ES2654207T3 - Composición farmacéutica que contiene fimarsatán e hidroclorotiazida - Google Patents

Composición farmacéutica que contiene fimarsatán e hidroclorotiazida Download PDF

Info

Publication number
ES2654207T3
ES2654207T3 ES13809531.0T ES13809531T ES2654207T3 ES 2654207 T3 ES2654207 T3 ES 2654207T3 ES 13809531 T ES13809531 T ES 13809531T ES 2654207 T3 ES2654207 T3 ES 2654207T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutical composition
hydrochlorothiazide
fimasartan
hydrate
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13809531.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Je Hak Kim
Kyung Wan Nam
Seo Hun PARK
Ju Won Kim
Sang Yeop Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49783403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2654207(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boryung Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Boryung Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2654207T3 publication Critical patent/ES2654207T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo; hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; y un aglutinante; composición farmacéutica que se puede obtener mediante: la preparación de una mezcla que comprenda fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; la preparación de gránulos mezclando la mezcla con una solución aglutinante en la que se disuelva un aglutinante de modo que presente una viscosidad de 20 mPa⋅s a 1.000 mPa⋅s a 25 ºC; y la preparación de un comprimido sin recubrir que contenga los gránulos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composición farmacéutica que contiene fimarsatán e hidroclorotiazida Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende fimasartán e hidroclorotiazida y, más concretamente, a una composición farmacéutica que comprende fimasartán, un antagonista del receptor de la angiotensina II e hidroclorotiazida, un diurético.
Antecedentes de la técnica
El fimarsatán es conocido como un antagonista del receptor de la angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas (patente coreana n.° 10-1058284). El fimarsatán se define químicamente como 2-n-butil-5-dimetil-aminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]pirimidin-4 (3H)-ona, es un no péptido molecular definido químicamente y tiene una fórmula empírica de C27H30N7OS y un peso molecular de 501,65. El fimarsatán ha sido aprobado como un producto farmacéutico, trihidrato potásico de fimarsatán, para su uso en Corea del Sur y disponible en el mercado.
Además, la hidroclorotiazida es un diurético que se administra por vía oral para el tratamiento del edema y la hipertensión, y que tiene un nombre químico de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1- dióxido, una fórmula empírica de C7HsClN3O4S2 y un peso molecular de 297,74.
Se sabe que la terapia de combinación con un fármaco ARB que incluya fimasartán e hidroclorotiazida como diurético presenta eficacia terapéutica sinérgica en el tratamiento de la hipertensión, y por lo tanto, se han realizado muchos estudios para combinar estructuralmente el fármaco ARB y el diurético hidroclorotiazida, pero es difícil combinar uniformemente dos fármacos en preparados farmacéuticos.
Cuando un producto que contiene un alto contenido de componentes principales se prepara mezclando y comprimiendo directamente, en general, se producen problemas de la formación de comprimidos tales como la protección terminal o la adherencia debido a las propiedades de los componentes principales. El fimarsatán tiene altas propiedades de dispersión debido a su relativamente bajo volumen y densidades golpeadas, y tiende a aglomerarse entre sí. Debido a sus propiedades de aglomeración, cuando se mezcla el fimasartán en un mezclador de alto rendimiento, la mezcla uniforme es muy difícil de lograr. Además, hay una diferencia de más de 10 veces en la proporción de mezcla del fimasartán y la hidroclorotiazida, y por lo tanto, es muy difícil preparar un gránulo en el que los contenidos de dos componentes principales sean uniformes.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar una composición farmacéutica que contenga principios activos de fimasartán e hidroclorotiazida con excelentes propiedades físicas de los gránulos para la preparación de comprimidos y una alta uniformidad del contenido de fimasartán e hidroclorotiazida.
Documento de la técnica anterior
Documento de patente:
Patente coreana n.° 10-1058284.
Documento no de patente:
Jeon et al., Cardiovasc Pharmacol, Volumen 59, n.° 1, 84-91 (2012).
Divulgación Problema técnico
La presente invención pretende proporcionar una composición farmacéutica que comprenda fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma, presenta una alta uniformidad del contenido de fimasartán e hidroclorotiazida, que son los principales componentes de un preparado de combinación, y tiene excelentes propiedades físicas, y un método de preparación del mismo.
Solución técnica
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo; hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; y un aglutinante;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
composición farmacéutica que se puede obtener: mediante la preparación de una mezcla que comprenda fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; la preparación de gránulos mezclando la mezcla con una solución aglutinante en la que se disuelva un aglutinante de modo que presente una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s a 25 °C; y la preparación de un comprimido sin recubrir que contenga los gránulos. La composición farmacéutica producida mediante una solución aglutinante que presenta una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s a temperatura ambiente de 25 °C tiene una alta uniformidad del contenido. Esto permite la preparación de una composición farmacéutica estable mediante la mezcla uniforme de los componentes principales, fimasartán e hidroclorotiazida, y presenta un excelente efecto de prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
El aglutinante puede ser almidón, gelatina, jarabe de glucosa, polivinilpirrolidona, goma arábiga, polietilenglicol 6000, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc. y preferentemente puede comprender al menos una seleccionada del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que se usa convencionalmente en la industria farmacéutica, y los ejemplos de la sal incluyen sales de iones inorgánicos tales como calcio, potasio, sodio y magnesio, etc., sales de ácidos inorgánicos tales como las de ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brómico, ácido yodhídrico, ácido perclórico y ácido sulfúrico, etc., sales de ácidos orgánicos tales como las de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, ácido yodhídrico, ácido múcico, ácido pamoico y ácido pantoténico, etc., sales de ácidos sulfónicos tales como las del ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico o ácido naftalenosulfónico, etc., sales de aminoácidos tales como las de glicina, arginina, lisina, etc., y sales de aminas tales como las de trimetilamina, trietilamina, amoníaco, piridina, picolina, etc., pero sin limitarse a las mismas.
El hidrato de fimasartán de acuerdo con la presente invención puede ser un monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, pentahidrato, etc., preferentemente un trihidrato.
Preferentemente, la composición farmacéutica puede comprender fimasartán, trihidrato de potasio e hidroclorotiazida.
La composición farmacéutica está en forma de un comprimido. El preparado sólido puede comprender al menos un aditivo tal como un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un adsorbente, un humectante, un agente de recubrimiento o un aditivo de liberación controlada en la composición de la presente invención. En concreto, los ejemplos del aditivo pueden comprender almidón, gelatina, jarabe de glucosa, goma arábiga, polietilenglicol, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, avicel, carboximetilcelulosa cálcica, talco, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, cloruro sódico, estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerina, propilenglicol, sorbitol, Eudragit, ftalato de polivinilacetato, cera de abejas blanca, cera de carnauba, parafina, aceite vegetal endurecido, goma laca o zeína, etc.
El comprimido puede ser un comprimido recubierto de azúcar, recubierto de azúcar o de alcohol de azúcar en un comprimido sin recubrimiento, o un comprimido recubierto con una película, recubierto con un agente de recubrimiento apropiado en un comprimido sin recubrimiento. Por otro lado, el comprimido puede ser un comprimido de liberación sostenida o un comprimido con cubierta entérica preparado mediante un método apropiado. Además, el comprimido puede ser un comprimido de múltiples capas preparado comprimiendo materias en partículas de diferentes composiciones en múltiples capas o un comprimido recubierto en seco preparado mediante el recubrimiento de un comprimido con núcleo interno con una capa externa de una composición diferente mediante un método apropiado, y el comprimido puede comprender preferentemente un comprimido no recubierto y una capa de recubrimiento.
La presente invención proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende: fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; comprendiendo el método las etapas de:
preparar una mezcla que comprenda fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma;
preparar gránulos mezclando la mezcla con una solución aglutinante en la que se disuelva un aglutinante de modo que presente una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s a 25 °C; y preparar un comprimido sin recubrir que contenga los gránulos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La composición farmacéutica se prepara mediante un método de granulación en húmedo, es decir, preparando una solución de unión disolviendo un aglutinante en un disolvente tal como agua purificada o etanol, etc., y preparando después los gránulos disolviendo principios activos tales como fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o un solvato del mismo e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma en la solución de unión.
El aglutinante puede ser almidón, gelatina, jarabe de glucosa, polivinilpirrolidona, goma arábiga, polietilenglicol 6000, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc. y preferentemente puede comprender al menos una seleccionada del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
La solución aglutinante que presenta una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s 25 °C puede comprender hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, que es del 3 % (p/p) al 25 % (p/p) a 25 °C, y puede comprender preferentemente: hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad del 3% (p/p) al 15% (p/p) (Klucel- ELF/Ashland); hidroxipropilcelulosa de alta viscosidad del 3% (p/p) al 10% (p/p) (Klucel-LF/Ashland); hidroxipropilmetilcelulosa del 3% (p/p) al 15% (p/p) (HPMC 2910/Methocel); o polivinilpirrolidona del 10% (p/p) al 25 % (p/p) (Kollidon 30/BASF).
En el método de preparación, cuando la solución aglutinante presenta una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s a temperatura ambiente de 25 °C, la composición farmacéutica tiene una alta uniformidad del contenido. Esto permite la preparación de una composición farmacéutica estable mediante la mezcla uniforme de fimasartán e hidroclorotiazida, y presenta un excelente efecto de prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
El método de preparación puede comprender además las etapas de:
preparar materiales de un tamaño determinado ajustando el tamaño de los gránulos;
preparar una mezcla final añadiendo uno o más aditivos a los materiales de tamaño determinado; y
preparar un comprimido sin recubrir mediante la compresión de la mezcla final.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede tener una desviación típica relativa (DTR) del 5 % o inferior, preferentemente del 4,0 % o inferior, en el ensayo de uniformidad del contenido de acuerdo con los criterios de uniformidad del contenido descritos en la uniformidad de las unidades de dosificación de la farmacopea coreana, 9a edición.
La composición farmacéutica está en forma de un comprimido. El preparado sólido puede comprender al menos un aditivo tal como un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un adsorbente, un humectante, un agente de recubrimiento o un aditivo de liberación controlada en la composición de la presente invención. En concreto, los ejemplos del aditivo pueden comprender almidón, gelatina, jarabe de glucosa, goma arábiga, polietilenglicol, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, avicel, carboximetilcelulosa cálcica, talco, almidón de maíz, sílice coloidal, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, cloruro sódico, estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerina, propilenglicol, sorbitol, Eudragit, ftalato de polivinilacetato, cera de abejas blanca, cera de carnauba, parafina, aceite vegetal endurecido, goma laca o zeína, etc.
El comprimido puede ser un comprimido recubierto de azúcar con un agente de recubrimiento que contenga azúcar o alcohol de azúcar, o un comprimido recubierto con una película, recubierto con un agente de recubrimiento apropiado. Por otro lado, el comprimido puede ser un comprimido de liberación sostenida o un comprimido con cubierta entérica preparado mediante un método apropiado. Además, el comprimido puede ser un comprimido de múltiples capas preparado comprimiendo materias en partículas de diferentes composiciones en múltiples capas o un comprimido recubierto en seco preparado mediante el recubrimiento de un comprimido con núcleo interno con una capa externa de una composición diferente mediante un método apropiado, y el comprimido puede comprender preferentemente un comprimido no recubierto y una capa de recubrimiento.
La dureza del comprimido no recubierto es aquella adecuada para la compresión, y puede ser preferentemente de 7 Kp o superior.
El uso de la composición farmacéutica no se limita a uno en particular, pero puede usarse preferentemente para el tratamiento de la hipertensión.
La presente invención proporciona un método de tratamiento de la hipertensión que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende: fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo; hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; y un aglutinante que presenta una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s a 25 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Efectos ventajosos
La composición que comprende fimasartán e hidroclorotiazida de acuerdo con la presente invención presenta un excelente efecto de prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Además, de acuerdo con la presente invención, cuando se usa una solución aglutinante que muestra una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s en un preparado de combinación de fimasartán e hidroclorotiazida, que tienden a aglomerarse y, por tanto, no se mezclan uniformemente, dando lugar a una baja uniformidad del contenido, es posible preparar un preparado de combinación de fimasartán e hidroclorotiazida con alta uniformidad del contenido y excelentes propiedades físicas tales como la dureza.
Modo de la invención
En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan solo para ilustrar la presente invención, pero el alcance de la presente invención no está limitado a los mismos.
Ejemplo 1
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida usando los ingredientes y los contenidos que se muestran en la siguiente Tabla 1. Se agitaron 132,02 mg de trihidrato potásico de fimasartán, 12,50 mg de hidroclorotiazida, 112,48 mg de hidrato de lactosa, 23,50 mg de celulosa microcristalina y 22,50 mg de croscarmelosa sódica con un agitador a 100 rpm y una cuchilla a 200 rpm durante 2 minutos (Mezclador de alta cizalla SM-5C, Sejong Pharmatech) para preparar una mezcla. Se añadió a la mezcla una solución aglutinante preparada disolviendo 2,00 mg de hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad (Klucel-ELF/Ashland) en 24,0 mg de etanol y 22,0 mg de agua purificada, y se agitó la mezcla con un agitador a 200 rpm y una cuchilla a 2000 rpm durante 2 minutos (Mezclador de alta cizalla SM-5C, Sejong Pharmatech) para preparar gránulos blancos. Se secaron los gránulos a 40 °C durante 10 horas y se ajustó el tamaño con un tamiz de malla 30 para preparar materiales de un determinado tamaño. Luego, se añadieron 22,50 mg de croscarmelosa sódica y 4,50 mg de estearato de magnesio a los materiales de tamaño ajustado para preparar una mezcla final. Se comprimió la mezcla final a una presión de compresión de 20 kN para preparar un comprimido sin recubrir que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida. Se recubrió el comprimido sin recubrir con Opadry a base de HPMC para preparar un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida.
Ejemplo 2
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 2 de la siguiente Tabla 1.
Ejemplo 3
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 3 de la siguiente Tabla 1.
[Tabla 11
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3
Parte de mezcla
Trihidrato potásico de fimasartán
132,02 mg 132,02 mg 132,02 mg
Hidroclorotiazida
12,50 mg 12,50 mg 12,50 mg
Hidrato de lactosa
112,48 mg 110,48 mg 108,48 mg
Celulosa microcristalina
23,50 mg 23,50 mg 23,50 mg
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Parte de solución aglutinante
Hidroxipropilcelulosa de baja densidad (Klucel- ELF/Ashland)
2,00 mg 4,00 mg 6,00 mg
Etanol
24,0 mg 24,0 mg 24,0 mg
Agua purificada
22,0 mg 22,0 mg 22,0 mg
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3
Parte de mezcla final
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Estearato de magnesio
4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg
Ejemplo 4
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 4 de la siguiente Tabla 2.
Ejemplo 5
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 5 de la siguiente Tabla 2.
[Tabla 2j
Ejemplo 4 Ejemplo 5
Parte de mezcla
Trihidrato potásico de fimasartán
132,02 mg 132,02 mg
Hidroclorotiazida
12,50 mg 12,50 mg
Hidrato de lactosa
112,48 mg 110,48 mg
Celulosa microcristalina
23,50 mg 23,50 mg
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg
Parte de solución aglutinante
Hidroxipropilcelulosa de alta densidad (Klucel- LF/Ashland)
2,00 mg 4,00 mg
Etanol
24,0 mg 24,0 mg
Agua purificada
22,0 mg 22,0 mg
Parte de mezcla final
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg
Estearato de magnesio
4,50 mg 4,50 mg
Ejemplo 6
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 6 de la siguiente Tabla 3.
Ejemplo 7
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 7 de la siguiente Tabla 3.
Ejemplo 8
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 8 de la siguiente Tabla 3.
Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8
Parte de mezcla
Trihidrato potásico de fimasartán
132,02 mg 132,02 mg 132,02 mg
Hidroclorotiazida
12,50 mg 12,50 mg 12,50 mg
Hidrato de lactosa
112,48 mg 110,48 mg 108,48 mg
Celulosa microcristalina
23,50 mg 23,50 mg 23,50 mg
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Parte de solución aglutinante
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5/Dow Chemical)
2,00 mg 4,00 mg 6,00 mg
Etanol
24,0 mg 24,0 mg 24,0 mg
Parte de solución aglutinante
Agua purificada
22,0 mg 22,0 mg 22,0 mg
Parte de mezcla final
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Estearato de magnesio
4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg
Ejemplo 9
5 Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 9 de la siguiente Tabla 4.
Ejemplo 10
10
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 10 de la siguiente Tabla 4.
15 Ejemplo 11
20
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo 11 de la siguiente Tabla 4.
[Tabla 4]
Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11
Parte de mezcla
Trihidrato potásico de fimasartán
132,02 mg 132,02 mg 132,02 mg
Hidroclorotiazida
12,50 mg 12,50 mg 12,50 mg
Hidrato de lactosa
108,48 mg 106,48 mg 104,48 mg
Celulosa microcristalina
23,50 mg 23,50 mg 23,50 mg
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Parte de solución aglutinante
Polivinilpirrolidona (Kollidon 30/BASF)
6,00 mg 8,00 mg 10,00 mg
Etanol
24,0 mg 24,0 mg 24,0 mg
Agua purificada
22,0 mg 22,0 mg 22,0 mg
5
10
15
20
25
Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11
Parte de mezcla final
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Estearato de magnesio
4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg
Ejemplo comparativo 1
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 1 de la siguiente Tabla 5.
Ejemplo comparativo 2
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 2 de la siguiente Tabla 5.
Ejemplo comparativo 3
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 3 de la siguiente Tabla 5.
[Tabla 51
Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3
Parte de mezcla
Trihidrato potásico de fimasartán
132,02 mg 132,02 mg 132,02 mg
Hidroclorotiazida
12,50 mg 12,50 mg 12,50 mg
Hidrato de lactosa
106,48 mg 104,48 mg 108,48 mg
Celulosa microcristalina
23,50 mg 23,50 mg 23,50 mg
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Parte de solución aglutinante
Hidroxipropilcelulosa de baja densidad (Klucel- ELF/Ashland)
8,00 mg 10,00 mg
Hidroxipropilcelulosa de alta densidad (Klucel- LF/Ashland)
6,00 mg
Etanol
24,0 mg 24,0 mg 24,0 mg
Agua purificada
22,0 mg 22,0 mg 22,0 mg
Parte de mezcla final
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Estearato de magnesio
4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg
Ejemplo comparativo 4
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 4 de la siguiente Tabla 6.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo comparativo 5
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 5 de la siguiente Tabla 6.
Ejemplo comparativo 6
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 6 de la siguiente Tabla 6.
[Tabla 61
Ejemplo comparativo 4 Ejemplo comparativo 5 Ejemplo comparativo 6
Parte de mezcla
Trihidrato potásico de fimasartán
132,02 mg 132,02 mg 132,02 mg
Hidroclorotiazida
12,50 mg 12,50 mg 12,50 mg
Hidrato de lactosa
106,48 mg 112,48 mg 110,48 mg
Celulosa microcristalina
23,50 mg 23,50 mg 23,50 mg
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Parte de solución aglutinante
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 2910/Methocel)
8,00 mg
Polivinilpirrolidona (Kollidon 30/BASF)
- 2,00 mg 4,00 mg
Etanol
24,0 mg 24,0 mg 24,0 mg
Agua purificada
22,0 mg 22,0 mg 22,0 mg
Parte de mezcla final
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Estearato de magnesio
4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg
Ejemplo comparativo 7
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 7 de la siguiente Tabla 7.
Ejemplo comparativo 8
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 8 de la siguiente Tabla 7.
Ejemplo comparativo 9
Se preparó un comprimido que comprendía trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida esencialmente mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, a excepción de que se usaron los ingredientes y los contenidos mostrados en el Ejemplo comparativo 9 de la siguiente Tabla 7.
5
10
15
20
25
Ejemplo comparativo 7 Ejemplo comparativo 8 Ejemplo comparativo 9
Parte de mezcla
Trihidrato potásico de fimasartán
132,02 mg 132,02 mg 132,02 mg
Hidroclorotiazida
12,50 mg 12,50 mg 12,50 mg
Hidrato de lactosa
106,48 mg 112,48 mg 110,48 mg
Celulosa microcristalina
23,50 mg 23,50 mg 23,50 mg
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Parte de solución aglutinante
Hidroxipropilcelulosa de alta densidad (Klucel- LF/Ashland)
8,00 mg 10,00 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 2910/Methocel)
10,00 mg
Etanol
24,0 mg 24,0 mg 24,0 mg
Agua purificada
22,0 mg 22,0 mg 22,0 mg
Parte de mezcla final
Croscarmelosa de sodio
22,50 mg 22,50 mg 22,50 mg
Estearato de magnesio
4,50 mg 4,50 mg 4,50 mg
Ejemplo experimental 1: Prueba de viscosidad de soluciones aglutinantes según el tipo y la concentración de los aglutinantes
Se midieron las viscosidades de las soluciones aglutinantes usadas en los Ejemplos 1 a 11 y los Ejemplos comparativos 1 a 9 usando un viscosímetro (Fungilab/Visco Basic-L) a temperatura ambiente de 25 °C. Los resultados de la prueba de viscosidad se muestran en la Tabla 8:
[Tabla 81
Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6 Ej. 7
Viscosidad (mPa^s)
20 140 480 80 640 30 230
Ej. 8 Ej. 9 Ej. 10 Ej. 11 Ej. comp. 1 Ej. comp. 2 Ej. comp. 3
Viscosidad (mPa^s)
650 26 31 39 1.110 2.210 1.930
Ej. comp. 4 Ej. comp. 5 Ej. comp. 6 Ej. comp. 7 Ej. comp. 8 Ej. comp. 9 -
Viscosidad (mPa^s)
1.640 7 12 - - - -
En la Tabla 8 anterior, se detuvo la preparación de la solución aglutinante, porque se aplicó carga excesiva en el mezclador debido a la alta viscosidad al ser la concentración de hidroxipropilcelulosa de alta viscosidad (Klucel- LF/Ashland) del 17,4 % (Ejemplos comparativos 7 y 8), siendo superior a la concentración de la solución aglutinante, del 13,0%, y la preparación de la solución aglutinante también se detuvo por el mismo problema cuando la concentración de hidroxipropilmetilcelulosa fue del 21,7 % (Ejemplo comparativo 9). De acuerdo con los resultados de la prueba, las soluciones aglutinantes que no se prepararon en los Ejemplos comparativos 7 a 9 no se usaron en el siguiente experimento.
Ejemplo experimental 2: Prueba de uniformidad del contenido de trihidrato potásico de fimarsatán e hidroclorotiazida
La prueba de uniformidad del contenido de trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida se realizó en las muestras recogidas de un total de 10 partes de las mezclas finales por HPLC. Las condiciones del análisis de HPLC se muestran en la Tabla 9, y el proceso de preparación de la solución patrón y la solución de prueba se muestran en la Tabla 10. Los resultados de la prueba de uniformidad del contenido se muestran en la Tabla 11, en la que F representa el trihidrato potásico de fimasartán y H representa hidroclorotiazida.
Columna
Xterra C18 (5 micrómetros, 250 x 4,6 mm)
Dispositivo
Detección 260 nm
Diluyente
Temperatura O O O
Tampón
Tiempo de ejecución 16 min
Fase móvil
Inyección 20 ul
Caudal 1,0 ml/min
Temperatura de la mezcla O O LO CM
MeOH
Tampón fosfato 0,01 M (pH 2,5)
Tampón: Acetonitrilo = 60:40
[Tabla 101
Preparación de la solución patrón
Preparación de la solución de prueba
A. Se toma una cantidad correspondiente a 66,0 mg de trihidrato
Se toma una cantidad correspondiente a un
potásico de fimarsatán
comprimido
4^ Diluyente
4^ 10 ml de agua purificada
50 ml v/f
Sonicación durante 30 s
4^ 60 ml de diluyente
B. Se toma una cantidad correspondiente a 12,5 mg de
Sonicación durante 20 min
hidroclorotiazida
4^ Diluyente
4^ Diluyente
100 ml v/f
100 ml v/f
Se toman 5 ml
Se toman 5 ml de A y de B
4^ Fase móvil
4^ Fase móvil
200 ml v/f
200 ml v/f
5 _________________________________________[Tabla 111
Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6
F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%)
Media
97,2 96,9 100,3 97,9 99,5 99,1 98,6 97,2 99,2 98,6 99,6 98,1
DTR
2,93 3,43 3,17 3,04 1,76 1,34 2,29 2,36 3,18 3,05 2,49 2,42
Ej. 7 Ej. 8 Ej. 9 Ej. 10 Ej. 11
F (%)
H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%)
Media
98,3 97,4 99,1 97,7 100,1 98,7 98,1 97,8 99,4 98,3
DTR
3,03 2,96 2,24 2,01 3,14 2,76 2,34 2,87 3,34 3,07
Ej. comp. 1 Ej. comp. 2 Ej. comp. 3 Ej. comp. 4 Ej. comp. 5 Ej. comp. 6
F (%)
H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%) F (%) H (%)
Media
97,1 95,4 97,4 96,3 98,3 97,5 109,4 98,6 99,9 98,8 98,9 98,3
DTR
9,21 9,47 10,58 10,55 15,87 14,95 12,02 13,53 3,35 3,25 3,17 3,38
5
10
15
20
25
30
35
40
Como se puede ver en la Tabla 11 anterior, en los Ejemplos 1 a 11 y en los Ejemplos comparativos 5 y 6, en los que se usaron soluciones aglutinantes con viscosidades inferiores a 1.000 mPa^s, las desviaciones típicas relativas (DTR) fueron del 4,0 % o menos, indicando una alta uniformidad del contenido. Sin embargo, en los Ejemplos comparativos 1 a 4, en los que se usaron soluciones aglutinantes con viscosidades de 1.000 mPa^s o superiores, las desviaciones típicas relativas (DTR) se aumentaron significativamente hasta un valor del 9,21 al 15,87%, lo que indica una baja uniformidad del contenido. De acuerdo con los resultados de la prueba, podría encontrarse que la uniformidad del contenido de la mezcla final de trihidrato potásico de fimarsatán y de hidroclorotiazida de la presente invención es alta cuando se usa una solución aglutinante con una viscosidad inferior a 1.000 mPa^s. Además, se puede ver que la solución aglutinante contiene preferentemente del 4,3% (p/p) al 13,0% (p/p) de hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad (Klucel-ELF/Ashland); del 4,3 % (p/p) al 8,7 % (p/p) de hidroxipropilcelulosa de alta viscosidad (Klucel-LF/Ashland); del 4,3% (p/p) al 13,0% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 2910/Methocel); o del 13,0 % (p/p) al 21,7 % (p/p) de polivinilpirrolidona (Kollidon 30/BAsF) en un disolvente a 25 °C.
Ejemplo experimental 3: Prueba de dureza de comprimidos sin recubrimiento que comprenden trihidrato potásico de fimarsatán e hidroclorotiazida
Se realizó la prueba de dureza para el recubrimiento de un comprimido sin recubrir que trihidrato potásico de fimarsatán e hidroclorotiazida por compresión a una presión de 20 kN. Para recubrir el comprimido sin recubrir que comprende trihidrato potásico de fimarsatán e hidroclorotiazida, el comprimido sin recubrir debe tener una dureza mínima de 7 a 8 Kp, y cuando la dureza es inferior a 7 Kp, el comprimido puede romperse o desgastarse durante el proceso de recubrimiento, lo que hace imposible la obtención de un producto final de buena calidad. Los resultados de la prueba de dureza se muestran en la Tabla 12:
[Tabla 121
Muestra
Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 6
Dureza media (Kp)
7,1 8,6 10,7 8,1 11,9 7,5
Muestra
Ej. 7 Ej. 8 Ej. 9 Ej. 10 Ej. 11
Dureza media (Kp)
8,6 11,7 7,2 7,1 7,6
Muestra
Ej. comp. 1 Ej. comp. 2 Ej. comp. 3 Ej. comp. 4 Ej. comp. 5 Ej. comp. 6
Dureza media (Kp)
12,3 13,7 13,5 13,3 3,4 4,7
Como se puede ver en la Tabla 12 anterior, se confirmó que en los Ejemplos comparativos 5 y 6, en los que se usaron soluciones aglutinantes con viscosidades inferiores a 20 mPa^s, la dureza resultó ser de 3,4 Kp y 4,7 Kp, respectivamente, lo que indica que la dureza no es adecuada para el proceso de recubrimiento. De acuerdo con los resultados de la prueba, se descubrió que al usarse una solución aglutinante con una viscosidad de 20 mPa^s o superior para recubrir el comprimido sin recubrir que comprende trihidrato potásico de fimasartán e hidroclorotiazida, se puede producir un preparado de combinación que tenga alta dureza, de 7 Kp o superior.
Aplicabilidad industrial
Como se ha descrito anteriormente, la composición que comprende fimasartán e hidroclorotiazida de acuerdo con la presente invención presenta un excelente efecto de prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Además, de acuerdo con la presente invención, cuando se usa una solución aglutinante que muestra una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s en un preparado de combinación de fimasartán e hidroclorotiazida, que tienden a aglomerarse y, por tanto, no se mezclan uniformemente, dando lugar a una baja uniformidad del contenido, es posible preparar un preparado de combinación de fimasartán e hidroclorotiazida con alta uniformidad del contenido y excelentes propiedades físicas tales como la dureza.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende:
    fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo; hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; y un aglutinante;
    composición farmacéutica que se puede obtener mediante:
    la preparación de una mezcla que comprenda fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma;
    la preparación de gránulos mezclando la mezcla con una solución aglutinante en la que se disuelva un aglutinante de modo que presente una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s a 25 °C; y la preparación de un comprimido sin recubrir que contenga los gránulos.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el aglutinante comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
  3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica tiene una desviación típica relativa (DTR) del 4,0 % o inferior en la prueba de uniformidad del contenido.
  4. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está en forma de un comprimido.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el comprimido comprende un comprimido sin recubrir y una capa de recubrimiento.
  6. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el comprimido sin recubrir tiene una dureza de 7 Kp o superior.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se usa para el tratamiento de la hipertensión.
  8. 8. Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende: fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma; comprendiendo el método las etapas de:
    preparar una mezcla que comprenda fimasartán, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo e hidroclorotiazida, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un hidrato de la misma o un solvato de la misma;
    preparar gránulos mezclando la mezcla con una solución aglutinante en la que se disuelva un aglutinante de modo que presente una viscosidad de 20 mPa^s a 1.000 mPa^s a 25 °C; y preparar un comprimido sin recubrir que contenga los gránulos.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, que comprende además las etapas de:
    preparar materiales de un tamaño determinado ajustando el tamaño de los gránulos;
    preparar una mezcla final añadiendo uno o más aditivos a los materiales de tamaño determinado; y
    preparar un comprimido sin recubrir mediante la compresión de la mezcla final.
  10. 10. El método de la reivindicación 8, en el que el aglutinante comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
  11. 11. El método de la reivindicación 8, en el que la composición farmacéutica tiene una desviación típica relativa (DTR) del 4,0 % o inferior en la prueba de uniformidad del contenido.
  12. 12. El método de la reivindicación 8, en el que el comprimido sin recubrir tiene una dureza de 7 Kp o superior.
  13. 13. El método de la reivindicación 8, en el que la composición farmacéutica se usa para el tratamiento de la hipertensión.
ES13809531.0T 2012-06-28 2013-04-30 Composición farmacéutica que contiene fimarsatán e hidroclorotiazida Active ES2654207T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120070359A KR101414873B1 (ko) 2012-06-28 2012-06-28 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
KR20120070359 2012-06-28
PCT/KR2013/003734 WO2014003305A1 (ko) 2012-06-28 2013-04-30 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2654207T3 true ES2654207T3 (es) 2018-02-12

Family

ID=49783403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13809531.0T Active ES2654207T3 (es) 2012-06-28 2013-04-30 Composición farmacéutica que contiene fimarsatán e hidroclorotiazida

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9457094B2 (es)
EP (1) EP2868316B1 (es)
JP (1) JP6145506B2 (es)
KR (1) KR101414873B1 (es)
CN (2) CN110496122A (es)
AU (1) AU2013281582B2 (es)
BR (1) BR112014032764B1 (es)
CA (1) CA2877444C (es)
CL (1) CL2014003525A1 (es)
CO (1) CO7240413A2 (es)
ES (1) ES2654207T3 (es)
IN (1) IN2015DN00645A (es)
MX (1) MX351521B (es)
MY (1) MY165075A (es)
PE (1) PE20150607A1 (es)
PH (1) PH12014502876A1 (es)
RU (1) RU2613900C2 (es)
SG (1) SG11201408666SA (es)
UA (1) UA111434C2 (es)
WO (1) WO2014003305A1 (es)
ZA (1) ZA201409508B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105395552A (zh) * 2014-09-05 2016-03-16 南京华威医药科技开发有限公司 一种含非马沙坦及其盐的固体制剂
KR101545268B1 (ko) * 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법
WO2017091041A1 (ko) * 2015-11-26 2017-06-01 보령제약 주식회사 피마살탄의 신규 염
WO2017131252A1 (ko) * 2016-01-27 2017-08-03 보령제약 주식회사 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102233673B1 (ko) * 2016-01-27 2021-03-30 보령제약 주식회사 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105784867B (zh) * 2016-03-28 2019-01-01 北京睿创康泰医药研究院有限公司 用于分析非马沙坦有关物质的hplc方法及这些杂质作参比标准的用途
KR102201396B1 (ko) * 2017-11-30 2021-01-11 보령제약 주식회사 피마살탄을 포함하는 약학적 조성물
KR20220162456A (ko) * 2021-06-01 2022-12-08 주식회사 보령 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN120037195B (zh) * 2023-09-28 2025-11-28 浙江百代医药科技有限公司 一种硫辛酸药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4107831B2 (ja) * 2000-11-21 2008-06-25 第一三共株式会社 医薬組成物
UA78273C2 (en) * 2002-01-16 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bilayer pharmaceutical tablet containing telmisartan and hydrochlorothiazide and method for producing thereof
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
CA2836545C (en) 2006-06-16 2016-08-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
US20100247649A1 (en) 2007-10-30 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
ES2364011B1 (es) * 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
KR101058284B1 (ko) 2010-01-22 2011-08-22 보령제약 주식회사 2-(2-ｎ-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-Ｎ,Ｎ-디메틸아세트아미드의 신규한 제조방법
TR201004754A1 (tr) * 2010-06-11 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Yeni Farmasötik Kombinasyonlar
CN102397278A (zh) * 2010-09-19 2012-04-04 鲁南制药集团股份有限公司 一种抗高血压药物组合物
CN102485228B (zh) * 2010-12-02 2015-06-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种药物组合物及其用途
CN102485227B (zh) * 2010-12-02 2015-06-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种药物组合物及其用途
CN102058602B (zh) * 2010-12-21 2013-04-10 中国药科大学 一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2877444A1 (en) 2014-01-03
RU2613900C2 (ru) 2017-03-21
MY165075A (en) 2018-02-28
RU2015102553A (ru) 2016-08-20
US20150147394A1 (en) 2015-05-28
CN104602676A (zh) 2015-05-06
JP2015525745A (ja) 2015-09-07
WO2014003305A1 (ko) 2014-01-03
MX351521B (es) 2017-10-18
MX2014015841A (es) 2015-07-17
PH12014502876B1 (en) 2015-02-23
EP2868316B1 (en) 2017-12-06
CN110496122A (zh) 2019-11-26
CA2877444C (en) 2017-08-01
CO7240413A2 (es) 2015-04-17
AU2013281582A1 (en) 2015-02-05
BR112014032764A2 (pt) 2017-06-27
KR101414873B1 (ko) 2014-07-03
SG11201408666SA (en) 2015-03-30
AU2013281582B2 (en) 2016-06-09
KR20140006233A (ko) 2014-01-16
UA111434C2 (uk) 2016-04-25
PH12014502876A1 (en) 2015-02-23
US9457094B2 (en) 2016-10-04
ZA201409508B (en) 2016-08-31
EP2868316A1 (en) 2015-05-06
JP6145506B2 (ja) 2017-06-14
CL2014003525A1 (es) 2015-04-10
IN2015DN00645A (es) 2015-06-26
PE20150607A1 (es) 2015-05-16
BR112014032764B1 (pt) 2021-12-07
EP2868316A4 (en) 2016-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2654207T3 (es) Composición farmacéutica que contiene fimarsatán e hidroclorotiazida
TWI745349B (zh) 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物
BR112020024107A2 (pt) combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos
ES2601884T3 (es) Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante
BRPI0510419B1 (pt) Comprimido revestido e método para preparar um comprimido revestido.
KR20180104125A (ko) 브루톤 티로신 키나제의 억제제를 포함하는 투여량 형태 조성물
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
TWI658841B (zh) 包含苯并咪唑衍生物的新穎調配物
JP6680297B2 (ja) 経口投与用医薬組成物
ES2377552T3 (es) Composiciones disueltas fácilmente y estables de candesartán cilexetilo preparadas con una granulación por vía húmeda
BRPI1106900A2 (pt) Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
BR112015020237B1 (pt) Comprimido com revestimento entérico
ES2471076T3 (es) Compuestos de inclusión de silodoxina-ciclodextrina
ES2607440T3 (es) Formulaciones de aripiprazol
ES2792574T3 (es) Formulación de Ceritinib
CN107072954B (zh) 用于口服给药的包含洛贝格列酮的药物组合物
ES2785398T3 (es) Composición farmacéutica que comprende Aripiprazol o sal del mismo
ES2963626T3 (es) Una composición farmacéutica de un compuesto de pirazol dispersado en una matriz polimérica
WO2019194095A1 (ja) ソリフェナシン含有医薬組成物
JP2019073488A (ja) アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤
BR102012027409A2 (pt) composição farmacêutica e seu método de preparo
KR101520792B1 (ko) 고부하 이매티닙 정제
JP2014218472A (ja) オランザピン乃至その塩含有錠剤
HK1235301A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising lobeglitazone for oral administration
HK1235301B (en) Pharmaceutical compositions comprising lobeglitazone for oral administration