ES2348300T3 - Procedimiento para eliminar el grupo protector trifenilmetano. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un medicamento caracterizado porque se lleva a cabo una solvolisis del compuesto de fórmula IV en metanol anhidro en un medio neutro o ligeramente básico y una reacción con un equivalente de hidrógenocarbonato potásico o carbonato potásico.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento
mejorado para eliminar el grupo protector trifenilmetano (tritilo)
del losartán de tritilo de fórmula IV
y un procedimiento para su uso para la preparación de
un medicamento para la regulación de la tensión sanguínea a partir
del antagonista de la angiotensina II de fórmula III
(III)
Técnica anterior
La sal potásica de losartán de fórmula III
se prepara según procesos publicados (WO 95/17396, EP 253310, US
5.859.258; J. Med. Chem. 1991, 34, 2525; J. Org. Chem. 1994, 59,
6391) mediante varios procedimientos que utilizan losartán de
tritilo de fórmula IV como intermediario clave.
Según las patentes originales, el losartán de tritilo
de fórmula IV se transforma mediante hidrólisis ácida en 2 butil-4cloro-1—[[(2’-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]metil]-5hidroximetil-imidazol, en lo adelante referido como “ácido de
losartán” de fórmula V
que se aisló y posteriormente se transformó mediante hidróxido de
potasio en la sal potásica de losartán de fórmula III.
Cuando se elimina el grupo protector tritilo,
habitualmente se utilizan ácidos muy corrosivos. La necesidad de
aislar el ácido libre de losartán y una complicada eliminación del
exceso de ácidos minerales del producto, son desventajas de este
procedimiento. El ácido libre preparado de esta manera se
transforma a continuación mediante hidróxido de potasio acuoso en
la sal potásica, que, a continuación, según las patentes
mencionadas anteriormente, se disuelve en isopropanol y el producto
cristaliza después de la destilación azeotrópica con ciclohexano.
Especialmente, la extensa destilación azeotrópica es una desventaja
en este caso.
Sobre la base de las solicitudes de patente más
recientes (WO 01/61336; WO 02/094816), el grupo protector tritilo,
se puede eliminar también mediante la acción de hidróxido de
potasio fuertemente alcalino en alcoholes primarios. La sal
potásica de losartán de fórmula III puede prepararse mediante este
procedimiento y la cristalización posterior se lleva a cabo
mediante la adición de un disolvente en el que la sal potásica de
losartán es insoluble. Sin embargo, durante dicha destritilación
alcalina con una base fuerte, se forman algunas impurezas
secundarias y es difícil eliminarlas del producto.
Una de las mejores posibilidades para sintetizar
irbesartán de fórmula VI
es la síntesis mediante irbesartán de tritilo de fórmula VII
descrito en la patente (US 5.559.233).
Eliminando el grupo protector tritilo, se obtiene
directamente irbesartán de fórmula VI. La patente mencionada
anteriormente también utiliza la destritilación en medio ácido, que
presenta las desventajas descritas anteriormente.
El intermediario clave de una de las síntesis más
ventajosas de valsartán de fórmula VIII
es el éster bencílico de valsartán de tritilo de fórmula IX.
El valsartán de fórmula VIII se obtiene según la
patente publicada (US 5.399.578) de tal forma que el éster
bencílico de valsartán de tritilo de fórmula IX se destritila
mediante la acción de ácido clorhídrico en dioxano, obteniéndose de
esta manera el éster bencílico de valsartán de fórmula X
En una segunda etapa, el grupo protector éster
bencílico se elimina mediante hidrogenación catalítica y se obtiene
el valsartán de fórmula VIII.
Se utilizó un procedimiento diferente para valsartán
marcado con isótopo, en el que ambos grupos protectores se
eliminaron mediante hidrogenación catalítica (J. Labelled. Cpd.
Radiopharm. 2000, 43, 1245). Una desventaja del primer
procedimiento es el uso de ácido clorhídrico corrosivo. En la
hidrogenación catalítica de ambos grupos protectores, otra vez, la
utilización de un catalizador que contiene paladio aumenta los
costes. En ambos casos, el trifenilmetanol o trifenilmetano que se
forman durante las reacciones, tiene que eliminarse mediante
extracciones complicadas.
Además de los procedimientos mencionados anteriormente
de destritilación, la destritilación catalizada mediante ácidos
anhidros en alcoholes anhidros, preferentemente en metanol, también
se describe para sustancias similares del tipo sartán (US
5.763.619). Según la información en dicha patente, una ventaja de
este procedimiento es que no se produce separación de otras
funciones hidrolisables.
Según las patentes publicadas (patente norteamericana
US 5.196.444 y patente norteamericana US 7.763.619) el cilexetil de
candesartán se produce utilizando el procedimiento siguiente:
La síntesis comienza con 1(ciclohexiloxicarboniloxi)etil-2-etoxi-1-[[2’-N-trifenilmetil-1Htetrazol-5-il)bifenil-4-il)]metil]benzimidazol-7-carboxilato de
fórmula XI, que se transforma en metanol mediante ácido
clorhídrico, en cilexetilo de candesartán de fórmula XII. La
síntesis de la sustancia de partida XI se describe en la patente
original (patente norteamericana US 5.196.444) y el compuesto está
en la actualidad comercialmente disponible. El procedimiento de
destritilación descrito en la patente original (patente
norteamericana 5,196,444) tiene un rendimiento muy bajo y el
producto tiene que purificarse mediante cromatografía. La compañía
Takeda mejoró esta etapa fundamental utilizando cloruro de
hidrógeno anhidro en metanol (patente norteamericana US 5.763.619),
en la que la proporción de los productos de la descomposición es
menor y el rendimiento mayor.
En el documento US 5.763.619, este procedimiento no se
utiliza para la destritilación de ningún producto intermedio útil
para la preparación de losartán, irbesartán o valsartán. Como
mínimo, en el caso del valsartán, presumiblemente se producirá la
reesterificación parcial y, probablemente, la división del residuo
de valeroil. De manera similar, puede esperarse también que ocurra
la escisión del anillo de dihidroximidazolona en el caso del
irbesartán. Otras desventajas parecen ser la fluctuación de los
rendimientos (en los ejemplos fluctúa de 42% a 92%), la
corrosividad del medio de reacción y la necesidad de utilizar agua
cuando se elimina el exceso de ácido utilizado, lo que elimina
parcialmente las ventajas de la reacción en medio anhidro. Además,
en el caso de medicamentos utilizados en forma de sales alcalinas
(por ejemplo losartán), es necesario transformar a continuación el
“ácido” aislado en la sal respectiva. En vista del hecho de que el
mejor ácido utilizado es una disolución de cloruro de hidrógeno en
alcohol anhidro, la necesidad de preparar una disolución anhidra
del ácido utilizado en el alcohol respectivo, es además una
desventaja importante.
Los inconvenientes de los procedimientos mencionados
anteriormente incluyen la utilización de ácidos fuertemente
corrosivos y también la necesidad de procesar la mezcla de reacción
mediante extracciones complejas. Este tipo de producción es
entonces económicamente desventajosa.
Características de la invención
El objetivo de la presente invención es dar a conocer
un procedimiento mejorado de eliminación del grupo protector
trifenilmetano (tritilo) del 1-trifenilmetil-5-(4’-sust.
aminometil-1,1’-bifenil-2-il)-1H-tetrazoles y un procedimiento para
su utilización para la preparación de la sal potásica de 2-Butil-4cloro-1-[[(1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il)]metil]-5hidroximetil imidazol (losartán) de fórmula III:
(III)
Dicho medicamento, que es un remedio terapéutico
importante utilizado para la regulación de la presión sanguínea,
pertenece a un grupo de medicinas denominados antagonistas del
receptor de angiotensina II.
El procedimiento en general se basa en el descubrimiento
sorprendente de que la eliminación del grupo protector tritilo del
compuesto de fórmula III se puede llevar a cabo mediante solvólisis
en reflujo en metanol anhidro, sin la presencia de ningún agente
ácido o básico.
A continuación, el “ácido de losartán” de fórmula V,
obtenido de esta manera a partir de losartán de tritilo de fórmula
IV, se transforma por la acción de las bases débiles
hidrógenocarbonato potásico o carbonato potásico, en la sal
potásica de losartán de fórmula III. La transformación de losartán
de tritilo de fórmula IV a la sal potásica de losartán de fórmula
III también se puede llevar a cabo añadiendo dicha base débil al
comienzo de la reacción.
Una descripción detallada de la presente invención es la
siguiente:
Se produce destritilación en metanol solo sin añadir
ningún catalizador añadiendo el intermediario tritilado respectivo
con metanol a temperaturas entre 20oC y el punto de ebullición del
metanol, ventajosamente en reflujo, cuando la reacción se completa
en varias horas.
Si el losartán de tritilo de fórmula IV es el
intermediario tritilado respectivo, se obtiene una solución de
“ácido de losartán” de fórmula V mediante dicho procedimiento y, a
continuación, se transforma en la sal potásica de losartán de
fórmula III por la acción del carbonato potásico o
hidrógenocarbonato potásico. A continuación, la propia
cristalización se puede llevara cabo a partir de mezclas de un
alcohol, ventajosamente isopropanol, y un antisolvente, en el que
la sal potásica de losartán de fórmula III es insoluble, o con el
uso de otros disolventes, por ejemplo acetona. Cuando se utiliza
este procedimiento, se puede obtener una enorme cantidad de
producto puro, que no contiene impurezas que son habituales en el
procedimiento ácido o en el procedimiento que utiliza hidróxido de
potasio. También se puede llevar a cabo la desprotección, sin un
deterioro sustancial de la pureza de la sal potásica de losartán de
fórmula III cruda, directamente en presencia de la base débil
carbonato potásico o hidrógenocarbonato potásico, en la que
directamente dicha sal potásica de losartán de fórmula III es el
producto.
La invención se explica con más detalles en los
siguiente ejemplos de trabajo. Estos ejemplos, que ilustran el
mejoramiento del procedimiento de la presente invención, solo son
de naturaleza ilustrativa y no limitan el alcance de la presente
invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1
2-butil-4-cloro-1-[[(2’-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]metil]-5hidroximetil-imidazol
Una suspensión de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-1[[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]metil]-5hidroximetil-imidazol (losartán de tritilo, IV) se mantuvo en
reflujo en 50 ml de metanol anhidro durante 7 horas. A
continuación, la solución se enfrió hasta –10 oC y se agitó a esta
temperatura durante toda la noche, los cristales precipitados
fueron aspirados y lavados con una pequeña cantidad de metanol
helado. Se obtuvieron 3,7 g (90%) de metiltrifenilmetil éter
(XIII). Los licores madre combinados se evaporaron y se llevó hasta
ebullición con 50 ml de hexano, la mezcla se enfrió y la parte
insoluble se aspiró, se agitó a temperatura ambiente con 50 ml de
ciclohexano durante 10 h, se aspiró la parte insoluble. Se
obtuvieron 6,2 g del producto (98%) con punto de fusión de 186-188
oC. Espectro 1H NMR (DMSO): 0,81 t, J = 7,24, 3H; 1,27 m, 2H; 1,47
m, 2H; 2,47 t, J = 7,57, 2H; 4,35 s, 2H; 5,26 s, 2H; 7,03-7,12 m,
4H; 7,49-7,73 m, 4H.
Ejemplo 2
Sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[[(2’-tetrazol-5-il)-1,1’bifenil-4-il]metil]-5-hidroximetil-imidazol (losartán, III)
Una suspensión de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-1[[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]metil]-5hidroximetil-imidazol (losartán de tritilo, IV) se mantuvo en
reflujo en 100 ml de metanol anhidro durante 7 horas. A
continuación, la solución se concentró hasta 1/5 de su volumen y el
precipitado después del enfriado metiltrifenilmetil éter (XIII) se
aspiró y se lavó con una pequeña cantidad de metanol helado. Se
obtuvieron 3,71 g (90%) de metiltrifenilmetil éter (XIII). El
filtrado se evaporó y el residuo de evaporación se disolvió en 100
ml de metanol. Se añadieron 1,50 g de KHCO3 y la mezcla se mantuvo
en reflujo durante 4 horas. A continuación, el metanol se evaporó y
después que se añadió acetona el residuo de evaporación cristalizó.
Los cristales se aspiraron y se lavaron con una pequeña cantidad de
acetona helada. Se obtuvieron 5,29 g (76,5%) de la sal potásica de
2-butil-4-cloro-1-[[(2’-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]metil]-5hidroximetil-imidazol (III). Punto de fusión (DSC) de 229,7 oC
(cambio de forma cristalina) y 274,6 oC. Espectro 1H NMR (DMSO):
0,83 t, J = 7,27, 3H; 1,26 m, 2H; 1,48 m, 2H; 2,51 t, J = 7,53, 2H;
4,34 s, 2H; 5,23 s, 2H; 6,93 d, J = 8,36, 2H; 7,13 d, J = 8,34, 2H;
7,32-7,39 m, 3H; 7,55 m, 1H.
Ejemplo 3
Sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[[(2’-tetrazol-5-il)-1,1’bifenil-4-il]-5-hidroximetil-imidazol (losartán, II)
Se añadieron 2,10 g de carbonato potásico calcinado
(0,0150 mol) a una suspensión de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4cloro-1-[[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (losartán de tritilo, IV) en 65 ml de
metanol anhidro y la mezcla se llevó hasta reflujo. Después de 6
horas de reflujo, la mezcla se agitó durante toda la noche sin
calentar. Al día siguiente, la solución se concentró hasta 1/3 de
su volumen y el precipitado después del enfriado metiltrifenilmetil
éter (XIII) se aspiró. El filtrado se evaporó y el residuo de
evaporación se cristalizó después de añadir acetona. Los cristales
se aspiraron y se lavaron con una pequeña cantidad de acetona
helada. Se obtuvieron 4,98 g (72,0%) de la sal potásica de 2-butil4-cloro-1-[[(2’-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-5-hidroximetilimidazol (III). Punto de fusión (DSC) de 233,9 oC (cambio de forma
cristalina) y 273,5 oC.
Ejemplo 4
Sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil4-il]-5-(hidroximetil)-imidazol (losartán, III)
Se añadieron 2,10 g de carbonato potásico calcinado
(0,0150 mol) a una suspensión de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4cloro-1-[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (losartán de tritilo, IV) en 65 ml de
metanol anhidro y la mezcla se llevó hasta reflujo. Después de 5
horas de reflujo, la mezcla se agitó durante toda la noche. Al día
siguiente, la solución se concentró hasta 1/3 de su volumen y se
enfrió, el precipitado metiltrifenilmetil éter (XIII) se aspiró. El
filtrado se evaporó, el residuo de evaporación se disolvió en 30 ml
de alcohol isopropílico y se añadieron 70 ml de ciclohexano a la
solución resultante. Los cristales se aspiraron y se lavaron con
una pequeña cantidad de acetona helada. Se obtuvieron 5,50 g
(79,5%) de la sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’trifenilmetiltetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-5-hidroximetilimidazol (III). Punto de fusión (DSC) de 232,7 oC (cambio de forma
cristalina) y 272,9 oC.
Ejemplo 5
Sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-5-(hidroximetil)-imidazol (losartán, III)
Se añadieron 1,05 g de carbonato potásico calcinado
(0,0075 mol) a una suspensión de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4cloro-1-[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (losartán de tritilo, IV) en 65 ml de
metanol anhidro y la mezcla se llevó hasta reflujo en un baño de
aceite. El calentamiento se detuvo después de 8 horas y la mezcla
se agitó durante toda la noche. Al día siguiente, la solución se
concentró hasta 1/3 de su volumen y se enfrió, el precipitado
metiltrifenilmetil éter (XIII) se aspiró. El filtrado se evaporó y
el residuo de evaporación se cristalizó después de añadir acetona.
Los cristales se aspiraron y se lavaron con una pequeña cantidad de
acetona helada. Se obtuvieron 4,98 g (72,0%) de la sal potásica de
2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (III). Punto de fusión (DSC) de 234,1 oC
(cambio de forma cristalina) y 275,2 oC.
Ejemplo 6
Sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)-1,1’bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazol (losartán, III)
Se añadieron 1,05 g de carbonato potásico calcinado
(0,0075 mol) a una suspensión de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4cloro-1-[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (losartán de tritilo, IV) en 65 ml de
metanol anhidro y la mezcla se llevó hasta reflujo en un baño de
aceite. El calentamiento se detuvo después de 8 horas y la mezcla
se agitó durante toda la noche. Al día siguiente, la solución se
concentró hasta 1/3 de su volumen y se enfrió, el precipitado
metiltrifenilmetil éter (XIII) se aspiró. El filtrado se evaporó,
el residuo de evaporación se disolvió en 30 ml de alcohol
isopropílico y se añadieron 70 ml de ciclohexano. Los cristales
precipitados se aspiraron y se lavaron con una pequeña cantidad de
acetona helada. Se obtuvieron 6,12 g (88,5%) de la sal potásica de
2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)-1,1’-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (III). Punto de fusión (DSC) de 229,1 oC
(cambio de forma cristalina) y 271,8 oC.
Ejemplo 7
Sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-5-(hidroximetil)-imidazol (losartán, III)
Se añadieron 1,52 g de hidrógenocarbonato potásico
(0,0150 mol) a una suspensión de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4cloro-1-[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (losartán de tritilo, IV) en 65 ml de
metanol anhidro y la mezcla se llevó hasta reflujo. El
calentamiento se detuvo después de 6 horas de reflujo y la mezcla
se agitó durante toda la noche. Al día siguiente, la solución se
concentró hasta 1/3 de su volumen y el precipitado después de
enfriar metiltrifenilmetil éter (XIII) se aspiró. El filtrado se
evaporó y el residuo de evaporación se recristalizó después de
añadir acetona. Los cristales se aspiraron y se lavaron con una
pequeña cantidad de acetona helada. Se obtuvieron 6,31 g (91,2%) de
la sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazol (III). Punto de fusión
(DSC) de 229,9 oC (cambio de forma cristalina) y 274,2 oC.
Ejemplo 8
Sal potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4il]-5-(hidroximetil)-imidazol (losartán, III)
Se añadieron 1,52 g de hidrógenocarbonato potásico
(0,0150 mol) a una suspensión de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4cloro-1-[(2’-1-tritilo-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5(hidroximetil)-imidazol (losartán de tritilo, IV) en 65 ml de
metanol anhidro y la mezcla se llevó hasta reflujo. El
calentamiento se detuvo después de 6 horas de reflujo y la mezcla
se agitó durante toda la noche. Al día siguiente, la solución se
concentró hasta 1/3 de su volumen y el precipitado después de
enfriar metiltrifenilmetil éter (XIII) se aspiró. El filtrado se
evaporó y el residuo de evaporación se cristalizó después de añadir
acetona. Los cristales se aspiraron y se lavaron con una pequeña
cantidad de acetona helada. Se obtuvieron 6,36 g (91,9%) de la sal
potásica de 2-butil-4-cloro-1-[(2’-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]5-(hidroximetil)-imidazol (III). Punto de fusión (DSC) de 232,9 oC
(cambio de forma cristalina) y 274,5 oC.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de un medicamento de fórmula III
imagen1 caracterizado porque se lleva a cabo una solvolisis del compuesto de fórmula IVimagen1 en metanol anhidro en un medio neutro o ligeramente básico y una reacción con un equivalente de hidrógenocarbonato potásico o carbonato potásico. -
- 2.
- Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la solvolisis se lleva a cabo en un medio ligeramente básico y se añade hidrógenocarbonato potásico o carbonato potásico al inicio de la reacción.
-
- 3.
- Procedimiento, según la reivindicación 1 ó 2, en el que el producto se cristaliza a partir de la mezcla de un alcohol, preferentemente isopropanol, y un antidisolvente, en el que el compuesto de fórmula III no es soluble o mediante el uso de otro disolvente, por ejemplo acetona.
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