RS56807B1 - Jedinjenja aminopirimidinila kao jak inhibitori - Google Patents

Jedinjenja aminopirimidinila kao jak inhibitori

Info

Publication number
RS56807B1
RS56807B1 RS20180079A RSP20180079A RS56807B1 RS 56807 B1 RS56807 B1 RS 56807B1 RS 20180079 A RS20180079 A RS 20180079A RS P20180079 A RSP20180079 A RS P20180079A RS 56807 B1 RS56807 B1 RS 56807B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
pyrimidin
diazabicyclo
c6alkyl
oct
Prior art date
Application number
RS20180079A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Fensome
Ariamala Gopalsamy
Brian S Gerstenberger
Ivan Viktorovich Efremov
Zhao-Kui Wan
Betsy PIERCE
Jean-Baptiste Telliez
John I Trujillo
Liying Zhang
Li Xing
Eddine Saiah
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54148580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56807(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS56807B1 publication Critical patent/RS56807B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N7/00—Television systems
    • H04N7/18—Closed-circuit television [CCTV] systems, i.e. systems in which the video signal is not broadcast
    • H04N7/188—Capturing isolated or intermittent images triggered by the occurrence of a predetermined event, e.g. an object reaching a predetermined position

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski aktivna jedinjenja aminopirimidinila i analoge. Ova jedinjenja su korisna za inhibiciju Janus Kinaze (JAK). Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje uključuju postupke za izradu ovih jedinjenja i na jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje i prevenciju stanja u kojima posreduje JAK.
POREKLO PRONALASKA
[0002] Protein kinaze su familija enzima koji katalizuju fosforilaciju specifičnih ostataka u proteinima, široko klasifikovanih u tirozin i serin/treonin kinaze. Neodgovarajuća aktivnost kinaze, nastala iz mutacije, prekomerna ekspresija ili neodgovrajuća regulacija, pogoršana regulacija ili deregulacija, kao i prekomerna ili premala reprodukcija faktora rasta ili citokina su umešani u brojne bolesti, uključujući ali bez ograničenja na kancer, kardiovaskularne bolesti, alergije, astmu i druge respiratorne bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke poremećaje i neurološke i neurodegenerativne poremećaje kao što je Alzheimer-ova bolest. Neodgovarajuća aktivnost kinaze je okidač za različite biološke ćelijske odgovore povezane sa rastom ćelija, diferencijacijom ćelije, preživljavanjem, apoptozom i mobilnošću ćelija impliciranih u prethodno pomenutim i povezanim bolestima.
[0003] Prema tome, protein kinaze su se pojavile kao važna grupa enzima koja predstavlja ciljeve terapeutske intervencije. Preciznije, JAK familija ćelijskih protein tirozin kinaza (JAK1, JAK2, JAK3 i Tyk2) igra centralnu ulogu u signalizaciji citokina (Kisseleva, i saradnici, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka, i saradnici, Genome Biology, 2004, 5, 253)). Nakon vezivanja za svoje receptore, citokini aktiviraju JAK koje nakon toga fosforilišu citokin receptor, čime stvaraju mesto za vezivanje molekula signalizacije, to jest, članova transducera signala i aktivatora familije transkripcije (STAT) što na kraju dovodi do ekspresije gena. Poznato je da brojni citokini aktiviraju JAK famiiliju. U ove citokine spadaju inerferon (IFN) familija (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, IFN-gama, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 familija (IL6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptin, IL-12, IL-23), gama-C familija (IL-2, IL-7, TLSP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), IL-3 familija (IL-3, IL-5, GM-CSF), familija jednog lanca (EPO, GH, PRL, TPO), receptor tirozin kinaza (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) i G-protein udvojeni receptori (AT1).
[0004] Ostaje potreba za novim jedinjenjima koja efikasno i selektivno inhibiraju specifične JAK enzime: posebno TYK2 i JAK1. TYK2 je član familije JAK kinaze i važna je u signalizaciji tip I interferona (IFNa, INFb) IL-6, IL-10, IL-12 i IL-23 (Liang, Y. i saradnici, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 18, 5, 571-580 (2014)). Kao takva, TYK2 vrši signalizaciju sa drugim članovima familije JAK kinaze u sledećim kombinacijama:
TYK2/JAK1, TYK2/JAK2, TYK2/JAK1/JAK2. Pokazano je da je TYK2 važna u diferencijaciji i funkciji više tipova ćelija važnih u inflamatornim bolestima i autoimunim bolestima, uključujući tipove ćelija prirodnih ubica, B ćelije i T ćelije pomagače. Nenormalna ekspresija TYK2 je povezana sa više autoimunih ili inflamatornih stanja. JAK1 je član Janus familije protein kinaza sastavljene od JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. JAK1 se ekspresuje u različitim nivoima u svim tkivima. Mnogi receptori citokina sprovode signale preko parova JAK kinaza u sledećim kombinacijama: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 ili JAK2/JAK2. JAK1 je najšire uparena JAK kinaza u ovom kontekstu i potrebna je za signalizaciju sa γ-zajedničkim (IL-2Rγ) citokin receptorima, familijom IL-6 receptora, familijama Tip I, II i III receptora i familijom IL-10 receptora. Studije na životinjama su pokazale da je JAK1 potrebna za razvoj, funkciju i homeostaze imunog sistema. Modulacija imune aktivnosti preko inhibicije aktivnosti JAK1 kinaze može da se pokaže korisnom u tretmanu različitih imunih poremećaja (Murray, P.J., J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., i saradnici, Gene, 285, 1-24 (2002); O’Shea, J. J., i saradnici, Cell, 109 (suppl.), S121-S131 (2002)) uz izbegavanje signalizacije JAK2 zavisnog eritropoietina (EPO) i trombopoietina (TPO) (Neubauer H., i saradnici, Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas E., i saradnici, Cell, 93(3), 385-95 (1998)). WO2008119792 otkriva derivate pirolopirimidina kao JAK3 inhibitore.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X N ili CR, kada je R vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3ili hidroksilna grupa;
A je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, i --(CRaRb)q--, gde je R0H ili C1-C4alkil grupa a Rai Rbsu nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa;
A’ je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0’, -- NR0’(C=O)-- i --(CRa’Rb’)q--, gde je R0’ H ili C1-C4alkil grupa a Ra’ i Rb’ su nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa;
Z je --(CH2)h-- ili veza, gde su jedna ili više metilen jedinica opciono supstituisane sa jednom ili više C1-C3alkil, CN, OH, metoksi grupa ili halo i gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R1i R1’ su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil), heterocikličnu i heterocikličnu/C1-C6alkil) grupu, pri čemu je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, -- SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu;
R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum i amino grupu;
R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO) NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), -(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupa i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R5je nazavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i hidroksilnu grupu;
h je 1, 2 ili 3; j i k su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; m i n su nezavisno 0, 1 ili 2; i q je 0, 1 ili 2.
[0006] U daljim aspektima, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje:
farmaceutske kompozicije koje uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule I; jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje stanja ili poremećaja uključujući miozitis, vaskulitis, pemfigus, Kronovu bolest, lupus, nefritis, psorijazu, multiple sklerozu, major depresivni poremećaj, alergije, astmu, Sjogren-sovu bolest, sindrom suvih očiju, odbacivanje transplanta, kancer, inflamatorno oboljenje creva, septički šok, kardiopulmonarnu disfunkciju, vitiligo, alopeciju, akutno respiratorno oboljenje, ankilozni spondilitis, autoimuni hepatitis, primarni sklerozni holangitis, primarnu bilijarnu cirozu, Alzheimer-ovu bolest ili kaheksiju, primenom na subjektu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje stanja ili poremećaja uključujući atopični dermatitis, ekcemu, psorijazu, sklerodermu, lupus, pruritus, druga pruritina stanja, alergijske reakcije uključujući alergijski dermatitis kod sisara, alergijsko oboljenje konja, uključujući hipersenzitivnost na ugriske, letnju ekcemu, svrab kao reakciju na ujed muva kod konja, šištanje, inflamatorno oboljenje disajnih puteva, povratnu opstrukciju disajnih puteva, hiper-reakcije disajnih puteva i hroničnu opstruktivnu bolest pluća primenom na sisaru kome je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i jedinjenja za upotrebu u postupcima za izradu jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0007] Ovaj pronalazak će biti dalje objašnjen iz opisa koji slede a koji su dati samo kao primer. Ovaj pronalazak se odnosi na klasu derivata aminopirimidina. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja aminopirimidina korisna kao inhibitori JAK a posebno TYK2 i JAK1. Mada ovaj pronalazak nije mnogo ograničen, kroz diskusiju i primere koji slede će se dobiti bolje razumevanje različitih aspekata pronalaska.
[0008] Naziv "alkil", sam ili u kombinaciji, označava alifatičnu, zasićenu ugljovodoničnu grupu formule CnH2n+1koja može da bude ravna ili račvasta. U primere ovih grupa spadaju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izo-amil i heksil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil grupa uključuje od 1 do 6 atoma ugljenika. Broj atoma ugljenika alkil grupe i drugih različitih grupa koje sadrže ugljovodonik je naznačen prefiksom koji označava najmanji i najveći broj atoma ugljenika u grupi, to jest, prefiks Ci-Cjoznačava grupu od celog "i" do celog "j" broja atoma ugljenika. Prema tome, na primer, C1-C6alkil se odnosi na alkil grupu sa jedan do šest atoma ugljenika.
[0009] Naziv "hidroksi," kako se ovde koristi, označava OH grupu. Naziv "heterociklični" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni (to jest, alifatični) heterociklus koji sadrži pet do deset atoma u prstenu gde su jedan ili više, preferirano jedan, dva ili tri atoma u prstenu, heteroatomi izabrani od N, O i S, preostali su atomi ugljenika, i koji može da bude vezan preko atoma azota u prstenu ili preko atoma ugljenika u prstenu. Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može da se nalazi na atomu azota prstena (ukoliko je supstituent uveden preko atoma ugljenika) ili na atomu ugljenika prstena (u svim slučajevima). U specifične primere spadaju oksiranil, aziridinil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oksepanil, oksazepanil i diazepinil.
[0010] Naziv "aril" se odnosi na aromatični monociklični ili biciklični ugljovodonik koji sadrži šest do deset atoma ugljenika u prstenu koji mogu da budu vezani preko jednog od atoma ugljenika u prstenu. Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može da se nalazi na atomu ugljenika prstena. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, fenil, tolil, ksilil, trimetilfenil i naftil. Primeri aril supstituenata uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, alkil, hidroksil, halo, nitril, alkoksi, trifluorometil, karboksamido, SO2Me, benzil i supstituisani benzil.
[0011] Naziv "heteroaril" se odnosi na monovalentni aromatični monociklični ili biciklični heterociklus od pet do deset atoma u prstenu, gde su jedan ili više, preferirano jedan, dva ili tri atoma prstena, heteroatomi izabrani od N, O i S, a preostali su atomi ugljenika, i koji može da bude vezan preko atoma ugljenika prstena ili atoma azota prstena sa odgovarajućom valencom. Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može da se nalazi na atomu ugljenika prstena ili atomu azota prstena sa odgovarajućom valencom. U specifične primere spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Naziv "cikloalkil" označava monocikličnu, zasićenu ugljovodoničnu grupu formule CnH2n-1. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, cikloalkil grupa sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika.
[0012] Nazivi "halo" i "halogen" se odnose fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) ili jod (I).
[0013] Naziv "sisar" se odnosi na ljude, stoku za ishranu ili domaće životinje.
[0014] Naziv "domaća životinja" ili "domaće životinje" se odnosi na životinje koje se čuvaju kao kućni ljubimci ili domaće životinje. Primeri domaćih životinja uključujul pse, mačke i glodare, uključujući hrčke, bodljikavo prase, gerbile i slično, zečeve, lasice i ptice.
[0015] Naziv "stoka za ishranu" se odnosi na životinje koje se čuvaju ili uzgajaju na farmama i služe za izradu produkata kao što su hrana ili vlakno ili služe za rad. U nekim otelotvorenjima, stoka za ishranu je pogodna za ishranu sisara, na primer, ljudi. U primere stoke za ishranu spadaju goveda, koze, konji, svinje, ovce, uključujući jagnjad, i zečevi, kao i ptice kao što su kokoške, patke i ćurke.
[0016] Naziv "lečenje" ili "tretman" označava ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem ili zaustavljanje dalje progresije ili pogoršanje tih simptoma. U zavisnosti od bolesti i stanja pacijenta, naziv "tretman" kako se ovde koristi, može da uključi jedan ili više od kurativnog, palijativnog i profilaktičkog tretmana. Tretman može takođe da uključi primenu farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska u kombinaciji sa drugim terapijama.
[0017] Naziv "terapeutski efektivno" označava sposobnost sredstva da spreči ili poboljša stanje izazvano poremećajem, uz izbegavanje neželjenih sporednih efekata koji su obično povezani sa alternativnim terapijama. Treba da se razume da je izraz "terapeutski efektivna" ekvivalentan sa izrazom "efektivna za tretman, prevenciju ili poboljšanje" i oba se odnose na količinu istog sredstva za upotrebu u kombinovanoj terapiji kojom se postiže cilj u poboljšanju stanja izazvanog kancerom, kardiovaskularnom bolešću ili bola i inflamacije i smanjenja učestalosti incidenci nakon tretmana svakog od sredstava, uz izbegavanje neželjenih sporednih efekata koji su obično povezani sa alternativnim terapijama.
[0018] "Farmaceutski prihvatljiv" označava pogodnost za upotrebu na sisarima, domaćim životinjama ili životinjama za ishranu.
[0019] Ukoliko su supstituenti opisani kao "nezavisno izabrani" iz grupe, svaki supstituent je izabran nezavisno od drugog. Prema tome, svaki supstituent može da bude identičan sa ili različit od drugog supstituenta(ata).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0020] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja su modulatori TYK2 i JAK1 korisna za tretman bolesti i stanja povezanih sa disregulacijom TYK2 i JAK1. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju ovakve modulatore JAK enzima kao i jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja i/ili prevencije takvih bolesti i stanja. U skladu sa tim, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X N ili CR, gde je R vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3ili hidroksilna grupa;
A je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, i --(CRaRb)q--, gde je R0H ili C1-C4alkil grupa i Rai Rbsu nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa;
A’ je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0’, --NR0’(C=O)-- i --(CRa’Rb’)q--, gde je R0’ H ili C1-C4alkil grupa a Ra’ i Rb’ su nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa;
Z je --(CH2)h-- ili veza, gde su jedna ili više metilen jedinica opciono supstituisane sa jednom ili više C1-C3alkil, CN, OH, metoksi grupa ili halo i gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R1i R1’ su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil) i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, gde je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum i amino grupu;
R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), --(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupa i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R5je nazavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i hidroksi grupu;
h je 1, 2 ili 3; j i k su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; m i n su nezavisno 0, 1 ili 2; i q je 0, 1 ili 2.
[0021] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
X je N;
A je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, i --(CRaRb)q-- grupu, gde je R0H ili C1-C4alkil grupa a Rai Rbsu nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa;
R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil) i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, gde je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i deuterijum;
R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), --(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupa i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; h je 1, j je 1, 2 ili 3; i q je 0, 1 ili 2.
[0022] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
X je N;
A je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0--, i --(CRaRb)q-- grupu, gde je R0H ili C1-C4alkil grupa a Rai Rbsu nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa;
R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil) i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, gde je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i deuterijum;
R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), --(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupom i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R5je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i hidroksi grupu;
j je 0, 1, 2 ili 3; i q je 0, 1 ili 2.
[0023]Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
A’ je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0’, -- NR0’(C=O)-- i --(CRa’Rb’)q-- grupu, gde je R0’ H ili C1-C4alkil grupa a Ra’ i Rb’ su nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa;
R1’ je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil) i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, gde je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i deuterijum;
R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), -(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupa i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora;
R7i R8su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, aril, heteroaril, (aril)C1-C6alkil, (heteroaril)C1-C6alkil, (heterociklični)C1-C6alkil, (C1-C6alkil)aril, (C1-C6alkil)heteroaril ili (C1-C6alkil)heterociklična grupa, gde je navedena alkil grupa dalje opciono supstituisana sa jednom ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu;
k je 0, 1, 2 ili 3; m i n su oba 1; i q je 0, 1 ili 2.
[0024] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži:
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluor-6-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
(1R,5S)-3-(2-{[5-hlor-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
ciklopropil[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{(1R,5S)-8-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-amin;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,6-dimetilpiridin-2-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
ciklopropil[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}butannitril;
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-3-metilpiridin-2-karboksamid;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]butannitril;
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-fluor-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-(propan-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
(3,3-difluorociklobutil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metil)ciklopropankarbonitril;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]butannitril;
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril;
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril;
[(1R,2R)-2-fluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
[(1R,2R)-2-fluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-ilmetanon
(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
N,3-dimetil-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-metiloksetan-3-il)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-il)amino]piridin-2-karboksamid;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il}acetonitril;
4-({4-[8-(cijanoacetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid; (1R,5S)-N-(cijanometil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-cijanociklobutil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoropiridin-2-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
N,3-dimetil-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-karboksamid;
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]-2-metilpropannitril;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}propannitril;
(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluor-6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluor-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-hlor-6-(2-hidroksietoksi)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il][(1S)-2,2-difluorociklopropil]metanon;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]oksetan-3-il}acetonitril;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-hlor-6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il][(1S)2,2-difluorociklopropil]metanon;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]piridin-4-karbonitril;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]ciklobutankarbonitril;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1,3-oksazol-5-karbonitril;
(1R,5S)-N-(2-cijanoetil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-4-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-6-(hidroksimetil)-N-metilpiridin-2-karboksamid;
(1-fluorociklopropil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin;
ciklopropil{(1R,5S)-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluor-6-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3- dimetilpiridin-2-karboksamid;
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
6-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)piridin-2-sulfonamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-cijanociklobutil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
1,2-oksazol-5-il{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metil}ciklopropankarbonitril;
3-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-propil-1H-pirazol-5-karboksamid;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metil}ciklopropankarbonitril;
ciklopropil{(1R,5S)-3-[5-fluor-2-(piridazin-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamid;
(1S,2S)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-hidroksietoksi)piridin-3-il]amino}-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
N-[(1S,5R)-3-(5-hlor-2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluor-2-{[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluor-2-({6-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid;
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(ciklopropilkarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-hlor-6-[(1R)-1-hidroksietil]piridin-3-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid;
(1R)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(ciklopropilkarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
N-[(1R,5S)-3-(5-hlor-2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1il]ciklopropankarboksamid; i
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0025] U nekim drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži:
N-etil-4-({5-fluor-4-[6-(2-fluor-2-metilpropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid;
N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamid; i
4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0026] U još jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži:
4-({4-[8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid;
N-etil-4-({5-fluor-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid;
(1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
(1R,5S)-N-(cijanometil)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
terc-butil 3-(2-{[4-(etilkarbamoil)-3-metilfenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-tiazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-karboksamid;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluor-6-(hidroksimetil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)karbonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metilpiridin-2-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin;
ciklopropil{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
[(1R)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; i
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0027] U drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži:
(1R)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluor-2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid;
N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-hlor-6-(hidroksimetil)piridin-3-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; i
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluor-2-{[6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0028] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je [(1S)-2,2-difluorociklo-propil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0029] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je [(1S)-2,2-difluorociklo-propil][(1R,5S)3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U još jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluoro-ciklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0031] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0032] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je [(1R)-2,2-difluorociklo-propil][(1R,5S)3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0033] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid, ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0034] U jednom drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0035] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0036] U narednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je (1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0037] U jednom drugom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0038] Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku ili veterinarsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0039] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja izabranih od inflamacije, autoimunih bolesti, neuroinflamacije, artritisa, reumatoidnog artritisa, spondiloatropatije, sistemskog eritematoznog lupusa, nefritičnog lupusa, artritisa, osteoartritisa, artritisa kostiju, bola, groznice, plućnih sarkoidoza, silikoza, kardiovaskularne bolesti, ateroskleroze, infarkta miokarda, tromboze, kongestivne insuficijencije srca i oštećenja srčane reperfusije, kardiomiopatije, šloga, ishemije, oštećenja reperfusije, edema mozga, traume mozga, neurodegeneracije, bolesti jetre, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, nefritisa, retinitisa, retinopatije, degeneracije makule, glaukoma, dijabetesa (tip 1 i tip 2), dijabetične neuropatije, virusne i bakterijske infekcije, mijalgije, endotoksičnog šoka, sindroma toksičnog šoka, autoimune bolesti, osteoporoze, multiple skleroze, endometrioze, menstrualnih grčeva, vaginitisa, kandijaze, kancera, fibroze, gojaznosti, mišićne distrofije, polimiozitisa, dermatomiozitisa, autoimunog hepatitisa, primarne ciroze žučne kese, primarnog skleroznog holangitisa, vitiliga, alopecije, Alzheimer-ove bolesti, crvenila kože, ekceme, psorijaze, atopičnog dermatitisa i opekotina od sunca, uključujući primenu na subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata tog jedinjenja ili soli.
[0040] U nekim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u prethodno datom postupku, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži:
4-({4-[8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid;
N-etil-4-({5-fluor-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid;
(1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
(1R,5S)-N-(cijanometil)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3- dimetilpiridin-2-karboksamid;
terc-butil 3-(2-{[4-(etilkarbamoil)-3-metilfenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-tiazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-karboksamid;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluor-6-(hidroksimetil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)karbonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metilpiridin-2-karboksamid;
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin;
ciklopropil{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
[(1R)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
N-etil-4-({5-fluor-4-[6-(2-fluor-2-metilpropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid;
(1R)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamid;
4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid;
4-({4-[6-(ciklopropilkarbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamid;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluor-2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid;
N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-hlor-6-(hidroksimetil)piridin-3-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; i
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluor-2-{[6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0041] U nekim drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju psorijaze, vitiliga, alopecije ili atopičnog dermatitisa primenom na sisaru kome je to potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja izabranog iz grupe koja sadrži:
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
[(1R)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; i
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0042] U drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju sistemskog eritematoznog lupusa ili nefritičnog lupusa, primenom na sisaru kome je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja izabranog iz grupe koja sadrži:
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
[(1R)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]ugljenik-il}ciklopropankarbonitril; i
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0043] U drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju primarne ciroze žučne kese, autoimunog hepatitisa, primarnog sklerotičnog holangitisa, primenom na sisaru kome je to potrebno terapeutski efektivne količne jedinjenja izabranog iz grupe koja sadrži:
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
[(1R)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1,0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; i
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0044] U nekim drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju inflamatornog oboljenja creva, Kronove bolesti ili ulcerativnog kolitisa, primenom na sisaru kome je to potrebno terapeutski efektivne količne jedinjenja izabranog iz grupe koja sadrži:
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
[(1R)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminolpirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; i
4-{(R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0045] U drugim otelotvorenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju multiple skleroze, primenom na sisaru kome je to potrebno terapeutski efektivne količne jedinjenja izabranog iz grupe koja sadrži:
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon;
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid;
(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid;
[(1R)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon;
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid;
(1R,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; i
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0046] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje ili prevenciju poremećaja ili stanja izabranih od akutne mijeloidne leukemije, akutne limfoblastične leukemije T ćelija, multiple mijelome, kancera pankreasa, tumora mozga, glioma, uključujući astocitomu, oligodendrogliomu i glioblastomu, akutne traume CNS uključujući traumatično oštećenje mozga, encefalitis, šlog i oštećenje kičmene moždine, epilepsije, napada, PD, ALS, demencije frontotemporalnog režnja i sa neuropsihijatrijskim poremećajima, uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju, depresiju rezistentnu na tretman, PTSD, anksioznost i encefalopatije posredovane autoantitelima, uključujući fazu primene na subjektu efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli.
[0047] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja u kojima je indikovan JAK inhibitor kod subjekta kome je potreban takav tretman, uključujući primenu na subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata tog jedinjenja ili soli.
[0048] U nekim otelotvorenjima, terapeutski efektivna količina korišćena u skladu sa potupkom je od 0.01 mg/kg telesne težine/dan do 100 mg/kg telesne težine/dan. U nekim drugim otelotvorenjima, terapeutski efektivna količina korišćena u skladu sa potupkom je od 0.1 mg/kg telesne težine/dan do 10 mg/kg telesne težine/dan.
[0049] Jedinjenja iz pronalaska koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju u prirodi ili sekvenci vezivanja svojih atoma ili u rasporedu svojih atoma u prostoru se nazivaju "izomeri". Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri". Stručnjaku sa iskustvom u tehnici je jasno da jedinjenje formule I može da egzistira kao cis- i trans-asimetrični diastereomer.
[0050] U okvir opisanih jedinjenja su uključeni svi izomeri (na primer, cis-, trans- ili diastereomeri) ovde opisanih jedinjenja, sami kao i sve smeše. Svi ovi oblici, uključujući enantiomere, diastereomere, cis, trans, syn, anti, solvate (uključujući hidrate), tautomere i njihove smeše, su obuhvaćeni opisanim jedinjenjima. Stereoizomerne smeše, na primer, smeše diastereomera, mogu da se razdvoje u svoje odgovarajuće izomere na poznat način sredstvima pogodnim za postupke razdvajanja. Na primer, smeše diastereomera mogu da se razdvoje u svoje pojedinačne diastereomere postupkom frakcione kristalizacije, hromatografijom, distribucijom rastvarača i sličnim procedurama. Ovo razdvajanje može da se izvrši ili na nivou jednog od početnih jedinjenja ili u samom jedinjenju formule I.
Enantiomeri mogu da se razdvoje preko formiranja diastereomernih soli, na primer, formiranjem soli sa enantiomerno čistom asimetričnom kiselinom, ili hromatografijom, na primer, pomoću HPLC, koristeći hromatografske supstrate sa asimetričnim ligandima. Ovaj pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopno-obeležena jedinjenja formule I pri čemu je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomima koji imaju isti atomski broj ali se atomska masa ili maseni broj razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji su predominantni u prirodi.
[0051] Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>I i<125>I, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao što su<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P i sumpora, kao što je<35>S.
[0052] Neka izotopno-obeležena jedinjenja formule I, na primer, ona u kojima je inkorporiran radioaktivni izotop, su korisna u studijama distribucije leka i/ili supstrata tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<14>C, su posebno korisni za ovu svrhu zbog svoje lake inkorporacije i jednostavne detekcije.
[0053] Supstitucija sa težim izotopima kao što su deuterijum, to jest,<2>H, može da dovede do izvesnih terapeutskih prednosti koje rezultiraju iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu-života in vivo ili smanjenja potrebnih doza i stoga mogu da budu preferirani u nekim okolnostima. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisna u studijama pozitron emisione topografije (PET) za procenu zauzetosti receptora supstrata. Izotopno-obeležena jedinjenja formule I mogu generalno da se izrade uobičajenim tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili procesima analognim sa procesima opisanim u niže datim Primerima i Izradama, koristeći odgovarajući izotopno-obeleženi reagens umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.
[0054] U terapeutskoj upotrebi za lečenje poremećaja kod sisara, jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije mogu da se primene oralno, parenteralno, topično, rektalno, transmukozalno ili intestinalno. Parenteralne primene uključuju indirektne injekcije za postizanje sistemskog efekta ili direktne injekcije u obolelu oblast. Topične primene uključuju tretman kože ili organa koji su lako pristupačni za lokalnu primenu, na primer, oči ili uši. Takođe je uključeno transdermalno oslobađanje za postizanje sistemskog efekta. Rektalna primena uključuje oblik supozitorija. Preferirani načini primene su oralno i parenteralno.
[0055] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I uključuju njihove soli nastale dodatkom kiseline ili baze. Odgovarajuće soli nastale dodatkom kiseline se formiraju sa kiselinama koje grade ne-toksične soli. Primeri uključuju acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonat/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartaratne, tosilatne, trifluoroacetatne i ksinofoatne soli.
[0056] Odgovarajuće bazne soli se formiraju sa bazama koje grade ne-toksične soli. U primere spadaju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.
[0057] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli. Za pregled odgovarajućih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
[0058] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu da se izrade, po redu, jednim ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule I sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem kisele- ili bazne labilne zaštitne grupe sa odgovarajućeg prekursora jedinjenja formule I ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, upotrebom željene kiseline ili baze; ili (iii) konverzijom jedne soli jedinjenja formule I u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom, ili pomoću pogodne kolone jonskih izmenjivača. Sve tri reakcije se obično izvode u rastvoru. Nastala so može da se istaloži i da se sakupi filtriranjem ili može da se povrati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u dobijenoj soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro ne-jonizovane.
[0059] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se proizvedu postupcima koji su dobro poznati u tehnici, na primer, pomoću uobičajenog mešanja, rastvaranja, granulacije, izrade dražeja, levigacije, emulgovanja, enkapsuliranja, pakovanja, procesa liofilizacije ili sušenja raspršivanjem.
[0060] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se formulišu na uobičajeni način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, uključujući ekscipijente i pomoćna sredstva, koji omogućavaju procesuiranje aktivnog jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste u farmaciji. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijenti i nosači su generalno poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici i na taj način su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Ovi ekscipijenti i nosači su opisani, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Formulacije iz pronalaska mogu da se izrade tako da budu kratko-delujuće, brzo-oslobađajuće, dugo-delujuće i sa kontinuiranim oslobađanjem. Prema tome, farmaceutske formulacije mogu takođe da budu formulisane za kontrolisano oslobađanje i za sporo oslobađanje.
[0061] Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu u ovom pronalasku uključuju kompozicije u kojima je sadržaj aktivnih sastojaka u količini dovoljnoj da se postigne željeni cilj, to jest, kontrola ili tretman poremećaja ili bolesti. Još preciznije, terapeutski efektivna količina označava količinu jedinjenja dovoljnu da spreči, ublaži ili poboljša simptome/znake bolesti ili da produži preživljavanje subjekta koji se tretira.
[0062] Količina aktivne komponente, koja je jedinjenje iz ovog pronalaska, u farmaceutskoj kompoziciji i njenom jediničnom doznom obliku, može široko da varira ili da bude podešena u zavisnosti od načina primene, potencije određenog jedinjenja i tražene koncentracije.
Određivanje terapeutski efektivne količine je u domenu stručnjaka sa iskustvom u tehnici. Generalno, količina aktivne komponente će da bude u rasponu između 0.01% do 99% težine kompozicije.
[0063] Generalno, terapeutski efektivna količina doze aktivne komponente će da bude u rasponu od približno 0.01 do približno 100 mg/kg telesne težine/dan, preferirano približno 0.1 do približno 10 mg/kg telesne težine/dan, još poželjnije približno 0.3 do 3 mg/kg telesne težine/dan, čak još poželjnije približno 0.3 do 1.5 mg/kg telesne težine/dan. Razumljivo je da doze mogu da variraju u zavisnosti od potreba svakog subjekta i od ozbiljnosti poremećaja ili oboljenja koje se tretira.
[0064] Tražena doza se uobičajeno nalazi u jediničnoj dozi ili kao podeljene doze primenjene u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više sub doza po danu. Sama sub doza može dalje da se deli, na primer, u broj odvojenih slobodno raspoređenih primena; kao što su višestruke inhalacije iz insuflatora ili primena većeg broja kapi u oko.
[0065] Takođe, jasno je da primenjene početne doze mogu da se povećaju iznad gornjeg nivoa kako bi se brzo dostigla željena koncentracija u plazmi. Sa druge strane, početna doza može da bude manja od optimalne, a dnevna doza može progresivno da raste u toku tretmana u zavisnosti od određene situacije. Ukoliko je potrebno, dnevna doza može takođe da se podeli u više doza za primenu, na primer, dva do četiri puta dnevno.
[0066] Jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na jedinjenja aminopirimidinila korisna kao inhibitori Janus Kinaze (JAK-i). Korisna su kao terapeutska sredstva u vezi sa lečenjem ili prevencijom poremećaja ili stanja izabranih od reumatoidnog artritisa, miozitisa, vaskulitisa, pemfigusa, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, Alzheimer-ove bolesti, lupusa, nefritisa, psorijaze, atopičnog dermatitisa, autoimunih poremećaja tiroidee, multiple skleroze, major depresivnog poremećaja, alergije, astme, Sjogrenove bolesti, sindroma suvih očiju, odbacivanje transplantiranog organa, kseno transplantacije, dijabetesa Tip 1 i komplikacija od dijabetesa, kancera, leukemije, akutne limfoblastične leukemije T ćelija, leukemije T ćelija kao aktivirane B ćelije kod odraslih, limfome difuzije velikih B ćelija, inflamatornog oboljenja creva, septičkog šoka, kardiopulmonarne disfunkcije, hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća, akutne respiratorne bolesti, kaheksije i drugih indikacija u kojima može da bude poželjna imunosupresija/imunomodulacija, uključujući fazu primene na subjektu efektivne količine jedinjenja iz pronalaska.
[0067] Postoji kontinuirana potreba za bezbednim i efikasnim sredstvima za kontrolu poremećaja povezanih sa JAK, kao što je atopični dermatitis, i kod ljudi i kod životinja. Tržištem za lečenje atopičnog dermatitisa kod životinja trenutno preovlađuju kortikosteroidi koji dovode do mučnih i neželjenih sporednih efekata kod životinja, posebno kod domaćih životinja kao što su psi. Takođe se koriste antihistamini ali su slabo efikasni. Formulacija ciklosporina (ATOPICA™) za pse se trenutno nalazi na tržištu za lečenje atopičnog dermatitisa ali je ekstenzivna i ima spor početak efikasnosti. Pored toga, postoji problem tolerancije Gl sa ATOPICA™. Jedinjenja iz ovog pronalaska su JAK inhibitori sa selektivnom efikasnošću u odnosu na JAK1. Od ovih jedinjenja se očekuje da obezbede alternativnu upotrebi steroida i da obezbede rezoluciju hroničnog pruritusa i inflamacije koja bi bila ili postojana u atopičnom dermatitisu ili se polako smanjivala nakon uklanjanja alergena ili nadražajnog sredstva, kao što su buve u slučaju alergijskog dermatitisa na buve.
[0068] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje bilo koji od načina upotrebe, postupaka ili kompozicija kako je prethodno definisano, pri čemu se jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, koristi u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, posebno jednim iz funkcionalnodefinisane grupe ili specifičnih jedinjenja koja su niže navedena. Ova sredstva mogu da se primene kao deo istog ili odvojenog doznog oblika, istim ili različitim načinima primene ili po istom ili različitom rasporedu primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom poznatoj stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0069] Pogodna sredstva za upotrebu u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili farmaceutski prihvatljivim solvatom tog jedinjenja ili soli, posebno u tretmanu respiratornih bolesti, uključuju: antagonist 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP); antagonist leukotriena (LTRA) kao što su antagonist LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, CysLT1ili CysLT2, na primer, montelukast ili zafirlukast; antagonist histamin receptora, kao što je antagonist histamin tip 1 receptora ili antagonist tip 2 receptora, na primer, loratidin, feksofenadin, desloratidin, levocetirizin, metapirilen ili cetirizin; agonist α1-adrenoceptora ili agonist α2-adrenoceptora, na primer, fenilefrin, metoksamin, oksimetazolin ili metilnorefrin; antagonist muskarinskog M3 receptora, na primer tiotropium ili ipratropium; antagonist/β2 agonist dvostrukog muskarinskog M3 receptora; inhibitor PDE, kao što su PDE3 inhibitor, PDE4 inhibitor ili PDE5 inhibitor, na primer, teofilin, sildenafil, vardenafil, tadalafil, ibudilast, cilomilast ili roflumilast; natrijum hromoglikat ili natrijum nedokromil; inhibitor ciklooksigenaze (COX), kao što je ne-selektivni inhibtor (na primer, aspirin ili ibuprofen) ili selektivni inhibitor (na primer celekoksib ili valdekoksib); glukokortikosteroid, na primer, flutikazon, mometazon, deksametazon, prednizolon, budesonid, ciklesonid ili beklametazon; anti-inflamatorno monoklonalno antitelo, na primer, infliksimab, adalimumab, tanezumab, ranibizumab, bevacizumab ili mepolizumab; β2 agonist, na primer, salmeterol, albuterol, salbutamol, fenoterol ili formoterol, posebno dugo delujući β2 agonist; intigrin antagonist, na primer, natalizumab; inhibitor athezije molekula, kao što je VLA-4 antagonist; antagonist kinin B1ili B2receptora; imunosupresivno sredstvo, kao što je inhibitor IgE puta (na primer, omalizumab) ili ciklosporin; inhibitor matriks metaloproteaze (MMP), kao što je inhibitor MMP-9 ili MMP-12; antagonist tahikinin NK1, NK2ili NK3receptora; inhibitor proteaze, kao što je inhibitor elastaze, himaze ili kateopsina G; agonist adenozin A2areceptora; antagonist adenozin A2breceptora; inhibitor urokinaze; agonist dopamin receptora (na primer, ropinirol), posebno agonist dopamin D2 receptora (na primer, bromokriptin); modulator NFκB puta, kao što je IKK inhibitor; drugi modulator puta signalizacije citokina kao što su inhibitori JAK kinaze, syk kinaze, p38 kinaze, SPHK-1 kinaze, Rho kinaze, EGF-R ili MK-2; mukolitično, mukokinetičko ili anti-tusivno sredstvo; antibiotik; antivirusno sredstvo; vakcina, hemokine; bloker epitelijalnih kanala natrijuma (ENaC) ili inhibitor epitelijalih kanala natrijuma (ENaC); agonist nukleotidnog receptora, kao što je P2Y2 agonist; inhibitor tromboksana; niacin; inhibitor 5-lipoksigenaze (5-LO), na primer, Zileuton; adhezioni faktor, kao što su VLAM, ICAM ili ELAM; antagonist CRTH2 receptora (DP2); antagonist prostaglandin D2receptora (DP1); inhibitor hematopoietične prostaglandin D2 sintaze (HPGDS); interferon-β; rastvorljivi humani TNF receptor, na primer, Etanercept; inhibitor HDAC; inhibitor fosfoinositotid 3-kinaze gama (PI3Kγ; inhibitor fosfoinositotid 3-kinaze delta (PI3Kδ); antagonist CXCR-1 ili CXCR-2 receptora; IRAK-4 inhibitor; i inhibitor TLR-4 ili TLR-9, uključujući farmaceutski prihvatljive soli specifično navedenih jedinjenja i farmaceutski prihvatljive solvate specifično navedenih jedinjenja i soli.
[0070] U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije bolesti, stanja iil poremećaja povezanih sa JAK kod subjekta, kao što su ljudi ili drugi sisari, uključujući primenu efektivne količine jednog ili više jedinjenja koja su ovde opisana na subjektu. U pogodne subjekte koji mogu da se tretiraju spadaju domaće ili divlje životinje, kućni ljubimci, kao što su psi, mačke, konji i slično; stoka za ishranu, uključujući krave i drugi preživari, svinje, živina, zečevi i slično; primati, na primer majmuni kao što su rezus majmuni i cinomolgus (takođe poznati kao oni koji jedu krabe ili dugorepi) majmuni, marmozeti, tamrini, šimpanze, makaka i slično; i glodari kao što su pacovi, miševi, gerbili, zamorci i slično. U jednom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u farmaceutski prihvatljivom obliku, opciono u farmaceutski prihvatljivom.
[0071] Stanja u kojima se selektivno ciljanje JAK puteva ili modulacija JAK kinaza, posebno JAK1, smatraju terapeutski korisnim su artritis, astma, autiomune bolesti, kanceri ili tumori, dijabetes, neke bolesti, poremećaji ili stanja oka, inflamacija, intestinalne inflamacije, alergije ili stanja, neurodegenerativne bolesti, psorijaza i odbacivanja transplanta. Stanja kod kojih selektivna inhibicija JAK1 može da donese korist su mnogo detaljnije diskutovana u daljem tekstu.
[0072] U skladu sa tim, jedinjenje formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i njegove kompozicije mogu da se koriste za lečenje različitih stanja ili bolesti kao što su sledeće:
Artritis, uključujući reumatoidni artritis, juvenilni artritis i psorijatični artritis; autoimune bolesti ili poremećaji, uključujući one koje su označene kao autoimuni poremećaji pojedinačnog organa ili pojedinačnih ćelija, na primer, Hašimotov tiroiditis, autoimuna hemolitična anemija, autoimuni atrofični gastritis zbog perniciozne anemije, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, Goodpasture-ova bolest, autoimuna trombocitopenija, simpatetična oftalmija, mijastenija gravis, Graveova bolest, primarna ciroza žuči, hronični agresivni hepatitis, ulcerativni kolitis, membranozna glomerulopatija, oni označeni kao sistemski autoimuni poremećaji, na primer sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, Sjogren-ov sindrom, Reiter-ov sindrom, polimiozitis-dermatomiozitis, sistemska skleroza, poliarteritis nodoza, multiple skleroza i bulozni pemfigoid i druge autoimune bolesti koje mogu da budu na bazi O-ćelija (humoralne) ili na bazi T ćelija, uključujući Cogan-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Wegener-ovu granulomatozu, autoimunu alopeciju, juvenilni početni dijabetes ili dijabetes tip I ili tiroiditis;
kanceri ili tumori, uključujući kancer alimentarnog/gastrointestinalnog trakta, kancer kolona, kancer jetre, kancer kože, uključujući tumor mast ćelija i karcinom skvamoznih ćelija, kancer grudi i dojke, kancer ovrijuma, kancer prostate, limfoma, leukemija, uključujući akutnu mijelogenoznu leukemiju i hrnoničnu mijelogenoznu leukemiju, kancer bubrega, kancer pluća, kancer mišića, kancer kostiju, kancer mokraćne bešike, kancer mozga, uključujući oralnu melanomu i metastatičnu melanomu, Kapošijev sarkom, mijelome, uključujući multiple mijelomu, mijeloproliferativne poremećaje, proliferativnu dijabetičnu retinopatiju ili poremećaje povezane sa angiogenezom, uključujući čvrste tumore;
dijabetes, uključujući dijabetes tip I ili komplikacije od dijabetesa;
bolest, poremećaji ili stanja očiju, uključujući autoimune bolesti oka, keratokonjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis uključujući uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešču i uveitis indukovan sočivima, keratitis, herpetični keratitis, konični keratitis, kornealnu epitelijalnu distrofiju, keratoleukomu, okularni premfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Grave-ovu oftalmopatiju, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjuktivitis sika (suve oči), fliktenulu, iridociklitis, sarkoidoze, endokrinu oftalmopatiju, simpatetički oftalmitis, alergijski konjuktivitis ili okularnu neovaskularizaciju;
intestinalne inflamacije, alergije ili stanja, uključujući Kronovu bolest i/ili ulcerativni kolitis, inflamatornu bolest creva, celijačne bolesti, proktitis, eozinofilni gastroenteritis ili mastocitoze;
neurodegenerativne bolesti, uključujući bolest motornog neurona, Alzheimer-ovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, Huntington-ovu bolest, cerebralnu ishemiju ili neurogedenerativne bolesti izazvane traumatičnim oštećenjem, šlogom, neurotoksičnošću glutamata ili hipoksijom; ishemično/reperfusiono oštećenje kod šloga, miokardijalnu ishemiju, renalnu ishemiju, srčane napade, kardijačnu hipertrofiju, ateroskleroze i arterioskleroze, hipoksiju organa ili agregaciju trombocita;
bolesti, stanja ili poremećaji kože, uključujući atopični dermatitis, ekcemu, psorijazu, sklerodermu, pruritus ili druga pruritična stanja, vitiligo, alopeciju;
alergijske reakcije, uključujući alergijski dermatitis kod sisara (uključujući alergijske bolesti konja kao što su hipersenzitivnost na ujed), letnju ekcemu, svrab kod konja, šištanje, inflamatorno oboljenje disajnih puteva, povratnu opstrukciju disajnih puteva, hiperreakcije disajnih puteva ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća;
astmu i druge opstruktivne bolesti disajnih puteva, uključujući hroničnu ili ukorenjenu astmu, stečenu astmu, brnhitis, bronhijalnu astmu, alergijsku astmu, urođenu astmu, nepredvidivu astmu, ili astmu na prašinu;
odbacivanje transplanta, uključujući odbacivanje transplantiranih ostrvaca pankreasa, odbacivanje transplantirane koštane srži, bolest graft-protiv-domaćina, odbacivanje transplantiranog organa i ćelija kao što su koštana srž, hrskavica, rožnjača, srce, intravertebralni disk, ostrvca, bubreg, ud, jetra, pluća, mišić, mioblast, nerv, pankreas, koža, tanko crevo ili traheja, ili orkseno transplantacija.
Hemijske sinteze
[0073] Naredne šeme i dati opisi obezbeđuju opšte detalje u vezi sa izradom jedinjenja iz pronalaska.
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade bilo kojim postupkom poznatim u tehnici za izradu jedinjenja analogne strukture. Preciznije, jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade procedurama opisanim u referencama za šeme koje slede, ili specifičnim postupcima opisanim u primerima, ili u njima sličnim procesima.
[0074] Osoba sa iskustvom će da razume da su eksperimentalni uslovi dati u šemama koje slede ilustracija odgovarajućih uslova za postizanje pokazanih transformacija i da može da bude potrebno ili poželjno da se menjaju precizni uslovi koji se koriste za izradu jedinjenja formule (I).
[0075] Pored toga, osoba sa iskustvom će da razume da može da bude potrebno ili poželjno da se u bilo kojoj fazi u toku sinteze jedinjenja iz pronalaska zaštiti jedna ili više osetljivih grupa kako bi se sprečile neželjene sporedne reakcije. Posebno, može da bude potrebno ili poželjno da se zaštite amino ili karboksilne kisele grupe. Zaštitne grupe korišćene u izradi jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste na uobičajeni način. Videti, na primer, one koje su opisane u Protective Groups in Organic Synthesis od Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3rd edition, (John Wiley and Sons, 1999), posebno odeljci 7 ("Protection for the Amino Group") i 5 ("Protection for the Carboksil Group"), ovde inkorporirane kao reference, gde su takođe opisani postupci za uklanjanje ovih grupa.
[0076] Svi derivati formule I mogu da se izrade procedurama opisanim u niže datim opštim postupcima ili njihovim uobičajenim modifikacijama. Ovaj pronalazak takođe obuhvata bilo koji ili više od ovih procesa za izradu derivata formule (I), pored bilo kojih novih međuproizvoda koji su ovde korišćeni. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da razume da niže date reakcije mogu da se zagrevaju toplotom ili mikrotalasnim zračenjem.
Dalje će biti jasno da može da bude potrebno ili poželjno da se izvrše transformacije u redosledu u odnosu na opise u šemama, ili da se modifikuje jedna ili više transformacija, da se dobije traženo jedinjenje iz pronalaska.
[0077] U skladu sa prvim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formula (VI) i (V), kako je ilustrovano u Šemi 1.
Šema 1
Gde je PG terc-butoksikarbonil; X je hlor, hidroksil, odgovarajuća odlazeća grupa ili odgovarajući anhidrid; Z = (CH2)h; A je --N(C=O)R<0>--;
[0078] Jedinjenja formula (VI), (V), (VIII) i (VII) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama. Jedinjenja formule (IA) mogu po potrebi da se razdvoje u odgovarajuće enantiomere asimetričnom separacijom racemata. Kada R<4>sadrži zaštitnu grupu kao što su tercbutoksikarbonil ili tosil, ukoliko je potrebno, mogu da se primene odgovarajući uslovi deprotekcije. U preferirane uslove spadaju 4M rastvor HCl u dioksanu ili 5N rastvor NaOH u dioksanu.
[0079] Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (II) u skladu sa procesom faze (iv), reakcijom nukleofilne supstitucije sa jedinjenjima formule (VII) ili pod uslovima Buchwald-Hartwig ukrštenog udvajanja ili posredstvom kiseline i visokih temperatura. U tipične Buchwald-Hartwig uslove spadaju pogodan paladijum katalizator sa odgovarajućim helatnim fosfin ligandom sa neorganskom bazom u odgovarajućem organskom rastvaraču, na povišenim temperaturama ili zagrevanjem ili mikrotalasnim zračenjem. Preferirani uslovi uključuju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) i 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil ili ksantfos ili RuPHOS paladijum (II) fenetilamin hlorid sa natrijum terc-butoksidom ili kalijum fosfatom ili cezijum karbonatom u terc-amil alkoholu ili DMSO, na temperaturi od 120-140°C pod zračenjem mikrotalasima. Tipični kiseli uslovi uključuju odgovarajuću neorgansku kiselinu u odgovarajućem alkoholnom rastvaraču, na povišenim temperaturama ili zagrevanjem ili zračenjem mikrotalasima. Preferirani uslovi uključuju koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu u izopropanolu, na 140°C zračenjem mikrotalasima.
[0080] Jedinjenja formule (II) mogu da se izrade od jedinjenja formule (III) u skladu sa procesom faze (iii), formiranjem amidne veze reakcijom sa jedinjenjima formule (VIII), gde X može da bude hlor, hidroksil, pogodna odlazeća grupa ili anhidrid. Kada su jedinjenja formule (VIII) hloridi kiselina, preferirani uslovi uključuju trietil amin u DCM, na sobnoj temperaturi. Kada su jedinjenja formule (VIII) karboksilne kiseline, koristi se aktivacija karboksilnih kiselina pomoću odgovarajuće neorganske baze i pogodnog sredstva za udvajanje. U preferirane uslove spadaju DIPEA ili trietilamin sa HATU u DCM ili DMF, na sobnoj temperaturi. Kada su jedinjenja formule (VIII) anhidridi, preferirani uslovi uključuju mešanje u DCM na sobnoj temperaturi. Kada jedinjenja formule (VII) sadrže odgovarajuće odlazeće grupe kao što je para-hlorfenoksi grupa, preferirani uslovi uključuju DIPEA u dioksanu pod refluksom.
[0081] Jedinjenja formule (III) mogu da se izrade od jedinjenja formule (IV) u skladu sa procesom faze (ii) reakcijom deprotekcije posredstvom ili neorganske ili organske kiseline, u odgovarajućem organskom rastvaraču. Preferirani uslovi uključuju hlorovodoničnu kiselinu ili THF u dioksanu ili DCM. Jedinjenja formule (IV) mogu da se izrade od jedinjenja formula (V) i (VI) u skladu sa procesom faze (i), reakcijom aromatične nukleofilne supstitucije u prisustvu neorganske baze. Preferirani uslovi uključuju trietilamin u metanolu, na temperaturi od 0°C do sobne temperature.
[0082] U skladu sa drugim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (IV) kako je ilustrovano u Šemi 2
Šema 2
Gde je PG terc-butoksikarbonil; X je hlor, hidroksil, pogodna odlazeća grupa ili pogodni anhidrid; Z = (CH2)h; A je --N(C=O) R<0>--.
[0083] Jedinjenja formule (IV) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi 1.
Jedinjenja formula (VIII) i (VII) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama. Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (IV) vraćanjem unazad faza pokazanih u Šemi 1. Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formula (XI) i (VIII) u skladu sa procesom faze (iii), reakcijom formiranja amidne veze kako je opisano u Šemi 1.
[0084] Jedinjenja formule (XI) mogu da se izrade od jedinjenja formule (IV) u skladu sa procesima faza (iv) i (ii), reakcijom nukleofilne supstitucije sa jedinjenjima formule (VII) ili pod uslovima Buchwald-Hartwig unakrsnog udvajanja ili posredstvom kiseline i visokih temperatura, a nakon toga reakcijom deprotekcije posredstvom ili neorganske ili organske kiseline kako je opisano u Šemi 1. Alternativno, deprotekcija se vrši in situ u toku procesa faze (iv).
[0085] U skladu sa trećim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) kako je ilustrovano u Šemi 3.
Šema 3
[0086] Gde je A NR<0>; Z = (CH2)h; LG je odlazeća grupa kao što su hlor, brom, jod, tosilat, mesilat.
[0087] Jedinjenja formule (XI) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi 1. Jedinjenja formule (X), (XII) i (XIII) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama. Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) u skladu ili sa procesima faze (v), reakcijom reduktivne aminacije sa aldehidima ili ketonima formule (X) ili procesom faze (vi), Michaelovom reakcijom adicije sa konjugovanim alkenima formule (XII) ili procesom faze (vii), reakcijom alkilacije sa jedinjenjima formule (XIII). Preferirani uslovi za reduktivnu aminaciju uključuju natrijum triacetoksiborhidrid ili natrijum cijanoborhidrid u MeOH ili sa ili bez neorganske baze i neorganske kiseline; kao što su trietilamin i sirćetna kiselina.
Preferirani uslovi za Michael-ovu adiciju uključuju mešanje jedinjenja formule (XI) sa konjugovanim alkenima formule (XII) u etanolu na temperaturi od 0-140°C, ili zagrevanjem ili zračenjem mikrotalasima. Preferirani uslovi za reakciju alkilacije uključuju mešanje jedinjenja (XI) sa jedinjenjima formule (XIII) koja sadrže pogodnu odlazeću grupu za alkilaciju sa neorganskom bazom kao što je natrijum karbonat, sa katalizatorom kao što je tertbutilamonijum jodid.
[0088] U skladu sa četvrtim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) kako je ilustrovano u Šemi 4.
Šema 4
[0089] Gde je A NR<0>, Z = (CH2)h; pri čemu je R<0>heteroaril; Hal je fluor, hlor, brom, jod.
[0090] Jedinjenja formule (XI) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi 1. Jedinjenja formule (XIV) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama. Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) u skladu sa procesom faze (iv), reakcijom nukleofilne supstitucije sa jedinjenjima formule (XIV) ili pod uslovima Buchwald-Hartwig unakrsnog udvajanja kako je opisano u Šemi 1 ili posredstvom baze i visokih temperatura. Preferirani uslovi za posredovanje baze i visokih temperatura uključuju trietilamin u izopropanolu na 160°C uz zračenje mikrotalasima.
[0091] U skladu sa petim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) kako je ilustrovano u Šemi 5.
Gde je A NSO2R<0>; Z = (CH2)h.
[0092] Jedinjenja formule (XI) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi 1. Jedinjenja formule (XV) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama. Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) u skladu sa procesom faze (viii), reakcijom formiranja sulfonamida sa jedinjenjima formule (XV). Preferirani uslovi uključuju trietilamin u DCM na sobnoj temperaturi.
[0093] U skladu sa šestim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) kako je ilustrovano u Šemi 6.
Šema 6
Gde je A -N(C=O)NHR<0>--; Z = (CH2)h..
[0094] Jedinjenja formule (XI) mogu da se izrade kako je opisano u Šemi 1. Jedinjenja formule (XVI) i (XVII) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama.
[0095] Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XI) u skladu sa procesom faze (ix), reakcijom formiranja uree sa izocijanatima formule (XVI) ili sa imidazoureama formule (XVII). Preferirani uslovi uključuju trietilamin u DCM, na temperaturama od -50°C do sobne temperature.
[0096] U skladu sa sedmim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu takođe da se interkovertuju u druga jedinjenja formule (IA), kako je ilustrovano u niže datoj Šemi 7.
Šema 7
Gde je Z = (CH2)h..
[0097] Jedinjenja formule (IAi) mogu da se izrade kao i jedinjenja formule (IA), kako je opisano u Šemama 1-5.
Jedinjenja formule (IAii) mogu da se izrade od jedinjenja formule (IAi) u skladu sa procesima faza (ii) i (viii), fazom deprotekcije a nakon toga reakcijom formiranja sulfonamida, kako je opisano u Šemama 1 i 5. U skladu sa osmim procesom, jedinjenja formule (IAiv) mogu takođe da se interkonvertuju u druga jedinjenja formule (IAiii), kako je niže ilustrovano u Šemi 8.
Šema 8
Gde je Z = (CH2)h..
[0098] Jedinjenja formule (IAiv) mogu da se izrade kao i jedinjenja formule (IA) kako je opisano u Šemama 1-5. Jedinjenja formule (IAiii) mogu da se izrade od jedinjenja formule (IAiv) u skladu sa procesom faze (x), reakcijom dehidratacije preko primarnog karboksamida. Preferirani uslovi uključuju 7M rastvor amonijaka u metanolu, na povišenim temperaturama od 90°C, a nakon toga dehidratacijom sa TFAA.
[0099] U skladu sa devetim procesom, jedinjenja formule (IB) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXIII), kako je ilustrovano u Šemi 9.
Šema 9
Gde je R<x>H ili metil, R<y>je H ili CH2OH, PG<1>je terc-butoksikarbonil; PG<2>je benzil; X je hlor, hidroksil, pogodna odlazeća grupa ili pogodni anhidrid.
[0100] Jedinjenja formule (XXIII), (VI), (XVIII) i (VII) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama. Jedinjenja formule (IB) mogu da se razdvoje u respektivne enantiomere asimetričnim razdvajanjem racemata, ukoliko je potrebno. Jedinjenja formule (IB) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XIX) i (VII) u skladu sa procesom faze (iv), reakcijom nukleofilne supstitucije sa jedinjenjima formule (VII) ili pod uslovima Buchwald-Hartwig unakrsnog udvajanja ili posredstvom kiseline i visokih temperatura, kako je opisano u Šemi 1.
[0101] Jedinjenja formule (IB) mogu takođe da se izrade od jedinjenja formule (XX) i (XVIII) u skladu sa procesom faze (iii), reakcijom acilacije, kako je opisano u Šemi 1.
Jedinjenja formule (XIX) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXI) i (VI) u skladu sa procesima faza (ii) i (i), reakcijom deprotekcije a nakon toga reakcijom aromatične nukleofilne supstitucije, kako je opisano u Šemi 1 i kako je ilustrovano u Šemi 10. Jedinjenja formule (XIX) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXIII) i (XVIII) u skladu sa procesom faze (iii), reakcijom formiranja amidne veze kako je opisano u Šemi 1.
[0102] U skldu sa desetim procesom, jedinjenja formule (IB) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXIII), kako je ilustrovano u Šemi 10.
Šema 10
Gde je R<x>H ili metil, R<y>je H ili CH2OH, PG<1>je terc-butoksikarbonil; PG<2>je benzil; X je hlor, hidroksil, pogodna odlazeća grupa ili pogodni anhidrid. Jedinjenja formule (XX) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXII) i (VII) u skladu sa procesima faza (ii) i (iv), reakcijom deprotekcije i reakcijom nukleofilne supstitucije sa jedinjenjima formule (VII) ili pod uslovima Buchwald-Hartwig ukrštenog udvajanja ili posredstvom kiseline i visokih temperatura, kako je opisano u Šemi 1. Deprotekcija takođe može da se izvrši u toku procesa reakcije faze (iv).
[0103] Jedinjenja formule (XXII) mogu da se izrade od jedinjenja formula (XXIV) i (VI) u skladu sa procesom faze (i) reakcijom aromatične nukleofilne supstitucije, kako je opisano u Šemi 1. Jedinjenja formule (XXIV) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXIII) u skladu sa fazama reakcija (xi) i (xii), a ukoliko je potrebno, fazama odgovarajuće deprotekcije i protekcije. Preferirani uslovi protekcije uključuju di-terc-butil dikarbonat sa trietilaminom na sobnoj temperaturi a nakon toga deprotekcijom ortogonalne zaštitne grupe pod uslovima hidrogenacije preko metala kao katalizatora. Preferirani uslovi uključuju hidrogenaciju na pritisku od 50psi na sobnoj temperaturi, preko paladijum hidroksida.
[0104] U skladu sa jedanaestim procesom, jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formula (XXX) i (VIII), kako je ilustrovano u Šemi 11.
ema 11
[0105] Gde je PG terc-butoksikarbonil; LG je odlazeća grupa kao što su hlor, brom, jod, tosilat, mesilat; W je hidroksil ili tioletar; X je hlor, hidroksil, pogodna odlazeća grupa ili pogodni anhidrid; Z = (CH2)h; A je -N(C=O)R<0>--,
[0106] Jedinjenja formula (XXX), (XXVII) i (VII) su raspoloživa na tržištu ili stručnjak sa iskustvom u tehnici može da ih sintetiše u skladu sa literaturom ili ovde opisanim izradama, Jedinjenja formule (IA) mogu da se izrade od jedinjenja formula (XXV) i (VII) u skladu sa procesom (iii), reakcijom formiranja amidne veze kako je opisano u Šemi 1.
[0107] Jedinjenja formule (XXV) mogu da se izrade od jedinjenja formula (XXVIII) i (XXVII) u skladu sa procesom (iv), reakcijom nukleofilne supstitucije kako je opisano u Šemi 1.
[0108] Jedinjenja formule (XXVIII) mogu da se izrade od jedinjenja formule (XXIX) u skladu sa procesom (xiii), posredstvom halogenizacije sa fosforil halidima. Uobičajeni uslovi uključuju reakciju fosforil halida ili sa ili bez dodatnog rastvarača, na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje. Preferirani uslovi za konverziju alkohola u halid uključuju fosforil hlorid i zagrevanje pod refluksom.
[0109] Jedinjenje formule (XXIX) može da se izradi od jedinjenja formula (XXX) i (VII) u skladu sa procesom (ii), reakcijom nukleofilne supstitucije kako je opisano u Šemi 1.
[0110] U izvođenju sinteza jedinjenja iz pronalaska, stručnjak sa iskustvom u praksi će da prepozna potrebu za uzimanjem uzoraka i ispitivanjem reaktivnih smeša pre izvođenja reakcije, kako bi se pratio progres reakcija i donela odluka da li reakcija treba da se nastavi ili da li je spremna za proces kako bi se dobio željeni produkt. Uobičajeni postupci za ispitivanje reaktivnih smeša uključuju hromatografiju na tankom sloju (TLC), tečnu hromatografiju/masenu spektroskopiju (LCMS) i nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR).
[0111] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe da prepozna da jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade kao smeše diastereomera ili geometrijskih izomera (na primer, cis i trans supstitucije na cikloalkan prstenu). Ovi izomeri mogu da se razdvoje standardnim hrfomatografskim tehnikama, kao što je hromatografija na silika gelu sa normalnom fazom, reverzno fazna preparativna visoko efikasna tečna hromatografija ili superkritična hromatografija fluida. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe da prepozna da su neka jedinjenja iz pronalaska asimetrična i zbog toga mogu da se izrade kao racematne ili skalematne smeše enantiomera. Za razdvajanje enantiomera stručnjaku sa iskustvom u tehnici je dobro poznato i raspoloživo više postupaka. Preferirani postupak za rutinsko razdvajanje enantiomera je superkritična hromatografija fluida koja koristi asimetričnu stacionarnu fazu.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0112] Izuzev ako nije drugačije navedeno, reakcije se izvode u atmosferi azota.
Hromatografija na silika gelu se izvodi uz upotrebu silika gela od 250-400 meša koristeći azot pod pritiskom (∼10-15 psi) da se sprovede rastvarač kroz kolonu ("fleš hromatografija"). Kada je navedeno, rastvori i reaktivne smeše se koncentruju rotacionim uparvanjem pod vakuumom.
[0113]<1>H i<19>F spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) su u svim slučajevima konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristične hemijske promene (δ) su date u delovima-po-milion opadajuće od tetrametil silana (za<1>H-NMR) i rastuće od trihlorfluorometana (za<19>F NMR) uz korišćenje uobičajenih skraćenica za označavanje glavnih pikova: na primer, s, singlet; d, dablet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široko. Sledeće skraćenice su korišćene za uobičajene rastvarače: CDCl3, deuterohlorform; d6-DMSO, deuterodimetilsulfoksid; i CD3OD, deuterometanol. Kada je pogodno, tautomeri mogu da se beleže u okviru NMR vrednosti; a neki promenljivi protoni mogu da budu nevidljivi. Maseni spektri, MS (m/z), su zabeleženi upotrebom ili elektrosprej jonizacije (ESI) ili hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI). Kada je relevantno i ukoliko nije drugačije naznačeno, dobijene m/z vrednosti su za izotope<19>F ,<35>Cl,<79>Br i<127>I.
[0114] Nomenklatura u ovom patentu je pisana kako je opisano u IUPAC (International Union of Pure i Applied Chemistry i korišćenjem ACD/naziv verzija 12 (Toronto, Canada) za generisanje naziva.
[0115] U ne-ograničavajućim Primerima i Izradama koje su date kasnije u opisima i u prethodno datim Šemama, sledeće skraćenice, definicije i analitičke procedure mogu da se odnose na:
CDI je karbonil di-imidazol;
DBU je diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en;
DCC je N,N’-dicikloheksilkarbodiimid;
DCM je dihlormetan; metilen hlorid;
DEAD je dietilazodikarboksilat;
DIPEA/DIEA je N-etildiizopropilamin, N,N-diizopropiletilamin;
DMA je dimetilacetamid;
DMAP je dimetilaminopiridin;
DPPP je 1,3-bis(difenilfosfino)propan;
EDCl•HCl je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid;
ee je enantiomerni višak;
HATU je 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat;
HOBt je hidroksibenzotriazol;
LCMS je tečna hromatografija masena spektrometrija (Rt = vreme retencije);
Pd2(dba)3je trisdibenzilidenacetondipaladijum;
Pd(dppf) Cl2je 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid;
RuPHOS je 2-Dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksibifenil;
TBDMS je tertbutildimetilsilil;
TLC je hromatografija na tankom sloju;
Ksantfos/Xfos je 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten.
GCMS uslovi
[0116]
Kolona: 12m x 0.2mm, HP-1 Metil siloksan, 0.33µm film, 1.0ml/min protok kolone Postupak: 7.6min: inicijalna temperatura pećnice 105°C; 0.1 min zadržavanje; 30°C/min rast do konačnih 300°C za 7.6min ili 7.6min:
inicijalna temperatura pećnice 60°C; 0.1 min zadržavanje; 40°C/min rast do konačnih 320°C za 7.6min ili 5.1min: inicijalna temperatura pećnice 40°C; 0.1min zadržavanje; 30°C/min rast do konačnih 150°C za 5.1min
GC ulazni parametri: Glavni ulaz, Split 30:1, He, 8psi pritisak, 250°C Injektor, 33.9ml/min ukupni protok
MSD podešavanje: 230°C temperatura izvora, 150°C Quad Temp, 280°C Aux2 Temp Zapremina injektiranja: 1.0 µL
Komponente sistema: Agilent 5890 GC pećnica sa Agilent 5973 masenim selektivnim detektorom
LCMS uslovi
[0117]
Kiselina: Waters Acquity HSS T3, 2.1mmx50mm, C18, 1.7µm; Temperatura kolone 60°C Baza: Waters Acquity UPLC BEH, 2.1mmx50mm, C18, 1.8µm; Temperatura kolone 60°C Mobilna faza: A: 0.1% mravlja kiselina u vodi (v/v); Mobilna faza B: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu (v/v). Mobilna faza A: 0.1% amonijak u vodi (v/v); Mobilna faza B: 0.1% amonijak u acetonitrilu (v/v)
Profili gradijenta:
1.5 min trajanje: početni uslovi: A-95%:B-5%; zadržavanje na početku od 0.0-0.1min; Linearni rast do A-5%:B-95% u toku 0.1-1.0min; zadržavanje na A-5%:B-95% od 1.0-1.1min; povratak na početne uslove 1.1-1.5min
[0118]<1>H i<19>F spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su u svim slučajevima konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristične hemijske promene (δ) su date u delovima-po-milion opadajuće od tetrametil silana (za<1>H-NMR) i rastuće od trihlorfluorometana (za<19>F NMR) uz korišćenje uobičajenih skraćenica za označavanje glavnih pikova: na primer, s, singlet; d, dablet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široko. Sledeće skraćenice su korišćene za uobičajene rastvarače: CDCl3, deuterohlorform; d6-DMSO, deuterodimetilsulfoksid; i CD3OD, deuterometanol. Kada je pogodno, tautomeri mogu da se beleže u okviru NMR vrednosti; a neki promenljivi protoni mogu da budu nevidljivi.
[0119] Maseni spektri, MS (m/z), su zabeleženi upotrebom ili elektrosprej jonizacije (ESI) ili hemijske jonizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI). Kada je relevantno i ukoliko nije drugačije naznačeno, dobijene m/z vrednosti su za izotope<19>F ,<35>Cl,<79>Br i<127>I. Kada se koriste preparativna TLC ili hromatografija na silika gelu, stručnjak sa iskustvom u praksi može da izabere bilo koju kombinaciju rastvarača za prečišćavanje traženog jedinjenja.
Postupci prečišćavanja (PM)
[0120] Jedinjenja iz Primera se prečišćavaju u skladu sa jednim od Postupaka prečišćavanja (PM) koji su niže dati, ukoliko nije drugačije opisano:
Postupak prečišćavanja A: preparativna HPLC uz korišćenje [Agella venusil ASB C18 150x21.2mmx5µm, od 16% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina) do 36% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina)]
Postupak prečišćavanja B: preparativna HPLC uz korišćenje [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8um ili 150mmx25mmx5µm; od 16-55% MeCN u vodi (0.1% amonijum) do 36-60% MeCN u vodi (0.1% amonijum)]
Postupak prečišćavanja C: [YMC -Actus Triart C18150x30µm, od 24% MeCN u vodi (0.1 % amonijum) do 44% MeCN u vodi (0.1 % amonijum)]
Postupak prečišćavanja D: preparativna HPLC uz korišćenje [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8µm, od 25% MeCN u vodi (amonijum pH=10) do 45% MeCN u vodi (amonijum pH=10)] a nakon toga asimetrična hromatografija uz korišćenje AS 250x25mm I.D. 20 µM kolone, sa superkritičnim CO2: EtOH ili IPA (0.05% vodeni rastvor amonijuma) 70:30 za od 50-80 mL/min
Postupak prečišćavanja E: preparativna HPLC uz korišćenje [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8µm, od 25% MeCN u vodi (0.225% amonijum) do 45% MeCN u vodi (0.225% amonijum) a nakon toga asimetrična hromatografija uz korišćenje AD 250mmx30mmx20µm kolone sa mobilnom fazom A: superkritična CO2i mobilna faza B MeOH sa 0.1% amonijuma A:B 50:50 za 180 mL/min
Postupak prečišćavanja F: Hromatografija na koloni silika gela uz eluiranje sa 100% DCM do 12% MeOH sa 1% NH4OH.
Postupak prečišćavanja G: Hromatografija na koloni silika gela uz eluiranje sa 97:2:1 DCM:MeOH:NH3a nakon toga preparativna HPLC.
Postupak prečišćavanja H: preparativna HPLC uz korišćenje kolone: Waters XBridge C18 19mmx100mm, 5µ; Mobilna faza A: 0.03% amonijum hidroksid u vodi (v/v); Mobilna faza B: 0.03% amonijum hidroksid u acetonitrilu (v/v); od 5-20% B do 40-100% B za brzinu protoka od 25 mL/min.
Postupak prečišćavanja I: preparativna HPLC uz korišćenje kolone: Waters Sunfire C18 19mmx100mm, 5µ; Mobilna faza A: 0.05% TFA u vodi (v/v); Mobilna faza B: 0.05% TFA u acetonitrilu (v/v); od 20% B do 40% B za 6.75 minuta, nakon toga do 100% B za 7 minuta za brzinu protoka od 30 mL/min.
Specifična rotacija
[0121] Specifične rotacije se baziraju na jednačini [α] = (100·α)/(l·c) i izražene su kao neimenovani brojevi gde je koncentracija c u g/l00 mL i dužina puta l je u decimetrima. Jedinice specifične rotacije (deg·mL)/(g·dm), su implicirane i nisu obuhvaćene zabeleženim vrednostima.
Opšti protokol 1
[0123] 0.2M rastvor ((1R,5S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)(ciklopropil)metanona (Izrada 27, 500 µl, 100 µmol) u terc-amil alkoholu se doda u amine formule (R<4>NH2) (150 µmol) a nakon toga se u atmosferi azota dodaju natrijum tercbutoksid (200 µmol), Pd2(dba)3(2 µmol) i XPhos (2 µmol). Reakcije
se zagrevaju 40 minuta na 140°C zračenjem mikrotalasima. Reakcije se ohlade, koncentruju pod vakuumom i prečiste preparativnom HPLC.
Preparativna HPLC
[0124]
Postupak prečišćavanja 1 (PM1): Phenomenex Gemini C18, 250x21.2mmx8 µm;
Acetonitril-amonijum hidroksid; Brzina protoka 30 mL/min; vreme gradijenta 8 minuta. Postupak prečišćavanja 2 (PM2): DIKMA Diamonsil C18200mmx20mmx5µm; MeCN-voda (0.225% mravlja kiselina); Brzina protoka 35 mL/min; vreme gradijenta 9 minuta.
LCMS Postupak:
[0125]
Kolona: XBridge C182.1mmx50mmx5µm
Mobilna faza A: 0.05% amonijum hidroksid u vodi
Mobilna faza B: 100% MeCN
Gradijent: 5% B do 100% B za 3.40 minuta a nakon toga ponovo sa 5% B za 4.21 minuta. Brzina protoka: 0.8 mL/min
[0126] Jedinjenja iz Primera u niže datoj tabeli su izrađena od ((1R,5S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)(ciklopropil)metanona (Izrada 27) i odgovarajućeg amina u skladu sa Opštim protokolom 1.
Primer 5
(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0127] U rastvor (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamida (Izrada 29, 184 mg, 0.624 mmol) i terc-butil 4-amino-1H-pirazol-1-karboksilata (PCT publikacija broj WO2012022681, 126 mg, 0.686 mmol) u DMA (8 mL) se dodaju Cs2CO3(405.6 mg, 1.248 mmol), Pd(OAc)2(28 mg, 0.124 mmol) i ksantfos (72 mg, 0.124 mmol). Reakcija se 3 minuta prečisti sa azotom a nakon toga zagreva 1 sat na 120°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u DCM a nakon toga preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (81 mg, 38%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.96-3.11 (m, 4H) 3.79-4.09 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 6.07 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.49-7.94 (m, 3H), 8.82 (br s, 1H), 12.35 (br s, 1H). MS m/z 343 [M+H]<+>
Primer 6
5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3,2,1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid
[0128] U rastvor 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorida (Izrada 1, 77 mg, 0.220 mmol) i trietilamina (133 mg, 1.32 mmol) u DCM (10 mL) se u kapima dodaje ciklopropankarbonil hlorid (27 mg, 0.26 mmol). Reakcija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom.
Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (48 mg, 52%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.60-0.85 (m, 4H), 1.53-2.07 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.96-4.26 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 7.99-8.11 (m, 2H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.74-8.81 (m, 1H), 9.52 (s, 1H). MS m/z 444 [M+Na]<+>
Primeri 7 i 8
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3,2,1]okt-8-il]metanon i [(1R)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon [0129] U rastvor (S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (Izrada 68, 318 mg, 2.61 mmol) u DCM (20 mL) se dodaju 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid (Izrada 19, 700 mg, 2.17 mmol), HATU (1.02 g, 2.61 mmol i DIPEA (0.76 mL, 4.34 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa DCM i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se izdvoji, ponovo ispere sa rastvorom amonijum hlorida i koncentruje pod vakuumom.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-12% MeOH i 1% NH4OH u DCM. Ostatak se rastvori u DCM i ponovo tri puta ispere sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj se sakupi, koncentruje pod vakuumom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (500 mg, 60%).
[0130] Naslovljeno jedinjenje i njegov enantiomer mogu takođe da se izrade u skladu sa istim postupkom koristeći racemat racemic 2,2-difluorociklopropan-1-karboksilne kiseline uz dodatno asimetrično razdvajanje enantiomera nakon prečišćavanja pomoćuu niže datog postupka, da se dobije:
Pik 1: Primer 7:
[(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon
[0131]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H), 2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (brs, 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H). MS m/z 390 [M+H]<+>;
[α]D<20>50.1 (c 1.27, EtOH)
Pik 2: Primer 8:
[(1R)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon
[0132]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.06 (m, 6H), 2.82-3.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 4.14 (brs, 2H), 4.55-4.74 (m, 2H), 6.07-6.19 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H). MS m/z 390 [M+H]<+>; [α]D<20>-51 (c 0.66, EtOH)
Primer 7 može takođe da se izradi u skladu sa narednim postupkom:
[0133] U rastvor (S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (Izrada 68, 18.1 g, 35.33 mmol), 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 11 g, 40 mmol) i DIPEA (41.7 mL, 246 mmol) u DMF (60 mL) se doda T3P (102 mL, 176 mmol) i reakcija se meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi.
Reakcija se neutrališe dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3sve do pH 6 i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u DCM i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3a nakon toga sa vodom. Organski sloj se sakupi, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-15% MeOH u DCM sa 1% amonijuma nakon toga sa asimetričnim prečišćavanjem na koloni Chiral Tech OD-H 250mmx21.2mm, 5µ, koristeći mobilnu fazu A 75% CO2i mobilnu fazu B 25% MeOH pri brzini protoka od 80 mL/min.
Primer 9
4-({4-[8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid
[0134] U rastvor 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamid hidrohlorida (Izrada 24, 50 mg, 0.14 mmol) u DCM (5 mL) se dodaju trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol), HATU (50 mg, 0.135 mmol) i ciklopropankarboksilna kiselina (15 mg, 0.17 mmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a zatim direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.78 (brs, 2H), 1.00 (d, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 3.25 (dd, 2H) 3.36-3.53 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.28 (d,1H), 4.52 (d, 1H), 4.74 (brs, 1H), 6.28 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 1H). MS m/z 439 [M+H]<+>
Primer 10
3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-{(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid
[0135] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 9 koristeći 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-hlor-N-metilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 5) i (S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilnu kiselinu (Izrada 68). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC a nakon toga asimetričnom hromatografijom kako je niže opisano: preparativna HPLC: DIKMA Diamonsil(2) C18200 x 20mm x 5µm Mobilna faza: od 10% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina) do 60% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina)
Preparativna asimetrična hromatografija: Chiralpak AD 250x30mm I.D.10µm
[0136] Mobilna faza: superkritični CO2:MeOH (0.1% vodeni rastvor amonijaka) 55:45;
Brzina protoka: 50 mL/min
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.61-2.03 (m, 6H), 2.75 (d, 3H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 4.15 (br s, 2H), 4.58-4.76 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.81 (dd, 1H), 9.77 (d, 1H). MS m/z 478 [M+H]<+>
Primeri 11 i 12
[(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon i (([(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon
[0137] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 9 koristeći racemat 2-(5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)propan-1-ol hidrohlorida (Izrada 2) i (S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilnu kiselinu (Izrada 68).
[0138] Ostatak se prečisti preparativnom HPLC a nakon toga enantiomernim razdvajanjem koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano:
preparativna HPLC: Kromasil Eternity XT C18250x21.2x10µm Mobilna faza: od 16% MeCN u vodi (Amonijak pH=10) do 36% MeCN u vodi (Amonijak pH=10);
30 mL/min
Preparativna asimetrična hromatografija: Chiralpak AD 250x30mm I.D.10µm
Mobilna faza: superkritični CO2:IPA (vodeni rastvor amonijaka) 55:45; Brzina protoka: 70 mL/min
Prvo eluirano jedinjenje je proizvoljno označeno kao: Primer 11:
[0139]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 (d, 3H), 1.61 - 2.07 (m, 6H), 2.83-3.06 (m, 3H), 3.24 (brs, 2H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.62 (m,1H), 4.18 (brs, 2H), 4.50-4.81 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.11 (m, 2H), 8.74 (brs, 1H), 9.19 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]<+>
Drugo eluirano jedinjenje je proizvoljno označeno kao: Primer 12
[0140]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (d, 3H), 1.60-2.07 (m, 7H), 2.83-3.04 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.13 (brs, 2H), 4.52-4.79 (m, 3H), 6.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.93-8.09 (m, 2H), 8.74 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]<+>
[0141] Naredni Primeri se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 9 koristeći odgovarajuću kiselinu i amin kako je opisano. Detalji prečišćavanja su kako je opisano ili kako je niže dato:
(nastavlja se)
(nastavlja se)
Primeri 42 i 43
[(1R,2R)-2-fluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon i [(1S,2S)-2-fluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon [0142] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 9 koristeći 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid (Izrada 19) i cisracemat (1S,2S)-2-fluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (PCT publikacija broj WO2005095322). Cis-racemat naslovljenog jedinjenja se razdvoji u svoje enantiomere koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano: Kolona: IB 21mmx250mmx5µm, Mobilna faza A: CO2; Mobilna faza B: 0.2% amonijum hidroksid u MeOH; 80:20 A/B; 15 minuta zadržavanje; brzina protoka 65 mL/min.
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.10-1.20 (m, 1H), 1.70-2.30 (m, 6H), 3.10-3.25 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.10-4.40 (br m, 2H), 4.75-5.00 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H). LCMS Rt = 0.50 minuta; MS m/z 372 [M+H]<+>
Primeri 44 i 45
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid i 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid
[0143] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 9 koristeći 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 1) i trans-racemat (1S,2S)-2-fluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (PCT publikacija broj WO2005095322). Trans-racemat naslovljenog jedinjenja se razdvoji u svoje enantiomere koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano:
Kolona: Lux-cellulose-3; 250mmx21.2mm, 5µ; Mobilna faza A: 75% CO2, mobilna faza B: MeOH, brzina protoka 80 mL/min.
Prvi eluirani izomer: Rt = 6.06 minuta; drugi eluirani izomer: Rt = 6.40 minuta
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.30-1.40 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.10-2.40 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 4.10-4.40 (br m, 2H), 4.70-5.00 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H). MS m/z 440 [M+H]<+>
Primer 46
(1-fluorociklopropil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon
[0144] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 100 mg, 0.311 mmol) u dioksanu (10 mL) se dodaju DIEA (401 mg, 3.11 mmol) i racemat 4-hlorfenil-1-fluorociklopropan-1-karboksilata (Eur. Pat. Appl.533013, 80 mg, 0.373 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 18 sati.pod refluksom Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečiste preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca u obliku hemiformatne soli (37 mg, 32%).
[0145] Preparativna HPLC koristeći Phenomenex Synergi C18150mmx30mmx4µm; od 5% MeCN u vodi (0.225%FA) do 25% MeCN u vodi (0.225%FA).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27-1.32 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.11 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H). MS m/z 372 [M+H]<+>
Primer 47
(1R,5S)-N-(2-cijanoetil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0146] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 50 mg, 0.175 mmol) u DCM (10 mL) se dodaju trietilamin (53 mg, 0.525 mmol) i N-(2-cijanoetil)-1H-imidazol-1-karboksamid (Izrada 78, 0.35 mmol) i reakcija se meša 3 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (31 mg, 47%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-1.61 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (br s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). MS m/z 382 [M+H]<+>
Primer 48
(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0147] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 47 koristeći fenil[4-(trifluorometil)piridin-2-il]karbamat (PCT publikacija broj WO2010006938) na 50°C i prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B).<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80-1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.17 (br m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.14 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.54 (s, 1H). MS m/z 474 [M+H]<+>
Primer 49
ciklopropil{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon
[0148] U rastvor ((1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)(ciklopropil)metanona (Izrada 28, 100mg, 0.342mmol) i 1-H-pirazol-4-amina (100 mg, 0.54 mmol) u iPrOH (5 mL) se doda cHCl (2 kapi) i reakcija se zagreva 1 sat na 140°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 5% MeOH u DCM a nakon toga preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (34 mg, 29%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.77 (br s, 4H), 1.63 (br s, 1H), 1.74 (br s, 2H), 2.01 (d, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.87-4.27 (m, 2H), 4.53-4.84 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.86 (br s, 1H), 12.36 (br s, 1H). MS m/z 340 [M+H]<+>
Primeri 50 i 51
((1R,5S)-3-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)((R)-2,2-difluorociklopropil)metanon i ((1R,5S)-3-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)((S)-2,2-difluorociklopropil)metanon
[0149] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 49 koristeći racemat ((1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)(2,2-difluorociklopropil)-metanona (Izrada 30) i terc-butil 4-amino-1H-pirazol-1-karboksilat. Enantiomeri se prečiste preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) a nakon toga se razdvoje koristeći asimetričnu hromatografiju: Chiral preparative HPLC: Kolona AD 250mmx30mm I. D.20µm; Mobilna faza: superkritični CO2/MeOH (0.05% amonijum, 55/45 pri 80 mL/min.
Primer 50: ((1R,5S)-3-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)((R)-2,2-difluorociklopropil)metanon (25 mg, 11%).
[0150]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.60-2.04 (m, 5H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.96-3.17 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.97-4.40 (m, 2H), 4.54-4.76 (m, 2H), 6.05-6.22 (m, 1H), 7.43-7.86 (m, 2H), 7.89-8.01 (m, 1H), 8.84-9.05 (m, 1H), 12.32-12.51 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]<+>
Primer 51: ((1R,5S)-3-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)((S)-2,2-difluoro-25 ciklopropil)metanon (23 mg, 10%).
[0151]<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59-2.05 (m, 5H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.93-4.40 (m, 2H), 4.54-4.77 (m, 2H), 6.04-6.21 (m, 1H), 7.41-7.86 (m, 2H), 7.87-8.00 (m, 1H), 8.79-9.00 (m, 1H), 12.27-12.43 (m, 1H). MS m/z 376 [M+H]<+>
Primer 51 može takođe da se izradi u skladu sa narednim postupkom:
[0152] U rastvor (S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (Izrada 68, 28 mg, 0.227 mmol), 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 22, 56 mg, 0.21 mmol) i DIPEA (0.22 mL, 1.24 mmol) u dihlormetanu (3 mL) i DMF (1 mL) se doda HATU (97 mg, 0.25 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-20% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje (26 mg, 34%).
Primer 52
ciklopropil{(1R,5S)-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon
[0153] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 49 koristeći 4-izotiazolamin.
Preparativna HPLC: Kolona: Phenomenex Gemini C18250 x21.2mmx8µm
[0154] Mobilna faza: od 3% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina) do 23% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina); brzina protoka: 30 mL/min.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.70-0.77 (m, 4H), 1.61-1.81 (m, 3H), 1.99-2.00 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.71 (s, 1H). MS m/z 357 [M+H]<+>
Primer 53
N,3-dimetil-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-karboksamid
[0155] U rastvor N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-1-karboksamida (Izrada 82) i 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorida (Izrada 1, 50 mg, 0.12 mmol) i 5-izoksazolkarboksaldehida (32 mg, 0.33 mmol) u MeCN (1 mL) se doda natrijum triacetoksiborhidrid (76 mg, 0.35 mmol) i reakcija se meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Organski sloj se sakupi, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM a nakon toga trituriranjem sa dietiletrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (30 mg, 59%). LCMS Rt = 0.69 minuta; MS m/z 435 [M+H]<+>
Primer 54
N,3-dimetil-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-metiloksetan-3-il)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-il)amino]piridin-2-karboksamid
[0156] Naslovljeno jedinjenje može da se izradi u skladu sa postupkom opisanim za Primer 53 koristeći 3-metiloksetan-3-karbaldehid sa DIPEA u smeši THF/DMSO. Prečisti se preparativnom HPLC.
Preparativna HPLC: DIKMA Diamonsil(2) C18200 x 20mm x 5µm
Mobilna faza: od 0-27% MeCN u vodi (0.225%FA); 35 mL/min brzina protoka. Rt = 1.95 minuta; MS m/z 438 [M+H]<+>
Primer 55
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-tiazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin
[0157] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 100 mg, 0.351 mmol) i 5-izotiazolekarboksaldehida (55 mg, 0.49 mmol) u MeOH (10 mL) se dodaju trietilamin (71 mg, 0.70 mmol) i sirćetna kiselina (3 kapi). Rastvor se meša 3 sata na sobnoj temperaturi a nakon toga se na 0°C doda natrijum cijanoborhidrid (44 mg, 0.702 mmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (26.2 mg, 20%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57 (d, 2H), 1.96 (br s, 2H), 3.06 (d, 2H), 3.77 (s, 9H), 6.06 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.4930 (d, 1H), 8.83 (br s, 1H). MS m/z 383 [M+H]<+>
[0158] Naredni Primeri se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 55 koristeći 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid (Izrada 19) i odgovarajući aldehid ili keton. Kada je potrebno, formiranje imina se izvodi na povišenim temperaturama od 95°C u toluenu sa kamforsulfonskom kiselinom ili se izostave trietilamin i sirćetna kiselina. Postupi prečišćavanja su kako je opisano i kako su niže navedeni:
(nastavlja se)
Primer 60
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{(1R,5S)-8-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-amin
[0159] U rastvor terc-butil 3-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)azetidin-1-karboksilata (Izrada 135, 51 mg,0.12 mmol) u DCM (1 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (2 mL) i reakcija se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i rastvori u DCM (1 mL). Doda se DIPEA (61 ml, 0.348 µmol) a nakon toga metansulfonil hlorid (10 µl, 0.128 mmol) i reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe dodavanjem vode, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH (1% amonijum) u DCM a nakon toga preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja H). Rt = 1.18 minuta; MS m/z 419 [M+H]<+>
Primeri 61 i 62
5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-cijanociklobutil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid i 5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-cijanociklobutil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid [0160] Naslovljena jedinjenja se izrađuju koristeći postupak opisan za Primer 55 koristeći 3-okso-ciklobutankarbonitril i 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 1). Izomeri se razdvoje koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano:
Kolona: Lux Cellulose-4250mmx21.2mmx5µm; Mobilna faza A: heptani; Mobilna faza B: etanol; od 50:50 A:B do 100% B za 10 minuta a nakona toga ponovo na 50:50 A:B za 12.5 minuta. Brzina protoka: 27.0 mL/min. Prvo eluirano jedinjenje je proizvoljno označeno kao Primer 61: Rt = 8.45 minuta, MS m/z 433 [M+H]<+>
Drugi eluirani izomer je proizvoljno označeno kao Primer 62: Rt = 9.35 minuta, MS m/z 433 [M+H]<+>
Primeri 63 i 64
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin i 4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin
[0161] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 32 mg, 11 mmol) i racemat (2,2-difluorociklopropil)metil 4-metilbenzensulfonata (PCT publikacija broj WO20130908375, 30 mg, 12 mmol) u MeCN (3 mL) se dodaju natrijum karbonat (18 mg, 17 mmol) i tercbutilamonijum jodid (6 mg, 17 mmol) i reakcija se meša 42 sata na 60°C. Reakcija se ohladi i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se podeli između DCM i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj se sakupi i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH (1% amonijum) u DCM. Ostatak se rastvori u DCM i ispere tri puta sa monijum hloridom a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se nakon toga rastvori u EtOAc i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i koncentruje pod vakuumom da se dobije racemat naslovljenog jedinjenja koji se razdvoji u dva enantiomera koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano:
Kolona: OJ-H 21mmx250mmx5µ, Mobilna faza A: CO2; Mobilna faza B: MeOH (0.2% amonijum hidroksid) koristeći 90%A i 10% B, zadržavanje za 10 minuta, brzina protoka 75 mL/min.
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.20-1.30 (m, 1H), 1.50-2.05 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). LCMS Rt =0.71 minuta; MS m/z 376 [M+H]<+>
Primeri 65 i 66
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin i 4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin
[0162] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primeri 63 i 64 koristeći racemat (2,2-difluorociklopropil)metil 4-metilbenzensulfonata (PCT publikacija broj WO20130908375) i 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-tosil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (Izrada 15). Ostatak se rastvori u DCM (1 mL) i tretira sa 4N rastvorom HCl u dioksanu (1 mL) i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se MeOH
(1 mL) i reakcija nastavi još 18 sati. Reakcija se koncentruje pod vakuumom, eluira preko karbonatnog kertridža i razdvoji u enantiomere koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano: Kolona: AD-H 21mmx250mmx5µ, Mobilna faza A: CO2; Mobilna faza B: MeOH (0.2% amonijum hidroksid) koristeći 75%A i 25% B, zadržavanje za 8 minuta, brzina protoka 75 mL/min.
[0163] Prvi eluirani izomer: Rt = 5.74 minuta, Primer 66; drugi eluirani izomer: Rt = 6.44 minuta, Primer 67
Primeri 67 i 68
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid i 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid
[0164] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primere 63 i 64 koristeći 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 1).
[0165] Racemat se razdvoji u dva enantiomera koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano: Kolona: Chiral Tech OJ-H; 500mmx21.2mm, 5µ; Mobilna faza A 70% CO2, 30% MeOH (0.2% amonijum), brzina protoka 80 mL/min.
Prvo eluirano jedinjenje je proizvoljno označeno kao Primer 67: Rt = 6.09 minuta, MS m/z 444 [M+H]<+>
Drugo eluirano jedinjenje je proizvoljno označeno kao Primer 68: Rt = 6.21 minuta, MS m/z 444 [M+H]<+>
Primeri 69 i 70
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metil}ciklopropankarbonitril i (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metil}ciklopropankarbonitril
[0166] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primere 63 i 64 koristeći (2-cijanociklopropil)metil 4-metilbenzensulfonat (Acta Pharmaceutica Suecica (1972), 9 (5), 491-498). Ostatak se razdvoji u dva enantiomera koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano: Kolona: OD-H 21mmx250mmx5µ, Mobilna faza A: CO2; Mobilna faza B: EtOH (0.2% amonijum hidroksid) koristeći 70%A i 30% B, zadržavanje za 7 minuta, brzina protoka 75 mL/min.
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (br m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 365 [M+H]<+>
Primer 71
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metil)ciklopropankarbonitril
[0167] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 55 koristeći 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-tosil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin (Izrada 15) i 1-formilciklopropan-1-karbonitril (PCT publikacija broj WO2009005675). Ostatak (5 mg, 0.011 mmol) se rastvori u MeOH (0.5 mL) i doda se 5N rastvor NaOH (aq) (220 ml) uz 1 sat mešanja. Reakcija se koncentruje pod vakuumom, azeotropira sa DCM i prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja H). Rt = 1.06 minuta; MS m/z 351 [M+H]<+>
Primer 72
N-etil-4-({5-fluor-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid
[0168] U rastvor 4-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamid hidrohlorida (Izrada 25, 30 mg, 0.08 mmol) u DCM (5 mL) se doda TFAA (5 kapi) i reakcija meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM a nakon toga preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja I). Rt = 2.22 minuta; MS 35 m/z 481 [M+H]<+>
Primer 73
terc-butil 3-(2-{[4-(etilkarbamoil)-3-metilfenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0169] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 24 Faza 1 koristeći 4-amino-N-etil-2-metil-benzamid (PCT publikacija broj WO2006109846).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.44-1.49 (m, 9H), 1.74 (d, 2H), 1.89 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 4.16 (d, 2H), 4.26 (brs, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 9.30 (s, 1H).
Primer 74
(1R,5S)-N-etil-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0170] U rastvor N-(4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)izotiazol-4-amin hidrohlorida (Izrada 21, 100 mg, 0.27 mmol) u DCM (10 mL) se doda trietilamin (84 mg, 0.83 mmol) i rastvor se ohladi do 0°C. Doda se izocijanatoetan (21.7 mg, 0.306 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i direktno prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (29 mg, 29%). Preparativna HPLC: Kolona: Phenomenex Gemini C18250 x 21.2mm x24µm; Mobilna faza: od 29% MeCN u vodi (Amonijak pH=10) do 39% MeCN u vodi (Amonijak pH=10); Brzina protoka: 30 mL/min.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.021 (t, 3H), 1.58-1.59 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
MS m/z 382 [M+Na]<+>
Primer 75
(1R,5S)-3-(2-{[5-hlor-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0171] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 74 koristeći 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-hlor-N-metilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 5) i izocijanatoetan. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC kako je niže opisano: preparativna HPLC: DIKMA Diamonsil(2) C18200 x 20mm x 5µm; Mobilna faza: od 10% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina) do 30% MeCN u vodi (0.225% mravlja kiselina).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (t, 3H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 3.03-3.12 (m, 4H), 3.96 (br s, 2H), 4.37 (br s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.80 (d,1H), 9.74 (s, 1H). MS m/z 445 [M+H]<+>
Primer 76
(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0172] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 30 mg, 0.09 mmol) i natrijum izocijanata (14 mg, 0.21 mmol) u DCM (0.3 mL) se doda sirćetna kiselina (11µl, 0.186 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti reverzno faznom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 5-50% MeCN u 0.1% vodenom rastvoru amonijaka a nakon toga trituriranjem sa MeOH i dietiletrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (26 mg, 85%).
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.15 (br m, 2H), 4.40 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (m, 1H).
LCMS Rt = 0.50 minuta; MS m/z 329 [M+H]<+>
Primer 77
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin
[0173] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 100 mg, 0.31 mmol) u DCM (30 mL) se na 10°C doda trietilamin (350 mg, 3.46 mmol) a nakon toga MsCl (280 mg, 2.44 mmol). Reakcija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se ispere sa vodom (10 mL) i organski sloj se koncentruje pod vakuumom i prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (70 mg, 62%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.70 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 3.04 (s, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.95-4.21 (m, 2H), 4.23-4.36 (m, 2H), 6.02-6.17 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 1H), 8.79-8.95 (m, 1H). MS m/z 364 [M+H]<+>
Primer 78
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1,3-oksazol-5-karbonitril
[0174] Rastvor etil 2-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)oksazol-5-karboksilata (Izrada 136, 200 mg, 0.47 mmol) u smeši 7M NH3/MeOH (50 mL) se zagreva 18 sati na 90°C u zatvorenoj posudi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i rastvori u DCM (20 mL). Doda se trietilamin (6 mL) a nakon toga FAA (3 mL) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (46 mg, 26%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.73 (d, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 6.14 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H). MS m/z 378 [M+H]<+>PM B HATU
Primer 79
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}propannitril
[0175] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 22, 83 mg, 0.308 mmol) i trietilamina (622 mg, 6.16 mmol) u EtOH (10 mL) se na 0°C u kapima dodaju akrilonitril (270 mg, 5.09 mmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (45 mg, 44%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43-1.57 (m, 2H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 4H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 3H), 3.64-4.06 (m, 1H), 6.03 (d,1H), 7.41-7.61 (m, 1H), 7.64-7.79 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.72-8.87 (m, 1H), 12.33 (br s, 1H). MS m/z 325 [M+H]<+>
Primeri 80 i 81
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]butannitril i
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]butannitril
[0176] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 80 koristeći 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid (Izrada 19) i E/Z-but-2-ennitril na 100°C u zatvorenoj posudi. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 5% MeCN u 0.1% vodenom rastvoru amonijaka do 40% MeCN u 0.1% vodenom rastvoru amonijaka a nakon toga se asimetrično razdvoji koristeći Chiraltech OJ-H 250mmx10mmx5µm kolonu; sa mobilnom fazom A: 70% CO2i mobilnom fazom B: 30% EtOH sa 0.2% amonijum; brzina protoka 15 mL/min.
Prvo eluirano jedinjenje je proizvoljno označeno kao Primer 80: Pik 1 Rt = 6.69 minuta; LCMS Rt = 0.63 minuta 25 MS m/z 353 [M+H]<+>
Drugo eluirano jedinjenje je proizvoljno označeno kao Primer 81: Pik 2 Rt = 6.95 minuta i je Primer 81; LCMS Rt = 0.63 minuta; MS m/z 353 [M+H]<+>
Primer 82
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}butannitril
[0177] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 79 koristeći 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1l2-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid (Izrada 22) i E/Z-but-2-enenitril na 140°C, 8 sati, zračenjem mikrotalasima. Ostatak se prečisti koristeći reverzno faznu hromatografiju na koloni silika gela uz eluiranje sa od 5-75% MeCN (0.1% amonijum) u vodi.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.50 (d, 3H), 0.90 (m, 2H), 1.00-1.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (br m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.05 (m, 1H). LCMS Rt = 0.59 minuta; MS m/z 339 [M+H]<+>
Primer 83
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il}acetonitril
[0178] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 77 koristeći 2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)azetidin-3-il)acetonitril hidrohlorid (Primer 84) i DIPEA. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH (sa 1% amonijuma) u DCM.
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.75-1.90 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 4H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d, 1H). LCMS Rt = 0.52 minuta; MS m/z 458 [M+H]<+>
Primer 84
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]oksetan-3-il}acetonitril
[0179] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 135 koristeći 2-(3-oksetaniliden)acetonitril na 85°C u toku 5 dana. Reakcija se ohladi i prečisti koristeći preparativnu HPLC (Postupak prečišćavanja H). LCMS Rt = 1.50 minuta; MS m/z 381 [M+H]<+>
Primer 85
((1R,5S)-N-(cijanometil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0180] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 26 mg, 0.08 mmol) i N-(cijanometil)karbamoilimidazola (Izrada 79, 14 mg, 0.09 mmol) u EtOH (0.8 mL) se doda trietilamin (110 µl, 0.082 mmol) u zatvorenoj posudi i reakcija zagreva 2 sata na 60°C. Doda se nova količina N-(cijanometil)karbamoilimidazola (2 mg, 0.01 mmol) i reakcija nastavi da se zagreva 2 sata a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u DCM (10 mL) i ispere sa slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 70%).
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.88 (d, 3H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 368 [M+H]<+>
Primer 86
(1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0181] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa Primerom 85 koristeći N-etil-1H-imidazol-1-karboksamid (Izrada 80, 24 mg, 0.17 mmol) i 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid (Izrada 19, 50 mg, 0.16 mmol). Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (41 mg, 74%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 3.18 (m, 3 H) 3.80 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.82 (s, 1H). LCMS
Rt = 0.58 minuta; MS m/z 357 [M+H]<+>
Primer 87
(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-fluor-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0182] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa Primer 85 koristeći N-etil-1H-imidazol-1-karboksamid (Izrada 80) i 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluor-N-metilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 14) bez trietilamina kao baze.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (t, 3H), 1.60 (q, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.93-3.14 (m, 4H), 3.18 (d, 2H), 4.39 (br s, 2H), 6.39 (d,1H), 6.71 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.85 (s, 1H). MS m/z 429 [M+H]<+>
Primer 88
(1R,5S)-3-{2-{(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-(propan-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0183] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 85 koristeći N-izopropil-1Himidazol-1-karboksamid (Izrada 81) i 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid (Izrada 19). Nakon hromatografije, ostatak se rastvori u DCM, istaloži dodavanjem dietiletra i filtrira. LCMS Rt = 0.61 minuta; MS m/z 371 [M+H]<+>
Primer 89
(1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0184] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 85 koristeći 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 1). Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-20% MeOH (1% amonijum) u DCM.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.15 (br m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.75 (m, 1H). LCMS Rt = 0.56 minuta; MS m/z 479 [M+H]<+>
Primer 90
(1R,5S)-N-(cijanometil)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0185] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 85 koristeći 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 1) i N-(cijanometil)-1H-imidazol-1-karboksamid (Izrada 78). Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-20% MeOH (1% amonijum) u DCM.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.70 (s, 1H). LCMS Rt = 0.50 min; MS m/z 436 [M+H]<+>
Primer 91
(1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid
[0186] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 85 koristeći 5-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorid (Izrada 1) i N-etil-1H-imidazol-1-karboksamid (Izrada 79).
Nakon hromatografije, naslovljeno jedinjenje se dalje prečisti koristeći preparativnu HPLC (Postupak prečišćavanja H). Rt = 1.69 minuta; MS m/z 425 [M+H]<+>
Primer 92
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]piridin-4-karbonitril
[0187] U rastvor 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 51 mg, 0.16 mmol) u iPrOH (1.5 mL) se dodaju 4-cijano-2-hlorpiridin (45 mg, 0.32 mmol) i trietilamin (100 µl, 0.68 mmol). Reakcija se zagreva 13 sati na 160°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i prečisti koristeći reverzno faznu hromatografiju na koloni silika gela uz eluiranje sa 5-100% MeCN u 0.1% vodenom rastvoru amonijaka da se dobije naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80-3.90 (br m, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.15 (m, 1H). LCMS Rt = 0.74 minuta; MS m/z 388 [M+H]<+>Primeri 93 i 94
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid i (1R)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid
[0188] U rastvor (1S,5R,6R)-3-(5-fluor-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin hidrohlorida (Izrada 90, 148 mg, 0.15 mmol) u DMA (1 mL) i DCM (1 mL) se dodaju racemat 2,2-difluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (51 mg, 0.42 mmol), HATU (188 mg, 0.49 mmol) i DIPEA (279 µl, 0.54 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i podeli između EtOAc i vode. Organski sloj se sakupi, suši i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa od DCM do 91:8:1 DCM:MeOH:amonijum da se dobije racemat naslovljenog jedinjenja. Racemat se razdvoji koristeći asimetričnu hromatografiju na ChiralTech ADH koloni (250mmx21.2mmx5um); mobilna faza A: 80% CO2; mobilna faza B: 20% MeOH sa 0.2% amonijuma. Ostatak za svaki enantiomer može dalje da se prečisti rekristalizacijom iz MeOH.
Pik 2 Rt = 5.89 minuta
Primer 93:
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (s, 1H). LCMS Rt = 0.57 minuta; MS m/z 408 [M+H]<+>Pik 1 Rt = 3.90 minuta
Primer 94:
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.05-1.10 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 5H), 4.10 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (m, 2H).
LCMS Rt = 0.57 minuta; MS m/z 408 [M+H]<+>; [α]D<20>= 16.8 (c 1.095, MeOH)
Primer 95
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid
[0189] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 93 koristeći (1R,2R)-2-cijanociklopropan-1-karboksilat (Izrada 72).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.00 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H).MS m/z 397 [M+H]<+>, [α]D<20>= -113.3 (c 0.965, EtOH)
[0190] Naredni Primeri se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 93 koristeći odgovarajuću kiselinu i amin kako je opisano. Detalji prečišćavanja su kako je opisano ili niže dato:
Postupak prečišćavanja A: Prečisti se preparativnom HPLC: Kolona: Diol, 250mmx21.2mmx5µm; mobilna faza A: heptani; mobilna faza B: etanol; od 50% B do 100% B za 10 minuta a zatim povratak do 50% B za 12 minuta; Brzina protoka 27 mL/min.
Analitička LCMS: Phenomenex Luna C18; 150mmx3mmx5µm, mobilna faza A: 0.1% mravlja kiselina u vodi, mobilna faza B: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu od 5% B do 100% B za 10 minuta a zatim povratak do 5% B za 12.5 minuta.
Brzina protoka 0.75 mL/min.
Postupak prečišćavanja B: Hromatografija na silika gelu uz eluiranje sa 97:2:1 DCM:MeOH:NH4OH.
Postupak prečišćavanja C: preparativna HPLC koristeći [Phenomenex Gemini C18 250x21.2mmx8µm ili 150mmx25mmx5µm; od 16-55% MeCN u vodi (0.1% amonijum) do 36-60% MeCN u vodi (0.1% amonijum)]
Primeri 100 i 101
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(ciklopropilkarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid i 5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(ciklopropilkarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid
[0191] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 5 koristeći trans-racemat N-(3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamida (Izrada 95) i 5-amino-N,3-dimetilpikolinamid (Izrada 38). Ostatak se prečisti i razdvoji u enantiomers asimetričnom hromatografijom: Chiral kolona: Lux Cellulose-4, 250mmx21.2mmx5µm, mobilna faza A: superkritični CO2, mobilna faza B: Metanol, A:B 65:35; brzina protoka 80 mL/min. Prvi eluirani izomer: Primer 100; drugi eluirani izomer: Primer 101.
MS m/z 440 [M+H]<+>
Primer 102
N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluor-2-{[6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1il]ciklopropankarboksamid
[0192] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 5 koristeći N-((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid (Izrada 95) i 2-(5-aminopiridin-2-il)etan-1-ol (Izrada116). Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u DCM a nakon toga preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.64-0.66 (m, 4H), 0.90 (d, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.76-1.77 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.59-4.61 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.20 (s,1H). MS m/z 413 [M-H]-
Primeri 103 i 104
N N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluor-2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid i N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluor-2-({6-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid
[0193] Naslovljena jedinjenja se izrađuju u skladu sa postupkom opisanim za Primer 5 koristeći N-((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid (Izrada 95) i racemat-2-(5-aminopiridin-2-il)propan-1-ola (Izrada 40). Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u DCM a nakon toga preparativnom HPLC (Izrada Postupak B). Racemat se razdvoji u svoje enantiomere koristeći asimetričnu hromatografiju: Chiral kolona: Chiralpak IC, 250mmx30mmx5µm, mobilna faza A: superkritični CO2, mobilna faza B: IPA (0.1% amonijum), A:B 60:40; brzina protoka 70 mL/min.
[0194] Prvi eluirani izomer je proizvoljno označeno kao Primer 103;
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H), 1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 -7.27 (d, 1H), 7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H). MS m/z 449 [M+Na]<+>, 99.2% ee.
[0195] Drugi eluirani izomer je proizvoljno označeno kao Primer 104;
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.86 (m, 4H), 1.00-1.02 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 4H), 4.03-4.05 (m, 2H), 7.23 - 7.27 (d, 1H), 7.80-7.81 (d, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).
MS m/z 449 [M+Na]<+>, 94% ee.
Primer 105
N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-hlor-6-(hidroksimetil)piridin-3-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid
[0196] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 5 koristeći N-((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid (Izrada 95) i (5-amino-3-hlorpiridin-2-il)metanol (Izrada 122).
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 30% petrol etrom u EtOAc a nakon toga preparativnom HPLC (Postupak prečišćavanja B).<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.78 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 3H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). MS m/z 433 [M+H]<+>
Primer 106
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-hlor-6-[(1R)-1-hidroksietil]piridin-3-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid
[0197] U rastvor terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-hlor-6-((S)-1-hidroksietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata (Izrada 138 350 mg, 0.718 mmol) u MeOH (10 mL) se u kapima doda 4M rastvor HCl u dioksanu (10 mL, 4M). Rastvor se meša 1 sat na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak (54 mg, 0.143 mmol) se rastvori u DMF (10 mL) i tretira sa trietilaminom (86 mg, 0.85 mmol), ciklopropankarboksilnom kiselinom (24 mg, 0.28 mmol) i HATU (86 mg, 0.23 mmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i direktno prečisti koristeći preparativnu HPLC (Postupak prečišćavanja B) da se dobije naslovljeno jedinjenje (38 mg, 58%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.62-0.73 (m, 3H), 0.93 (s, 2H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.37 (d, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.58-3.76 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.97-5.08 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.29-8.40 (m, 1H), 8.69-8.79 (m, 2H), 9.50-9.60 (m, 1H). MS m/z 447 [M+H]<+>
Primeri 107 i 108
N-[(1S,5R)-3-(5-hlor-2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid i N-[(1R,5S)-3-(5-hlor-2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid
[0198] Racemat naslovljenog jedinjenja se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 49 koristeći racemat-N-(3-(2,5-dihlorpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamida (Izrada 98) i 4-amino-1H-pirazol-1-etanol.
[0199] Racemat se razdvoji u svoje enantiomere koristeći preparativnu asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano: Chiral kolona: Chiralpak Ad 250mmx30mm I.D.20µm; Mobilna faza: superkritični CO2:EtOH (0.2% amonijum) 45:55; Brzina protoka: 80 mL/min Prvi eluirani izomer: Primer 107;
[0200]<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.79 (m, 3H), 0.86-0.87 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS m/z 404 [M+H]<+>
drugi eluirani izomer: Primer 108;
[0201]<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.76-0.79 (m, 3H), 0.86-0.87 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.47-4.49 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS m/z 404 [M+H]<+>
Primer 109
(1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid
[0202] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 49 koristeći (S)-N-((1S,5S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksamid (Izrada 88) i 1-metil-1H-pirazol-4-ilamin na 85°C. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-5% MeOH u DCM.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.78-1.88 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (s, 2H). MS m/z 424 [M+H]<+>
Primer 110
(1R,2R)-2-cijano-N-[(1S,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid
[0203] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Primer 109 koristeći racemat-(1R,2R)-N-(3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-2-cijanociklopropan-1-karboksamida (Izrada 89). Racemat se razdvoji u svoje enantiomere koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (d, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.60-3.79 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.77-7.78 (m, 2H).
Kolona: Celullose-3 21mmx250mmx5µm; Mobilna faza A: CO2, Mobilna faza B: MeOH; 90:10 A:B; zadržavanje od 10 minuta; 65 mL/min. Pik 2; Rt = 7.08 minuta, MS m/z 413 [M+H]<+>
Primer 111
4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamid
[0204] U rastvor 4-((4-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamida (Izrada 126, 25 mg, 0.067 mmol) u DCM (5 mL) se dodaju 2,2-difluoropropanoatna kiselina (7 mg, 0.067 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol) i trietilamin (0.03 mL, 0.2 mmol). Reakcija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa vodom, organska faza sakupi preko kertridža za razdvajanje faza i koncentruje pod vakuumom.
[0205] Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Postupak 1,5% B do 50% B za 8.5 min, do 100% B za 9 min, zadržavanje na 100% B do 10 min) da se dobije naslovljeno jedinjenje.
Preparativna HPLC -uslovi
[0206]
Postupak 1: Waters Sunfire C1819x500 mm, 5µ, Mobilna faza A: 0.05% TFA u vodi;
Mobilna faza B: 0.05% TFA u acetonitrilu. Brzina protoka 25 mL/min.
Postupak 2: Waters Sunfire C1819x500 mm, 5µ, Mobilna faza A: 0.05% mravlja kiselina u vodi; Mobilna faza B: 0.05% mravlja kiselina u acetonitrilu. Brzina protoka 25 mL/min.
LCMS QC uslovi:
[0207]
Kolona: Waters Atlantis dC184.6x50mm, 5µ
Modifikator: TFA 0.05%
Gradijent: 95% voda:5% MeCN linearno do 5% voda:95% MeCN u toku 4 minuta, zadržavanje od 1 minut do 5 minuta. Brzina protoka: 2 mL/min
MS mod: ESI+; opseg skaniranja 160-650 Da
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 (t, 3H), 1.77-1.88 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (q, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60 (br s, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 9.36 (s, 1H). LCMS Rt = 1.96 minuta; MS m/z 463 [M+H]<+>
Primer 112
N-etil-4-({5-fluor-4-[6-(2-fluor-2-metilpropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid
[0208] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje, prečisti i analizira kako je opisano za Primer 111 koristeći 2-fluor-2-metilpropanoatnu kiselinu i 4-((4-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamid (Izrada 126).
[0209] Preparativni HPLC postupak 1, 10% B do 50% B za 8.5 min, do 100% B za 9 min, zadržavanje na 100% B do 10 min.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.38-1.49 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.74 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.77 (q, 1H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.82 (brs, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 9.31 (s, 1H). LCMS Rt = 1.95 minuta; MS m/z 459 [M+H]<+>
Primer 113
4-({4-[6-(ciklopropilkarbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamid
[0210] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje, prečisti i analizira kako je opisano za Primer 111 koristeći ciklopropankarboksilnu kiselinu i terc-butil 3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptani-6-karboksilat hidrohlorid (Izrada 128).
[0211] Preparativni HPLC postupak 2, 5% B do 100% B za 8.5 min, zadržavanje na 100% B do 10 min. LCMS Rt = 1.57 minuta; MS m/z 421 [M+H]<+>
Primer 114
4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid
[0212] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje, prečisti i analizira kako je opisano za Primer 115 koristeći 2,2-difluoropropanoatnu kiselinu i 4-((4-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino-N-etilbenzamid hidrohlorid (Izrada 127).
[0213] Preparativni HPLC postupak 1, 10% B do 60% B za 8.5 min, do 100% B za 9 min, zadržavanje na 100% B do 10 min.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (t, 3H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.84-4.14 (m, 4H), 4.70 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.91 (br s, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.42 (brs, 1H), 10.48 (brs, 1H). LCMS Rt = 1.93 minuta; MS m/z 431 [M+H]<+>
Primer 115
N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamid
[0214] U rastvor 4-((4-(3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamid hidrohlorida (Izrada 128, 30 mg, 0.077 mmol) u DCM (5 mL) se doda trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol) a nakon toga TFAA (2 kapi). Reakcija se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, koncentruje pod vakuumom i prečisti i analizira koristeći preparativnu HPLC (Postupak 2, 5% B do 100% B za 8.5 min, zadržavanje na 100% B do 10 min) kako je opisano za Primer 111 da se dobije naslovljeno jedinjenje. LCMS Rt = 1.76 minuta; MS m/z 449 [M+H]<+>
Primer 116
N-etil-4-({5-fluor-4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid
[0215] Rastvor 1-(3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (Izrada 129, 100 mg, 0.31 mmol) i 4-amino-N-etil-2-metilbenzamida (PCT publikacija broj WO2006109846) u izopropanolu (3 mL) se tretira sa 1 kapljicom cHCl i zagreva 40 minuta na 140°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i direktno prenese u sledeću fazu.
Primer 117
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-Difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluoropiridin-2-karboksamid
[0216] U rastvor Izrade 144 (280 mg, 0.815 mmol) i Izrade 68 (129 mg, 1.06 mmol) u DMF (30 mL) se na 0 °C dodaju TEA (330 mg, 3.26 mmol) i HATU (372 mg, 0.979 mmol). Smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi (10 °C). Rastvor se koncentruje i prečisti preparativnom HPLC.
Preparativna HPLC -uslovi
[0217] Phenomenex Synergi C18150x30mm, 4µ, Mobilna faza A: acetonitril; Mobilna faza B: voda (podešeno do pH 10 sa amonijumom). Brzina protoka: 35 mL/min. LCMS:
(M+1=447.9, M+23=469.9)
[0218] Racemat se razdvoji koristeći asimetričnu hromatografiju na Chiralpal AS-H koloni (150mmx4.6mmx5um); mobilna faza A: 5% CO2do 40%; mobilna faza B: MeOH sa 0.05% DEA da se dobije naslovljeno jedinjenje (143 mg, 39%) za Rt =8.12 minuta. LCMS Rt = 0.73 minuta, MS m/z 448.1 [M+H]
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-2.10 (m, 6H), 2.93-3.28 (m, 3H), 4.04-4.33 (m, 2H), 4.57-4.78 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
Izrada 1
5-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N,3-dimetilpikolinamid hidrohlorid
Faza 1
[0219] U terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Izrada 34, 500 mg, 1.54 mmol) i 5-amino-N,3-dimetilpikolinamid (Izrada 38, 458 mg, 2.78 mmol) u DMA (20 mL) se dodaju cezijum karbonat (1 g, 3.08 mmol), ksantfos (178 mg, 0.31 mmol) i paladijum acetat (69 mg, 0.31 mmol). Reakcija se prečisti 1 minut sa azotom a nakon toga zagreva 1 sat na 130°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se ohladi, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 50-80% EtOAc u petrol etru.
Faza 2
[0220] Dobijena čvrsta supstanca se rastvori u DCM (20 mL) i tretira sa 4M rastvorom HCl u dioksanu (20 mL) i reakcija meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.67-1.83 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.78 (br s, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.16-4.27 (m, 4H), 6.66-6.77 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.46-8.60 (m, 1H), 8.66 (br s, 1H), 9.61-9.75 (m, 1H), 10.03-10.16 (m, 1H), 11.09 (brs, 1H). MS m/z 354 [M+H]<+>
[0221] Naredne izrade se vrše u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 1 koristeći tercbutil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Izrada 34) i odgovarajući amin kako je niže opisano. Jedinjenja se izdvoje kao hidrohloridne soli ukoliko nije drugačije naznačeno. Postupak deprotekcije B: Boc-zaštićeni međuproizvod se rastvori u DCM, tretira sa TFA i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaalkališe do pH=10 dodavanjem trietilamina. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u EtOAc ili 96:3:1 DCM:Me-OH:NH3.
Postupak deprotekcije C: Boc-zaštićeni međuproizvod se rastvori u DCM, tretira sa TFA i meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom, rastvori u MeOH i eluira preko karbonatnog kertridža da se dobije čisto osnovno jedinjenje.
(nastavlja se)
(nastavlja se)
Izrada 18
5-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-metilpikolinamid hidrohlorid
[0222] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 1 Faza 1. Nakon Buchwald faze međuproizvod se zagreva sa amonijakom u metanolu do 90°C u zatvorenoj posudi. Reakcija se ohladi i koncentruje pod vakuumom a zatim deprotektuje sa HCl kako je opisano.
Izrada 19
4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorid
[0223] Rastvor terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karbooilata (Izrada 34, 2.25 g, 6.93 mmol) i 1-metil-1H-pirazol-4-ilamin hidrohlorida (1.02 g, 7.62 mmol) u iPrOH (30 mL) se zagreva 1 sat na 140°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so (2.2 g, 99%).<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.97-2.02 (m, 2H), 2.19-2.20 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.98 (s, 3 H), 4.20-4.31 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (m, 2H). MS m/z 286 [M+H]<+>
Izrada 20 2-(4-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol hidrohlorid
[0224] U rastvor terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Izrada 34, 200 mg, 0.617 mmol) i 4-amino-1H-pirazol-1-etanola (134 mg, 0.74 mmol) u iPrOH (10 mL) se dodaju 3 kapi koncentrovane HCl na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva 40 minuta na 140°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje i direktno prenese u sledeću fazu kao hidrohloridna so.
[0225] Naredne izrade se vrše u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 20 koristeći tercbutil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karbooilat (Izrada 34) i the appro priate amin kako je niže opisano. Jedinjenja se izdvoje kao hidrohloridna sos.
Izrada 24
4-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamid hidrohlorid
Faza 1
[0226] U rastvor terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Izrada 35, 0.5 g, 1.5 mmol) u dioksanu (5 mL) se dodaju 4-amino-N-etil benzamid (0.26 g, 1.6 mmol), RuPHOS paladijum (II) fenetilamin hlorid (0.1 g, 0.1 mmol) i natrijum terc-butoksid (0.15 g, 1.5 mmol). Reakcija se zagreva 25 minuta na 120°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se ohladi i eluira kroz kertridž za ekstrakciju čvrste faze. Filtrat se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-20% MeOH u DCM da se dobije boc-zaštićeni međuproizvod (0.65 g, 95%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (t, 3H), 1.37-1.41 (m, 9H), 1.67 (d, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.20 (brs, 2H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.02 (d,1H), 8.19 (t, 1H), 9.43 (s, 1H).
Faza 2
[0227] Međuproizvod se rastvori u DCM (5 mL) i MeOH (2 mL) i tretira sa 4M rastvorom HCl u dioksanu. Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so.
Izrada 25
4-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamid hidrohlorid
[0228] terc-butil (1R,5S)-3-(2-((4-(etilkarbamoil)-3-metilfenil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Primer 74) se rastvori u DCM (5 mL) i MeOH (2 mL) i tretira sa 4M rastvorom HCl u dioksanu. Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so.
Izrada 26
5-((4-((1R,5S)-3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-metilpikolinamid hidrohlorid
[0229] Rastvor terc-butil (1R,5S)-3-(2-((6-(etoksikarbonil)-5-metilpiridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Izrada 33, 100 mg, 0.214 mmol) u smeši NH3/MeOH (15 mL) se zagreva 18 sati na 90°C u zatvorenoj posudi. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i ostatak se tretira sa smešom 4M HCl/dioksan (20 mL) i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so.
Izrada 27
((1R,5S)-3-(2-Hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)(ciklopropil)metanon
[0230] U suspenziju (1R,5S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (Izrada 31, 4 g, 11.7 mmol), ciklopropankarboksilne kiseline (2 g, 23.4 mmol) i trietilamina (3.5 g, 35.1 mmol) u DMF (40 mL) se doda HATU (5.33 g, 14 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 20% petrol etrom u EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.5 g, 70%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.80-0.86 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.66-2.09 (m, 5H), 3.29-3.34 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.77-4.78 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H). MS m/z 311 [M+H]<+>
Izrada 28
((1R,5S)-3-(2-Hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)(ciklopropil)metanon [0231] U rastvor (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (Izrada 32, 3.5 g, 15.57 mmol) u DCM (20 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju trietilamin (7.86 g, 78 mmol) i ciklopropankarbonil hlorid (3.26 g, 31 mmol). Reakcija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL).
Organski sloj se sakupi, suši, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.5 g, 55%). MS m/z 293 [M+H]<+>
Izrada 29
(1R,5S)-3-(2-Hlorpirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid [0232] U rastvor (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (Izrada 32, 170 mg, 0.6173mmol) u DCM (20 mL) se na 0°C doda trietilamin (125 mg, 1.23 mmol) a nakon toga izocijanatoetan (175.4 mg, 2.47 mmol). Reakcija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 20% petrol etrom u EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje (184 mg, 100%). MS m/z 296 [M+H]<+>
Izrada 30
Racemat ((1R,5S)-3-(2-Hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)(2,2-difluorociklopropil)metanon
[0233] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 27 koristeći racemat 2,2-difluorociklopropan-1-karboksilne kiseline. MS m/z 329 [M+H]<+>
Izrada 31
(1R,5S)-3-(2-Hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3,2,1]oktan
[0234] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 25 koristeći terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Izrada 35).
Izrada 32
(1R,5S)-3-(2-Hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan
[0235] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 125 koristeći terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Izrada 34) u dioksanu.
Izrada 33
terc-butil (1R,5S)-3-(2-((6-(etoksikarbonil)-5-metilpiridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0236] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 1 Faza 1 koristeći terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Izrada 34) i etil-5-amino-3-metilpikolinat (Izrada 41). MS m/z 469 [M+H]<+>
Izrada 34
terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat [0237] U rastvor terc-butil (1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Izrada 36, 11 g, 52 mmol) u MeOH (500 mL) se na 0°C dodaju 2,4-dihlorpirimidin (8.4 g, 57 mmol) i TEA (6.7 g, 66 mmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 20% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (12 g, 71%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.97 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.38-3.74 (m, 1H), 4.36 (br s, 3H), 6.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). MS m/z 325 [M+H]<+>
Izrada 35
terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat [0238] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 36 koristeći 2,4-dihlor-5-fluoropirimidin. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-100% EtOAc u heptanu.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 1.62 (d, 2H,) 1.76-1.84 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.15-4.22 (m, 2H), 8.17 (d, 1H).
Izrada 36
terc-butil (1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0239] Rastvor terc-butil (1R,5S)-3-benzil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Izrada 37, 19 g, 63 mmol) u metanolu (500 mL) se 18 sati hidrogenizuje preko paladijuma na ugljeniku (4 g) pod pritiskom od 50 psi, na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (13.2 g, 99%).
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 1.49 (s, 9H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.65 (d, 2H), 2.90 (d, 2H), 4.08 (br s, 2H).
Izrada 37
terc-butil (1R,5S)-3-benzil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0240] Rastvor (1R,5S)-3-benzil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktana (20 g, 99 mmol), ditercbutildikarboksilata (21 g, 97 mmol) i trietilamina (10 g, 99 mmol) u DCM (500 mL) se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 1% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (19 g, 64%).
Izrada 38
5-Amino-N,3-dimetilpikolinamid
[0241] Etil 5-amino-3-metilpikolinat (Izrada 41, 500 mg, 2.78 mmol) se rastvori u etanolnom metilaminu (30%, 50 mL) i rastvor se zagreva 18 sati na 100°C u zatvorenoj posudi. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i direktno koristi u soledećoj reakciji.
Izrada 39
5-Amino-3-hlor-N-metilpikolinamid
[0242] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 38 koristeći metil estar 5-amino-3-hlor-2-piridinkarboksilne kiseline.
Izrada 40
Racemat 2-(5-Sminopiridin-2-il)propan-1-ola
[0243] U rastvor LiAlH4(1.16 g, 30.7 mmol) u THF (15 mL) ohlađen na 0°C se doda racemat metil 2-(5-aminopiridin-2-il)propanoata (Izrada 43, 850 mg, 4.72 mmol). Reakcija se meša 2 sata na sobnoj temperaturi a zatim neutrališe sa Na2SO4.10H2O. Reakcija se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.72 g, 100%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (d, 3H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 8.00 (m, 1H).
Izrada 41
etil 5-amino-3-metilpikolinat
[0244] Rastvor etil 3-metil-5-nitropikolinata (Izrada 53, 28 g, 133 mmol) u etanolu (600 mL) se 15 minuta degasira sa argonom. Doda se 10% paladijum na ugljeniku (12 g) i reakcija se hidrogenizuje 18 sati u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira kroz celite ploču i ispere sa etanolom. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-2% metanola u DCM a nakon toga trituriranjem u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (22 g, 92%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.39 (t, 3H), 3.99 (br s, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
[0245] Naredne izrade se vrše u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 41 koristeći odgovarajući nitro međuproizvod, kako je opisano. Postupak prečićavanja je kako je opisano ili niže dato:
Postupak prečišćavanja 1 (PM1): Hromatografija na silika gelu uz eluiranje sa 25% petrol etrom u EtOAc.
Izrada 45
2-(5-Amino-3-hlorpiridin-2-il)etan-1-ol
[0246] U rastvor metil 2-(3-hlor-5-nitropiridin-2-il)acetata (Izrada 58, 4.6 g, 20 mmol) u smeši EtOH/H2O (50 mL/20 mL) se dodaju amonijum hlorid (20 g, 374 mmol) i Fe (8 g,143 mmol). Reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi a nakon toga filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela, rastvori u THF (50 mL) i na 0°C doda u kapima u rastvor LiAlH4(2.3 g, 55 mmol) u THF (50 mL). Reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi a nakona toga se na 0°C neutrališe sa Na2SO4.10H2O. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 46%). MS m/z 173 [M+H]<+>
Izrada 46
2-(5-Amino-3-fluoropvridin-2-il)etan-1-ol
[0247] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrade 45, 57 i 58, koristeći 2-hlor-3-fluor-5-nitropiridin. MS m/z 157 [M+H]<+>
Izrada 47
(S)-1-(5-Amino-3-fluoropiridin-2-il)pirolidin-3-ol
[0248] U rastvor (S)-1-(3-fluor-5-nitropiridin-2-il)pirolidin-3-ola (Izrada 59, 250 mg, 1.10 mmol) u smeši EtOH/H2O (5 mL/2 mL) se dodaju amonijum hlorid (233 mg, 4.40 mmol) i Fe (123 mg, 2.20 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 80°C a nakon toga filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10-100% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg, 36%).
[0249] Naredne izrade se vrše u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 47 koristeći odgovarajući nitro međuproizvod kako je opisano. Postupak prečićavanja je kako je opisano ili niže dato:
Izrada 51
5-Amino-3-fluor-N-metilpikolinamid
[0250] U rastvor 5-((di-[terc-butoksikarbonil])amino)-3-fluoroikolinske kiseline (Izrada 65, 750 mg, 2.11 mmol) u DMF (20 mL) se na 0°C dodaju trietilamin (3.2 g, 31.65 mmol), HATU (1.2g , 3.17 mmol) i MeNH2.HCl (1.5 g, 22.4 mmol). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakona toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 33% petrol etra u EtOAc i rastvori u MeOH (20 mL). U rastvor se doda 4M rastvor HCl u MeOH (30 mL) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u MeOH (20 mL) i pH podesi na 10 dodavanjem 1M vodenog rastvora NaHCO3. Smeša se koncentruje pod vakuumom i doda u smešu 10:1 DCM:MeOH (100mL) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (480mg, 80%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.70-2.71 (d, 3H), 6.25 (s, 2H), 6.67-6.71 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
Izrada 52
N-etil-3-metil-5-nitropikolinamid
[0251] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 41 koristeći etil 3-metil-5-nitropikolinat (Izrada 53) i etilamin na 70°C.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (t, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 7.97 (brs, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
Izrada 53
etil 3-metil-5-nitropikolinat
[0252] Sumporna kiselina (150 mL) se na 0°C polako dodaje u etanol (600 mL). U ovaj rastvor se u porcijama doda 2-cijano3-metil-5-nitropiridin (15 g, 92 mmol) i reakcija zagreva 65 sati pod refluksom. Reakcija se ohladi, sipa u ledeno hladnu vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se sakupi i vodeni sloj ponovo ispere sa EtOAc. Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-30% DCM u heksanima da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.5 g, 44%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.44 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.29 (d, 1H).
Izrada 54
Racemat metil 2-(5-nitropiridin-2-il)propanoata
[0253] Rastvor racemat 1-(terc-butil) 3-metil 2-metil-2-(5-nitropiridin-2-il)malonata (Izrada 55, 1.6 g, 5.15 mmol) i TFA (15 mL) u DCM (50 mL) se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i tretira sa trietilaminom a zatim direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 25% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.99 g, 91%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 7.51(d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 9.38 (d, 1H).
Izrada 55
Racemat 1-(terc-butil) 3-metil 2-metil-2-(5-nitropiridin-2-il)malonata
[0254] U rastvor 1-(terc-butil) 3-metil 2-(5-nitropiridin-2-il)malonata (PCT publikacija broj WO 2007042299, 1.9 g, 6.41 mmol) u DMF (50 mL) se na 0°C doda cezijum karbonat (4.18 g, 13 mmol). Reakcija se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga se doda Mel (3.64 g, 25.7 mmol) i meša 3 sata na sobnoj temperaturi. U reakciju se na 10°C doda voda (40 mL) i nakoan toga ekstrahuje sa EtOAc tri puta (3 x 50 mL). Organski slojevi se kombinuju, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 25% EtOAc u pentanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.6 g, 80%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.47 (s, 9H), 1.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.35 (d, 1H).
Izrada 56
N,6-Dimetil-4-nitropikolinamid
[0255] U rastvor 6-metil-4-nitro-2-piridinkarboksilne kiseline (2 g, 10 mmol) u THF (50 mL) se dodaju HOBt (1.77 g, 13.1 mmol), EDCl.HCl (2.30 g, 12 mmol), DIPEA (1.90 mL, 10.9 mmol) i metilamin (5.46 mL, 10.9 mmol). Reakcija se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga 30 minuta pod refluksom. Reakcija se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se sakupi, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje.
Izrada 57
Metil 2-(3-hlor-5-nitropiridin-2-il)acetat
[0256] U rastvor 1-(terc-butil) 3-metil 2-(3-hlor-5-nitropiridin-2-il)malonata (Izrada 58, 6.6 g, 20 mmol) u DCM (100 mL) se doda TFA (100 mL) i reakcija se meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao trifluoroacetatna so (6.8 g,100%).
Izrada 58
1-(terc-butil) 3-metil 2-(3-hlor-5-nitropiridin-2-il)malonat
[0257] U rastvor NaH (6 g, 150 mmol) u DMF (30 mL) se polako dodaju tercbutilmetilmalonat (5 g, 28.7 mmol). Smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga se u kapima doda 2,3-dihlor-5-nitropiridin (5 g, 26 mmol). Reakcija se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.6 g, 77%) kao crveno ulje.
Izrada 59
(S)-1-(3-Fluoro-5-nitropiridin-2-il)pirolidin-3-o
[0258] U smešu NaH (227 mg, 5.68 mmol, 60%) u DME (30 mL) se doda (S)-pirolidin-3-ol (494 mg, 5.68 mmol) i reakcija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor 2-hlor-4-fluor-5-nitropiridina (250 mg, 1.42 mmol) u DME (10 mL) na 10°C i meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa vodom (30 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 2). Organski slojevi se kombinuju, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-50% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (250 mg, 77%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0259] Naredne izrade se vrše u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 59 koristeći odgovarajući fluoropiridin kako je opisano.
Izrada 63
Metil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)-6-(hidroksimetil)pikolinat
[0260] U rastvor dimetil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)piridin-2,6-dikarboksilata (Izrada 64, 300 mg, 0.967 mmol) u DCM (2 mL) i MeOH (1 mL) se na 0°C doda natrijum borhidrid (38 mg, 0.966 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na ovoj temperaturi, doda se nova količina natrijum borhidrida (17 mg, 0.483 mmol) i reakcija meša 18 sati na sobnoj temperaturi.
Reakcija se neutrališe dodavanjem smeše 1:1 slani rastvor:voda i pet puta ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (232 mg, 85%). MS m/z 281 [M-H]-
Izrada 64
Dimetil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)piridin-2,6-dikarboksilat
[0261] U rastvor dimetil 4-bromopiridin-2,6-dikarboksilata (2.4 g, 8.76 mmol) u dioksanu (30 mL) se dodaju terc-butilkarbamat (1.13 g, 9.63 mmol), Pd2(dba)3(246 mg, 0.263 mmol), ksantfos (207 mg, 0.350 mmol) i cezijum karbonat (5.7 g, 17.5 mmol). Reakcija se degasira sa argonom i zagreva 18 sati na 85°C. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 20% EtOAc u heptanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.2 g, 44%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.55 (s, 9H), 4.05 (s, 6H), 7.30 (d, 1H), 8.35 (d, 1H).
Izrada 65
5-((di-[terc-Butoksikarbonil])amino)-3-fluoropikolinska kiselina
[0262] U rastvor etil 5-((di-[terc-butoksikarbonil])amino)-3-fluoropikolinata (Izrada 66, 3.3 g, 8.59 mmol) u smeši THF:voda (46 mL,15:8) se na sobnoj temperaturi doda LiOH (0.72 g, 17.12 mmol). Reakcija se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se zakiseli do pH 3 dodavanjem limunske kiseline na 0°C i ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.6 g, 86%). MS m/z 357 [M+H]<+>
Izrada 66
etil 5-((di-[terc-butoksikarbonil])amino)-3-fluoropikolinat
[0263] U rastvor di-[terc-butil karbamat]-(6-brom-5-fluoropiridin-3-il) (Izrada 67, 3.7 g, 9.46 mmol) u etanolu (100 mL) se dodaju Pd(OAc)2(1.6 g, 7.53 mmol), DPPP (3.12 g, 7.56 mmol) i trietilamin (5.4 g, 53.46 mmol). Reakcija se zagreva 18 sati na 60°C u atmosferi ugljen monoksida pod pritiskom od 50psi. Reakcija se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.3 g, 90%).
Izrada 67
di-[terc-butil karbamat]-(6-brom-5-fluoropiridin-3-il)
[0264] U rastvor 6-brom-5-fluor-3-piridinamina (2.6 g, 13.6mmol) u THF (100 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju diterc-butildikarbonat (8.81 g, 40.8 mmol), DIPEA (5.26 g, 40.8 mmol) i DMAP (83.2 mg, 0.68 mmol). Reakcija se zagreva 4 sata pod refluksom. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se direktno prenese u sledeću fazu (3.7 g, 56%).
Izrada 68
(S)-2,2-Difluorociklopropan-1-karboksilna kiselina
[0265] U rastvor (S)-1-feniletil (S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilata (Izrada 70, 3.67 g, 16.2 mmol) u MeOH (48 mL) se doda 1N rastvor NaOH (48 mL, 48 mmol) i reakcija se meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom, zakiseli do pH=5.8 koristeći 12N vodeni rastvor HCl i ekstrahuje sa nBuOH. Organski sloj se sakupi i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 76%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (m, 2H), 2.65 (m, 1H).
Izrada 69
(R)-2,2-Difluorociklopropan-1-karboksilna kiselina
[0266] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 68 koristeći (S)-1-feniletil(R)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilat (Izrada 71).
Izrade 70 i 71
(S)-1-Feniletil(S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilat i (S)-1-feniletil(R)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilat
[0267] U rastvor 2,2-difluoro-ciklopropankarboksilne kiseline (4.02 g, 33 mmol) u DCM (140 mL) se doda DCC (8.16 g, 39 mmol) a nakon toga DMAP (403 mg, 3.30 mmol) i reakcija se meša 10 minuta. Doda se (S)-1-feniletan-1-ol (4.83 g, 39 mmol) i reakcija meša na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakcija se filtrira, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-5% EtOAc da se dobiju naslovljena jedinjenja kao smeša diastereomera. Diastereomeri se razdvoje koristeći hromatografiju kako je niže opisano:
Kromasil Silica 10um, 4.6x250mm; vreme protoka 14 minuta; 1.0 mL/min; uz eluiranje sa 3% MTBE u heptanu.
Pik 1: Rt = 5.34 minuta; (S)-1-feniletil(S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilat (Izrada 70).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).
[0268] Pik 2: Rt = 6.22 minuta; (S)-1-feniletil(R)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilat (Izrada 71).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.61 (d, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).
Izrada 72
(1R,2R)-2-cijanociklopropan-1-karboksilna kiselina
[0269] U rastvor benzil (1R,2R)-2-cijanociklopropan-1-karboksilata (Izrada 74, 100 mg, 0.5 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) se doda ovlaženi Pd/C (10 mg). Reakcija se degasira, nakon toga meša 1 sat na sobnoj temperaturi u balonu vodonika. Reakcija se filtrira i filtrat koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca koja se direktno koristi u sledećoj fazi (56 mg, 100%).
Izrada 73
(1S,2S)-2-cijanociklopropan-1-karboksilna kiselina
[0270] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 72 koristeći benzil (1S,2S)2-cijanociklopropan-1-karboksilat (Izrada 75).
Izrade 74 i 75
Benzil(1R,2R)-2-cijanociklopropan-1-karboksilat i Benzil(1S,2S)-2-cijanociklopropan-1-karboksilat
[0271] U rastvor trans-racematnoag etil 2-cijanociklopropan-1-karboksilata (Izrada 77, 24.7 g, 0.17 mol) u THF (400 mL) i vodi (200 mL) se doda litijum hidroksid (14.9 g, 0.35 mol) i reakcija se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa DCM (2x30 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 2 sa 1M rastvorom HCl i ekstrahuje tri puta sa EtOAc (3x400 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se rekristališe iz etra da se dobije karboksilna kiselina. U deo kiseline (8 g, 0.072 mol) u DMF (150 mL) se doda cezijum karbonat (25.8 g, 0.35 mol) a nakon toga benzil bromid (13.6 g, 0.08 mol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa vodom (300 mL) i ekstrahuje tri puta sa EtOAc (3x400 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10-70% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao trans-racemat (13.6 g, 94%).
[0272] Trans-racemat se razdvoji asimetričnom hromatografijom kako je niže opisano:
Kolona: OD 300mmx50mmx10µm.
Mobilna faza: A: superkritični CO2, B: EtOH (0.1%NH3H2O), A:B = 90:10; Brzina protoka: 180mL/min
Izrada 74: Benzil (1S,2S)-2-cijanociklopropan-1-karboksilat (5.80 g, 43%)
Pik 1, Rt = 3.61 minuta;<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H).
Izrada 75: Benzil (1R,2R)-2-cijanociklopropan-1-karboksilat (5.82 g, 43%)
Pik 2, Rt = 3.87 minuta;<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.50-1.56 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.35-7.41 (m, 5H).
Izrade 76 i 77 cis-racemat i trans-racemat etil 2-cijanociklopropan-1-karboksilat
[0273] Akrilonitril (70 g, 1.32 mol) se meša pod refluksom i u toku 2.5 sati se u porcijama dodaje etil diazoacetat (70 g, 0.614 mol). Po završenom dodavanju, smša se meša dodatnih 1.5 sati pod refluksom, a nakon toga se višak akrilonitril ukloni destilacijom. Reakcija se nakon toga zagreje na 125-130°C i održava na toj temperaturi sve dok ne prestane oslobađanje azota i reakcija se zagreva 1 sat na 160-170°C a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu u atmosferi azota. Reakcija se destiliše pod vakuumom a produkt prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10-50% EtOAc u petrol etru da se dobije trans-racemat etil 2-cijanociklopropan-1-karboksilata kao prvo eluirano jedinjenje (24 g, 28%) i cis-racemat etil 2-cijanociklopropan-1-karboksilat kao drugo eluirano jedinjenje (17 g, 20%).
Izrada 76;
[0274]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.30 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H)
Izrada 77;
[0275]<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.28 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 4.23 (m, 2H); MS m/z 140 [M+H]<+>
Izrada 78
N-(2-cijanoetil)-1H-imidazol-1-karboksamid
[0276] U rastvor CDI (250 mg, 1.56 mmol) i trietilamin (236 mg, 2.34 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) se odaju rastvor 2-cijanoetilamina (100 mg, 0.78 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bezbojno ulje (44 mg, 34%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 2.79 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H).
Izrada 79
N-(cijanometil)-1H-imidazol-1-karboksamid
[0277] U rastvor aminoacetonitril bisulfata (436 mg, 2.75 mmol) i 1,1’-karbonildiimidazola (500 mg, 3.0 mmol) u acetonitrilu (3 mL) se doda N,N-dimetilformamid (1 mL) i reakcija meša na sobnoj temperaturi u 18 sati zatvorenoj posudi. Ostatak se koncentruje pod vakuumom, prenese u DCM i filtrira. Filtrat se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 3.50 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (s, 1H).
Izrada 80
N-etil-1H-imidazol-1-karboksamid
[0278] Etilamin hidrohlorid (1.78 g, 21 mmol) i CDI (4.20 g, 25 mmol) se mešaju 3 sata na sobnoj temperaturi u MeCN (20 mL). Reakcija se razblaži sa DCM, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se dalje razblaži sa DCM, filtrira i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.88 (t, 3H), 3.50 (m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.20 (s, 1H).
Izrada 81
N-Izopropil-1H-imidazol-1-karboksamid
[0279] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 80 koristeći izopropilamin hidrohlorid sa DMF (1 mL). Ostatak se suspenduje u EtOAc, filtrira, filtrat ispere sa slanim rastvorom, koncentruje pod vakuumom i prenese direktno u sledeću fazu.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.20 (m, 6H), 4.10 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.20 (d, 1H).
Izrada 82
N-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-imidazol-1-karboksamid
[0280] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrada 80 koristeći 2,2,2-trifluoroetan-1-amin hidrohlorid sa DMF.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 4.00 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H).
Izrada 83
5-Amino-N-propil-1H-pirazol-3-karboksamid hidrohlorid
[0281] Rastvor 1-(terc-butil) 3-etil 5-amino-1H-pirazol-1,3-dikarboksilata (Izrada 84, 7.5 g, 29 mmol) u propilaminu (40 mL) se zagreva 48 sati pod refluksom. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i rastvori u DCM (20 mL). Doda se 4N rastvor HCl u dioksanu (20 mL) i reakcija meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa terc-butil etrom i suši. Čvrsta susptanca se rekristališe iz smeše 2:1 EtOAc:IPA sa obezbojenim drvenim ugljem da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so (5.1 g, 85%).<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 0.95 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 5.90 (brs, 1H).
Izrada 84
1-(terc-butil) 3-etil 5-amino-1H-pirazol-1,3-dikarboksilat
[0282] U rastvor terc-butil (Z)-2-(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetiliden)hidrazin-1-karboksilata (Izrada 85, 10.5 g, 41 mmol) u acetonitrilu (150 mL) se doda trietilamin (17.4 mL, 123 mmol) i reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa od 20-80% EtOAc u heptanu.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (t, 3H), 1.60 (s, 9H), 4.40 (q, 2H), 5.40 (brs, 2H), 5.95 (s, 1H).
Izrada 85
terc-butil (Z)-2-(1-cijano-2-etoksi-2-oksoetiliden)hidrazin-1-karboksilat
[0283] U rastvor natrijum etilata (21% rastvor u EtOH, 51 mL, 137 mmol) u dietiletru (30 mL) se na 0°C, u toku u kapima dodaje rastvor dietil oksalata (20 g, 140 mmol) u dietiletru (80 mL) a nakon toga se rastvor meša 1 sat na ovoj temperaturi. Polako se doda acetonitril (7.15 mL, 137 mmol) i reakcija meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa smešom 1:1 etar:etanol i suši pod vakuumom. Čvrsta supstanca (8.7 g, 53 mmol) se rastvori u etanolu (25 mL) i sirćetnoj kiselini (3.2 g, 53 mmol) i ohladi na 0°C. Doda se terc-butil hidrazinkarboksilat (7.75 g, 59 mmol) i reakcija meša 1 sat na 0°C a nakon toga 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i podeli između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Organski sloj se sakupi, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao narandžasta čvrsta supstanca (10.5 g, 77%).
Izrada 86
6-Aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
[0284] U rastvor etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (Izrada 87, 2 g, 0.0074mol) u MeOH (30 mL) se doda amonijum (3 g, 0,044 mol) i reakcija se zagreva 24 sata na 100°C u zatvorenoj posudi. Reakcija se ohladi i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.9 g, 90%).
Izrada 87
Etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat
[0285] U rastvor 2-amino-5-bromopiridina (5 g, 0.029 mol) u etanolu (180 mL) se dodaju etil 3-brom-2-oksopropanoat (5.64 g, 0.029 mol) i NaHCO3(4.86 g, 0.058 mol) i reakcija se zagreva 18 sati pod refluksom. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i podeli između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Organski sloj se sakupi, ispere sa slanim rastvorom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 30% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.2 g, 45%).
Izrada 88
(S)-N-((1S,5S)-3-(2-Hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksamid
[0286] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 27 koristeći racemat-(5-amino-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)metanola (Izrada 99) i (S)-2,2-difluorociklopropan-1-karboksilnu kiselinu (Izrada 68) sa DIPEA u DCM. Racematni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 50-100% EtOAc u heptanu. Drugi, više polarni eluirani izomer se sakupi kao naslovljeno jedinjenje. MS m/z 363 [M+H]<+>
Izrada 89
Racemat-(1R,2R)-N-(3-(2-Hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-2-cijanociklopropan-1-karboksamida
[0287] Racemat naslovljenog jedinjenja se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 27 koristeći racemat-(5-amino-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)metanola (Izrada 99) i (1R,2R)-2-cijanociklopropan-1-karboksilnu kiselinu (Izrada 72) sa DIPEA u DCM. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 50-100% EtOAc u heptanu. MS m/z 352 [M+H]<+>
Izrada 90
(1S,5R,6R)-3-(5-Fluoro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin hidrohlorid
[0288] U rastvor terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo-[3.1.0]heksan1-il)karbamata (Izrada 94, 1 g, 2.91 mmol) u izopropanolu (10 mL) se doda 1-metil-1H-pirazol-4-ilamin hidrohlorid (506 mg, 3.79 mmol) i reakcija se zagreva 1 sat na 140°C zračenjem mikrotalasima. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so (991 mg, 86%). MS m/z 304 [M+H]<+>
[0289] Naredne izrade se vrše u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 90 ili Izradu 1 koristeći odgovarajući halid i odgovarajući amin kako je niže opisano. Jedinjenja se izdvoje kao hidrohloridne soli ukoliko nije drugačije naznačeno.
Postupak deprotekcije B: Boc-zaštićeni međuproizvod se rastvori u DCM, tretira sa TFA i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaalkališe do pH=10 dodavanjem trietilamina. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u DCM.
Izrada 94
terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat
[0290] U rastvor terc-butil ((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata (Izrada 101, 1.8 g, 8.50 mmol) i trietilamina (1.7 g, 16.8 mmol) u MeOH (100 mL) se doda 2,4-dihlor-5-fluoropirimidin (1.5 g, 9.03 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 20% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2 g, 69%).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.45 (br s, 9H), 1.80 (m, 1H), 3.67-4.17 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 7.86 (d, 1H).
MS m/z 343 [M+H]<+>Chiral Analitička Kolona: Chiralpak AD-3 150mmx4.6 mm I.D., 3 µm; Vreme retencije: 3.83 minuta; 100% ee. Mobilna faza: Metanol (0.05% etanolamin) u CO2od 5% do 40%, Brzina protoka: 2.5 mL/min
Izrade 95 i 95A
N-(((1S,5R,6R)-3-(2-Hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid i N-((1R,5S,6S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid
[0291] Naslovljena jedinjenja se izrađuju kao trans-racematna smeša u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 94 koristeći trans-racemat-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamida (Izrada 102). GCMS Rt = 5.91 minuta MS m/z 310 [M]. N-((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid može takođe da se izradi kao pojedinačni enantiomer u skladu sa postupkom opisanim za Izrade 94 i 102 koristeći N-((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid (Izrada 107A).
Izrada 96 terc-butil ((1R,5S,6S)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat
[0292] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupcima opisanim za Izrade 105, 101 i 94 koristeći (1R,5S,6S)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin (Izrada 110).
Izrada 97
terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat
[0293] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 94 koristeći terc-butil ((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat (Izrada 101) i 2,4-dihlor-5-metilpirimidin. LCMS Rt = 0.90 minuta; MS m/z 339 [M+H]<+>
Izrada 98
Racemat-N-(3-(2,5-Dihlorpirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamida
[0294] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 94 koristeći racemat-N-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamida (Izrada 103) i 2,4,5-trihlorpirimidin. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u DCM.
Izrada 99
Racemat-(5-Amino-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)metanola [0295] U rastvor racemat-terc-butil (5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata (Izrada 100, 1.25 g, 2.64 mmol) u DCM (25 mL) se doda TFA (5 mL) i reakcija se meša 30 minuta na 0°C a nakon toga 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, zaalkališe do pH = 12 sa čvrstim NaOH i ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se sakupi, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-5% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg, 30%). LCMS Rt = 0.49 minuta; MS m/z 261 [M37Cl+H]<+>
Izrada 100
Racemat-terc-butil (5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata
[0296] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 94 koristeći racemat-terc-butil (5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata (Izrada 104) i 2,4-dihlor-5-fluoropirimidin. MS m/z 473 [M+H]<+>
Izrada 101 terc-butil ((1S,5R,6R)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat [0297] U rastvor terc-butil ((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata (Izrada 105, 3.4 g, 0.326 mmol) u MeOH (200 mL) se doda Pd(OH)2(20%, 3 g) i reakcija se hidrogenizuje 2 dana pod pritiskom vodonika od 50 psi na sobnoj temperaturi.
Reakcija se filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.3 g, 100%).
[0298] Naredne izrade se vrše u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 101 ili Izradu 1 koristeći odgovarajući benzil zaštićeni međuproizvod kako je niže opisano:
Izrada 105
terc-butil ((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat [0299] U rastvor (1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amina (Izrada 109, 2.5 g, 0.0123 mol) i trietilamina (2.5 g, 0.0247 mmol) u DCM (50 mL) se doda ditercbutildikarbonat (2.6 g, 0.0130 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se filtrira i filtrat se direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (3.4 g, 91%).
Izrada 106
Racemat-terc-butil (3-benzil-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata
[0300] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 105 koristeći racemat-3-benzil-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin (Izrada 111) u TBME. MS m/z 433 [M+H]<+>
Izrada 107
N-((1S,5R,6R)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid i N-((1R,5S,6S)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid [0301] U rastvor trans-racemat-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amina (Izrade 109 i 110, 700 mg, 3.46 mmol) u DCM (15 mL) se doda DIPEA (1.20 mL, 6.92 mmol) a nakon toga ciklopropilkarbonil hlorid (362 mg, 3.46 mmol) i reakcija se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10-100% EtOAc u heptanu da se dobije trans-racematna smeša naslovljenih jedinjenja (400 mg, 43%). N-((1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamid može takođe da se izradi kao pojedinačni enantiomer u skladu sa ovom izradom koristeći (1S,5R,6R)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin (Izrada 667C).
Izrada 108
Racemat-N-(3-Benzil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)ciklopropankarboksamida
[0302] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 107 koristeći racemat-3-benzil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin (Tetrahedron L., (2003), 44 (12), 2485-2487) i trietilamin sa ciklopropilkarbonil hloridom. Ostatak se direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u DCM.
Izrade 109 i 110
(1S,5R,6R)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin i (1R,5S,6S)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin
[0303] U rastvor (Z)-2-(benzil(but-2-en-1-il)amino)acetonitrila (Izrada 112, 64 g, 0.32 mol) u anhidrovanom THF (2 L) se u atmosferi azota doda Ti(O<i>Pr)4(300 g, 1.05 mol) a nakon toga se u toku 1.5 sat u kapima na 20-30°C dodaje cikloheksilmagnezijum hlorid (2M rastvor u etru, 800 mL, 1.6 mol). Reakcija se nakon toga meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe dodavanjem 10% vodenog rastvora NaOH (1 L) i meša 1 sat a nakon toga filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u DCM (6 L), ispere sa vodom (2 L), suši preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% MeOH u DCM da se dobije trans-racematna smeša naslovljenih jedinjenja (827 g, 36%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.07-1.08 (m, 1H), 1.18-1.21 (m, 1H), 1.25-1.28 (d, 3H), 2.54-2.56 (d, 1H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.05-3.07 (d, 1H), 3.55 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H). MS m/z 203 [M+H]<+>
[0304] Trans-racemat jedinjenje može da se razdvoji u svoje enantiomere koristeći asimetričnu hromatografiju kako je niže opisano:
Chiral kolona: IC 300mmx50mmx10µm; Mobilna faza: A: superkritični CO2, B: MeOH (sa 0.1% vodenim rastvorom amonijaka), A:B = 75:25 za 200 mL/min
Chiral LCMS QC:
[0305] Chiralpak Pheno Lux Cellulose-2; 150mmx4.6mm I.D.5µm; mobilna faza MeOH (0.05% etanolamin) u CO2od 5-60%; brzina protoka 3 mL/min.
(1R,5S,6S)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin
[0306] Prvi eluirani izomer: Rt = 6.78 minuta, 89.9% ee.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.08-1.11 (m, 1H), 1.16-1.22 (m, 1H), 1.26 (m, 3H) 2.54 (d, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 5H).
(1S,5R,6R)-3-Benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin
[0307] Drugi eluirani izomer: Rt=6.10 minuta, 99.4% ee.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05-1.13 (m, 1H), 1.20 (m,1H), 1.26 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 5H).
Izrada 111
Racemat-3-Benzil-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amina [0308] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izrade 109 i 110 koristeći 2-(benzil(2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)alil)amino)acetonitril (Izrada 114).
Izrada 112
(Z)-2-(Benzil(but-2-en-1-il)amino)acetonitril
[0309] U rastvor 2-(benzil(but-2-yn-1-il)amino)acetonitrila (Izrada 113, 100 g, 0.5 mol) u MeOH (2000 mL) se doda Lindlar katalizator (10 g) i reakcija se meša 24 sata na 30°C u balonu vodonika. Reakcija se filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.26-3.27 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.45-5.48 (m, 1H), 5.73-5.77 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H).
Izrada 113
2-(Benzil(but-2-in-1-il)amino)acetonitril
[0310] U rastvor 2-(benzilamino)acetonitrila (Izrada 115, 666 g, 4.56 mol) u MeCN (11 L) se dodaju 1-bromobut-2-in (600 g, 4.51 mol) i kalijum karbonat (1365 g, 14 mol) i reakcija se zagreva 18 sati na 40°C. Reakcija se filtrira, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 3-10% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (700 g, 77%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.72-1.74 (m, 3H), 3.25-3.27 (d, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H).
Izrada 114
2-(Benzil(2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)alil)amino)acetonitril
[0311] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 113 koristeći ((2-(bromometil)alil)oksi)(terc-butil)dimetil i 2-(benzilamino)acetonitril (Izrada 115) na 75°C u toku 6 sati.<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).
Izrada 115
2-(Benzilamino)acetonitril
[0312] U rastvor benzilamina (1250 g, 11.68 mol) i DIPEA (2878 g, 22.31 mol) u acetonitrilu (13 L) se doda 2-bromoacetonitril (1340 g, 11.17 mol) i reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i rastvori u DCM (2.5 L). Rastvor se ispere sa vodom (1.5 L x 2), koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10-30% EtOAc u petrol etru (1600 g, 94%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.35-7.37 (m, 5H).
Izrada 116
2-(5-Aminopiridin-2-il)etan-1-ol
[0313] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 40 koristeći metil 2-(5-aminopiridin-2-il)acetat (PCT publikacija broj WO2007042299).
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 2.80-2.85 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).
Izrada 117
Racemat-1-(5-Amino-3-hlorpiridin-2-il)etan-1-ola
[0314] U suspenziju racemat-terc-butil (5-hlor-6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)karbamata (Izrada 118, 2.2 g, 8 mmol) u MeOH (50 mL) se na 0°C doda smeša HCl/dioksan (4M, 30 mL). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so, koja se direktno prenese u sledeću fazu (2.2 g, 100%).
Izrada 118
Racemat-terc-butil (5-hlor-6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)karbamata
[0315] U suspenziju di-terc-butil (6-acetil-5-hlorpiridin-3-il)karbamata (Izrada 119, 2.33 g, 6.7 mmol) u MeOH (50 mL) se na 0°C doda natrijum borhidrid (656 mg, 17.25 mmol).
Reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi a nakon toga neutrališe dodavanjem vode i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2 g, 85%). MS m/z 372 [M+H]<+>
Izrada 119 terc-butil (6-acetil-5-hlorpiridin-3-il)karbamat
[0316] U suspenziju di-terc-butil (5-hlor-6-(metoksi(metil)karbamoil)piridin-3-il)karbamata (Izrada 120, 2.1 g, 6.7mmol) u THF (150 mL) se u kapima na -30°C doda MeMgCl (2.2 mL, 3mol/L). Reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi a nakon toga neutrališe dodavanjem vode. Reakcija se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL) i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (2.3 g, 77%). MS m/z 271 [M+H]<+>
Izrada 120
Di-terc-butil (5-hlor-6-(metoksi(metil)karbamoil)piridin-3-il)karbamat
[0317] U rastvor metil 5-((di-terc-butoksikarbonil)amino)-3-hlorpikolinata (Izrada 121, 2 g, 5.18 mmol) u smeši THF/H2O (100 mL/50 mL) se na 0°C doda LiOH (435 mg, 10.36 mmol) i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se podesi na pH=2 sa limunskom kiselinom i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak (1.35 g, 3.6 mmol) se rastvori u DCM (100 mL) i na 0°C tretira sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrohloridom (423 mg, 4.3 mmol), trietilaminom (1.1 g, 11 mmol) i HATU (1.65 g, 4.3 mmol). Reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 30% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.4 g, 94%). MS m/z 416 [M+H]<+>
Izrada 121
Metil 5-((di-terc-butoksikarbonil)amino)-3-hlorpikolinat
[0318] U rastvor metil 5-amino-3-hlorpikolinata (1.42 g, 7.63 mmol) i di-tercbutildikarbonata (4.7 g, 18.8 mmol) u THF (150 mL) se doda DIPEA (2.95 g, 22.87 mmol a nakon toga DMAP (47 mg, 0.38 mmol). Reakcija se zagreva 3 sata na 70°C. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 30% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.5 g, 85%). MS m/z 387 [M+H]<+>
Izrada 122
(5-Amino-3-hlorpiridin-2-il)metanol
[0319] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 40 koristeći metil 5-amino3-hlorpikolinat. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 30% petrol etrom u EtOAc.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.42-4.44 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 5.57 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
Izrada 123
1-(Oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-amin
[0320] U rastvor 4-nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazola (Izrada 124, 119 mg, 0.70 mmol) u MeOH (20 mL) se doda ovlaženi Pd/C (30 mg) i reakcija se hidrogenizuje 2 sata na sobnoj temperaturi u balonu vodonika. Reakcija se filtrira i filtrat koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (100 mg, 100%).
Izrada 124
4-Nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol
[0321] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (0.3 g, 2.66 mmol) i 3-jod-oksetana (1.47 g, 7.99 mmol) u DMF (13 mL) se doda cezijum karbonat (1.7g, 5.23 mmol) i reakcija zagreva 18 sati na 100°C. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa EtOAc da se dobije naslovljeno jedinjenje (380 mg, 86%).
<1>H NMR (400MHz, MeOH-d4): δ ppm 5.02 (br s, 4H), 5.61 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H).
Izrada 125
4-Amino-6-(hidroksimetil)-N-metilpikolinamid
[0322] Metil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)-6-(hidroksimetil)pikolinat (Izrada 63, 220 mg, 0.78 mmol) u 2M rastvoru metilamina u MeOH (4 mL) se zagreva 18 sati na 60°C. Reakcija se ohladi i dobijena čvrsta supstanca filtrira, suši i rastvori u DCM (4 mL). U rastvor se doda MeOH (1 mL) a nakon toga 4M rastvor HCl u dioksanu (3 mL) i reakcija se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so (75 mg, 40% kroz 2 faze). LCMS Rt = 0.16 minuta; MS m/z 182 [M+H]<+>
Izrada 126
4-((4-(3,6-Diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamid
[0323] U rastvor N-etil-4-((5-fluor-4-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-metilbenzamida (Primer 121, 100 mg, 0.21 mmol) u MeOH (5 mL) se doda 1M rastvor NaOH (aq) (2 mL) i reakcija se meša 1 sat na 50°C. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i podeli između DCM i vode. Organska faza se sakupi preko kertridža za razdvajanje faza i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se direktno koristi u soledećoj reakciji.
Izrada 127
4-((4-(3,6-Diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamid hidrohlorid [0324] U rastvor 4-((4-hlorpirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamida (Izrada 132, 1.2 g, 4.3 mmol) i terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptani-6-karboksilata (900 mg, 5 mmol) u THF (20 mL) se doda trietilamin (2 mL, 10 mmol) i reakcija se zagreva 18 sati na 50°C. Reakcija se ohladi i direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-20% MeOH u DCM. Ostatak se rastvori u smeši 1:1 MeOH:DCM (10 mL) i tretira sa 4M rastvorom HCl u dioksanu (5 mL). Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi kao hidrohloridna so naslovljenog jedinjenja (1.5 g, kvantitativno). MS m/z 339 [M+H]<+>
Izrada 128
4-((4-(3,6-Diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-2-metilbenzamid hidrohlorid
[0325] U rastvor terc-butil 3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Izrada 131, 100 mg, 0.3 mmol) i 4-amino-N-etil-2-metilbenzamida (PCT publikacija broj WO2006109846, 60 mg, 0.34 mmol) u dioksanu (3 mL) se dodaju natrijum terc-butoksid (35 mg, 0.36 mmol) i RuPHOS (25 mg, 0.034 mmol). Reakcija se zagreva 25 minuta na 140°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se ohladi, filtrira i direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-20% MeOH u DCM. Ostatak se rastvori u DCM (5 mL) i tretira sa 4M rastvorom HCl u dioksanu sa nekoliko kapi MeOH da se omogući rastvaranje. Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so koja se direktno koristi u soledećoj reakciji.
Izrada 129
1-(3-(2-Hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-on
[0326] U rastvor terc-butil 3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilata (Izrada 130, 200 mg, 0.61 mmol) u DCM (5 mL) se doda 4M rastvor HCl u dioksanu (4 mL) i reakcija meša na sobnoj temperaturi da se osigura uklanjanje tercbutoksikarbonil zaštitne grupe. Reakcija se koncentruje pod vakuumom, rastvori u DCM (5 mL), tretira sa TFAA (0.1 mL) i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i ostatak podeli između DCM i vode. Organski sloj se sakupi preko kertridža za razdvajanje faza i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se direktno prenese u sledeću fazu. MS m/z 325 [M+H]<+>
Izrada 130
terc-butil 3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat [0327] U rastvor 5-fluor-2,4-dihlorpirimidina (0.85 g, 5.1 mmol) u MeOH (15 mL) se doda terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptani-6-karboksilat (1 g, 5 mmol) a nakon toga trietilamin (3 mL, 20 mmol) i reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa MeOH i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1.46 g, 88%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.48 (d, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 3.70 (br s, 2H), 4.03-4.19 (m, 4H), 8.88 (d, 1H). MS m/z 329 [M+H]<+>
Izrada 131
terc-butil 3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat
[0328] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim za Izradu 130 koristeći 2,4-dihlorpirimidin i terc-butil 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptani-6-karboksilat. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-100% EtOAc u heptanu.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9H), 1.44 (d, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (brs, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 6.70 (br d, 1H), 8.09 (d, 1H). MS m/z 311 [M+H]<+>
Izrada 132
4-((4-Hlorpirimidin-2-il)amino)-N-etilbenzamid
[0329] U rastvor 4-((4-hlorpirimidin-2-il)amino)benzoeve kiseline (Izrada 133, 1 g, 4 mmol) u DCM (20 mL) se doda etilamin (4.4 mL, 8.81 mmol) a nakon toga HATU (1.71 g, 4.4 mmol) i trietilamin (1.23 mL, 8.81 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi a nakon toga sipa u vodu. Organski sloj se izdvoji, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-100% EtOAc u heptanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1 g, 90%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (t, 3H), 3.20-3.30 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 8.30 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H). MS m/z 277 [M+H]<+>
Izrada 133
4-((4-Hlorpirimidin-2-il)amino)benzoeva kiselina
[0330] Smeša 4-((4-hidroksipirimidin-2-il)amino)benzoeve kiseline (Izrada 134, 5 g, 21.6 mmol) i POCl3se zagreva 6 sati pod refluksom i nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se sipa u ledenu vodu a dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se direktno prenese u sledeću fazu.
Izrada 134
4-((4-Hidroksipirimidin-2-il)amino)benzoeva kiselina
[0331] U rastvor 4-hidroksi-2-metiltiopirimidina (5 g, 35.17 mmol) u dietilen glikol dimetil etru (20 mL) se doda 4-aminobenzoeva kiselina (5.79 g, 42.2 mmol) i reakcija se zagreva 18 sati pod refluksom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i dobijena čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa etrom i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (6.5 g, 35.17 mmol). Uzorak se prečisti i analizira koristeći preparativnu HPLC kako je opisano za Primer 116 (Postupak 1, 5% B do 100% B za 9 min, zadržavanje na 100% B do 10 min) da se dobiju naredne vrednosti. Ostatak se direktno prenese u sledeću fazu. LCMS Rt = 1.37 minuta; MS m/z 232 [M+H]<+>
Izrada 135
2-(3-((1R,5S)-3-(2-((1-Metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)azetidin-3-il)acetonitril hidrohlorid
[0332] U rastvor 1-Boc-3-(cijanometilen)azetidina (PCT publikacija broj WO2013043964, 60 mg, 0.308 mmol) i 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 83 mg, 0.257 mol) u MeCN (1 mL) i EtOH (1 mL) se doda DBU (77 µl, 0.514 mmol) i reakcija zagreva 24 sata na 90°C. Doda se nova količina 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 3 eq) i reakcija nastavi da se zagreva još 72 sata na 90°C. Reakcija se ohladi, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 0-10% MeOH (sa 1% amonijuma). Ostatak se rastvori u DCM (1 mL) i tretira sa 4M rastvorom HCl u dioksanu (1 mL). Reakcija se meša 1 sat na sobnoj temperaturi a nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so.
LCMS Rt = 0.38 minuta; MS m/z 380 [M+H]<+>
Izrada 136
etil 2-((1R,5S)-3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)oksazol-5-karboksilat
[0333] Smeša 4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin hidrohlorida (Izrada 19, 300 mg, 0.614 mmol), etil-2-hlor-1,3-oksazol-5-karboksilata (300 mg, 1.71 mmol), kalijum fosfata (163 mg, 0.613 mmol), X-phos (60 mg, 0.126 mmol) i Pd2(dba)3(60 mg, 0.065 mmol) u DMSO (20 mL) se 1 minut prečišćava sa azotom. Reakcija se zagreva 30 minuta na 130°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se filtrira, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni silika gela 0-20% MeOH u DCM da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg, 76%). MS m/z 425 [M+H]<+>
Izrade 137 i 138
terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-hlor-6-((R)-1-hidroksietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat i terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-hlor-6-((S)-1-hidroksietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat
[0334] U rastvor racemat-1-(5-amino-3-hlorpiridin-2-il)etan-1-ola (Izrada 117, 100 mg, 0.58 mmol), terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-hlor-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamata (Izrada 94, 187 mg,0.46 mmol) i Cs2CO3(375 mg, 1.16 mmol) u DMA (5 mL) se u atmosferi azota dodaju Pd(OAc)2(25 mg, 0.93 mmol) i ksantfos (65 mg, 0.93 mmol). Reakcija se zagreva 1 sat na 110°C zračenjem mikrotalasima. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i direktno prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 50% EtOAc u petrol etru a nakon toga preparativnom HPLC da se dobije racemat naslovljenog jedinjenja. Racemat se razdvoji u svoje enantiomere preparativnom asimetričnom hromatografijom kako je niže opisano:
Kolona: Chiralpak AS-3 150x4.6mm I.D.3µm
Mobilna faza: etanol (0.05% DEA) u CO2od 5% do 40%; Brzina protoka: 2.5mL/min Prvi eluirani enantiomer:
[0335] Primer 137: terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-hlor-6-((R)-1-hidroksietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40 (m, 12H), 1.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]<+>; 100% ee.
Drugi eluirani izomer:
[0336] Primer 138: terc-butil ((1S,5R,6R)-3-(2-((5-hlor-6-((S)-1-hidroksietil)piridin-3-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)karbamat.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.35-1.39 (m, 12H), 1.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H). MS m/z 479 [M+H]<+>; 100% ee.
Izrada 139
terc-butil (6-hlor-5-fluoropiridin-3-il)karbamat
[0337] U rastvor 5-brom-2-hlor-3-fluoropiridina (62.5 g, 297 mmol x 4), Ksantfos (38.4 g, 327.8 mmol x 4) i Cs2CO3(6.87 g, 11.9 mmol x 4) u dioksanu (2 L x 4) se doda Pd2(dpa)3(10.8 g, 11.9 mmol x 4). Smeša se zagreva na 85°C u toku noći. Reakcije se kombinuju a nakon toga filtriraju. Filtrat se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 5% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (170 g, 58%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H), 6.78 (br. s., 1H), 7.99 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
Izrada 140
Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fluoropikolinat
[0338] U rastvor terc-butil (6-hlor-5-fluoropiridin-3-il)karbamata (Izrada 139, 43.3 g, 175.67 mmol x 3), DPPP (14.46 g, 35.1 mmol x 3), TEA (124.1 g, 1.228 mol x 3) u MeOH (600 mL x 3) se doda Pd(OAc)2(7.88 g, 35.1 mmol x 3). Smeša se meša 36 sati na 60 °C pod pritiskom CO od 50 psi. Reaktivne smeše se kombinuju, filtriraju i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 10% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (33.7 g, 71%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9 H) 3.99 (s, 3 H) 7.06 (br. s., 1H) 8.13 (d, 1H) 8.24 (s, 1H).
Izrada 141
6-hlor-5-fluoropiridin-3-amin hidrohlorid
[0339] Smeša metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-fluoropikolinata (Izrada 140, 1.50 g, 5.55 mmol) u smeši 1 N HCl/dioksan (70 mL, 4 M) se meša 16 sati na sobnoj temperaturi (10 °C). Smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.1 g, 100%), koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Izrada 142
terc-butil-3-(2-((5-fluor-6-(metoksikarbonil)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0340] U smešu 6-hlor-5-fluoropiridin-3-amin hidrohlorida (Izrada 141, 500 mg, 1.54 mmol), terc-butil (1R,5S)-3-(2-hlorpirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Izrada 34, 314 mg, 1.85 mmol) i Cs2CO3(1000 mg, 3.08 mmol) u DMA (15 mL) se na sobnoj temperaturi (10 °C) dodaju Ksantfos (178 mg, 0.308 mmol) i Pd(OAc)2(69.1 mg, 0.308 mmol). Kroz smešu se 3 min u mehurićima propušta N2. Boca se zatvori i nakon toga tretira 1 h na 120 °C zračenjem mikrotalasima. Smeša se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa 25% EtOAc u petrol etru do 75% EtOAc u petrol etru da se dobije naslovljeno jedinjenje (296 mg, 42%). LCMS Rt = 0.70 minuta; MS m/z 459 [M+H].
Izrada 143 terc-butil-3-(2-((6-karbamoil-5-fluoropiridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0341] Rastvor terc-butil-3-(2-((5-fluor-6-(metoksikarbonil)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Izrada 142, 400 mg, 0.11 mmol) u smeši NH3/MeOH (80 mL, 4 M) se meša 8 h na 100 °C u zatvorenoj posudi zapremine 100 mL. Rastvor se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (270 mg, 72%), koje se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS Rt = 0.67 minuta; MS m/z 444 [M+H]
Izrada 144
5-((4-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)pirimidin-2-il)amino)-3-fluoropikolinamid hidrohlorid
[0342] U smešu Izrade 143 (250 mg, 0.564 mmol) u THF (10 mL) se na 0<o>C doda smeša HCl/dioksan (20 mL, 4 M). Smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi (10<o>C). TLC (DCM:MeOH=10:1) pokazuje da je preostalo još nešto od početnog materijala. Rastvor se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (300 mg, prinos:
100%), koje se direktno prenese u sledeću fazu.
Biološka procena
[0343] Jedinjenja iz pronalaska su procenjena in vitro postupcima za određivanje njihove odgovarajuće sposobnosti da inhibiraju JAK kinaze (TYK2, JAK1, JAK2, JAK3).
Format analize
[0344] Inhibitorna aktivnost humane JAK je određena preko mikrofluidne analize za praćenje fosforilacije sintetičkog peptida sa domenom rekombinantne humane kinaze svakog od četiri člana JAK familije, JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. Reaktivne smeše koje sadrže 1 µM fluorescentno obeleženog sintetičkog peptida, koncentracije manje od evodemtme Kmi 1 mM ATP. Svaki uslov analize je optimiziran za koncentraciju enzima i vreme inkubacije na sobnoj temperaturi da se dobije brzina konverzije od 20% do 30% produkta fosforilisanog peptida. Reakcije su prekidane dodavanjem pufera za zaustavljanje koji sadrži EDTA. Pomoću LabChip 3000 mobility shift technology (Caliper Life Science), uziman je uzorak za analizu svake reakcije kako bi se odredio stepen fosforilacije. Ova tehnologija se zasniva na razdvajanju, omogućavajući direktnu detekciju fluorescentno obeleženih supstrata i produkata. Razdvajanja su kontrolisana kombinacijom vakuum pritiska i usklađene snage električnog polja za svaki supstrat peptida.
Protokol analize
Caliper analiza JAK enzima za 1mM ATP
[0345] Jedinjenja se stave u ploče sa 384 otvora. Reaktivne smeše sadrže 10 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 0.0005% Tween 20, 1 mM ATP i 1 µM supstrata peptida. JAK1 i TYK2 analize sadrže 1 µM IRStide peptide (5FAM-KKSRGDYMTMQID) a JAK2 i JAK3 analize sadrže 1 µM JAKtid peptida (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Analize se započinju dodavanjem 20 nM JAK1, 1 nM JAK2, 1 nM JAK ili 1 nM TYK2 enzima i inkubiraju tri sata na sobnoj temperaturi za JAK1, 60 minuta za JAK2, 75 minuta za JAK3 ili 135 minuta za TYK2. Koncentracije enzima i vreme inkubacije se optimizuju za svaki novi uzorak enzima i blago modifikuju u toku vremena da se obezbedi 20% do 30% fosforilacije. Analize se prekidaju sa 15 µL 180 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM EDTA i 0.2% reagensa 3 za oblaganje. Ploče za analizu se stave na Caliper Life Science LC3000 instrument i iz svakog otvora se uzima uzorak pod odgovarajućim uslovima razdvajanja da se izmeri nefosforilisani i fosforilisani peptid.
Rezultati analiza
[0346] Rezultati su sakupljeni pomoću HTS Well Analyzer softvera Caliper Life Sciences. Rezultat dobijen iz rezultata analiza je procenat konvertovanog produkta izračunat na najvišem piku (Jednačina 1).
Jednačina 1: % konvertovanog produkta = 100* ((produkt)/produkt supstrat)) ;;[0347] Procenat efekta za svaku koncentraciju jedinjenja se izračunava na osnovu sadržaja otvora za pozitivnu i negativnu kontrolu svake od analiziranih ploča (Jednačina 2). Otvori pozitivne kontrole sadrže maksimalnu koncentraciju kontrolnog jedinjenja koje produkuje stepen fosforilacije uporediv sa početnom vrednošću (to jest, potpunu inhibiciju JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2). Otvori za negativnu kontrolu sadrže samo DMSO (u istoj koncentraciji kao otvori sa jedinjenjem) i koriste se za određivanje početne aktivnosti u analizi (to jest, neinhibirani JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2). ;;Jednačina 2: % efekta = 100* ((otvor sa uzorkom - negativna kontrola)/(pozitivna kontrolanegativna kontrola))
[0348] Procenat efekta se stavlja u odnos sa koncentracijom jedinjenja. Nastala sigmoidna kriva se postavi pomoću logaritamskog modela 4 parametra i određuje se koncentracija jedinjenja potrebna za 50% inhibicije (IC50) was determined (Jednačina 3).
Jednačina 3: y = ((max - min)/(1 ((x/IC50)IC<^>s))) min
[0349] Kada je max asimptota maksimuma (potpuna inhibicija), min je asimptota minimuma (nema inhibicije) a s je faktor nagiba. IC50vrednosti su izražene u nM za svako jedinjenje:
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
2. Izabrana jedinjenja su ispitana na sposobnost da inhibiraju signalizaciju interferona alfa u citometrijskoj analizi protoka ukupne ljudske krvi. Signali interferona alfa kroz TYK2 i JAK1.
Analiza INFα ukupne ljudske krvi indukovanog STAT3 fosforilacijom
[0350] Test uzorci su izrađeni kao 30 mM osnovni rastvor u DMSO. Izrađene su serije razblaženja 2.5 puta u 11 tačaka u DMSO sa maksimalnom koncentracijom od 5 mM. Dalje razblaženje je izvršeno dodavanjem 4 µL prethodno izrađenih test rastvora u 96 µL PBS sa maksimalnom koncentracijom od 200 µM. Ukupna ljuduska krv je sakupljena iz vene zdravih donora u Vakutajner kivete u kojima se nalazi natrijum heparin (kataloški broj 366480;
Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Krv se zagreje na 37°C pre upotrebe. Ljudska ukupna krv se podeli (90 µL/otvor) u ploče sa 96 dubokih otvora sa V dnom i tretira sa jedinjima u 11 različitih koncentracija (0.2% DMSO finalno) 60 minuta na 37°C. Nakon toga se ostavi 15 minuta sa IFNα (5 µL/otvor; finalno, 5000 U/MI). Uzorci se tretiraju sa toplim 1X liza/fiks puferom (700 mL/otvor) da se prekine aktiviranje i ponovo inkubiraju 20 minuta na 37°C zbog lize crvenih krvnih zrnaca. Ploče se centrifugiraju 5 minuta na 300 x g, supernatant se izvuče a ćelije se isperu sa 800 µL po otvoru pufera za bojenje. Isprane pelete ćelija se resuspenduju sa 350 µL prethodno ohlađenog 90% metanola i inkubiraju 30 minuta na ledu. Nakon uklanjanja 90% metanola, ćelije se jedanput isperu sa puferom za bojenje (800 µL /otvor). Pelete ćelija se resuspenduju u puferu za bojenje koji sadrži antti-pSTAT3-AlexaFluor647 (razblaženje 1 do 150, 150 µL/otvor) i inkubiraju u toku noći na sobnoj temperaturi, zaštićene od svetlosti.
[0351] Uzorci se prenesu u ploče sa 96 otvora U dna i izvrši se citometrijska analiza protoka na FACSCalibur, FACSCanto ili LSRFortessa opremljenom sa HTS puniocem ploča (BD Biosciences). Limfociti se gejtuju za analizu histograma pSTAT3. Početna fluorescencija se definiše pomoću nestimulisanih ćelija a gejt se postavlja na osnovu pika da uključi ∼0.5% gejtovanih limfocita. Statistička analiza histograma se vrši na CellQuest™ Pro verziji 5.2.1 (BD Biosciences), FACSDiva verziji 6.2 (BD Biosciences) ili FlowJo verziji 7.6.1 (Ashland, OR) softvera. Jedinica relativne fluorescencije (RFU), kojom se meri nivo fosfo STAT3, se izračunava multipliciranjem procenta pozitivnih limfocita i njihovom prosečnom fluorescencijom. Vrednost za 11 koncentracija jedinjenja (po jedan uzorak za svaku koncentraciju) se normalizuje kao procenat kontrole zasnovan na formuli: % kontrole = 100 x (A - B)/(C - B) gde je A RFU iz otvora u kojima se nalaze jedinjenje i citokin, B je RFU iz otvora bez citokina i jedinjenja (minimum fluorescencije) a C je RFU iz otvora u kojima se nalazi samo citokin (maksimum fluorescencije). Krive inhibicije i IC50vrednosti su određene pomoću Prism verzije 5 softvera (GraphPad, La Jolla, CA).
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)

Claims (2)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: X je N ili CR, kada je R vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, CF3ili hidroksilna grupa; A je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0-- i --(CRaRb)q--, gde je R0H ili C1-C4alkil grupa a Rai Rbsu nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa; A’ je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0’, --NR0’(C=O)-- i --(CRa’Rb’)q--, gde je R0’ H ili C1-C4alkil grupa a Ra’ i Rb’ su nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa; Z je --(CH2)h-- ili veza, gde su jedna ili više metilen jedinica opciono supstituisane sa jednom ili više C1-C3alkil, CN, OH, metoksi grupa ili halo i gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R1i R1’ su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil) i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, pri čemu je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum i amino grupu; R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), -(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupom i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R5je nazavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i hidroksilnu grupu; h je 1, 2 ili 3; j i k su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; m i n su nezavisno 0, 1 ili 2; i q je 0, 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X je N; A je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0-- i --(CRaRb)q-- grupu, gde je R0H ili C1-C4alkil grupa a Rai Rbsu nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa; R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil), heterocikličnu i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, gde je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i deuterijum; R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), --(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupa i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; h je 1, 2 ili 3; j je 0, 1, 2 ili 3; i q je 0, 1 ili 2. R5je nazavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i hidroksilnu grupu; 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X je N; A je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0-- i --(CRaRb)q-- grupu, gde je R0H ili C1-C4alkil grupa a Rai Rbsu nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa; R1je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil), heterocikličnu i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, gde je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i deuterijum; R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), --(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupom i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R5je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i hidroksi grupu; j je 0, 1, 2 ili 3; i q je 0, 1 ili 2. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što A’ je izabran iz grupe koja sadrži vezu, C=O, --SO2--, --(C=O)NR0’, --NR0’(C=O)-- i --(CRa’Rb’)q-- grupu, gde je R0’ H ili C1-C4alkil grupa a Ra’ i Rb’ su nezavisno vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, aril, aril(C1-C6alkil), heteroaril, (C1-C6alkil)heteroaril, heteroaril(C1-C6alkil) i heterociklična(C1-C6alkil) grupa; R1’ je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6alkil), CN, amino, alkilamino, dialkilamino, fluoroalkil, alkoksi, heteroaril(C1-C6alkil), heterocikličnu i heterocikličnu(C1-C6alkil) grupu, gde je navedena alkil, aril, cikloalkil, heterociklična ili heteroaril grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, halo, CN, hidroksi, metoksi, amino, C1-C4alkil amino, di(C1-C4alkil)amino, CF3, --SO2-(C1-C6alkil) i C3-C6cikloalkil grupu; R2je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, deuterijum, C1-C6alkil, C3-C6cikloalkil, halo i cijano grupu, gde navedena alkil grupa može da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R3je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i deuterijum; R4je monociklični ili biciklični aril ili monociklični ili biciklični heteroaril gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži C1-C6alkil, heterocikloalkil, halo, CN, hidroksi, --CO2H, C1-C6alkoksi, amino, --N(C1-C6alkil)(CO)(C1-C6alkil), --NH(CO)(C1-C6alkil), --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil), --(CO)N(C1-C6alkil)2, --(C1-C6alkil)amino, --N(C1-C6alkil)2, --SO2-(C1-C6alkil), -(SO)NH2i C3-C6cikloalkil grupu, gde navedena alkil, cikloalkil, alkoksi ili heterocikloalkil grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više C1-C6alkil, halo, CN, OH, alkoksi, amino, --CO2H, --(CO)NH2, --(CO)NH(C1-C6alkil) ili --(CO)N(C1-C6alkil)2grupa i gde navedena alkil grupa može dalje da bude supstituisana sa jednim ili više atoma fluora; R5je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i hidroksi grupu; R7i R8su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, aril, heteroaril, (aril)C1-C6alkil, (heteroaril)C1-C6alkil, (heterociklični)C1-C6alkil, (C1-C6alkil)aril, (C1-C6alkil)heteroaril ili (C1-C6alkil)heterociklična grupa, gde je navedena alkil grupa dalje opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3i C3-C6cikloalkil grupu; k je 0, 1, 2 ili 3; m i n su oba 1; i q je 0, 1 ili 2. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: [(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluor-6-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; (1R,5S)-N-etil-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; 4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-N-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin; (1R,5S)-3-(2-{[5-hlor-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-etil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; ciklopropil[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{(1R,5S)-8-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-amin; 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,6-dimetilpiridin-2-karboksamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; ciklopropil[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; 3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}butannitril; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-3-metilpiridin-2-karboksamid; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]butannitril; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-metilpiridin-2-karboksamid; (1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-fluor-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; 3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid; (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-(propan-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; (3,3-difluorociklobutil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; 1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metil)ciklopropankarbonitril; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]butannitril; (1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; (1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]karbonil}ciklopropankarbonitril; [(1R,2R)-2-fluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; [(1R,2R)-2-fluorociklopropil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-ilmetanon (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; (1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; N,3-dimetil-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-metiloksetan-3-il)metil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-il)amino]piridin-2-karboksamid; {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(metilsulfonil)azetidin-3-il}acetonitril; 4-({4-[8-(cijanoacetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid; (1R,5S)-N-(cijanometil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-cijanociklobutil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; N,3-dimetil-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-karboksamid; 2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]-2-metilpropannitril; 3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}propannitril; (1R,5S)-N-etil-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; 4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin; [(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluor-6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; [(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluor-6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; [(1R,5S)-3-(2-{[5-hlor-6-(2-hidroksietoksi)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il][(1S)-2,2-difluorociklopropil]metanon; {3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]oksetan-3-il}acetonitril; [(1R,5S)-3-(2-{[5-hlor-6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il][(1S)2,2-difluorociklopropil]metanon; 2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]piridin-4-karbonitril; 3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]ciklobutankarbonitril; 2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1,3-oksazol-5-karbonitril; (1R,5S)-N-(2-cijanoetil)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-4-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin; 4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-6-(hidroksimetil)-N-metilpiridin-2-karboksamid; (1-fluorociklopropil)[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin; ciklopropil{(1R,5S)-3-[2-(1,2-tiazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; [(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({5-fluor-6-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3- dimetilpiridin-2-karboksamid; 4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]metil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin; 6-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)piridin-2-sulfonamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-cijanociklobutil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; 1,2-oksazol-5-il{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin; (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metil}ciklopropankarbonitril; 3-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-propil-1H-pirazol-5-karboksamid; (1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metil}ciklopropankarbonitril; ciklopropil{(1R,5S)-3-[5-fluor-2-(piridazin-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; 4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamid; (1S,2S)-2-cijano-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-hidroksietoksi)piridin-3-il]amino}-5-metilpirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; N-[(1S,5R)-3-(5-hlor-2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluor-2-{[1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; (1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-5-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; N-{(1S,5R,6R)-3-[5-fluor-2-({6-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid; 5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(ciklopropilkarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-hlor-6-[(1R)-1-hidroksietil]piridin-3-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid; (1R)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; 5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(ciklopropilkarbonil)amino]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il}-5-fluoropirimidin-2-il)amino]-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; N-[(1R,5S)-3-(5-hlor-2-{[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]amino}pirimidin-4-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; N-{(1S,5S,6R)-3-[5-fluor-2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il}ciklopropankarboksamid; i (1S)-2,2-difluoro-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je izababrano iz grupe koja sadrži: N-etil-4-({5-fluor-4-[6-(2-fluor-2-metilpropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid; N-etil-4-({5-fluor-4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid; N-etil-2-metil-4-({4-[6-(trifluoroacetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)benzamid; 4-({4-[6-(ciklopropilkarbonil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etil-2-metilbenzamid; i i, 4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]hept-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je izababrano iz grupe koja sadrži: 4-({4-[8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)-N-etilbenzamid; N-etil-4-({5-fluor-4-[8-(trifluoroacetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzamid; (1R,5S)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; (1R,5S)-N-(cijanometil)-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; terc-butil 3-(2-{[4-(etilkarbamoil)-3-metilfenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; 3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-tiazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin; [(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2S)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; 3-hlor-5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiridin-2-karboksamid; [(1S)-2,2-difluorociklopropil][(1R,5S)-3-(2-{[5-fluor-6-(hidroksimetil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; 5-[(4-{(1R,5S)-8-[(2,2-difluorociklopropil)karbonil]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metilpiridin-2-karboksamid; 5-({4-[(1R,5S)-8-(ciklopropilkarbonil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid; (1R,5S)-N-etil-3-(2-{[5-metil-6-(metilkarbamoil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; [(1S)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-({6-[(2R)-1-hidroksipropan-2-il]piridin-3-il}amino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-oksazol-5-ilmetil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-amin; ciklopropil{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2R)-2-cijanociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid; [(1R)-2,2-difluorociklopropil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; i 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je izababrano iz grupe koja sadrži: (1R)-2,2-difluoro-N-[(1S,5R,6R)-3-{5-fluor-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[5-hlor-6-(hidroksimetil)piridin-3-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; i N-[(1S,5R,6R)-3-(5-fluor-2-{[6-(2-hidroksietil)piridin-3-il]amino}pirimidin-4-il)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-1-il]ciklopropankarboksamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje [(1S)-2,2-difluorociklo-propil]{(1R,5S)-3-[2-(1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-4-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il}metanon; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje [(1S)-2,2-difluorociklo-propil][(1R,5S)-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-il}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-8-il]metanon; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje 5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-difluorociklopropil]karbonil}-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il]pirimidin-2-il}amino)-3-fluor-N-metilpiridin-2-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to jedinjenje (1R,5S)-N-etil-3-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]pirimidin-4-ill-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 13. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevomm 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja ili stanja izabranih od inflamacije, autoimune bolesti, neuroinflamacije, artritisa, reumatoidnog artritisa, spondiloartropatija, sistemskog eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa, osteoartritisa, gihtnog artritisa, bola, groznice, plućnih sarkoizoza, silikoza, kardiovaskularne bolesti, ateroskleroza, infarkta miokarda, tromboza, kongestivne srčane insuficijencije i kardijačnog reperfusionog oštećenja, kardiomiopatije, šloga, ishemije, reperfusionog oštećenja, edema mozga, traume mozga, neurodegeneracije, bolesti jetre, inflamacione bolesti creva, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, nefritisa, retinitisa, retinopatije, makularne degeneracije, glaukoma, dijabetesa (tip 1 i tip 2), dijabetične neuropatije, virusne i bakterijske infekcije, mialgije, endotoksičnog šoka, sindroma toksičnog šoka, osteoporoze, multiple skleroze, endometrioze, menstrualnih grčeva, vaginitisa, kandijaza, kancera, fibroza, gojaznosti, mišićne distrofije, polimiozitisa, dermatomiozitisa, autoimunog hepatitisa, primarne ciroze žuči, primarnog sklerotičnog holangitisa, vitiliga, alopecije, Alzheimer-ove bolesti, crvenila kože, ekcema, psorijaze, atopičnog dermatitisa i opekotina od sunca. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja ili stanja izabranih od akutne mijeloidne leukemije, akutne limfoblastične leukemije T ćelija, multiple mijelome, kancera pankreasa, tumora mozga, glioma uključujući astrocitomu, oligodendrogliomu i glioblastomu, akutne traume CNS uključujući traumatičnu povredu mozga, encefalitis, šlog i oštećenje kičmene moždine, epilepsije, napada, PD, ALS, demencije fronto-temporalnog režnja i od neuropsihijatrijskih poremećaja uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju, depresiju rezistentnu na tretman, PTSD, anksioznost i encefalopatiju posredovanu auto-antitelima. 16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 14, pri čemu je oboljenje ili stanje ulcerativni kolitis. 17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 14, pri čemu je oboljenje ili stanje Kronova bolest. 18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 14, pri čemu je oboljenje ili stanje alopecija. 19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 14, pri čemu je oboljenje ili stanje psorijaza. 20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je u kombinaciji sa drugim farmakološkim aktivnim jedinjenjem. 21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutski prihvatljiv solvat tog jedinjenja ili soli, naznačeno time što je za upotrebu kao medikament. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180079A 2014-08-21 2015-08-07 Jedinjenja aminopirimidinila kao jak inhibitori RS56807B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462039969P 2014-08-21 2014-08-21
EP15766627.2A EP3183247B9 (en) 2014-08-21 2015-08-07 Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors
PCT/IB2015/056021 WO2016027195A1 (en) 2014-08-21 2015-08-07 Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56807B1 true RS56807B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=54148580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180079A RS56807B1 (sr) 2014-08-21 2015-08-07 Jedinjenja aminopirimidinila kao jak inhibitori

Country Status (48)

Country Link
US (5) US9663526B2 (sr)
EP (1) EP3183247B9 (sr)
JP (1) JP6218260B2 (sr)
KR (1) KR101877189B1 (sr)
CN (1) CN107074867B (sr)
AP (1) AP2017009748A0 (sr)
AR (1) AR101599A1 (sr)
AU (1) AU2015304883B2 (sr)
BR (1) BR112017003054B1 (sr)
CA (1) CA2900855C (sr)
CL (1) CL2017000406A1 (sr)
CO (1) CO2017001603A2 (sr)
CR (1) CR20170066A (sr)
CU (1) CU24435B1 (sr)
CY (1) CY1119771T1 (sr)
DK (1) DK3183247T3 (sr)
DO (1) DOP2017000048A (sr)
EA (1) EA032609B1 (sr)
EC (1) ECSP17010156A (sr)
ES (1) ES2655971T3 (sr)
GE (2) GEAP201914430A (sr)
GT (1) GT201700035A (sr)
HR (1) HRP20171913T1 (sr)
HU (1) HUE035553T2 (sr)
IL (1) IL250709B (sr)
LT (1) LT3183247T (sr)
MA (1) MA40587A (sr)
MD (1) MD4800C1 (sr)
ME (1) ME02856B (sr)
MX (1) MX372997B (sr)
MY (1) MY192109A (sr)
NI (1) NI201700020A (sr)
NO (1) NO2721710T3 (sr)
NZ (1) NZ729005A (sr)
PE (1) PE20171177A1 (sr)
PH (1) PH12017500276A1 (sr)
PL (1) PL3183247T3 (sr)
PT (1) PT3183247T (sr)
RS (1) RS56807B1 (sr)
SG (1) SG11201700957WA (sr)
SI (1) SI3183247T1 (sr)
SV (1) SV2017005384A (sr)
TN (1) TN2017000044A1 (sr)
TW (1) TWI583681B (sr)
UA (1) UA117976C2 (sr)
UY (1) UY36275A (sr)
WO (1) WO2016027195A1 (sr)
ZA (1) ZA201701005B (sr)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006249866B2 (en) 2005-05-26 2011-10-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating retinal disease
CA2782015C (en) 2009-12-11 2020-08-25 Neuron Systems, Inc. Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration
CN111135171B (zh) 2013-01-23 2023-09-08 奥尔德拉医疗公司 与毒性醛相关的疾病和治疗
JP6577958B2 (ja) 2014-04-11 2019-09-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン誘導体およびＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としてのそれらの使用
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
NO2721710T3 (sr) 2014-08-21 2018-03-31
JP6591532B2 (ja) 2014-08-21 2019-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
CN118724806A (zh) 2015-08-21 2024-10-01 奥尔德拉医疗公司 氘化化合物和其用途
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
HUE054985T2 (hu) 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
WO2017189822A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors
CN109152774A (zh) 2016-05-09 2019-01-04 奥尔德拉医疗公司 眼部炎性病症和疾病的组合治疗
EP3512519A1 (en) 2016-09-14 2019-07-24 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
TWI763722B (zh) 2016-10-14 2022-05-11 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
WO2018170476A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
CN108864057B (zh) * 2017-05-16 2020-03-31 山东大学 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN109422753B (zh) * 2017-09-03 2021-12-31 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物
CN111356451A (zh) 2017-10-10 2020-06-30 奥尔德拉医疗公司 炎性病症的治疗
MA49956B1 (fr) * 2017-10-27 2022-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Composés de pyrimidine utilisés en tant qu'inhibiteurs de kinase jak
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10604489B2 (en) 2018-02-05 2020-03-31 Alkermes, Inc. Compounds for the treatment of pain
WO2020017569A1 (ja) 2018-07-17 2020-01-23 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
CN112714762A (zh) 2018-08-06 2021-04-27 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物及其用途
WO2020068846A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Heterocyclic Compound Heterocyclic compound
JP7447098B2 (ja) * 2018-09-25 2024-03-11 カーデュリオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アミノピリミジン化合物
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CN109364248B (zh) * 2018-10-16 2021-05-18 哈尔滨医科大学 ENaC及其抑制剂在预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化中的应用
AR116592A1 (es) * 2018-10-17 2021-05-26 Lilly Co Eli Tratamiento de la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria con baricitinib
KR102820235B1 (ko) * 2019-02-15 2025-06-16 화이자 인코포레이티드 결정질 피리미디닐-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐메타논 화합물 및 이의 용도
CN111658628B (zh) * 2019-03-08 2022-03-01 中国科学院动物研究所 Gli2抑制剂的用途以及抑制gli2的化合物的筛选方法
EP3939979A4 (en) 2019-03-14 2022-04-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd JAK-KINASE INHIBITOR, PROCESS FOR ITS PRODUCTION AND MEDICAL APPLICATIONS
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220226299A1 (en) 2019-03-29 2022-07-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
WO2020206588A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzethers and anilines of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
JP7482152B2 (ja) 2019-04-24 2024-05-13 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー 皮膚疾患の処置のためのピリミジンｊａｋ阻害剤 発明の背景
JP7470713B2 (ja) 2019-04-24 2024-04-18 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのエステルおよびカルボナートピリミジン化合物
WO2020222773A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and tyk2 inhibitors
CN113784954A (zh) 2019-05-02 2021-12-10 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
KR20220046593A (ko) * 2019-08-09 2022-04-14 더 내셔널 인스티튜츠 오브 파마슈티컬 알앤디 컴퍼니 리미티드 가교된 헤테로사이클일-치환된 피리미딘 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 약학 용도
KR20220059519A (ko) 2019-09-11 2022-05-10 화이자 인코포레이티드 키나제 억제제에 의한 한선염의 치료
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CN110627775B (zh) * 2019-10-24 2026-01-30 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种小分子化合物
CN110862376A (zh) * 2019-10-24 2020-03-06 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113372364B (zh) * 2020-03-10 2024-05-31 明慧医药（上海）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
CN113372351A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 明慧医药（杭州）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用
JP2023520140A (ja) * 2020-03-17 2023-05-16 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 縮合二環系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
BR112022020020A2 (pt) 2020-04-04 2022-11-22 Pfizer Métodos de tratamento da doença do coronavírus 2019
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
CN111423420A (zh) * 2020-04-30 2020-07-17 广州博济医药生物技术股份有限公司 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
WO2021231792A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
CN113698403B (zh) * 2020-05-21 2022-06-28 南京亘泰医药技术有限公司 (1r,4r,7r)-7-氨基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷衍生物及制备方法
US12673955B2 (en) * 2020-06-09 2026-07-07 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystal form of p-toluenesulfonate salt of diazabicyclic compound and preparation method therefor
TWI782599B (zh) * 2020-07-02 2022-11-01 美商輝瑞股份有限公司 胺基嘧啶基衍生物
AR122756A1 (es) * 2020-07-02 2022-10-05 Pfizer Preparación de un derivado de pirimidinil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilmetanona y sal de este
AU2021308340A1 (en) 2020-07-17 2023-02-23 Pfizer Inc. Stable pharmaceutical topical formulation containing immunosuppressant for treating dermatological conditions
AU2021341508A1 (en) 2020-09-10 2023-05-25 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
EP4274832A1 (en) * 2021-01-07 2023-11-15 Biogen MA Inc. Tyk2 inhibitors
WO2022152140A1 (zh) * 2021-01-14 2022-07-21 中国医药研究开发中心有限公司 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN114835717A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 杭州领业医药科技有限公司 Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
CN117098765A (zh) * 2021-03-15 2023-11-21 奇斯药制品公司 作为詹纳斯激酶抑制剂的杂环衍生物
EP4308095A4 (en) 2021-03-15 2025-02-19 Maze Therapeutics, Inc. GLYCOGEN SYNTHASE 1 (GYS1) INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
CN113698409B (zh) * 2021-08-10 2022-07-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用
CN113999239B (zh) * 2021-07-14 2022-11-11 上海凌富药物研究有限公司 一种二氮杂桥化合物的合成方法
CN113461687B (zh) * 2021-08-10 2022-04-19 四川大学华西医院 2,8-氮杂-[4,5]十螺环酮衍生物及其制备方法和用途
CA3231865A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Tingting SHANG Fused bicyclic derivative, pharmaceutically acceptable salt, crystal form thereof and preparation method therefor
KR20240111312A (ko) 2021-10-25 2024-07-16 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Tyk2 분해제 및 이의 용도
CN114181097B (zh) * 2021-12-10 2024-05-14 广东嘉博制药有限公司 一种盐酸甲氧明的合成方法
WO2023178001A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Pfizer Inc. Methods, dosage regimens, and compositions for treating hidradenitis
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting
CN118005609B (zh) * 2022-11-09 2025-06-17 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
EP4646415A1 (en) * 2023-01-04 2025-11-12 Alcon Inc. Polymorphs of a jak1/tyk2 inhibitor and uses thereof
WO2024148184A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Compounds and processes for the preparation of jak inhibitors
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN116396298A (zh) * 2023-06-06 2023-07-07 四川维亚本苑生物科技有限公司 CDK Ligand-1的中间体XII及CDK Ligand-1的制备方法
CN116903592B (zh) * 2023-07-13 2025-08-01 特科罗生物科技(成都)有限公司 一种嘧啶胺类nuak抑制剂及其制备方法和用途
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN117756822B (zh) * 2023-12-20 2025-04-18 英矽智能科技(上海)有限公司 作为jak抑制剂和phd抑制剂的嘧啶氨基类化合物
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
CN1930112B (zh) 2004-03-31 2010-06-23 第一制药株式会社 1,2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸酯类的制造方法
WO2006109846A1 (ja) 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
JP2009511527A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋ阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
NZ592968A (en) 2006-01-17 2012-08-31 Vertex Pharma Azaindoles substituted with either triazine or pyrimidine useful as inhibitors of janus kinases consisting of JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP2057147A1 (en) * 2006-09-14 2009-05-13 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives
CL2008000467A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
EP2142550A1 (en) * 2007-04-02 2010-01-13 Palau Pharma, S.A. Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
JP5368556B2 (ja) 2008-07-16 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 心臓血管疾患の処置のための新規ヘテロシクリル化合物
WO2010075273A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP5690823B2 (ja) * 2009-07-08 2015-03-25 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物
JP2013534233A (ja) 2010-08-20 2013-09-02 セルゾーム リミティッド 選択的ｊａｋ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体
AU2012312303B2 (en) 2011-09-22 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
EP2791347A2 (en) 2011-12-16 2014-10-22 Invista Technologies S.à.r.l. METHODS OF PRODUCING 6-CARBON CHEMICALS VIA CoA-DEPENDENT CARBON CHAIN ELONGATION ASSOCIATED WITH CARBON STORAGE
JP6591532B2 (ja) 2014-08-21 2019-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
NO2721710T3 (sr) 2014-08-21 2018-03-31

Also Published As

Publication number Publication date
US10463675B2 (en) 2019-11-05
UA117976C2 (uk) 2018-10-25
IL250709A0 (en) 2017-04-30
US11197867B2 (en) 2021-12-14
PL3183247T3 (pl) 2018-03-30
ECSP17010156A (es) 2017-11-30
NI201700020A (es) 2017-05-02
CR20170066A (es) 2017-07-17
CA2900855C (en) 2022-03-15
TN2017000044A1 (en) 2018-07-04
PE20171177A1 (es) 2017-08-22
US20170239264A1 (en) 2017-08-24
AP2017009748A0 (en) 2017-02-28
DOP2017000048A (es) 2017-06-30
CL2017000406A1 (es) 2017-10-06
MD4800C1 (ro) 2022-10-31
JP6218260B2 (ja) 2017-10-25
IL250709B (en) 2019-05-30
EA201700077A1 (ru) 2017-07-31
US20200038409A1 (en) 2020-02-06
BR112017003054B1 (pt) 2023-04-11
NZ729005A (en) 2020-06-26
LT3183247T (lt) 2018-01-25
BR112017003054A2 (pt) 2017-11-21
KR20170036109A (ko) 2017-03-31
WO2016027195A1 (en) 2016-02-25
CN107074867A (zh) 2017-08-18
MY192109A (en) 2022-07-27
CO2017001603A2 (es) 2017-05-10
ES2655971T9 (es) 2018-09-14
SI3183247T1 (en) 2018-02-28
GEAP201914430A (en) 2019-04-10
SV2017005384A (es) 2017-07-10
HUE035553T2 (hu) 2018-05-02
NO2721710T3 (sr) 2018-03-31
PT3183247T (pt) 2018-01-18
UY36275A (es) 2016-04-01
HRP20171913T1 (hr) 2018-02-09
US20160052930A1 (en) 2016-02-25
MD4800B1 (ro) 2022-03-31
MX2017002241A (es) 2017-05-03
US10980815B2 (en) 2021-04-20
EP3183247B1 (en) 2017-11-29
MX372997B (es) 2020-04-06
AU2015304883B2 (en) 2018-05-10
GT201700035A (es) 2019-10-10
AU2015304883A1 (en) 2017-03-02
DK3183247T3 (en) 2018-01-15
KR101877189B1 (ko) 2018-07-10
ME02856B (me) 2018-04-20
ZA201701005B (en) 2019-07-31
EP3183247B9 (en) 2018-07-25
US9663526B2 (en) 2017-05-30
AR101599A1 (es) 2016-12-28
ES2655971T3 (es) 2018-02-22
TW201609706A (zh) 2016-03-16
MA40587A (fr) 2017-06-28
US20210377495A1 (en) 2021-12-02
MD20170016A2 (ro) 2017-08-31
US20200330477A1 (en) 2020-10-22
GEP20197003B (en) 2019-07-25
CA2900855A1 (en) 2016-02-21
EP3183247A1 (en) 2017-06-28
SG11201700957WA (en) 2017-03-30
TWI583681B (zh) 2017-05-21
CN107074867B (zh) 2019-10-22
CY1119771T1 (el) 2018-06-27
CU20170015A7 (es) 2017-06-05
CU24435B1 (es) 2019-09-04
JP2017524022A (ja) 2017-08-24
PH12017500276A1 (en) 2017-07-03
EA032609B1 (ru) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11197867B2 (en) Aminopyrimidinyl compounds
JP7208142B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
JP5959541B2 (ja) Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
KR101687082B1 (ko) 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 비시클릭 헤테로사이클 유도체
US12378224B2 (en) Heteroaryl compounds and their use as Mer inhibitors
CN109071546A (zh) 作为jak抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基衍生物
TW201706274A (zh) 吡咯［２，３－ｄ］嘧啶基、吡咯［２，３－ｂ］吡基和吡咯［２，３－ｂ］吡啶基丙烯醯胺及其環氧化物
US20220112200A1 (en) Heterocyclic compounds for mediating tyrosine kinase 2 activity
AU2014234908B2 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
HK1241857B (en) Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors
OA18225A (en) Aminopyrimidinyl compounds as Jak inhibitors.
HK1241857A1 (en) Aminopyrimidinyl compounds as jak inhibitors