RS56499B1

RS56499B1 - Farmaceutske formulacije sa metaloporfirinima koji sadrže karboran

Info

Publication number: RS56499B1
Application number: RS20171110A
Authority: RS
Inventors: Chris Beattie; James Rennie; Anne Wadsworth
Original assignee: Morex Dev Partners Llp
Priority date: 2012-11-23
Filing date: 2013-11-22
Publication date: 2018-01-31
Also published as: LT2922571T; EP2922571B1; EP2922571A1; JP2016500090A; ES2646010T3; WO2014079977A1; US9358290B2; PT2922571T; CN104853777A; PL2922571T3; NO2922571T3; CA2890271A1; HRP20171652T1; HUE035198T2; HK1209339A1; JP6279599B2; SI2922571T1; US20150297717A1; GB201221125D0; DK2922571T3

Description

Opis

Oblast

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske supstance koje obuhvataju karboran-koji sadrži metaloporfirine koji su korisni kao radiosenzitizere u terapiji zračenja za kancer.

Stanje tehnike

[0002] Moguće je pristupiti brojnim pristupima za lečenje kancera. Jedan pristup je upotreba radiosenzitizera zajedno sa terapijom zračenja. Ovaj dvosmerni pristup povećava verovatnoću uspeha terapije kancera. Radiosenzitizeri su jedinjenja koja kada se primenjuju pacijentu čine tumor osetljivijim na radioterapiju ili deluju kao imitacija kiseonika tako da oni posle jonizujućeg zračenja povećaju dostupne slobodne radikale. Ovaj poslednji tip jedinjenja daje kao rezultat da su savladani mehanizmi popravke unutar ćelije i dolazi do smrti ćelije.

[0003] Radiosenzitizeri obuhvataju primenu leka koja zahteva specijalista, koja je skupa za medicinsku instituciju koja je uključena u lečenje. Radiosenzitizeri se generalno daju ili intravenozno ili ubrizgavanjem u velikim količinama tečnosti koje uzimaju značajnu količinu vremena da se primeni i jedna doza može da obuhvati primenu tokom više od jednog dana. Invazivna priroda primene leka može da vodi višesturkim mestima punkcije gde postoji rizik od infekcije.

[0004] Najvažnije, primena radiosenzitizera pacijentima je veoma problematična. Međutim, da bi se održali terapijski delotvorni nivoi unutar radiosenzitizera tumora koji pospešuju osetljivost na zračenje moguće ih je primeniti na dnevnoj bazi. Dnevno zračenje se zatim postavlja posle toga. Neki citotoksici koji se koriste kao radiosenzitizeri mogu da budu primenjeni manje često, generalno jednom svaka 3-4 dana ili barem jednom nedeljno (npr. Cisplatin).

[0005] U poređenju sa primenom radiosenzitizera, zračenje je relativno jednostavan korak. Zračenje se često odvija tokom pet dana i zatim taj pacijent ima dva dana pre nego što se ciklus ponovi sve dok tok terapije koji je izmislio pacijentov klinički lekar nije izmišljen. Dužina toka lečenja će zavisiti, između ostalih stvari, od pacijenta, tipa kancera i stadijuma kancera.

[0006] Primeri radiosenzitizera za upotrebu za lečenje kancera obuhvataju jedinjenja koja sadrže boron, i preciznije jedinjenja nitroporfirina koja sadrže karboran opisana u WO 2008/133664.

[0007] US 2008/0233047 i US 2008/0131376 oba opisuju jedinjenja porfirina koja sadrže karboran i postupci za njihovu upotrebu za lečenje, vizualizaciju i dijagnozu tumora. Međutim, utvrđeno je da ova jedinjenja imaju nisku rastvorljivost u velikom broju zajedničkih rastvarača. Samim tim, postoji potreba da se naprave farmaceutske supstance koje obuhvataju jedinjenja porfirina koja sadrže karboran pri višim koncentracijama da bi se omogućilo da se više doze ovih jedinjenja primenjuju tokom kraćeg vremenskog perioda.

Ovaj pronalazak

[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje poboljšane formulacije jedinjenja porfirina koja sadrže karboran i preciznije formulacije koje obezbeđuju poboljšano rastvaranje jedinjenja porfirina u vodenom medijumu. Predmet koji nije obuhvaćen obimom patentnih zahteva ne čini deo ovog pronalaska. S tim u skladu, u prvom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsko jedinjenje koje obuhvata:

(a) jedinjenje iz formule (1):

pri čemu:

R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>se bira iz grupe koja izvlači elektron, -NO2, -NH2, halogen, ili supstituent predstavljen sledećom formulom

pri čemu Y može biti na orto, meta ili para poziciji na fenil prstenima, i izabran je iz vodonika, hidrokarbila, nearomatskog karbociklila, neaomatskog heterociklila, aril, alkilaril, arilakil; ili hidrokarbil, nearomatične karbociklične, nearomatične heterociklične, aril, alkilaril, ili arilakil grupe supstituisane sa 1 do 4 hidrofilne grupe izabrane iz hidroksi, alkoksi, -C(O)OR<5>, -SOR<6>, -SO2R<6>, nitro, amido, ureido, karbamato, -SR<7>, -NR<8>R<9>, ili poli-alkilenoksid; ili supstituent predstavljen formulom (3)

-X-(CR<10>R<11>)r-Z (3);

ukoliko je barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>supstituent predstavljen formulom (2) pri čemu Y predstavlja formula (3);

pri čemu:

X je izabran iz kiseonika i sumpora;

R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>se biraju iz vodonika i C1do C4hidrokarbila;

Z je klaster karborana koji obuhvata barem dva atoma ugljenika i barem tri atoma borona, ili barem jedan atom ugljenika i barem pet atoma borona, unutar strukture kaveza; r je 0 ili celi broj od 1 do 20;

predstavlja celi broj od 1 do 4; i

ukoliko je takođe barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>je grupa izvlačenja elektrona, -NO2, -NH2, ili halogen; i M je izabran iz dva jona vodonika, jednog monovalentnog metalnog jona, dva monovalentna metalna jona, dvovalentni metalni jon, trovalentni metalni jon, tetravalentni metalni jon, pentavalentni metalni jon, i heksavalentni metalni jon, pri čemu porfirin metalni kompleks, izveden iz jednog monovalentnog jona metala jeste uravnoteženo naelektrisan kontra katjonom, i kompleks metal-porfirina izveden iz trovalentnog, tetravalentnog, pentavalentnog, ili heksavalentnog jona metala je uravnoteženo naelektrisan odgovarajućim brojem kontra anjona, dianjona, ili trianjona; i

(b) pomoćno sredstvo obuhvata:

(i) 55-90% (v/v) dimetilacetamida kao rastvarča; i

(ii) 10-45% (v/v) korastvarača koji obuhvata jednu ili više farmaceutski prihvatljivih glikolnih komponenata ili komponenata surfaktanta.

[0009] Korastvarač u izvođenjima iz ovog pronalaska obuhvata (i) glikol, (ii) surfaktant, ili (iii) glikol i surfaktant.

[0010] U skladu sa ovim pronalaskom, farmaceutske supstance obuhvataju jedinjenje opšte formule (1). U izvođenjima iz ovog pronalaska, barem jedan R<1>, R<2>, R<3>i R<4>je halogen. Halogen može biti izabran iz hlorina, fluorina, bromina, i jodina, i preporučljivo bromina.

<1 2 3 4>[0011] Barem jedan od R , R , R i R moguće je izabrati iz -NO2i Formule (2). Kod izvesnih izvođenja ovog pronalaska, barem dva od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>se biraju iz -NO2i formule (2). Na primer, dva od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>mogu biti - NO2i dva od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>mogu biti Formula (2).

<1 3 2 4>[0012] U specifičnim izvođenjima, R i R su NO2i R i R su Formula (2).

<1 3>[0013] U izvođenjima iz ovog pronalaska R i R su u trans pozicijama.

[0014] Y je pogodno hidrokarbil grupa. Hidrokarbil grupa može biti prav lanac ili razgranata hidrokarbonil grupa koja obuhvata 1 do 20 atoma ugljenika uključujući, opciono, i do tri dvostruke veze ili trostruke veze. Preporučljivo hidrokarbil grupa je aciklična hidrokarbil grupa izabrana iz netil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, tert-butil, propenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-butinil, 2-metil-2-butenil, n-pentil, dodecil, heksadecil, oktadecil, i eikosil.

[0015] Hidrokarbil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa onoliko hidrofilnih grupa koliko hidrokarbil grupa može da toleriše, preporučljivo između 1 i 4. Preporučljivo hidrofilna grupa je izabrana iz hidroksi, alkoksi, -C(O)OR<5>, -SOR<6>, -SO2R<6>, nitro, amido, ureido, karbamato, -SR<7>, -NR<8>R<9>, i polialkilenoksida. Preporučljivo, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, i R<9>su nezavisno izabrane iz grupa vodonika i hidrokarbila kako je gore definisano, izuzev što hidrokarbil grupe za , R<5>, R<6>, R<7>i R<8>obuhvataju 1 do 4 atoma ugljenika.

[0016] Atomi ugljenika hidrokarbil grupe mogu takođe da budu supstituisani sa 1 do 4 heteroatoma. Ovde, heteroatomi su O, S, N, ili NR<10>. R<10>je izabran iz grupe vodonika i hidrokarbila kako je definisano gore.

Heteroatomi generalno nisu susedni, i preporučljivo su odvojeni jedan od drugog barem jednim atomom ugljenika. Preporučljivo, nema više od jednog heteroatoma za svaka dva atoma ugljenika.

[0017] Y može da bude nearomatičan karbociklični ili heterociklični prsten. Preporučljivo, nearomatični karbociklični ili heterociklični prsten je 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8- člani karbociklični ili heterociklični prsten. Ovaj prsten može biti zasićen, ili može obuhvatiti onoliko nezasićenih (t.j., dvostrukih ili trostrukih) veza koliko karbociklični prsten može da toleriše.

[0018] Zasićeni karbociklični prsten može biti izabran iz prstena ciklobutana, ciklopentana, cikloheksana, i ciklopentana. Preporučljivo, nezasićeni karbociklični prsten se bira iz prstena ciklobutena, ciklopentena, cikloheksena, i 1,3-cikloheptadiena.

[0019] Preporučljivo, Y je heterociklični prsten. Preporučljivo, heterociklični prsten obuhvata onoliko heteroatoma, t.j. O, S, N, ili NR<10>, koliko taj heteroatom može da toleriše, npr.1 do 4. Preporučljivo zasićeni i nezasićeni nearomatični heterociklični prsten je izabran iz prstena pirolidinila, piperidina, piperazina, tetrahidrofurana, furana, tiofena, 1,3-oksazolidina, imidazola, i pirola. Preporučljivo, heterociklični prsten može opciono da bude supstituisan sa hidrokarbilom kako je gore definisano, ili sa hidrofilnim grupama 1 do 4, takođe kako je gore definisano.

[0020] Y može da bude nearomatičan karbociklični ili heterociklični prsten. Preporučljivo, nearomatični karbociklični ili heterociklični prsten može da bude biciklični prsten. Preporučlivo karbociklični prsten je izabran iz biciklo[2.2.2.]oktana, biciklo[3.1.1.]heptana, biciklo[3.3.0.]oktana, i biciklo[4.3.0.]non-3-ena. Preporučljivo nearomatični heterociklični prsten je izabran iz 1,4 azabiciklo[2.2.2.]oktana i 2-azabiciklo[3.1.1.]heptana.

[0021] Y može da bude aril grupa. Preporučljivo, aril grupa može da bude bilo aromatični karbociklična ili heterociklična grupa. Aromatični karbociklični prsten je preporučljivo fenil. Aril prsten može opciono da bude supstituisan sa hidrokarbilom kako je gore definisano da se proizvede alkilaril ili arilakil grupe. Preporučljivo, aril, alkilaril, i arilakil grupa može da bude supstituisana sa 1 do 4 hidrofilne grupe, kako je gore definisano.

[0022] Y može da bude aromatični heterociklični prsten. Preporučljivo, aromatični heterociklični prsten obuhvata 1 do 4 heteroatoma, t.j. O, S, N, ili NR<10>. Preporučljivo taj prsten je obično 5-, 6-, ili 7-člani. Preporučljivo, aromatični heterociklični prsten je izabran iz grupe tiofena, piridina, oksazola, tiazola, oksazina, i pirazina. Aromatični heterociklični prsten može da bude supstituisan sa 1 do 4 hidrofilne grupe, kako je gore definisano.

[0023] Preporučlivo bilo koji od gornjih prstenova može takođe da bude spojen na 1 do 3 dodatno 5-, 6-, ili 7-članih prstenova arila. Preporučljivo spojeni prstenovi se biraju iz prstena naftalena, antracena, fenantrena, trifenilena, krisena, indolina, hinolina, i hinolina, i tetraazanaftalena (fteridin).

[0024] Y može da bude alkoksi grupa. Preporučljivo, alkoksi grupa obuhvata hidrokarbil deo kako je gore definisano. Preporučljivo alkoksi grupe su izabrane iz grupa kao što je metoksi, etoksi, propoksi, n-butoksi, tbutoksi, i dodeciloksi.

[0025] Y može da bude polialkilen oksid. Preporučljivo, polialkilen oksid je definisan prema formuli -(CH2)d-O-[(CH22)e-O-]x(CH22)f-O-]y-(CH22)g-OR’, pri čemu, nezavisno, d jeste 0, ili celi broj od 1 do 10, e je 0, ili celi broj od 1 do 10, f je 1 do 10, g je 1 do 10, x i y su svaki nezavisno 1 ili 0, i R’ je svaki H ili hidrokarbil grupa kako je prethodno definisano, pod uslovom da kada e jeste 0, onda x jeste 0; kada f jeste 0, onda y jeste 0; kada e nije 0, onda x jeste 1; i kada f nije 0, onda y jeste 1. Preporučljivo polialkilen oksid je polietilen oksid. Polietilen oksid je definisan u skladu sa formulom -(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[(CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR’, pri čemu, nezavisno, d jeste 0 ili 2, e jeste 0 ili 2, f jeste 0 ili 2, g jeste 2, x i y su svaki nezavisno 1 ili 0, i R’ je bilo H ili etil grupa, pod uslovom da kada e jeste 0, onda x jeste 0; kada f jeste 0, onda y jeste 0; kada e nije 0, onda x jeste 1; i kada f nije 0, onda y jeste 1.

[0026] U preporučenim izvođenjima ovog pronalaska, Y je u meta poziciji.

[0027] M može biti monovalentan jon i može biti izabran iz Li<+1>, Na<+1>, K<+1>, Cu<+1>, Ag<+1>, Au<+1>, i Tl<+1>. Preporučljivo, M je bakar. Kada je M jedan monovalentni jon metala, kao rezultat dobijen anjon metal-porfirin kompleksa je uravnoteženo naelektrisan kontra katjonom. Preporučljivo kontra katjon je izabran iz bilo kog od gore pomenutih monovalentnih jona metala, i katjona amonijaka i fosfonijuma. Preporučljivo kontra katjon je izabran iz tetrametilamonijaka, tetrabutilamonijaka, tetrafenilamonijaka, tetrametilfosfonijuma, tetrabutilfosfonijuma, i tetrafenilfosfonijuma. Kontra katjon može da bude bilo vezan ili povezan u nekom obliku sa kompleksom metal-porfirina.

[0028] M može biti dvovalentni jon metala. Preporučljivo dvovalentni jon metala je izabran iz V<2+>, Mn<2+>, Fe<2+>, Ru<2+>, Co<2+>, Ni<2+>, Cu<2+>, Pd<2+>, Pt<2+>, Zn<2+>, Ca<2+>, Mg<2+>, Sr<2+>, i Ba<2+>.

[0029] M može da bude trovalentni jon metala. Preporučljivo trovalentni jon metala je izabran iz Gd<3+>, Y<3+>, In<3+>, Cr<3+>, Ga<3+>, Al<3+>, Eu<3+>, i Dy<3+>.

[0030] M može takođe da bude tetravalentni jon metala. Preporučljivo tetravalentni jon metala je izabran iz Tc<4+>, Ge<4+>, Sn<4+>, i Pt<4+>.

[0031] M može da bude pentavalentni jon metala. Preporučljivo pentavalentni jon metala je Tc<5+>.

[0032] M može takođe da bude heksavalentni jon metala. Preporučljivo heksavalentni jon metala je izabran iz W<6+>, Tc<6+>, i Mo<6+>.

[0033] Preporučljivo, M je dvovalentni ili trovalentni jon metala.

[0034] Preporučljivo, kao rezultat dobijen katjon metal-porfirin kompleksa je uravnoteženo naelektrisan odgovarajućim brojem kontra anjona, koji mogu biti monoanjoni, dianjoni, ili trianjoni. Preporučljivo katjon metal-porfirin kompleksa izveden iz trovalentnog jona metala može da bude uravnoteženo naelektrisan pojedinačnim kontra monoanjonom, i takav kompleks izveden iz tetravalentnog jona metala može, preporučljivo, da bude uravnoteženo naelektrisan pomoću pojedinačnog kontra dianjona ili dva kontra monoanjona, i tako dalje.

[0035] Pogodni kontra monoanjoni obuhvataju hlorid, perhlorat, sulfat, nitrat, i tetrafluoroborat. Preporučljivo, kontra dianjon se bira iz jedinjenja oksida, sulfida, ili porfirina koji obuhvata dvovalentno negativno naelektrisanje. Jedinjenje porfirina koje obuhvata dvovalentno negativno naelektrisanje može biti jedinjenje porfirina iz ovog pronalaska uz uslov da je M odsutno. Preporučljivo kontra trianjon je fosfat.

[0036] Kontra monoanjon, dianjon, ili trianjon može da bude bilo vezan ili pridružen u nekom obliku sa, u ovom pronalasku datim, jedinjenjem porfirina koje sadrži karboran. Preporučljivo jedinjenje porfirina koje sadrži karboran može takođe biti vezano na ili pridruženo neutralno naelektrisanim molekulima, kao što su molekuli solvacije, na primer, voda, acetonitril, metanol, i tako dalje.

[0037] M može da bude jon radioaktivnog metala koji je slikovito prikazan pomoću jednofotonske emisione kompjuterske tomografije (SPECT) ili pozitron emisione tomografije (PET). Neki primeri radioaktivnih metala pogodni za SPECT su<67>Cu,<99m>Tc,<111>In, i oni za PET obuhvataju<64>Cu,<55>Co. Preporučljivo M je radioaktivni metal koristan kao radiofarmaceutik za terapiju. Neki primeri radioaktivnih metala pogodnih za takvu terapiju obuhvataju<90>Y,<188>Re i<67>Cu.

[0038] M je pogodno paramagnetni jon metala koji je moguće detektovati snimanjem magnetnom rezonancom (MRI). Preporučljivo paramagnetni jon metala je izabran iz Mn, Fe, Co, i Gd.

[0039] Preporučljivo R10i R11su vodonik.

[0040] Preporučljivo r je 1 do 10, još preporučljivije 1 do 6, još preporučljivije 1.

[0041] Preporučljivo a je 2 ili 1, još preporučljivije 1.

[0042] Z je preporučljivo izabran iz karborana -C2HB9H10ili -C2HB10H10, pri čemu - C2HB9H10jeste nido orto-, meta-, ili para-karboran, i -C2HB10H10je klozo orto-, meta-, ili para-karboran. Z može obuhvatiti 2 atoma ugljenika i 10 atoma borona unutar konstrukcije kaveza.

<1 2 3 4>[0043] U jednom specifičnom izvođenju, dva od R , R , R , i R su supstituenti predstavljeni formulom (2); a je 1;Y je predstavljen pomoću -X-(CR<10>R<11>)r-Z; R<10>i R<11>su H; r je 1; Z je -C2HB10H10; -X-(CR<10>R<11>)r-Z supstituenti su na meta pozicijama prstena fenila; dva R<1>- R<4>nisu predstavljena formulom (2) su -NO2ili -Br; i supstituenti su predstavljeni formulom (2) su u cis konformaciji na prstenu porfirina.

<1 2 3 4>[0044] U još jednom specifičnom izvođenju, dva od R , R , R , i R su supstituenti predstavljeni formulom (2); a je 1; Y je predstavljeno pomoću -X-(CR<10>R<11>)r-Z; R<10>i R<11>su H; r je 1; Z je -C2HB10H10; -X-(CR<10>R<11>)r-Z supstituenti su na meta pozicijama prstena fenila; dva R<1>- R<4>nisu predstavljena formulom (2) su -NO2ili -Br; i supstituenti predstavljeni formulom (2) su u trans konformaciji na prstenu porfirina.

[0045] Kada jedinjenje porfirina zahteva kontra dianjon, kontra dianjon može biti jedinjenje porfirina koje sadrži dvovalentno negativno naelektrisanje. Jedinjenje porfirina koje obuhvata dvovalentno negativno naelektrisanje može biti ovde dato jedinjenje porfirina koje sadrži karboran, uz uslov da je M odsutno.

[0046] U specifičnom izvođenju, detaljnije opisanom dole u tekstu, jedinjenje je bakar mezo-5, 15-bis[3-[(1,2- dikarba-klozo-dodekaboranil)metoksi]fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirin (= "MTL005").

[0047] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska obuhvataju:

(a) jedinjenje iz formule (1), u skladu sa patentnim zahtevima, i

(b) pomoćno sredstvo obuhvata:

(i) 55-90% (v/v) od N, N-dimetilacetamida kao rastvarača; i

(ii) 10-45% (v/v) korastvarača koji obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih komponenata glikola ili komponenata surfaktanta.

[0048] Surfaktant može da bude katjonski, anjonski ili nejonski. Kod izvođenja opisanih detaljnije dole u tekstu, surfaktant je nejonski.

[0049] Utvrđeno je da formulisanjem jedinjenja iz ove formule (1) u pomoćnom sredstvu koje obuhvata N,N-dimetilacetamid i korastvarač, moguće zadržati jedinjenje iz formule (1) u rastvoru i svesti na minimum ili sprečiti taloženje jedinjenja iz ovog pronalaska kada je supstanca razblažena sa vodenim razblaživačem, kao što su puferski slani rastvori korišćeni za infuzije, nepuferisan slani rastvor, voda za injekciju, pomoćna sredstva koja obuhvataju fiziološki rastvor, pomoćna sredstva koja obuhvataju jednu ili više soli ili šećera.

[0050] Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska su posebno pogodna za primenu infuzijom ili injekcijom. Prilikom upotrebe ova jedinjenja je moguće infuzirati, preporučljivo sporo i pažljivo infuzirati, u pacijenta pre zračenja. Brzina infuzije može biti modifikovana i prilagođena prema pacijentu koji se leči, i brzina može prema tome biti promenjena. Sporije brzine infuzije mogu izbeći neke neželjene reakcije, npr. bolove kao reakcije na prebrzu infuziju velike količine supstance.

[0051] Jedinjenje N,N-dimetilacetamida može da bude ovde pomenuto pojednostavljenije kao dimetilacetamid ili jednostavno DMA.

[0052] Korastvarač (ii) obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih komponenata glikola ili surfaktanta. Pod "farmaceutski prihvatljiv" se podrazumeva da su glikoli prihvatljivi za upotrebu u humanoj medicini i da su u suštini netoksični za ljude u koncentracijama u kojima se koriste. Tako glikoli kao što je etilen glikol i dietilen glikol, koji su toksični za ljude, nisu uključeni u definiciju farmaceutski prihvatljivih glikola.

[0053] Jednostavni farmaceutski prihvatljivi glikoli koje je moguće koristiti u supstancama iz ovog pronalaska obuhvataju propilen glikol.

[0054] Pojam farmaceutski prihvatljivi glikoli takođe obuhvata polietilen glikole (opciono u opsegu molekularne težine PEG200-600) i derivate polietilen glikola kao što je tetraglikol (takođe poznat kao glikofurol, takođe poznat kao tetra etilen glikol ili TTEG).

[0055] Primeri polietilen glikola su oni koji postoje kao tečnosti na približno sobnim temepraturama (npr.

25°C), na primer polietilen glikoli koji imaju prosečnu molekularnu težinu od 200 do 400. Specifični glikoli polietilena su oni koji imaju prosečnu molekularnu težinu od oko 300.

[0056] Primeri nejonskih surfaktanata obuhvataju polioksietilen sorbitan monoestre; polioksietilen estre hidroksilisanih masnih kiselina; poloksamere; i polietoksilisane gliceride kao što je polietoksilisano ricinusovo ulje.

[0057] Polioksietilen sorbitan monoestar može da bude, na primer, polioksietilen sorbitan monolaurat (polisorbat 20) ili polioksietilen sorbitan monooleat (polisorbat 80).

[0058] Primeri polioksietilen estara hidroksilisane masne kiseline obuhvataju polioksietilen 15-hidroksistearat koji je komercijalno dostupan kao Solutol® HS15.

[0059] Još preciznije, pomoćno sredstvo (b) može obuhvatiti 55-85% (v/v) rastvarača (i) i 15-45% (v/v) korastvača (ii).

[0060] U još jednom izvođenju, pomoćno sredstvo (b) obuhvata 58-85% (v/v) rastvarača (i) i 15-42% (v/v) korastvarača (ii).

[0061] U još jednom izvođenju, pomoćno sredstvo (b) obuhvata 60-85% (v/v) rastvarača (i) i 15-40% (v/v) korastvarača (ii).

[0062] U još jednom izvođenju, pomoćno sredstvo (b) obuhvata 65-85% (v/v) rastvača (i) i 15-35% (v/v) korastvarača (ii).

[0063] U još jednom izvođenju, pomoćno sredstvo (b) obuhvata 65-82% (v/v) rastvarača (i) i 18-35% (v/v) korastvarača (ii).

[0064] U još jednom izvođenju, pomoćno sredstvo (b) obuhvata 68-82% (v/v) rastvarača (i) i 18-32% (v/v) korastvarača (ii).

[0065] U još jednom izvođenju, pomoćno sredstvo (b) obuhvata 69-81% (v/v) rastvarača (i) i 19-31% (v/v) korastvarača (ii).

[0066] U specifičnijim izvođenjima, korastvarač (ii) obuhvata:

(ii-a) polioksietilen 15-hidroksistearat; ili

(ii-b) mešavina polioksietilen 15-hidroksistearata i polietilen glikola; ili

(ii-c) polisorbat 20; ili

(ii-d) polietilen glikol; ili

(ii-e) mešavina polisorbata 20 i polietilen glikola; ili

(ii-f) mešavina polisorbata 20 i polipropilen glikola; ili

(ii-g) tetraglikol; ili

(ii-h) mešavinu polisorbata 20 i tetraglikol; ili

(ii-i) mešavinu polioksietilen 15-hidroksistearata i tetraglikola;

pri čemu količina korastvarača, relativno prema rastvaraču, može da bude kako je definisano u bilo kom od gore pomenutih izvođenja.

[0067] U jednom preporučenom izvođenju, korastvarač (ii) obuhvata polioksietilen 15-hidroksistearat ili mešavinu polioksietilen 15-hidroksistearata i polietilen glikola.

[0068] Na primer, pomoćno sredstvo (b) može obuhvatiti 68-82% (v/v) rastvarača (i) dimetilacetamid i 18-32% (v/v) korastvarača (ii) pri čemu taj korastvarač (ii) obuhvata polioksietilen 15-hidroksistearat i opciono polietilen glikol. U ovom izvođenju, polietilen glikol, kada je prisutan, može da čini od 1-15% (v/v) pomoćnog sredstva (b), i preciznije od 8-12% (v/v) pomoćnog sredstva (b).

[0069] U još jednom preporučenom izvođenju, pomoćno sredstvo (b) može obuhvatiti 68-82% (v/v) rastvarača (i) dimetilacetamid i 18-32% (v/v) korastvarača (ii) pri čemu taj korastvarač (ii) obuhvata polioksietilen 15-hidroksistearat ili 2:1 (v/v) mešavinu polioksietilen 15-hidroksistearata i polietilen glikola.

[0070] U svakom od gore pomenutih izvođenja, specifične klase polietilen glikola su oni polietilen glikoli koji imaju molekularnu težinu od 200 do 400 i preciznije, oni koji imaju prosečnu molekularnu težinu od oko 300

[0071] Jedinjenje iz formule (1) obično predstavlja u farmaceutskim supstancama iz ovog pronalaska količinu koja odgovara količini od 1 mg, opciono od 5 mg, opciono od 25 mg do 100 mg po mililitru pomoćnog sredstva (b), još češće od 40 mg do 80 mg po mililitru pomoćnog sredstva (b).

[0072] Na primer, u jednom izvođenju, jedinjenje iz formule (1) jeste prisutno u količini koja odgovara količini od približno 50 mg po mililitru pomoćnog sredstva (b).

[0073] U nekom drugom izvođenju, jedinjenje iz formule (1) jeste prisutno u količini koja odgovara količini od približno 75 mg po mililitru pomoćnog sredstva (b).

[0074] Farmaceutske supstance iz ovog pronalaska kako je ovde prethodno definisano mogu imati oblik rastvora jedinjenja iz formule (1) u ovom promoćnom sredstvu (b). Takve rastvore moguće je koristiti za primenu jedinjenja iz formule injekcijom ili ona mogu biti razblažena u vodenom medijumu da formiraju rastvor za primenu putem infuzije.

[0075] U alternativnom izvođenju, farmaceutske supstance mogu obuhvatiti prvu posudu koja obuhvata jedinjenje iz formule (1) u obliku suvog partikulata (npr. prah, liofilisani prah ili zamrznuti suvi prah) i jednu ili više posuda koji obuhvataju rastvarač (i) i korastvarač (ii). Na primer, mogu postojati još dve posude, od kojih jedna sadrži rastvarač (i) i druga koja sadrži mešavinu rastvarača (i) i korastvarača (ii). U rastvarač dimetilacetamida korastvarač ili mešavina rastvarača i korastvarača mogu biti dodati da se upotpuni supstanca. Supstance ovog tipa koje je moguće rekonstituisati su posebno pogodne gde jedinjenje iz formule (1) nema dugoročnu stabilnost u vodenom rastvoru.

[0076] U svakom od gore pomenutih izvođenja ovog pronalaska, jedinjenja iz formule (1) mogu biti bakar mezo-5, 15-bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)metoksi]-fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirin.

[0077] Supstance iz ovog pronalaska moguće je koristiti kao radiosenzitizere za lečenje kancera, na primer kako je opisano u WO2008/133664.

[0078] S tim u skladu, u još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak daje supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule (1) i pomoćno sredstvo koje obuhvata rastvarač (i) i korastvarač (ii) prema zahtevima za upotrebu kao radiosenzitizeri.

[0079] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule (1) i pomoćno sredstvo koje obuhvata rastvarač (i) i korastvarač (ii) prema patentnim zahtevima za upotrebu kao radiosenzitizer za lečenje kancera.

[0080] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu koja obuhvata jedinjenje iz formule (1) i pomoćno sredstvo koje obuhvata rastvarač (i) i korastvarač (ii) prema patentnim zahtevima za upotrebu u kombinaciji sa radioterapijom za lečenje kancera.

[0081] U još jednom varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje supstancu u skladu sa patentnim zahtevima za upotrebu u postupku senzitizacije tumora na terapiju zaračenjem, čiji postupak obuhvata primenu pacijentu kom je potrebna delotvone količine senzitizacije zračenjem koja obuhvata jedinjenje iz formule (1) i pomoćno sredstvo koje obuhvata rastvarač (i) i korastvarač (ii) u skladu sa patentnim zahtevima. Upotreba pomoćnog sredstva koja obuhvata rastvarač (i) i korastvarač (ii) pomaže u rastvaranju jedinjenja iz formule (1) u vodenom medijumu tako da može da se primenjuje putem injekcije, infuzije, perfuzije ili sipanjem kap po kap (instilacija), itd.

[0082] U skladu sa tim, u daljem varijantnom rešenju, ovaj pronalazak obezbeđuje rastvor za injekciju ili infuziju koji obuhvata jedinjenje iz formule (1) pomoćno sredstvo koje obuhvata rastvarač (i) i korastvarač (ii) u skladu sa patentnim zahtevima, i vodeni razblaživač npr. izotonični vodeni razblaživač.

[0083] Izotonični vodeni razblaživači mogu još da budu puferisani ili nepuferisani, opciono oni su puferisani do fiziološki prihvatljive pH (na primer pH u opsegu od 7 do 7.5). Vodeni razblaživači su prisutni, u jednom izvođenju, u odnosu od približno 1:1 sa pomoćnim sredstvom, generalnije, razblaživači mogu biti prisutni u količini od oko 0,3 puta do barem deset puta (uobičajenije barem 100 puta, i do 200 puta) u odnosu na pomoćno sredstvo.

[0084] Dalja varijantna rešenja i izvođenja ovog pronalaska će biti očigledna iz sledećih primera.

PRIMERI

Primeri 1

Rastvorljivost bakra mezo-5, 15-bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)-metoksi]-fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirina u rastvaračima koji se mešaju sa vodom

[0085] Bakar mezo-5, 15-bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)-metoksi]-fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirin (koji se dole pominje praktičnosti radi kao MTL-005) se obično primenjuje putem injekcije ili infuzije i samim tim rastvarači prisutni u bilo kojoj tečnoj formulaciji MTL-005 treba da budu mešljivi sa vodom.

[0086] Početni testovi skrininga rastvorljivosti su samim tim izvedeni da se odredi rastvorljvost MTL-005 u različitim rastvaračima mešljivim u vodi. Testovi skrininga su izvedeni rastvaranjem MTL-005 u rastvaraču koji se ispituje, filterisanje rastvora koje nastaje kao rezultat da se uklone bilo kakvi nerastvoreni materijali i ogledi sa filtratom putem merenja UV apsorpcije na 420.6 nm. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 dole.

Tabela 1

[0087] Početni testovi skrininga su pokazali da je N,N-dimetilacetamid bio nadaleko najbolji testirani rastvarač.

Rastvorljivost bakar mezo-5, 15-bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)-metoksilfenil]-mezo-10,20dinitroporfirina u vodenim DMA mešavinama

[0088] Da bi se procenila pogodnost DMA rastvora MTL-005 za primenu putem vodene infuzije, rastvorljivost MTL-005 u mešavinama DMA i vodi je procenjena korišćenjem gore opisanog postupka ogleda. Rezultati su prikazani u Tabeli 2 dole.

Tabela 2

[0089] Ovi rezultati pokazuju da iako je MTL-005 visoko rastvorljiv u DMA, ta rastvorljivost se naglo smanjuje u prisustvu vode, i samim tim rastvori MTL-005 u DMA samo bi manje verovatno bili pogodni za primenu putem infuzije.

Rastvorljivost bakar mezo-5, 15-bis(3-[1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)-metoksi]-fenil]mezo-10,20-dinitroporfirina u mešavinama DMA/ korastvarača

[0090] Prema ovom pronalasku, korastvarači mešljivi u vodi su dodati u DMA da bi se poboljšala rastvorljivost MTL-005 kada je formulacija razblažena u vodi. Testovi su samim tim izvedeni da se odredi rastvorljivost MTL-005 u različitim mešavinama DMA/korastvarača korišćenjem gore opisanih postupaka.

[0091] U prvoj seriji testova, približno 50 mg/ml MTL-005 je dodato u opseg pomoćnih sredstava korastvarača. A rastvorljivost u regionu od 50 mg/ml je dobijena za opseg pomoćnih sredstava (videti rezultate u koloni 1 u Tabeli 3 dole), samim tim nije moguće potvrditi da su dobijeni zasićeni rastvori. Rad je samim tim ponovljen pri većoj ulaznoj količini MTL-005 od 150 mg/ml (videti rezultate u koloni 2 Tabele 3).

Tabela 3

Formulacije koje sadrže bakar mezo-5, 15-bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodeka-boranil)-metoksi]-fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirin u mešavinama DMA/ rastvarača

[0092] Na osnovu rezultata iznetih u Tabeli 3, pripremljene su različite formulacije koje sadrže MTL-005 i mešavina DMA/korastvarača. Detalji ovih formulacija su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

Statičko razblaženje Studija I - Formulacije 1 do 10 iz Tabele 4

[0093] Da bi se oponašalo njihovo ponašanje na sporoj intravenoznoj primeni, formulacije su testirane korišćenjem statičke metode razblaženja (videti Ping i saradnici, J. Pharm. Sci., 1998; Feb: 87(2): 196-199). Ovi testovi su sprovedni pripremom formulacija koje sadrže 50 mg/ml MTL-005 i dodavanjem 1 ml količina formulacije u 10 ml, 100 ml i 1000 ml volumetrijskim tikvicama koje su prethodno napunjene Sorensenovim izotoničnim fosfatnim puferskim sredstvom (ISPB, pH 7.4). Ovi uzorci su mućkani i filtrirani i razblaženi kako je neophodno u DMA da bi se postiglo pogodno očitavanje UV apsorpcije. Iz UV očitavanja, koncentracije MTL-005 koje su preostale u rastvoru posle razblaženja i filtracije su izračunate i rezultati su prikazani u Tabeli 5 dole.

Tabela 5

(nastavak)

[0094] Rezultati pokazuju da dodavanje jednog ili dva korastvarača mešljiva u vodi u DMA poboljšava rastvorljivost MTL-005 kada je formulacija razblažena sa vodenim rastvorima.

Statičko razblaženje Studija II - Formulacije 2 i 11 do 16 iz Tabele 4

[0095] Formulacije 2 i 11 do 16 iz Tabele 4 su podvrgnute ispitivanju statičkog razblaženja posle opšte metode opisane za ispitivanje statičkog razblaženja I ali korišćenjem razblaženja sa 10 ml, 100 ml i 250 ml Sorensenovog izotoničnog fosfatnog puferskog sredstva pH 7.4. Rezultati su prikazani u Tabeli 6 dole.

Tabela 6

(nastavak)

[0096] Rezultati prikazani u Tabeli 6 pokazuju da u formulacijama koje sadrže DMA i barem 20% (v/v) korastvarača, rastvorljivost MTL-005 je znatno povećana kada je korastvarač mešljiv u vodi uključen u količini od barem 20% zapremine ukupne zapremine pomoćnog sredstva. Poboljšana rastvorljivost je takođe pokazana kada je samo 10% korastvarača prisutno (videti formulaciju 11) ali u značajno nižem nivou.

[0097] Formulacije gde ne postoji značajan gubitak rastvorljivosti MTL-005 kada je formulacija razblažena sa vodenim medijumom kao što su izotonični fosfatni puferisani slani rastvori može biti korišćena za primenu MTL-005 putem infuzije.

Primer 2

Formulacija za rekonstituisanje

[0098] Studije stabilnosti su pokazale da bakar mezo-5, 15-bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)-metoksi]-fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirin (MTL-005) nije stabilan za produžene periode vremena u rastvoru, iako je relativno stabilan kao suvi prah

[0099] Samim tim, formulacije je moguće predstaviti u obliku kompleta koji obuhvata MTL-005 u obliku osušenog partikulata (npr. praha) zajedno sa jednom ili više posuda koje sadrže rastvarač i/ili korastvarač ili korastvarače.

[0100] Komplet iz kog je moguće pripremiti Formulaciju 16 obuhvata sledeće komponente:

(i) začepljenu 30 ml providnu staklenu bočicu koja sadrži 515 mg bakar mezo-5, 15-bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)-metoksi]-fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirina (MTL-005);

(ii) 10 ml providna staklena ampula sadrži 5,50 ml N, N-dimetilacetamida (DMA); i

(iii) 20-ml providnu staklenu ampulu koja sadrži 4,27 g Solutola HS15 (ekvivalentno 27,0% w/v), 2,05 g Makrogola 300 (ekvivalentno 13,0 w/v) i dovoljno dimetilacetamida da se dobije ukupna količina od 15,8 ml.

[0101] U upotrebi, sadržaji (i) i (ii) su kombinovani tako da DMA rastvara MTL-005. Jednom pošto je MTL-005 potpuno rastvoren, ampula (iii) se otvori lomljenjem i sadržaji se mešaju sa MTL-005/DMA rastvorom da se dobije finalni rastvor za primenu direktno injekcijom ili za rastvor u slanom rastvoru za primenu infuzijom.

Primer 3

Protokol za primenu u terapiji kancerom

[0102] Početne studije infuzije su izvedene na modelima pacova i pasa, što potvrđuje da nema neželjenog bola ili toksikoloških pojava tokom infuzije formulacije 16 se gore pominje i razvijen je sledeći protokol za primenu na ljudima:

Protokol

[0103] Formulacija je pripremljena u najkraćem mogućem roku pre početka infuzije, i generalno ne duže od tri sata unapred.

[0104] Brzina infuzije je 0,25 mL/kg/sat formulacije, 16 sadrži 12,5 mg MTL-005 per mL.

[0105] Brzina infuzije može da bude smanjena na osnovu procene lekara, ali ukupno trajanje infuzije ne bi trebalo da prekorači četiri sata.

[0106] Mesto periferne intravenske kanualcije je takođe diskreciona odluka lekara.

[0107] Moguće je dati doze od 2, 4, 6,6, 10, 14 i 18 mg/kg.

[0108] Doze od 2, 4 i 6,6 mg/kg odgovaraju periodima trajanja infuzije od približno 38, 77 i 127 minuta.

[0109] Doze od 10, 14 i 18 mg/kg odgovaraju periodima dve jednake infuzije svaki od približno 96, 134 i 173 minuta.

[0110] Posle infuzije sledi ciklus radioterapije ili hemoradioterapije.

Claims

Patentni zahtevi 1. Farmaceutska supstanca koja obuhvata: (a) jedinjenje iz formule (1):

pri čemu: R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>jesu izabrani iz grupe koja izvlači elektron, -NO2,-NH2, halogen, i supstituent koji je predstavljen sledećom formulom

pri čemu Y može biti orto, meta ili para pozicija na prstenovima fenila, i izabran je iz vodonika, hidrokarbila, nearomatskog karbociklila, neaomatskog heterociklila, aril, alkilaril, arilakil; ili hidrokarbil, nearomatke karbociklil, nearomatske heterociklil, aril, alkilaril, ili arilalkil grupe supstituisane sa 1 do 4 hirdofilne grupe izabrane iz hidroksi, alkoksi, -C(O)OR<5>, -SOR<6>, -SO2R<6>, nitro, amido, ureido, karbamato, -SR<7>, -NR<8>R<9>, ili poli-alkilenoksid; ili supstituent predstavljen formulom (3) -X-(CR<10>R<11>)r-Z (3); ukoliko je barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>supstituent predstavljen formulom (2) pri čemu Y predstavlja formula (3); pri čemu: X je izabran iz kiseonika i sumpora; <5 6 7 8 9 10 11>R , R , R , R , R , R , i R se biraju iz vodonika i C1do C4hidrokarbila; Z je klaster karborana koji obuhvata barem dva atoma ugljenika i barem tri atoma borona, ili barem jedan atom ugljenika i barem pet atoma borona, unutar strukture kaveza; r je 0 ili celi broj od 1 do 20; ukoliko takođe postoji barem jedan od R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>je grupa izvlačenja elektrona, -NO2, -NH2, ili halogen; i M je izabran iz dva jona vodonika, jednog monovalentnog jona metala, dva monovalentna jona metala, dvovalentnog jona metala, trovalentnog jona metala, tetravalentnog jona metala, pentavalentnog jona metala, i heksavalentnog jona metala, pri čemu porfirin metalni kompleks, izveden iz jednog monovalentnog jona metala jeste uravnoteženo naelektrisan kontra katjonom, i kompleks porfirin metala izveden iz trovalentnog, tetravalentnog, pentavalentnog, ili heksavalentnog jona metala je uravnoteženo naelektrisan odgovarajućim brojem kontra anjona, dianjona, ili trianjona; (b) pomoćno sredstvo obuhvata: (i) 55-90% (v/v) dimetilacetamida kao rastvarča; i (ii) 10-45% (v/v) korastvarača koji obuhvata jednu ili više farmaceutski prihvatljivih glikolnih ili nejonskih komponenata surfaktanta.
2. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 1 pri čemu jedinjenje iz formule (1) jeste bakar mezo-5, 15- bis[3-[(1,2-dikarba-klozo-dodekaboranil)-metoksi]-fenil]-mezo-10,20-dinitroporfirin.
3. Farmaceutska supstanca u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili patentnim zahtevom 2 pri čemu pomoćno sredstvo (b) obuhvata 55-85% (v/v) rastvarača (i) i 15-45% (v/v) korastvarača (ii).
4. Farmaceutska supstanca u skladu sa patentnim zahtevom 3 pri čemu pomoćno sredstvo (b) obuhvata 68-82% (v/v) rastvarača (i) i 18-42% (v/v) korastvarača (ii).
5. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu se nejonski surfaktant bira iz: polioksietilen sorbitan monoestra, preporučljivo polioksietilen sorbitan monolaurata ili polioksietilen sorbitan monooleata; polioksietilen estar hidroksilisane masne kiseline, preporučljivo polioksietilen 15-hidroksistearat; poloksamera; i polietoksilisanog ricinusovog ulja.
6. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu korastvarač (ii) obuhvata: (ii-a) polioksietilen 15-hidroksistearat; ili (ii-b) mešavinu polioksietilen 15-hidroksistearata i polietilen glikola; ili (ii-c) polisorbat 20; ili (ii-d) polietilen glikol; ili (ii-e) mešavinu polisorbata 20 i polietilen glikola; ili (ii-f) mešavinu polisorbata 20 i polipropilen glikola; ili (ii-g) tetraglikol; ili (ii-h) mešavinu polisrobata 20 i tetraglikola; ili (ii-i) mešavinu polioksietilen 15-hidroksistearata i tetraglikola.
7. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 6 pri čemu pomoćno sredstvo (b) obuhvata 68-82% (v/v) rastvarača (i) dimetilacetamid i 18-32% (v/v) korastvarača (ii) pri čemu taj korastvarač (ii) obuhvata polioksietilen 15-hidroksistearat i opciono polietilen glikol.
8. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 7 pri čemu polietilen glikol, kada je prisutan čini od 1-15% (v/v) pomoćnog sredstva (b), preporučljivo od 8-12% (v/v) pomoćnog sredstva (b).
9 Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 8 pri čemu pomoćno sredstvo (b) obuhvata 68-72% (v/v) rastvarača (i) dimetilacetamid i 28-32% (v/v) korastvarača (ii) pri čemu korastvarač (ii) obuhvata polioksietilen 15-hidroksistearat ili odnos 2:1 (v/v) mešavine polioksietilen 15-hidroksistearata i polietilen glikola.
10. Farmacutska supstanca prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu jedinjenje iz formule (1) jeste prisutno u količini koja odgovara od 25 mg do 100 mg po mililitru pomoćnog sredstva (b).
11. Farmacutska supstanca prema patentnom zahtevu 10 pri čemu jedinjenje iz formule (1) jeste prisutno u količini koja odgovara od 40 mg do 80 mg po mililitru pomoćnog sredstva (b), preporučljivo približno 50 mg po mililitru pomoćnog sredstva (b).
12. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koja je rastvor jedinjenja iz formule (1) u pomoćnom sredstvu (b).
13. Farmaceutska supstanca prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 koja obuhvata prvu posudu koja sadrži jedinjenje iz formule (1) u obliku praha i jednu ili više posuda koje sadrže rastvarač (i) i korastvarač (ii).
14. Farmaceutska supstanca prema patentnom zahtevu 13 pri čemu postoje još dve posude, od kojih jedna sadrži rastvarač (i) i druga sadrži mešavinu rastvarača (i) i korastvarača (ii).
15. Rastvor za ubrizgavanje ili infuziju koji obuhvata jedinjenje iz formule (1), pomoćno sredstvo koje obuhvata rastvarač (i) i korastvarač (ii) kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 i izotonični vodeni razblaživač.
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za senzitizaciju tumora na terapiju zračenjem.