ES2646834T3 - Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos - Google Patents

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English (en)
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Jeffrey Roger Roppe
Timothy Andrew Parr
Nicholas Simon Stock
Deborah Volkots
John Howard Hutchinson
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Amira Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la siguiente estructura:**Fórmula** en la que, R1 es un heteroarilo monocíclico, sustituido o sin sustituir, de 5 o 6 miembros con al menos 1 átomo de N en el anillo heteroarilo; R2 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4; X es -O- o -S-, L2 está ausente, o es alquileno C1-C6 o cicloalquileno C3-C6; RA es -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -OH, -CN, -B(OH)2, -C(>=O)NHSO2R9, -C(>=O)N(R10)2, - C(>=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(>=O)NHCH2CH2N(CH3)3, -C(>=O)NH-OH, -C(>=O)NH-CN, -SO2NHC(>=O)R9, -CN, tetrazolilo o un bioisóstero de ácido carboxílico seleccionado entre R3 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -S-alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C4; y R6 es halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -S-alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 o heteroalquilo C1-C4.

Description

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Los lisofosfolípidos, tal como el ácido lisofosfatídico (LPA), la esfingosina 1-fosfato (S1P), la lisofosfatidilcolina (LPC) y la esfingosilfosforilcolina (SPC), son mediadores lipídicos bioactivos derivados de la membrana que afectan a las funciones celulares fundamentales que incluyen proliferación, diferenciación, supervivencia, migración adhesión, invasión y morfogénesis celular. Estas funciones influyen en muchos procesos biológicos que incluyen neurogénesis,
5 angiogénesis, cicatrización de heridas, reproducción inflamación, inmunidad y carcinogénesis.
El LPA tiene un papel como molécula efectora biológica y tiene una amplia gama de acciones fisiológicas, tales como, pero sin limitaciones, efectos sobre la activación plaquetaria, la presión arterial y la contracción del músculo liso, y diversos efectos celulares, que incluyen crecimiento celular, redondeo celular, retracción de neuritas y
10 formación de fibras de estrés por actina y migración celular. Los efectos del LPA están predominantemente mediados por receptores.
El LPA actúa a través de conjuntos de receptores acoplados a proteína G específicos (GPCR) de forma autocrina y paracrina. La unión de LPA a sus GPCR afines (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6, LPA7, LPA8) activa las vías de
15 señalización intracelular para producir diversas respuestas biológicas.
La activación de los receptores de LPA (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6, LPA7, LPA8) por medio de LPA participa en múltiples vías de señalización aguas abajo. Estos incluyen, pero sin limitaciones, activación de proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), activación/inhibición de adenilil ciclasa (AC), activación de fosfolipasa C 20 (PLC)/movilización de Ca2 +, liberación de ácido araquidónico, activación de Akt/PKB y activación de pequeñas GTPasas, Rho, ROCK, Rac y Ras. Otras vías que se ven afectadas por la activación del receptor de LPA incluyen, pero sin limitaciones, el ciclo de división celular 42/proteína de unión a GTP (Cdc42), protooncogén de proteína serina/treonina cinasa Raf (c-RAF), protooncogén de proteína tirosina cinasa Src (c-src), cinasas reguladas por señal extracelular (ERK), cinasa de adhesión focal (FAK), factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), 25 glucógeno sintasa cinasa 3b (GSK3b), cinasa amino-terminal c-jun (JNK), MEK, cadena ligera de miosina II (MLC II), factor nuclear kB (NF-kB), activación del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), proteína cinasa A (PKA), proteína cinasa C (PKC), sustrato de toxina botulínica C3 relacionada con ras 1 (RAC1). La vía real y el punto final realizado dependen de una serie de variables que incluyen el uso del receptor, el tipo de célula, el nivel de expresión de un receptor o proteína de señalización y la concentración de LPA. Casi todas las
30 células, tejidos y órganos de mamíferos coexpresan varios subtipos de receptores de LPA, lo que indica que los receptores de LPA señalan de manera cooperativa.
El LPA se produce tanto en células como en fluidos biológicos, donde se producen múltiples reacciones sintéticas. En el suero o plasma, el LPA se produce predominantemente mediante una enzima plasmática llamada autotaxina
35 (ATX). La ATX es un ectoenzima multifuncional y está involucrado en muchas enfermedades patofisiológicas tales como, pero sin limitaciones, cáncer, dolor neuropático, inflamación, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis), fibrosis, seguimiento de linfocitos en los ganglios linfáticos, obesidad, diabetes y formación de vasos sanguíneos en embriones.
40 La ATX es esencial para el desarrollo vascular y se encuentra sobreexpresada en varios tipos de cáncer humano. En determinados casos, la sobreexpresión forzada de ATX o receptores individuales de LPA estimula la progresión del tumor en modelos de ratones, mientras que ciertas deficiencias de receptores de LPA protegen contra el cáncer. Además de su función en el cáncer, la señalización de ATX-LPA está implicada en la localización de los linfocitos y la inflamación (crónica), las enfermedades fibróticas y la trombosis.
45 Dado que con frecuencia se observa una expresión aumentada de ATX en tejidos tumorales, Debido a que la expresión potenciada de ATX se observa con frecuencia en las células tumorales, En determinados casos, la ATX estimula la migración celular de los fibroblastos de ratón y varias células cancerosas de forma dependiente de LPA1. La ATX está abundantemente presente en la sangre y produce LPA. En algunos casos, los niveles de ATX y LPA
50 están fuertemente correlacionados. Además, en el suero y el plasma empobrecidos en ATX, la producción de LPA está completamente ausente. Por lo tanto, se considera que la ATX es responsable de la producción de LPA, al menos, en sangre,
Se han detectado ATX y LPA se han detectado en varios fluidos biológicos,a tal como suero, plasma, líquido
55 cefalorraquídeo, fluido seminal, orina y saliva, tanto en animales como en seres humanos, lo que sugiere que son biomarcadores potenciales para predecir ciertas enfermedades. En algunos casos, la concentración y la actividad de la ATX en suero son elevadas en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas y mujeres embarazadas. En determinados casos, la concentración de ATX es menor en los pacientes con cáncer postoperatorio como resultado del daño postoperatorio o un estado nutricional deficiente. Además, la ATX está presente en la orina de pacientes
60 con nefrosis. Además, se descubrió que la actividad de ATX aumenta en las mujeres embarazadas normales en el tercer trimestre del embarazo y que es aún mayor en las mujeres embarazadas en riego de parto prematuro. A. Tokumura, Biochim. Biophys. Acta (2002), 1582(1-3), 18-25. En algunos casos, la actividad de lisoPLD también está significativamente elevada en el líquido peritoneal humano de pacientes con cáncer de ovarios, quiste dermoide o cistademnoma mucinoso.
65
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farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento o prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye, pero sin limitaciones, bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis
5 pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística.
Cáncer
La señalización del receptor de lisofosfolípidos desempeña un papel en la etiología del cáncer. El ácido lisofosfatídico (LPA) y sus receptores acoplados a proteína G (GPCR) LPA1, LPA2, y/o LPA3 desempeñan un papel en el desarrollo de varios tipos de cáncer. El inicio, la progresión y la metástasis del cáncer implican varios procesos concurrentes y secuenciales que incluyen la proliferación y crecimiento celular, supervivencia y antiapoptosis, la migración de células, la penetración de células extrañas en tejidos y/u órganos definidos y la promoción de la angiogénesis. El control de cada uno de estos procesos por señalización de LPA en condiciones fisiológicas y
15 fisiopatológicas subraya la utilidad terapéutica potencial de la modulación de las vías de señalización de LPA para el tratamiento del cáncer, especialmente por el antagonismo del receptor de LPA o la inhibición de la enzima ATX/lisoPLD. La autotaxina es una enzima prometastásica aislada inicialmente del medio acondicionado de células de melanoma humano que estimula una miríada de actividades biológicas, incluida la angiogénesis y la estimulación del crecimiento, migración supervivencia y diferenciación celular mediante la producción de LPA (Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62).
El LPA señaliza a través de sus propios GPCR que conducen a la activación de múltiples vías efectoras aguas abajo. Dichas vías efectoras aguas abajo desempeñan un papel en el cáncer. El LPA y sus GPCR están relacionados con el cáncer a través de las principales vías de señalización oncogénica.
25 El LPA contribuye a la tumorigénesis al aumentar la movilidad y la invasividad de las células. El LPA se ha implicado en la iniciación o progresión del cáncer de ovarios. El LPA está presente en concentraciones significativas (2-80 µM) en el líquido ascítico de pacientes con cáncer de ovarios. Las células de cáncer de ovarios producen de forma constitutiva mayores cantidades de LPA en comparación con las células epiteliales normales de la superficie ovárica, el precursor del cáncer epitelial ovárico. Los niveles elevados de LPA también se detectan en el plasma de pacientes con cánceres de ovarios en etapa temprana en comparación con los controles. El LPA también se ha implicado en la iniciación o progresión del cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de intestino (cáncer colorrectal), cáncer de tiroides, el glioblastoma, linfoma folicular y otros cánceres (Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65-75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills
35 et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781,547-557, 2008; Kishi et al., J. Biol. Chem., 281, 17492-17500, 2006).
En determinados casos, la ATX está implicada en el proceso invasivo y metastásico de las células tumorales, porque la sobreexpresión ectópica de ATX se observa con frecuencia en tejidos tumorales malignos, tal como cáncer de mama, cáncer renal, linfoma de Hodgkin, carcinoma hepatocelular y glioblastoma.
Se descubrió que la ATX se sobreexpresaba en diversos tumores, tales como melanoma maligno, teratocarcinoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células renales, MJJG Stassar et al., Br. J. Cancer (2001) 85(9), 1371-1382.
45 Además, la expresión de ATX por las células cancerosas controla la formación de metástasis ósea osteolítica. En determinados casos, el LPA estimula directamente el crecimiento del cáncer y la metástasis, y la diferenciación de los osteoclastos. En algunos casos, la orientación hacia el recorrido TX/LPA mejora el resultado de los pacientes con metástasis óseas. M. David et al. (2010), PLoS One, 5(3), e9741.
En algunos casos, la inhibición de la producción o actividad de la ATX bloquea la migración inducida por LPC de cáncer de mama humano y de las células de melanoma. La LPC solo no puede estimular la migración de las células de cáncer de mama MDA-MB-231, que producen poca ATX, y de las células de melanoma MDA-MB-435, que secretan niveles significativos de ATX, a menos que haya presente ATX. La inactivación de la secreción de ATX o la
55 inhibición de su actividad catalítica bloquea la migración celular al evitar la producción de LPA y la posterior activación de los receptores de LPA. En determinados casos, la inhibición de la producción o la actividad de ATX proporciona un adyuvante beneficioso para la quimioterapia para prevenir el crecimiento tumoral y la metástasis en pacientes con una expresión alta de ATX en sus tumores. C.B. Gaetano et al., Inhibition of autotaxin production or activity blocks lysophosphatidylcholine-induced migration of human breast cancer and melanoma cells, Mol. Carcinog. (2009) 48(9) 801-809.
La expresión de los receptores de ATX o LPA se produce durante el desarrollo y la progresión del cáncer de mama. Además, la expresión de ATX o LPA en las glándulas mamarias de ratones transgénicos es suficiente para inducir el desarrollo de una alta frecuencia de cánceres de mama metastásicos invasivos. N. Panupinthu et al.,
65 Lysophosphatidic acid production and action: critical new players in breast cancer initiation and progression, Br. J. Cancer (2010) 102(6), 941-946.
17
En algunos casos, los análogos de LPA estabilizados metabólicamente reducen la migración e invasión celular y producen regresión de los tumores de mama ortópicos in vivo. En determinados casos, actuando como antagonistas de GPCR pan-LPA y también inhibidores nanomolares de ATX, los análogos reducen la carga tumoral en xenoinjertos de cáncer de mama ortotópico establecidos en ratones atímicos y son superiores al paclitaxel en la
5 reducción de la densidad de los vasos sanguíneos en tumores. H. Zhang et al, Dual activity lysophosphatidic acid receptor pan-antagonist/autotaxin inhibitor reduces breast cancer cell migration in vitro and causes tumor regression in vivo, Cancer Res. (2009) 69(13) 5441-5449.
En determinados casos, la LPC no tiene un efecto significativo sobre la apoptosis inducida por paclitaxel en células de cáncer de mama MCF-7, que no secretan cantidades significativas de ATX. La adición de medio de incubación a partir de células de melanoma MDA-MB-435, que secretan ATX, o ATX recombinante, permite que la LPC inhiba la apoptosis inducida por paclitaxel de las células MCF-7. La inhibición de la actividad de ATX bloquea esta protección contra la apoptosis. En algunos casos, la LPC no tiene un efecto significativo en la protección de las células MCF-7 frente al tratamiento con paclitaxel a menos que la ATX la convierta en LPA. El LPA antagoniza fuertemente la
15 apoptosis inducida por paclitaxel estimulando la fosfatidilinositol 3-cinasa e inhibiendo la formación de ceramida. El LPA también invierte parcialmente la detención inducida por paclitaxel en la fase G2/M del ciclo celular. N. Samadi et al., Autotaxin protects MCF-7 breast cancer and MDA-MB-435 melanoma cells against Taxol-induced apoptosis, Oncogene (2009) 28(7), 1028-1039.
En algunos casos, la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) de las células del linfoma de Hodgkin da como resultado la inducción de ATX. La regulación por aumento de la ATX aumenta la generación de LPA y conduce a un crecimiento y supervivencia mejorados de las células del linfoma de Hodgkin, meintras que la regulación por disminución específica de la ATX disminuye los niveles de LPA y reduce el crecimiento y viabilidad celulares. En los tejidos de linfoma, la expresión de ATX se restringe principalmente a los linfomas anaplásicos de células grandes
25 CD30+ y al linfoma de Hodgkin; en este último, los altos niveles de ATX están fuertemente asociados con la positividad al EBV. En determinados casos, la inducción de ATX y la posterior generación de LPA son eventos moleculares clave que median en el crecimiento y la supervivencia inducidos por EBV de las células del linfoma de Hodgkin. K.R.N. Baumforth et al., Induction of autotaxin by the Epstein-Barr virus promotes the growth and survival of Hodgkin lymphoma cells, Blood (2005) 106,2138-2146.
En algunos casos, cuando se evalúa la expresión de ATX en tejidos de carcinoma hepatocelular humano (HCC) y sujetos de control normales, la ATX se detecta principalmente en células tumorales dentro de secciones de tejido y su sobreexpresión en el HCC se correlaciona específicamente con inflamación y cirrosis hepática. Además, cuando se examina la expresión de ATX en hepatocitos humanos normales y líneas celulares de cáncer de hígado, las
35 células de hepatoma Hep3B y Huh7 muestran una expresión de ATX más fuerte que las células HepG2 de hepatoblastoma y los hepatocitos normales. El factor alfa de necrosis tumoral proinflamatorio de citocinas (TNF-α) estimuló la expresión y la secreción de ATX selectiva en células Hep3B y Huh7, lo que conduce a un aumento correspondiente en la actividad de lisoPLD. Además, en células de hepatoma se establece un papel crucial del factor nuclear kappa (NF-κB) en la expresión de la ATX basal e inducida por TNF-α. En determinados casos, la ATX desempeña un papel importante en la tumorigénesis hepática relacionada con la inflamación, debido al vínculo entre el eje TNF-α/NF-κB y la vía de señalización de ATX-LPA. J.-M. Wu et al., Autotaxin expression and its connection with the TNF-alpha-NF-κB axis in human hepatocellular carcinoma, Mol. Cancer 2010), 9, 71.
En determinados casos, la ATX está altamente expresada en le glioblastoma multiforme (GBM). Además, el LPA1,
45 un receptor de LPA responsable de la motilidad celular impulsada por LPA, se expresa predominantemente en el GBM. Uno de los glioblastomas que muestra la expresión más alta de ATX (SNB-78), así como los transfectantes estables a ATX, mostró migración celular dependiente de LPA1 en respuesta a LPA tanto en la cámara de Boyden como en los ensayos de cicatrización de heridas. Estas células que expresan ATX también muestran una respuesta quimiotáctica a LPC. Además, la inactivación del nivel de ATX usando una técnica de ARN interferente pequeño en células SNB-78 suprime su respuesta migratoria a LPC. En algunos casos, la producción autocrina de LPA por ATX derivada de células cancerosas y LPC suministrado exógenamente contribuye a la invasividad de las células cancerosas. Y. Kishi, Autotaxin is Overexpressed in Glioblastoma Multiforme and Contributes to Cell Motility of Glioblastoma by Converting Lysophosphatidyl-choline to Lysophosphatidic Acid, J. Biol. Chem. (2006), 281(25), 17492-17500.
55 En determinados casos, la ATX retrasa la apoptosis inducida por carboplatino en células de cáncer de ovarios. La expresión ectópica estable de ATX en células OVCAR-3 conduce a un retraso en la apoptosis. Cuando se retira el suero para eliminar el LPA exógeno, el inhibidor de molécula pequeña de ATX, ácido fosfatídico 2-carbaciclico, provoca una potenciación pronunciada de la apoptosis inducida por carboplatino en células que expresan ATX. S. Vidot et al., Autotaxin delays apoptosis induced by carboplatin in ovarian cancer cells, Cell Signal. (2010) 22(6), 926
935.
En algunos casos, la ATX se expresa frecuentemente en células de cáncer de próstata y neoplasia intraepitelial precancerosa de alto grado. Los altos niveles de expresión de ATX se asocian con el potencial maligno y los malos
65 resultados. M.A. Nouh, Expression of autotaxin and acylglycerol kinase in prostate cancer: association with cancer development and progression, Cancer Sci. (2009) 100(9), 1631-1638.
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Tabla 1.
N.º de compuesto
R1 R6 R3 posición de R3 X L2
1-1
H H H - S -CH2
1-2
H F H - S -CH2
1-3
H Metoxi H - S -CH2
1-4
Metilo H H - S -CH2
1-5
Metilo Cl H - S -CH2
1-6
Metilo Cl H - S -
1-7
iso-Butilo Cl H - S -CH2
1-8
Metoxietilo Cl H - S -CH2
1-9
Bencilo H H - S -CH2
1-10
Bencilo A H - S -
1-11
Bencilo Fenilo H - S -
1-12
Bencilo 3-Piridinilo H - S -
1-13
Bencilo Bencilo H - S -
1-14
Bencilo Cl H - S -CH2
1-15
Bencilo Cl H - S -
1-16
Bencilo Cl H - O -CH2
1-17
Bencilo Cl H - S -CH2CH2
1-18
4-Fluorobencilo Cl H - S -
1-19
α-Metilbencilo Cl H - S -
1-20
Naft-2-ilmetilo Cl H - S -
1-21
Piridin-3-ilmetilo Cl H - S -
1-22
6-Trifluorometil-piridin-3-ilmetilo Cl H - S -
1-23
Piridin-4-ilmetilo Cl H - S -
1-24
Piridin-2-ilmetilo Cl H - S -
1-25
3,5-Dimetil-4-metoxi-piridin-2ilmetilo Cl H - S -
1-26
Fenilo Cl H - S -
1-27
Bifenilo Cl H - S -
1-28
Bifenil-3-ilo Cl H - S -
1-29
3-Clorofenilo Cl H - S -
1-30
3-Piridinilo Cl H - S -
1-31
2-Piridinilo Cl H - S -
1-32
6-Trifluorometil-3-piridinilo Cl H - S -
1-33
6-Metoxi-3-Piridinilo Cl H - S -
1-34
6-Metil-3-Piridinilo Cl H - S -
1-35
3-Piridinilo Cl H - S -CH2
1-36
6-Etoxi-3-Piridinilo Cl H - S -
26
1-37
5-Metoxi-3-Piridinilo Cl H - S -
1-38
3-Pirimidinilo Cl H - S -
1-39
N-Metil-4-pirazolilo Cl H - S -
1-40
3-Piridinilo Cl OCH3 2 S -
1-41
N-Metil-4-pirazolilo Cl OCH3 2 S -
1-42
4-Isotiazolilo Cl H - S -
1-43
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - S -
1-44
1-Isopropil-4-pirazolilo Cl H - S -
1-45
1-Metil-4-pirazolilo Cl H - S -CH2
1-46
3-Piridinilo Cl CF3 3 S -
1-47
1-Metil-4-pirazolilo Cl OCH3 2 S -CH2
1-48
3-Metil-5-piridinilo Cl H - S -CH2
1-49
3-piridinilo Cl H - S -CH(CH2CH3)
1-50
1-Metil-4-pirazolilo Cl CH3 2 S -
1-51
1-Etil-4-pirazolilo Cl A 3 S -
1-52
1-Etil-4-pirazolilo Cl Me 3 S -
1-53
1-Metil-4-pirazolilo Cl CF3 3 S -
1-54
3-piridinilo Cl CH3 2 S -
1-55
1-Trifluoroetil-4-pirazolilo Cl - - S -
1-56
3-Metil-5-piridinilo Cl H - S -
1-57
1-Propil-4-pirazolilo Cl - - S -
1-58
1-Fenil-4-pirazolilo Cl - - S -
1-59
1-Bencil-4-pirazolilo Cl - - S -
1-60
1,3-Dimetil-4-pirazolilo Cl - - S -
1-61
1-Metil-4-pirazolilo Cl OMe 6 S -
1-62
1-Etil-4-pirazolilo Cl OMe 6 S -
1-63
1-Metil-4-pirazolilo Cl CH3 6 S -
1-64
1-Etil-4-pirazolilo Cl CH3 6 S -
1-65
3-Metil-5-piridinilo Cl CH3 6 S -
1-66
3-Metil-5-piridinilo Cl F 6 S -
1-67
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 S -
1-68
3-Metil-6-piridazinilo Cl H - S -
1-69
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - S -CH2
1-70
1-Propil-4-pirazolilo Cl H - S -CH2
1-71
1-(4-Fluorofenil)-4-pirazolilo Cl H - S -
1-72
1-Butil-4-pirazolilo Cl H - S -
1-73
3-Etil-5-piridinilo Cl F 6 S -
1-74
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - S Ciclopropil-1,1diilo
1-75
1-Etil-4-pirazolilo CH3SO2- H - S -
1-76
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 4 S -
1-77
3-Etil-5-isoxazolilo Cl H - S -
1-78
3-Etil-5-isoxazolilo Cl H - S -CH2
1-79
5-Etil-3-isoxazolilo Cl H - S -
1-80
5-Etil-3-isoxazolilo Cl H - S -CH2
1-81
3-Etil-5-isoxazolilo Cl F 6 S -
1-82
3-Etil-5-isoxazolilo Cl F 6 S -CH2
27
1-83
5-Etil-3-isoxazolilo Cl F 6 S -
1-84
5-Etil-3-isoxazolilo Cl F 6 S -CH2
1-85
3-Etil-5-isotiazolilo Cl H - S -
1-86
3-Etil-5-isotiazolilo Cl H - S -CH2
1-87
5-Etil-3-isotiazolilo Cl H - S -
1-88
5-Etil-3-isotiazolilo Cl H - S -CH2
1-89
3-Etil-5-isotiazolilo Cl F 6 S -
1-90
3-Etil-5-isotiazolilo Cl F 6 S -CH2
1-91
5-Etil-3-isotiazolilo Cl F 6 S -
1-92
5-Etil-3-isotiazolilo Cl F 6 S -CH2
1-93
4-Etil-2-pirimidinilo Cl H - S -
1-94
4-Etil-2-pirimidinilo Cl H - S -CH2
1-95
4-Etil-2-pirimidinilo Cl F 6 S -
1-96
4-Etil-2-pirimidinilo Cl F 6 S -CH2
1-97
2-Etil-4-pirimidinilo Cl H - S -
1-98
2-Etil-4-pirimidinilo Cl H - S -CH2
1-99
2-Etil-4-pirimidinilo Cl F 6 S -
1-100
2-Etil-4-pirimidinilo Cl F 6 S -CH2
1-101
2-Metoxi-4-piridinilo Cl H - S -
1-102
2-Metoxi-4-piridinilo Cl H - S -CH2
1-103
2-Metoxi-4-piridinilo Cl F 6 S -
1-104
2-Metoxi-4-piridinilo Cl F 6 S -CH2
1-105
2-Metoxi-6-piridinilo Cl H - S -
1-106
2-Metoxi-6-piridinilo Cl H - S -CH2
1-107
2-Metoxi-6-piridinilo Cl F 6 S -
1-108
2-Metoxi-6-piridinilo Cl F 6 S -CH2
1-109
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - SCH2 -
1-110
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - SCH2 -CH2
1-111
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 SCH2 -
1-112
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 SCH2 -CH2
1-113
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - OCH2 -
1-114
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - OCH2 -CH2
1-115
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 OCH2 -
1-116
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 OCH2 -CH2
1-117
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - CH2O -
1-118
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - CH2O -CH2
1-119
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 CH2O -
1-120
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 CH2O -CH2
1-121
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - CH2S -
1-122
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - CH2S -CH2
1-123
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 CH2S -
1-124
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 CH2S -CH2
1-125
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - CH2CH2 -
1-126
1-Etil-4-pirazolilo Cl H - CH2CH2 -CH2
1-127
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 CH2CH2 -
1-128
1-Etil-4-pirazolilo Cl F 6 CH2CH2 -CH2
28
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Tabla 4.
N.º de compuesto
R1 L2 RA R3 Posición de R3 R5 Posición de R5
4-1
1-Etil-4-pirazolilo - -CO2H F 4 F c
4-2
1-Etil-4-pirazolilo - -CO2H F 3 F c
4-3
1-Etil-4-pirazolilo - -CO2H F 6 F c
4-4
1-Propil-4-pirazolilo - -CO2H F 6 F c
4-5
1-Propil-4-pirazolilo - -CO2H F 3 F c
4-6
1-Isopropil-4pirazolilo - -CO2H F 3 F c
4-7
1-Etil-4-pirazolilo - -CONH-SO2Ph F 6 F c
4-8
1-Propil-4-pirazolilo - -CONH-SO2Ph F 6 F c
4-9
1-Etil-4-pirazolilo - -CO2H Me 4 F c
4-10
1-Propil-4-pirazolilo - -CO2H OMe 4 F c
4-11
1-Etil-4-pirazolilo - -CO2H F 6 F a
4-12
1-Propil-4-pirazolilo -CH2 -CO2H F 6 F c
4-13
1-Propil-4-pirazolilo - -CO2H Me 4 F c
4-14
1-Propil-4-pirazolilo -CH2 -CO2H CF3 4 F c
4-15
1-Etil-4-pirazolilo -CH2 -CO2H F 6 F c
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos se seleccionan por un experto en el campo para proporcionar compuestos y restos estables. En el presente documento se contempla cualquier 5 combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables.
Síntesis de Compuestos
Los compuestos de Fórmula (I) descritos en el presente documento se sintetizan usando técnicas sintéticas
10 convencionales o usando los métodos descritos en el presente documento (véase, por ejemplo March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ª Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ª Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3ª Ed., (Wiley 1999)). Los métodos generales para la preparación de compuestos pueden modificarse mediante el uso de condiciones y reactivos adecuados para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas según se
15 proporcionan en el presente documento. Además, los disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en el presente documento pueden variar.
Los materiales de partida usados para la síntesis de los compuestos de Fórmula (I) se sintetizaron o se obtuvieron de fuentes comerciales, tal como, pero sin limitación, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, y similares.
20 Los métodos generales para la preparación de compuestos pueden modificarse mediante el uso de condiciones y reactivos adecuados para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas según se proporcionan en el presente documento.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan de acuerdo con el 25 Esquema 1.
33
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1-11
C
1-12
C
1-13
C
1-14
C
1-15
B
1-16
C
1-17
C
1-18
C
1-19
C
1-20
C
1-21
A
1-22
C
1-23
A
1-24
B
1-25
A
1-26
A
1-27
B
1-28
B
1-29
A
1-30
A
1-31
B
1-32
B
1-33
A
1-34
A
1-35
A
1-36
A
1-37
A
1-38
A
1-39
A
1-40
C
1-41
C
1-42
A
1-43
A
1-44
A
1-45
A
1-46
C
1-47
C
1-48
A
1-49
A
1-50
C
1-51
C
1-52
C
1-53
C
1-54
C
1-55
A
1-56
A
173 174 175
1-57
A
1-58
A
1-59
A
1-60
A
1-61
A
1-62
A
1-63
A
1-64
A
1-65
A
1-66
A
1-67
A
1-68
B
1-69
A
1-70
A
1-71
A
1-72
A
1-73
A
1-74
A
1-75
C
1-76
A
1-130
A
1-129
A
1-131
A
1-132
A
2-1
C
2-3
C
2-4
C
2-5
C
2-6
C
2-7
C
2-8
C
2-9
C
2-10
C
2-11
C
2-12
C
3-1
C
3-2
C
3-3
C
3-4
C
3-5
C
3-6
C
3-7
C
3-9
C
3-10
C
3-11
C
3-12
C
3-13
C
3-15
C
3-16
A
3-17
B
3-19
B
3-20
A
3-21
A
3-22
A
3-23
A
3-24
A
3-25
A
3-26
A
3-27
A
3-28
A
3-29
A
3-30
A
3-31
A
3-32
A
3-33
A
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A
3-35
A
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A
3-37
A
3-47
A
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A
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A
3-50
A
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A
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A
3-42
A
3-53
A
3-54
A
3-55
A
3-56
A
3-57
A
3-58
B
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C
3-60
A
3-61
A
3-62
B
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A
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A
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4-6
A
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Claims (1)

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