ES2650608T3 - Dispersión sólida - Google Patents

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ES2650608T3 ES12809373.9T ES12809373T ES2650608T3 ES 2650608 T3 ES2650608 T3 ES 2650608T3 ES 12809373 T ES12809373 T ES 12809373T ES 2650608 T3 ES2650608 T3 ES 2650608T3
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Christopher M. Lindemann
Michael PREIGH
Corey Jay BLOOM
Christopher Donovan Craig
Devon Brevard DUBOSE
Jeff GAUTSCHI
Dan SMITHEY
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Abstract

Dispersión sólida que comprende N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5- dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y un polímero de dispersión.

Description

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dispersión tienen solubilidad adecuada (solubilidad mayor que 1 mg/ml). Se puede usar una mezcla de disolventes si cada componente de la dispersión sólida (es decir, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y el polímero de dispersión) requiere diferentes disolventes para obtener la solubilidad deseada. El disolvente puede ser volátil, con un punto de ebullición de 150ºC o menos. Además, el disolvente debería tener una toxicidad relativamente baja, y debería eliminarse de la dispersión hasta un nivel que sea aceptable para las directrices de The International Committee on Harmonization (“ICH”). La eliminación del disolvente hasta este nivel puede requerir una etapa de procesamiento subsiguiente, tal como el secado en bandeja. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, tales como metanol (“MeOH”), etanol (“EtOH”), n-propanol, isopropanol (“IPA”) y butanol; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona (“MEK”) y metil isobutil cetona; ésteres, tales como acetato de etilo (“EA”) y acetato de propilo; y otros diversos disolventes, tales como as tetrahidrofurano (“THF”), acetonitrilo (“ACN”), cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano. Se pueden usar disolventes de volatilidad más baja, tales como acetato de dimetilo o dimetilsulfóxido (“DMSO”). También se pueden usar mezclas de disolventes con agua, en tanto que el polímero y N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina sean suficientemente solubles para hacer practicable el procedimiento de secado por pulverización. En general, debido a la naturaleza hidrófoba de fármacos de baja solubilidad, se pueden usar disolventes no acuosos, queriendo decir el disolvente que comprende menos de aproximadamente 10% en peso de agua.
En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado se selecciona de entre MeOH y THF, y mezclas de los mismos. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es el sistema de disolvente de MeOH:THF de aproximadamente 1:3. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es un sistema de disolvente de MeOH:THF 1:3.
En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado se selecciona de entre MeOH, THF y agua, y mezclas de los mismos. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado se selecciona de entre MeOH, THF y agua. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es un sistema de disolvente de THF:MeOH:agua de aproximadamente
80:10:10. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es un sistema de disolvente de THF:MeOH:agua 80:10:10. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es un sistema de disolvente de THF:MeOH:agua de aproximadamente 82:8:10. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es un sistema de disolvente de THF:MeOH:agua 82:8:10. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es un sistema de disolvente de THF:MeOH:agua de aproximadamente 82.2:8.2:9.6. En ciertos ejemplos, el disolvente adecuado es un sistema de disolvente de THF:MeOH:agua 82.2:8.2:9.6.
En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 70% en peso con respecto al polímero de dispersión. En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de 0,1% a 70% en peso con respecto al polímero de dispersión.
En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% en peso con respecto al polímero de dispersión. En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de 1% a 60% en peso con respecto al polímero de dispersión.
En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% en peso con respecto al polímero de dispersión. En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de 5% a 60% en peso con respecto al polímero de dispersión.
En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de aproximadamente 55% a aproximadamente 65% en peso con respecto al polímero de dispersión. En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida oscila de 55% a 65% en peso con respecto al polímero de dispersión. En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina en la dispersión sólida es de aproximadamente 60% en peso con respecto al polímero de dispersión. En ciertas formas de realización, la cantidad de N4-(4
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(b)
0,1 a 20% en peso de un disgregante;
(c)
0,1 a 25% en peso de un osmógeno;
(d)
0,1 a 10% en peso de un agente deslizante;
(e)
0,1 a 10% en peso de un lubricante; y
(f)
0,1 a 25% en peso de un aglutinante/diluyente. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a)
aproximadamente 25 a aproximadamente 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina;
(b)
aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso de un disgregante;
(c)
aproximadamente 15 a aproximadamente 25% en peso de un osmógeno;
(d)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso de un agente deslizante;
(e)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso de un lubricante; y
(f)
aproximadamente 10 a aproximadamente 25% en peso de un aglutinante/diluyente. En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a)
25 a 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina;
(b)
5 a 15% en peso de un disgregante;
(c)
15 a 25% en peso de un osmógeno;
(d)
0,1 a 3% en peso de un agente deslizante;
(e)
0,1 a 3% en peso de un lubricante; y
(f)
10 a 25% en peso de un aglutinante/diluyente. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a)
aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina;
(b)
aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso de un disgregante;
(c)
aproximadamente 15 a aproximadamente 25% en peso de un osmógeno;
(d)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso de un agente deslizante;
(e)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso de un lubricante; y
(f)
aproximadamente 10 a aproximadamente 25% en peso de un aglutinante/diluyente. En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a)
40 a 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina;
(b)
5 a 15% en peso de un disgregante;
(c)
15 a 25% en peso de un osmógeno;
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(d)
0,1 a 3% en peso de un agente deslizante;
(e)
0,1 a 3% en peso de un lubricante; y
(f)
10 a 25% en peso de un aglutinante/diluyente. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a)
aproximadamente 1 a aproximadamente 70% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina;
(b)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% en peso de un disgregante;
(c)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25% en peso de un osmógeno;
(d)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso de un agente deslizante;
(e)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso de un lubricante; y
(f)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25% en peso de una carga. En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a)
1 a 70% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina;
(b)
0,1 a 20% en peso de un disgregante;
(c)
0,1 a 25% en peso de un osmógeno;
(d)
0,1 a 10% en peso de un agente deslizante;
(e)
0,1 a 10% en peso de un lubricante; y
(f)
0,1 a 25% en peso de una carga. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a)
aproximadamente 25 a aproximadamente 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina;
(b)
aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de un disgregante;
(c)
aproximadamente 15 a aproximadamente 25% en peso de un osmógeno;
(d)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso de un agente deslizante;
(e)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% en peso de un lubricante; y
(f)
aproximadamente 10 a aproximadamente 25% en peso de una carga. En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a)
25 a 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina;
(b)
1 a 10% en peso de un disgregante;
(c)
15 a 25% en peso de un osmógeno;
(d)
0,1 a 3% en peso de un agente deslizante;
(e)
0,1 a 3% en peso de un lubricante; y
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El bicarbonato sódico ayuda a ralentizar la degradación a la impureza de carbamato. El bicarbonato sódico también ayuda a proporcionar una disgregación consistente del comprimido cuando los comprimidos se exponen a diferentes humedades.
Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina; y
(b)
bicarbonato sódico. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a) aproximadamente 1 a aproximadamente 70% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina; y
(b)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso bicarbonato sódico. En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a) 1 a 70% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina; y
(b)
0,1 a 30% en peso bicarbonato sódico. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a)
aproximadamente 1 a aproximadamente 70% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina;
(b)
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso bicarbonato sódico; y
(c)
el peso restante es otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a)
1 a 70% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina;
(b)
0,1 a 30% en peso bicarbonato sódico; y
(c)
el peso restante es otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a) aproximadamente 25 a aproximadamente 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina; y
(b)
aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso de bicarbonato sódico. En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a) 25 a 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina; y
(b)
1 a 15% en peso de bicarbonato sódico. Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende:
(a) aproximadamente 25 a aproximadamente 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina;
(b)
aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso de bicarbonato sódico; y
(c)
el peso restante es otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
5 En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a) 25 a 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina;
10 (b) 1 a 15% en peso de bicarbonato sódico; y
(c) el peso restante es otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende: 15
(a) aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina; y
20 (b) aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso de bicarbonato sódico.
En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende:
(a) 40 a 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N625 (4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina; y
(b) 1 a 15% en peso de bicarbonato sódico.
Ciertas formas de realización proporcionan una composición farmacéutica que comprende: 30
(a) aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina;
35 (b) aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso de bicarbonato sódico;
(c) el peso restante es otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización adicional, la composición farmacéutica comprende: 40
(a) 40 a 60% en peso de una dispersión sólida de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina;
(b) 1 a 15% en peso de bicarbonato sódico; 45
(c) el peso restante es otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica contiene preferentemente una cantidad terapéuticamente eficaz de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina. Sin 50 embargo, en algunas formas de realización, cada dosis individual contiene una porción de una cantidad terapéuticamente eficaz de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina, de manera que pueden ser necesarias múltiples dosis de la composición (por ejemplo, se requieren dos o más comprimidos para una cantidad terapéuticamente eficaz). De este modo, cuando en esta solicitud se afirma que la composición farmacéutica contiene una cantidad
55 terapéuticamente eficaz, significa que la composición puede ser monodosis (por ejemplo, un comprimido) o multidosis (por ejemplo, dos comprimidos). En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica contiene entre 1 y 500 mg de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina.
60 En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica contiene entre 25 y 400 mg de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina.
En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica contiene entre 100 y 300 mg de N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina. 65
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Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden administrar por cualquier vía conveniente apropiada a la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), ocular, vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de disolución o suspensión adecuada para inyección o infusión.
Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo comprimidos, polvos, cápsulas, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizaciones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se administran típicamente de forma oral. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se administran típicamente como un comprimido, comprimido oblongo, cápsula de gelatina dura o blanda, pastilla, gránulos, o una suspensión.
Métodos de tratamiento con compuestos de la invención
También se describen métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección administrando la composición farmacéutica descrita en la presente memoria. En un ejemplo, un paciente humano es tratado con una composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria en una cantidad para inhibir la actividad de ErbB2. En un ejemplo, un paciente humano es tratado con una composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria en una cantidad para inhibir de forma detectable la actividad de ErbB2.
En otro ejemplo, se describe un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, que comprende administrar la composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria, al mamífero.
En ciertas formas de realización, la enfermedad hiperproliferativa es el cáncer.
En otro ejemplo, se describe un método para tratar o prevenir cáncer en un mamífero que necesita de tal tratamiento, en el que el método comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica proporcionada en la presente memoria. El cáncer se selecciona de entre mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, aparato genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, NSCLC, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y conductos biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y laringe (oral), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin, y leucemia. Otra forma de realización proporciona el uso de una composición farmacéutica descrita en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
En otra forma de realización, el cáncer es positivo para ErbB2.
En otra forma de realización, el cáncer se selecciona de entre cáncer de mama, gástrico, biliar, colorrectal, de pulmón, NSCLC, pancreático, de cabeza y cuello, ovárico, uterino y de cerebro.
En otra forma de realización, el cáncer se selecciona de entre cáncer de mama, gástrico, biliar, colorrectal, de pulmón, NSCLC, pancreático, de cabeza y cuello, ovárico, y uterino.
En otra forma de realización, el cáncer se selecciona de entre cáncer de mama, gástrico, colorrectal, de pulmón y ovárico.
En otra forma de realización, el cáncer se selecciona de entre cáncer de mama, ovárico, gástrico y uterino.
En otra forma de realización, el cáncer se selecciona de entre cáncer de mama, gástrico, colorrectal, NSCLC y ovárico.
En otra forma de realización, el cáncer se selecciona de entre cánceres de mama, pulmón, pancreático, colorrectal y de cabeza y cuello.
En otra forma de realización, el cáncer es cáncer de mama.
En otra forma de realización, el cáncer es cáncer gástrico.
En otra forma de realización, el cáncer es cáncer biliar.
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recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. Los resultados se dan en la figura 2. La Cmax y la AUC para las especies farmacéuticas totales (coloidal + libre) fueron 63,46 g/ml y 245,05 g/ml*h, respectivamente. La Cmax y la AUC para la especie farmacéutica libre fue 52,50 g/ml y 204,12 g/ml*h, respectivamente.
Ejemplo 2
Dispersión sólida al 30% usando Eudragit
Se preparó una dispersión sólida que contiene 30 por ciento en peso de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y Eudragit L100 usando una minisecadora por pulverización Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por pulverización en un sistema de disolvente de MeOH:THF (1:3), una concentración de la disolución de pulverización de 5%, una temperatura de entrada de 100ºC a un caudal de 22 ml/minuto, un caudal de gas secante de 35 m3/hora, una presión de la boquilla de 80 psig, un caudal de gas de la boquilla de 0,66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1,5 mm. El secado secundario de la dispersión se realizó a 40ºC a vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por pulverización produjo 18,6 g (82,7% de rendimiento) de la dispersión sólida. En la Tabla 1 están los resultados del análisis fisicoquímico. En la figura 1 se muestra el barrido de XRPD. El análisis del disolvente residual mostró que la dispersión tenía aproximadamente 4,5% de THF, y MeOH indetectable.
El ensayo de la disolución se llevó a cabo a un pH de 6,5 en amortiguador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H2O y se añadió directamente a la disolución amortiguadora a 37ºC. El perfil de disolución se recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. Los resultados se dan en la figura 3. La Cmax y la AUC para las especies farmacéuticas totales (coloidal + libre) fueron 22,70 g/ml y 71,06 g/ml*h, respectivamente. La Cmax y la AUC para la especie farmacéutica libre fue 9,26 g/ml y 35,49 g/ml*h, respectivamente.
Ejemplo 3
Dispersión sólida al 30% usando HPMCP
Se preparó una dispersión sólida que contiene 30 por ciento en peso de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y HPMCP H-55 usando una minisecadora por pulverización Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por pulverización en un sistema de disolvente de MeOH:THF (1:3), una concentración de la disolución de pulverización de 5%, una temperatura de entrada de 100ºC a un caudal de 22 ml/minuto, un caudal de gas secante de 35 m3/hora, una presión de la boquilla de 80 psig, un caudal de gas de la boquilla de 0,66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1,5 mm. El secado secundario de la dispersión se realizó a 40ºC a vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por pulverización produjo 20,3 g (90,3% de rendimiento) de la dispersión sólida. En la Tabla 1 están los resultados del análisis fisicoquímico. En la figura 1 se muestra el barrido de XRPD. El análisis del disolvente residual mostró que la dispersión tenía menos de 0,5% de THF, y MeOH indetectable.
El ensayo de la disolución se llevó a cabo a un pH de 6,5 en amortiguador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H2O y se añadió directamente a la disolución amortiguadora a 37ºC. El perfil de disolución se recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. Los resultados se dan en la figura 4. La Cmax y la AUC para las especies farmacéuticas totales (coloidal + libre) fueron 25,00 g/ml y 96,66 g/ml*h, respectivamente. La Cmax y la AUC para la especie farmacéutica libre fue 16,15 g/ml y 56,81 g/ml*h, respectivamente.
Ejemplo 4
Dispersión sólida al 30% usando CAP
Se preparó una dispersión sólida que contiene 30 por ciento en peso de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y CAP usando una minisecadora por pulverización Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por pulverización en un sistema de disolvente de MeOH:THF (1:3), una concentración de la disolución de pulverización de 5%, una temperatura de entrada de 100ºC a un caudal de 22 ml/minuto, un caudal de gas secante de 35 m3/hora, una presión de la boquilla de 80 psig, un caudal de gas de la boquilla de 0,66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1,5 mm. El secado secundario de la dispersión se realizó a 40ºC a vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por pulverización produjo 20,0 g (90,4% de rendimiento) de la dispersión sólida. En la Tabla 1 están los resultados del análisis fisicoquímico. En la figura 1 se muestra el barrido de XRPD. El análisis del disolvente residual mostró que la dispersión tenía menos de 0,5% de THF, y MeOH indetectable.
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El ensayo de la disolución se llevó a cabo a un pH de 6,5 en amortiguador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H2O y se añadió directamente a la disolución amortiguadora a 37ºC. El perfil de disolución se recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. Los resultados se dan en la figura 5. La Cmax y la AUC para las especies farmacéuticas totales (coloidal + libre) fueron 11,62 g/ml y 36,69 g/ml*h, respectivamente. La Cmax y la AUC para la especie farmacéutica libre fue 5,64 g/ml y 20,58 g/ml*h, respectivamente.
Ejemplo 5
Dispersión sólida al 30% usando HPMCAS
Se preparó una dispersión sólida que contiene 30 por ciento en peso de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y HPMCAS Grado M usando una minisecadora por pulverización Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por pulverización en un sistema de disolvente de MeOH:THF (1:3), una concentración de la disolución de pulverización de 5%, una temperatura de entrada de 80ºC a un caudal de 35 ml/minuto, un caudal de gas secante de 40 m3/hora, una presión de la boquilla de 80 psig, un caudal de gas de la boquilla de 0,66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1,5 mm. El secado secundario de la dispersión se realizó a 40ºC a vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por pulverización produjo 163,19 mg (48,3% de rendimiento) de la dispersión sólida. En la Tabla 1 están los resultados del análisis fisicoquímico. En la figura 1 se muestra el barrido de XRPD. El análisis del disolvente residual mostró que la dispersión tenía menos de 0,5% de THF, y MeOH indetectable.
El ensayo de la disolución se llevó a cabo a un pH de 6,5 en amortiguador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H2O y se añadió directamente a la disolución amortiguadora a 37ºC. El perfil de disolución se recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. Los resultados se dan en la figura 6. La Cmax y la AUC para las especies farmacéuticas totales (coloidal + libre) fueron 19,04 g/ml y 68,09 g/ml*h, respectivamente. La Cmax y la AUC para la especie farmacéutica libre fue 13,50 g/ml y 51,74 g/ml*h, respectivamente.
Tabla 1
Ejemplo
Polímero API: polímero HPLC (% de área) Tg (ºC) TGA pérdida de peso (%) % THF (p/p) Higroscopía (cambio, en % en peso, a 80% de RH)
Ref
99,390 4,9 <1%
1
PYP-YA 3:7 99,45 117 2,3 0,5 14,4
2
Eudragit L100 3:7 98,63 116 5,9 4,5 7,5
3
HPMCP H-55 3:7 97,30 149 1,7 0,3 7,5
4
CAP 3:7 95,45 179 1,9 0,5 7,8
5
HPMCAS 3:7 113 NA NA NA
Ejemplo 6
Dispersión sólida al 60% usando PVP-VA
Se preparó una dispersión sólida que contiene 60 por ciento en peso de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y PVP-VA usando una minisecadora por pulverización Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por pulverización en un sistema de disolvente de MeOH:THF (1:3), una concentración de la disolución de pulverización de 5%, una temperatura de entrada de 80ºC a un caudal de 35 ml/minuto, un caudal de gas secante de 40 m3/hora, una presión de la boquilla de 80 psig, un caudal de gas de la boquilla de 0,66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1,5 mm. El secado secundario de la dispersión se realizó a 40ºC a vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por pulverización produjo 135,0 mg (88,2% de rendimiento) de la dispersión sólida. En la figura 7 se muestra el barrido de XRPD.
El ensayo de la disolución se llevó a cabo a un pH de 6,5 en amortiguador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H2O y se añadió directamente a la disolución amortiguadora a 37ºC. El perfil de disolución se recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. Los resultados se dan en la figura 8. La Cmax y la AUC para las especies farmacéuticas totales (coloidal + libre) fueron 34,80 g/ml y 133,76 g/ml*h,
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Ejemplo 10
Dispersión sólida al 60% usando HPMCAS
Se preparó una dispersión sólida que contiene 60 por ciento en peso de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y HPMCAS Grado M usando una minisecadora por pulverización Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por pulverización en un sistema de disolvente de MeOH:THF (1:3), una concentración de la disolución de pulverización de 5%, una temperatura de entrada de 80ºC a un caudal de 35 ml/minuto, un caudal de gas secante de 40 m3/hora, una presión de la boquilla de 80 psig, un caudal de gas de la boquilla de 0,66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1,5 mm. El secado secundario de la dispersión se realizó a 40ºC a vacío durante aproximadamente 16 horas. El secado por pulverización produjo 113,3 mg (67,2% de rendimiento) de la dispersión sólida. En la figura 7 se muestra el barrido de XRPD.
El ensayo de la disolución se llevó a cabo a un pH de 6,5 en amortiguador de fosfato. La dispersión sólida se suspendió en H2O y se añadió directamente a la disolución amortiguadora a 37ºC. El perfil de disolución se recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. Los resultados se dan en la figura 12. La Cmax y la AUC para las especies farmacéuticas totales (coloidal + libre) fueron 26,45 g/ml y 96,21 g/ml*h, respectivamente. La Cmax y la AUC para la especie farmacéutica libre fue 10,96 g/ml y 42,83 g/ml*h, respectivamente.
Ejemplo 11
Dispersión sólida al 50% usando PVP-PA
Se preparó una dispersión sólida que contiene 50 por ciento en peso de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina y PVP-VA usando una minisecadora por pulverización Buchi B-290. La dispersión sólida se secó por pulverización en un sistema de disolvente de MeOH:THF (1:3), a 3,9% una concentración de la disolución de pulverización de, una temperatura de entrada de 100ºC a un caudal de 30 ml/minuto, un caudal de gas secante de 40 m3/hora, una presión de la boquilla de 80 psig, un caudal de gas de la boquilla de 0,66 m3/hora, y un tipo de boquilla de 1,5 mm. El secado secundario de la dispersión se realizó a 50ºC a vacío durante aproximadamente 72 horas. El secado por pulverización produjo 28,7 g (72,7% de rendimiento) de la dispersión sólida.
Ejemplo 12 (ejemplo de referencia)
Hemi-etanolato de base libre de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina
Etapa 1: E)-N’-(2-ciano-4-(3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tioureido)fenil)-N,N-dimetilformimidamida se acopló con 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilanilina en acetato de isopropilo:ácido acético
(65:35 v/v) a 45ºC para producir 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3metilfenil)amino)quinazolin-6-il)-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea (91%).
Etapa 2: La 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)quinazolin-6-il)-3-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)tiourea se agitó en tetrahidrofurano en condiciones básicas (NaOH 2,5N), seguido de la adición de cloruro de p-toluenosulfonilo. Se cargó agua para producir N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina (96%) como una mezcla de polimorfos (generalmente una mezcla que contiene una o más de la Forma C, Forma G hemi-THF, Forma G, mono-THF, Forma M o Forma P).
Etapa 3: La N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2il)quinazolin-4,6-diamina de la Etapa 2 se trituró en etanol a más de 65ºC para proporcionar N4-(4([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6diamina Forma B Etanol (89%).
En las figuras 1 y 7 se muestran los barridos de XRPD del hemi-etanolato cristalino (Forma B Etanol).
El ensayo de la disolución se llevó a cabo a un pH de 6,5 en amortiguador de fosfato. Los cristales (partículas) se suspendieron en H2O y se añadieron directamente a la disolución amortiguadora a 37ºC. El perfil de disolución se recogió a lo largo de un período de aproximadamente 240 minutos. La Cmax y la AUC para la especie farmacéutica libre fueron 0,44 g/ml y 5,49 g/ml*h, respectivamente.
Ejemplo 13
Composición farmacéutica 1
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Agente de deslizamiento
Dióxido de silicio coloidal 0,5
Lubricante
Estearato de magnesio 0,25
En una preparación, los comprimidos se obtuvieron usando OPADRY II 85F92727 a 3% en peso como revestimiento del comprimido. Los comprimidos contenían 150 mg de API.
5 Ejemplo 16
Composición farmacéutica de referencia – polvo en cápsula
Se preparó una composición de PIC que contiene 25 mg o 100 mg de N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)
10 3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)quinazolin-4,6-diamina como se prepara en el Ejemplo 12. La composición de PIC se preparó en cápsulas de gelatina duras opacas blancas de tamaño 00.
Se llevó a cabo una comparación del ensayo de disolución que compara la composición de PIC del hemietanolato cristalino del Ejemplo 16 y el comprimido de la dispersión sólida de PVP-VA al 50% (Ejemplo 11) del
15 Ejemplo 13 en 900 ml de amortiguador de citrato 10 mM a 37ºC y a pH de 4,5, usando el Aparato II de la USP a 75 rpm. Los resultados se muestran en la figura 13.
Ejemplo 17
20 Cribado de estabilidad
Se completó un cribado de estabilidad de las dispersiones secadas por pulverización a 40ºC, 75% de humedad relativa en condiciones abiertas, en viales de vidrio, a lo largo de un período de 8 días. Los resultados se muestran en la TABLA 2.
25 Tabla 2
Tiempo
HPLC % de área
Ejemplo 1
Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4
Estándar
99,39 99,39 99,39 99,39
Según se recibe
99,45 98,63 97,30 95,45
4 días
99,21 96,10 93,03 90,89
8 días
99,35 93,16 86,63 87,15
El degradante principal observado fue la impureza de carbamato, probablemente debida a la naturaleza ácida de
30 algunos de estos polímeros. El análisis de XRPD durante el transcurso del estudio no mostró signos de cristalización para ninguna dispersión sólida de los Ejemplos 1-4.
Ejemplo 18
35 Farmacocinética in vivo en Beagles
La dispersión sólida del Ejemplo 1 se ensayó frente a una formulación en suspensión micronizada cristalina (d(v, 0,9) = 3,0 m) del Ejemplo 12 en condiciones en ayunas normales, así como con pretratamiento usando pentagastrina o famotidina. La dispersión sólida del Ejemplo 1 se preparó como una suspensión en agua, y se 40 administró oralmente. La suspensión micronizada del Ejemplo 12 se preparó como una suspensión con SyrSpend® SF Dry reconstituida con agua y administrada oralmente. Para reducir la variabilidad, los perros Beagle se cruzaron de pentagastrina a famotidina después de un período de reposo farmacológico de 5 días. La pentagastrina es un modificador del pH para modificar el pH gástrico a aproximadamente 2 a 3, y la famotidina es un modificador del pH para modificar el pH gástrico a aproximadamente 5 a 7,5 (Zhou, Rong, et al. “pH45 Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model.” Pharm. Res. Vol. 22, nº 2 (Feb. 2005): p. 188-192). Hubo cuatro perros Beagle por grupo. El grupo A recibió pretratamiento con pentagastrina, la suspensión micronizada del Ejemplo 12, seguido de un período de reposo farmacológico de 5 días, después pretratamiento con famotidina, y finalmente la suspensión micronizada del Ejemplo 12. El grupo B recibió pretratamiento con pentagastrina, la dispersión sólida del Ejemplo 1, seguido de
50 un período de reposo farmacológico de 5 días, después pretratamiento con famotidina, y finalmente la dispersión sólida del Ejemplo 1. El grupo C recibió la suspensión micronizada del Ejemplo 12, seguido de un período de reposo farmacológico de 5 días, y finalmente la dispersión sólida del Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la TABLA 3.
Tabla 3
Pretratamiento
Formulación de dosificación AUCinf (g*h/ml) Cmax (g/ml)
Ninguno
Suspensión micronizada del Ejemplo 12 7,43 ± 1,77 1,88 ± 0,35
Dispersión sólida del Ejemplo 1
10,0 ± 2,7 2,29 ± 0,54
6 g/kg de Pentagastrina
Suspensión micronizada del Ejemplo 12 17,2 ± 2,7 3,29 ± 0,13
Dispersión sólida del Ejemplo 1
13,0 ± 3,6 3,12 ± 0,62
40 mg/kg de Famotidina
Suspensión micronizada del Ejemplo 12 1,74 ± 0,39 0,514 ± 0,092
Dispersión sólida del Ejemplo 1
6,32 ± 2,88 1,45 ± 0,54
Debe apreciarse que las formas de realización enumeradas no están destinadas a limitar la invención a esas
5 formas de realización. Por el contrario, la invención está destinada a comprender todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención como se define mediante las reivindicaciones. De este modo, la descripción anterior se considera únicamente ilustrativa de la invención como se reivindica.
10 Las palabras “comprende”, “que comprende”, “incluye”, “que incluye”, e “incluye”, cuando se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones siguientes, están destinadas a especificar la presencia de características, números enteros, componentes o etapas señalados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, números enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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