ES2655034T3 - Proceso para preparar derivados del ácido biliar - Google Patents

Proceso para preparar derivados del ácido biliar Download PDF

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ES2655034T3 ES13849263.2T ES13849263T ES2655034T3 ES 2655034 T3 ES2655034 T3 ES 2655034T3 ES 13849263 T ES13849263 T ES 13849263T ES 2655034 T3 ES2655034 T3 ES 2655034T3
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Roberto Pellicciari
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el enlace discontinuo (---) en la posición 7 indica que el sustituyente está en una estereoquímica α o ß; R es hidrógeno o hidroxi; y R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; el proceso comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3A con RuCl3, NaIO4, y un ácido para formar un compuesto de la fórmula 4A:**Fórmula** y convertir el compuesto de la fórmula 4A al compuesto de la fórmula I.

Description

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aspecto, R1 es alquilo C1-C6. En un aspecto, R1 es metilo. En otro aspecto, R1 es etilo. En otro aspecto, R1 es propilo. En otro aspecto, R es hidrógeno y R1 es alquilo C1-C6. En otro aspecto, R es hidroxilo y R1 es alquilo C1-C6. En otro aspecto, R es hidrógeno y R1 es alquilo C1-C3. En otro aspecto, R es hidroxilo y R1 es alquilo C1-C3.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la sal se selecciona de
imagen6
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la sal se selecciona de
imagen7
Etapa B En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:
imagen8
7
o una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, y IDD) o una cualquiera de las fórmulas, en las que el enlace discontinuo (----) en la posición 7 indica que el sustituyente está en una estereoquímica α o β; 5 R es hidrógeno o hidroxi; y R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6,
10 que comprende la etapa de Etapa B: convertir un compuesto de la fórmula 3A a un compuesto de la fórmula 4A:
imagen9
15 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa B, un compuesto de la fórmula 3A se hace reaccionar con RuCl3, NaIO4, y un ácido para formar un compuesto de la fórmula 4A.
20 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa B, la relación molar de un compuesto de la fórmula 3A a RuCl3 es desde aproximadamente 18:1 a aproximadamente 22:1. En otro aspecto, la relación molar es desde aproximadamente 19:1 a aproximadamente 21:1. En otro aspecto, la relación
25 molar es aproximadamente 20:1.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa B, el ácido es H2SO4, HCl, HClO4, o HIO4. En otro aspecto, el ácido es H2SO4 2N. En otro aspecto, el ácido es HCl 2N.
30 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa B, la relación molar de un compuesto de la fórmula 3A al ácido es desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1. En otro aspecto, la relación molar es desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. En otro aspecto, la relación molar
35 es aproximadamente 2:1.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa B, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de solventes. En un aspecto, la mezcla de solventes comprende un solvente prótico
40 polar y dos solventes apróticos polares. En un aspecto, el solvente prótico polar es H2O. En un aspecto, los solventes apróticos polares son acetonitrilo y acetato de etilo. En un aspecto, los solventes apróticos polares son acetonitrilo y cloroformo. En un aspecto, la mezcla de solventes es H2O/acetato de etilo/acetonitrilo o H2O/cloroformo/acetonitrilo.
45 En un aspecto, la relación de H2O a acetato de etilo a acetonitrilo es desde aproximadamente 1:1:1 a aproximadamente 1:3:2 en volumen. En otro aspecto, la relación es aproximadamente 1:1.5:1 a aproximadamente
1:2.5:1.5 en volumen. En un aspecto, la relación es aproximadamente 1:2:1.5 en volumen.
En un aspecto, la mezcla de solventes comprende un solvente prótico polar y un solvente aprótico polar. En un 50 aspecto, el solvente prótico polar es H2O. En un aspecto, el solvente aprótico polar es cloroformo, acetonitrilo, o acetona. En un aspecto, la mezcla de solventes es H2O/cloroformo, H2O/acetonitrilo, o H2O/acetona.
En un aspecto, la mezcla de solventes comprende dos solventes próticos polares. En un aspecto, los solventes próticos polares son H2O y t-butanol. 55
8
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa B, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 10°C. En un aspecto, la temperatura es desde aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 5°C. En un aspecto, la temperatura es
5 aproximadamente 0°C.
Etapa BX
En un aspecto, la Etapa BX reemplaza la Etapa B en el Esquema 1. En un aspecto, la presente invención se refiere 10 a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:
imagen10
o una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, y 15 IDD) o solvato del mismo, en el que el enlace discontinuo (----) en la posición 7 indica que el sustituyente está en una estereoquímica α o β; R es hidrógeno o hidroxi; y 20 R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6,
que comprende la etapa de 25 Etapa BX: convertir un compuesto de la fórmula 3A a un compuesto de la fórmula 4A:
imagen11
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal
30 farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa BX, un compuesto de la fórmula 3A se hace reaccionar con gas O3 para formar un compuesto de la fórmula 4A. En un aspecto, el gas O3 también contiene gas O2.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal
35 farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa BX, el gas se burbujea a través de la mezcla de reacción a aproximadamente 4 psi a aproximadamente 15 psi. En otra realización, el gas se burbujea a través de la mezcla de reacción a aproximadamente 10 psi a aproximadamente 15 psi. En otra realización, el gas se burbujea a través de la mezcla de reacción a aproximadamente 12 psi.
40 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa BX, la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar. En un aspecto, el solvente aprótico polar es diclorometano.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal
45 farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa BX, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -73°C a aproximadamente -78°C.
9
Etapa D
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD; que comprende las etapas de Etapa B: convertir un compuesto de la fórmula 3A a un compuesto de la fórmula 4A:
imagen12
10 y Etapa D: convertir un compuesto de la fórmula 5A a un compuesto de la fórmula I-Na:
imagen13
15 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa D, un compuesto de la fórmula 5A se hace reaccionar con un agente de sulfonación para formar una sal de la fórmula I-Na. En un aspecto, el agente de sulfonación es trióxido de azufre, ácido clorosulfónico, o ácido sulfámico. En otro
20 aspecto, el agente de sulfonación es un complejo de trióxido de azufre. En otro aspecto, el complejo de trióxido de azufre se selecciona de piridina de trióxido de azufre, dioxano de trióxido de azufre, y trimetilamina de trióxido de azufre. En otro aspecto, el complejo de trióxido de azufre es piridina de trióxido de azufre.
En un aspecto, la relación molar del agente de sulfonación a un compuesto de la fórmula 5A es desde 25 aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1. En otro aspecto, la relación molar es desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1.5:1. En otro aspecto, la relación molar es aproximadamente 2:1.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa D, la reacción 30 se lleva a cabo en un solvente aprótico polar. En otro aspecto, el solvente aprótico polar es piridina.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa D, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. En un aspecto, la
35 temperatura es desde aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C. En otro aspecto, la temperatura es desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 23°C.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa D, la mezcla 40 de reacción está bajo atmósfera inerte. En otro aspecto, la atmósfera inerte es una atmósfera de nitrógeno.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa D, durante tratamiento final, el residuo de la mezcla de reacción se trata con una base y un solvente prótico polar. En un
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Etapa 4 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:
imagen19
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o una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, y IDD) o solvato del mismo, en el que el enlace discontinuo (----) en la posición 7 indica que el sustituyente está en una estereoquímica α o β; 15 R es hidrógeno o hidroxi; y R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6,
20 que comprende la etapa de Etapa 4: convertir un compuesto de la fórmula V a un compuesto de la fórmula VI:
imagen20
25 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 4, un compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con RuCl3, NaIO4, y un ácido para formar un compuesto de la fórmula
VI.
30 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 4, la relación
15
molar de un compuesto de la fórmula V a RuCl3 es desde aproximadamente 18:1 a aproximadamente 22:1. En un aspecto, la relación molar es desde aproximadamente 19:1 a aproximadamente 21:1. En otro aspecto, la relación molar es aproximadamente 20:1.
5 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 4, el ácido es H2SO4, HCl, HClO4, o HIO4. En un aspecto, el ácido es 2N H2SO4. En otro aspecto, el ácido es HCl 2N.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal
10 farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 4, la relación molar de un compuesto de la fórmula V al ácido es desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 6:1. En un aspecto, la relación molar es desde aproximadamente 5:1 a aproximadamente 3:1. En otro aspecto, la relación molar es aproximadamente 4:1.
15 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 4, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de solventes. En un aspecto, la mezcla de solventes comprende un solvente prótico polar y dos solventes apróticos polares. En un aspecto, el solvente prótico polar es H2O. En un aspecto, los solventes apróticos polares son acetonitrilo y acetato de etilo. En un aspecto, los solventes apróticos polares son
20 acetonitrilo y cloroformo. En un aspecto, la mezcla de solventes es H2O/acetato de etilo/acetonitrilo o H2O/cloroformo/acetonitrilo.
En un aspecto, la relación de H2O a acetato de etilo a acetonitrilo es desde aproximadamente 1:1:1 a aproximadamente 1:3:2 en volumen. En otro aspecto, la relación es aproximadamente 1:1.5:1 a aproximadamente
25 1:2.5:1.5 en volumen. En otro aspecto, la relación es aproximadamente 1:2:1.5 en volumen.
En un aspecto, la mezcla de solventes comprende un solvente prótico polar y un solvente aprótico polar. En otro aspecto, el solvente prótico polar es H2O. En un aspecto, el solvente aprótico polar es cloroformo, acetonitrilo, o acetona. En un aspecto, la mezcla de solventes es H2O/cloroformo, H2O/acetonitrilo, o H2O/acetona.
30 En un aspecto, la mezcla de solventes comprende dos solventes próticos polares. En un aspecto, solventes próticos polares son H2O y t-butanol.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal
35 farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 4, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 10°C. En otro aspecto, la temperatura es desde aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 5°C. En otro aspecto, la temperatura es aproximadamente 0°C.
40 Etapa 4X
En un aspecto de la invención, la Etapa 4X reemplaza la Etapa 4 en el Esquema 2. En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:
imagen21
45
o una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una cualquiera de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, y IDD) o solvato del mismo, en el que
50 el enlace discontinuo (----) en la posición 7 indica que el sustituyente está en una estereoquímica α o β;
R es hidrógeno o hidroxi; y
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6, 55 que comprende la etapa de
16
imagen22
imagen23
y Etapa 6: convertir un compuesto de la fórmula VII a una sal de la fórmula I-Na:
imagen24
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal
10 farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 6, un compuesto de la fórmula VII se hace reaccionar con un agente de sulfonación para formar una sal de la fórmula I-Na. En un aspecto, el agente de sulfonación es trióxido de azufre, ácido clorosulfónico, o ácido sulfámico. En un aspecto, el agente de sulfonación es un complejo de trióxido de azufre. En un aspecto, el complejo de trióxido de azufre se selecciona de piridina de trióxido de azufre, dioxano de trióxido de azufre, y trimetilamina de trióxido de
15 azufre. En un aspecto, el complejo de trióxido de azufre es piridina de trióxido de azufre.
En un aspecto, la relación molar del agente de sulfonación a un compuesto de la fórmula VII es desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. En otro aspecto, la relación molar es desde aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1.2:1. En otro aspecto, la relación molar es aproximadamente 1.4:1. En otro aspecto, la relación
20 molar es aproximadamente 1.35:1.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 6, la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar. En un aspecto, el solvente aprótico polar es piridina.
25 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 6, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. En otro aspecto, la temperatura es desde aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C. En otro aspecto, la temperatura es desde
30 aproximadamente 20°C a aproximadamente 23°C.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 6, la reacción está bajo atmósfera inerte. En otro aspecto, la atmósfera inerte es una atmósfera de nitrógeno.
35 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, en la que en la etapa 6, durante tratamiento final, el residuo de la mezcla de reacción se trata con una base y un solvente prótico polar. En un aspecto, el solvente prótico polar es un alcohol C1-C6. En un aspecto, el solvente prótico polar es alcohol C1-C3. En
40 un aspecto, el solvente prótico polar es CH3OH. En un aspecto, la base es NaOH. En un aspecto, la base es 10% (p/p) solución de NaOH en CH3OH.
Etapa 5
45 En un aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, o IDD, que comprende las etapas de
18
imagen25
imagen26
Por ejemplo, "alquilo C1-6" pretende incluir grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 y 5-6 carbonos. Como se utiliza aquí, "alquilo" o "alquilo C1, C2, C3, C4, C5-o C6" o "alquilo C16" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta C1, C2, C3, C4, C5 o C6 (lineal) y grupos hidrocarburo alifáticos saturados ramificados C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, alquilo C1-6 pretende incluir grupos alquilo
5 C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Como se utiliza aquí, el término "Ac” significa acetilo.
10 Como se utiliza aquí, el término "THF” significa tetrahidrofurano.
Como se utiliza aquí, el término "DCM” significa diclorometano o cloruro de metileno.
Como se utiliza aquí, el término "EtOAc” significa acetato de etilo. 15 Como se utiliza aquí, el término "TLC” significa cromatografía de capa delgada.
Como se utiliza aquí, el término "enlace discontinuo (----)" se refiere a dos posibles posiciones en el punto en el que el sustituyente se conecta al enlace discontinuo. Por ejemplo, cuando la posición 7 de la fórmula I está en una 20 estereoquímica α, la estructura es como sigue:
imagen27
Cuando la posición 7 de la fórmula I es β, la estructura es como sigue:
imagen28
Se debe entender de acuerdo con lo anterior que los isómeros que surgen de átomos de carbono asimétricos (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) se incluyen dentro del alcance de la invención, a menos que se
30 indique lo contrario. Dichos isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y grupos funcionales tratados en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos. Los compuestos de la invención e intermedios sintéticos pueden existir en forma estereoisomérica, por lo tanto, se pueden producir como estereoisómeros individuales o como mezclas.
35 Como se utiliza aquí, el término " un anhídrido de un compuesto de la fórmula VI" se refiere a un compuesto que tiene la estructura:
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Anhídrido VI
en la que R2 es alquilo C1-C6 o bencilo.
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Claims (1)

  1. imagen1
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