ES2655971T3 - Compuestos de aminopirimidinilo como inhibidores de jak - Google Patents

Compuestos de aminopirimidinilo como inhibidores de jak Download PDF

Info

Publication number
ES2655971T3
ES2655971T3 ES15766627.2T ES15766627T ES2655971T3 ES 2655971 T3 ES2655971 T3 ES 2655971T3 ES 15766627 T ES15766627 T ES 15766627T ES 2655971 T3 ES2655971 T3 ES 2655971T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
alkyl
compound
pyrimidin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15766627.2T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2655971T9 (es
Inventor
Andrew Fensome
Ariamala Gopalsamy
Brian S. GERSTENBERGER
Ivan Viktorovich Efremov
Zhao-Kui Wan
Betsy PIERCE
Jean-Baptiste Telliez
John I Trujillo
Liying Zhang
Li Xing
Eddine Saiah
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54148580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2655971(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2655971T3 publication Critical patent/ES2655971T3/es
Publication of ES2655971T9 publication Critical patent/ES2655971T9/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/18—Closed-circuit television [CCTV] systems, i.e. systems in which the video signal is not broadcast
    • H04N7/188—Capturing isolated or intermittent images triggered by the occurrence of a predetermined event, e.g. an object reaching a predetermined position

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X es N o CR, donde R es hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C1-C6), CN, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 o hidroxilo; A se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, C>=O, --SO2--, --(C>=O)NR0-- y -(CRaRb)q--, donde R0 es H o alquilo C1-C4, y Ra y Rb son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, aril(alquilo C1-C6), heteroarilo, (alquil C1-C6)heteroarilo, heteroaril(alquilo C1-C6) y (alquilo C1-C6)heterocíclico; A' se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, C>=O, --SO2--, --(C>=O)NR0', --NR0'(C>=O)-- y -- (CRa'Rb')q--, donde R0' es H o alquilo C1-C4, y Ra' y Rb' son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, aril(alquilo C1-C6), heteroarilo, (alquil C1-C6)heteroarilo, heteroaril(alquilo C1-C6) y (alquilo C1-C6)heterocíclico; Z es --(CH2)h-- o un enlace, donde una o más de las unidades de metileno están opcionalmente sustituidas con uno o más alquilo C1-C3, CN, OH, metoxi o halo, y donde dicho alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor; R1 y R1' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C1-C6), CN, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, heteroaril(alquilo C1-C6) y heterocíclico(alquilo C1-C6), en el que dicho alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocíclico o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, CF3, -SO2(alquilo C1-C6) y cicloalquilo C3-C6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halo y ciano, donde dicho alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio y amino; R4 es arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en el que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1- C6, heterocicloalquilo, halo, CN, hidroxi, --CO2H, alcoxi C1-C6, amino, -N(alquil C1-C6)(CO)(alquilo C1-C6), -- NH(CO)(alquilo C1-C6), --(CO)NH2, --(CO)NH(alquilo C1-C6), --(CO)N(alquilo C1-C6)2, --(alquil C1-C6)amino, -- N(alquil C1-C6)2, -SO2-(alquilo C1-C6), --(SO)NH2 y cicloalquilo C3-C6, donde dicho alquilo, cicloalquilo, alcoxi o heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-C6, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, -- (CO)NH2, -(CO)NH(alquilo C1-C6) o -(CO)N(alquilo C1-C6)2 y donde dicho alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 e hidroxilo; h es 1, 2 o 3; j y k son independientemente 0, 1, 2 o 3; m y n son independientemente 0, 1 o 2; y, q es 0, 1 o 2.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--y -(CRaRb)q--, donde R0 es H o alquilo C1-C4, y Ra y Rb son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, aril(alquilo C1-C6), heteroarilo, (alquil C1-C6)heteroarilo, heteroaril(alquilo C1-C6) y (alquilo C1-C6)heterocíclico; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C1-C6), CN, amino, alquilamino, dialquilamino, fluoroalquilo, alcoxi, heteroaril(alquilo C1-C6) y heterocíclico(alquilo C1-C6), en el que dicho alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocíclico o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, CF3, --SO2-(alquilo C1-C6) y cicloalquilo C3-C6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halo y ciano, donde dicho alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; R4 es arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en el que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, heterocicloalquilo, halo, CN, hidroxi, --CO2H, alcoxi C1-C6, amino, --N(alquil C1-C6)(CO)(alquilo C1-C6), -NH(CO)(alquilo C1-C6), --(CO)NH2, --(CO)NH(alquilo C1-C6), --(CO)N(alquilo C1-C6)2, --(alquil C1-C6)amino, -N(alquil C1-C6)2, --SO2-(alquilo C1-C6), --(SO)NH2 y cicloalquilo C3-C6, donde dicho alquilo, cicloalquilo, alcoxi o heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-C6, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, -(CO)NH2, --(CO)NH(alquilo C1-C6) o --(CO)N(alquilo C1-C6)2, y donde dicho alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 e hidroxi; j es 0, 1, 2 o 3; y, q es 0, 1 o 2.
La invención también proporciona un compuesto que tiene la estructura:
imagen6
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
A’ se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0’, --NR0’(C=O)--y -(CRa’Rb’)q--, donde R0’ es H o alquilo C1-C4, y Ra’ y Rb’ son independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo, aril(alquilo C1-C6), heteroarilo, (alquil C1-C6)heteroarilo, heteroaril(alquilo C1-C6) y (alquilo C1-C6)heterocíclico; R1’ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C1-C6), CN, amino, alquilamino, dialquilamino, fluoroalquilo, alcoxi, heteroaril(alquilo C1-C6) y heterocíclico(alquilo C1-C6), en el que dicho alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocíclico o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, halo, CN, hidroxi, metoxi, amino, alquil C1-C4-amino, di(alquil C1-C4)amino, CF3, --SO2-(alquilo C1-C6) y cicloalquilo C3-C6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halo y ciano, donde dicho alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; R4 es arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en el que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, heterocicloalquilo, halo, CN, hidroxi, --CO2H, alcoxi C1-C6, amino, --N(alquil C1-C6)(CO)(alquilo C1-C6), -NH(CO)(alquilo C1-C6), --(CO)NH2, --(CO)NH(alquilo C1-C6), --(CO)N(alquilo C1-C6)2, --(alquil C1-C6)amino, -N(alquil C1-C6)2, --SO2-(alquilo C1-C6), --(SO)NH2 y cicloalquilo C3-C6, donde dicho alquilo, cicloalquilo, alcoxi o heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-C6, halo, CN, OH, alcoxi, amino, --CO2H, -(CO)NH2, --(CO)NH(alquilo C1-C6) o --(CO)N(alquilo C1-C6)2, y donde dicho alquilo puede estar sustituido con uno o más átomos de flúor; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, (aril)alquilo C1-C6, (heteroaril)alquilo C1-C6, (heterocíclico)alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)heteroarilo o (alquil C1-C6)heterocíclico, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; k es 0, 1, 2 o 3; m y n son ambos 1; y, q es 0, 1 o 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En determinadas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; (1R,5S)-N-etil-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; (1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8carboxamida; ciclopropil[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{(1R,5S)-8-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2amina; 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,6dimetilpiridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3dimetilpiridin-2-carboxamida; ciclopropil[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; 3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}butanonitrilo; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-3-metilpiridin-2carboxamida; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]butanonitrilo; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2carboxamida; (1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-fluoro-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8carboxamida; 3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2carboxamida; (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-(propan-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8carboxamida; (3,3-difluorociclobutil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; 1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metil)ciclopropanocarbonitrilo; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]butanonitrilo; (1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]carbonil}ciclopropanocarbonitrilo; (1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]carbonil}ciclopropanocarbonitrilo; [(1R,2R)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; [(1R,2R)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct8-ilmetanona (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N,3-dimetil-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin-2-il)amino]piridin-2carboxamida; {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1(metilsulfonil)azetidin-3-il}acetonitrilo; 4-({4-[8-(cianoacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida; (1R,5S)-N-(cianometil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3dimetilpiridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3fluoropiridin-2-carboxamida 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3dimetilpiridin-2-carboxamida; N,3-dimetil-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2carboxamida; 2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin2-il]-2-metilpropanonitrilo; 3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propanonitrilo; (1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin
5
15
25
35
45
55
65
2-amina; [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluoro-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; [(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2difluorociclopropil]metanona; {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]oxetan-3-il}acetonitrilo; [(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2difluorociclopropil]metanona; 2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]piridin-4-carbonitrilo; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]ciclobutanocarbonitrilo; 2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1,3-oxazol-5carbonitrilo; (1R,5S)-N-(2-cianoetil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8carboxamida; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oxazol-4-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-6(hidroximetil)-N-metilpiridin-2-carboxamida; (1-fluorociclopropil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; ciclopropil{(1R,5S)-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3dimetilpiridin-2-carboxamida; 4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin2-amina; 6-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)imidazo[1,2a]piridin-2-carboxamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)piridin-2sulfonamida; 5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-cianociclobutil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2carboxamida; 1,2-oxazol-5-il{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-amina; (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metil}ciclopropanocarbonitrilo; 3-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-propil-1Hpirazol-5-carboxamida; (1S,2S) -2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metil}ciclopropanocarbonitrilo; ciclopropil{(1R,5S)-3-[5-fluoro-2-(piridazin-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; 4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]hept-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamida; (1S,2S) -2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il]amino}-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; N-[(1S,5R)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1il]ciclopropanocarboxamida; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluoro-2-({6-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropanocarboxamida; 5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1,0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-cloro-6-[(1R)-1-hidroxietil]piridin-3-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il}ciclopropanocarboxamida; (1R) -2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; 5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]N,3-dimetilpiridin-2-carboxamida; N-[(1R,5S)-3-(5-cloro-2-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1il]ciclopropanocarboxamida; y,
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-{[6-(2-hidroxietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1
il]ciclopropanocarboxamida;
o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención proporciona un compuesto que es [(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1Hpirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto que es [(1S)-2,2-difluorociclo-propil][(1R,5S)-3-{2-[(1metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización más, la invención proporciona un compuesto que es 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto que es (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención proporciona un compuesto que es [(1R)-2,2-difluorociclo-propil][(1R,5S)-3-{2-[(1metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto que es (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra determinada realización, la invención proporciona un compuesto que es (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención proporciona un compuesto que es (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto que es (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}ciclopropanocarbonitrilo; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra determinada realización, la invención proporciona un compuesto que es 4-{(1R,5S)-8-[(2,2difluorociclopropil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona compuestos para uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o una afección seleccionados de inflamación, enfermedad autoinmunitaria, neuroinflamación, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, artritis, artrosis, artritis gotosa, dolor, fiebre, sarcoidosis pulmonar, silicosis, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, infarto de miocardio, trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión de reperfusión cardíaca, cardiomiopatía, ictus, isquemia, lesión de reperfusión, edema cerebral, traumatismo cerebral, neurodegeneración, enfermedad hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis, retinitis, retinopatía, degeneración macular, glaucoma, diabetes (de tipo 1 y tipo 2), neuropatía diabética, infección vírica y bacteriana, mialgia, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmunitaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, endometriosis, dolores menstruales, vaginitis, candidiasis, cáncer, fibrosis, obesidad, distrofia muscular, polimiositis, dermatomiositis, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, vitíligo, alopecia, enfermedad de Alzheimer, enrojecimiento de la piel, eccema, psoriasis, dermatitis atópica y quemadura solar, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona los compuestos para su uso en un procedimiento anterior, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
4-({4-[8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamida;
N-etil-4-({5-fluoro-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamida;
(1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilcarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8
imagen8
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il}metanona; [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoroN-metilpiridin-2-carboxamida; (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; [(1R)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]carbonil}ciclopropanocarbonitrilo; y, 4-{(R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-N-(H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina; o,
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otras realizaciones, la invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir esclerosis múltiple, administrando a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
[(1S)-2,2-difluorociclopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il}metanona; [(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoroN-metilpiridin-2-carboxamida; (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; [(1R)-2,2-difluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroximetil)-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida; (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]carbonil}ciclopropanocarbonitrilo; y, 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;
o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además compuestos para uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o una afección seleccionados de leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, mieloma múltiple, cáncer pancreático, tumores cerebrales, gliomas que incluyen astrocitoma, oligodendroglioma y glioblastoma, traumatismo agudo del SNC incluyendo daño cerebral, encefalitis, ictus y lesión de la médula espinal, epilepsia, ataques, EP, ELA, demencia del lóbulo frontotemporal, y con trastornos neuropsiquiátricos incluyendo esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, depresión resistente al tratamiento, TEPT, ansiedad y encefalopatías mediadas por autoanticuerpos, que comprende la etapa de administración a un sujeto de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.
La invención también proporciona compuestos para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o afección para la que se indica un inhibidor de JAK, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.
En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz usada de acuerdo con el procedimiento es de 0,01 mg/kg de peso corporal/día a 100 mg/kg de peso corporal/día. En ciertas otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz usada de acuerdo con el procedimiento es una en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0,1 mg/kg de peso corporal/día a 10 mg/kg de peso corporal/día.
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(ii)
retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante la apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido
o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I en otra por reacción con un ácido o base adecuado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede eliminarse por precipitación y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no ionizada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, composición de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inmovilización, liofilización o secado por pulverización.
Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes, que facilitan el procesado del compuesto activo en preparaciones, que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Los expertos en la materia conocen generalmente excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables y por lo tanto se incluyen en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991). Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para que sean de corta acción, de liberación rápida, de larga acción y de liberación sostenida. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas también pueden formularse para liberación controlada o para liberación lenta.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad suficiente para conseguir el fin previsto, es decir, el control o el tratamiento de trastornos o enfermedades. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas/signos de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando.
La cantidad de componente activo, que es el compuesto de la presente invención, en la composición farmacéutica y forma de dosificación unitaria del mismo, puede variar o ajustarse de manera amplia dependiendo del modo de administración, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de las competencias de los expertos en la materia. Generalmente, la cantidad de componente activo estará en el intervalo de entre 0,01% y 99% en peso de la composición.
Generalmente, una cantidad de dosis terapéuticamente eficaz del componente activo se encontrará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente, de aproximadamente 0,3 a 3 mg/kg de peso corporal/día, aún más preferentemente, de aproximadamente 0,3 a 1,5 mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos de cada sujeto y de la gravedad del trastorno o de las enfermedades que se estén tratando.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en forma de dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis en sí puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones individuales ampliamente espaciadas; tales como múltiples inhalaciones por un insuflador o mediante aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Asimismo, debe entenderse que la dosis inicial administrada puede aumentarse más allá del límite superior anterior para lograr rápidamente la concentración plasmática deseada. Por otro lado, la dosis inicial puede ser menor que la óptima y puede aumentarse progresivamente la dosis diaria durante el transcurso del tratamiento, dependiendo de la situación concreta. Si se desea, también puede dividirse la dosis diaria en múltiples dosis para su administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención se refieren a compuestos de aminopirimidinilo útiles como inhibidores de cinasas Janus (JAK-i). Son útiles como agentes terapéuticos, en relación con el tratamiento o la prevención de un trastorno o afección seleccionado entre artritis reumatoide, miositis, vasculitis, pénfigo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, lupus, nefritis, psoriasis, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunitarios, esclerosis múltiple, trastorno depresivo mayor, alergia, asma, enfermedad de Sjögren, síndrome del ojo seco, rechazo al trasplante de órganos, xenotrasplantes, diabetes de tipo I y complicaciones a causa de la diabetes, cáncer, leucemia, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia de linfocitos T adultos similares a linfocitos B activados, linfoma difuso de linfocitos B grandes, enfermedad inflamatoria intestinal, choque séptico, disfunción cardiopulmonar, trastorno pulmonar obstructivo crónico, enfermedad respiratoria aguda, caquexia y otras indicaciones, donde sería deseable la inmunosupresión/inmunomodulación, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
HPLC preparativa
Procedimiento de purificación 1 (PP1): Phenomenex Gemini C18, 250 x 21,2 mm x 8 µm; Acetonitrilohidróxido de amonio; Caudal 30 ml/min; Tiempo de gradiente 8 min. Procedimiento de purificación 2 (PP2): DIKMA Diamonsil C18, 200 mm x 20 mm x 5 µm; MeCN-agua (ácido
5 fórmico al 0,225 %); Caudal 35 ml/min; Tiempo de gradiente 9 min.
Procedimiento de CLEM:
Columna: XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm x 5 µm Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,05 % en agua Fase móvil B: MeCN 100 %
10 Gradiente: de B al 5 % a B al 100 % a 3,40 minutos después vuelta a B al 5 % a 4,21 minutos. Caudal: 0,8 ml/min
Los compuestos de los Ejemplos en la siguiente tabla se prepararon a partir de ((1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(ciclopropil)metanona (Preparación 27) y la amina adecuada de acuerdo con el Protocolo de biblioteca 1.
Ej.
Nombre MP/Datos/HPLC Gradiente orgánico
1
ciclopropil{(1R,5S)-3-[5-fluoro-2-(piridazin-4-ilamino)pirimidin-4-il]3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona Piridazin-4-amina; Tr = 2,31 minutos EM m/z 370 [M+H]+ 17-47 % orgánico en PP1.
2
3-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-propil-1H-pirazol-5-carboxamida propilamida del ácido 5-amino-1H-pirazol3-carboxílico (Preparación 83). Tr = 2,45 minutos EM m/z 443 [M+H]+ 11-41 % orgánico en PP 2.
3
6-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]5-fluoropirimidin-2-il}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida amida del ácido 7-amino-imidazo[1,2a]piridin-2-carboxílico (Preparación 86). Tr = 2,22 minutos EM m/z 451 [M+H]+ 10-40% orgánico en PP 2.
4
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]5-fluoropirimidin-2-il}amino)piridin-2-sulfonamida 2-(metilsulfonil)-piridin-4-amina Tr = 2,35 minutos EM m/z 448 [M+H]+ 13-53% orgánico en PP 1.
15 Ejemplo 5
(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida
A una solución de (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida (Preparación29, 184 mg, 0,624 mmol) y 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (Publicación PCT N.º WO2012022681, 126 mg, 0,686 mmol) en DMA (8 ml) se añadió Cs2CO3 (405,6 mg, 1,248 mmol), Pd(OAc)2 (28 mg, 0,124 mmol) y
20 xantphos (72 mg, 0,124 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno durante 3 minutos antes de calentar a 120 ºC en irradiación de microondas durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM, seguido de HPLC preparativa (Procedimiento depurificación B) para proporcionar el compuesto del título (81 mg, 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,02 (t, 3H), 1,58 (d, 2H), 1,77 (d, 2H), 2,96-3,11 (m, 4H), 3,79-4,09 (m, 2H),
25 4,34 (s a, 2H), 6,07 (d, 1H), 6,67 (t, 1H), 7,49-7,94 (m, 3H), 8,82 (s a, 1H), 12,35 (s a, 1H). EM m/z 343 [M+H]+
Ejemplo 6
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciclopropilcarbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2
carboxamida
A una solución de clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3
30 dimetilpicolinamida (Preparación 1, 77 mg, 0,220 mmol) y trietilamina (133 mg, 1,32 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (27 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrar al vacío. El residuo se purificó usando HPLC preparativa para
imagen22
imagen23
(Continuación)
Ejemplo N.º
Estructura/nombre Materiales de partida Datos
14
5-({4-[(1R,5S)-8(ciclopropilcarbonil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-N-etil-3-metilpiridin-2carboxamida Ácido ciclopropanocarboxílico y clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-N-etil-3metilpicolinamida (Preparación 3). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0,87-0,97 (m, 4H), 1,26 (t, 3H), 1,77-2,15 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,69 (s a, 1H). EM m/z 436 [M+H]+ PP A.
15
5-({4-[(1R,5S)-8(ciclopropilcarbonil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-3-metilpiridin-2carboxamida Ácido ciclopropanocarboxílico y clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3metilpicolinamida (Preparación 18). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 0,86-0,98 (m, 4H), 1,782,13 (m, 5H), 2,62 (s, 3H), 3,113,35 (m, 3H), 4,41-4,49 (s a, 1H), 4,75-4,81 (m, 2H), 6,296,30 (m, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 8,75-8,76 (m, 1H). EM m/z 408 [M+H]+ PP B.
16
ciclopropil[( 1 R,5S)-3-(2-{[1-(2- Ácido ciclopropanocarboxílico y RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4):
hidroxietil)-1H-pirazol-4
clorhidrato de 2-(4-((4-((1R,5S)-3,8 δ ppm 0,89-0,97 (m, 5H), 1,77
il]amino}pirimidin-4-il)-3,8
diazabiciclo-[3.2.1]octan-3-il) 2,10 (m, 6H), 3,07-3,18 (m, 2H),
diazabiciclo[3.2.1] oct-8-il]metanona
pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1il)etan-1-ol (Preparación 20). 3,87 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,724,77 (m, 2H), 6,12 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,86 -7,89 (m, 2H). EM m/z 384 [M+H]+ PP C.
17
1,2-oxazol-5-il{(1R,5S)-3-[2-(1Hpirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il} metanona clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-N-(1l2pirazol-4-il) pirimidin-2-amina (Preparación 22) y ácido isoxazol-5carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,56-2,39 (m, 4H), 2,963,22 (m, 2H), 4,01-4,37 (m, 2H), 4,61-4,96 (m, 2H), 6,04-6,20 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,42-7,84 (m, 2H), 7,87-8,04 (m, 1H), 8,778,82 (m, 1H), 8,83-8,94 (m, 1H), 12,19-12,48 (m, 1H), EM m/z 367 [M+H]+ PP B.
18
[(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2hidroxietil)piridin-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il][(1S)-2,2difluorociclopropil]metanona clorhidrato de 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3-cloropiridin2-il)etan-1-ol (Preparación 6) y ácido (S)-2,2-difluorociclopropano-1carboxílico (Preparación 68). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1,75-2,07 (m, 6H), 3,003,07 (m, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,813,95 (m, 2H), 4,09-4,41 (m, 2H), 4,58-4,83 (m, 4H), 6,23-6,34 (m, 1H), 7,92-8,06 (m, 1H), 8,248,35 (m, 1H), 8,618,72 (m, 1H). EM m/z 465 [M+H]+ PP D.
(Continuación)
Ejemplo N.º
Estructura/nombre Materiales de partida Datos
19
[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1 R, 5S) -3-(2-{[5-fluoro-6-(2hidroxietil)piridin-3-il] amino}pirimidin-4-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il] metanona clorhidrato de 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3fluoropiridin-2-il)etan-1-ol (Preparación 7) y ácido (S)-2,2difluorociclopropano-1-carboxílico (Preparación 68). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1,58-2,07 (m, 1H), 2,812,89 (m, 1H), 2,90-3,26 (m, 2H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,98-4,32 (m, 1H), 4,53-4,78 (m, 2H), 6,256,37 (m, 1H), 8,00-8,15 (m, 2H), 8,54-8,67 (m, 1H), 9,46 (s, 1H). EM m/z 449 [M+H]+ PP D.
20
[(1S)-2,2 (S)-1-(5-((4-((1R,5S)-3,8- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):
difluorociclopropil]{(1R,5S) -3-[2
diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il) δ ppm 1,58-2,07 (m, 1H), 2,81
({5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin
pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2 2,89 (m, 1H), 2,90-3,26 (m, 2H),
1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]
il)pirrolidin-3-ol (Preparación 8) y 3,62-3,73 (m, 1H), 3,98-4,32 (m,
3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8
ácido (S)-2,2-difluorociclo-propano 1H), 4,53-4,78 (m, 2H), 6,25
il}metanona
1-carboxílico (Preparación 68). 6,37 (m, 1H), 8,00-8,15 (m, 2H), 8,54-8,67 (m, 1H), 9,46 (s, 1H). EM m/z 490 [M+H]+ PP B.
21
[(1S)-2,2 (R)-1-(5-((4-((1R,5S)-3,8- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):
difluorociclopropil]{(1R,5S) -3-[2
diazabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il) δ ppm 1,59-2,06 (m, 8H), 2,82
({5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin
pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropiridin-2 3,03 (m, 2H), 3,10-3,29 (m, 2H),
1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]
il)pirrolidin-3-ol (Preparación 9) y 3,48-3,67 (m, 3H), 4,00-4,37 (m,
3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8
ácido (S)-2,2-difluorociclo-propano 3H), 4,59-4,74 (m, 2H), 4,85
il}metanona
1-carboxílico (Preparación 68). 4,94 (m, 1H), 6,16-6,27 (m, 1H), 7,78-7,89 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11-8,22 (m, 1H), 8,90-9,03 (m, 1H). EM m/z 490 [M+H]+ PP B.
22
[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1 1-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):
R,5S) -3-(2-{[5-fluoro-6-(3
[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il) δ ppm 1,70-2,20 (m, 6H), 2,91
hidroxiazetidin-1-il)piridin-3
amino)-3-fluoropiridin-2-il)azetidin-3 3,25 (m, 3H), 3,81-3,93 (m, 2H),
il]amino}pirimidin-4-il)-3,8
ol (Preparación 10) y ácido (S)-2,2 4,08-4,24 (m, 1H), 4,24-4,38 (m,
diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]metanona
difluorociclo-propano-1-carboxílico (Preparación 68). 3H), 4,53-4,79 (m, 5H), 6,146,26 (m, 1H), 7,64-7,77 (m, 1H), 7,86-7,97 (m, 1H), 8,08-8,19 (m, 1H). EM m/z 476 [M+H]+ PP D.
(Continuación)
Ejemplo N.º
Estructura/nombre Materiales de partida Datos
23
[(1R,5S)-3-(2-{[5-cloro-6-(2hidroxietoxi)piridin-3il]amino}pirimidin-4-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il][(1S)-2,2difluorociclopropil]metanona clorhidrato de 2-((5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3-cloropiridin2-il)oxi) etan-1-ol (Preparación 11) y ácido (S)-2,2-difluorociclopropano-1carboxílico (Preparación 68). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,61-2,02 (m, 6H), 2,87-3,14 (m, 2H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,87-4,27 (m, 2H), 4,27-4,32 (m, 2H), 4,55-4,73 (m, 2H), 4,794,88 (m, 1H), 6,21-6,32 (m, 1H), 7,94-8,05 (m, 1H), 8,22-8,41 (m, 2H), 9,12-9,24 (m, 1H). EM m/z 481 [M+H]+ PP B.
24
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1Hpirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil} ciclopropanocarbonitrilo ácido (1R,2R)-2-cianociclo-propano1-carboxílico (Preparación 72) y clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo-[3.2.1] octan-3-il)-N-(1etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (Preparación 23). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,33 (t, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,63-1,81 (m, 3H), 1,802,10 (m, 2H), 2,88-3,15 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 4,04-4,09 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,86 (s, 1H). EM m/z 393 [M+H]+ PP B (TR = 8,31 min).
25
[(1S)-2,2-difluorociclopropil][(1 clorhidrato de (5-((4-((1R,5S)-3,8- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):
R,5S) -3-(2-{[5-fluoro-6
diazabiciclo [3.2.1]octan-3 δ ppm 1,57-2,08 (m, 7H), 2,95
(hidroximetil)piridin-3
il)pirimidin-2-il) amino)-3-fluoro (d, 1H), 3,03 (d, 1H), 4,15 (s a,
il]amino}pirimidin-4-il)-3,8
piridin-2-il)metanol (Preparación 12) 2H), 4,50 (s, 2H), 4,59-4,76 (m,
diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona
y ácido (S)-2,2-difluorociclopropano 2H), 5,15 (s a, 1H), 6,34 (m,
1-carboxílico (Preparación 68).
1H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,56 (s a, 1H). EM m/z 435 [M+H]+ PP B.
26
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2difluorociclopropil]carbonil }-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il)amino)piridin-2-il]-2metilpropanonitrilo clorhidrato de 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-piridin-2-il)-2metilpropanonitrilo (Preparación 13) y ácido (S)-2,2-difluorociclopropano1-carboxílico (Preparación 68). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,67-1,884 (m, 11H), 2,92-2,95 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 6,29-6,32 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,248,26 (m, 1H), 8,81 (s a, 1H), 9,41 (s, 1H). EM m/z 454 [M+H]+ PP B.
(Continuación)
Ejemplo N.º
Estructura/nombre Materiales de partida Datos
27
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2cianociclopropil]carbonil} -3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2carboxamida clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3-fluoro-Nmetilpicolinamida (Preparación 14) y ácido (1R,2R)-2-cianociclopropano-1-carboxílico (Preparación72). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,35 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,94-3,08 (m, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,43-8,44 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). EM m/z 452 [M+H]+ PP B.
28
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2difluorociclopropil]carbonil }-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2carboxamida Ácido 2,2-difluoro-ciclopropano-1carboxílico racémico y clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirimidin-2il)amino)-3-fluoro-N-metilpicolinamida (Preparación 14) con separación de los enantiómeros como se ha descrito anteriormente en el PP E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,60-2,00 (m, 6H), 2,752,76 (m, 3H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,20-8,30 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). Tr de SFC = 5,05 minutos
29
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2difluorociclopropil]carbonil }-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2carboxamida Ácido 2,2-difluoro-ciclopropano-1carboxílico racémico y clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirimidin-2il)amino)-3-fluoro-Nmetilpicolinamida (Preparación 14) con separación de los enantiómeros como se ha descrito anteriormente en el PP E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,60-2,05 (m, 6H), 2,752,76 (m, 3H), 2,95-2,98 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,63-4,73 (m, 1H), 6,39-6,43 (m, 1H), 8,09-8,11 (m, 1H), 8,248,27 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). EM m/z 462 [M+H]+ Tr de SFC = 5,51 minutos
30
3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8(ciclopropilcarbonil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-N-metilpiridin-2carboxamida clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diaza-biciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3-cloro-Nmetilpicolinamida (Preparación 5) y ácido ciclopropanocarboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,78 (d, 4H), 1,57-1,89 (m, 3H), 2,03 (s a, 2H), 2,76 (d, 3H), 3,00-3,16 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,62 (s a, 1H), 4,79 (s a, 1H), 6,39 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,82 (d, 1H), 9,77 (s, 1H). EM m/z 442 [M+H]+ PP B.
31
3-cloro-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)2-cianociclopropil]carbonil} -3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-N-metilpiridin-2carboxamida Clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3-cloro-Nmetilpicolinamida (Preparación 5) y ácido (1R,2R)-2-cianociclopropano1-carboxílico (Preparación 72). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,21 (t, 1H), 1,30-1,47 (m, 2H), 1,64 (d, 1H), 1,68-1,88 (m, 2H), 1,90-2,14 (m, 2H), 2,73 (d, 3H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,973,22 (m, 2H), 4,12 (s a, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,87 (s a, 1H), 6,39 (t, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,43 (s a, 2H), 8,80 (d, 1H), 9,77 (s, 1H). EM m/z 467 [M+H]+ PP B.
(Continuación)
Ejemplo N.º
Estructura/nombre Materiales de partida Datos
32
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2cianociclopropil]carbonil} -3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2carboxamida clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-N,3dimetilpicolinamida (Preparación 1) y ácido (1R,2R)-2-cianociclopropano-1-carboxílico (Preparación72). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,29-1,51 (m, 2H), 1,552,16 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 2,75 (d, 3H), 2,89-3,12 (m, 3H), 4,13 (s a, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,89 (s a, 1H), 6,35 (t, 1H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,56 (s, 1H). EM m/z 447 [M+H]+ PP B.
33
5-((4-((1R,5S)-8-((S)-2,2difluorociclopropano-1-carbonil)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-N,3dimetilpicolinamida Clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-N,3dimetilpicolinamida (Preparación 1) y ácido 2,2-difluorociclopropano-1carboxílico racémico con separación de los isómeros usando el PP D. Pico 2 asignado arbitrariamente como compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,67-1,88 (m, 6H), 2,57 (d, 3H), 2,76 (d, 3H), 2,95-3,06 (m, 2H), 3,21-3,24 (m, 1H), 4,64-4,72 (m, 2H), 6,32-6,36 (m, 1H), 8,064 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,54 (s, 1H). EM m/z 458 [M+H]+
34
5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2difluorociclopropil)carbonil]-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il}pirimidin2-il)amino]-3-metilpiridin-2carboxamida Ácido 2,2-difluoro-ciclopropano-1carboxílico racémico y clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirimidin-2il)amino)-3-metilpicolinamida (Preparación 26). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,85-2,03 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 2,98 (d, 1H), 3,07-3,28 (m, 3H), 4,08-4,36 (m, 2H), 4,62-4,75 (m, 2H), 6,34-6,38 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,74-8,78 (m, 1H), 9,54 (s, 1H). EM m/z 444 [M+H]+ PP B.
35
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2difluorociclopropil]carbonil }-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin2-il}amino)-3-metilpiridin-2carboxamida Ácido (S)-2,2-difluorociclo-propano1-carboxílico (Preparación 70) y clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il) amino)-3metilpicolinamida (Preparación 26). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,85-2,03 (m, 6H), 2,57 (s, 3H), 2,98 (d, 1H), 3,07-3,28 (m, 3H), 4,08-4,36 (m, 2H), 4,62-4,75 (m, 2H), 6,34-6,38 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,74-8,78 (m, 1H), 9,54 (s, 1H). Tr = 0,55 minutos; EM m/z 444 [M+H]+ PP F.
36
ciclopropil[( 1 R,5S)-3-{2-[(1-metil1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-N-(1-metil1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (Preparación 26) y ácido ciclopropilcarboxílico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0,78 (m, 4H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,90 (m, 1H). Tr = 0,59 minutos; EM m/z 354 [M+H]+ PP F.
(Continuación)
Ejemplo N.º
Estructura/nombre Materiales de partida Datos
37
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]carbonil}ciclopropanocarbonitrilo clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-N-(1-metil1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (Preparación 19) y ácido (1S,2R)-2cianociclopropano-1-carboxílico (J. Med. Chem. (2013), 56 (11), 45214536). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1,40-1,50 (m, 1H), 1,702,20 (m, 6H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,10-4,40 (m a, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (m, 1H). Tr de CLEM = 0,50 minutos; EM m/z 379 [M+H]+ PP F.
38
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]carbonil}ciclopropanocarbonitrilo clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8diazabi-ciclo[3.2.1] octan-3-il)-N-(1metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2amina (Preparación 19) y ácido (1R,2S)-2-cianociclopropano-1carboxílico (J. Med. Chem. (2013), 56 (11), 4521-4536). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1,40-1,50 (m, 1H), 1,702,20 (m, 6H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,10-4,40 (m a, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (m, 1H). Tr de CLEM = 0,49 minutos; EM m/z 379 [M+H]+ PP F.
39
(3,3-difluorociclobutil)[(1 R,5S)-3-{2 clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8- RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ
[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]
diazabi-ciclo[3.2.1] octan-3-il)-N-(1 ppm 1,70-2,00 (m, 4H), 2,70
pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1
metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2 3,00 (m, 4H), 3,00-3,18 (m, 2H),
]oct-8-il] metanona
amina (Preparación 19) y ácido 3,3difluoro-ciclobutanocarboxílico. 3,25-3,40 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05-4,35 (m a, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (m, 1H). Tr de CLEM = 0,65 minutos; EM m/z 404 [M+H]+ PP F.
40
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo Tr = 2,43 minutos; EM m/z 458
difluorociclopropil]carbonil }-3,8
[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il) [M+H]+; PP G.
diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin
amino)-N,6-dimetilpicolinamida
2-il}amino)-N,6-dimetilpiridin-2
(Preparación 16) y ácido (S)-2,2
carboxamida
difluorociclopropano-1-carboxílico
(Preparación 68).
41
4-({4-[(1 R,5S)-8-{[(1 S)-2,2 clorhidrato de 4-((4-((1R,5S)-3,8- Tr = 1,59 minutos; EM m/z 474
difluorociclopropil] carbonil }-3,8
diazabiciclo [3.2.1]octan-3 [M+H]+
diazabiciclo [3.2.1]oct-3-il]pirimidin
il)pirimidin-2-il) amino)-6- PP G.
2-il}amino)-6-(hidroximetil)-N
(hidroximetil)-N-metilpicolinamida
metilpiridin-2-carboxamida
(Preparación 17) y ácido (S)-2,2difluorociclopropano-1-carboxílico (Preparación 68).

Ejemplos 42 y 43
[(1R,2R)-2-fluorociclopropil][( 1 R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8il]metanona y [(1S,2S)-2-fluorociclopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
Ejemplo 95
(1R,2R)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hex-1-il]ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 93 usando (1R,2R)-2
5 cianociclopropano-1-carboxilato (Preparación 72). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,90 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 3,90 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,00 (s a, 1H), 9,10 (s, 1H). EM m/z 397 [M+H]+, [α]D20 = -113,3 (c 0,965, EtOH)
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 93 usando la 10 amina y el ácido adecuado según se describe. Los detalles de purificación son como se describen o referencian a continuación:
Procedimiento de purificación A: Purificado usando HPLC preparativa: Columna: Diol, 250 mm x 21,2 mm x 5 µm; fase móvil A: heptanos; fase móvil B: etanol; de B al 50 % a B al 100 % a 10 minutos después vuelta a B al 50 % a 12 minutos; Caudal 27 ml/min.
15 CLEM analítica: Phenomenex Luna C18; 150 mm x 3 mm x 5 µm, fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua, fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo de B al 5 % a B al 100 % a 10 minutos después vuelta a B al 5 % a 12,5 minutos. Caudal 0,75 ml/min. Procedimiento de purificación B: Cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 97:2:1 de DCM:MeOH:NH4OH.
20 Procedimiento de purificación C: HPLC preparativa usando [Phenomenex Gemini C18, 250 x 21,2 mm x 8 µm
o 150 mm x 25 mm x 5 µm; de MeCN al 16-55 % en agua (amoniaco al 0,1 %) a MeCN al 36-60 % en agua (amoniaco al 0,1 %)]
Ej. N.º
Estructura/nombre Materiales de partida Datos
96
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0] hex-1il]ciclopropanocarboxamida clorhidrato de (1R,5S,6S)-3-(5-fluoro-2(( 1 -metil-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3azabiciclo-[3.1.0] hexan-1-amina (Preparación 91) y ácido (S)-2,2difluoro-ciclopropano-1-carboxílico (Preparación 68). Tr de CLEM = 0,50 minutos EM m/z 408 [M+H]+ [α ]D20 = 0 (c 1,095, EtOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,90 (m, 5H), 1,30 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,909,00 (m, 2H). PP B.
97
(1R)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3{5-fluoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-4il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3azabiciclo[3.1.0] hex-1il]ciclopropanocarboxamida clorhidrato de (1R,5S,6S)-3-(5-fluoro-2(( 1 -metil-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3azabiciclo-[3.1.0] hexan-1-amina (Preparación 91) y ácido (R)-2,2difluoro-ciclopropano-1-carboxílico (Preparación 69). Tr de CLEM = 0,50 minutos EM m/z 408 [M+H]+ [α ]D20 = -7,1 (c 1,095, EtOH) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,90 (m, 5H), 1,30 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 3,60-4,00 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,909,00 (m, 2H). PP B.
98
(1S,2S)-2-ciano-N-[(1S,5R,6R)-3(2-{[6-(2-hidroxietoxi)piridin-3il]amino}-5-metilpirimidin-4-il)-6metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1il]ciclopropanocarboxamida 2-((5-((4-((1S,5R,6R)-1-amino-6-metil3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-5metilpirimidin-2-il)amino)piridin-2il)oxi)etan-1-ol (Preparación 92) y ácido (1S,2S)-2-ciano-ciclopropano-1carboxílico (Preparación 73). Tr = 5,64 minutos EM m/z 450 [M+H]+ PP A.
99
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3(5-fluoro-2-{[1-(oxetan-3-il)-1Hpirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-6metil-3-azabiciclo [3.1.0]hex-1-il] ciclopropanocarboxamida (1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2-(( 1-(oxetan3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1amina (Preparación 93) y ácido (S)2,2-difluorociclopropano-1-carboxílico (Preparación 68). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1,03 (d, 3H), 1,31-1,40 (m, 1H), 1,71-1,89 (m, 2H), 1,99 (dt, 1H), 2,41-2,53 (m, 1H), 3,73-3,85 (m, 2H), 4,08 (dd, 2H), 4,95-5,09 (m, 4H), 5,48 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,04 (s, 1H). EM m/z 450 [M+H]+ PP C.
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
al 10 % en EtOAc o 96:3:1 de DCM:MeOH:NH3. Procedimiento de desprotección C: El intermedio protegido con Boc se disolvió en DCM, se trató con TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en MeOH y se eluyó a través de un cartucho de carbonato para proporcionar el compuesto precursor libre.
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
2
Clorhidrato de 2-(5-((4-((1R,5S)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirimidin-2-il)amino)-piridin-2il)propan-1-ol racémico 2-(5-Aminopiridin-2-il)propan-1ol racémico (Preparación 40). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
3
clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-3metilpicolinamida 5-amino-N-etil-3metilpicolinamida (Preparación 42). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
4
clorhidrato de 4-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-Netilbenzamida 4-amino-N-etil benzamida. Se recogió directamente para la siguiente etapa.
5
clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3-cloro-Nmetilpicolinamida 5-amino-3-cloro-Nmetilpicolinamida (Preparación 39). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
6
clorhidrato de 2-(5-((4-((1R,5S)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3cloropiridin-2-il)etan-1-ol 2-(5-amino-3-cloropiridin-2il)etan-1-ol (Preparación 45). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
7
clorhidrato de 2-(5-((4-((1R,5S)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3fluoropiridin-2-il)etan-1-ol 2-(5-amino-3-fluoropiridin-2il)etan-1-ol (Preparación 46). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
(Continuación)
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
8
clorhidrato de (S)-1-(5-((4((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-ol (S)-1-(5-amino-3-fluoropiridin-2il)pirrolidin-3-ol (Preparación47). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
9
clorhidrato de (R)-1-(5-((4((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-ol (R)-1-(5-amino-3-fluoropiridin-2il)pirrolidin-3-ol (Preparación 48). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
10
clorhidrato de 1-(5-((4-((1R,5S)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3fluoropiridin-2-il)azetidin-3-ol 1-(5-amino-3-fluoropiridin-2il)azetidin-3-ol (Preparación49). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
11
clorhidrato de 2-((5-((4-((1R,5S)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il) pirimidin-2-il)amino)-3cloropiridin-2-il)oxi)etan-1-ol 2-((5-amino-3-cloropiridin-2il)oxi)etan-1-ol (Preparación50). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
12
clorhidrato de (5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3fluoropiridin-2-il)metanol 5-amino-3-fluoro-2-piridina metanol (Publicación PCT N.º WO2013013815) Recogido directamente para la siguiente etapa.
13
2-(5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)2-metilpropanonitrilo 2-)5-aminopiridin-2-il)-2metilpropanonitrilo y usando el procedimiento de desprotección B.
(Continuación)
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
14
clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoro-Nmetilpicolinamida 5-amino-3-fluoro-Nmetilpicolinamida (Preparación 51).
15
4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo [3.2.1 ]octan-3-il)-N-(1-tosil-1H-pirazol4-il)pirimidin-2-amina 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1Hpirazol-4-amina (Publicación PCT N.º WO 2011106114). Procedimiento de desprotección C. Tr de CLEM = 0,73 minutos EM m/z 426 [M+H]+
16
4-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-N,6dimetilpicolinamida 4-amino-N,6-dimetilpicolinamida (Preparación 44). Procedimiento de desprotección B. Tr de CLEM = 0,39 minutos EM m/z 354 [M+H]+
17
clorhidrato de 4-((4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-2-il)amino)-6(hidroximetil)-N-metilpicolinamida clorhidrato de 4-amino-6(hidroximetil)-Nmetilpicolinamida (Preparación 125). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
Preparación 18
Clorhidrato de 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-metilpicolinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Etapa 1 de la Preparación 1. Tras la etapa de Buchwald, el intermedio se calentó con amoniaco en metanol a 90 ºC en un recipiente cerrado 5 herméticamente. La reacción se enfrió y se concentró al vacío antes de desprotección con HCl como se describe.
Preparación 19
Clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
Una solución de (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 34, 2,25 g, 6,93 mmol) y clorhidrato de 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (1,02 g, 7,62 mmol) en iPrOH (30
10 ml) se calentó a 140 ºC en irradiación de microondas durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (2,2 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 1,97-2,02 (m, 2H), 2,19-2,20 (m, 2H), 3,48-3,51 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,98 (s, 3 H), 4,20-4,31 (m, 3H), 6,67 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (m, 2H). EM m/z 286 [M+H]+
Preparación 20, Clorhidrato de 2-(4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-115 il)etan-1-ol
A una solución de (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 34, 200 mg, 0,617 mmol) y 4-amino-1H-pirazol-1-etanol (134 mg, 0,74 mmol) en iPrOH (10 ml) se añadieron 3 gotas de HCl concentrado a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 140 ºC en irradiación de microondas durante 40 minutos. La reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título y se
20 recogió directamente para la siguiente etapa en forma de la sal clorhidrato.
Las siguientes preparaciones se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito por la Preparación 20 usando (1R,5S)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 34) y la amina adecuada como se describe a continuación. Los compuestos se aislaron en forma de las sales clorhidrato.
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
21
clorhidrato de N-(4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo [3.2.1]octan-3-il)pirimidin2-il) isotiazol-4-amina EM m/z 289 [M+H]+ 4isotiazolamina
22
clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-N-(1l2pirazol-4-il) pirimidin-2-amina 4-amino-1H-pirazol-1carboxilato de terc-butilo (Publicación PCT N.º WO 2012022681).
23
clorhidrato de 4-((1R,5S)-3,8diazabiciclo[3.2.1] octan-3-il)-N-( 1 -etil1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina EM m/z 300 [M+H]+ 1-etil-1Hpirazol-4-amina
Preparación 24
5 Clorhidrato de 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamida
Etapa 1
A una solución de (1R,5S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Preparación 35, 0,5 g, 1,5 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió 4-amino-N-etil benzamida (0,26 g, 1,6 mmol), RuPHOS cloruro de fenetilamina paladio (II) (0,1 g, 0,1 mmol) y terc-butóxido sódico (0,15 g, 1,5 mmol). La reacción
10 se calentó a 120 ºC en irradiación de microondas durante 25 minutos. La reacción se enfrió y se eluyó a través de un cartucho de extracción en fase sólida. El filtrado se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-20 % en DCM para proporcionar el intermedio protegido con boc (0,65 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,07 (t, 3H), 1,37-1,41 (m, 9H), 1,67 (d, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 4,07-4,13 (m, 2H), 4,20 (s a, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,19 (t,
15 1H), 9,43 (s, 1H).
Etapa 2
El intermedio se disolvió en DCM (5 ml) y MeOH (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrar al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
20 Preparación 25
Clorhidrato de 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamida
Se disolvió (1R,5S)-3-(2-((4-(etilcarbamoil)-3-metilfenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 74) en DCM (5 ml) y MeOH (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrar al vacío para proporcionar el compuesto del
imagen37
imagen38
5
10
15
20
25
30
ambiente durante 2 horas antes de interrumpir con Na2SO4.10H2O. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,72 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,28 (d, 3H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,62 (s a, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 8,00 (m, 1H).
Preparación 41
5-Amino-3-metilpicolinato de etilo
Una solución de 3-metil-5-nitropicolinato de etilo (Preparación 53, 28 g, 133 mmol) en etanol (600 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (12 g) y la reacción se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con etanol. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-2 % en DCM, seguido de trituración en hexano para proporcionar el compuesto del título (22 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,39 (t, 3H), 3,99 (s a, 2H), 4,38 (c, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).
Las siguientes preparaciones se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito mediante la Preparación 41 usando el intermedio de nitro adecuado como se describe. El procedimiento de purificación fue como se describe o se hace referencia a continuación:
Procedimiento de purificación 1 (PP1): Cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con éter de petróleo al 25 % en EtOAc.
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
42
5-amino-N-etil-3metilpicolinamida N-etil-3-metil-5-nitropicolinamida (Preparación 52). PP1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,07 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 5,76 (s a, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,24 (t, 1H). EM m/z 180 [M+H]+
43
2-(5-Aminopiridin-2il)propanoato de metilo racémico 2-(5-Nitropiridin-2-il) propanoato de metilo racémico (Preparación 54) en metanol. Se recogió directamente para la siguiente etapa.
44
4-amino-N,6dimetilpicolinamida N,6-dimetil-4-nitropicolinamida (Preparación 56). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ ppm 2,35 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Preparación 45
2-(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol
A una solución de 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)acetato de metilo (Preparación 58, 4,6 g, 20 mmol) en EtOH/H2O (50 ml/20 ml) se añadió cloruro de amonio (20 g, 374 mmol) y Fe (8 g,143 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de filtrar y de concentrar al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, se disolvió en THF (50 ml) y se añadió gota a gota a una solución de LiAlH4 (2,3 g, 55 mmol) en THF (50 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de interrumpir con Na2SO4.10H2O a 0 ºC. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,3 g, 46 %). EM m/z 173 [M+H]+
Preparación 46
2-(5-Amino-3-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 45, 57 y 58 usando
2-cloro-3-fluoro-5-nitropiridina. EM m/z 157 [M+H]+
Preparación 47
(S)-1-(5-Amino-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-ol
A una solución de (S)-1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il)pirrolidin-3-ol (Preparación 59, 250 mg, 1,10 mmol) en EtOH/H2O
5 (5 ml/2 ml) se añadió cloruro de amonio (233 mg, 4,40 mmol) y Fe (123 mg, 2,20 mmol). La reacción se agitó a 80 ºC durante 30 minutos antes de filtrar y de concentrar al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-100 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 36 %).
Las siguientes preparaciones se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito mediante la Preparación 47
10 usando el intermedio de nitro adecuado como se describe. El procedimiento de purificación fue como se describe o se hace referencia a continuación:
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
48
(R)-1-(5-amino-3fluoropiridin-2-il)pirrolidin3-ol (R)-1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il) pirrolidin-3-ol (Preparación 60). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
49
1-(5-amino-3-fluoropiridin2-il)azetidin-3-ol 1-(3-fluoro-5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol (Preparación 61). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
50
imagen39 2-((5-amino-3-cloropiridin2-il)oxi)etan-1-ol 2-((3-cloro-5-nitropiridin-2-il)oxi) etan-1ol (Preparación 62). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
Preparación 51
5-Amino-3-fluoro-N-metilpicolinamida
A una solución de ácido 5-((di-[terc-butoxicarbonil])amino)-3-fluoropicolínico (Preparación 65, 750 mg, 2,11 mmol)
15 en DMF (20 ml) se añadió trietilamina (3,2 g, 31,65 mmol), HATU (1,2 g, 3,17 mmol) y MeNH2.HCl (1,5 g, 22,4 mmol) a 0 ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo al 33 % en EtOAc y disolviendo en MeOH (20 ml). A la solución se añadió HCl 4 M en MeOH (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrar al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y se ajustó a pH 10
20 añadiendo una solución acuosa 1 M de NaHCO3. La mezcla se concentró al vacío y se añadió a 10:1 de DCM:MeOH (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (480 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,70-2,71 (d, 3H), 6,25 (s, 2H), 6,67-6,71 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
Preparación 52
25 N-Etil-3-metil-5-nitropicolinamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 41 usando 3-metil5-nitropicolinato de etilo (Preparación 53) y etilamina a 70 ºC. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,28 (t, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,49 (c, 2H), 7,97 (s a, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,17 (d, 1H).
imagen40
5
10
15
20
25
30
1,42 mmol) en DME (10 ml) se añadió a 10 ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 050 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 77 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Las siguientes preparaciones se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito por la Preparación 59 usando la fluoropiridina adecuada como se describe.
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
60
imagen41 (R)-1-(3-fluoro-5nitropiridin-2il)pirrolidin-3-ol (R)-pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,822,05 (m, 2H), 3,58-3,92 (m, 4H), 4,34-4,44 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,84 (dd, 1H).
61
1-(3-fluoro-5nitropiridin-2il)azetidin-3-ol Azetidinol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,984,09 (m, 2H), 4,47-4,55 (m, 2H), 4,58-4,69 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 8,13-8,21 (m, 1H), 8,75-8,88 (m, 1H).
62
2-((3-cloro-5nitropiridin-2il)oxi)etan-1-ol Etano-1,2-diol. Se recogió directamente para la siguiente etapa.
Preparación 63
4-((terc-Butoxicarbonil)amino)-6-(hidroximetil)picolinato de metilo
A una solución de 4-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2,6-dicarboxilato de dimetilo (Preparación 64, 300 mg, 0,967 mmol), en DCM (2 ml) y MeOH (1 ml) a 0 ºC se añadió borohidruro sódico (38 mg, 0,966 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, se añadió más cantidad de borohidruro sódico (17 mg, 0,483 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de 1:1 de salmuera:agua y se extrajo en EtOAc cinco veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (232 mg, 85 %). EM m/z 281 [M-H]-
Preparación 64
4-((terc-Butoxicarbonil)amino)piridin-2,6-dicarboxilato de dimetilo
A una solución de 4-bromopiridin-2,6-dicarboxilato de dimetilo (2,4 g, 8,76 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió carbamato de terc-butilo (1,13 g, 9,63 mmol), Pd2(dba)3 (246 mg, 0,263 mmol), xantphos (207 mg, 0,350 mmol) y carbonato de cesio (5,7 g, 17,5 mmol). La reacción se desgasificó con argón y se calentó a 85 ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en heptanos para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,55 (s, 9H), 4,05 (s, 6H), 7,30 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Preparación 65
Ácido 5-((di-[terc-butoxicarbonil])amino)-3-fluoropicolínico
A una solución de 5-((di-[terc-butoxicarbonil])amino)-3-fluoropicolinato de etilo (Preparación 66, 3,3 g, 8,59 mmol) en THF:agua (46 ml,15:8) se añadió LiOH (0,72 g, 17,12 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se acidificó a pH 3 mediante la adición de ácido cítrico a 0 ºC y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,6 g, 86 %). EM m/z 357 [M+H]+
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
91
Clorhidrato de (1R,5S,6S)-3-(5-fluoro-2((1-metil-1H-pirazol-4il)amino) pirimidin-4-il)-6metil-3-azabiciclo [3.1.0]hexan-1-amina ((1R,5S,6S)-3-(2-cloro-5fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il) carbamato de terc-butilo (Preparación 96) y clorhidrato de 1-metil-1H-pirazol-4ilamina. EM m/z 304 [M+H]+
92
2-((5-((4-((1S,5R,6R)-1 ((1S,5R,6R)-3-(2-cloro-5-metilpirimidin
amino-6-metil-3
4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1
azabiciclo[3.1.0]hexan-3
il) carbamato de terc-butilo
il)-5-metilpirimidin-2
(Preparación 97) y 2-[(5-amino-2
il)amino)piridin-2-il)
piridinil)oxi]-etanol. Se recogió
oxi)etan-1-ol
directamente para la siguiente etapa.
93
(1S,5R,6R)-3-(5-fluoro-2((1-(oxetan-3-il)-1Hpirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)-6-metil-3azabiciclo [3.1.0]hexan-1amina ((1R,5S,6S)-3-(2-cloro-5fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il) carbamato de terc-butilo (Preparación 96) y 1(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Preparación 123) con el procedimiento de desprotección B.
Preparación 94
((1S,5R,6R)-3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de ((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de terc-butilo (Preparación 101, 1,8 g, 8,50 mmol) y trietilamina (1,7 g, 16,8 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,5 g, 9,03 5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó directamente usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,98 (d, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,45 (s a, 9H), 1,80 (m, 1H), 3,67-4,17 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 7,86 (d, 1H). EM m/z 343 [M+H]+ Columna analítica quiral: Chiralpak AD-3, D.I. 150 mm x 4,6 mm, 3 µm; Tiempo de
10 retención: 3,83 minutos; 100% ee. Fase móvil: Metanol (Etanolamina al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %, Caudal: 2,5 ml/min
Preparación 95 y 95A
N-(((1S,5R,6R)-3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida y N((1R,5S,6S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida
15 Los compuestos del título se prepararon en forma de una mezcla racémica trans de acuerdo con el procedimiento descrito por la Preparación 94 usando 6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida trans-racémica (Preparación 102). Tr de CGEM = 5,91 minutos; EM m/z 310 [M]. También puede prepararse N-((1S,5R,6R)-3-(2cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida como el enantiómero individual de acuerdo con los procedimientos descritos por las Preparaciones 94 y 102 usando N-((1S,5R,6R)-3
20 bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida (Preparación 107A).
imagen46
Número de preparación
Estructura Nombre MP/Datos
102
N-((1S,5R,6R)-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hexan-1il)ciclopropanocarboxamida y N-((1R,5S,6S)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1il)ciclopropanocarboxamida Tr de CGEM = 3,64 minutos, EM m/z 181 [M] 3-Bencil-6-metil-3azabiciclo [3.1.0]hexan-1-il) ciclopropanocarboxamida transracémica (Preparación 107). Aislado como la mezcla transracémica.
103
N-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-1il)ciclopropanocarboxamida racémica N-(3-bencil-3azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il) ciclopropanocarboxamida racémica (Preparación 108) con Pd/C. Se recogió directamente para la siguiente etapa.
104
imagen47 (5-(((terc-Butildimetilsilil)oxi) metil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexan-1-il)carbamato de tercbutilo racémico (3-bencil-5-(((tercbutildimetilsilil)oxi) metil)-3azabiciclo[3.1.0] hexan-1il)carbamato de terc-butilo racémico (Preparación 106). Se recogió directamente para la siguiente etapa.
Preparación 105
((1S,5R,6R)-3-Bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de (1S,5R,6R)-3-bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina (Preparación 109, 2,5 g, 0,0123
5 mol) y trietilamina (2,5 g, 0,0247 mmol) en DCM (50 ml) se añadió dicarbonato de ditercbutilo (2,6 g, 0,0130 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró y el filtrado se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,4 g, 91 %).
Preparación 106
10 (3-Bencil-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)carbamato de terc-butilo racémico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 105 usando 3bencil-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina racémica (Preparación 111) en TBME. EM m/z 433 [M+H]+
Preparación 107
15 N-((1S,5R,6R)-3-Bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida y N-((1R,5S,6S)-3-bencil-6metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de 3-bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina trans-racémica (Preparaciones 109 y 110, 700 mg, 3,46 mmol) en DCM (15 ml) se añadió DIPEA (1,20 ml, 6,92 mmol), seguido de cloruro de ciclopropilcarbonilo (362 mg, 3,46 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al
20 vacío y se purificó directamente usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10100 % en heptanos para proporcionar la mezcla trans-racémica de los compuestos del título (400 mg, 43 %). También puede prepararse N-((1S,5R,6R)-3-bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)ciclopropanocarboxamida como el enantiómero individual de acuerdo con esta preparación usando (1S,5R,6R)-3-bencil-6-metil-3azabiciclo[3.1.0]hexan-1-amina (Preparación 667C).
25
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
TYK2
JAK1 JAK2 JAK3
1
1098 2730 >10000 >10000
2
432 1547 4721 >10000
3
128 215 1974 >10000
4
176 659 2885 >10000
5
41 41 477 >10000
(Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación)
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
TYK2
JAK1 JAK2 JAK3
6
36 337 754 >10000
7
23 17 77 6494
8
702 842 3148 >10000
9
4 20 112 1661
10
22 171 367 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
11
40 139 141 >10000
12
imagen55 28 79 80 >10000
13
12 41 199 >10000
14
79 757 745 >10000
15
84 588 855 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
16
66 150 421 >10000
17
242 684 3375 >10000
18
62 352 331 >10000
19
imagen56 52 463 402 >10000
20
58 314 346 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
21
95 622 434 >10000
22
55 490 312 >10000
23
58 258 498 >10000
24
32 13 67 4987
25
34 317 468 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
26
25 60 192 >10000
27
61 78 640 >10000
28
736 1371 8152 >10000
29
31 131 487 >10000
30
imagen57 97 1156 2126 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
31
32 78 401 >10000
32
17 28 140 >10000
33
15 62 116 9276
34
36 152 377 >10000
35
23 170 337 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
36
76 199 684 >10000
37
250 467 1398 8306
38
427 707 2328 >10000
39
136 305 1171 >10000
40
70 369 189 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
41
84 201 279 >10000
42
imagen58 437 717 2459 >10000
43
474 902 2842 >10000
44
72 475 854 >10000
45
17 46 100 7402
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
46
84 173 526 4158
47
65 42 262 >10000
48
964 300 2508 >10000
49
imagen59 49 77 614 >10000
50
436 478 3418 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
51
11 13 97 8611
52
93 172 1241 >10000
53
24 226 375 >10000
54
8 19 29 4292
55
23 35 221 8615
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
56
41 110 394 >10000
57
89 294 1069 >10000
58
73 267 821 >10000
59
62 78 236 8798
60
imagen60 70 36 159 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
61
18 31 44 4083
62
224 1021 1387 >10000
63
125 303 856 >10000
64
41 95 320 >10000
65
22 35 223 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
66
65 106 655 >10000
67
108 418 973 >10000
68
22 85 188 >10000
69
811 1098 5703 >10000
70
261 259 1541 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
71
152 453 153 >10000
72
6 81 151 411
73
17 260 170 1771
74
65 67 691 >10000
75
imagen61 66 462 1289 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
76
662 537 1476 >10000
77
256 380 653 >10000
78
63 68 461 >10000
79
34 38 406 8425
80
79 190 436 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
81
199 405 603 >10000
82
imagen62 79 135 473 >10000
83
11 7 21 1239
84
62 141 155 >10000
85
16 13 67 2477
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
86
71 104 538 >10000
87
93 337 1787 >10000
88
110 165 894 >10000
89
imagen63 9 10 65 4426
90
14 17 76 4168
91
39 183 513 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
92
62 52 264 6564
93
28 41 652 4267
94
56 113 1132 4023
95
35 11 228 255
96
924 684 2676 >10000
97
588 672 1883 9970
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
98
19 13 147 2599
99
26 65 391 4937
100
97 965 4253 >10000
101
663 1881 2908 >10000
102
252 2076 6872 >10000
103
150 1738 3465 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
104
86 1150 3127 >10000
105
imagen64 152 1569 6100 >10000
106
229 2297 9412 >10000
107
imagen65 21 19 177 1883
108
675 323 1491 3964
109
51 211 2337 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
110
58 29 455 928
111
imagen66 56 1691 2214 4867
112
21 4068 3037 >10000
113
82 8584 7865 >10000
114
62 955 1855 >10000
115
64 3790 3309 >10000
Ej. N.º
Estructura CI50 (nM)
116
20 1469 1911 9819
117
32 114 452 >10000
2. Se evaluaron compuestos seleccionados con respecto a su capacidad para inhibir la señalización de interferón alfa en un ensayo de citometría de flujo de sangre humana completa. El interferón alfa señaliza a través de TYK2 y JAK1.
Ensayo de fosforilación de STAT3 inducida por INFα de sangre humana completa
5 Los artículos de ensayo se prepararon como reservas de 30 mM en DMSO. Se creó una dilución en serie de 11 puntos a 2,5 en DMSO con una concentración máxima de 5 mM. Se efectuó una dilución adicional añadiendo 4 µl de las soluciones de artículo de ensayo anteriores en 96 µl de PBS con una concentración máxima de 200 µM. Se recogió sangre humana completa de donantes sanos mediante punción venosa en tubos de recogida Vacutainer que contienen heparina sódica (N.º de Catálogo 366480; Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). La sangre se calentó
10 hasta 37 ºC antes de su uso. Se separó sangre humana completa en alícuotas (90 µl/pocillo) en placas de 96 pocillos, de pocillos profundos, de fondo en V y se trató con compuestos a 11 concentraciones diferentes (DMSO final 0,2%) a 37 C durante 60 minutos. Esto se siguió de una exposición a IFNα (5 µl/pocillo; final, 5000 U/MI) durante 15 minutos. Las muestras se trataron con tampón de lisis/fijación 1X (700 µl/pocillo) para detener la activación y se incubaron a 37 °C durante 20 minutos para lisar glóbulos rojos. Las placas se centrifugaron a 300 x g
15 durante 5 minutos, el sobrenadante se aspiró y las células se lavaron con 800 µl por pocillo de tampón de tinción. Los sedimentos celulares lavados se resuspendieron con 350 µl por pocillo de metanol al 90% preenfriado, y se incubaron en hielo durante 30 minutos. Después de la retirada de metanol al 90%, las células se lavaron una vez con tampón de tinción (800 µl/pocillo). Los sedimentos celulares se resuspendieron en tampón de tinción que contenía anti pSTAT3-AlexaFluor647 (dilución 1 a 150, 150 µl/pocillo), y se incubaron a temperatura ambiente en oscuridad
20 durante una noche.
Las muestras se transfirieron a placas de fondo en U de 96 pocillos y se realizó análisis citométrico de flujo en un FACSCalibur, FACSCanto o LSRFortessa equipado con un cargador de placas HTS (BD Biosciences). La población de linfocitos se seleccionó para análisis de histograma de pSTAT3. La fluorescencia de fondo se definió usando células no estimuladas y se colocó una puerta al pie del pico para incluir ~0,5% de la población seleccionada. El 25 análisis estadístico de histograma se realizó usando software CellQuest™ Pro versión 5.2.1 (BD Biosciences), FACSDiva versión 6.2 (BD Biosciences) o FlowJo versión 7.6.1 (Ashland, OR). La unidad relativa de fluorescencia (URF), que mide el nivel de fosfo STAT3, se calculó multiplicando el porcentaje de población positiva y su fluorescencia media. Se normalizaron los datos de 11 concentraciones de compuesto (sencillo en cada concentración) como un porcentaje de control basado en la fórmula: % de Control = 100 x (A -B)/(C -B) donde A es
30 la URF de pocillos que contienen compuesto y citocina, B es la URF de pocillos sin citocina y compuesto y C es la URF de pocillos que contienen solo citocina (fluorescencia máxima). Las curvas de inhibición y valores de CI50 se determinaron usando el software Prism versión 5 (GraphPad, La Jolla, CA).
Número de Ejemplo
CI50 de IFN alfa de HWB (nM)
5
105
(Continuación) (Continuación)
Número de Ejemplo
CI50 de IFN alfa de HWB (nM)
6
232
7
30
10
439
11
134
12
88
14
287
15
534
18
338
19
238
20
458
21
731
22
410
23
428
24
43
25
229
26
247
27
139
29
118
30
653
31
284
32
115
33
122
35
90
36
119
44
562
45
110
46
209
49
85
51
20
53
287
55
168
56
78
57
338
58
158
Número de Ejemplo
CI50 de IFN alfa de HWB (nM)
59
84
60
103
61
135
64
71
65
60
66
187
74
213
75
751
79
65
80
112
83
85
84
156
85
120
86
116
87
582
89
118
90
247
91
195
93
191
95
87
98
246
109
507
110
146
112
775
113
939
114
166
115
234

Claims (14)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 9.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [(1S)-2,2-difluorociclo-propil]{(1R,5S)-3-[2-(1Hpirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il}metanona; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 10.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es [(1S)-2,2-difluorociclo-propil][(1R,5S)-3-{2-[(1metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metanona; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 11.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2difluorociclopropil]carbonil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoro-N-metilpiridin-2-carboxamida; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 12.
    Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4il)amino]pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  6. 13.
    Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 14.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno
    o afección seleccionado entre inflamación, enfermedad autoinmunitaria, neuroinflamación, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, artrosis, artritis gotosa, dolor, fiebre, sarcoidosis pulmonar, silicosis, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, infarto de miocardio, trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión de reperfusión cardíaca, cardiomiopatía, ictus, isquemia, lesión de reperfusión, edema cerebral, traumatismo cerebral, neurodegeneración, enfermedad hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis, retinitis, retinopatía, degeneración macular, glaucoma, diabetes (de tipo 1 y tipo 2), neuropatía diabética, infección vírica y bacteriana, mialgia, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, osteoporosis, esclerosis múltiple, endometriosis, dolores menstruales, vaginitis, candidiasis, cáncer, fibrosis, obesidad, distrofia muscular, polimiositis, dermatomiositis, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, vitíligo, alopecia, enfermedad de Alzheimer, enrojecimiento de la piel, eccema, psoriasis, dermatitis atópica y quemadura solar.
  8. 15. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno
    o afección seleccionado entre leucemia mieloide, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, mieloma múltiple, cáncer pancreático, tumores cerebrales, gliomas que incluyen astrocitoma, oligodendroglioma y glioblastoma, traumatismo agudo del SNC incluyendo daño cerebral, encefalitis, ictus y lesión de la médula espinal, epilepsia, ataques, EP, ELA, demencia del lóbulo frontotemporal, y con trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, depresión resistente al tratamiento, TEPT, ansiedad y encefalopatías mediadas por autoanticuerpos.
  9. 16.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el trastorno o afección es colitis ulcerosa.
  10. 17.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el trastorno o la afección es enfermedad de Crohn.
  11. 18.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el trastorno o afección es alopecia.
  12. 19.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el trastorno o afección es psoriasis.
  13. 20.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, en combinación con otro compuesto farmacológicamente activo.
  14. 21.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, para su uso como un medicamento.
    106
ES15766627.2T 2014-08-21 2015-08-07 Compuestos de aminopirimidinilo como inhibidores de jak Active ES2655971T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462039969P 2014-08-21 2014-08-21
US201462039969P 2014-08-21
PCT/IB2015/056021 WO2016027195A1 (en) 2014-08-21 2015-08-07 Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2655971T3 true ES2655971T3 (es) 2018-02-22
ES2655971T9 ES2655971T9 (es) 2018-09-14

Family

ID=54148580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15766627.2T Active ES2655971T3 (es) 2014-08-21 2015-08-07 Compuestos de aminopirimidinilo como inhibidores de jak

Country Status (48)

Country Link
US (5) US9663526B2 (es)
EP (1) EP3183247B9 (es)
JP (1) JP6218260B2 (es)
KR (1) KR101877189B1 (es)
CN (1) CN107074867B (es)
AP (1) AP2017009748A0 (es)
AR (1) AR101599A1 (es)
AU (1) AU2015304883B2 (es)
BR (1) BR112017003054B1 (es)
CA (1) CA2900855C (es)
CL (1) CL2017000406A1 (es)
CO (1) CO2017001603A2 (es)
CR (1) CR20170066A (es)
CU (1) CU24435B1 (es)
CY (1) CY1119771T1 (es)
DK (1) DK3183247T3 (es)
DO (1) DOP2017000048A (es)
EA (1) EA032609B1 (es)
EC (1) ECSP17010156A (es)
ES (1) ES2655971T3 (es)
GE (2) GEP20197003B (es)
GT (1) GT201700035A (es)
HR (1) HRP20171913T1 (es)
HU (1) HUE035553T2 (es)
IL (1) IL250709B (es)
LT (1) LT3183247T (es)
MA (1) MA40587A (es)
MD (1) MD4800C1 (es)
ME (1) ME02856B (es)
MX (1) MX372997B (es)
MY (1) MY192109A (es)
NI (1) NI201700020A (es)
NO (1) NO2721710T3 (es)
NZ (1) NZ729005A (es)
PE (1) PE20171177A1 (es)
PH (1) PH12017500276A1 (es)
PL (1) PL3183247T3 (es)
PT (1) PT3183247T (es)
RS (1) RS56807B1 (es)
SG (1) SG11201700957WA (es)
SI (1) SI3183247T1 (es)
SV (1) SV2017005384A (es)
TN (1) TN2017000044A1 (es)
TW (1) TWI583681B (es)
UA (1) UA117976C2 (es)
UY (1) UY36275A (es)
WO (1) WO2016027195A1 (es)
ZA (1) ZA201701005B (es)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006249866B2 (en) 2005-05-26 2011-10-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating retinal disease
WO2011072141A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
CN117045653A (zh) 2013-01-23 2023-11-14 奥尔德拉医疗公司 与毒性醛相关的疾病和治疗
WO2015155332A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one derivatives and their use as mdm2-p53 inhibitors
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
RS59111B1 (sr) 2014-08-21 2019-09-30 Boehringer Ingelheim Int Nova jedinjenja spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-ona i derivati kao mdm2-p53 inhibitori
NO2721710T3 (es) 2014-08-21 2018-03-31
US10550085B2 (en) 2015-08-21 2020-02-04 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
KR20240158360A (ko) 2015-10-09 2024-11-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Mdm2-p53 억제제로서의 스피로[3h-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체
CA3020506A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors
CA3022665A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
CA3054811A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
CN108864057B (zh) * 2017-05-16 2020-03-31 山东大学 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN109422753B (zh) * 2017-09-03 2021-12-31 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
WO2019075136A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
SG11202001706RA (en) 2017-10-27 2020-03-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Pyrimidine compound as jak kinase inhibitor
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11202007422QA (en) 2018-02-05 2020-09-29 Alkermes Inc Compounds for the treatment of pain
US20220363667A1 (en) 2018-07-17 2022-11-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. T-type calcium channel blocker
AU2019319740A1 (en) 2018-08-06 2021-03-25 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2020068846A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Heterocyclic Compound Heterocyclic compound
JP7447098B2 (ja) * 2018-09-25 2024-03-11 カーデュリオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アミノピリミジン化合物
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CN109364248B (zh) * 2018-10-16 2021-05-18 哈尔滨医科大学 ENaC及其抑制剂在预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化中的应用
TW202033198A (zh) * 2018-10-17 2020-09-16 美商美國禮來大藥廠 以巴瑞克替尼(baricitinib)治療原發性膽汁性膽管炎及原發性硬化性膽管炎
US12312358B2 (en) 2019-02-15 2025-05-27 Pfizer Inc. Crystalline pyrimidinyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanylmethanone compound and use thereof
CN111658628B (zh) * 2019-03-08 2022-03-01 中国科学院动物研究所 Gli2抑制剂的用途以及抑制gli2的化合物的筛选方法
EP3939979A4 (en) 2019-03-14 2022-04-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
AU2020250468A1 (en) 2019-03-29 2021-11-04 Kinki University Use of T-type calcium channel blocker for treating pruritus
WO2020206588A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzethers and anilines of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
TW202106681A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商施萬生物製藥研發Ｉｐ有限責任公司 用於治療皮膚疾病之嘧啶jak抑制劑
PL3958969T3 (pl) 2019-04-24 2024-05-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Estrowe i węglanowe związki pirymidynowe jako inhibitory kinaz
SG11202112043PA (en) 2019-04-30 2021-11-29 Celgene Corp Combination therapies comprising apremilast and tyk2 inhibitors
JP2022530967A (ja) 2019-05-02 2022-07-05 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
WO2020223717A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
WO2021027647A1 (zh) * 2019-08-09 2021-02-18 中国医药研究开发中心有限公司 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
KR20220059519A (ko) 2019-09-11 2022-05-10 화이자 인코포레이티드 키나제 억제제에 의한 한선염의 치료
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CN110862376A (zh) * 2019-10-24 2020-03-06 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN110627775B (zh) * 2019-10-24 2026-01-30 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种小分子化合物
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113372364B (zh) * 2020-03-10 2024-05-31 明慧医药（上海）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
CN113372351A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 明慧医药（杭州）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
CN115397815B (zh) * 2020-03-17 2024-06-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
IL297050A (en) 2020-04-04 2022-12-01 Pfizer Methods of treating the 2019 corona virus disease
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
CN111423420A (zh) * 2020-04-30 2020-07-17 广州博济医药生物技术股份有限公司 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
WO2021231792A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
CN113698403B (zh) * 2020-05-21 2022-06-28 南京亘泰医药技术有限公司 (1r,4r,7r)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法
WO2021249367A1 (zh) * 2020-06-09 2021-12-16 苏州晶云药物科技股份有限公司 二氮杂双环类化合物的对甲苯磺酸盐新晶型及其制备方法
TWI782599B (zh) * 2020-07-02 2022-11-01 美商輝瑞股份有限公司 胺基嘧啶基衍生物
AR122756A1 (es) * 2020-07-02 2022-10-05 Pfizer Preparación de un derivado de pirimidinil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilmetanona y sal de este
US20230277537A1 (en) 2020-07-17 2023-09-07 Pfizer Inc. Stable pharmaceutical topical formulation containing immunosuppressant for treating dermatological condition
JP2023541601A (ja) 2020-09-10 2023-10-03 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ Ｆａｐに対する抗体フラグメント
US20240360157A1 (en) * 2021-01-07 2024-10-31 Biogen Ma Inc. Tyk2 inhibitors
WO2022152140A1 (zh) * 2021-01-14 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN114835717A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 杭州领业医药科技有限公司 Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
AU2022239717A1 (en) 2021-03-15 2023-11-02 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
CN117098765A (zh) * 2021-03-15 2023-11-21 奇斯药制品公司 作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物
CN113999239B (zh) * 2021-07-14 2022-11-11 上海凌富药物研究有限公司 一种二氮杂桥化合物的合成方法
CN113698409B (zh) * 2021-08-10 2022-07-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用
CN113461687B (zh) * 2021-08-10 2022-04-19 四川大学华西医院 2,8-氮杂-[4,5]十螺环酮衍生物及其制备方法和用途
JP2024535857A (ja) * 2021-09-17 2024-10-02 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 縮合二環系誘導体の薬学的に許容される塩、結晶及びそれらの調製方法
EP4423086A1 (en) 2021-10-25 2024-09-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
CN114181097B (zh) * 2021-12-10 2024-05-14 广东嘉博制药有限公司 一种盐酸甲氧明的合成方法
US20230293544A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Pfizer Inc. Methods, dosage regimens, and compositions for treating hidradenitis
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting
CN118005609B (zh) * 2022-11-09 2025-06-17 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
WO2024148186A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of a jak1/tyk2 inhibitor and uses thereof
WO2024148184A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compounds and processes for the preparation of jak inhibitors
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
CN116396298A (zh) * 2023-06-06 2023-07-07 四川维亚本苑生物科技有限公司 CDK Ligand-1的中间体XII及CDK Ligand-1的制备方法
CN116903592B (zh) * 2023-07-13 2025-08-01 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN117756822B (zh) * 2023-12-20 2025-04-18 英矽智能科技(上海)有限公司 作为jak抑制剂和phd抑制剂的嘧啶氨基类化合物
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
CN1930112B (zh) 2004-03-31 2010-06-23 第一制药株式会社 1,2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸酯类的制造方法
EP1867331A4 (en) 2005-04-06 2009-04-08 Takeda Pharmaceutical TRIAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF
JP2009511528A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋ阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体群
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101595103A (zh) * 2006-09-14 2009-12-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物
CL2008000467A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
CN101679440A (zh) * 2007-04-02 2010-03-24 帕劳制药股份有限公司 作为jak3抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
BRPI0915761A2 (pt) 2008-07-16 2015-11-03 Hoffmann La Roche composto de heterociclila para tratamento de doença cardiovascular
WO2010075273A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
CA2849168A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
CN104220601A (zh) 2011-12-16 2014-12-17 英威达技术有限责任公司 经与碳储存相关的CoA 依赖性碳链延长制备6 碳化学品的方法
RS59111B1 (sr) 2014-08-21 2019-09-30 Boehringer Ingelheim Int Nova jedinjenja spiro[3h-indol-3,2´-pirolidin]-2(1h)-ona i derivati kao mdm2-p53 inhibitori
NO2721710T3 (es) 2014-08-21 2018-03-31

Also Published As

Publication number Publication date
TWI583681B (zh) 2017-05-21
US20160052930A1 (en) 2016-02-25
ECSP17010156A (es) 2017-11-30
US20200330477A1 (en) 2020-10-22
MD4800B1 (ro) 2022-03-31
PH12017500276A1 (en) 2017-07-03
CN107074867A (zh) 2017-08-18
CU20170015A7 (es) 2017-06-05
MD4800C1 (ro) 2022-10-31
JP2017524022A (ja) 2017-08-24
SV2017005384A (es) 2017-07-10
NZ729005A (en) 2020-06-26
EP3183247B1 (en) 2017-11-29
JP6218260B2 (ja) 2017-10-25
BR112017003054A2 (pt) 2017-11-21
GEP20197003B (en) 2019-07-25
MA40587A (fr) 2017-06-28
TN2017000044A1 (en) 2018-07-04
UY36275A (es) 2016-04-01
MX2017002241A (es) 2017-05-03
US10980815B2 (en) 2021-04-20
PL3183247T3 (pl) 2018-03-30
CN107074867B (zh) 2019-10-22
AU2015304883A1 (en) 2017-03-02
WO2016027195A1 (en) 2016-02-25
CO2017001603A2 (es) 2017-05-10
US20200038409A1 (en) 2020-02-06
GEAP201914430A (en) 2019-04-10
TW201609706A (zh) 2016-03-16
PE20171177A1 (es) 2017-08-22
US20210377495A1 (en) 2021-12-02
DK3183247T3 (en) 2018-01-15
CA2900855C (en) 2022-03-15
PT3183247T (pt) 2018-01-18
CA2900855A1 (en) 2016-02-21
SI3183247T1 (en) 2018-02-28
AP2017009748A0 (en) 2017-02-28
DOP2017000048A (es) 2017-06-30
US11197867B2 (en) 2021-12-14
NI201700020A (es) 2017-05-02
EA032609B1 (ru) 2019-06-28
HRP20171913T1 (hr) 2018-02-09
EP3183247A1 (en) 2017-06-28
CY1119771T1 (el) 2018-06-27
NO2721710T3 (es) 2018-03-31
MD20170016A2 (ro) 2017-08-31
MY192109A (en) 2022-07-27
US10463675B2 (en) 2019-11-05
GT201700035A (es) 2019-10-10
KR101877189B1 (ko) 2018-07-10
AU2015304883B2 (en) 2018-05-10
KR20170036109A (ko) 2017-03-31
HUE035553T2 (hu) 2018-05-02
IL250709A0 (en) 2017-04-30
BR112017003054B1 (pt) 2023-04-11
EA201700077A1 (ru) 2017-07-31
ES2655971T9 (es) 2018-09-14
MX372997B (es) 2020-04-06
ME02856B (me) 2018-04-20
US9663526B2 (en) 2017-05-30
LT3183247T (lt) 2018-01-25
US20170239264A1 (en) 2017-08-24
CR20170066A (es) 2017-07-17
EP3183247B9 (en) 2018-07-25
SG11201700957WA (en) 2017-03-30
ZA201701005B (en) 2019-07-31
CU24435B1 (es) 2019-09-04
RS56807B1 (sr) 2018-04-30
CL2017000406A1 (es) 2017-10-06
AR101599A1 (es) 2016-12-28
IL250709B (en) 2019-05-30
UA117976C2 (uk) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2655971T3 (es) Compuestos de aminopirimidinilo como inhibidores de jak
AU2021245168B2 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as ehmt1 and ehmt2 inhibitors
KR102862474B1 (ko) Parp7 억제제로서의 피리다지논
ES2654051T3 (es) Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas
JP6628930B1 (ja) Ｒｓウイルス（ｒｓｖ）複製の阻害活性を有するピペリジン置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
AU2014261894C1 (en) Biheteroaryl compounds and uses thereof
CA3159188A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
JP6166845B2 (ja) ２，６−置換プリン誘導体および増殖性障害の治療におけるそれらの使用
KR20200088345A (ko) B-raf 키나제 억제제의 결정성 염
CA2978170A1 (en) Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
WO2024182447A1 (en) Compounds and methods for modulating ras-pi3k
CN120476122A (zh) Shp2抑制剂及其用途
NZ589532A (en) Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine H4 receptor
US12448382B2 (en) Heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity
AU2021242143B2 (en) Aminopyrimidine derivatives and their use as Aryl hydrocarbon receptor modulators
EP3601264A1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA3043561A1 (en) Pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3876928A2 (en) Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
JP2025530793A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤及びその使用
OA18225A (en) Aminopyrimidinyl compounds as Jak inhibitors.
HK1241857A1 (en) Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors