ES2657061T3 - Inhibición de la cinasa 1 asociada a adaptador para el tratamiento del dolor - Google Patents

Inhibición de la cinasa 1 asociada a adaptador para el tratamiento del dolor Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de la actividad de la cinasa 1 asociada a adaptador (AAK1) para su uso en el tratamiento o la gestión de la fibromialgia, en el que dicho inhibidor es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: a) compuestos de fórmula:**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 es R1A o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1A; cada R1A es independientemente -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1B; cada R1B es independientemente -OR1C, - -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, - C(O)N(R1C)2, - N(R1C)C(O)OR1C, ciano o halo; cada R1C es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; R2 es -NR2AR2B, en el que R2A es hidrógeno y R2B es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2C; o R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2C; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; b) compuestos de fórmula:**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 es R1A o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1A; cada R1A es independientemente -OR1C, -N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, -N(R1C)C(O)OR1C, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1B; cada R1B es independientemente -OR1C, --N(R1C)2, -C(O)R1C, -C(O)OR1C, -C(O)N(R1C)2, - N(R1C)C(O)OR1C, ciano o halo; cada R1C es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; R2 es -NR2AR2B, en el que R2A es hidrógeno y R2B es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2C; o R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2C; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2D)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2D)C(O)OR2D, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y c) compuestos de fórmula**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C3 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C3, amino, ciano, dialquilamino C1-C3, halo, e hidroxi; o R1 y R2 juntos son oxo; R3 es alquilo C1-C3-Y o alquilo C2-C8, en el que el alquilo C2-C8 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilamino C2-C3, amino, arilo, halo, haloalquilamino C1-C3, haloalquilcarbonilamino C1-C3, hidroxi, -NRxRy y cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo además está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3, alquilamino C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilamino C2-C3, amino, arilo, aril-alquilo C1-C3, halo, haloalquilo C1-C3, haloalquilamino C1-C3 e hidroxi; R4 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilamino C1-C3, alquilo C1-C3, alquilamino C1-C3, alquilcarbonilamino C1-C3, amino, arilamino, arilcarbonilamino, cicloalquilamino C3-C6, cicloalquilcarbonilamino C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, halo, haloalcoxi C1-C3, haloalquilamino C2-C3, haloalquilcarbonilamino C2-C3 e hidroxi: R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, ciano, cicloalquilo C3 y halo; Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros; e Y se selecciona entre

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DESCRIPCION
Inhibición de la cinasa 1 asociada a adaptador para el tratamiento del dolor
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos de tratamiento del dolor mediante la inhibición de la cinasa 1 asociada a adaptador (AAK1).
2. Antecedentes de la invención
El dolor puede dividirse generalmente en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo, por su propia naturaleza generalmente es de corta duración e intenso. El dolor inflamatorio, por otro lado, puede durar por periodos de tiempo mucho más largos y su intensidad es más gradual. La inflamación puede producirse por muchas razones, incluyendo el daño tisular, la respuesta autoinmune y la invasión de patógenos. La tercera clase de dolor es el neuropático y se presume que implica un daño nervioso que da como resultado la reorganización de las proteínas y los circuitos neuronales para producir un estado "sensibilizado" patológico que puede producir dolor crónico que dura años. Este tipo de dolor es particularmente difícil de tratar con las terapias existentes.
El dolor, especialmente el dolor neuropático y resistente al tratamiento, es una gran necesidad médica no cubierta. Millones de individuos padecen dolor severo que no se controla bien mediante la terapéutica actual. Los fármacos actuales utilizados para tratar el dolor incluyen los AINE, los inhibidores de la COX2, los opiáceos, los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsionantes. El dolor neuropático ha sido particularmente difícil de tratar, ya que no responde bien a los opiáceos hasta que se alcanzan dosis altas. La gabapentina es actualmente el tratamiento preferido para el tratamiento del dolor neuropático, aunque funciona solamente en el 60 % de los pacientes, donde muestra una eficacia modesta.
La cinasa 1 asociada a adaptador (AAK1) es un miembro de la familia Ark1/Prk1 de serina/treonina cinasas. El ARNm de AAK1 existe en dos formas de corte y empalme denominadas corta y larga. La forma larga predomina y se expresa altamente en el cerebro y el corazón (Henderson y Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706). La aAk1 se enriquece en preparaciones sinaptosómicas y se colocaliza con estructuras endocíticas en células cultivadas. La AAK1 modula endocitosis recubierta con clatrina, un proceso que es importante en el reciclaje de vesículas sinápticas y la endocitosis mediada por receptor. La se asocia con el complejo AP2, un heterotetrámero que une la carga del receptor a la capa clatrina. La unión de la clatrina a la AAK1 estimula la actividad cinasa de AAK1 (Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et. al., J. Cell Biol 2003, 163, 231-236). La AAK1 fosforila la subunidad mu-2 de AP-2, que promueve la unión de mu-2 a motivos de clasificación que contienen tirosina sobre receptores de carga (Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner y Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929). No se requiere la fosforilación de Mu2 para la captación del receptor, pero la fosforilación potencia la eficiencia de la internalización (Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5.298-5.308).
Se ha identificado a la AAK1 como un inhibidor de la señalización de Neurregulina-1/ErbB4 en células PC12. La pérdida de expresión AAK1 a través de la interferencia del ARN mediada por el silenciamiento génico o el tratamiento con el inhibidor de cinasas K252a (que inhibe la actividad cinasa de AAK1) da como resultado la potenciación del sobrecrecimiento de neuritas inducido por Neurregulina-1. Estos tratamientos dan como resultado una expresión aumentada de ErbB4 y una acumulación de ErbB4 en o cerca de la membrana plasmática (Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906). NRG1 y ErbB4 son genes de susceptibilidad a la esquizofrenia putativos (Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131). Los PNS en ambos genes se han asociado a múltiples endofenotipos de esquizofrenia (Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). Modelos de ratón con neurregulina 1 y ErbB4 inactivados han demostrado cambios morfológicos relevantes para la esquizofrenia y fenotipos conductuales (Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216). Además, se ha asociado un polimorfismo de nucleótido simple en un intrón del gen AAK1 a la edad de aparición de la enfermedad de Parkinson (Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). Srinivas (2009) Exp. Opin. Investig. Drugs 18 (10) 1479-1493 proporciona una revisión de la terapia farmacológica de la fibromialgia.
3. Sumario de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento seminal de los solicitantes de que la inhibición de AAK1 puede mitigar el dolor y en el descubrimiento posterior de múltiples clases de inhibidores de AAK1.
La propia invención se refiere a un inhibidor de la actividad de la cinasa 1 asociada a adaptador (AAK1) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento o gestión de la fibromialgia. La materia objeto que no está abarcada por el alcance de la reivindicación 1 no forma parte de la invención reivindicada actualmente.
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4. Breve descripción de las figuras
Se ilustran aspectos de la invención en la Figura 1, que muestra resultados obtenidos a partir de un modelo de dolor con formol usando ratones inactivados homocigóticos para AAK1 (-/-) y sus compañeros de camada de tipo silvestre (+/+). Los ratones inactivados homocigóticos para AAK1 (-/-) muestran una clara reducción en la respuesta al dolor tanto agudo como tónico en comparación con sus compañeros de camada de tipo silvestre (+/+).
5. Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de los solicitantes de que los ratones inactivados para AAK1 presentan una alta resistencia al dolor. Este descubrimiento dio lugar a la investigación que en última instancia condujo al descubrimiento de un amplio intervalo de inhibidores de AAK1 que pueden usarse en el tratamiento y la gestión de la fibromialgia. En resumen, la presente invención proporciona un mecanismo completamente nuevo mediante el cual puede tratarse o gestionarse la fibromialgia, así como compuestos útiles en la misma.
5.1. DEFINICIONES
A menos que se indique lo contrario, las frases "compuestos de la invención", "compuestos de la presente divulgación” y similares se refieren a los compuestos desvelados en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, el término "hidrocarbilo" significa un resto alifático o alicíclico que tiene una cadena principal toda de carbonos y que consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen los que tienen 1-20, 1-12, 1-6 y 1-4 átomos de carbono (denominados hidrocarbilo C1-20, hidrocarbilo C1-12, hidrocarbilo C1-6 e hidrocarbilo C1-4, respectivamente). Los ejemplos particulares incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, naftilo, fenilo y feniletilo.
Los ejemplos de restos alquilo incluyen restos de cadena lineal y ramificada que tienen 1-20, 1-12, 1-6, 1-4 y 1-3 átomos de carbono (denominados alquilo C1-20, alquilo C1-12, alquilo C1-6, alquilo C1-4 y alquilo C1-3, respectivamente). Los ejemplos particulares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
Los ejemplos de restos alquenilo incluyen alquenilo C2-20, C2-12 y C2-6 de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos particulares incluyen vinilo, alilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2- metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1- octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.
Los ejemplos de restos alquinilo incluyen alquinilo C2-20, C2-12 y C2-6 de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos particulares incluyen etinilo y 2-propinilo (propargilo).
Ejemplos de restos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenilo y fenantrenilo.
Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen cicloalquilo C3-12, C3-7, C4-6 y C6. Los ejemplos particulares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "halo" abarca fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique lo contrario, el término "heterocarbilo" se refiere a un resto que tiene una cadena principal compuesta por uno o más átomos de carbono y uno o más heteroátomos. Son heteroátomos particulares nitrógeno, oxígeno y azufre. Se puede pensar que un heterocarbilo es un resto hidrocarbilo en el que al menos un átomo de carbono, un grupo CH, CH2 o CH3 se reemplaza con uno o más heteroátomos y el número requerido de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los ejemplos de heterocarbilo incluyen restos heterocarbilo de 2-20, 2-12, 28, 2-6 y 2-4, en los que el que el intervalo numérico se refiere a la suma total de átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el resto. La expresión "heterocarbilo de 2-12 miembros" se refiere, por tanto, a un resto heterocarbilo que tiene un total de 2-12 átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los restos de heterocarbilo particulares incluyen heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo de cadena lineal y ramificada, así como heterociclo y heteroarilo.
Los ejemplos de restos heteroalquilo incluyen restos heteroalquilo de 2-8 miembros, 2-6 miembros y 2-4 miembros. Los ejemplos particulares incluyen alcoxilo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, benzoílo), alquilamino (por ejemplo, di-(alquil C1-3)amino), arilamino, ariloxima, carbamatos, carbamidas, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfanilo, arilsulfanilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino y arilsulfonilamino.
A menos que se indique lo contrario, el término "heterociclo" se refiere a un resto heterocarbilo cíclico (monocíclico o policíclico) que puede ser aromático, parcialmente aromático o no aromático. Los heterociclos incluyen heteroarilos.
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Los ejemplos incluyen heterociclos de 4-10 miembros, 4-7 miembros, 6 miembros y 5 miembros. Los ejemplos particulares incluyen benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, pieridinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo. Debido a que el término "heterociclo" se refiere a un anillo, por si solo no abarca restos tales como oxazolidinona y imidazolidinona: dichos restos se consideran heterociclos sustituidos, a saber, heterociclos sustituidos con oxo.
Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "incluyen" tiene el mismo significado que "incluyen, pero no se limitan a” y el término "incluye" tiene el mismo significado que "incluye, pero no está limitado a". De la misma forma, la expresión "tal como" tiene el mismo significado que la expresión "tal como, pero no limitado a".
A menos que se indique lo contrario, los términos "gestiona", "gestionar" y "gestión" abarcan la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya padecido la enfermedad o trastorno, y/o alargar el tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad o trastorno permanece en remisión. Los términos abarcan la modulación del umbral, el desarrollo y/la o duración de la enfermedad o trastorno, o el cambio en la forma en la que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.
A menos que se indique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de una enfermedad o afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad o afección. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad o afección, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
A menos que se indique lo contrario, los términos "trata", "tratar" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un paciente está padeciendo la enfermedad o trastorno especificado, que reduce la gravedad de la enfermedad o trastorno, o retarda o ralentiza la progresión de la enfermedad o trastorno.
A menos que se indique lo contrario, ha de interpretarse que uno o más adjetivos inmediatamente posteriores a una serie de sustantivos se aplican a cada uno de los sustantivos. Por ejemplo, la frase "alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos" tiene el mismo significado que "alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido".
5.2. COMPUESTOS
Se desvelan compuestos que pueden utilizarse para inhibir AAK1 en las solicitudes de patente provisionales de los EE.UU. n.° 61/608.758, 61/608.765 y 61/608.737, presentadas todas el 9 de marzo de 20l2, así como en las solicitudes de patente de los EE.UU. n.° 13/777.144, presentada el 26 de febrero de 2013, 13/785.271, presentada el 5 de marzo de 2013, y 13/785.355, también presentada el 5 de marzo de 2013. Los compuestos abarcados por la presente invención son como se definen en la reivindicación 1.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique lo contrario, la presente invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos, así como mezclas de los mismos. Pueden prepararse estereoisómeros individuales de los compuestos mediante síntesis a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida de una separación tal como la conversión en una mezcla de diastereómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de partida de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están o bien disponibles en el mercado o pueden fabricarse y resolverse mediante técnicas conocidas en la técnica.
Ciertos compuestos de la presente divulgación también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debido al impedimento estérico o la tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente divulgación incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
La presente divulgación pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de
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carbono incluyen 13C y 14C. En general pueden prepararse compuestos isotópicamente marcados de la invención mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos pueden tener una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos en la determinación de la actividad biológica. En el caso de isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente divulgación que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado mediante reacción de un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato; digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, natilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Pueden prepararse sales de adición básica durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria atóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Se describen a continuación en los Ejemplos compuestos particulares que inhiben AAK1 con una CI50 de menos de 0,1, 0,01 o 0,001 |jM según se mide en el ensayo de placa de filtro P81. Compuestos particulares inhiben AAK1 con una CI50 de menos de 0,1, 0,01 o 0,001 jM según se mide en el ensayo en células HEK281 que se describe a continuación en los Ejemplos.
5.2.1. Inhibidores a base de imidazo[1,2-b]piridazina
Una clase de compuestos que pueden usarse en realizaciones de la invención se describe en la solicitud de patente de los EE.UU. n.° 13/785.271, presentada el 5 de marzo de 2013, titulada "Imidazo[1,2-b]pyridazine-based Compounds, Compositions Comprising Them, and Methods of Their Use". Esa solicitud abarca compuestos de la fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 es Ría o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Ría; cada Ría es independientemente -ORic, -N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R-b; cada Ríb es independientemente -ORic, - -N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, - C(O)N(Ric)2, -
N(Ric)C(O)ORic, ciano o halo; cada Ric es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; R2 es -NR2AR2B, en el que R2A es hidrógeno y R2B es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 212 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2C; o R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2C; cada R2C es independientemente -OR2D, - N(R2d)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2d)C(0)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es
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independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1.12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de ciano, halo o hidroxilo.
En compuestos particulares, R1 es R1A. En compuestos particulares, R1 es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido. En compuestos particulares, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En compuestos particulares, R1 es heterocarbilo de 2-12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, heterocarbilo de 2-8 miembros, heterocarbilo de 2-6 miembros, heterocarbilo de 2-6 miembros). En compuestos particulares, R1 es piridinilo, tiofeno o imidazol opcionalmente sustituidos.
En compuestos particulares, R1A es halo. En algunos, R1A es -OR1C, -N(R1c)2, -C(O)R1c, -C(O)OR1c o -C(O)N(R1c)2. En algunos, R1A es -OR1C. En algunos, R1B es -N(R1c)2, -OR1C, halo.
En compuestos particulares, R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2C.
En compuestos particulares, R1C es hidrógeno. En algunos, R1C es hidrocarbilo C1-12 (por ejemplo, hidrocarbilo C1-6, hidrocarbilo C1-4tal como metilo, etilo, propilo).
En compuestos particulares, R2C es -C(O)OR2D, -C(O)N(R2d)2 o -N(R2d)C(O)OR2D.
En compuestos particulares, R2D es hidrógeno. En algunos, R2D es hidrocarbilo C1.12 (por ejemplo, hidrocarbilo C1-6, hidrocarbilo C1-4tal como metilo, etilo, propilo).
En compuestos particulares, R3 es hidrógeno.
Una realización de la invención abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: A es hidrocarbilo C1-12 cíclico o heterociclo de 4-7 miembros; D es heterociclo de 4-7 miembros; cada R1A es independientemente -OR1C, -N(R1c)2, -C(O)R1c, - C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1c)C(O)OR1c, ciano, halo o hidrocarbilo C1.12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1B; cada R1B es independientemente -OR1C, N(R1c)2, -C(O)R1c, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1C)C(O)OR1c, ciano o halo; cada R1C es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2d, - C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2, -N(R2d)C(O)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbiloo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; n es 1-3; y m es 0-3.
En compuestos particulares, R2C no es hidroxilo o fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos.
En compuestos particulares, cuando D es diazapina y A es piridinilo, R2C no es -C(O)O-terc-butilo.
En compuestos particulares, cuando D es piperazina, A es fenilo y R1A es cloro, R2C no es -C(O)O-terc-butilo.
En compuestos particulares, cuando D es piperidinilo, A es piridinilo y R1A es cloro, R2C no es -NHC(O)O-terc-butilo. En compuestos particulares, cuando D es piperidinilo, A es piridinilo y R1A es -NHCH2CH2CH(CH3)2, R2C no es NH2. Una realización de la invención abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: A es hidrocarbilo C1-12 cíclico o heterociclo de 4-7 miembros; D es un heterociclo de 4-7 miembros; cada R1A es independientemente -OR1C, -N(R1c)2, -C(O)R1c, - C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1c)C(O)OR1c, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1B; cada R1B es independientemente -OR1C, - N(R1c)2, -C(O)R1c, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1c)C(O)OR1c, ciano o halo; cada R1C es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2d, - C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2, -N(R2d)C(O)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; n es 1-3; y m es 0-3.
En compuestos particulares abarcados por esta realización:1) R2C no es hidroxilo o fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; 2) cuando D es diazapina y A es piridinilo, R2C no es -C(0)0-terc-butilo; 3) cuando D es piperazina, A es fenilo y R1A es cloro, R2C no es -C(O)O-terc-butilo; 4) cuando D es piperidinilo, A es piridinilo y R1A es cloro, R2C no es -NHC(O)O-terc-butilo; y 5) cuando D es piperidinilo, A es piridinilo y R1A es -NHCH2CH2CH(CH3)2, R2C no esNH2.
En compuestos particulares, D es piperazina o pirrolidina.
En compuestos particulares, n es 1.
En compuestos particulares, m es 1.
En compuestos particulares, A es piridinilo, tiofeno o imidazol.
Compuestos particulares de la invención son de fórmula:
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en la que X es CH o N.
Una realización de la invención abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X es CH o N; cada R1A es independientemente - OR1C, -N(R1c)2, -C(O)R1c, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1c)C(O)OR1c, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1B; cada R1B es independientemente -OR1C, -N(R1c)2, -C(O)R1c, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1c)C(O)OR1c, ciano o halo; cada R1C es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; cada R2C es independientemente - OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2d, -C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2, -N(R2d)C(O)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y m es 0-3.
En algunos compuestos de esta realización, R2C no es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos.
Compuestos particulares de la invención son de fórmula:
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Compuestos particulares de la invención son de fórmula:
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Compuestos particulares de la invención son de fórmula:
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Una realización de la invención abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X es CH o N; cada Ría es independientemente - OR-ic, -N(Ric)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano, halo o hidrocarbilo C1.12
opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Rib; cada Rib es independientemente -ORic, N(Ric)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano o halo; cada Ric es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; cada R2C es independientemente - OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(0)N(R2d)2, -N(R2d)C(0)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12
opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2d; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y m es 0-3.
En algunos compuestos de esta realización, cuando X es CH, m es 1 y Ría es cloro, R2C no es t-butilo.
En algunos compuestos de esta realización, R2C no es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos.
Compuestos particulares de la invención son de fórmula:
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Compuestos particulares de la invención son de fórmula:
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En compuestos particulares, Ría es -ORíe.
En compuestos particulares, Ríe es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido (por ejemplo, hidrocarbilo C1-6, hidrocarbilo C1-4).
En compuestos particulares, R2C es -C(O)OR2D, -C(0)N(R2d)2 o -N(R2D)C(O)OR2D.
En compuestos particulares, cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 (por ejemplo, hidrocarbilo Cí-6, hidrocarbilo C1-4).
5.2.2. Inhibidores a base de pirazolo[1,5-a]pirimidina
Otra clase de compuestos que pueden usarse en realizaciones de la invención se desvela en la solicitud de patente de los EE.UU. n.° 13/785.355, presentada el 5 de marzo de 2013, titulada "Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based Compounds, Compositions Comprising Them, and Methods of Their Use". Esa solicitud abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Rí es Ría o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Ría; cada Ría es independientemente -ORíe, -N(Ríe)2, -C(O)Ríe, -C(O)ORíe, -C(O)N(Ríe)2, -N(Ríc)C(O)ORíe, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R-b; cada Rib es independientemente -ORíe, —N(Ríe)2, -C(O)Ríe, -C(O)ORíe, -C(O)N(Ríe)2, -N(Ríe)C(O)ORíe, ciano o halo; cada Ríe es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; R2 es - NR2AR2B, en el que R2A es hidrógeno y R2B es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2c; o R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2c; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2d)2, - C(O)R2D, -C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2, -N(R2d)C(O)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1.12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2d; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de ciano, halo o hidroxilo.
En compuestos particulares, Rí es Ría. En algunos, Rí, es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido. En algunos, Rí es fenilo opcionalmente sustituido. En algunos, Rí es heterocarbilo de 2-12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, heterocarbilo de 2-8 miembros, heterocarbilo de 2-6 miembros, heterocarbilo de 2-6 miembros). En algunos, Rí es piridinilo, tiofeno o imidazol opcionalmente sustituidos.
En compuestos particulares, Ría es halo. En algunos, Ría es -ORíe, -N(Ríe)2, -C(O)Ríe, -C(O)ORíe, o -C(O)N(Ríeh En algunos, Ría es -ORíe.
En compuestos particulares, Rib es -N(Ríe)2, -ORíe, halo.
En compuestos particulares, R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2C.
En compuestos particulares, Ríe es hidrógeno. En algunos, Ríe es hidrocarbilo C1-12 (por ejemplo, hidrocarbilo C1-6, hidrocarbilo Cí-4tal como metilo, etilo, propilo). En algunos, R2C es -C(O)OR2D, -C(O)N(R2d)2, o -N(R2d)C(O)OR2d.
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En compuestos particulares, R2D es hidrógeno.
En compuestos particulares, R2D es hidrocarbilo C1.12 (por ejemplo, hidrocarbilo C1.6, hidrocarbilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo).
En compuestos particulares, R3 es hidrógeno.
Una realización de la invención abarca compuestos de fórmula:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: A es hidrocarbilo C1-12 cíclico o heterociclo de 4-7 miembros; D es un heterociclo de 4-7 miembros; cada R1A es independientemente -OR1C, -N(R1c)2, -C(O)R1c, - C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1c)C(O)OR1c, ciano, halo o hidrocarbilo C1.12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R1B; cada R1B es independientemente -OR1C, - N(R1C)2, -C(O)R1c, -C(O)OR1c, -C(O)N(R1c)2, -N(R1c)C(O)OR1c, ciano o halo; cada R1C es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2d, - C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2, -N(R2d)C(O)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; n es 1-3; y m es 0-3.
En compuestos particulares, D no es piperidinilo.
En compuestos particulares, R2C no es -N(R2d)2.
En compuestos particulares, A no es fenilo.
En compuestos particulares, m es 1.
En compuestos particulares, R2D no es etilo.
En compuestos particulares, cuando D es piperidinilo, A es fenilo y R2C es -N(R2d)2, R2D no es etilo.
En compuestos particulares, D es piperazina o pirrolidina.
En compuestos particulares, n es 1.
En compuestos particulares, m es 1.
En compuestos particulares, A es piridinilo, tiofeno o imidazol.
Compuestos particulares son de fórmula:
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en la que X es CH o N.
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Otra realización de la invención abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X es CH o N; cada Ría es independientemente - OR-ic, -N(Ric)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano, halo o hidrocarbilo C1.12
opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Rib; cada Rib es independientemente -ORic, -N(Ric)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano o halo; cada Ric es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; cada R2C es independientemente - OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(O)N(R2D)2, -N(R2d)C(0)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12
opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2d; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y m es 0-3.
En compuestos particulares, R2C no es fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo.
Compuestos particulares son de fórmula:
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Compuestos particulares son de fórmula:
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Compuestos particulares son de fórmula:
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Otra realización de la invención abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X es CH o N; cada Ría es independientemente - ORic, -N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ríc)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Ríb; cada Ríb es independientemente -ORic, -N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ríc)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano o halo;
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cada Ríe es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1.12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; cada R2C es independientemente - OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2d, -C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2, -N(R2d)C(O)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2D; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y m es 0-3.
Compuestos particulares son de fórmula:
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En compuestos particulares, R1C es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido (por ejemplo, hidrocarbilo C1-6, hidrocarbilo C1 -4).
En compuestos particulares, R2C es -C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2 o -N(R2d)C(O)OR2D.
En compuestos particulares, R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 (por ejemplo, hidrocarbilo C1-6, hidrocarbilo C1-4).
5.2.3. Inhibidores a base de aril éter
Otra clase de compuestos que pueden usarse en realizaciones de la invención se desvela en la solicitud de patente de los EE.UU. n.° 13/777.144, presentada el 26 de febrero de 2013, titulada "Aryl Ether-Base Kinase Inhibitors". Esa solicitud abarca compuestos de fórmula:
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C3 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C3, amino, ciano, dialquilamino C1- C3, halo, e hidroxi; o R1 y R2 juntos son oxo; R3 es alquilo C1-C3-Y o alquilo C2-C8, en el que el alquilo C2-C8 está
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilamino C2-C3, amino, arilo, halo, haloalquilamino C1-C3, haloalquilcarbonilamino C1-C3, hidroxi, -NRxRy y cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo además está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3, alquilamino C1-C3, alcoxi Cr C3-alquilamino C2-C3, amino, arilo, aril-alquilo C1-C3, halo, haloalquilo C1-C3, haloalquilamino C1-C3 e hidroxi; R4 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilamino C1-C3, alquilo C1-C3, alquilamino C1-C3, alquilcarbonilamino C1-C3, amino, arilamino, arilcarbonilamino, cicloalquilamino C3-C6, cicloalquilcarbonilamino C3- C6, cicloalquiloxi C3-C6, halo, haloalcoxi C1-C3, haloalquilamino C2-C3, haloalquilcarbonilamino C2-C3 e hidroxi: R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, ciano, cicloalquilo C3 y halo; Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros; e Y se selecciona entre
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en las que R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquilcarbonilo C1-C6; n es 0, 1,2 o 3; cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, aril-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, halo y haloalquilo C1-C3; y cada R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alcoxi C1-C3 e hidroxi.
En compuestos particulares, R1 y R2 son cada uno hidrógeno. En algunos, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-C3. En algunos, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es cicloalquilo C3-C6. En algunos R1 y R2 juntos son oxo.
En compuestos particulares, R3 es alquilo C2-C8, opcionalmente sustituido con un grupo amino. En algunos R3 es alquilo C2-C8, opcionalmente sustituido con un grupo amino y un grupo arilo, en el que el arilo es fenilo.
En compuestos particulares, R4 es hidrógeno. En algunos, R4 es amino. En algunos, R4 esalquilcarbonilamino C1-C3.
En compuestos particulares, R5 es hidrógeno. En algunos, R5 es halo.
5.3. MÉTODOS DE USO
La presente invención se basa en el descubrimiento seminal de que la inhibición de la cinasa 1 asociada a adaptador (AAK1), tanto como resultado de una mutación genética como por la administración de un inhibidor de AAK1, pueden aliviar el dolor.
Por tanto, se desvela un método de tratamiento o gestión del dolor, que comprende la inhibición de AAK1 en un paciente que lo necesite. Los tipos particulares de dolor incluyen dolor crónico, dolor agudo y dolor neuropático. Los tipos particulares de dolor neuropático incluyen la fibromialgia y la neuropatía periférica (por ejemplo, la neuropatía diabética). La inhibición se consigue mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de AAK1 abarcado por la reivindicación 1.
5.4. EJEMPLOS
Ciertos aspectos de la invención pueden entenderse a partir de los siguientes ejemplos.
5.4.1. Ratones inactivados para AAK1
Se prepararon ratones homocigóticos (-/-) para la alteración del gen AAK1 mediante dos métodos; atrapamiento de genes y recombinación homóloga.
El atrapamiento de genes es un método de mutagenia de inserción aleatorio que usa un fragmento de ADN que codifica un gen indicador o marcador seleccionable como un mutágeno. Se han diseñado vectores trampa de genes para integrarse en intrones o genes de una manera que permita que la maquinaria de corte y empalme celular corte y empalme exones codificados en vector en ARNm celulares. Habitualmente, los vectores trampa de genes contienen secuencias marcadoras seleccionables que están precedidas por secuencias aceptoras de corte y empalme fuertes y no están precedidas por un promotor. Por tanto, cuando dichos vectores se integran en un gen, la maquinaria de corte y empalme celular corta y empalma exones del gen atrapado en el extremo 5' de la secuencia del marcador seleccionable. Normalmente, dichos genes marcadores seleccionables solo pueden expresarse si el vector que codifica el gen se ha integrado en un intrón. Los acontecimientos de trampa de genes resultantes se identifican posteriormente mediante la selección de células que pueden sobrevivir el cultivo selectivo.
Se mutaron células madre embrionarias (células Lex-1 derivadas de la cepa murina A129), mediante un proceso que implica la inserción de al menos una porción de una secuencia de vector modificada por ingeniería genética en el gen de interés, las células madre embrionarias mutadas se microinyectaron en blastocistos que posteriormente se introdujeron en hospedadores hembra pseudopreñadas y se llevaron a término usando métodos establecidos. Véase, por ejemplo, "Mouse Mutagenesis”, 1998, Zambrowicz et al., Eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX. Los animales quiméricos resultantes posteriormente se criaron para producir descendencia capaz de transmitir por la línea germinal un alelo que contiene la mutación de ingeniería genética en el gen de interés.
También se hicieron ratones con AAK1 genes alterados por recombinación homóloga. En este caso, el segundo exón codificante del gen AAK1 murino (véase el número de acceso de GenBank NM_177762) se eliminó mediante
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métodos conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. N.° 5.487.992, 5.627.059 y 5.789.215.
Se estudiaron ratones homocigóticos (-/-) para la alteración del gen AAK1 en conjunto con los ratones heterocigóticos (+/-) para la alteración del gen AAK1 y compañeros de camada de tipo silvestre (+/+). Durante este análisis, los ratones se sometieron a un tratamiento médico usando un conjunto integrado de procedimientos de diagnóstico médico diseñados para evaluar la función de los principales sistemas de órganos en un sujeto mamífero. Se estudiaron ratones "inactivados" homocigóticos (-/-) en conjunto con sus compañeros de camada heterocigóticos (+/-) y de tipo silvestre (+/+). La alteración del gen AAK1 se confirmó mediante análisis Southern. La expresión del homólogo murino de AAK1 se detectó mediante RT-PCR en el cerebro murino; médula espinal; ojo; timo; bazo; pulmón; riñón; hígado; músculo esquelético; hueso; estómago, intestino delgado y colon; corazón; tejido adiposo; pulmón asmático; LPS de hígado; sangre; corazón en bandas; árbol aórtico; próstata; y glándula mamaria (virgen de 5 semanas de edad, virgen maduras, 12 DPC, 3 días después del parto (lactantes), 3 días después del destete (involución temprana) y 7 días después del destete (involución tardía)).
Se sometieron a ensayo los homocigóticos (-/-) para AAK1 y sus compañeros de camada e tipo silvestre (+/+) usando el ensayo de la pata con formol con el fin de evaluar sus respuestas nociceptivas agudas y tónicas. Para estos ensayos, se usaron analizadores de nocicepción automáticos (adquiridos del laboratorio Ozaki en la Universidad de California, San Diego). Se colocó una banda de metal alrededor de la pata trasera izquierda de cada ratón 30 minutos antes del ensayo. Después del periodo de aclimatación de 30 minutos, se les inyectaron por vía subcutánea 20 |jl de formol al 5 % en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda. Los ratones se alojaron individualmente en cámaras cilíndricas durante 45 minutos. Un ordenador registró sacudidas por minuto, sacudidas totales para la fase I (fase aguda = primeros 8 minutos) y sacudidas totales para la fase II (fase tónica = tiempo entre minutos los 20-40) a través de un campo electromagnético. Véase Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402.
Como se muestra en la Figura 1, se obtuvieron datos de fase 1 y de fase de 2 usando ratones hembra homocigóticos (-/-) (n = 16), hembras de tipo silvestre (n = 15), ratones macho homocigóticos (-/-) (n = 9) y machos de tipo silvestre (n = 18). En todos los grupos y en ambas fases, los ratones homocigóticos para AAK1 (-/-) presentaron significativamente menos registros de sacudidas de la pata que sus compañeros de camada de tipo silvestre (+/+).
5.4.2. Ensayo Caliper
Los ensayos se realizaron en placas de 384 pocillos de fondo en U. El volumen de ensayo final fue de 30 jl preparado a partir de adiciones de 15 jl de enzima y sustratos (péptido fluoresceinado (5-FAM)-Aha- KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (Tris-HCL 10 mM pH 7,4, mgCl2 10 mM, Tween-20 al 0,01 % y DTT 1,0 mM). Las reacciones se iniciaron mediante la combinación de GST- Xa-hAAK1 expresado en bacterias con sustratos y compuestos de ensayo. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante 3 horas y se finalizaron mediante la adición de 60 jl de tampón de EDTA 35 mM a cada muestra. Las reacciones se analizaron en el Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon por comparación con reacciones de control interrumpidas mediante EDTA para el 100 % de inhibición y reacciones con vehículo solamente para el 0 % de inhibición. Las concentraciones finales de reactivos en los ensayos son ATP, 22 jM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1,5 jM; GST-Xa-hAAK1, 3,5 nM; y DMSO, 1,6%. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración necesaria que inhibe el 50 % de la actividad cinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron en once concentraciones. Los valores de CI50 se obtuvieron mediante análisis de regresión no lineal.
5.4.3. Ensayo de placa de filtro P81
Se diluyeron en serie compuestos en una placa Labcyte LDV (Labcyte, n.° de catálogo LP-0200) usando un Mutiprobe (PerkinElmer) y Biomek FX (Beckman Coulter) de manera que la concentración más alta del compuesto fue 96 jM. Después, los compuestos se cultivaron mediante picaduras (75 nl por pocillo) en una placa de reacción Greiner de 384 pocillos (Greiner, n.° 781076) usando un ECHO 550 Liquid Handler (Labcyte). Después, se añadió un total de 12 jl de tampón de reacción (tampón IMAP que contenía Tween y DTT, de Molecular Devices) a cada pocillo de las columnas 1 y 13 para los controles negativos y se añadieron 12 jl de 2X AAK1 (proteína humana de longitud completa 0,2 nM, n.° de acceso de NCBI NP_055726.2) a los pocillos restantes. Después, la enzima se preincubó con compuesto durante 10 minutos a TA. Las reacciones se iniciaron tras la adición por Minitrak (PerkinElmer) de 12 jl de mezcla de sustrato que contenía 2X Mu2 (0,2 jM, proteína humana de longitud completo), 2x ATP frío (2 jM) y 1,3 jCi de 33P-ATP caliente. Las reacciones transcurrieron durante una hora a temperatura ambiente. Mientras tanto, se colocaron placas de filtro P81 de 384 pocillos Millipore (Millipore, n° de catálogo MZPHN0W10) en un lavador de placas (Zoom ZW, de Titertek) y se prehumedecieron con 50 jl de ácido fosfórico al 1 %. Después, las reacciones de cinasas se detuvieron tras la adición de 24 jl de ácido fosfórico al 2 % a cada pocillo y después se usó un Minitrak para transferir 40 jl de cada pocillo a las placas de filtro P81 de 384 pocillos
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prehumedecidas Millipore. Las mezclas de reacción se incubaron durante 10 minutos a TA en las placas P81, seguido por lavado cinco veces con 100 pl/pocillo de ácido fosfórico al 1 % usando el lavador de filtros Zoom. La parte inferior de cada placa de filtro se selló seguido de la adición de 20 pl de Microscint 40 a cada pocillo, el sellado de la parte superior de las placas con cubierta Flashplate y, después, la espera de una hora hasta la lectura en el TopCount (PerkinElmer).
5.4.4. Ensayo en células HEK281
Se cultivaron células HEK293F en medios que contenían DMEM (Gibco, n.° de catálogo 11965), FBS al 10 % (SAFC Biosciences, n.° de catálogo 12103C), 1X GPS (glutamina, penicilina y estreptomicina). El primer día, las células se sembraron en una placa de 10 cm de manera que fueran confluentes al ~80 % en el momento de la transfección. Había aproximadamente 12 millones de células en una placa de 10 cm en el momento de la transfección. En el segundo día, cada placa se transfectó con 48 ug de ADN y 144 ul de Lipofectamina 2000 (Invitrogen, n.° de catálogo 11668-019). El AdN estaba compuesto por una mezcla (por placa de 10 cm) que contenía 3 ug de AAK1/HA/pIRES (humana de longitud completa, n.° de acceso de NCBI NP_055726.2), 45 pg de Flag/AP2MI/ADNpc (humana de longitud completa) y 1,5 ml de OPTI-MEM. El Lipofectamina 2000 se compone de una mezcla (por placa de 10 cm) que contiene 144 pl de Lipofectamina 2000 y 1,5 ml de OPTI-MEM. Cada mezcla se transfirió a tubos de 15 ml individuales y se incubó a TA durante 5 minutos y, después, las dos mezclas se combinaron y se incubaron a TA durante 20 minutos. Después, el medio de crecimiento se aspiró de cada placa de 10 cm y se reemplazó con 10 ml de DMEM + FBS al 10 % (sin GPS). Finalmente, se añadieron 3 ml de mezcla de ADN/Lipofectamina a cada placa de 10 cm y se mezclaron suavemente seguido de incubación de la placa durante la noche a 37 °C y CO2 al 5 %.
El día tres, se diluyeron compuestos en DMSO al 100 % a una concentración final de 1000X, seguido de diluciones en serie con factor de dilución 3 para un total de 5 concentraciones sometidas a ensayo. Se sometieron a ensayo cuatro compuestos por placa de 10 cm. Después se pipeteó un ul de cada dilución de compuesto en una placa de pocillos profundos de 96 pocillos, seguido de la adición de 500 pl de DMEM + FBS al 0,5 % en cada pocillo para una concentración final 2X de cada compuesto. Las células se resuspendieron en una placa de 10 cm mediante pipeteo simple (las células HEK293 salen de la placa muy fácilmente en este punto) y después se transfirieron a un tubo cónico de 50 ml y se sedimentaron mediante centrifugación a 1000 rpm durante 5 min. Después, los sedimentos celulares se resuspendieron en 2,75 ml de DMEM + FBS al 0,5 % por placa de 10 cm y se transfirieron 100 pl de suspensión de células en cada pocillo de una placa TC de 96 pocillos. Por último, después se añadieron 100 pl de compuesto 2X diluido en DMEM + FBS al 0,5 % en pocillos que contenían la suspensión de células para una concentración final 1X. Después, las placas se incubaron a 37 °C y CO2 al 5 % durante 3 horas, seguido de la transferencia de las suspensiones celulares de cada pocillo a tiras de PCR de 12 tubos. Las tiras de PCR se hicieron girar en una rejilla de puntas a 1000 rpm durante 5 minutos para sedimentar las células y después se eliminaron los medios por pipeteo y sin alterar el sedimento celular.
Para prepararse para el análisis por Western Blot, se resuspendieron sedimentos celulares en 40 ul de tampón de muestra LDS-PAGE 1X (Invitrogen, n.° de catálogo NP0008) + 2X fosfatasa Halt y cóctel inhibidor de proteasa (Thermo Scientific, n.° de catálogo 1861284), seguido de tratamiento con ultrasonidos de cada uno con un aparato de ultrasonidos de micropunta fijado en el 5 durante 8-10 segundos. Se añadieron cinco ul de Agente reductor de muestra NuPage 10X (con DTT 50 mM) a cada muestra seguido de desnaturalización por calor a 70 °C durante 10 min en la máquina de PCR. Se cargaron un total de 10 ml por muestra en cada calle de un gel de 26 pocillos Criterion de Tris-Glicina al 4-20 % (Biorad, n.° de catálogo 345-0034) para la transferencia de fosfo-mu2 y 10 pl por calle en un gel de 26 pocillos NuPAGE de Bis-Tris al 4-12% (+ tampón MES) (Invitrogen, n.° de catálogo WG1403BX10) para la transferencia de mu2. Para los controles, se cargaron 2 ng de proteína fosfo-mu2 o 20 ng de proteína mu2/Flag en el último pocillo de cada gel. Después de la SDS-PAGE, las muestras de cada gel se transfirieron a una membrana de PVDF usando un iBlot y las membranas se bloquearon durante una hora en TBST + leche al 5 %, seguido de lavado 3 veces durante 5-10 min con TBST. Se sondaron geles Criterion con anticuerpo de conejo anti-fosfo-mu2 (1:5000; un anticuerpo policlonal de conejo producido por New England Peptide y purificado por afinidad en Lexicon) en TBST + BSA al 5 %, mientras que, se sondaron geles NuPAGE con anti-Flag de ratón (1:500; Sigma, n.° de catálogo F1804) en TBST + leche al 5 % y estos anticuerpos primarios se incubaron durante la noche a 4 °C en un agitador.
El cuarto día, se lavaron las transferencias Western 3 veces durante 5-10 minutos con TBST, se sondaron con anti- conejo-HRP (1:2000; BioRad, n.° de catálogo 170-6515) o anti-ratón-HRP (1:2000; Biorad, n.° de catálogo 170-6516) en TBST + leche al 5 % durante 1 hora a TA, se lavaron 3 veces durante 10 minutos con TBST y se revelaron con reactivo ECL (GE Healthcare, n.° de catálogo RPN2132) sobre un Versadoc. Por último, la cámara se configuró para tomar una imagen cada 30 segundos durante 10 minutos y se guardó la mejor imagen para cada transferencia sin señal saturada (cuando la señal esté saturada, las bandas se resaltarán en rojo). Se realizó un análisis de volumen en cada banda para obtener valores de densidad. El porcentaje de inhibición se calculó para cada muestra normalizando primero a niveles de expresión de mu2 totales y después comparando con controles del 0 % y del 100 %. Después, se calcularon los valores de CI50 usando el software de ajuste Excel.
5.4.5. Datos in vitro de los inhibidores a base de imidazo[1,2-b]piridazina
Se proporcionan a continuación datos in vitro obtenidos para diversos compuestos de la invención en la Tabla 1, en la que "PM" significa peso molecular, "Ensayo P81" se refiere al ensayo de placa de filtro P81 descrito 5 anteriormente, "EC" se refiere al ensayo en células HEK281 descrito anteriormente, "--" significa que no se obtuvieron resultados para el ensayo dado, "*" significa inferior o igual a 1,0 |jM, "**" significa un valor inferior o igual a 0,1 jM y "***" significa inferior o igual a 0,01 jM.
Tabla 1
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
2-(((3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (2S)-etilo
434,5 ** --
2-(((3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (2S)-metilo
420,5 ** --
2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S)- tetrahidrofuran-3-ilo
408,5 -- ***
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S)- tetrahidrofuran-3-ilo
410,3 -- ***
(4-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona
406,5 ** ***
(4-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(piperidin-1-il)metanona
420,5 ** ***
(4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(pirrolidin-1- il)metanona
407,5 ** ***
(4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(piperidin-1- il)metanona
421,5 ** ***
(4-(3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(pirrolidin-1- il)metanona
407,5 ** ***
(4-(3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona
377,4 ** ***
(4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(piperidin-1-il)metanona
390,5 ** ***
(4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona
376,5 * ***
(4-(6-((2-(ciclopentiloxi)etil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenil)metanol
352,4 -- ***
(4-(6-(butiltio)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenil)metanamina
312,4 * --
(4-aminopiperidin-1-il)(4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenil)metanona
392,5 * --
metil(2-((3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de (R)- isopropilo
422,5 ** --
(R)-N-butil-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
335,4 * --
(S)-1-(2-(((3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-3- metilbutan-1-ona
412,6 *** ***
(S)-1-(2-(((3-(2-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-3- metilbutan-1-ona
411,9 -- --
(S)-1-(2-(((3-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-3- metilbutan-1-ona
396,5 -- ***
(S)-1-(2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-3- metilbutan-1-ona
407,5 *** --
imagen23
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
(S)-2-amino-N-(4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzil)-4-metilpentanamida
408,5 ** --
(S)-2-ciclopropil-N-(1-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)iiTiidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N- metilacetamida
392,5 -- ***
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-2-metoxietilo
426,5 -- **
(S)-3-(4-(aminometil)fenil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
323,4 ** --
(S)-3-(6-(((1-(3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)iTietN)aiTiino)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-3- il)benzonitrilo
402,5 ** ***
(S)-3,3,3-tnfluoro-1-(2-(((3-feniliiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-il)aiTimo)iTietN)pin'olidin-1- il)propan-1-ona
403,4 *** ***
(S)-3,3,3-trifluoro-N-(1-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N- metilpropanamida
420,4 -- ***
(S)-3,3-dimetiM-(2-(((3-(piridin-4-il)iiriidazo[1,2-b]pindazin-6-il)aiTiino)iTietil)pin'oNdin-1- il)butan-1-ona
392,5 ** ***
(S)-3-metiM-(2-(((3-(2-metilpindin-4-il)iiTiidazo[1,2-b]piridazin-6-il)aiTimo)iTietN)pin'olidm-1- il)butan-1-ona
392,5 ** ***
(S)-3-metiM-(2-(((3-(m-tolil)imidazo[1,2-b]pindazin-6-il)ammo)metil)pin'olidin-1-il)butan-1- ona
391,5 * ***
(S)-3-metiM-(2-(((3-(piridin-4-il)iiriidazo[1,2-b]pindazin-6-il)aiTimo)iTietN)pin'olidin-1- il)butan-1-ona
378,5 ** --
(S)-3-metil-1-(2-(((3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)butan-1-ona
377,5 ** ***
(S)-4-(6-(((1-(3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)iTietN)aiTiino)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-3- il)benzonitrilo
402,5 *** ***
(S)-5-(((3-(4-(aminometN)feml)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-il)aiTiino)iTietil)-1- isopentilpirrolidin-2-ona
406,5 ** ***
(S)-5-(((3-(4-(aminometil)feml)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-il)aiTiino)iTietil)-1-(3,3- dimetilbutil)pirrolidin-2-ona
420,6 ** ***
(S)-5-(((3-bromoimidazo[1,2-b]pindazm-6-il)ammo)metil)-1-(3,3-dimetilbutil)pirrolidin-2- ona
394,3 ** ***
2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ciclobutilo
421,5 ** ***
2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclobutilo
392,5 *** ***
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclobutilo
394,3 ** ***
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ciclopentilo
434,5 *** ***
2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclopentilo
406,5 *** ***
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclopentilo
408,3 *** ***
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
2-(((3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclopentilo
354,4 -- ***
2-(((3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclopentilo
405,5 ** ***
2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclopropilmetilo
392,5 -- ***
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- ciclopropilmetilo
394,3 -- ***
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-etilo
396,4 ** ***
2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-etilo
395,5 ** --
2-(((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-etilo
396,4 ** --
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-etilo
394,5 *** --
2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- etilo
366,4 ** --
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-etilo
368,2 ** --
(1-(3-(2-(difluorometoxi)piridin-3-il)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-il)pin'olidin-3- il)(metil)carbamato de (S)-isopropilo
446,5 -- ***
1-(3-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-isopropilo (
424,5 *** ***
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-isopropilo
410,5 *** ***
(1-(3-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-isopropilo
441,5 ** ***
(1-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-isopropilo
382,3 -- ***
2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-isopropilo
409,5 *** --
2-(((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-isopropilo
410,5 *** --
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-isopropilo
408,5 *** --
2-(((3-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-isopropilo
343,4 ** --
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- isopropilo
382,3 * --
2-(((3-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- isopropilo
337,8 ** --
2-(((3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- isopropilo
328,4 * ***
2-(((3-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- isopropilo
343,4 * --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
2-(((3-vinilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- isopropilo
329,4 *** --
metil(1-(3-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-isopropilo
380,4 ** ***
metil(1-(3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-isopropilo
380,4 - **
metil(2-((3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de (S)- isopropilo
422,5 ** --
2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-metilo
381,4 ** --
2-(((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-metilo
382,4 ** --
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-metilo
380,4 ** --
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-metilo
354,2 * --
(S)-N-(1-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N- metilciclopentanecarboxamida
406,5 -- **
(S)-N-(1-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-2-metoxi-N- metilacetamida
382,4 -- *
(S)-N-(1-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N,3- dimetilbutanamida
394,5 -- **
(S)-N-(1-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N,3,3- trimetilbutanamida
408,5 * **
(S)-N-(1-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N- metilbutiramida
380,4 -- **
(S)-N-(1-(3-(2-metoxifeml)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N-metilpirrolidina-1- carboxamida
420,5 ** ***
(S)-N-(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N- metilpirrolidina-1-carboxamida
421,5 ** ***
(S)-N-(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N- metilbutiramida
394,5 -- **
(S)-N-(1-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N-metilbutiramida
366,3 -- *
(S)-N-(1-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)-N-metNpirrolidina-1- carboxamida
393,3 -- **
(S)-N-(terc-butN)-2-(((3-(2-metoxifeml)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)ammo)metil)pirrolidina-1- carboxamida
422,5 ** ***
(S)-N-(terc-butN)-2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)ammo)metil)pirroNdina-1- carboxamida
393,5 ** ***
(S)-N-(terc-butil)-2-(((3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxamida
392,5 ** ***
(S)-N-butil-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
335,4 ** --
(S)-N-ciclopentil-2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxamida
434,5 * ***
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-neopentilo
436,5 *** ***
2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- neopentilo
408,5 ** ***
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- neopentilo
410,3 ** --
(S)-N-metil-N-(1-(3-(piridin-2-il)iiTiidazo[1,2-b]piridazin-6-N)pin'oNdin-3-N)pirroNdina-1- carboxamida
391,5 -- **
(S)-N-metil-N-(1-(3-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)butiramida
364,4 -- *
(S)-N-iTietN-N-(1-(3-(piridin-4-N)iiTiidazo[1,2-b]piridazin-6-N)pirroNdin-3-N)pirroNdina-1- carboxamida
391,5 -- **
(S)-N-metil-N-(1-(3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)butiramida
364,4 -- **
(S)-N-neopentil-2-(((3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxamida
406,5 ** ***
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- propilo
382,3 -- ***
(1-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-terc- butilo
423,5 ** ***
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo
424,5 ** ***
(1-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo
396,3 * ***
2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
423,5 *** --
2-(((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
438,5 ** --
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
422,5 *** ***
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
436,5 *** --
2-(((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
436,5 *** ***
2-(((3-(difluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
367,4 * ***
2-(((3-(metilcarbamoil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
374,4 ** ***
2-(((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
408,5 ** --
2-(((3-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
385,4 ** --
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
396,3 ** --
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
382,3 ** ***
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
2-(((3-doroimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
351,8 ** --
2-(((3-etilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
345,4 ** --
2-(((3-yodoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
443,3 *** --
2-(((3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
331,4 ** ***
2-(((3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
393,5 *** ***
2-(2-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
436,5 ** --
3-(((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
424,5 * --
3-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
422,5 ** --
3-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
396,3 * --
metil(1-(3-(piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc- butilo
394,5 -- ***
metil(1-(3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc- butilo
394,5 * ***
2-(((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-vinilo
393,4 ** ***
1-(2-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)-3-(terc- butil)imidazolidin-2-ona
407,5 ** --
1-(3-(3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenil)-4-metilpentan-1-ona
400,5 ** --
1-(3-(3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenil)etanona
342,4 ** --
1-(3-(3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenil)-4-metilpentan-1-ona
398,5 ** --
1-(4-(3-(3-metoxipiridin-4-N)imidazo[1,2-b]pindazin-6-N)piperazin-1-N)-3,3-dimetilbutan-1- ona
408,5 ** --
1-(5-(6-((2-(metil(fenil)amino)etil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofen-2-il)etanona
391,5 ** --
1-(5-(6-((3-(metilamino)propil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofen-2-il)etanona
329,4 * --
1-(5-(6-((3-metoxipropil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofen-2-il)etanona
330,4 * --
1-(5-(6-(butil(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofen-2-il)etanona
328,4 ** --
1-(5-(6-(isobutilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofen-2-il)etanona
314,4 * --
1-(5-(6-(propilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofen-2-il)etanona
300,4 * --
1-(terc-butil)-3-(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)amino)etil)imidazolidin-2-ona
409,5 ** --
2,2-dimetil-1-(4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
363,5 -- **
imagen24
co
CM
imagen25
"3-
CM
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
4-(6-((2-(terc-butoxi)etil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
353,4 ** --
4-(6-((2-(terc-butoxi)etil)aiTiino)iiTiidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2- (dietilamino)etil)benzamida
452,6 ** --
4-(6-((2-(terc-butoxi)etil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-metilbenzamida
367,4 ** --
4-(6-((2-(trifluorometoxi)fenetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
441,4 *** --
4-(6-((2-etoxifenetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-metilbenzamida
415,5 *** --
4-(6-((2-isobutoxietil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida
450,6 ** --
4-(6-((2-isopropoxietil)aiTimo)iiTiidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2-(pin'olidin-1- il)etil)benzamida
436,5 ** --
4-(6-((2-metoxifenetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
387,4 *** --
4-(6-((3-(trifluorometil)fenetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
425,4 ** --
4-(6-((3-metoxifenetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
387,4 ** --
4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-fluoro-N-(2-(metilamino)etil)benzamida
384,5 ** --
4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
309,4 ** --
4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2-(dietilamino)etil)benzamida
408,5 *** --
4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida
380,5 ** --
4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida
366,5 ** --
4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida
406,5 ** --
5-(3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-isobutilnicotinamida
400,5 ** --
5-(6-((2-(cidopentiloxi)etil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofeno-2-carbonitrilo
353,4 ** ***
5-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
315,4 * --
5-(6-(propilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)tiofeno-2-carbaldehído
286,4 * --
6-(butilamino)-N-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
299,3 * --
6-(butilamino)-N-(4-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-3- carboxamida
423,5 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(isopropil)carbamato de ciclopentilo
450,5 ** --
(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de etilo
370,4 *** --
(2-((3-(4-(isopentilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de etilo
452,5 ** --
(2-((3-(4-(terc-butilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de etilo
438,5 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de etilo
382,4 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(isopropil)carbamato de etilo
410,5 ** --
(3-((3-(5-acetiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)propil)(metil)carbamato de etilo
401,5 * --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
4-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)butanoato de etilo
353,4 ** --
4-((3-(5-acetiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)butanoato de etilo
372,4 ** --
4-(3-(metilcarbamoil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de etilo
332,4 -- **
4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de etilo
351,4 ** ***
isopropil(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de etilo
398,5 *** --
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de etilo
396,4 ** --
metil(2-((3-(5-(metilcarbamoil)tiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de etilo
402,5 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isobutilo
410,5 ** --
isopropil(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isobutilo
426,5 ** --
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isobutilo
424,5 ** --
(2-((3-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
343,4 ** --
(2-((3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
388,5 ** --
(2-((3-(2-aminopiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
369,4 ** --
(2-((3-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
371,4 ** --
(2-((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
383,4 ** --
(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
384,4 ** --
(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
370,4 ** --
(2-((3-(4,5-difluoro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)amino)etil)(isopropil)carbamato de isopropilo
447,5 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(isopropil)carbamato de isopropilo
424,5 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
396,4 *** --
(2-((3-(4-fluoro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
401,4 ** --
(2-((3-(5-fluoro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
401,4 *** --
(2-((3-(5-fluoro-2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(isopropil)carbamato de isopropilo
429,5 ** --
(3-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)propil)(metil)carbamato de isopropilo
396,5 ** --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
(3-((3-(5-acetiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)propil)(metil)carbamato de isopropilo
415,5 ** --
4-(3-(2-(difluorometoxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
431,4 ** ***
4-(3-(2-(difluorometoxi)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
432,4 ** ***
4-(3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)iiriidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1- carboxilato de isopropilo
445,4 * ***
4-(3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
407,5 ** --
4-(3-(2,3-dimetoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
425,5 ** ***
4-(3-(2,5-dimetoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
425,5 ** ***
4-(3-(2-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
409,5 ** ***
4-(3-(2-fluoro-3-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
413,4 ** ***
4-(3-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
383,4 ** ***
4-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
395,5 *** ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 *** ***
4-(3-(2-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 ** ***
4-(3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
382,4 ** ***
4-(3-(3-clorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
399,9 * ***
4-(3-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
395,5 ** ***
4-(3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 *** --
4-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
409,4 ** --
4-(3-(metilcarbamoil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
346,4 -- **
4-(3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
366,4 ** --
4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
365,4 ** --
etil(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
398,5 ** --
etil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
424,5 ** --
isopropil(2-((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
411,5 ** --
isopropil(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
412,5 *** --
isopropil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
438,5 ** --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
isopropil(2-((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
382,5 ** --
isopropil(2-((3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
381,5 ** --
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
410,5 ** --
metil(2-((3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
422,5 *** --
metil(2-((3-(tiazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
360,4 ** --
isopropil(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de metilo
384,4 *** --
N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
406,5 ** --
N-(2-((3-(4-cianofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)-N,3,3-trimetilbutanamida
390,5 ** --
N-(2-((3-(4-cianofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)-N-metilpivalamida
376,5 ** --
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
312,4 * **
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(2-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
341,4 * ***
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
353,4 ** --
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
341,4 ** --
N-(2-(ciclopentiloxi)eti)-3-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
352,4 -- **
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
353,4 * --
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
391,5 ** --
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(4-metiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
342,5 -- **
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(5-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
353,4 ** ***
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(5-metiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
342,5 -- **
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
323,4 ** ***
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(tiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
328,4 -- ***
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(tiofen-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
328,4 -- **
N-(2-(dietilamino)etil)-4-(6-((2-isobutoxietil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
452,6 ** --
N-(2-(dietilamino)etil)-4-(6-((2-isopropoxietil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
438,6 ** --
N-(2-(metilamino)etil)-4-(6-((3-(N-metilpivalamido)propil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzamida
465,6 * --
N-(2-(terc-butoxi)etil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
341,4 ** --
N-(2-(terc-butoxi)etil)-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
379,5 ** --
N-(2-aminoetil)-4-(6-((3-(terc-butoxi)propil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
410,5 * --
N-(2-aminoetil)-4-(6-((3,3-dimetilbutil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
380,5 * --
N-(2-aminoetil)-4-(6-((3-fenilpropil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
414,5 * --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
N-(2-aminoetil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-metoxibenzamida
382,5 * --
N-(2-aminoetil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-fluorobenzamida
370,4 ** --
N-(2-aminoetil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3-fluorobenzamida
370,4 * --
N-(2-aminoetil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
352,4 * --
N-(2-aminopropil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
366,5 * --
N-(2-etoxifenetil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
389,5 ** --
N-(2-isobutoxietil)-3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
340,4 * --
N-(2-isobutoxietil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
341,4 ** --
N-(2-isobutoxietil)-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
311,4 * --
N-(2-isopropoxietil)-3-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
286,3 * --
N-(2-isopropoxietil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
327,4 *** --
N-(2-isopropoxietil)-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
365,5 ** --
N-(2-isopropoxietil)-3-(isotiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
303,4 ** --
N-(2-isopropoxietil)-3-(tiazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
303,4 * --
N-(3-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)propil)-N-metilpivalamida
394,5 * --
N-(3-(6-((2-(cidopentiloxi)etil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)fenil)acetamida
379,5 ** **
N-(3-(terc-butoxi)propil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
355,4 * --
N-(3,3-dimetilbutil)-3-(4-((2-(metilamino)etoxi)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
381,5 ** --
N-(3,3-dimetilbutil)-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
363,5 * --
N-(3-aminopropil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
366,5 * --
N-(3-fluoropropil)-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
339,4 ** --
N-(3-fenilpropil)-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
397,5 * --
N-(4-(2-aminoetoxi)fenil)-6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
368,4 * --
N-(4-(aminometil)fenil)-6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
338,4 * --
N-(cidopentilmetil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
323,4 ** --
N-(terc-butil)-4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxamida
378,5 ** ***
N,N-dimetN-3-(6-(4-(pirroNdina-1-carboml)piperazin-1-N)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-3- il)benzamida
447,5 ** ***
N1-(3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N2-metil-N2-feniletane-1,2-diamina
372,5 ** --
N1-(3-(4-(aminoirietN)feml)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-N)-N3-iTietN-N3-femlpropane-1,3- diamina
386,5 ** --
N1-(3-(5-(aminoirietN)tiofen-2-N)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-N)-N3-iTietN-N3-fenNpropane-1,3- diamina
392,5 * --
N1-(4-(6-((3,3-dimetilbutil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzil)etane-1,2-diamina
366,5 * --
N1-(4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzil)etane-1,2-diamina
338,4 * --
N1-(4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzil)propane-1,3-diamina
352,5 * --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
N-butil-3-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
256,3 ** --
N-butil-3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
301,4 ** --
N-butil-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
297,4 ** --
N-butil-3-(4-((((tetrahidrofuran-2-il)metil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
379,5 * --
N-butil-3-(4-(((2-metoxietil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
353,5 * --
N-butil-3-(4-(((cidopropilmetil)amino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
349,5 * --
N-butil-3-(4-((isopropilamino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
337,5 * --
N-butil-3-(4-((propilamino)metil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
337,5 * --
N-butil-3-(4-((terc-butilamino)metil)-2-fluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
369,5 * --
N-butil-3-(4-((terc-butilamino)metil)-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
369,5 ** --
N-butil-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
335,4 * --
N-butil-3-(isoindolin-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
307,4 * --
N-butil-3-(isoquinolin-6-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
317,4 ** --
N-cidohexil-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
323,4 ***
N-isobutil-3-(3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzamida
401,5 ** --
N-isobutil-3-(3-(4-(metilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzamida
427,5 ** --
N-isopentil-3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
311,4 ** --
N-isopropil-4-(3-(2-irietoxifeml)iiTiidazo[1,2-b]pindazin-6-N)-N-iTietNpiperazina-1- carboxamida
408,5 ** ***
N-isopropil-4-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxamida
394,5 * ***
N-isopropil-4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxamida
364,4 ** ***
N-metil-4-(6-((2-(trifluorometoxi)fenetil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
455,4 *** --
N-pentil-3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
349,5 * --
piperidin-1-il(4-(3-(piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazin-1-il)metanona
391,5 ** ***
isopropil(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de propilo
412,5 * --
4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carbotioate S-isopropilo
381,5 * ***
(1-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc- butilo
423,5 * ***
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo
424,5 ** ***
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo
410,5 -- *
(2-((3-(2-aminopiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
383,4 *** --
(2-((3-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
385,4 ** --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
(2-((3-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
386,4 ** --
(2-((3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
397,5 ** --
(2-((3-(3-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
410,5 ** --
(2-((3-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
397,5 ** --
(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
398,5 * --
(2-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo
382,5 ** --
(2-((3-(4-(cianometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
406,5 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
410,5 ** ***
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(isopropil)carbamato de terc-butilo
438,5 *** --
(2-((3-(4-cianofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
392,5 ** --
(2-((3-(5-acetiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
415,5 *** --
(3-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)propil)(metil)carbamato de terc-butilo
410,5 ** --
(3-((3-(5-acetiltiofen-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)propil)(metil)carbamato de terc-butilo
429,5 ** --
2-(2-((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
436,5 *** --
2-(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
450,5 ** --
4-(3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
410,5 *** --
4-(3-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
337,8 ** --
4-(3-yodoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
429,3 ** ***
4-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
379,5 ** ***
isopropil(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo
426,5 ** --
metil(1-(3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
393,5 ** **
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo
424,5 ** --
metil(2-((3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de terc- butilo
436,5 *** --
metil(2-((3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo
368,4 ** --
metil(2-((3-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo
367,4 ** --
5.4.6. Datos in vitro de los inhibidores a base de pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se proporcionan a continuación datos in vitro obtenidos para diversos compuestos de la invención en la Tabla 1, en la que "PM" significa peso molecular, "Ensayo P81" se refiere al ensayo de placa de filtro P81 descrito 5 anteriormente, "EC" se refiere al ensayo en células HEK281 descrito anteriormente, "--" significa que no se obtuvieron resultados para el ensayo dado, "*" significa inferior o igual a 1,0 |jM, "**" significa un valor inferior o igual a 0,1 jM y "***" significa inferior o igual a 0,01 jM.
Tabla 1
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
(4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazin-1-ilXpirrolidin-1- il)metanona
407,5 ** ***
(S)-1-(2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)butan-1- ona
393,5 ** ***
(S)-1-(2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)aiTiino)iTietil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetilbutan-1-ona
421,5 *** ***
(S)-1-(3,3-dimetilbutil)-5-(((3-(2-etoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)amino)metil)pirrolidin-2-ona
435,6 ** ***
(S)-1-(3,3-dimetilbutil)-5-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)amino)metil)pirrolidin-2-ona
421,5 *** ***
(S)-1-(3,3-dimetilbutil)-5-(((3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)amino)metil)pirrolidin-2-ona
422,5 ** ***
(S)-1-(3,3-dimetilbutil)-5-(((3-(3-metoxipiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)amino)metil)pirrolidin-2-ona
422,5 ** ***
(S)-1-(3,3-dimetilbutil)-5-(((3-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidin-2-ona
391,5 -- ***
(S)-2-(((3-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)-N-(terc-butil)pirrolidina-1- carboxamida
395,3 *** ***
(S)-2-ciclopropil-N-metil-N-(1-(3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3- il)acetamida
376,5 -- **
(S)-3,3,3-tnfluoro-1-(2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)amino)metil)pirrolidin-1-il)propan-1-ona
433,4 ** ***
(S)-3,3,3-trifluoro-1-(2-(((3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)aiTiino)iTietil)pirrolidin- 1-il)propan-1-ona
404,4 ** ***
(S)-3,3,3-tnfluoro-N-(1-(3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)-N- metilpropanamida
433,4 -- **
(S)-3,3,3-trifluoro-N-(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)pirrolidin-3-il)- N-metilpropanamida
434,4 *** ***
(S)-3,3,3-trifluoro-N-metil-N-(1-(3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)pirrolidin-3- il)propanamida
404,4 *** ***
(S)-5-(((3-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)-1-(3,3-dimetilbutil)pirrolidin-2- ona
394,3 ** ***
2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-etilo
395,5 *** ***
(1-(3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)- isopropilo
409,5 -- **
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)-isopropilo
410,5 -- **
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-isopropilo
409,5 *** ***
metil(1-(3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)- isopropilo
380,4 -- *
metil(1-(3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)- isopropilo
380,4 -- **
2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-metilo
381,4 ** ***
(S)-N-(1-(3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)-N-metilbutiramida
393,5 * ***
(S)-N-(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)pirrolidin-3-il)-N- metilbutiramida
394,5 * ***
(S)-N-(1-(3-bromopirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)pirrolidin-3-il)-3,3,3-tnfluoro-N- metilpropanamida
406,2 -- **
(S)-N-(1-(3-bromopirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)pirrolidin-3-il)-N-iTietNpirrolidina-1- carboxamida
393,3 -- **
(S)-N-(terc-butil)-2-(((3-(2-metoxifeml)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)aiTimo)iTietil)pirroNdina- 1-carboxamida
422,5 ** ***
(S)-N-metil-N-(1-(3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)butiramida
364,4 -- *
(1-(3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)- terc-butilo
423,5 ** ***
2-(((3-(2-(metoximetil)feml)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)aiTimo)iTietil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butilo
437,5 ** ***
2-(((3-(2-etilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
421,5 ** ***
2-(((3-(2-hidroxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
409,5 ** ***
2-(((3-(2-isopropoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
451,6 *** ***
2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
423,5 *** --
2-(((3-(3-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
423,5 *** ***
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butilo
422,5 *** ***
2-(((3-(4-carbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
436,5 * ***
2-(((3-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
423,5 *** ***
2-(((3-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butilo
424,5 *** ***
2-(((3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
394,5 *** --
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
2-(((3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
394,5 *** --
2-(((3-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
385,4 ** ***
2-(((3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
443,3 ** --
2-(((3-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
393,5 ** ***
metil(1-(3-(2-metilpiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)- terc-butilo
408,5 ** ***
metil(1-(3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc- butilo
394,5 -- *
1-(4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
394,5 ** ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de 2,2,2- trifluoroetilo
436,4 *** ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de 2- fluoroetilo
400,4 *** ***
4-(3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de 2-metoxietilo
411,5 -- ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de 2- metoxietilo
412,4 ** ***
3-(2-metoxipiridin-3-il)-N-(4,4,4-trifluorobutil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
351,3 ** ***
3-(3-metoxipiridin-4-il)-N-(2-(trifluorometoxi)fenetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
429,4 *** --
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-(ciclopentiloxi)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
351,4 ** --
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-(neopentiloxi)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
353,5 ** --
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-(terc-butoxi)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
339,4 ** --
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-(trifluorometoxi)fenetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
427,4 *** --
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-metoxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
297,4 ** --
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(3-(ciclopentiloxi)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
365,5 ** --
3-(4-(aminometil)fenil)-N-butilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
295,4 ** --
3-(4-metoxipiridin-3-il)-N-(2-(trifluorometoxi)fenetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
429,4 ** --
3-bromo-N-((1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
378,2 ** ***
3-bromo-N-(3-(ciclopentiloxi)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
339,2 * --
4-(5-(butilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida
366,5 ** --
5-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)-3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina
430,5 **
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de ciclopentilo
422,5 *** ***
4-(3-(2-etoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de etilo
396,4 *** ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de etilo
382,4 ** ***
5-(4-(isopropoxicarbonil)piperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
361,4 **
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)carbamato de etilo
396,4 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)(metil)carbamato de isobutilo
410,5 *** --
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)carbamato de isobutilo
424,5 * --
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de isopropilo
396,4 -- **
(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
384,4 *** --
(2-((3-(4-(aminometil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
382,5 ** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
396,4 *** --
(2-((3-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)(metil)carbamato de isopropilo
384,4 ** --
4-(3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
397,5 -- **
4-(3-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
411,5 -- **
4-(3-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piriiriidin-5-il)piperazina-1- carboxilato de isopropilo
396,4 ** ***
4-(3-(2-(metoximetil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
409,5 -- *
4-(3-(2-(metiltio)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
412,5 -- **
4-(3-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
426,5 *** ***
4-(3-(2-aminopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
381,4 -- **
4-(3-(2-cloropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
400,9 * **
4-(3-(2-etoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
410,5 ** ***
4-(3-(2-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
384,4 ** ***
4-(3-(2-hidroxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
382,4 ** ***
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
4-(3-(2-isopropoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
424,5 ** ***
4-(3-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
410,5 *** ***
4-(3-(2-metoxi-6-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
410,5 ** ***
4-(3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
395,5 -- ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 -- ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de isopropilo
393,4 *** ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de isopropilo
410,4 *** ***
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato de isopropilo
424,5 -- **
4-(3-(2-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
380,4 -- **
4-(3-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
427,5 *** ***
4-(3-(3-etoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
409,5 -- ***
4-(3-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
413,4 -- **
4-(3-(3-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 -- *
4-(3-(3-metoxipiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 ** ***
4-(3-(4-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
384,4 -- **
4-(3-(4-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 -- ***
4-(3-(4-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 ** ***
4-(3-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
413,4 *** ***
4-(3-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
414,4 ** ***
4-(3-(5-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
384,4 -- ***
4-(3-(5-metoxipiridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 *** ***
4-(3-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 ** ***
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
4-(3-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
384,4 -- **
4-(3-(6-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
396,4 * ***
4-(3-(etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
360,4 -- **
24-(3-(isopropilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato deisopropilo
374,4 -- *
4-(3-(metilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
346,4 -- **
4-(3-(pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
367,4 -- **
4-(3-(piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
366,4 ** ***
4-(3-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
366,4 -- ***
4-(3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
366,4 ** ***
4-(3-(pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
367,4 -- **
4-(3-isopropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
331,4 -- **
4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
289,3 -- ***
metil(2-((3-(4-((2-(metilamino)etil)carbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)amino)etil)carbamato de isopropilo
453,5 ** --
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
410,5 *** --
metil(2-((3-(4-(pirrolidin-2-il)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)carbamato de isopropilo
422,5 *** --
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de metilo
368,4 ** **
N-(2-(ciclopentiloxi)etil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
353,4 ** --
N-(2-(terc-butoxi)etil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
341,4 ** --
N-(2-aminoetil)-4-(5-((2-metoxietil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida
354,4 * --
N-(2-aminoetil)-4-(5-((3,3-dimetilbutil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida
380,5 * --
N-(2-aminoetil)-4-(5-(butilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida
352,4 ** --
N-(2-metoxietil)-3-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
268,3 * --
N-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-N-(4,4,4-trifluorobutil)acetamida
393,4 -- *
N-(3-(ciclopentiloxi)propil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina
367,4 ** --
N-(terc-butil)-4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)piperazina-1- carboxamida
409,5 ** ***
N-(terc-butil)-4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-N-metilpiperazina-1- carboxamida
423,5 ** ***
N-isopropil-4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)piperazina-1- carboxamida
395,5 *** ***
Compuesto
PM CI50 de EC CI50 de P81
N-isopropil-4-(3-(2-iTietoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piriiTiidin-5-il)-N-iTietNpiperazina-1- carboxamida
409,5 ** ***
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo
410,5 -- *
(2-((3-(3-metoxipiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
398,5 *** --
(2-((3-(4-carbamoilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc- butilo
410,5 *** --
(2-(4-(5-((2-metoxietil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamido)etil)carbamato de terc-butilo
454,5 * --
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butilo
410,5 *** ***
4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
300,4 -- **
metil(2-((3-(4-(metilcarbamoil)fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)etil)carbamato de terc-butilo
424,5 *** --
5.4.7. Datos in vitro de los inhibidores a base de aril éter
Los ensayos Caliper y de HEK281 descritos anteriormente se usaron para obtener datos in vitro para diversos 5 compuestos a base de aril éter:
imagen26
OR3
R1
R2 R4 R5 R3 CI50 de Caliper (nM) CI50 de EC
H
H
H
H
R Srry nh2 1 c
H
H
H
H
R 293
H
H
H
H
R nh2 d
H
H
H
H
s ñh2 c
H
H
H
H
s 3,3 8,4
R1
R2 R4 R5 R3 CI50 de Caliper (nM) CI50 de EC
Me
H H H s " X'T 4,9
Me
H H H s c 25
H
Me H H S c b
Me
H H H R y nh2 1 c >300
H
Me H H R !rrY nh2 1 c
Cic-Pr
H H H s c c
Cic-Pr
H H H ÑH2 ' d
H
Cic-Pr H H ><v~y' ÑH2 ' b 18
Cic-Pr
H H H R ^YY nh2 1 d
Cic-Pr
H H H R !rrY nh2 1 d d
H
Cic-Pr H H R nh2 1 d d
Et
H H Et s c 18
Et
H H H s c c
H
Et H H S 12 56
=0
H H S " X" c c
5
10
15
20
25
R1
R2 R4 R5 R3 CI50 de Caliper (nM) CI50 de EC
H
H
NHAc H s " X'T c c
H
H
NH2 H s " X'T b b
H
H
H
Br s 0,86 2,5
donde: a = < 1 nM; b = 1-10 nM; c = 10-100 nM; d = 100-1000 nM.
5.4.8. Efectos farmacológicos
Los estudios en ratones inactivados para AAK1 demostraron que la alteración del gen AAK1 afecta a la respuesta al dolor según se mide usando el ensayo de la pata con formol. Véase el ejemplo 5.4.1, anteriormente. Se usó el mismo ensayo para confirmar que la administración de un inhibidor de AAK1 también puede afectar a la respuesta al dolor.
Los ratones se evaluaron para determinar la nocicepción con analizadores de nocicepción automáticos (adquiridos del laboratorio Ozaki en la Universidad de California, San Diego). Se colocó una banda de metal alrededor de la pata trasera izquierda de cada ratón con pegamento de contacto 30 minutos antes del ensayo. Después del periodo de aclimatación de 30 minutos, se inyectaron subcutáneamente 20 pl de formol al 5 % en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda. Los ratones se alojaron individualmente en cámaras cilindricas durante 45 minutos. Se preparó solución fresca de formol al 5 % diluyendo formaldehído (Formalde-fresh al 20 %, Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) con agua destilada. Se administraron compuestos de investigación 30 minutos antes de la inyección de formol.
Un ordenador registró sacudidas por minuto, sacudidas totales para la Fase I (fase aguda = primeros 8 minutos) y sacudidas totales para la Fase II (fase tónica = tiempo entre minutos los 20-40) a través de un campo electromagnético. Véase Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402..
Se sometieron a ensayo compuestos de la invención a diferentes dosis. Se usaron gabapentina y pregabalina como controles positivos. Se muestran resultados a continuación en la Tabla 2, en la que "*" significa un efecto igual o superior al 50 por ciento del de la gabapentina a 200 mpk, "**" significa un efecto igual o superior al 100 por ciento del de la gabapentina a 200 mpk, "sc" significa administración por vía subcutánea, "ip" significa administración por vía intraperitoneal y "vo" significa administración por vía oral.
Tabla 2
Compuesto
Dosis (mpk) Efecto
Gabapentina
50 sc *
Gabapentina
200 sc **
Pregabalina
50 sc *
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)- isopropilo
10 vo *
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)- isopropilo
30 vo **
(1-(3-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de (S)- isopropilo
60 vo **
2-(((3-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
60 sc **
Compuesto
Dosis (mpk) Efecto
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
30 sc **
2-(((3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
60 sc **
3-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-N-butilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
60 ip **
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-(ciclopentiloxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
60 sc **
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-(ciclopentiloxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
100 sc **
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(2-(terc-butoxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
60 sc **
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(3-(terc-butoxi)propil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
60 sc **
3-(4-(aminometil)fenil)-N-(3-fenilpropil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
30 ip **
4-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
30 sc **
4-(3-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
60 sc **
N-(2-aminoetil)-4-(6-(butilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzamida
30 ip **
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
100 vo **
(2-((3-(4-carbamoilfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butilo
60 sc **
2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
10 sc *
2-(((3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
60 sc *
2-(((3-(piridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butilo
30 sc **
4-(3-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
30 sc **
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
10 vo *
4-(3-(2-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
30 vo **
(R)-1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-iloxi)-4-metilpentan-2-amina
10 sc 45 %
(R)-1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-iloxi)-4-metilpentan-2-amina
30 sc *
Estos resultados demuestran que pueden usarse inhibidores de AAK1 para tratar el dolor.

Claims (1)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un inhibidor de la actividad de la cinasa 1 asociada a adaptador (AAK1) para su uso en el tratamiento o la gestión de la fibromialgia, en el que dicho inhibidor es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    a) compuestos de fórmula:
    imagen1
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 es Ría o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Ría; cada Ría es independientemente -ORic, -N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Ríb; cada Ríb es independientemente -ORic, - -N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, - C(O)N(Ric)2, -
    N(Ric)C(O)ORic, ciano o halo; cada Ric es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; R2 es -NR2AR2B, en el que R2A es hidrógeno y R2B es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2c; o R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2c; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2D, -C(O)OR2D, -C(0)N(R2d)2, -N(R2d)C(0)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2d; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de ciano, halo o hidroxilo;
    b) compuestos de fórmula:
    imagen2
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Ri es Ría o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Ría; cada Ría es independientemente -ORic, -N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, -N(Ric)C(O)ORic, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más Ríb; cada Ríb es independientemente -ORic, --N(Ríc)2, -C(O)Ric, -C(O)ORic, -C(O)N(Ric)2, - N(Ric)C(O)ORic, ciano o halo; cada Ric es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; R2 es -NR2AR2B, en el que R2A es hidrógeno y R2B es hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2c; o R2A y R2B se toman juntos para formar un heterociclo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2c; cada R2C es independientemente -OR2D, -N(R2d)2, -C(O)R2d, -C(O)OR2d, -C(O)N(R2d)2, -N(R2d)C(O)OR2d, ciano, halo o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más R2d; cada R2D es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo C1-12 opcionalmente sustituido o heterocarbilo de 2-12 miembros, cuya sustitución opcional es con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de ciano, halo o hidroxilo; y
    c) compuestos de fórmula:
    imagen3
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C3 en el que el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con
    uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C3, amino, ciano, dialquilamino C1-C3, halo, e hidroxi; o Ri y R2 juntos son oxo; R3 es alquilo C1-C3-Y o alquilo C2-C8, en el que el
    alquilo C2-C8 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilamino C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilamino C2-C3, amino, arilo, halo, haloalquilamino C1-C3, 5 haloalquilcarbonilamino C1-C3, hidroxi, -NRxRy y cicloalquilo C3-C8, en el que el cicloalquilo además está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3, alquilamino C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilamino C2-C3, amino, arilo, aril-alquilo C1-C3, halo, haloalquilo C1-C3, haloalquilamino C1-C3 e hidroxi; R4 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilamino C1-C3, alquilo C1-C3, alquilamino C1-C3, alquilcarbonilamino C1-C3, amino, arilamino, arilcarbonilamino, cicloalquilamino 10 C3-C6, cicloalquilcarbonilamino C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, halo, haloalcoxi C1-C3, haloalquilamino C2-C3,
    haloalquilcarbonilamino C2-C3 e hidroxi: R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C3, ciano, cicloalquilo C3 y halo; Rx y Ry junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros; e Y se selecciona entre
    15
    en las queR6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquilcarbonilo C1-C6; n es 0, 1, 2 o 3; cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, aril-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, halo y haloalquilo C1-C3; y cada R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alcoxi 20 C1-C3 e hidroxi.
    imagen4
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