invencion con la condicion de que M este ausente.
En una realizacion espedfica, descrita con mas detalle a continuacion, el compuesto es meso-5,15-bis[3-[(1,2- dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre (= "MTL005").
Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden:
(a) un compuesto de formula (1) segun las reivindicaciones, y
(b) un vehnculo que comprende:
(i) 55-90% (en v/v) de N,N-dimetilacetamida como disolvente; y
(ii) 10-45% (en v/v) de un codisolvente que comprende uno o mas componentes de glicol o de tensioactivo farmaceuticamente aceptables.
El tensioactivo puede ser cationico, anionico o no ionico. En realizaciones descritas con mas detalle a continuacion, el tensioactivo es no ionico.
Se ha descubierto que formulando el compuesto de formula (1) en un vehnculo que comprende N,N-dimetilacetamida y el codisolvente, es posible mantener el compuesto de formula (1) en disolucion y minimizar o prevenir la precipitacion del compuesto cuando la composicion se diluye con un diluyente acuoso, tal como las disoluciones salinas tamponadas que se emplean para infusiones, disolucion salina sin tamponar, agua para inyeccion, vehnculos que comprenden disolucion salina, vehnculos que comprenden dextrosa y otros vehnculos que comprenden una o mas sales o azucares.
Asf, las composiciones de la invencion son particularmente adecuadas para la administracion mediante infusion o inyeccion. Cuando se utilizan las composiciones, estas pueden infusionarse, preferiblemente infusionarse lenta y cuidadosamente, en un paciente antes de la irradiacion. La velocidad de infusion puede modificarse y ajustarse segun el paciente que se esta tratando, y la velocidad cambiarse en consecuencia. Unas velocidades mas lentas pueden evitar algunas reacciones adversas, por ejemplo, reacciones de dolor a una infusion demasiado rapida de un volumen grande de composicion.
El compuesto N,N-dimetilacetamida puede denominarse por comodidad en la presente dimetilacetamida o simplemente DMA.
El codisolvente (ii) comprende uno o mas componentes de glicol o de tensioactivo farmaceuticamente aceptables. "Farmaceuticamente aceptable" significa que los glicoles son aceptables para su uso en medicina humana y son fundamentalmente no toxicos para seres humanos a las concentraciones en que se usan. Asf, los glicoles tales como etilenglicol y dietilenglicol, que son toxicos para los seres humanos, no se incluyen en la definicion de glicoles farmaceuticamente aceptables.
Los glicoles sencillos farmaceuticamente aceptables que pueden emplearse en las composiciones de la invencion incluyen propilenglicol.
La expresion glicoles farmaceuticamente aceptables tambien incluye los polietilenglicoles (opcionalmente con un intervalo de peso molecular de PEG200-600) y derivados de polietilenglicoles, tales como tetraglicol (tambien conocido como glicofurol, tambien denominado tetraetilenglicol o TTEG).
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Los ejemplos de polietilenglicoles son los que existen en forma de Kquidos a aproximadamente la temperatura ambiente (por ejemplo, 25°C), por ejemplo, los polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de 200 a 400. Los polietilenglicoles concretos que los que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 300.
Los ejemplos de tensioactivos no ionicos incluyen monoesteres de polioxietilensorbitano; esteres de polioxietileno de acidos grasos hidroxilados; poloxameros; y gliceridos polietoxilados, tales como aceite de ricino polietoxilado.
El monoester de polioxietilensorbitano puede ser, por ejemplo, monolaurato de polioxietilensorbitano (polisorbato 20) o monooleato de polioxietilensorbitano (polisorbato 80).
Los ejemplos de esteres de polioxietileno de acidos grasos hidroxilados incluyen 15-hidroxiestearato de polioxietileno que puede adquirirse en el mercado como Solutol® HS15.
Mas en concreto, el vehnculo (b) puede comprender 55-85% (en v/v) del disolvente (i), y 15-45% (en v/v) del codisolvente (ii).
En una realizacion, el vehfculo (b) comprende 58-85% (en v/v) del disolvente (i) y 15-42% (en v/v) del codisolvente (ii).
En otra realizacion, el vehfculo (b) comprende 60-85% (en v/v) del disolvente (i) y 15-40% (en v/v) del codisolvente (ii).
En otra realizacion, el vehfculo (b) comprende 65-85% (en v/v) del disolvente (i) y 15-35% (en v/v) del codisolvente (ii).
En otra realizacion, el vehfculo (b) comprende 65-82% (en v/v) del disolvente (i) y 18-35% (en v/v) del codisolvente (ii).
En otra realizacion, el vehfculo (b) comprende 68-82% (en v/v) del disolvente (i) y 18-32% (en v/v) del codisolvente (ii).
En otra realizacion, el vehfculo (b) comprende 69-81% (en v/v) del disolvente (i) y 19-31% (en v/v) del codisolvente (ii).
En realizaciones mas concretas, el codisolvente (ii) comprende:
(ii-a) 15-hidroxiestearato de polioxietileno; o
(ii-b) una mezcla de 15-hidroxiestearato de polioxietileno y polietilenglicol; o+
(ii-c) polisorbato 20; o (ii-d) polietilenglicol; o
(ii-e) una mezcla de polisorbato 20 y polietilenglicol; o (ii-f) una mezcla de polisorbato 20 y propilenglicol; o (ii-g) tetraglicol;
o (ii-h) una mezcla de polisorbato 20 y tetraglicol; o
(ii-i) una mezcla de 15-hidroxiestearato de polioxietileno y tetraglicol;
en el que la cantidad de codisolvente, con relacion al disolvente, puede ser como se definio en cualquiera de las anteriores realizaciones.
En una realizacion preferida, el codisolvente (ii) comprende 15-hidroxiestearato de polioxietileno o una mezcla de 15- hidroxiestearato de polioxietileno y polietilenglicol.
Por ejemplo, el vehfculo (b) puede comprender 68-82% (en v/v) del disolvente (i) de dimetilacetamida y 18-32% (en v/v) del codisolvente (ii), en el que el codisolvente (ii) comprende 15-hidroxiestearato de polioxietileno y, opcionalmente, polietilenglicol. En esta realizacion, el polietilenglicol, cuando esta presente, puede constituir 1-15% (en v/v) del vehfculo (b) y, mas en concreto, 8-12% (en v/v) del vehfculo (b).
En otra realizacion preferida, el vehfculo (b) puede comprender 68-82% (en v/v) del disolvente (i) de dimetilacetamida y 18-32% (en v/v) del codisolvente (ii), en el que el codisolvente (ii) consiste en 15-hidroxiestearato de polioxietileno o una mezcla 2:1 (en v/v) de 15-hidroxiestearato de polioxietileno y polietilenglicol.
En cada una de las realizaciones anteriores, las calidades concretas de polietilenglicol son los polietilenglicoles que
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tienen un peso molecular promedio de 200 a 400 y, mas en concreto, los que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 300.
El compuesto de formula (1) generalmente esta presente en las composiciones farmaceuticas de la invencion en una cantidad que se corresponde con 1 mg, opcionalmente 5 mg, opcionalmente 25 mg a 100 mg por mililitro de vefuculo (b), mas generalmente de 40 mg a 80 mg por mililitro de vefuculo (b).
Por ejemplo, en una realizacion, el compuesto de formula (1) esta presente en una cantidad que se corresponde con aproximadamente 50 mg por mililitro de vefuculo (b).
En otra realizacion, el compuesto de formula (1) esta presente en una cantidad que se corresponde con aproximadamente 75 mg por mililitro de vefuculo (b).
Las composiciones farmaceuticas de la invencion, tal como se describieron anteriormente en la presente, pueden tomar la forma de una disolucion del compuesto de formula (1) en el vehfculo (b). Dichas disoluciones pueden emplearse para la administracion del compuesto de formula (1) mediante inyeccion o pueden diluirse con un medio acuoso para formar una disolucion para la administracion mediante infusion.
En una realizacion alternativa, las composiciones farmaceuticas pueden comprender un primer recipiente que contiene el compuesto de formula (1) en forma de partfculas secadas (por ejemplo, polvo, o polvo liofilizado) y uno o mas recipientes adicionales que contienen el disolvente (i) y el codisolvente (ii). Por ejemplo, puede haber dos recipientes adicionales, uno de los cuales contiene el disolvente (i) y el otro contiene una mezcla del disolvente (i) y el codisolvente (ii). Puede anadirse, al disolvente de dimetilacetamida, el codisolvente o una mezcla de disolvente y codisolvente para completar la composicion. Las composiciones reconstituibles de este tipo son particularmente adecuadas cuando el compuesto de formula (1) no presenta una buena estabilidad a largo plazo en una disolucion acuosa.
En cada una de las anteriores realizaciones de la invencion, el compuesto de formula (1) puede ser meso-5,15-bis[3- [(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre.
Las composiciones de la presente invencion pueden emplearse como radiosensibilizantes en el tratamiento de canceres, por ejemplo, como se describe en el documento WO2008/133664.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (1) y un vefuculo que comprende un disolvente (i) y un codisolvente (ii) segun las reivindicaciones, para su uso como radiosensibilizante.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (1) y un vefuculo que comprende un disolvente (i) y un codisolvente (ii) segun las reivindicaciones, para su uso como radiosensibilizante en el tratamiento del cancer.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de formula (1) y un vefuculo que comprende un disolvente (i) y un codisolvente (ii) segun las reivindicaciones, para su uso en combinacion con la radioterapia en el tratamiento del cancer.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion segun las reivindicaciones, para su uso en un metodo para sensibilizar un tumor frente al tratamiento de radiacion, comprendiendo dicho metodo administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz para sensibilizar frente a la radiacion de una composicion que comprende un compuesto formula (1) y un vefuculo que comprende un disolvente (i) y un codisolvente (ii) segun las reivindicaciones. El uso de un vefuculo que comprende un disolvente (i) y un codisolvente (ii) ayuda a solubilizar el compuesto de formula (1) en un medio acuoso, de modo que pueda administrarse mediante inyeccion, infusion, perfusion o instilacion, etc.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invencion proporciona una disolucion para inyeccion o infusion que comprende un compuesto de formula (1), un vefuculo que comprende un disolvente (i) y un codisolvente (ii) segun las reivindicaciones, y un diluyente acuoso, por ejemplo, un diluyente acuoso isotonico.
Los diluyentes acuosos isotonicos pueden estar tamponados o no tamponados; opcionalmente, estan tamponados a un pH fisiologicamente aceptable (por ejemplo, un pH en el intervalo de 7 a 7,5). Los diluyentes acuosos estan presentes, en una realizacion, a una proporcion de aproximadamente 1:1 con el vefuculo; de modo mas general, los diluyentes pueden estar presentes en un volumen desde aproximadamente 0,3 veces hasta al menos diez veces (de modo mas habitual al menos 100 veces y hasta 200 veces) el volumen del vehfculo.
Otros aspectos y realizaciones de la invencion seran evidentes a partir de los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Solubilidad de meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre en disolventes miscibles en agua
La meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre (denominada en lo sucesivo por comodidad MTL-005) generalmente se administra mediante inyeccion o infusion y, por tanto, los disolventes presentes en cualquier formulacion Kquida de MTL-005 deben ser miscibles en agua.
Por tanto, se realizaron ensayos de seleccion de solubilidad iniciales para determinar la solubilidad de MTL-005 en 5 diversos disolventes miscibles en agua. Los ensayos de seleccion se realizaron disolviendo la MTL-005 en el disolvente de ensayo, filtrando la disolucion resultante para eliminar cualquier material no disuelto, y ensayando el filtrado mediante la medicion de la absorbancia de UV a 420,6 nm. Los resultados se indican en la siguiente tabla 1.
Tabla 1
Disolvente
MTL-005 total disuelto (mg/ml)
Agua desionizada
0,001
Etanol absoluto
0,089
Polisorbato 20
5,88*
Polisorbato 20 (al 5% en p/v, ac.)
0,27
Polisorbato 20 (al 10% en p/v, ac.)
0,13
Polisorbato 20 (al 20% en p/v, ac.)
0,13
Polisorbato 80 (al 5% en p/v, ac.)
0,15 0,22
Polisorbato 80 (al 10% en p/v, ac.)
0,25
Polisorbato 80 (al 20% en p/v, ac.)
0,38
Alcohol bendlico
0,91
N,N-dimetilacetamida (DMA)
74,08*
DMA al 10% en p/v, ac.
0,13
Solutol HS15
11,50
Solutol HS15 (al 5% en p/v, ac.)
0,08
Solutol HS15 (al 10% en p/v, ac.)
0,10
Solutol HS15 (al 20% en p/v, ac.)
0,16
Aceite de soja
0,59
Tampon Britton Robinson, pH 7
0,0016
Macrogol 300
2,60
Propilenglicol
0,019
Glicofurol
8,68
Cremophor EL al 5%, ac.
0,24
Cremophor EL al 10%, ac.
0,27
Cremophor EL al 10%, ac. (calentado)
1,65
DMA diluido 1 en 20 con Solutol HS15 al 20% en p/v, ac.
1,44
Polisorbato 80 al 5%, DMA al 10%, ac.
0,45
Polisorbato 80 al 5%, Cremophor EL al 5%, ac.
0,28
DMA al 10%, Cremophor EL al 5%, ac.
0,30
Polisorbato 80 al 5%, DMA al 10%, Cremophor EL al 5%, ac.
0,35
Notas: * Los resultados se acercaron a la concentracion de MTL-005 en las muestras y, por tanto, los resultados de solubilidad pueden ser mayor que los indicados. Los veldculos se ajustaron a volumen con agua, a menos que se indique lo contrario.
Los ensayos de seleccion iniciales demostraron que la N,N-dimetilacetamida era, con mucho, el mejor disolvente ensayado.
Solubilidad de meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre en mezclas acuosas de DMA
5 Para evaluar la idoneidad de las disoluciones en DMA de MTL-005 para la administracion mediante una infusion acuosa, se evaluo la solubilidad de MTL-005 en mezclas de DMA y agua empleando el metodo de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se indican en la siguiente tabla 2.
Tabla 2
Vehfculo
Cantidad anadida (mg/ml) Solubilidad (mg/ml)
DMA al 100%
92,5 >90
DMA al 80%/agua al 20%
18 <0,05
DMA al 60%/agua al 40%
20 <0,05
DMA al 40%/agua al 60%
5 <0,05
DMA al 20%/agua al 80%
5 <0,05
Los resultados demuestran que aunque MTL-005 es muy soluble en DMA, su solubilidad disminuye mucho en 10 presencia de agua y, por tanto, no es probable que las disoluciones de MTL-005 solo en DMA sean adecuadas para la administracion mediante infusion.
Solubilidad de meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre en mezclas de DMA/codisolvente
Segun la invencion, se anaden codisolventes miscibles en agua a la DMA para mejorar la solubilidad de MTL-005 15 cuando la formulacion se diluye con agua. Por tanto, se realizaron ensayos para determinar la solubilidad de MTL- 005 en diversas mezclas de DMA/codisolvente empleando los metodos descritos anteriormente.
En la primera serie de ensayos, se anadieron aproximadamente 50 mg/ml de MTL-005 a una gama de vehfculos codisolventes. Se obtuvo una solubilidad en la region de 50 mg/ml para una gama de vehfculos (veanse los resultados en la columna 1 de la siguiente tabla 3), por tanto no puede confirmarse que se obtuviesen disoluciones 20 saturadas. Asf, el trabajo se repitio a una carga mayor de MTL-005 de 150 mg/ml (veanse los resultados en la columna 2 de la tabla 3).
Tabla 3
Sistema de codisolventes
Total de MTL-005 disuelto (mg/m) (50 mg/ml anadidos) Total de MTL-005 disuelto (mg/m) (150 mg/ml anadidos)
Sistemas de dos componentes
DMA al 60%
Tween 20 al 40% 47 37
DMA al 80%
Solutol HS al 20% 49 115
DMA al 70%
Solutol HS al 30% n.d. 70
DMA al 60%
Solutol HS al 40% 51 58
DMA al 80%
Macrogol 300 al 20% 50 76
DMA al 60%
Macrogol 300 al 40% 34 n.d.
DMA al 80%
Propilenglicol al 20% 27 n.d.
DMA al 60%
Propilenglicol al 40% 4 n.d.
Sistema de codisolventes
Total de MTL-005 disuelto (mg/m) (50 mg/ml anadidos) Total de MTL-005 disuelto (mg/m) (150 mg/ml anadidos)
Sistemas de dos componentes
DMA al 80%
Tetraglicol al 20% 52 131
DMA al 60%
Tetraglicol al 40% 52 94
Sistemas de tres componentes*
DMA al 80%
Tween 20 al 10% Solutol HS al 10% 52 n.d.
DMA al 80%
Tween 20 al 10% Macrogol 300 al 10% 50 83
DMA al 80%
Tween 20 al 10% Propilenglicol al 10% 49 79
DMA al 80%
Tween 20 al 10% Tetraglicol al 10% 48 101
DMA al 80%
Solutol HS al 10% Macrogol 300 al 10% 49 95
DMA al 70%
Solutol HS al 10% Macrogol 300 al 10% n.d. 74
DMA al 80%
Solutol HS al 10% Propilenglicol al 10% 50 58
DMA al 80%
Solutol HS al 10% Tetraglicol al 10% 49 113
DMA al 80%
Macrogol 300 al 10% Propilenglicol al 10% 48 n.d.
DMA al 80%
Macrogol 300 al 10% Tetraglicol al 10% 49 n.d.
DMA al 80%
Tetraglicol al 10% Propilenglicol al 10% 50 n.d.
Notas: * La cantidad de MTL-005 anadida a cada muestra fue de aproximadamente 50 mg/ml. Por tanto, los resultados en la region de este valor pueden no ser solubilidades saturadas. n.d. - no determinado Nota: El tetraglicol tambien se denomina glicofural.
Formulaciones que contienen meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20- dinitroporfirina de cobre en mezclas de DMA/codisolvente
Basandose en los resultados indicados en la tabla 3, se prepararon diversas formulaciones que contienen MTL-005 y una mezcla de DMA/codisolvente. Los detalles de las formulaciones se indican en la tabla 4.
5 Tabla 4
Formulacion
Concentracion de MTL-005 Disolvente (% en v/v de volumen total del vehculo) Codisolvente (% en v/v de volumen total del vehculo)
1
50 mg/ml DMA (al 80%) Polisorbato 20 (al 20%)
2
50 mg/ml DMA (al 80%) Solutol HS15 (al 20%)
3
50 mg/ml DMA (al 80%) Macrogol 300 (al 20%)
4
50 mg/ml DMA (al 80%) Tetraglicol (al 20%)
5
50 mg/ml DMA (al 60%) Tetraglicol (al 40%)
6
50 mg/ml DMA (al 80%) Polisorbato 20 (al 10%) y
Formulacion
Concentracion de MTL-005 Disolvente (% en v/v de volumen total del vehculo) Codisolvente (% en v/v de volumen total del vehculo)
Macrogol 300 (al 10%)
7
50 mg/ml DMA (al 80%) Polisorbato 20 (al 10%) y propilenglicol (al 10%)
8
50 mg/ml DMA (al 80%) Polisorbato 20 (al 10%) y tetraglicol (al 10%)
9
50 mg/ml DMA (al 80%) Solutol HS15 (al 10%) y Macrogol 300 (al 10%)
10
50 mg/ml DMA (al 80%) Solutol HS15 (al 10%)
11
75 mg/ml DMA (al 90%) Solutol HS15 (al 10%)
12
75 mg/ml DMA (al 80%) Solutol HS15 (al 20%)
13
75 mg/ml DMA (al 70%) Solutol HS15 (al 30%)
14
75 mg/ml DMA (al 70%) Solutol HS15 (al 20%) y Macrogol 300 (al 10%)
15
50 mg/ml DMA (al 70%) Solutol HS15 (al 30%)
16
50 mg/ml DMA (al 70%) Solutol HS15 (al 20%) y Macrogol 300 (al 10%)
Estudio de dilucion estatica I - Formulaciones 1 a 10 de la tabla 4
Para imitar su comportamiento en la administracion intravenosa lenta, las formulaciones se ensayaron empleando un metodo de dilucion estatica (vease Ping et al., J. Pharm. Sci., 1998, febrero, 87(2):196-199). Los ensayos se realizaron preparando formulaciones que conteman 50 mg/ml de MTL-005 y anadiendo volumenes de 1 ml de una 5 formulacion a matraces volumetricos de 10 ml, 100 ml y 1000 ml que habfan sido previamente llenados con tampon fosfato isotonico de Sorensen (ISPB, pH 7,4). Las muestras se agitaron y se filtraron, y se diluyeron si fue necesario en DMA, para lograr una lectura de absorbancia de UV adecuada. A partir de las lecturas de UV, se calcularon las concentraciones de MTL-005 que permanecen en disolucion despues de la dilucion y la filtracion, y los resultados se muestran en la siguiente tabla 5.
10 Tabla 5
Formulacion
Dilucion Conc. de MTL-005 (mg/ml) Conc. de MTL-005 como % del nominal*
Formulacion 1
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,440 9,7
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,122 24,4
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,035 70,0
Formulacion 2
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 4,036 88,7
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,510 102
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,067 134
Formulacion 3
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,015 0,3
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,017 3,4
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,022 44
Formulacion 4
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,021 0,5
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,026 5,2
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,021 42
Formulacion 5
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,020 0,4
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,021 4,2
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,021 42
Formulacion
Dilucion Conc. de MTL-005 (mg/ml) Conc. de MTL-005 como % del nominal*
Formulacion 6
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,172 3,8
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,117 23,4
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,039 78
Formulacion 7
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,160 3,5
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,132 26,4
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,055 110
Formulacion 8
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,258 5,7
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,138 27,6
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,029 58
Formulacion 9
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,617 13,6
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,221 44,2
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,048 96
Formulacion 10
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,634 13,9
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,369 73,8
“”
Diluir 1 ml + 1000 ml, pH 7,4, tampon 0,059 118
* En la dilucion 1 en 11, la concentracion nominal de MTL-005 es de 4,55 mg/ml. En la dilucion 1 en 101, la concentracion nominal de MTL-005 es de 0,50 mg/ml. En la dilucion 1 en 1001, la concentracion nominal de MTL-005 es de 0,05 mg/ml.
Los resultados demuestran que la adicion de uno o dos codisolventes miscibles en agua a la DMA mejora la solubilidad de MTL-005 cuando la formulacion se diluye con disoluciones acuosas.
Estudio de dilucion estatica II - Formulaciones 2 y 11 a 16 de la tabla 4
Las formulaciones 2 y 11 a 16 de la tabla 4 se sometieron a un ensayo de dilucion estatica siguiendo el metodo 5 general descrito para el ensayo de dilucion estatica I, pero empleando diluciones con 10 ml, 100 ml y 250 ml de tampon fosfato isotonico de Sorensen a pH 7,4. Los resultados se indican en la siguiente tabla 6.
Tabla 6
Formulacion
Dilucion Conc. de MTL-005 (mg/ml) Conc. de MTL-005 como % del nominal*
Formulacion 11
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 0,338 5
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,072 10
“”
Diluir 1 ml + 250 ml, pH 7,4, tampon 0,038 13
Formulacion 12
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 2,813 41
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,568 77
“”
Diluir 1 ml + 250 ml, pH 7,4, tampon 0,266 89
Formulacion 13
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 6,044 89
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,727 98
“”
Diluir 1 ml + 250 ml, pH 7,4, tampon 0,302 101
Formulacion 14
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 1,429 21
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,673 91
“”
Diluir 1 ml + 250 ml, pH 7,4, tampon 0,286 95
5
10
15
20
25
30
Formulacion
Dilucion Conc. de MTL-005 (mg/ml) Conc. de MTL-005 como % del nominal*
Formulacion 2
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 4,004 88
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,539 108
Diluir 1 ml + 250 ml, pH 7,4, tampon 0,232 116
Formulacion 15
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 4,648 102
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,488 98
“”
Diluir 1 ml + 250 ml, pH 7,4, tampon 0,265 133
Formulacion 16
Diluir 1 ml + 10 ml, pH 7,4, tampon 2,795 61
“”
Diluir 1 ml + 100 ml, pH 7,4, tampon 0,515 103
“”
Diluir 1 ml + 250 ml, pH 7,4, tampon 0,219 110
* En la dilucion 1 en 11 de las formulaciones 11 a 14, la concentracion nominal de MTL-005 es de 6,82 mg/ml. En la dilucion 1 en 101 de las formulaciones 11 a 14, la concentracion nominal de MTL-005 es de 0,74 mg/ml. En la dilucion 1 en 251 de las formulaciones 11 a 14, la concentracion nominal de MTL-005 es de 0,30 mg/ml. En la dilucion 1 en 11 de las formulaciones 2, 15 y 16, la concentracion nominal de MTL-005 es de 4,55 mg/ml. En la dilucion 1 en 101 de las formulaciones 2, 15 y 16, la concentracion nominal de MTL-005 es de 0,50 mg/ml. En la dilucion 1 en 251 de las formulaciones 2, 15 y 16, la concentracion nominal de MTL-005 es de 0,20 mg/ml.
Los resultados que aparecen en la tabla 6 demuestran que, en formulaciones que contienen DMA y al menos 20% (en v/v) de un codisolvente, la solubilidad de MTL-005 aumenta mucho cuando se incluye un codisolvente miscible en agua en una cantidad de al menos 20% en volumen del volumen total del vehnculo. Tambien se demuestra la mejor solubilidad cuando solo esta presente 10% de un codisolvente (vease la formulacion 11), pero en un grado significativamente menor.
Las formulaciones en que no se produce una perdida significativa de solubilidad de la MTL-005 cuando la formulacion se diluye con un medio acuoso, tal como un medio de disolucion salina tamponada con fosfato isotonico, pueden emplearse para la administracion de MTL-005 mediante infusion.
Ejemplo 2: Formulacion para la reconstitucion
Los estudios de estabilidad demostraron que la meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]- meso-10,20-dinitroporfirina de cobre (MTL-005) no es estable durante largos periodos de tiempo en disolucion, aunque es relativamente estable como un polvo seco.
Por tanto, las formulaciones pueden presentarse en forma de un kit que comprende la MTL-005 en forma de partfculas secadas (por ejemplo, polvo) junto con uno o mas recipientes que contienen el disolvente y/o codisolvente o codisolventes.
Un kit a partir del cual puede prepararse la formulacion 16 comprende los siguientes componentes:
(i) un vial de vidrio transparente de 30 ml con tapon que contiene 515 mg de meso-5,15-bis[3-[(1,2-dicarba-closo- dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre (MTL-005);
(ii) una ampolla de vidrio transparente de 10 ml que contiene 5,50 ml de N,N-dimetilacetamida (DMA); y
(iii) una ampolla de vidrio transparente de 20 ml que contiene 4,27 g de Solutol HS15 (equivalente a 27,0% en p/v), 2,05 g de Macrogol 300 (equivalente a 13,0 en p/v) y la suficiente dimetilacetamida para obtener un volumen total de 15,8 ml.
En uso, los contenidos de (i) y (ii) se combinan de modo que la DMA disuelve la MTL-005. Tras haber disuelto completamente la MTL-005, la ampolla (iii) se abre y los contenidos se mezclan con la disolucion de MTL-005/DMA para obtener la disolucion final para la administracion directamente mediante inyeccion o para la dilucion en disolucion salina para la administracion mediante infusion.
Ejemplo 3: Protocolo para la administracion en una terapia del cancer
Se realizaron estudios de infusion iniciales en modelos de rata y de perro que confirmaron que no se produjeron acontecimientos de dolor o de toxicologfa adversos durante la infusion de la formulacion 16 indicada anteriormente, y se desarrollo el siguiente protocolo para la administracion a seres humanos:
Protocolo
La formulacion se prepara lo antes posible al comienzo de la infusion y, en general, no mas de tres horas antes.
La velocidad de infusion es de 0,25 ml/kg/hora de formulacion, 16 contiene 12,5 mg de MTL-005 por ml.
La velocidad de infusion puede reducirse segun el criterio del medico, pero la duracion total de la infusion no debe 5 ser mayor de tres horas.
El sitio de la canulacion intravenosa periferica tambien se deja al criterio del medico.
Puede administrarse dosis de 2, 4, 6,6, 10, 14 y 18 mg/kg.
Las dosis de 2, 4 y 6,6 mg/kg se corresponden con unas duraciones de la infusion de aproximadamente 38, 77 y 127 minutos.
10 Las dosis de 10, 14 y 18 mg/kg se corresponden con dos periodos de infusion iguales, cada uno de aproximadamente 96, 134 y 173 minutos.
A la infusion le sigue un ciclo de radioterapia o quimiorradioterapia.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1.- Una composicion farmaceutica que comprende:
    (a) un compuesto de formula (1):
    imagen1
    en la que:
    R1, R2, R3, y R4 se seleccionan de un grupo aceptor de electrones, -NO2, -NH2, halogeno, y un sustituyente representado por la siguiente formula
    imagen2
    en la que Y puede estar en posicion orto, meta o para sobre los anillos de fenilo, y se selecciona de hidrogeno, un grupo hidrocarbilo, carbodclico no aromatico, heterodclico no aromatico, arilo, alquilarilo, arilalquilo; o
    un grupo hidrocarbilo, carbodclico no aromatico, heterodclico no aromatico, arilo, alquilarilo, o arilalquilo sustituido con 1 a 4 grupos hidrofflicos seleccionados de hidroxi, alcoxi, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, nitro, amido, ureido, carbamato, -SR7, -NR8R9, o poli(oxido de alquileno); o un sustituyente representado por la formula (3)
    -X-(CR10R11)r-Z (3);
    con la condicion de que al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es el sustituyente representado por la formula (2) en la que Y representa la formula (3);
    en la que:
    X se selecciona de oxigeno y azufre;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan de hidrogeno e hidrocarbilo Ci a C4;
    Z es un agrupamiento de carborano que comprende al menos dos atomos de carbono y al menos tres atomos de boro, o al menos un atomo de carbono y al menos cinco atomos de boro, dentro de una estructura de jaula;
    r es 0 o un numero entero de 1 a 20;
    a representa un numero entero de 1 a 4; y
    con la condicion de que al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es un grupo aceptor de electrones, -NO2, -NH2, o halogeno; y
    M se selecciona de dos iones hidrogeno, un unico ion metalico monovalente, dos iones metalicos monovalentes, un ion metalico divalente, un ion metalico trivalente, un ion metalico tetravalente, un ion metalico pentavalente, y un ion metalico hexavalente, en el que el complejo de porfirina-metal derivado de un unico ion metalico monovalente tiene
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    la carga equilibrada por un contracation, y el complejo de porfirina-metal derivado de un ion metalico trivalente, tetravalente, pentavalente, o hexavalente tiene la carga equilibrada por un numero apropiado de contraaniones, dianiones, o trianiones;
    (b) un vehuculo que comprende:
    (i) 55-90% (en v/v) de dimetilacetamida como disolvente; y
    (ii) 10-45% (en v/v) de un codisolvente que comprende uno o mas componentes de glicol o de tensioactivo no ionico farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el compuesto de formula (1) es meso-5,15- bis[3-[(1,2-dicarba-closo-dodecaboranil)metoxi]fenil]-meso-10,20-dinitroporfirina de cobre.
  3. 3. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el vehfculo (b) comprende 55-85% (en v/v) del disolvente (i) y 15-45% (en v/v) del codisolvente (ii).
  4. 4. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, en la que el vehfculo (b) comprende 68-82% (en v/v) del disolvente (i) y 18-42% (en v/v) del codisolvente (ii).
  5. 5. - Una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo no ionico se selecciona de:
    un monoester de polioxietilensorbitano, preferiblemente monolaurato de polioxietilensorbitano o monooleato de polioxietilensorbitano;
    un ester de polioxietileno de un acido graso hidroxilado, preferiblemente 15-hidroxiestearato de polioxietileno;
    un poloxamero; y
    un aceite de ricino polietoxilado.
  6. 6. - Una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el codisolvente (ii) comprende:
    (ii-a) 15-hidroxiestearato de polioxietileno; o
    (ii-b) una mezcla de 15-hidroxiestearato de polioxietileno y polietilenglicol; o (ii-c) polisorbato 20; o (ii-d) polietilenglicol; o
    (ii-e) una mezcla de polisorbato 20 y polietilenglicol; o (ii-f) una mezcla de polisorbato 20 y propilenglicol; o (ii-g) tetraglicol; o
    (ii-h) una mezcla de polisorbato 20 y tetraglicol; o
    (ii-i) una mezcla de 15-hidroxiestearato de polioxietileno y tetraglicol.
  7. 7. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que el vehfculo (b) comprende 68-82% (en v/v) del disolvente (i) de dimetilacetamida y 18-32% (en v/v) del codisolvente (ii), en la que el codisolvente (ii) comprende 15- hidroxiestearato de polioxietileno y, opcionalmente, polietilenglicol.
  8. 8. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, en la que el polietilenglicol, cuando esta presente, constituye 1-15% (en v/v) del vehfculo (b), preferiblemente 8-12% (en v/v) del vehfculo (b).
  9. 9. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, en la que el vehfculo (b) comprende 68-72% (en v/v) del disolvente (i) de dimetilacetamida y 28-32% (en v/v) del codisolvente (ii), en la que el codisolvente (ii) consiste en 15- hidroxiestearato de polioxietileno o una mezcla 2:1 (en v/v) de 15-hidroxiestearato de polioxietileno y polietilenglicol.
  10. 10. - Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de formula (1) esta presente en una cantidad que se corresponde con 25 mg a 100 mg por mililitro de vehfculo (b). 11
  11. 11. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, en la que el compuesto de formula (1) esta presente en una cantidad que se corresponde con 40 mg a 80 mg por mililitro de vehfculo (b), preferiblemente de aproximadamente 50 mg por mililitro de vehfculo (b).
  12. 12. - Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una disolucion del compuesto de formula (1) en el vehuculo (b).
  13. 13. - Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende un primer recipiente que contiene el compuesto de formula (1) en forma de polvo, y uno o mas recipientes adicionales que
    5 contienen el disolvente (i) y el codisolvente (ii).
  14. 14. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, en la que existen dos recipientes adicionales, uno de los cuales contiene el disolvente (i) y el otro contiene una mezcla del disolvente (i) y el codisolvente (ii).
  15. 15. - Una disolucion para inyeccion o infusion que comprende un compuesto de formula (1), un vehuculo que comprende un disolvente (i) y un codisolvente (ii) segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y
    10 un diluyente acuoso isotonico.
  16. 16. - Una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para sensibilizar a un tumor frente a un tratamiento de radiacion.
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