RS56608B1 - Čvrsta disperzija - Google Patents

Čvrsta disperzija

Info

Publication number
RS56608B1
RS56608B1 RS20171188A RSP20171188A RS56608B1 RS 56608 B1 RS56608 B1 RS 56608B1 RS 20171188 A RS20171188 A RS 20171188A RS P20171188 A RSP20171188 A RS P20171188A RS 56608 B1 RS56608 B1 RS 56608B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solid dispersion
cancer
weight
triazolo
yloxy
Prior art date
Application number
RS20171188A
Other languages
English (en)
Inventor
David Shank Fry
Christopher M Lindemann
Michael Preigh
Corey Jay Bloom
Christopher Donovan Craig
Devon Brevard Dubose
Jeff Gautschi
Dan Smithey
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS56608B1 publication Critical patent/RS56608B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Optical Communication System (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
OBLAST TEHNIKE
Ovde je obezbeđena je čvrsta disperzija N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina. Ovde je, isto tako, obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrstu disperziju N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
OPIS STANJA TEHNIKE
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (koji se, takođe, naziva "ARRY-380"), koji ima strukturu:
je selektivni ErbB2 (HER2) inhibitor, koji je opisan u WO 2007/059257. N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il) hinazolin-4,6-diamin je u kliničkim ispitivanjima na ljudima, testiran na hiperproliferativne bolesti, posebno maligne bolesti (vidi, Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting, April 3, 2011; koji se, takođe može naći na: http://www.arraybiopharma.com /_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).
Izrađena je kompozicija tipa prašak-u-kapsuli ("PIC") N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i primenjena je pacijentima sa rakom, a ukupna varijabilnost između pacijenata za površinu ispod krive plazmatska koncentracija-vreme ("AUC") i maksimalnu koncentraciju ("Cmax") je bila srednja do visoka.
Vasconcelos et al.: "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today, Elsevier, RAH WAY, NJ, US, vol. 12, no.23-24, 30 oktobar 2007, strane 1068-1075, ISSN: 1359-6446, jeste opšti prikaz koji se odnosi na korišćenje čvrstih disperzija u farmaceutskim doznim oblicima.
Ovde postoji potreba za izradom farmaceutske kompozicije koja sadrži N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin, kojom se minimizira varijabilnost između pacijenata za farmakokinetičke parametre.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovde je opisana čvrsta disperzija koja sadrži N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin.
Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin.
Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži č vrstu disperziju N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži č vrstu disperziju amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Ovde su, takođe, opisane čvrste disperzije i farmaceutske kompozicije za korišćenje u lečenju bolesti, posebno, raka.
KRATKI OPIS SLIKA
Slika 1 prikazuje poređenje XRPD difraktograma amorfnih 30% čvrstih disperzija i kristalnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina, sa uvećanjem amorfnih čvrstih disperzija.
Slika 2 prikazuje profil rastvaranja 30% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 3 prikazuje profil rastvaranja 30% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 4 prikazuje profil rastvaranja 30% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 5 prikazuje profil rastvaranja 30% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 6 prikazuje profil rastvaranja 30% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 7 prikazuje poređenje XRPD difraktograma amorfnih 60% čvrstih disperzija i kristalnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina, sa uvećanjem amorfnih čvrstih disperzija.
Slika 8 prikazuje profil rastvaranja 60% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 9 prikazuje profil rastvaranja 60% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 10 prikazuje profil rastvaranja 60% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 11 prikazuje profil rastvaranja 60% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 12 prikazuje profil rastvaranja 60% čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Slika 13 prikazuje poređenje rastvaranja čvrste disperzije u tableti i kristalne PIC kompozicije.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Ovde će detaljno biti navedene reference prema određenim ostvarenjima, čiji primeri su ovde ilustrativno prikazani. Budući da će nabrojana ostvarenja biti opisana, podrazumevaće se da im nije namera da pronalazak ograniče na ta ostvarenja. Suprotno tome, namera je da pronalaskom budu pokrivene sve alternative, modifikacije i ekvivalenti, koji mogu biti uključeni unutar okvira ovog pronalaska, kako je definisan patentnim zahtevima. Lice, stručno u ovoj oblasti, prepoznaće mnoge postupke i materijale, koji su slični ili ekvivaleni onima koji su ovde opisani, i koji bi mogli biti korišćeni u praktičnoj primeni tekućeg pronalaska. Ovaj pronalazak nije, ni na kakav način, ograničen na opisane postupke i materijale. U slučaju kada se jedan ili više od uključenih literaturnih i sličnih materijala razlikuje ili je u protivrečnosti sa ovom prijavom, uključujući, ali bez ograničavanja, definisane izraze, korišćenje izraza, opisane tehnike ili slično, primat pripada ovoj prijavi.
DEFINICIJE
Izraz "oko" ovde je korišćen kako bi značio: aproksimativno, u području od, približno ili otprilike. Kada je izraz "oko" korišćen u vezi sa brojčanim rasponom, on modifikuje taj raspon širenjem granica iznad i ispod navedenih brojčanih vrednosti. Uopšteno, izraz "oko" ovde je korišćen da bi se numerička vrednost modifikovala iznad i ispod navedene vrednosti sa varijancom od 20%.
Kako je ovde korišćeno, navođenje brojčanog raspona za varijablu ima za cilj da prenese da pronalazak može biti praktikovan sa varijablom koja je jednaka bilo kojoj od vrednosti u okviru tog raspona. Sledstveno tome, u slučaju suštinski diskretne varijable, varijabla može biti jednaka vrednosti bilo kog celog broja iz brojčanog raspona, uključujući završne tačke raspona. Slično tome, u slučaju varijable koja je suštinski kontinuirana, varijabla može biti jednaka bilo kojoj realnoj vrednosti brojčanog raspona, uključujući završne tačke raspona. Kao primer, varijabla za koju je opisano da ima vrednosti između 0 i 2, može biti 0, 1 ili 2 za varijable koje su suštinski diskretne, i može biti 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, ili bilo koja druga realna vrednost za varijable koje su suštinski kontinuirane.
Izraz "amorfan" označava čvrstu masu u čvrstom stanju koje nije kristalno stanje. Amorfne čvrste mase uopšteno poseduju molekularni raspored u kratkom rastojanju koji je poput kristala, ali ne poseduju redosled molekulskog pakovanja u dugom rastojanju kakav se nalazi u kristalnim č vrstim fazama. Forma č vrstog stanja č vrste mase može se utvrditi posredstvom mikroskopije sa polarizovanom svetlošću, difrakcije x-zraka praška ("XRPD"), diferencijalno skenirajuće kalorimetrije ("DSC") ili drugih standardnih tehnika, poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Izraz "amorfna čvrsta disperzija" označava čvrstu masu koja sadrži supstancu leka i disperzivni polimer. Ovde razmotrena amorfna čvrsta disperzija sadrži amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin i disperzivni polimer, pri čemu amorfna čvrsta disperzija sadrži N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin u formi suštinski amorfnog čvrstog stanja. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja znači da komponentu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u amorfnoj čvrstoj disperziji čini najmanje 80% amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja znači da komponentu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u amorfnoj čvrstoj disperziji čini najmanje 85% amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja znači da komponentu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u amorfnoj čvrstoj disperziji čini najmanje 90% amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina. U određenim ostvarenjima, forma suštinski amorfnog čvrstog stanja znači da komponentu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u amorfnoj čvrstoj disperziji čini najmanje 95% amorfnog N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Nazivi "rak" i "kancerozno" odnose se na ili opisuju fiziološko stanje kod sisara koje je obično karakterisano abnormalnim ili neregulisanim ćelijskim rastom. "Tumor" uključuje jednu ili više kanceroznih ćelija. Primeri raka uključuju, ali bez ograničavanja na njih, karcinom, limfom, blastom, sarkom i leukemiju ili limfoidne malignitete. Određeniji primeri takvih malignih bolesti uključuju rak skvamoznih ć elija (npr, rak epitelnih skvamoznih ćelija), rak pluća, uključujući sitno-ćelijski rak pluća, ne-sitnoćelijski rak pluća, ("NSCLC"), adenokarcinom pluća i skvamozni karcinom pluća, rak peritoneuma, hepatocelularni kancer, gastrični kancer ili rak želuca, uključujući gastrointestinalni kancer, rak gušterače, glioblastom, cervikalni kancer, rak jajnika, rak jetre, rak mokraćne bešike, hepatom, rak dojke, rak debelog creva, rak rektuma, kolorektalni kancer, kancer mozga, karcinom endometrijuma ili materice, karcinom pljuvačne žlezde, rak bubrega ili renalni kancer, rak prostate, rak vulve, rak štitaste žlezde, hepatični karcinom, karcinom anusa, karcinom penisa, rak kože, uključujući melanom, kao i rak glave i vrata.
Izraz "disperzivni polimer" označava polimer koji omogućuje da N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin bude potpuno dispergovan, tako da se može obrazovati čvrsta disperzija. Disperzivni polimer je, poželjno, neutralan ili bazan. Disperzivni polimer može da sadrži mešavinu dva ili više polimera. Primeri disperzivnih polimera uključuju, ali bez ograničavanja na njih, vinil polimere i kopolimere, vinilpirolidin vinilacetat kopolimer ("PVP-VA"), polivinil alkohole, polivinil alkohol polivinil acetat kopolimere, polivinil pirolidin ("PVP"), akrilat i metakrilat kopolimere, kopolimer metilakrilne kiseline i metil metakrilata (kao š to je Eudragit®), polietilen polivinil alkohol kopolimere, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimere (označavaju se takođe kao poloksameri), graft kopolimer koji je sačinjen od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata (kao š to je Soluplus®), celulozne polimere, kao š to je hidroksipropil metil celuloza acetat ("HPMCA"), hidroksipropil metil celuloza ("HPMC"), hidroksipropil celuloza ("HPC"), metil celuloza, hidroksietil metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil celuloza acetat i hidroksietil etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat ("HPMCAS"), hidroksipropil metil celuloza ftalat ("HPMCP"), karboksimetiletil celuloza ("CMEC"), celuloza acetat ftalat ("CAP"), celuloza acetat sukcinat ("CAS"), hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat ("HPMCAP"), celuloza acetat trimelitat ("CAT"), hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat ("HPMCAT"), karboksimetilceluloza acetat butirat ("CMCAB") i slično.
Naziv "sisar" označava toplo-krvnu ž ivotinju koja ima ili je pod rizikom od razvijanja ovde opisane bolesti, a uključuje, ali bez ograničavanja na njih, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčkove i primate, uključujući ljude.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" znači da je supstanca ili kompozicija kompatibilna hemijski i/ili toksikološki sa drugim sastojcima koje sadrži kompozicija, i/ili sisarom koji se podvrgava lečenju njima.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so", kako je ovde korišćen, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja koje je ovde opisano.
Izraz "čvrsta disperzija" označava sistem u čvrstom stanju, koji sadrži najmanje dve komponente, pri č emu je jedna komponenta dispergovana kroz drugu komponentu. Ovde razmotrena čvrsta disperzija sadrži jednu komponentu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina, koja je dispergovana kroz drugu komponentu, određenije disperzivni polimer.
Izraz "sušenje raspršivanjem" označava procese koji su uključeni u razbijanje tečnih mešavina na sitne kapljice (atomizacija) i brzo odstranjivanje rastvarača iz mešavine u aparatu za sušenje raspršivanjem, gde postoji snažna pokretačka sila za uparavanje rastvarača iz kapljica. Izraz sušenje raspršivanjem je u uobičajenoj i širokoj upotrebi. Procesi sušenja raspršivanjem i oprema za sušenje raspršivanjem uopšteno su opisani u Perry, Robert H., i Don W. Green (eds.). Perry’s Chemical Engineers’ Handbook. New York: McGraw-Hill, 2007 (8. izdanje).
Izrazi "terapeutski efektivna količina" ili "efektivna količina" označavaju količinu ovde opisanog jedinjenja, koja je, kada se primenjuje sisaru kome je takvo lečenje potrebno, dovoljna za (i) lečenje ili prevenciju određene bolesti, stanja ili poremećaja, (ii) slabljenje, ublažavanje ili eliminisanje jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) prevenciju ili odlaganje pojavljivanja jednog ili više simptoma pojedine bolesti, stanja ili poremećaja, koji su ovde opisani. Količina jedinjenja koja će odgovarati toj količini variraće u zavisnosti od faktora, kao š to su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njena ozbiljnost, identitet (npr., težina) sisara kome je potrebno lečenje, ali količina rutinski ipak može biti utvrđena od strane stručnjaka u ovoj oblasti.
Izrazi "lečiti" ili "lečenje" odnose se na terapeutske, profilaktičke, palijativne ili preventivne mere. Povoljni ili poželjni klinički rezultati uključuju, ali bez ograničavanja na njih, ublažavanje simptoma, umanjivanje stepena bolesti, stabilizovano (t.j., bez pogoršavanja) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšavanje ili ublažavanje stanja bolesti, i remisiju (bilo da je parcijalna ili potpuna), bez obzira da li je detektibilna ili nedetektibilna. "Lečenje" može, isto tako, označavati produžavanje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem kada se lečenje ne primenjuje. Pojedinci kojima je potrebno lečenje obuhvataju one kod kojih već postoji stanje ili poremećaj, kao i one koji imaju sklonost razvijanju stanja ili poremećaja, ili one kod kojih bi stanje ili poremećaj trebalo prevenirati.
ČVRSTE DISPERZIJE I FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Ovde je obezbeđena čvrsta disperzija koja sadrži N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin.
Čvrste disperzije se uopšteno izrađuju rastvaranjem supstance leka i disperzivnog polimera u pogodnom rastvaraču, da bi se obrazovao napojni rastvor, nakon čega napojni rastvor može biti sušen raspršivanjem, da bi se obrazovala čvrsta disperzija (i odstranio rastvarač). Sušenje raspršivanjem je poznati proces. Sušenje raspršivanjem se uopšteno izvodi rastvaranjem N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i disperzivnog polimera u pogodnom rastvaraču, da bi se izradio napojni rastvor. Napojni rastvor može biti uvučen kroz atomizer u komoru za sušenje. Napojni rastvor može biti atomizovan posredstvom, u struci poznatih, konvencionalnih načina, kao š to su dvo-fluidni sonikacioni raspršivač, raspršivač pod pritiskom, rotacioni raspršivač i dvo-fluidni ne-sonikacioni raspršivač. Nakon toga, rastvarač se odstranjuje u komori za sušenje, da bi se obrazovala čvrsta disperzija. Uobičajena komora za sušenje koristi vruće gasove, kao što su: vazduh, azot, azotom-obogaćeni vazduh ili argon pod pritiskom, da bi se čestice osušile. Veličina komore za sušenje može biti podešena kako bi se postigle karakteristike ili protok čestica.
Premda se čvrsta disperzija poželjno priprema uobičajenim tehnikama sušenja raspršivanjem, mogu se koristiti i druge tehnike, poznate u struci, kao što je ekstruzija topljenjem, sušenje zamrzavanjem, rotaciono uparavanje, bubanj sušenje ili drugi postupci odstranjivanja rastvarača.
U jednom primeru, opisan je postupak izrade čvrste disperzije koji obuhvata:
(a) rastvaranje N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i disperzivnog polimera u pogodnom rastvaraču; i
(b) uparavanje rastvarača, da bi se obrazovala čvrsta disperzija.
U daljem primeru, uparavanje rastvarača u koraku (b) se vrši sušenjem raspršivanjem, ekstruzijom topljenjem, sušenjem zamrzavanjem, rotacionim uparavanjem, bubanj sušenjem ili drugim postupcima odstranjivanja rastvarača.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP, HPMCAS i HPMC i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP, HPMCAS i HPMC. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS Grade M, HPMC i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS Grade M i HPMC.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMCAS, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMCAS. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMCAS Grade M, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMCAS Grade M.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMC, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP, CAP i HPMC. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMC, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP i HPMC.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP i CAP, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, HPMCP i CAP. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 i CAP, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od: PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 i CAP.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je PVP-VA.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je kopolimer metilakrilne kiseline i metil metakrilata. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je Eudragit®. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je Eudragit® L100.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCP. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCP H-55.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je CAP.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCAS. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMCAS Grade M.
U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je poželjno neutralan ili bazan. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je odabran od PVP-VA i HPMC. U određenim ostvarenjima, disperzivni polimer je HPMC.
Pogodni rastvarači su rastvarač ili mešavina rastvarača u kojima oba, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin i disperzivni polimer, imaju odgovarajuću rastvorljivost (rastvorljivost veća od 1 mg/mL). Mešavina rastvarača može biti korišćena ukoliko svaka komponenta čvrste disperzije (t.j., N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin i disperzivni polimer) zahteva različite rastvarače, da bi se postigla željena rastvorljivost. Rastvarač može biti isparljiv sa tačkom ključanja od 150°C ili manje. Pored toga, rastvarač bi trebalo da ima relativno nisku toksičnost i trebalo bi da se iz disperzije odstranjuje do stepena koji je prihvatljiv za vodiče Internacionalnog Komiteta za harmonizaciju ili The International Committee on Harmonization ("ICH"). Odstranjivanje rastvarača do ovog stepena može zahtevati sledeći korak izrade, kao što je sušenje na nosačima. Primeri pogodnih rastvarača uključuju, ali bez ograničavanja na njih, alkohole, kao što su: metanol ("MeOH"), etanol ("EtOH"), n-propanol, izopropanol ("IPA") i butanol; ketone, kao š to su: aceton, metil etil keton ("MEK") i metil izobutil keton; estre, kao š to su etil acetat ("EA") i propil acetat; i razne druge rastvarače, kao što su tetrahidrofuran ("THF"), acetonitril ("ACN"), metilen hlorid, toluen i 1,1,1-trihloroetan. Mogu biti korišćeni slabije isparljivi rastvarači, kao š to je dimetil acetat ili dimetilsulfoksid ("DMSO"). Isto tako se mogu koristi mešavine rastvarača sa vodom, sve dotle dok su polimer i N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin dovoljno rastvorljivi da bi se postupak sušenja raspršivanjem mogao praktično izvesti. Uopšteno, zbog hidrofobične prirode lekova slabije rastvorljivosti, mogu biti korišćeni ne-vodeni rastvarači, što znači da rastvarač sadrži manje od oko 10 težinskih % vode.
U određenim primerima, pogodni rastvarač je odabran od MeOH i THF, i njihovih mešavina. U određenim primerima, pogodni rastvarač je rastvarački sistem MeOH:THF u odnosu od oko 1:3. U određenim primerima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača MeOH:THF u odnosu 1:3.
U određenim primerima, pogodni rastvarač je odabran od: MeOH, THF i vode, i njihovih mešavina. U određenim primerima, pogodni rastvarač je odabran od: MeOH, THF i vode. U određenim primerima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu od oko 80:10:10. U određenim primerima, pogodni rastvarač je rastvarački sistem THF:Me-OH:voda u odnosu 80:10:10. U određenim primerima, pogodni rastvarač je sistem rastvarač THF:MeOH:voda u odnosu od oko 82:8:10. U određenim primerima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu 82:8:10. U određenim primerima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu od oko 82.2:8.2:9.6. U određenim primerima, pogodni rastvarač je sistem rastvarača THF:MeOH:voda u odnosu 82.2:8.2:9.6.
U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 0.1% do oko 70% po težini u odnosu na disperzini polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 0.1% do 70% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće su u rasponu od oko 1% do oko 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 1% do 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 5% do oko 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 5% do 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 55% do oko 65% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 55% do 65% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji je oko 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji je 60% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 25% do oko 35% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 25% do 35% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji je oko 30% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji je 30% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od oko 45% do oko 55% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji kreće se u rasponu od 45% do 55% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji je oko 50% po težini u odnosu na disperzivni polimer. U određenim ostvarenjima, količina N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u čvrstoj disperziji je 50% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
U određenim ostvarenjima, čvrsta disperzija je amorfna čvrsta disperzija.
Drugo ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju od N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i disperzivnog polimera, i nosača ili ekscipijensa.
Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, a detaljno su opisani u, npr., Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005.
Farmaceutske kompozicije mogu, isto tako, da uključe jednu ili više dodatnih komponenti, kao što su: puferi, disperzivna sredstva, surfaktanti, vlažeća sredstva, sredstva za lubrikaciju, emulgatori, sredstva za suspendovanje, konzervansi, antioksidansi, sredstva za zatamnjivanje, sredstva za klizanje, pomoćna sredstva za izradu, boje, zaslađivači, sredstva za miris, sredstva za ukus, razblaživači i drugi poznati aditivi, da bi se obezbedila elegantna prezentacija leka, t.j., ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije, ili ispomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda, t.j., leka (vidi Ansel; Gennaro; i Rowe prethodno). Komponente farmaceutske kompozicije trebalo bi da budu farmaceutski prihvatljive.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 0.1 do oko 20 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 0.1 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 0.1 do oko 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 0.1 do 20 težinskih % dezintegratora;
(c) 0.1 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) 0.1 do 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 5 do oko 15 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 5 do 15 težinskih % dezintegratatora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 5 do oko 15 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 5 do 15 težinskih % dezintegratora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % vezujućeg sredstva / razblaživača.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 0.1 do oko 20 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 0.1 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 0.1 do oko 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 0.1 do 20 težinskih % dezintegratora;
(c) 0.1 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 10 težinskih % lubrikansa; i
(f) 0.1 do 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 1 do oko 10 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 1 do 10 težinskih % dezintegratora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 1 do oko 10 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 15 do oko 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do oko 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do oko 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) oko 10 do oko 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 1 do 10 težinskih % dezintegratora;
(c) 15 do 25 težinskih % osmogena;
(d) 0.1 do 3 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) 0.1 do 3 težinskih % lubrikansa; i
(f) 10 do 25 težinskih % sredstva za dopunjavanje.
U određenim ostvarenjima, osmogen je odabran od NaCl i KCl, i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, lubrikans je magnezijum stearat.
U određenim ostvarenjima, sredstvo za klizanje je koloidni silikon dioksid. U određenim ostvarenjima, vezujuće sredstvo / razblaživač je mikrokristalna celuloza. U određenim ostvarenjima, vezujuće sredstvo / razblaživač deluje i kao vezujuće sredstvo i kao razblaživač.
U određenim ostvarenjima, vezujuće sredstvo je mikrokristalna celuloza.
U određenim ostvarenjima, razblaživač je mikrokristalna celuloza.
U određenim ostvarenjima, sredstva za dopunjavanje je laktoza.
U određenim ostvarenjima, dezintegrator je odabran od krospovidona i natrijumbikarbonata (NaHCO3), i njihovih mešavina. U određenim ostvarenjima, dezintegrator je odabran od krospovidona i natrijum bikarbonata. U određenim ostvarenjima, dezintegrator je natrijum bikarbonat. U određenim ostvarenjima, dezintegrator je krospovidon.
U određenim ostvarenjima, kompozicija sadrži natrijum bikarbonat. Razgradnja N4-(4-([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina može teći polagano, posredstvom hidrolize ili na druge načine, do karbamatnog onečišćenja:
Natrijum bikarbonat pomaže pri usporavanju razgradnje do karbamatnog onečišćenja. Natrijum bikarbonat je, isto tako, od pomoći, u obezbeđivanju konzistentne razgradnje tablete kada su tablete izložene različitim vlažnostima.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin; i
(b) natrijum bikarbonat.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina; i
(b) oko 0.1 do oko 30 težinskih % natrijum bikarbonata.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina; i
(b) 0.1 do 30 težinskih % natrijum bikarbonata.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 0.1 do oko 30 težinskih % natrijum bikarbonata; i
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 1 do 70 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 0.1 do 30 težinskih % natrijum bikarbonata; i
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina; i
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina; i
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 25 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata; i
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 25 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata; i
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina; i
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina; i
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata.
Određena ostvarenja obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
(a) oko 40 do oko 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) oko 1 do oko 15 težinskih % natrijum bikarbonata;
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) 40 do 60 težinskih % čvrste disperzije N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina;
(b) 1 do 15 težinskih % natrijum bikarbonata;
(c) preostalu težinu čine drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i nosači.
Farmaceutska kompozicija poželjno sadrži terapeutski efektivnu količinu N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina. Međutim, u nekim ostvarenjima, svaka pojedinačna doza sadrži deo terapeutski efektivne količine N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina, tako da mogu biti potrebne višestruke doze kompozicije (na primer, dve ili više tableta potrebno je za terapeutski efektivnu količinu). Sledstveno tome, kada se u ovoj prijavi navodi da farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efektivnu količinu, to znači da kompozicija može biti jedno-dozna (na primer, jedna tableta) ili više-dozna (na primer, dve tablete). U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između 1 i 500 mg N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između 25 i 400 mg N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
U određenim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija sadrži između 100 i 300 mg N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina.
Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane, mogu se primenjivati bilo kojim uobičajenim putem, pogodnim za stanje koje se leči. Pogodni putevi uključuju: oralni, parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski, intraarterijski, intradermalni, intratekalni i epiduralni), transdermalni, rektalni, nazalni, površinski (uključujući bukalni i sublingvalni), okularni, vaginalni, intraperitonealni, intrapulmonalni i intranazalni put. Ukoliko je poželjna parenteralna primena, kompozicije ć e biti sterilne i u formi rastvora ili suspenzije, pogodnoj za injiciranje ili infuziju.
Jedinjenja se mogu primenjivati u bilo kom pogodnom obliku primene, npr., u tabletama, praškovima, kapsulama, disperzijama, suspenzijama, sirupima, sprejevima, supozitorijama, gelovima, emulzijama, flasterima, itd..
Ovde opisane farmaceutske kompozicije obične se primenjuju oralno. Farmaceutske kompozicije, koje su ovde opisane, obično se primenjuju u vidu tablete, kaplete, tvrde ili mekane želatinske kapsule, pilule, granula ili suspenzije.
POSTUPCI LEČENJA SA JEDINJENJIMA PRONALASKA
Takođe su opisani postupci lečenja ili prevencije bolesti ili stanja putem primene ovde opisane farmaceutske kompozicije. U jednom primeru, humani pacijent je lečen, ovde obezbeđenom, farmaceutskom kompozicijom u količini kojom se inhibira aktivnost ErbB2. U jednom primeru, humani pacijent se leči farmaceutskom kompozicijom, koja je ovde obezbeđena, u količini kojom se vrši detektibilna inhibicija aktivnosti ErbB2.
U drugom primeru, opisan je postupak lečenja hiperproliferativne bolesti kod sisara, koji obuhvata primenu, ovde obezbeđene, farmaceutske kompozicije, sisaru.
U određenim ostvarenjima, hiperproliferativna bolest je rak.
U drugom primeru, opisan je postupak lečenja ili prevencije raka kod sisara kome je takvo lečenje potrebno, pri čemu postupak obuhvata primenu, ovde obezbeđene, farmaceutske kompozicije navedenom sisaru. Maligna bolest je odabrana od raka dojke, jajnika, cerviksa, prostate, testisa, genito-urinarnog trakta, jednjaka, grkljana, glioblastoma, neuroblastoma, raka želuca, kože, keratoakantoma, raka pluća, epidermoidnog karcinoma, karcinoma velikih ćelija, NSCLC-a, sitno-ćelijskog karcinoma, adenokarcinoma pluća, raka kosti, debelog creva, adenoma, raka gušterače, adenokarcinoma, raka štitne žlezde, folikularnog karcinoma, nediferentovanog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma, sarkoma, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma jetre i žučnih puteva, karcinoma bubrega, mijeloidnih poremećaja, limfoidnih poremećaja, raka vlasastih ćelija, raka bukalne šupljine i ždrela (oralnog), raka usne, jezika, usta, ždrela, tankog creva, kolona-rektuma, debelog creva, rektuma, mozga i centralnog nervnog sistema, Hodgkinove bolesti i leukemije. Drugo ostvarenje obezbeđuje korišćenje ovde opisane farmaceutske kompozicije u proizvodnji leka za lečenje raka.
U drugom ostvarenju, rak je ErbB2 pozitivan.
U drugom ostvarenju, rak je odabran od: raka dojke, želuca, žučnih kanala, kolorektalnog kancera, raka pluća, NSCLC-a, raka gušterače, glave i vrata, raka jajnika, materice i mozga.
U drugom ostvarenju, rak je odabran od: raka dojke, želuca, žučnih kanala, kolorektalnog kancera, raka pluća, NSCLC-a, raka gušterače, glave i vrata, raka jajnika i materice.
U drugom ostvarenju, rak je odabran od: raka dojke, želuca, kolorektalnog kancera, raka pluća i jajnika.
U drugom ostvarenju, rak je odabran od: raka dojke, jajnika, želuca i materice.
U drugom ostvarenju, rak je odabran od: raka dojke, želuca, kolorektalnog kancera, NSCLC-a i raka jajnika.
U drugom ostvarenju, rak je odabran od: raka dojke, pluća, gušterače, kolorektalnog kancera i raka glave i vrata.
U drugom ostvarenju, rak je rak dojke.
U drugom ostvarenju, rak je rak želuca.
U drugom ostvarenju, rak je rak žučnih kanala.
U drugom ostvarenju, rak je kolorektalni kancer.
U drugom ostvarenju, rak je rak pluća.
U drugom ostvarenju, rak je NSCLC.
U drugom ostvarenju, rak je rak gušterače.
U drugom ostvarenju, rak je rak glave i vrata.
U drugom ostvarenju, rak je rak jajnika.
U drugom ostvarenju, rak je rak materice.
U drugom ostvarenju, rak je rak mozga.
U drugom primeru, opisan je postupak lečenja ili prevencije bolesti ili poremećaja, moduliranih posredstvom ErbB2, koji obuhvata primenu sisaru kome je takvo lečenje potrebno, efektivne količine, ovde obezbeđene, farmaceutske kompozicije. Primeri takvih bolesti i poremećaja uključuju, ali bez ograničavanja njime, rak.
Drugi primer opisuje korišćenje farmaceutske kompozicije, koja je ovde obezbeđena, u proizvodnji leka za lečenje raka.
Drugo ostvarenje obezbeđuje, ovde opisane, čvrste disperzije za korišćenje u lečenju bolesti. U daljem ostvarenju, bolest je hiperproliferativna bolest. U daljem ostvarenju, hiperproliferativna bolest je rak.
Drugo ostvarenje obezbeđuje ovde opisane farmaceutske kompozicije za korišćenje u lečenju bolesti. U daljem ostvarenju, bolest je hiperproliferativna bolest. U daljem ostvarenju, hiperproliferativna bolest je rak.
PRIMERI
Za ilustrativne potrebe, uključeni su Primeri koji slede. Međutim, trebalo bi da se razume da ovi Primeri ne ograničavaju pronalazak, već im je namera da samo sugerišu postupak praktičnog izvođenja pronalaska. Lica, stručna u ovoj oblasti, prepoznaće da opisane hemijske reakcije mogu biti jednostavno prilagođene izradi ovde opisanih jedinjenja, a podrazumeva se da se i alternativni postupci za izradu jedinjenja nalaze unutar okvira ovog pronalaska. Na primer, sinteza ovde opisanih jedinjenja može biti uspešno izvedena posredstvom modifikacija, koje su licima, stručnim u ovoj oblasti, očigledne, npr., posredstvom odgovarajuće zaštite interferirajućih grupa, putem korišćenja drugih, u struci poznatih, pogodnih reagenasa, koji se razlikuju od onih koji su ovde opisani i/ili putem izvođenja rutinskih modifikacija reakcionih uslova. Alternativno, druge reakcije koje su ovde izložene ili su poznate u struci, biće prepoznate kao one koje je moguće primeniti na izradu ovde opisanih jedinjenja. Lica, stručna u ovoj oblasti, prepoznaće, isto tako, da se čvrste disperzije i kompozicije, koje su ovde opisane, mogu jednostavno adaptirati za izradu drugih disperzija i kompozicija, a smatra se da su i alternativni postupci za izradu disperzija i kompozicija, kao i alternativne kompozicije, unutar okvira tekućeg pronalaska.
Primer 1
30% čvrsta disperzija uz korišćenje PVP-VA
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i PVP-VA, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 19.6 g (87.7% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 1 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 1. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5% THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 2. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 63.46 µg/mL, odnosno 245.05 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 52.50 µg/mL, odnosno 204.12 µg/mL*hr.
Primer 2
30% čvrsta disperzija uz korišćenje eudragita
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i eudragita L100, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 18.6 g (82.7% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 1 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 1. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala oko 4.5% THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 3. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 22.70 µg/mL, odnosno 71.06 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 9.26 µg/mL, odnosno 35.49 µg/mL*hr.
Primer 3
30% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCP
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCP H-55, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 20.3 g (90.3% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 1 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 1. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5 % THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 4. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 25.00 µg/mL, odnosno 96.66 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 16.15 µg/mL, odnosno 56.81 µg/mL*hr.
Primer 4
30% čvrsta disperzija uz korišćenje CAP
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i CAP, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 22 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 35 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom, tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 20.0 g (90.4% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 1 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 1. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5 % THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 5. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 11.62 µg/mL, odnosno 36.69 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 5.64 µg/mL, odnosno 20.58 µg/mL*hr.
Primer 5
30% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCAS
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 30 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCAS Grade M, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 163.19 mg (48.3% prinos) čvrste disperzije. U Tabeli 1 su prikazani rezultati fizikohemijske analize. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 1. Analiza rezidualnog rastvarača je pokazala da je disperzija imala manje od 0.5 % THF i da nije bilo detektibilnog MeOH.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 6. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 19.04 µg/mL odnosno 68.09 µg/mL*hr. Cmax and AUC za species slobodnog leka bili su 13.50 µg/mL, odnosno 51.74 µg/mL*hr.
Primer 6
60% čvrsta disperzija uz korišćenje PVP-VA
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i PVP-VA, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 135.0 mg (88.2% prinos) čvrste disperzije. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 7.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 8. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 34.80 µg/mL, odnosno 133.76 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 21.88 µg/mL, odnosno 84.43 µg/mL*hr.
Primer 7
60% čvrsta disperzija uz korišćenje Eudragita
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i Eudragit L100, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 88.1 mg (52.4% prinos) čvrste disperzije. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 7.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 9. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 26.82 µg/mL, odnosno 84.49 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 9.85 µg/mL, odnosno 34.89 µg/mL*hr.
Primer 8
60% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCP
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCP H-55, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 98.0 mg (58.0% prinos) čvrste disperzije. XRPD difraktogram je prikazan na Slici 7.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 10. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 32.21 µg/mL, odnosno 38.28 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 9.96 µg/mL, odnosno 38.28 µg/mL*hr.
Primer 9
60% čvrsta disperzija uz korišćenje CAP
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i CAP, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz rastvaračkog sistema MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 74.9 mg (44.6% prinos) čvrste disperzije. Na Slici 7 je prikazan XRPD difraktogram.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 11. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 51.98 µg/mL, odnosno 144.91 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 15.07 µg/mL, odnosno 59.69 µg/mL*hr.
Primer 10
60% čvrsta disperzija uz korišćenje HPMCAS
Pripremljena je čvrsta disperzija koja sadrži 60 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i HPMCAS Grade M, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 5%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 80°C, pri brzini protoka od 35 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 40°C, pod vakuumom tokom približno 16 sati. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 113.3 mg (67.2% prinos) čvrste disperzije. Na Slici 7 je prikazan XRPD difraktogram.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Čvrsta disperzija je suspendovana u H2O i dodata je direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Rezultati su prikazani na Slici 12. Cmax i AUC za species ukupnog leka (koloidni slobodni) bili su 26.45 µg/mL, odnosno 96.21 µg/mL*hr. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 10.96 µg/mL, odnosno 42.83 µg/mL*hr.
Primer 11
50% čvrsta disperzija uz korišćenje PVP-PA
Izrađena je čvrsta disperzija koja sadrži 50 težinskih procenata N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina i PVP-VA, uz korišćenje mini sprej sušionika Buchi B-290. Čvrsta disperzija je sušena raspršivanjem iz sistema rastvarača MeOH:THF (1:3), sa 3.9%-tnom koncentracijom sprej rastvora, sa ulaznom temperaturom od 100°C, pri brzini protoka od 30 mL/minut, sa brzinom protoka gasa za sušenje od 40 m<3>/sat, pritiskom raspršivača od 80 psiga, brzinom protoka gasa raspršivača od 0.66 m<3>/sat, i tipom raspršivača od 1.5 mm. Sekundarno sušenje disperzije izvršeno je na 50°C, pod vakuumom tokom približno 72 sata. Sušenjem raspršivanjem proizvedeno je 28.7 g (72.7% prinos) čvrste disperzije.
Primer 12 (referentni primer)
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin slobodna baza hemi-etanolat
Korak 1: (E)-N’-(2-cijano-4-(3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tioureido)fenil)-N,N-dimetilformimidamid je kuplovan sa 4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilanilinom u mešavini izopropil acetat:sirćetna kiselina (65:35 v/v), na 45°C, da bi se proizvela 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tiourea (91%).
Korak 2: 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)hinazolin-6-il)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tiourea je mućkana u tetrahidrofuranu pod baznim uslovima (2.5N NaOH), nakon čega je sledilo dodavanje p-toluensulfonil hlorida. Izvršeno je dopunjavanje vodom, da bi se proizveo N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin (96%) u vidu mešavine polimorfa (uopšteno mešavina koja sadrži jedan ili više od: Oblika C, Oblika G hemi-THF, Oblika G mono-THF, Oblika M ili Oblika P).
Korak 3: N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2il)hinazolin-4,6-diamin iz Koraka 2 je trituriran u etanolu na temperaturi višoj od 65°C, da bi se dobio N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin Oblik B etanol (89%).
XRPD difraktogrami kristalnog hemi-etanolata (Oblik B etanol) prikazani su na Slikama 1 i 7.
Ispitivanje rastvaranja je izvršeno pri pH od 6.5 u fosfatnom puferu. Kristali (čestice)su suspendovani u H2O i dodati su direktno u rastvor pufera na 37°C. Profil rastvaranja je sakupljan tokom perioda od približno 240 minuta. Cmax i AUC za species slobodnog leka bili su 0.44 µg/mL, odnosno 5.49 µg/mL*hr.
Primer 13
Farmaceutska kompozicija 1
Tablete koje sadrže čvrste disperzije iz bilo kog od Primera 1 do 11 mogu biti pripremljene na uobičajeni način, koji uključuje:
U jednom preparatu, tablete su izrađene uz korišćenje OPADRY II 85F92727 u količini od 3% po težini, kao omotača tablete. Tablete su sadržavale 150 mg API.
Primer 14
Farmaceutska kompozicija 2
Tablete koje sadrže čvrste disperzije iz bilo kog od Primera 1 do 11 mogu biti pripremljene na uobičajeni način, koji uključuje:
U jednom preparatu, tablete su izrađene uz korišćenje OPADRY II 85F92727 u količini od 3% po težini, kao omotača tablete. Tablete su sadržavale 150 mg API.
Primer 15
Farmaceutska kompozicija 3
Tablete koje sadrže čvrste disperzije iz bilo kog od Primera 1 do 11 mogu biti pripremljene na uobičajeni način, koji uključuje:
U jednom preparatu, tablete su izrađene uz korišćenje OPADRY II 85F92727 u količini od 3% po težini, kao omotača tablete. Tablete su sadržavale 150 mg API.
Primer 16
Referentna farmaceutska kompozicija – prašak-u-kapsuli
Izrađena je PIC kompozicija koja sadrži 25 mg ili 100 mg N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina, kao što je izrađen u Primeru 12. PIC kompozicija je izrađena u belim neprozirnim tvrdim želatinskim kapsulama veličine 00.
Izveden je test poređenja rastvaranja, kojim se upoređuje kristalna hemi-etanolatna PIC kompozicija Primera 16 i tableta od 50% PVP-VA čvrste disperzije (Primer 11) iz Primera 13 u 900 mL 10 mM citratnog pufera na 37°C i sa pH 4.5, uz korišćenje USP aparata II pri 75 rpm. Rezultati su prikazani na Slici 13.
Primer 17
Ispitivanje stabilnosti
Ispitivanje stabilnosti disperzija sušenih raspršivanjem izvršeno je na 40°C, sa 75%-tnom relativnom vlažnošću pod otvorenim uslovima, u staklenim bočicama, tokom perioda od 8 dana. Rezultati su prikazani u TABELI 2.
TABELA 2
Glavni zapaženi degradacioni proizvod bilo je karbamatno onečišćenje, verovatno zbog kisele prirode nekih od ovih polimera. XRPD analiza tokom trajanja studije nije pokazala prisustvo kristalizacije za bilo koju čvrstu disperziju iz Primera 1-4.
Primer 18
In vivo farmakokinetika na psima rase bigl
Čvrsta disperzija Primera 1 testirana je prema formulaciji kristalne, mikronizovane suspenzije (d(v, 0.9) = 3.0 µm) Primera 12 pod uslovima normalnog uzdržavanja od hrane, kao i sa pre-tretmanom uz korišćenje pentagastrina ili famotidina. Čvrsta disperzija Primera 1 izrađena je kao suspenzija u vodi i primenjena je oralno. Mikronizovana suspenzija Primera 12 je izrađena u vidu suspenzije sa SyrSpend® SF Dry, rekonstituisana je sa vodom i primenjena oralno. Da bi se smanjila varijabilnost, bigl psi su prebačeni sa pentagastrina na famotidin nakon perioda ispiranja od 5 dana. Pentagastrin je modifikator pH koji modifikuje želučani pH do približno 2 do 3, a famotidin je modifikator pH koji menja ž elučani pH do približno 5 do 7.5 (Zhou, Rong, et al. "pH-Dependent Dissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs: Development of a Canine Model." Pharm. Res. Vol.22, No.2 (Feb.2005): pp.188-192). Bila su četiri bigla po grupi. Na psima Grupe A je izvršen pretretman sa pentagastrinom, primanje mikronizovane suspenzije Primera 12, nakon čega je sledio 5-dnevni period ispiranja, zatim pre-tretman sa famotidinom, a na kraju primanje mikronizovane suspenzije Primera 12. Na psima Grupe B je izveden pre-tretman pentagastrinom, primanje čvrste disperzije Primera 1, nakon čega je sledio 5-dnevni period ispiranja, zatim pre-tretman sa famotidinom, a na kraju primanje čvrste disperzije Primera 1. Psi Grupe C su primali mikronizovanu suspenziju Primera 12, nakon čega je sledio 5-dnevni period ispiranja, a na kraju primanje čvrste disperzije Primera 1. Rezultati su prikazani u TABELI 3.
TABELA 3
Podrazumevalo bi se da namera nabrojanih ostvarenja nije da ograničavaju pronalazak na ta ostvarenja. Suprotno tome, namera pronalaska je da pokrije sve alternative, modifikacije i ekvivalente, koji mogu biti uključeni unutar okvira ovog pronalaska kako je definisan patentnim zahtevima. Sledstveno tome, prethodni opis se smatra isključivo ilustracijom pronalaska prema patentnim zahtevima.
Reči "sadrži", "sadržavati", "uključuju", "uključujući" i "uključuje", kada se koriste u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima koji slede, navedene su kako bi specifično naznačile prisustvo utvrđenih karakteristika, celih brojeva, komponenti ili koraka, ali one ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, celih brojeva, komponenti, koraka ili njihovih grupa.

Claims (22)

Patentni zahtevi
1. Čvrsta disperzija koja sadrži N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin i disperzivni polimer.
2. Čvrsta disperzija iz Zahteva 1, koja sadrži amorfni N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin.
3. Čvrsta disperzija iz Zahteva 1 ili 2, pri čemu je disperzivni polimer odabran od: vinil polimera i kopolimera, PVP-VA, polivinil alkohola, kopolimera polivinil alkohola i polivinil acetata, PVP, kopolimera akrilata i metakrilata, kopolimera metilakrilne kiseline i metil metakrilata, kopolimera polietilena i polivinil alkohola, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sastavljenog od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, celuloznih polimera, kao š to je: hidroksipropil metil celuloza acetat, hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil celuloza, metil celuloza, hidroksietil metil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil celuloza acetat, i hidroksietil etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, karboksimetiletil celuloza, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat, hidroksipropil metil celuloza acetat trimelitat i karboksimetilceluloza acetat butirat.
4. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 3, pri čemu disperzivni polimer je kopolimer metilakrilna kiselina / metil metakrilat.
5. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 3, pri čemu disperzivni polimer je hidroksipropilmetil celuloza ftalat.
6. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 3, pri čemu disperzivni polimer je celuloza acetat ftalat.
7. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 3, pri čemu je disperzivni polimer odabran od kopolimera vinilpirolidin / vinilacetat i hidroksipropil metil celuloze ili njihovih mešavina.
8. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 3, pri čemu disperzivni polimer je kopolimer vinilpirolidin / vinilacetat.
9. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 3, pri čemu disperzivni polimer je hidroksipropil metil celuloza.
10. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 9, pri čemu je N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metil-fenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin prisutan u količini od oko 0.1% do oko 50% po težini u odnosu na disperzivni polimer.
11. Čvrsta disperzija iz bilo kog od Zahteva 1 do 10, pri čemu je najmanje 80% N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u amorfnom obliku.
12. Čvrsta disperzija iz Zahteva 11, pri čemu je najmanje 95% N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamina u amorfnom obliku.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrstu disperziju prema bilo kom od Zahteva 1 do 12 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
14. Farmaceutska kompozicija iz Zahteva 13, pri čemu kompozicija je tableta.
15. Farmaceutska kompozicija iz Zahteva 13 koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije iz bilo kog od Zahteva 1 do 12;
(b) oko 0.1 do 20 težinskih % dezintegratora;
(c) oko 0.1 do 25 težinskih % osmogena;
(d) oko 0.1 do 10 težinskih % sredstva za klizanje;
(e) oko 0.1 do 10 težinskih % lubrikansa i
(f) oko 0.1 do 25 težinskih % vezujućeg sredstva.
16. Farmaceutska kompozicija iz Zahteva 13 koja sadrži:
(a) N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin; i
(b) natrijum bikarbonat.
17. Farmaceutska kompozicija iz Zahteva 16 koja sadrži:
(a) oko 1 do oko 70 težinskih % čvrste disperzije iz bilo kog od Zahteva 1 do 12; i
(b) oko 0.1 do oko 30 težinskih % natrijum bikarbonata.
18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 13 do 17, pri čemu čvrsta disperzija čini oko 25 do oko 60 % po težini.
19. Čvrsta disperzija prema bilo kom od Zahteva 1 do 18 za korišćenje u lečenju bolesti.
20. Čvrsta disperzija prema Zahtevu 19, pri čemu bolest je rak.
21. Čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 20, pri čemu je rak odabran od: raka dojke, raka želuca, raka žučnih kanala, kolorektalnog kancera, raka pluća, ne-sitnoćelijskog raka pluća, raka gušterače, raka glave i vrata, raka jajnika, raka materice i raka mozga.
22. Čvrsta disperzija za korišćenje prema Zahtevu 20 ili 21, pri čemu rak je ErbB2 pozitivan.
RS20171188A 2011-10-14 2012-10-12 Čvrsta disperzija RS56608B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547620P 2011-10-14 2011-10-14
US201261606207P 2012-03-02 2012-03-02
EP12809373.9A EP2765990B1 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Solid dispersion
PCT/US2012/060044 WO2013056108A2 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Solid dispersion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56608B1 true RS56608B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=47471981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171188A RS56608B1 (sr) 2011-10-14 2012-10-12 Čvrsta disperzija

Country Status (33)

Country Link
US (5) US9457093B2 (sr)
EP (1) EP2765990B1 (sr)
JP (2) JP5944514B2 (sr)
KR (1) KR102000312B1 (sr)
CN (3) CN114886853A (sr)
AU (3) AU2012322039C1 (sr)
BR (2) BR122020010643B1 (sr)
CA (2) CA2852058C (sr)
CL (1) CL2014000930A1 (sr)
CO (1) CO6960547A2 (sr)
CR (1) CR20140228A (sr)
CY (1) CY1119837T1 (sr)
DK (1) DK2765990T3 (sr)
ES (1) ES2650608T3 (sr)
HR (1) HRP20171578T1 (sr)
HU (1) HUE035247T2 (sr)
IL (1) IL232103B (sr)
LT (1) LT2765990T (sr)
ME (1) ME02913B (sr)
MX (1) MX353970B (sr)
MY (1) MY169072A (sr)
NO (1) NO2021029I1 (sr)
PH (1) PH12014500799B1 (sr)
PL (1) PL2765990T3 (sr)
PT (1) PT2765990T (sr)
RS (1) RS56608B1 (sr)
RU (1) RU2648448C2 (sr)
SG (1) SG11201401459YA (sr)
SI (1) SI2765990T1 (sr)
SM (1) SMT201700499T1 (sr)
TW (3) TWI788733B (sr)
WO (1) WO2013056108A2 (sr)
ZA (1) ZA201606123B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9168254B2 (en) 2011-10-14 2015-10-27 Array Biopharma Inc. Polymorphs of ARRY-380, a selective HER 2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
KR102000312B1 (ko) * 2011-10-14 2019-07-15 어레이 바이오파마 인크. Erb2 (her2) 저해제의 고체 분산물
RS57140B1 (sr) * 2012-03-23 2018-07-31 Array Biopharma Inc Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga
CN105307636A (zh) * 2013-07-19 2016-02-03 西佳技术公司 非晶形特考韦瑞制备
JP2017500343A (ja) * 2013-12-20 2017-01-05 フォスフォレックス，インコーポレーテッド インジルビン固体分散体組成物
US10117836B2 (en) 2014-02-05 2018-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Tablet formulation for CGRP active compounds
WO2016198983A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Bend Research Inc. Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
CN107126419B (zh) * 2016-02-26 2020-06-19 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法
CN115057861A (zh) 2016-03-01 2022-09-16 上海医药集团股份有限公司 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
WO2018178134A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical formulation
EP3615067A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Seattle Genetics, Inc. Treatment of her2 positive cancers
TWI780270B (zh) * 2017-11-28 2022-10-11 靜岡縣公立大學法人 固體分散體
KR102708177B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-23 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법
CN118903436A (zh) 2018-01-31 2024-11-08 德西费拉制药有限责任公司 治疗肥大细胞增多症的组合疗法
EP3773509B1 (en) * 2018-04-06 2023-11-01 Capsugel Belgium NV Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)]
CN111655295B (zh) 2018-08-29 2024-05-28 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 抗her2抗体药物偶联物在治疗尿路上皮癌中的用途
CN109942576B (zh) * 2019-03-07 2020-09-11 上海工程技术大学 Irbinitinib及中间体的制备方法
IL330104A (en) 2019-03-11 2026-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Crystalline forms of rifatinib
CN111825604A (zh) * 2019-04-16 2020-10-27 宁波药腾医药科技有限公司 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法
HRP20260411T1 (hr) 2019-08-12 2026-05-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib za liječenje gastrointestinalnih stromalnih tumora
MX2022003025A (es) * 2019-09-19 2022-04-07 Forma Therapeutics Inc Activacion de la piruvato cinasa r.
KR20220086627A (ko) 2019-10-21 2022-06-23 시아겐 인크. 카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합으로 투카티닙을 사용하여 her2 양성 유방암을 치료하는 방법
CA3159770A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate
US20250387380A1 (en) * 2019-12-30 2025-12-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
KR20230027068A (ko) 2020-05-29 2023-02-27 시아겐 인크. 트라스투주맙 및 옥살리플라틴-기반 화학요법과 병용하여 투카티닙을 이용하는 her2 양성 암의 치료 방법
JP2023537676A (ja) 2020-07-29 2023-09-05 シージェン インコーポレイテッド トラスツズマブ、タキサン及びｖｅｇｆｒ－２アンタゴニストと組み合わせたツカチニブによりｈｅｒ２陽性癌を治療する方法
CN115340541B (zh) * 2022-07-01 2024-01-30 上海艾洋化学科技有限公司 一种妥卡替尼中间体的制备方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
CN115650977A (zh) * 2022-10-09 2023-01-31 广东润兴生物科技有限公司 一种妥卡替尼的合成方法
EP4637771A1 (en) * 2022-12-22 2025-10-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Solid dispersion of a her2 inhibitor
EP4676543A1 (en) 2023-03-10 2026-01-14 Seagen Inc. Methods of treating cancer using anti-her2 antibody-drug conjugates and her2 kinase inhibitors
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN118084901A (zh) * 2023-12-15 2024-05-28 江苏希迪制药有限公司 妥卡替尼的合成方法
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
KR20040025881A (ko) * 2000-12-11 2004-03-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 개선된 흡수성을 갖는 의약 조성물
PL362979A1 (en) * 2000-12-11 2004-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions improved in solublity in water
JP4828421B2 (ja) 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GT200500083A (es) * 2004-04-08 2005-10-31 Formulaciones de acetato de bazedoxifeno
DE602006021645D1 (de) * 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
CN101657216B (zh) * 2007-04-20 2012-11-21 大同化成工业株式会社 干式固体分散体用基剂、含有该基剂的固体分散体及含有该分散体的组合物
JP2010526848A (ja) 2007-05-11 2010-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 難溶性薬物用の医薬組成物
US20120052061A1 (en) * 2007-09-24 2012-03-01 Tragara Pharmaceuticals Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors
HRP20120475T1 (hr) * 2008-05-05 2012-08-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Postupak određivanja topljivosti kristalne tvari u polimeru
EP2158912A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2253306A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-24 Royal College of Surgeons in Ireland Orodispersible dosage forms containing solid drug dispersions
KR102000312B1 (ko) * 2011-10-14 2019-07-15 어레이 바이오파마 인크. Erb2 (her2) 저해제의 고체 분산물
US9168254B2 (en) 2011-10-14 2015-10-27 Array Biopharma Inc. Polymorphs of ARRY-380, a selective HER 2 inhibitor and pharmaceutical compositions containing them
RS57140B1 (sr) 2012-03-23 2018-07-31 Array Biopharma Inc Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019200243A1 (en) 2019-01-31
CA3114454A1 (en) 2013-04-18
US20190275043A1 (en) 2019-09-12
ZA201606123B (en) 2021-05-26
CY1119837T1 (el) 2018-06-27
EP2765990A2 (en) 2014-08-20
US20210220361A1 (en) 2021-07-22
PH12014500799B1 (en) 2019-04-26
TWI594769B (zh) 2017-08-11
US9457093B2 (en) 2016-10-04
US20230097309A1 (en) 2023-03-30
CN108498465A (zh) 2018-09-07
CR20140228A (es) 2014-08-21
ES2650608T3 (es) 2018-01-19
CN108498465B (zh) 2022-05-17
CN103998023A (zh) 2014-08-20
TWI722189B (zh) 2021-03-21
SG11201401459YA (en) 2014-07-30
TWI788733B (zh) 2023-01-01
AU2017210499A1 (en) 2017-08-17
BR112014009092A2 (pt) 2017-04-18
AU2012322039A1 (en) 2014-06-05
IL232103A0 (en) 2014-05-28
CN114886853A (zh) 2022-08-12
KR102000312B1 (ko) 2019-07-15
WO2013056108A2 (en) 2013-04-18
PH12014500799A1 (en) 2014-05-12
MX2014004551A (es) 2015-02-12
CA2852058A1 (en) 2013-04-18
PT2765990T (pt) 2017-11-14
PL2765990T3 (pl) 2018-01-31
SMT201700499T1 (it) 2017-11-15
EP2765990B1 (en) 2017-09-06
WO2013056108A3 (en) 2013-06-27
MY169072A (en) 2019-02-12
AU2019200243C1 (en) 2021-04-29
AU2012322039B2 (en) 2017-08-17
CN103998023B (zh) 2018-06-15
BR122020010643B1 (pt) 2022-05-17
TW202131902A (zh) 2021-09-01
NO2021029I1 (no) 2021-07-09
AU2012322039C1 (en) 2021-04-29
TW201728323A (zh) 2017-08-16
AU2017210499C1 (en) 2021-04-29
MX353970B (es) 2018-02-07
CA2852058C (en) 2021-06-01
US20170136022A1 (en) 2017-05-18
AU2019200243B2 (en) 2020-06-11
HRP20171578T1 (hr) 2017-12-01
TW201330876A (zh) 2013-08-01
CA3114454C (en) 2022-11-29
JP5944514B2 (ja) 2016-07-05
IL232103B (en) 2018-11-29
US20140296267A1 (en) 2014-10-02
BR112014009092B1 (pt) 2022-01-18
KR20140075798A (ko) 2014-06-19
RU2648448C2 (ru) 2018-03-26
SI2765990T1 (sl) 2017-11-30
ME02913B (me) 2018-04-20
CL2014000930A1 (es) 2014-07-18
LT2765990T (lt) 2018-01-25
JP2016027062A (ja) 2016-02-18
HUE035247T2 (hu) 2018-05-02
RU2014119283A (ru) 2015-11-20
AU2017210499B2 (en) 2019-01-24
CO6960547A2 (es) 2014-05-30
NZ624942A (en) 2016-06-24
JP2014528484A (ja) 2014-10-27
DK2765990T3 (da) 2017-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230097309A1 (en) Solid dispersions of a erb2 (her2) inhibitor
EP2948141B1 (en) Pharmaceutical composition with improved bioavailability
JP2017500343A (ja) インジルビン固体分散体組成物
HK1196283A (en) Solid dispersion
HK1196283B (en) Solid dispersion
NZ624942B2 (en) Solid dispersions of a erb2 (her2) inhibitor