ES2646087T3 - Ficotoxinas y sus usos. - Google Patents

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Abstract

El uso de una composición que incluye al menos una 3,4-propinoperhidropurina tricíclica seleccionada de GTX-2 y GTX-3, y un vehículo farmacológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar al menos una dolencia seleccionada de la fibromialgia, el dolor de articulaciones, el dolor posoperatorio, el dolor de cuello, el dolor de espalda y la cefalea tensional.

Description

imagen1
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imagen3
imagen4
imagen5
Anestésicos
Ingredientes Vehículo Tiempo de Oclusión Aprobado Dosis
aplicación
requerida por FDA máxima o
recomendado
áreab
>10 kg)
S-caine
Lidocaína al 2,5 % Aceite en agua 30-60 No Ensayos Por
clínicos
determinar
de fase III
a Adaptado de Friedman et al, "Topical Anesthetics Update" Dermatol. Surg. 27:1019-1025 (2001) b A=adultos C=niños c Combinado. Anestésico patentado
ELA-Max y ELA-Max 5 contienen un sistema de transporte liposómico de lidocaína al 4 % o 5 %. Este sistema de transporte presenta vesículas multilaminares que contienen varias bicapas lipídicas dispersadas en un medio acuoso. Los liposomas facilitan la entrada del anestésico hacia el interior de la piel y también pueden proporcionar una liberación sostenida.
5 El parche S-caine™ es un sistema de administración que utiliza un sistema de calentamiento activado por oxígeno para aumentar la tasa de administración del anestésico. Este parche puede emplearse en la presente invención o la composición de GTX puede formularse en dicho parche. El parche S-caine™ disponible en el mercado contiene una mezcla eutéctica 1:1 de lidocaína y tetracaína con un elemento de calentamiento desechable que genera un nivel de calor controlado (39-41 °C) durante dos horas. Este S-parche es eficaz para reducir el dolor asociado con biopsias
10 por raspado y venipunciones. Un tópico relacionado es la mascarilla anestésica local S-caine. La mascarilla es una crema que cuando se seca forma una membrana flexible que puede retirarse con facilidad. Es muy eficaz en regiones contorneadas del cuerpo, tal como la cara.
Tal como puede observarse en la tabla 2, estas aplicaciones típicas en general requieren la aplicación de la formulación tópica al menos 30 minutos antes de comenzar cualquier procedimiento. La adición de las GTX reduce
15 en gran medida el periodo de espera proporcionando un beneficio sustancialmente inmediato, además del beneficio posterior proporcionado por el compuesto anestésico.
En otro aspecto de la invención, las composiciones empleadas en los usos de la presente invención incluyen al menos un compuesto de GTX en combinación con uno o más compuestos, tales como analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE); antibióticos, que incluye amebicidas, de espectro amplio e intermedio, medicaciones
20 fúngicas, monobactamas y agentes víricos; fármacos para el sistema nervioso central; minerales; inmunomoduladores; inmunosupresores; preparaciones tiroideas; esteroides y hormonas; restalina (Restylane®) y otras inyecciones dolorosas, tales como inyecciones de medicación para la alergia, y vitaminas seleccionadas de vitaminas hidrosolubles, tales como el complejo B, vitamina C, vitamina B12 y ácido fólico, y formulaciones veterinarias.
25 En un aspecto más preferido de la invención, los analgésicos incluyen acetaminofeno, ibuprofeno, fluriprofeno, cetoprofeno, voltarén (patente de EE. UU. n.º 3.652.762), fenacetina y salicilamida. Los AINE incluyen naproxeno, acetaminofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenacetina, salicilamida e indometacina. Los antibióticos incluyen amebicidas, de espectro amplio e intermedio, medicaciones fúngicas, medicaciones para la alergia, monobactamas y agentes víricos, e incluyen específicamente materiales tales como eritromicina, penicilina y
30 cefalosporinas y sus derivados; fármacos para el sistema nervioso central, tales como tioridazina, diazepam, meclicina, mesilatos de ergoloide, clorpromacina, carbidopa y levodopa. Las sales metálicas incluyen cloruro de potasio y carbonato de litio. Los minerales incluyen hierro, cromo, molibdeno y potasio. Las preparaciones tiroideas incluyen la hormona tiroidea sintética y tiroxina sodio. Los esteroides y hormonas incluyen ACTH, anabólicos, combinaciones de andrógeno y estrógeno, andrógenos, corticoides y analgésicos, estrógenos, glucocorticoides,
35 gonadotropina, liberador de gonadotropina, hormona del crecimiento humana, hipocalcémicos, menotropinas, paratiroideos, progesterona, progestágeno, combinaciones de progestágeno y estrógeno, compuestos similares a somatostatina, urofolitropina, vasopresina y otros; vitaminas, que incluyen vitaminas hidrosolubles, tales como el complejo B, vitamina C, vitamina B12 y ácido fólico, y formulaciones veterinarias. Los expertos en la técnica deben entender que otras mezclas y combinaciones de 3,4-propinoperhidropurinas tricíclicas seleccionadas de GTX-2 y
40 GTX-3 con los compuestos descritos anteriormente están dentro del alcance de esta invención.
La restalina o RESTYLANE® es un gel de NASHA ("Non-Animal Stabilized Hyaluronic Acid", ácido hialurónico estabilizado no procedente de animal) biodegradable transparente que se inyecta en la piel para añadir volumen a los labios y rellenar arrugas y pliegues. La restalina se considera más segura que las inyecciones de colágeno, por ejemplo, para hacer que los labios parezcan más carnosos. La FDA ha aprobado recientemente Restylane® como
45 inyección para la corrección de arrugas y pliegues faciales de moderados a graves, tales como los pliegues nasolabiales, las líneas entre la nariz y la boca. Sin embargo, estas inyecciones tienden a ser dolorosas, porque a menudo se inyectan en áreas que contienen muchas terminaciones nerviosas. Las composiciones actuales ayudan a reducir el dolor de la inyección.
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dosificación de las toxinas.
Ejemplo 2 -Fibromialgia
Cada dosis de toxina contiene de 10 a 400 unidades de actividad de una mezcla de goniautoxinas (GTX2/GTX3) y se infiltra por vía intramuscular localmente en 2 a 20 puntos del músculo según el diagrama mostrado en la figura 1.
5 Cada punto de inyección recibe de 0,1 a 0,2 ml (de 10 a 20 unidades) de disolución de toxina, que contienen 100 unidades de actividad de la mezcla de GTX2/GTX3 por mililitro de disolución. El vehículo es cloruro de sodio al 0,9 % en disolución estéril sin conservantes. Esta dosis puede repetirse, por ejemplo, cada cuatro semanas, según lo recete el médico, o según las necesidades del paciente para minimizar el dolor.
Se alistaron diez pacientes en un estudio abierto. Los pacientes necesitan cumplir criterios clínicos especificados.
10 Tras la evaluación y la admisión en el estudio, los pacientes reciben la toxina como se describió anteriormente. Dependiendo de la sintomatología y de los puntos dolorosos locales de cada paciente, el médico determina el número de puntos de infiltración, siguiendo el esquema general de sitios de inyección mostrado en la figura 1. Los diez pacientes indicaron un alivio completo del dolor, que comenzaba 20 minutos después de cada administración. Los pacientes recibieron un seguimiento durante un periodo de tres meses después de una única administración, y
15 solo 2 pacientes sufrieron una recaída con síntomas dolorosos a las 4 y 8 semanas después del tratamiento.
Ejemplo 3 -Cefalea tensional (dolor de cabeza tensional)
Cada dosis de toxina contiene de 10 a 400 unidades de actividad de una mezcla de goniautoxinas (GTX2/GTX3) y se infiltra por vía intramuscular localmente en 2 a 10 puntos del músculo según el diagrama mostrado en la figura 2. Cada punto de inyección recibe 0,1 ml (10 unidades) de disolución de toxina, que contienen 100 unidades de
20 actividad de la mezcla de GTX2/GTX3 por mililitro de disolución. El vehículo es cloruro de sodio al 0,9 % en disolución estéril sin conservantes. Esta dosis puede repetirse, por ejemplo, cada cuatro semanas, según lo recete el médico, o según las necesidades del paciente.
Se alistaron veinte pacientes en un estudio abierto. Los pacientes tenían que cumplir los siguientes criterios clínicos: tenían que ser pacientes crónicos que sufrían una cefalea tensional no vascular primaria al menos dos veces por
25 semanas, y debían de haber sido tratados previamente por este trastorno con analgésicos, relajantes musculares sistémicos, infiltración con corticoesteroides local, o antidepresivos. Tras la evaluación y la admisión en el estudio, el médico determina el número de puntos de infiltración para la toxina, básicamente siguiendo el esquema general de sitios de inyección descrito anteriormente con referencia a la figura 2.
Los resultados indican que los veinte pacientes indicaron un alivio completo del dolor, que comenzaba 20 minutos
30 después de la administración. Los pacientes recibieron un seguimiento durante un periodo de aproximadamente tres meses después de una única administración. Hasta la fecha, solo 4 de los pacientes han sufrido una recaída de dolor suave por cefalea tensional, de 4 a 6 semanas después del tratamiento.
Ejemplo 4 -Espasmo hemifacial (no según la invención)
Cada dosis de toxina contiene de 10 a 400 unidades de actividad de una mezcla de goniautoxinas (GTX2/GTX3) y
35 se infiltra por vía intramuscular localmente en los músculos orbitales a través de 2 a 4 puntos de inyección. Pueden emplearse otros puntos de inyección local en otros músculos faciales, según lo determine el médico y/o según la gravedad de la patología en cada paciente. Cada punto de inyección recibe de 0,1 a 0,4 ml (de 10 a 40 unidades) de disolución de toxina, que contienen 100 unidades de actividad de la mezcla de GTX2/GTX3 por mililitro de disolución. El vehículo es cloruro de sodio al 0,9 % en disolución estéril sin conservantes. Esta dosis puede repetirse
40 cada 2-4 semanas, según lo recete el médico, o según las necesidades del paciente.
Se han tratado unos pocos voluntarios para el espasmo hemifacial. Dependiendo de la sintomatología del paciente, el médico determina el número de puntos de inyección (de 2 a 20).
La figura 3A muestra un paciente con espasmo hemifacial permanente que era resistente a la toxina botulínica A. Se administró la toxina GTX como se describió anteriormente. Después de dos minutos tras la inyección, los músculos
45 faciales se relajaron como se muestra en la figura 3B. Este efecto duró una semana.
12

Ejemplos 5-7 -Cremas para la administración tópica
Crema n.º 1
Ingrediente
% en p/p
Agua hasta
100,00
Propilenglicol
5,00
Monoestearato de glicerilo
4,50
Escualeno
4,50
Caprato/dicaprilato de propilenglicol
4,00
Ciclometicona
3,00
Lactato de cetilo
2,50
DMDM hidantoína (y) carbamato de propinilbutilo yodo
0,15
Estearato de glicerilo/estearato de PEG 100
0,80
Polímero reticulado de PVM/MA decadieno
0,25
Trietanolamina
0,16
Alfa-tocoferol (y) palmitato de ascorbilo (y) lecitina (y) estearato de glicerilo (y) oleato de glicerilo (y) ácido cítrico
0,05
EDTA disodio
0,02
Toxinas GTX2/GTX3
0,01-0,0001
Crema n.º 2
Ingrediente
% en p/p
Agua hasta
100,00
Poli(metacrilato de glicerilo)
5,00
Poliisobuteno hidrogenado
5,00
Propilenglicol
5,00
Caprato/dicaprilato de propilenglicol
4,00
Alcohol cetílico
3,00
Ciclometicona
2,00
Diazolidinilurea (y) metilparabeno (y) propilparabeno (y) propilenglicol
1,00
Alcohol cetearílico (y) ceteareth 20
0,70
13
Dioleato de metilglucosa
0,50
Trietanolamina
0,28
Alfa-tocoferol (y) palmitato de ascorbilo (y) lecitina (y) estearato de glicerilo (y) oleato de glicerilo (y) ácido cítrico
0,05
EDTA disodio
0,02
Toxinas GTX2/GTX3
0,01-0,0001
Crema n.º 3
Ingrediente
% en p/p
Agua hasta
100,00
Diestearato de glicerilo (y) estearato de PEG-150 (y) estearato de glicerilo (y) alcohol cetearílico (y) alcohol cetílico (y) ácido esteárico
5,30
Glicerina
2,00
Carbonato de dicaprililo
2,00
Diazolidinilurea (y) carbamato de propinilbutilo yodo
1,00
Dimeticona
0,50
poliacrilato de sodio
0,35
Alcohol cetílico
0,30
Alfa-tocoferol (y) palmitato de ascorbilo (y) lecitina (y) estearato de glicerilo (y) oleato de glicerilo (y) ácido cítrico
0,05
Trietanolamina
0,05
EDTA disodio
0,02
Toxinas GTX2/GTX3
0,01-0,0001
Ejemplo 8 -Ungüento
Vaselina
75,000 % en p/p
Sesquiolato de sorbitano
10,000 % en p/p
Cera blanca
10,000 % en p/p
Toxinas GTX2/GTX3
0,01-0,0001 %
Agua
hasta 100 %
14
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