ES2660973T3 - Compuesto de quinolona - Google Patents

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ES2660973T3
ES2660973T3 ES12827305.9T ES12827305T ES2660973T3 ES 2660973 T3 ES2660973 T3 ES 2660973T3 ES 12827305 T ES12827305 T ES 12827305T ES 2660973 T3 ES2660973 T3 ES 2660973T3
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Mamuti ABUDUSAIMI
Fangguo YE
Jiangqin SUN
Hisashi Miyamoto
Jay-Fei CHENG
Daisuke Oka
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde X es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R es un átomo de hidrógeno o alquilo; R1 es (1) ciclopropilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno o (2) fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno; alquilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno e hidroxilo; alcoxi; haloalcoxi; un átomo de halógeno; ciano; ciclopropilo; nitro; amino; formilo; alquenilo o alquinilo; o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente por alquilo; R3 es (1) un grupo heterocíclico condensado de la fórmula **(Ver fórmula)** ...

Description

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imagen3
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imagen6X6 imagen7X6
imagen8X6 imagen9
X7
X7
X7
imagen10
X8 imagen11
imagen12X8 imagen13
imagen14X8 imagen15
N
N
N
imagen16
imagen17NH
imagen18N NN
R31
O
Los ejemplos de "anillo de 5 o 6 miembros" formado por R12 y R13 incluyen un anillo de 5 o 6 miembros (preferentemente de 6 miembros) que contiene un átomo de nitrógeno. Preferentemente, R12 y R13 se unen opcionalmente para formar -(CH2)4-como se muestra a continuación.
imagen19
imagen20
N
imagen21
X8 imagen22 X5
imagen23
N
imagen24
R10
X es un átomo un átomo de flúor. 10 R es un átomo de hidrógeno o alquilo, preferentemente, un átomo de hidrógeno.
R1 es (1) ciclopropilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno o (2) fenilo sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno, preferentemente, ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo o 2,4-difluorofenilo.
15 R2 es un átomo de hidrógeno; alquilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno e hidroxilo; alcoxi; haloalcoxi; un átomo de halógeno; ciano; ciclopropilo; nitro; amino; formilo; alquenilo o alquinilo, preferentemente, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, un átomo de cloro o ciano, con mayor preferencia, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un átomo de cloro o
20 ciano, incluso con mayor preferencia, metilo, metoxi o un átomo de cloro.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico condensado de la fórmula (A) o (B) incluyen un grupo heterocíclico condensado de la fórmula
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
R13a
O
imagen29
imagen30
R15a
imagen31N
imagen32
R10a R11a
donde R10a es
5 (a) un átomo de hidrógeno o
(b) alquilo, y
R11a, R13a y R15a son cada uno en forma independiente,
10 (a) un átomo de hidrógeno,
(b)
un átomo de halógeno,
(c)
ciano,
(d)
nitro,
(e) amino, 15 (f) alquilamino,
(g)
dialquilamino,
(h)
alquilo sustituido opcionalmente por hidroxi, o
(i)
alquenilo,
20 R10a y R11a se unen opcionalmente para formar un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente por alquilo u oxo, con la condición de que R10a, R11a, R13a y R15a no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos preferidos del compuesto (I) son como se describen a continuación.
25 [Compuesto I-1]
Un compuesto de la fórmula (I) donde
R es un átomo de hidrógeno;
R1 es ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo o 2,4-difluorofenilo; 30 R2 es alquilo C1-6 (por ej., metilo), alcoxi C1-6 (por ej., metoxi) o un átomo de cloro; o
R1 y R2 se unen opcionalmente para formar -O-CH2-CH(CH3)-donde el átomo de oxígeno está unido al anillo fenilo
del anillo de quinolona; y
R3 es un grupo heterocíclico condensado de la fórmula
imagen33
donde
X1 es C(R5) o N,
40 R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, y R5 es (a) un átomo de hidrógeno,
(b) un átomo de halógeno,
(c) ciano, 45 (d) nitro,
(e)
hidroxi,
(f)
alquilo C1-6 sustituido opcionalmente por 1 a 3 átomos de halógeno,
(g)
alquinilo C2-6,
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5
15
25
35
45
55
65
El n-butil-litio o la diisopropilamida de litio normalmente se utiliza en una cantidad de al menos 1 mol por 1 mol del compuesto (9), y preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles por 1 mol del compuesto (9).
La reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -70 ºC a aproximadamente 0 ºC durante aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 horas.
El compuesto (I) de la presente invención se puede convertir con facilidad en una sal del mismo por medio del tratamiento con un ácido o base aceptable para uso farmacéutico. El ácido incluye ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico y ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido metanosulfónico y ácido propiónico. La base incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, y similares.
El compuesto obtenido de ese modo se puede aislar y purificar con facilidad por medio de métodos convencionales, tales como, por ejemplo, extracción con disolventes, método de dilución, recristalización, cromatografía de columna y cromatografía de capa fina preparativa.
El compuesto (I) muestra una actividad antimicrobiana excelente contra micoplasma, Pseudomonas aeruginosa, bacterias anaeróbicas, células resistentes contra varios antimicrobianos, bacterias aisladas clínicamente, y bacterias gram negativas y gram positivas, tales como Clostridium difficile, Enterococcus faecalis y Staphylococcus pyogenes y por lo tanto es útil como un agente antimicrobiano para el tratamiento de enfermedades inducidas por estos microorganismos. El compuesto (I) también muestra una baja toxicidad y menos efectos secundarios y tiene como característica una buena absorbabilidad y una actividad sostenida.
Dado que el compuesto (I) muestra una actividad antimicrobiana excelente contra Clostridium difficile, es útil para la prevención o tratamiento de infecciones intestinales que incluyen diarrea asociada a antibióticos (AAD), tales como diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD).
Los compuestos de la presente invención normalmente se utilizan en la forma de una preparación farmacéutica normal. La preparación farmacéutica se puede preparar en una mezcla con diluyentes o portadores aceptables para uso farmacéutico convencionales, tales como agentes de relleno, agentes de carga, agentes aglutinantes, agentes humectantes, desintegradores, tensioactivos y agentes lubricantes. La preparación farmacéutica incluye varias preparaciones adecuadas para el tratamiento de las enfermedades, por ejemplo, comprimidos, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones, tales como soluciones y suspensiones, y similares. En la preparación de comprimidos, se puede utilizar cualquier portador convencional, por ejemplo, excipientes, tales como lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidones, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y silicato, agentes aglutinantes, tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetil celulosa, goma laca, metil celulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona, desintegradores, tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, laminarina en polvo, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, lauril sulfato de sodio, monoglicérido esteárico, almidones y lactosa, inhibidores de desintegración, tales como azúcar blanco, estearina, manteca de cacao y aceites hidrogenados, promotores de absorción, tales como sales de amonio cuaternarias, lauril sulfato de sodio, agentes humectantes, tales como glicerina y almidones, adsorbentes, tales como almidones, lactosa, caolín, bentonita y silicatos coloidales, lubricantes, tales como talco purificado, estearatos, polvo de ácido bórico y polietilenglicol, y similares. Los comprimidos también se pueden recubrir con agentes de recubrimiento convencionales, por ejemplo, pueden estar en la forma de un comprimido recubierto con azúcar, un comprimido recubierto con gelatina, un comprimido con recubrimiento entérico, un comprimido recubierto con película, o un comprimido con doble o múltiples capas. En la preparación de pastillas, se pueden utilizar portadores convencionales, que incluyen excipientes, tales como glucosa, lactosa, almidones, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín y talco, agentes aglutinantes, tales como goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y etanol, desintegradores, tales como laminarina y agar, y similares. En la preparación de supositorios, se pueden utilizar portadores convencionales, tales como, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semisintetizados. En la preparación de inyecciones, las soluciones, emulsiones o suspensiones de los compuestos están esterilizadas y preferentemente se vuelven isotónicos con el líquido corporal. Estas soluciones, emulsiones y suspensiones se preparan por medio de la mezcla del compuesto activo con un diluyente convencional, tales como agua, solución acuosa de ácido láctico, alcohol etílico, propilen glicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol polioxi-estearílico, o ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano. Las preparaciones también se pueden incorporar con cloruro de sodio, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para volverlas isotónicas con el líquido corporal. Las preparaciones también se pueden incorporar con solubilizantes convencionales, agentes de tamponamiento, agentes anestésicos, y además, con agentes colorantes, conservantes, perfumes, saborizantes, agentes endulzantes, y otros medicamentos. Las preparaciones en la forma de una pasta, crema o gel se pueden preparar por el uso de diluyentes, tales como vaselina blanca, parafina, glicerina, derivados de celulosa, polioxietilenglicol, silicona, bentonita, o similares. Cuando el compuesto del ingrediente active se precipita en la inyección, se puede agregar un ácido, tal como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido propiónico, ácido clorhídrico, ácido succínico
o ácido láctico a la inyección de acuerdo con lo requerido para conservar la inyección en una solución estable.
5
10
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35
40
El compuesto (I) puede estar contenido en cualquier cantidad en las preparaciones, y normalmente está contenido en una cantidad de 1 a 70 % en peso con base en el peso total de las preparaciones.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por medio de cualquier método. Los métodos adecuados para la administración se pueden seleccionar de acuerdo con la forma de preparación, edad y sexo de los pacientes, severidad de las enfermedades, y similares. Por ejemplo, los comprimidos, pastillas, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran por vía oral. En caso de inyección, se administra por vía intravenosa por sí sola o junto con un líquido auxiliar, tal como glucosa o solución de aminoácidos. Las inyecciones también se pueden administrar por vía intramuscular, intercutánea, subcutánea, o intraperitoneal. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
La dosificación de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención puede variar de acuerdo con los métodos de administración, edad y sexo de los pacientes, severidad de las enfermedades, y similares, normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, con mayor preferencia normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, del compuesto (I) por 1 kg de peso corporal del paciente por día. La preparación normalmente se administra por medio de la división en 2 a 4 veces por día.
La presente invención está ilustrada por medio de los siguientes Ejemplos, Ejemplos Experimentales y Ejemplos de Preparación. Se debe comprender que la presente invención no está limitada a estos Ejemplos, Ejemplos Experimentales o Ejemplos de Preparación y que se pueden llevar a cabo varios cambios y modificaciones sin alejarse del alcance y espíritu de la presente invención.
Ejemplos
Esquema General I. Síntesis de intermedios
imagen41
En este trabajo, se empleó el acoplamiento Suzuki como la reacción clave para construir los productos finales. Para el acoplamiento, los intermedios yodados correspondientes podrían prepararse a través de métodos muy conocidos que se utilizan ampliamente en la síntesis de quinolonas con anterioridad (Esquema General I).
Ejemplo 1: Síntesis de Intermedio 5a (R2 = Me)
1.1 Compuesto 2: Una mezcla del compuesto 1 (2 g, 6,71 mmol) y cloruro de tionilo (9,8 ml) se calentó a reflujo durante 3 h, y después se concentró para dar cloruro de ácido. Se añadió EtOAc seco (10 ml) al residuo y después se concentró la mezcla. Se agitó una mezcla de etilmalonato de potasio (1,6 g, 9,40 mmol) y MgCl2 (1,91 g, 20,13 mmol) en EtOAc seco durante 30 minutos por debajo de 50 ºC. Se añadió Et3N (2,83 ml, 20,13 mmol) a la mezcla por debajo de 50 ºC. Después, se calentó a reflujo la mezcla durante 1 h. Se añadió una solución del cloruro de ácido en EtOAc seco (10 ml) gota a gota a la mezcla a 50-70 ºC y después se calentó a reflujo la mezcla durante 1,5 h. Se añadieron agua (30 ml) y HCl 5 N (30 ml) a la mezcla de reacción en enfriamiento con hielo. La solución de EtOAc se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el compuesto 2 como un aceite amarillo, que se utilizó en el paso
siguiente sin purificación.
1.2. Compuesto 3: Se calentó una mezcla del compuesto 2 (11 g, 29,88 mmol), ortoformiato de trietilo (7,47 ml, 44,82 mmol) y anhídrido acético (6,77 ml, 71,72 mmol) a 150 ºC durante 1 h, y después se concentró para dar el compuesto 3, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
5 1.3. Compuesto 4: Se añadieron EtOH (50 ml) y ciclopropilamina (2,48 ml, 35,86 mmol) al compuesto 3 (obtenido con anterioridad). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró para dar el compuesto 4, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
1.4. Intermedio 5a: Se disolvió el compuesto 4 (obtenido con anterioridad) en DMSO seco (100 ml). Se añadió K2CO3 (16,52 g, 119,53 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 1 h. Cuando la 10 TLC (EtOAc/dipropil éter=1/1) indicó que la reacción estaba completa, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un sólido amarillo que se recristalizó a partir de EtOAc. El intermedio 5a se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento general del 75 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,60 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 – 4,14 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,87 – 0,76 (m,
15 2H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema General I.
Ejemplo 2: Intermedio 5b (R2 = OMe): RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,23 20 (dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 (m, 2H).
Ejemplo 3: Intermedio 5c (R2 = Cl): RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,61 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (m, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 – 1,08 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 2H), 0,99 – 0,92 (m, 2H).
25 Ejemplo 4: Intermedio 5d: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 – 8,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,03 – 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 – 4,73 (dddd, J = 62,9, 6,3, 4,9, 3,4 Hz, 1H), 4,44 – 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 – 3,83 (dt, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 2,95 – 2,88 (s, 3H), 1,59 – 1,48 (m, 1H), 1,45 – 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 – 1,18 (m, 1H).
30 Ejemplo 5: Intermedio 5e: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 – 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 – 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 – 4,65 (dddd, J = 62,7, 6,0, 5,1, 3,3 Hz, 1H), 4,37 – 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 – 3,76 (s, 3H), 3,75 – 3,69 (dt, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 1,61 – 1,47 (m, 2H), 1,46 – 1,30 (m, 4H).
Ejemplo 6: Intermedio 5f: RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 35 6,65 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 1,82, 11,36 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 2,20, 11,36 Hz, 1H), 4,23 (cd, J = 2,95, 7,09 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,65 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
OO OOOO
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imagen44 imagen45OEt OEt
N I
N OMe I
N I
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F
F
5d 5e 5f
40 Esquema General II. Preparación de boronato y ácido borónico
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El Esquema General II esbozó la preparación de los ácidos borónicos y boronatos requeridos. Éstos se pueden 45 preparar con facilidad a través de métodos generales.
imagen48
imagen49
imagen50
y se secó para dar el compuesto 19 (34 g, 98 %) como un sólido blanco.
12.3 Compuesto 3-11: Se añadió cloroacetaldehído (40 % en agua, 80 ml) a una solución del compuesto 19 (34 g, 91,9 mmol) en EtOH (600 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Cuando la CL-EM indicó que la reacción estaba completa, la mezcla se enfrió a 5 ºC y se filtró. El sólido se secó para dar el compuesto 3-11 (21 5 g). El líquido madre se basificó (pH=7-8) con NaOH ac. El precipitado se recolectó por medio de filtración, se lavó con EtOH y se secó para dar el compuesto 3-11 (11,5 g) como un sólido blanco. En total, se obtuvieron 32,5 g del compuesto 3-11 en un rendimiento de 93 %. p.f.: 307 – 311 ºC. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,53 (s, 1H), 8,98 – 8,84 (m, 2H), 8,28 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,89 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 4,43 (tt, J = 3,70, 7,10 Hz, 1H), 3,50 – 3,36 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 18,24 Hz,
10 2H). RMN 13C (101 MHz, DMSO) δ 176,91, 176,88, 165,23, 158,22, 155,77, 152,84, 139,98, 139,17, 139,16, 132,44, 132,15, 131,98, 131,54, 127,86, 127,78, 127,38, 120,72, 118,97, 116,37, 108,15, 107,91, 107,37, 41,38, 20,54, 20,52, 10,72. HPCL-EM: m/z 412 (MH+). Anal. Calc. para C21H15ClFN3O3: C, 61,25, H, 3,67, N, 10,20. Encontrado: C, 58,59, H, 3,86, N, 9,76.
15 Los compuestos enumerados en las siguientes Tablas se sintetizaron de acuerdo con el Esquema General III.
Tabla 1
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-1
imagen51 OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 4H). 422 98 %
1-2
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,12 -1,03 (m, 2H). 406 98 %
1-3
OMe RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,49 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,77 -6,54 (m, 1H), 5,24 -4,97 (m, 1H), 4,29 -4,10 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,89-1,59 (m, 2H). 440 98 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-4
Me RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,50 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 6,74 -6,61 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 64,3, 3,1 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,84-1,50 (m, 2H). 424 98 %
1-5
Cl CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,22 (s, 1H), 12,42 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,51 -4,34 (m, 1H), 1,29 1,19 (m, 2H), 1,17 -1,05 (m, 2H). 426 98 %
1-7
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 6,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,49 -4,30 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 439 98 %
1-8
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 11,99 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,51 -4,29 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,15 -0,94 (m, 2H). 423 98 %
1-9
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,15 -8,03 (m, 1H), 8,00 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 -7,80 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 6,79 -6,51 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,28 4,15 (m, 1H), 3,51 -3,38 (s, 3H), 1,31 -1,09 (m, 4H). 455 93 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-10
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,69 -14,59 (s, 1H), 12,08 -11,94 (s, 1H), 8,90 -8,74 (s, 1H), 8,13 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 -7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 -7,71 (s, 1H), 7,68 -7,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,71 -6,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,30 4,17 (ddd, J = 11,2, 7,5, 4,7 Hz, 1H), 3,47 -3,39 (s, 3H), 1,22 -1,11 (m, 4H). 439 95 %
1-11
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 -7,53 (m, 4H), 7,52 -7,47 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,65 4,23 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 481 98 %
1-12
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,07 (d, J = 12,5 Hz, 2H). 489 98 %
1-13
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 429 90 %
1-14
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,05 -7,87 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 435 90 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-15
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,28 -8,06 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,49 -4,33 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 473 90 %
1-16
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 405 98 %
1-17
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,07 (m, 2H). 482; 484 96 %
1-18
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,09 (m, 2H). 430 96 %
1-19
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (t, J = 9,04 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,59 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 3,29, 6,75 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 419 96 %
1-20
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 2,65 (s, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,10 (m, 2H). 461 90 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-21
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,05 (s, 2H). 405 98 %
1-22
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,05 (s, 2H). 419 95 %
1-23
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,16 (m, 4H). 405 96 %
1-24
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,82 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,20 -7,94 (m, 2H), 7,86 (d, J = 30,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,470,92 (m, 4H). 405 90 %
1-25
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,28-1,04 (m, 4H). 405 90 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-26
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 405 94 %
1-27
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,80 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,13 (s, 2H). 421 98 %
1-28
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 466 96 %
1-29
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 4,32 4,10 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,18 (m, 4H). 421 98 %
1-30
Cl CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,41 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 4,32 4,10 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). 425 96 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-31
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,17 -7,90 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,28 -4,14 (m, 1H), 3,41 (s, 4H), 1,18 (m, 4H). 421 90 %
1-32
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 -7,44 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,28 -1,21 (m, 2H), 1,12 -1,02 (m, 2H). 419 96 %
1-33
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,62 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 4,42 (tt, J = 3,74, 7,15 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,25 (c, J = 6,85 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 431 96 %
1-34
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,44 (tt, J = 3,64, 7,02 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,83 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 420 95 %
1-35
imagen52 OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,75 -14,55 (m, 1H), 9,83 -9,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,89 -8,73 (s, 1H), 7,96 -7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 -7,47 (s, 1H), 7,42 -7,34 (s, 1H), 4,30 -4,14 (tt, J = 7,3, 4,5 Hz, 1H), 3,52 -3,39 (s, 3H), 3,11 -2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 -2,56 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 2H), 1,21 -1,12 (m, 4H). 457 99 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-36
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 14,52 -14,39 (s, 1H), 8,87 -8,82 (s, 1H), 8,01 7,92 (m, 1H), 7,75 -7,69 (s, 1H), 7,39 -7,34 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 -7,18 (s, 1H), 6,79 -6,69 (dd, J = 17,3, 11,0 Hz, 1H), 5,70 5,62 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,54 -5,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,09 -3,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,45 3,36 (s, 3H), 3,03 -2,95 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 2,68 -2,59 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 2H), 1,26 -1,21 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 2H), 1,11 -1,03 (dt, J = 4,0, 1,9 Hz, 2H). 449 85 %
1-37
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,73 -14,60 (s, 1H), 10,38 -10,26 (s, 1H), 8,84 -8,76 (s, 1H), 7,96 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 -7,28 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,25 -7,19 (s, 1H), 4,29 -4,18 (ddd, J = 11,3, 7,3, 4,4 Hz, 1H), 3,47 -3,43 (s, 3H), 3,07 2,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 -2,53 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 1,21 -1,08 (d, J = 5,3 Hz, 4H). 441 85 %
1-38
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,39 -4,16 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,03 -2,88 (m, 2H), 2,54 (m, 5H), 1,16 (m, 4H). 436 99 %
1-39
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 15,13 -14,27 (m, 1H), 10,76 -10,64 (s, 5H), 8,98 -8,88 (s, 1H), 8,19 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 -7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 -7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 -4,32 (tt, J = 7,3, 3,8 Hz, 1H), 3,03 2,95 (m, 2H), 2,69 -2,64 (s, 3H), 2,62 -2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 -1,22 (m, 2H), 1,09 -1,03 (m, 2H). 408 90 %
Compuesto n.º
R3= R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
1-40
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 12,01 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,08 -7,98 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,75 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,54 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 406 96 %
1-42
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 15,01-14,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,95 8,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,05 -7,94 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,89 -7,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,62 -7,40 (m, 3H), 6,33 -6,21 (s, 1H), 5,59 -5,49 (s, 2H), 4,48 -4,35 (s, 1H), 2,86 2,76 (s, 3H), 1,30 -1,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 0,88 (s, 2H). 392 100 %
1-64
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,96 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,53 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,45 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,68 Hz, 1H), 4,60 -4,54 (m, 1H), 4,46 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,71 Hz, 3H). 408 96 %
Tabla 2 (Referencia)
Compuesto n.º
R3 = R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
2-18
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,62 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 4,40 (tt, J = 3,75, 7,16 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,31 -1,19 (m, 2H), 1,10 -1,00 (m, 2H). 379 99 %
2-31
Me RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,40 (td, J = 3,75, 7,19 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,78 2,61 (m, 3H), 1,23 (c, J = 7,19 Hz, 2H), 1,16 -0,97 (m, 2H). 406 99 %
Compuesto n.º
R3 = R2= R1 = RMN EM (MH+) HPLC
2-38
OMe RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 36,97 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,10 (ddd, J = 5,43, 8,45, 64,08 Hz, 1H), 4,29 -4,12 (m, 1H), 1,93 -1,53 (m, 2H). 422 98 %
2-46
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 1,03 (s, 2H). 354 99 %
2-49
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,24 (d, J = 22,01 Hz, 6H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 7,73 Hz, 2H). 383 98 %
Tabla 3 (Referencia)
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
3-11
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,61 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,42 (tt, J = 7,2, 3,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 20,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,15 -1,03 (m, 2H). 412 99 %
3-21
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 9,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (tt, J = 7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,8 Hz, 3H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 2H). 413 98 %
3-30
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,58 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,29 -4,18 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,20 (d, J = 5,4 Hz, 4H). 429 96 %
Tabla 5
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
5-1
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,13 -6,90 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,38 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H). 409 97 %
5-2
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,14 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 425 98 %
5-3
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,15 (s, 2H). 454 97 %
5-4
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 434 98 %
5-5
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 26,18 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 1,15 (s, 4H). 425 98 %
5-6
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,04 (s, 2H). 409 98 %
5-9
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,04 (s, 2H). 407 85 %
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
5-10
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,49 (d, J = 87,04 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,08 (s, 3H). 422 98 %
5-11
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,61 (d, J = 29,62 Hz. 3H), 1,24 (d, J = 5,11 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 423 99 %
5-12
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 12,44 -11,74 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,53 -7,03 (m, 3H), 4,39 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,20 (d, J = 26,27 Hz, 3H), 1,05 (s, 2H). 422 96 %
5-13
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,83 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 6,70 (s, 3H), 4,27 (d, J = 77,51 Hz, 4H), 2,60 (d, J = 25,07 Hz, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,02 (s, 2H). 395 98 %
5-14
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 6,92 -6,81 (m, 2H), 6,70 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 22,26 Hz, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,50 (s, 7H). 411 96 %
5-15
8-N CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,19 (d, J = 11,38 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 1H), 1,15 -0,91 (m, 5H). 382 94 %
5-16
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,30 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 393 94 %
5-17
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 440 97 %
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
5-18
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,19 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,42 Hz, 3H), 1,03 (s, 2H). 424 97 %
5-19
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,88 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 2,65 (d, J = 16,81 Hz, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,03 (s, 2H). 424 97 %
5-20
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,97 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 7,85 -7,65 (m, 2H), 7,64 -7,40 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,75 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 396 98 %
5-21
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,85 (d, J = 23,76 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 19,93 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,29 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,07 (d, J = 23,80 Hz, 2H). 420 95 %
5-22
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 10,63 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,00 (dd, J = 7,56, 15,22 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 14,05 Hz, 4H). 436 98 %
5-24
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,32-1,05 (m, 8H). 412 96 %
5-25
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,82 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,98 (t, J = 12,31 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,89 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,28 (s, 2H), 1,12 (s, 2H). 394 98 %
5-26
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,41 Hz, 3H), 4,29 (s, 1H), 1,23 (s, 4H). 410 98 %
5-27
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,95 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 10,17 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,29 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 411 98 %
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
5-28
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 443 98 %
5-29
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,16 (s, 2H), 1,00 (s, 2H). 436 98 %
5-30
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 14,51 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 4,51 Hz, 2H), 4,27 -4,16 (m, 1H), 3,96 (t, J = 4,53 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 7,20 Hz, 4H). 452 99 %
5-31
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,23, 14,68 Hz, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,23 (d, J = 10,57 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 3,60 -3,41 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,98 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 425 99 %
5-33
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,76 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 6,59 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,27 (d, J = 11,94 Hz, 1H), 2,96 -2,79 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,18 (t, J = 8,54 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 5,48 Hz, 2H), 0,91 (s, 2H). 409 98 %
5-34
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 6,54 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,03 (d, J = 10,38 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 8,97 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,07 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 4,88 Hz, 3H), 0,86 (s, 2H). 409 98 %
5-35
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,57 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 52,24 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,76 (d, J = 12,76 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,58 -1,37 (m, 3H), 1,23 (d, J = 6,52 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 462 98 %
5-36
Cl CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,92 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, J = 22,18 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 10,90 Hz, 2H), 4,52 -4,28 (m, 3H), 4,01-3,82 (m, 2H), 1,20 (t, J = 10,03 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 3,28 Hz, 2H). 456 97 %
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
5-37
8-Me RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,85 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,48 Hz, 3H), 5,23 (d, J = 3,10 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,42 -4,27 (m, 1H), 4,22 -4,12 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,74 (ddd, J = 8,97, 14,93, 17,91 Hz, 1H), 1,62-1,45 (m, 1H). 413 98 %
5-38
8-Me RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,44 (d, J = 137,56 Hz, 2H), 10,82 (d, J = 68,59 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 9,38 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 10,51 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 40,40 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 4,54 Hz, 3H), 4,39 4,29 (m, 1H), 4,04 -3,90 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,64 (m, 2H). 454 98 %
5-39
Cl CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,23 -4,19 (m, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,22 (d, J = 6,34 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 416 98 %
5-40
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,68 (d, J = 4,53 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 4,64 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 3,32, 6,77 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,14 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 434 98 %
5-41
8-OMe RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,59 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 14,28 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 64,31 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 1,80 (d, J = 26,47 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 7,14, 16,55 Hz, 1H). 470 98 %
5-42
8-OMe RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 5,18 -4,96 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 1,84-1,58 (m, 2H). 429 98 %
5-43
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,75 -14,70 (s, 1H), 8,80 -8,76 (s, 1H), 7,89 -7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,92 -6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,77 -6,73 (s, 1H), 6,16 -6,10 (s, 1H), 4,27 -4,15 (s, 3H), 3,47 3,41 (s, 3H), 3,40 -3,34 (c, J = 3,6 Hz, 2H), 1,20 -1,09 (dd, J = 14,4, 5,5 Hz, 4H). 429 90 %
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
5-44
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,77 -14,65 (s, 1H), 8,80 -8,76 (s, 1H), 7,89 -7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,09 -7,03 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 -6,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,19 -6,10 (s, 1H), 4,26 -4,15 (m, 3H), 3,48-3,39 (s, 5H), 1,20-1,09 (ddd, J = 10,6, 5,5, 3,0 Hz, 4H). 445 100 %
5-45
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,80 -8,74 (s, 1H), 7,88 -7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,81 -6,71 (dd, J = 17,1, 2,1 Hz, 2H), 4,28 -4,18 (tt, J = 7,2, 4,3 Hz, 1H), 4,18 -4,12 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,44-3,35 (m, 5H), 2,16-2,10 (s, 3H), 1,20-1,08 (m, 4H). 425 100 %
5-46
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,79 -8,75 (s, 1H), 7,87 -7,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,55 -6,49 (s, 1H), 6,43 -6,39 (s, 1H), 4,27 -4,18 (s, 1H), 4,16 -4,10 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,33-3,5 (s, 2H), 2,57 -2,52 (s, 3H), 1,20 -1,09 (m, 4H). 426 96 %
5-47
imagen53 Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,83 -14,56 (s, 1H), 8,81 -8,77 (s, 1H), 8,66 -8,59 (m, 1H), 7,95 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,89 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 -7,19 (s, 1H), 4,30 -4,18 (m, 3H), 3,67 3,60 (c, J = 3,8 Hz, 2H), 3,52 3,44 (s, 3H), 1,20 -1,12 (td, J = 6,5, 5,8, 2,7 Hz, 4H). 456 100 %
5-48
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 15,22 -14,17 (m, 1H), 8,97 -8,90 (s, 1H), 8,84 -8,80 (s, 1H), 7,97 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,47 (s, 1H), 7,07 -7,02 (s, 1H), 4,69 4,57 (s, 4H), 4,28 -4,18 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 3,42 -3,35 (s, 3H), 1,21 -1,12 (d, J = 5,6 Hz, 4H). 436 100 %
5-49
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,70 -14,66 (s, 1H), 8,84 -8,80 (s, 1H), 7,97 -7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 -7,74 (s, 1H), 7,08 -7,04 (s, 1H), 5,00 -4,94 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,82 -4,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,27 -4,18 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 3,43 -3,38 (s, 3H), 1,21 -1,13 (d, J = 5,6 Hz, 4H). 437 85 %
5-50
OMe CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,31 -0,94 (m, 4H). 429 90 %
Compuesto n.º
R3 = R2 = R1 = RMN EM (MH+) HPLC
5-51
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,48 -4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,70 -2,56 (m, 3H), 1,24 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H). 429 98 %
5-52
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,5 (a, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,63 (s, 4H), 4,39 (mz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 420 98 %
5-53
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,44 -4,28 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,04 (s, 2H). 521 97 %
5-54
Me CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). 413 97 %
5-55
Cl CIclopropilo RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 -6,49 (m, 3H), 4,46 -4,36 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,19 (t, J = 15,1 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 415 98 %
5-56
RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,00 Hz, 1H), 7,24 -7,02 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 4,28 -4,13 (m, 2H), 4,05 -3,86 (m, 1H), 3,49 -3,34 (m, 2H), 2,90 (d, J = 2,66 Hz, 3H), 1,44 -1,32 (m, 2H), 1,28 -1,17 (m, 2H). 395 98 %
Ejemplo Experimental 1
Actividad Antibacteriana In Vitro
5 Todos los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO, Merck, pureza >99,9 %) para lograr las concentraciones finales de 1 mg/ml deseadas.
Se determinaron las MIC (concentraciones inhibitorias mínimas) por medio de la técnica de microdilución en caldo
10 con placas de microdilución de 96 pocillos. Los antimicrobianos se probaron por el uso de los siguientes intervalos de MIC: 0,008 a 8 µg/ml. Las placas se llenaron con 100 µl de un medio clostridial reforzado (Oxoid; Unipath Ltd., Basingstoke, Reino Unido) por pocillo que contiene las concentraciones de antibiótico finales. Las placas se descongelaron y se preincubaron durante 3 horas en una cámara anaeróbica (Thermal, EE. UU.) que contiene una atmósfera de N2 al 80 %, CO2 al 15 % y H2 al 5 %. Los inóculos bacterianos se prepararon por medio de la
15 suspensión del crecimiento de cultivos de 48 horas en un medio clostridial reforzado. El inóculo final fue de aproximadamente 1,0 x 105-6 UFC/pocillo. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37 ºC en una cámara anaeróbica. La MIC se definió en la concentración de antibiótico más baja que inhibió el crecimiento visible. Se utilizaron ciprofloxacina, vancomicina y metronidazol como un control positivo. Los resultados se muestran en la Tabla 10.
20
imagen54
imagen55

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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