ES2648192T3 - Utilización oftálmica y oftalmológica de una base nutritiva compleja en medio acuoso - Google Patents

Utilización oftálmica y oftalmológica de una base nutritiva compleja en medio acuoso Download PDF

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Abstract

Uso de una base nutritiva compleja en medio acuoso, constituida al menos por una pluralidad de aminoácidos, vitaminas, oligoelementos y sales metálicas, excluyendo dicha base cualquier factor de crecimiento celular, o cualquier extracto biológico de origen animal o celular, la penicilina, la estreptomicina, la toxina colérica y la insulina para obtener un medicamento oftalmológico, o una solución oftalmológica, formulado para una aplicación en contacto con el exterior del ojo en seres humanos o en animales, donde el medicamento oftalmológico o la solución oftalmológica consiste en una composición trófica en medio acuoso que comprende la base nutritiva compleja, un inhibidor de colagenasas del epitelio corneal de seres humanos o animales, seleccionado del grupo constituido por cisteína, N-acetil cisteína y la sal de calcio del EDTA y un promotor de la síntesis de nuevo colágeno que es prolina o hidroxiprolina.

Description

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De acuerdo con el documento WO 96/21421, una base nutritiva compleja de este tipo tiene, por ejemplo, la siguiente composición según la Tabla 1 mostrada a continuación:
Tabla 1
COMPONENTES
Concentración en
mg/ml
Agua
c.s.p.
Aminoácidos
L-Alanina
9,2
L-Arginina HCl
421,4
L-Asparagina (anhidra)
14,2
Ácido L-aspártico
4,0
L-Cisteína HCI· H2O
42,0
Ácido L-glutámico
14,8
L-Glutamina
1.754,4
Glicina
7,6
L-Histidina HCI · H2O
50,0
L-lsoleucina
6,0
L-Leucina
131,2
L-Lisina HCI
54,0
L-Metionina
13,5
L-Fenilalanina
10,0
L-Prolina
34,6
L-Serina
126,1
L-Treonina
24,0
L-Triptófano
9,3
L-Tirosina 2 Na 2H2O
11,7
L-Valina
70,3
Vitaminas d-Biotina
0,02
Ácido fólico
0,80
Nicotinamida
0,04
D-Pantotenato Ca
0,30
Piridoxina HCI
0,06
Riboflavina
0,04
Tiamina HCI
0,30
i-lnositol
18,0
Piruvato de sodio
55,0
Timidina
0,73
Adenina (HCI)
24,0
Ácido DL-lipoico
0,20
Componentes inorgánicos Cloruro de sodio
6.800,0
KCI
112,0
Na2HPO4
284,0
CuSO4·5H2O
0,003
Acetato sódico
300,00
D-Glucosa
1.080,0
HEPES (piperazina)
6.600,0
Fosforiletanolamina
0,06768
Etanolamina
0,04684
Sulfato sódico
3,4
Bicarbonato sódico
1.160,0
FeSO4·7H2O
1,39
MgCl2·6H2O
120,0
CaCl2·2H2O
De 13,0 a 22,05
ZnSO4·7H2O
0,144
(NH4)6MO7O24·4H2O
0,00120
Na2SiO3·5H2O
0,142
3
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Al 9º día, con la formulación EVE 1, se observa un epitelio reconstituido, continuo, que consta de células redondeadas, bastante regulares con presencia de algunas vacuolas. En el caso de las formulaciones EVE 2 y EVE 3, los epitelios tienen la misma apariencia, con células contiguas y de morfología regular.
Sin embargo, el espesor de los epitelios aparece más delgado en comparación con el de los epitelios tratados con la formulación EVE 4.
En las condiciones experimentales así definidas, después de los tratamientos, se observa para cada una de las condiciones ensayadas una reparación de los epitelios corneales humanos lesionados previamente.
La formulación EVE 4 (que contiene ácido hialurónico y conservante) proporciona los mejores resultados. El epitelio reparado es continuo, perenne, compuesto de células contiguas y regulares.
Estudio Nº 4
Se evalúan las propiedades cicatrizantes de las composiciones tróficas de acuerdo con la presente invención, en comparación con una solución salina tamponada.
La composición trófica estudiada es idéntica a la definida en la Tabla 2.
El modelo de epitelio corneal, reconstruido, es idéntico al utilizado en los Estudios números 1 a 3.
Las propiedades cicatrizantes de las composiciones tróficas se evalúan mediante la aplicación tópica en un modelo in vitro de epitelio corneal humano reconstruido, en el que se infringe previamente una lesión por traumatismo mecánico.
La realización de las lesiones en la superficie del epitelio corneal reconstruido se hace usando la punta de un bisturí dividiendo el diámetro de cada uno de los epitelios.
El principio de la prueba consiste en aplicar inmediatamente después del trauma, la composición trófica en contacto directo con el epitelio corneal reconstruido, 15 minutos tres veces al día, y cada día durante un período de 7 días. En paralelo, se proporciona un control en una solución salina tamponada (PBS enriquecido con Ca2+ y Mg2+). Al 2º, 4º y 7º día del experimento, se evalúa la histología del tejido reconstruido para cada condición. Se compara con la histología de una condición control de referencia correspondiente a un epitelio no lesionado y no tratado.
En la práctica, se depositan 30 μl de las composiciones a ensayar 3 veces al día (a las 9 h, a las 13 h y a las 17 h), directamente sobre la superficie de los equivalentes corneales, durante 15 minutos. Después de este tiempo de contacto, las composiciones en exceso se eliminan y los epitelios se mantienen en incubación a 37 °C en una atmósfera húmeda, 5 % de CO2. Esta operación se repite todos los días durante 7 días. Al 2º, 4º y 7º día del experimento, los epitelios reconstruidos se recogen para efectuar el análisis histológico.
Al 2º, 4º y 7° día del experimento, los epitelios se fijan con solución de formaldehído al 10 % y se incluyen en parafina. Los cortes histológicos teñidos con hematoxilina/eosina se evalúan mediante microscopía óptica.
La evaluación de las propiedades cicatrizantes de las composiciones tróficas se realiza mediante el análisis histológico de los cortes y la observación de la reparación del epitelio a nivel de la lesión inducida con el bisturí. La localización de las lesiones se realiza mediante el marcado con tinta china en la superficie del epitelio corneal antes del corte histológico (corte transversal del epitelio).
La interpretación histopatológica tiene en cuenta el espesor y la regularidad del tejido epitelial, así como la morfología, la cohesión y la capacidad de las células para proliferar después del traumatismo infringido.
Las fotografías establecen, para cada condición, los cortes transversales de los epitelios llevados a cabo en diferentes etapas del tratamiento.
En el caso del control (no tratado, no lesionado), se observa al 2º día de cultivo, un epitelio perenne compuesto de 6 a 7 capas de células, de forma regular (aspecto en empedrado) contiguas. Al 7º día de tratamiento, se observa un engrosamiento del epitelio formado por una decena de capas de células, siempre contiguas y regulares. Se observa la presencia de una capa de superficie queratinizada.
En el caso del tratamiento con la composición trófica de acuerdo con la Tabla 2, se observa en la fotografía tomada al 2º día, la lesión realizada a nivel del epitelio exponiendo el soporte de la membrana. A cada lado de la herida, el epitelio es perenne. No hay queratinización. Al 4º día, se observa una recolonización celular del soporte. El epitelio tiene de 3 a 4 capas de células, algunas de los cuales están en división. Al 7º día de tratamiento, se observa a nivel de la señal realizada con tinta china, un epitelio reparado, continuo, formado por varias capas de células
10
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  1. imagen1
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