DK169505B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden Download PDF

Info

Publication number
DK169505B1
DK169505B1 DK328187A DK328187A DK169505B1 DK 169505 B1 DK169505 B1 DK 169505B1 DK 328187 A DK328187 A DK 328187A DK 328187 A DK328187 A DK 328187A DK 169505 B1 DK169505 B1 DK 169505B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
formula
halogen
Prior art date
Application number
DK328187A
Other languages
English (en)
Other versions
DK328187A (da
DK328187D0 (da
Inventor
Guy Rossey
David Long
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of DK328187D0 publication Critical patent/DK328187D0/da
Publication of DK328187A publication Critical patent/DK328187A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169505B1 publication Critical patent/DK169505B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 169505 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden. Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af imidazo-5 pyridiner, der har den i krav 1 anførte form (I), hvori: Y betegner hydrogen eller halogen eller C^-C^alkyl, X^ og hver er uafhængigt hydrogen eller halogen, Ci-C^alkoxy, C^-C^alkyl, CF^, CH^S, CH^SO^ eller 10 N02 ? og R^ og hver uafhængigt betegner enten et hydrogen-atom eller en lineær eller forgrenet C^-C^alkyl-gruppe, idet R^ og ikke samtidigt kan betegne hydrogen.
15 Disse forbindelser er nærmere beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0 050 563 tilhørende ansøgeren.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ejendommelig ved, at man omsætter en imidazopyridin med formlen (n) ^ jc^ (XI) 20 og en forbindelse (III) Β3Ογ'ΟΚ3
N
I (HD
R2 DK 169505 B1 2 i nærvær af en syre ved en temperatur fra 20 til 100 °C i et opløsningsmiddel, f.eks. et chlorhol-digt opløsningsmiddel, såsom dichlorethan eller dichlormethan, eller i en syre såsom myresyre, 5 eddikesyre (foretrukket) propionsyre eller smør syre. Derefter omsættes den derved opnåede forbindelse (IV) med en forbindelse, der afgiver chlor, såsom thionylchlorid, phosphorylchlorid, phosgen eller oxalylchlorid i et opløsningsmiddel, såsom 10 dichlormethan, dichlorethan eller et andet chlore- ret opløsningsmiddel, hvorpå man til sidst omsætter forbindelsen (V) med et reduktionsmiddel, såsom NaBH^, Zn(BH^)2, KBH^, LiBH^, dithionit eller derivater deraf, eller Zn/HCl på en sådan måde, at 15 man opnår forbindelsen (I), som man kan omdanne til et salt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at opnå forbindelserne (I) med et fremragende udbytte, der strækker sig fra 50-95 % og i fremragende 20 tilstande med hensyn til renheden.
Mellemprodukterne med formlerne (IV) og (V), således som de er vist i bilaget, er hidtil ukendte forbindelser og udgør en del af opfindelsen.
25 Udgangsforbindelserne med formel (II) er omtalt i litteraturen. Udgangsforbindelserne (III), i hvilke Rj og R2 hver uafhængigt betegner enten hydrogen eller liniære eller forgrenet C^-C^alkyl, idet R^ og ikke begge kan være hydrogen, og hvori R^ betegner C^-C^al-30 kyl, er hidtil ukendte, og de kan fremstilles ud fra dé tilsvarende forbindelser med formlen:
Cl. O
Cl N
\ R2 3 DK 169505 B1 hvori og har den tidligere anførte betydning, ved reaktion med et natriumalkanolat og/eller en al-kanol i acetonitril.
Mellemprodukterne (IV) og (V) er opnået i overensstem-5 melse med den fremgangsmåde, er der skematisk vist i bilaget.
EKSEMPEL 1. Præparation af udgangsforbindeIsen (III): N,N-dimethyl-2,2-dimethoxy-acetamid._ 1.1. N,N-dimethyl-2,2-dichlor-acetamid 10 Man anbringer i en dobbelt vægget reaktor 550 ml (5 mol) dimethylamin med styrken 40 % i vand, hvorpå man køler kappen til ca. -10 °C. Derpå tilsættes dråbe for dråbe i løbet af 4 timer 192,4 ml (2 mol) 2,2-dichlor-ed-dikesyrechlorid. Man regulerer reaktionens temperatur 15 mellem -10 og 0 °C. Når reaktionen er afsluttet, lader man reaktionsproduktet dekantere i reaktoren, som er tungere end vandet. Dette produkt indvindes, og man ekstraherer den vandige fase med dichlormethan. De organiske faser blandes, og de vaskes for at fjerne 20 syren.
Kogepunkt: 109 °C under 15 mmHg.
1.2. N,N-dimethyl-2,2-dimethoxy-acetamid
Man anbringer i en kolbe på 500 ml 73,6 g af den ovenfor opnåede forbindelse, hvorpå man tilsætter 150 ml 25 acetonitril (CH^CN). Derpå tilsættes ret hurtigt 180 ml (2 ækvivalenter) natriummethylat med styrken 29 % i methanol. Man opvarmer til tilbagesvalings temperaturen i 3 timer, hvorpå man afkøler. Natrium-chloridet fra filtreres, opløsningsmidlerne afdampes, 30 hvorpå man genopløser (3 gange) med 50 ml t-butyl-methylether (TBME) for at fjerne tilbageværende na- i i DK 169505 B1 4 ! triumchlorid. Blandingen genopløses i 100 ml vand, og man dekanterer. Den vandige fase inddampes til tørhed, hvorpå man genopløser med TBME, og natrium-chlorid frafiltreres. De organiske faser sammenblan-5 des, hvorpå man afdamper opløsningsmidlerne. Man op når på denne måde reaktionsproduktet.
Kogepunkt = 101 °C (15 mmHg).
EKSEMPEL 2. N,N-di-n-propy1-2,2-dimethoxy-acetamid.
2.1. N,N-di-n-propyl-2,2-dichlor-acetamid.
10 Man bmsætter i en Erlenmeyerkolbe på 50 ml 60 g dipropylamin og 40 g chloracetylchlorid ved 0 °C i 100 ml dichlormethan. Den gule opløsning vaskes med 200 ml vand, tørres og opkoncentreres. Man opnår en olie, der krystalliserer.
15 Smeltepunkt = 53 °C.
2.2. N,N-di-n-propyl-2,2-dimethoxy-acetamid
Man omsætter ved 80 °C i 50 minutter 160 mg natrium-methylat med 66,4 g af den ovenfor opnåede forbindelse i 30 ml acetonitril. Man køler og gør reak-20 tionsblandingen sur med HC1, frafiltrerer saltene, opkoncentrerer og genopløser inddampningsresten i 300 ml dichlormethan. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og opkoncentreres. Man opnår en olie.
Kogepunkt = 140 °C (15 mmHg).
5 DK 169505 B1 EKSEMPEL 3. 6-methyl-N,N-dimethyl-2-(4-methylphenyl )-3-imidazo[l,2-a]pyridin-acetamid._ 3.1. 6-methyl-N,N-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-3-ø'-hydroxy-imidazo[1,2-a]pyridin-acetamid (forbindelse IV).
5 Man anbringer i en reaktor på 2 liter, der er indret- ! tet til azeotropisk destillation, 93 g af forbindelsen (III), hvori R^, og R^ hver betegner methyl, 13,8 ml vand, 64,8 ml koncentreret eddikesyre og 15,8 ml 37 % saltsyre. Blandingen opvarmes til 43-46 °C 10 i 50 minutter.
Derpå reguleres pH til 4-5 med 17 g natriumacetat, og man tilsætter 850 ml 1,2-dichlorethan og 100 g 6-methyl-2(4-methylphenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin.
Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer. Un-15 der dette tidsforløb fjerner man ca. 20 ml vand ved azetropisk destillation (den azeotrope kombinations-temperatur : 78 °C) .
Man bringer temperaturen til 73 °C og tilsætter dråbe for dråbe 250 ml af mættet natriumhydroqencarbonatop-20 løsning og derpå 35 ml natriumhydroxydopløsning på en sådan måde, at man regulerer pH til 7.
Herpå fjerner man opløsningsmidlet ved destillation, hvorpå man køler til 55 °C oq under vakuum fjerner de sidste spor af 1,2 -dichlorethanen.
25 Man tilsætter 55 ml vand, 250 ml isopropanol og natriumhydroxydopløsning til opnåelse af pH 10, hvilket medfører udkrystallisation af reaktionsproduktet i form et fast hvidt stof.
Produktet afsuges, vaskes med vand og tørres under 30 vakuum i nærvær af * 6 timer. Udbyttet er 89 %.
DK 169505 Bl 6
Smeltepunkt = 174-176 °C.
3.2. 6-methyl-N,N-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-3-r- chlor-imidazo[l,2-a!pyridin-acetamid, hydrochlorid (forbindelse V).__ 5 Man anbringer i en reaktor på 0,5 1 40 g af den oven for opnåede forbindelse (IV) og 180 ml 1,2-dichlor-ethan.
Blandingen opvarmes til 50 °C, og man tilsætter dråbe for dråbe i løbet af 1 time en opløsning af 11,2 ml 10 thionylchlorid i 30 ml 1,2-dichlorethan. Temperaturen hæves til 60 °C.
Derpå opvarmer man under tilbagesvaling i 1 time og 30 minutter, afkøler til 40 - 50 °C og afdamper under vakuum en del af 1,2-dichlorethanen for at afdrive over-15 skud af S0C12·
Derpå tilsætter man 200 ml isopropylether og køler til 10 °C, hvorpå man omrører i 1 time og 30 minutter.
Det første stof skylles med 10 1 isopropylether og tørres under vakuum i en ovn i fa timer ved 50-60 °C.
20 Udbyttet er 97,6 ?ά.
Smeltepunkt = 186 °C (dekomponering).
3.3. 6-methyl-N,N-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-3-imida- zo[1,2-a]pyridin-acetamid og hemitartratet deraf (for-bindelse I)._ 25 3.3.1. Man opløser i en reaktor på 1 liter 50 g af det i afsnit 3.2. opnåede hydrogenchloridsalt i 250 ml methanol.
7 DK 169505 B1
Der på tilsætter man hurtigt i løbet af 2 - 3 minutter en opløsning af 20 g natriumborhydrid i 150 ml vand.
Man fortsætter omrøringen i 1 time og 30 minutter.
Derpå tilsætter man 150 ml mættet natriumcarbonatop-løsning og 250 ml vand for at tilvejebringe udfældningen.
Det lysebrune bundfald afsuges, vaskes grundigt med vand aftørres i ovn i 18 timer.
Udbyttet er 62 “a.
10 Smeltepunkt = 194-196 °C.
3.3.2. Man opløser 25 g af forbindelsen (I) i 180 ml methanol.
Man tilsætter en opløsning af 6,1 g L-(+)-vinsyrer i 60 ml methanol.
15 Man lader henstå til krystallisation.
Udbyttet er 94 %.
Smeltepunkt = 197 °C.
EKSEMPEL 4. N,N-di-n-propyl-6-chlor-2-(4-chlorphenyl) 3-imidazo[l,2-a]pyridin-acetamid.____ 20 4.1. N,N-di-n-propyl-6-chlor-2-(4-chlorphenyl)-3-c:- hydroxy-imidazo[l,2-a3pyridin-acetamid._
Man omrører i 20 minutter en blanding af 56,5 ml (0,226 mol) af forbindelsen (III), i hvilken R1 og er n-propylgrupper, og er methyl, 67 ml vand, 28 ml ed- 25 dikesyre, 67 ml koncentreret saltsyre (12N), ved 50 °C.
8 DK 169505 B1
Derpå tilsætter man 83,3 g (1 mol) natriumacetat og omrører i 3Q minutter. Derpå tilsætter man 50 g (0,19 mol) 6-chlor-2-(4-chlorphenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, og man omrører reaktionsblandingen ved 90 °C i 2 5 timer.
Efter afkøling til 20 DC lader man reaktionsproduktet udfælde ved pH 10 ved tilsætning af ca. 100 ml 10N na-triumhydroxydopløsning efter 16 timers omrøring ved omgivelsernes temperatur. Bundfaldet frafiltreres, vas-10 kes fire gange med 100 ml vand og tørres under vakuum i en ovn (70 °C, 20 mbar). Udbyttet er 93,8 %.
Smeltepunkt = 133 °C.
4.2. 6-chlor-N,N-di-n-propyl-2-(4-chlorphenyl)-3-c·-chlor[imidazo-l,2-a]pyridin-acetamid_ 15 Man sætter til en opløsning af 21,6 ml (0,3 mol) thio-nylchlorid i 100 ml 1,2-diochlorethan en suspension af 100 g (0,237 mol) af den oven for opnåede forbindelse i 340 ml 1,2-dichlorethan.
Blandingen omrøres i 16 timer ved omgivelsernes tempe-20 ratur. Derpå opvarmer og holder en temperatur på 70 °C i 1 time, indtil ophør af afgivelsen af gasarter. Derpå fjerner man 140 ml af opløsningsmidler under reduceret tryk.
Under afkøling til 10 °C tilsætter man 340 ml diiso-25 propylether for at gennemføre udfældningen. Efter en times omrøring ved denne temperatur frafiltreres bundfaldet, det vaskes to gange med 100 ml isopropylether og tørres under vakuum (60 °C, 10 mbar) i 8 timer. Udbytter er 75 %i 1
Smeltepunkt = 190 °C (dekomponering).
9 DK 169505 B1 4.3. N,N-di-n-propyl-6-chlor-2-(4-chlorpheny1 )-3-imidazo[l,2-a]pyridin-3-acetamid__
Man sætter i løbet af 22 minutter til en suspension af 50 g (0,105 mol) af den oven for opnåede forbindel-5 se i 300 ml isopropanol en opløsning af 17 g (0,37 mol) natriumborhydrid (NaBH^) i 400 ml vand, idet man holder temperaturen i nærheden 20 °C ved cirkulering af glycol med temperaturen -5 °C i reaktorens kappe. Efter 1 times omrøring tilsætter man 300 ml vand, man 10 omrører påny i 1 time og frafiltrerer det faste stof, der vaskes otte gange med 150 ml vand og tre gange med 70 ml diisopropylether og tørres i en ovn i 8 timer (60 °C, 10 mbar). Udbyttet er .50 %.
Smeltepunkt = 138 - 139 °C. (polymorpf B).
15 Man kan fremstille andre forbindelser (I) i overens stemmelse med det samme reaktionsskema.
Forbindelserne (III), (IV) og (V), der er fremstillet som eksempler, er angivet i de efterfølgende tabeller:
Tabel (I) R3°nV''''OR3 Λ
N
I (III) R2 10 DK 169505 B1
Forbindelse · Ri *2 r3 KP*(°C) 1 CH3 CH3 CH3 101 (15 iranHg) 2 n-C3H7 n-C3H7 CH3 140 (15 iranHg) 3 CH3 CH3 C2H5 105 (14 iranHg) 4' n-G3H7 n-C3H7- C2H5 135 (13 iranHg)
Tabel (II) <5P: ™ N »j.
_ *2 ' ·_
Forbindelse Y Xi X2 R1 r2 Sro.(°C) 1 6-CH3 4-Cl H CH3 CH3 234 2 6-Cl 4-Cl H n-C3H7 n-C3H7 130-132 3 8-CH3 4-Cl H CH3 CH3 191-192 4 6-CH3 4-CH3 H CH3 CH3 ' 174-175 5 6-CH3 3-CH3 H CH3 CH3 191-192 11 DK 169505 B1
Tabel (T JI) Y ^<v> \_Cl,HCl 2 \ Ri _*2_ d"“n’ Y X1 X2 R1 R2 SnP. (C") 1 6-CH3 4-CH3 H CH3 CH3 186(dekomp) 2 6-C1 4-Cl H 11-C3H7 n-C3H7 190(deko«??p) 12 DK 169505 B1
Reaktionsskema „ . ,
Bilag ϊ-^yA κ3γ®3 V=^x2 + o A /R1 (II) I (III) R2
V
(IV) y-OH 2 0==\ N —E2 R2 ~v (v) \-C1,HC1 2 0==\ /N —Ri R2 <χ^>; 0=^ (I)
Rx R2

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner med den almene formel \ „ N !>! E2 hvori: Y betegner hydrogen, halogen eller C^-C^alkyl,
5 X1 og X2 hver uafhængigt betegner hydrogen, halogen, C^-C^alkoxy, C^-C^alkyl, CF^, CH^S, CH^S02 eller NO2, og og R2 hver uafhængigt betegner enten hydrogen eller lineært eller forgrenet C^-C^alkyl, idet og R2 ik-10 ke samtidigt kan være hydrogen, kendetegnet .ved, at man ved en temperatur på 20-100 °C i et chloreret opløsningsmiddel eller i en syre omsætter en imidazo-pyridin med formlen: a2 (II) med en forbindelse med formlen: DK 169505 B1 /R1 N I (III) R2 hvori er en C^-C^alkylgruppe, idet de øvrige grupper Y, Xp 09 ^2 ^ar ^en * kravets indledning anførte betydning, hvorpå man i et chloreret opløsningsmiddel omsætter den dannede forbindelse med form-5 len: <IV) —OH 2 /N~Ki R2 med en forbindelse, der afgiver chlor, og at man derpå omsætter den dannede forbindelse med formlen: j^N>^v/=Vx Y 1 1 //\\ J/ V—2^s, {V) \-C1,HC1 2 — R1 R2 DK 169505 B1 med et reduktionsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), som om ønsket omdannes til et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at det anvendte reduktionsmiddel er NaBH^, LiBH^, Zn(BH^)2, et dithionit eller derivater deraf, eller blandingen Zn/HCl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den anvendte forbindelse, som afgiver chlor, 10 er thionylchlorid, phosphorylchlorid, phosgen eller oxalylchlorid.
4. Syntesemellemprodukter, kendetegnet ved, at de har formlen: (Ivi 'y-1as 2 E1 R2 hvori: Y betegner hydrogen, halogen eller C^-C^alkyl, 15 og X2 hver uafhængigt beregner hydrogen, halogen, C^-C^alkoxy, C^-C^alky1, CF^, CH^S, CH^SO,, eller N02 og R^ og R2 hver uafhængigt betegner enten hydrogen eller lineær eller forgrenet C^-C^alkyl, idet R^ og R2 ikke begge kan være hydrogen. DK 169505 B1
5. Syntesemellemprodukter, kendetegnet ved, at de har formlen: <v> \-C1,HC1 2 /N Rl hvori: Y betegner hydrogen, halogen eller C^-C^alkyl, og X£ betegner hver uafhængigt hydrogen eller halo-5 gen, C^-C^alkoxy, C^-Cgalkyl, CF^, CH^S, CH^SO^ eller NC^, og R^ og R2 hver uafhængigt betegner hydrogen eller lineær eller forgrenet C^-C^alkyl, idet dog R1 og R2 ikke begge to kan være hydrogen.
DK328187A 1986-06-27 1987-06-26 Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden DK169505B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609330A FR2600650B1 (fr) 1986-06-27 1986-06-27 Procede de preparation d'imidazopyridines et composes intermediaires
FR8609330 1986-06-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK328187D0 DK328187D0 (da) 1987-06-26
DK328187A DK328187A (da) 1987-12-28
DK169505B1 true DK169505B1 (da) 1994-11-14

Family

ID=9336785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK328187A DK169505B1 (da) 1986-06-27 1987-06-26 Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridiner og mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4794185A (da)
EP (1) EP0251859B1 (da)
JP (1) JPH0653740B2 (da)
KR (1) KR940006594B1 (da)
AR (1) AR243188A1 (da)
AT (1) ATE58537T1 (da)
AU (1) AU7477287A (da)
CA (1) CA1324138C (da)
DE (1) DE3766300D1 (da)
DK (1) DK169505B1 (da)
ES (1) ES2019646B3 (da)
FI (1) FI872850A7 (da)
FR (1) FR2600650B1 (da)
GR (1) GR3001118T3 (da)
HU (1) HU204826B (da)
IE (1) IE60467B1 (da)
IL (1) IL82982A (da)
NO (1) NO167392C (da)
NZ (1) NZ220853A (da)
PT (1) PT85188B (da)
ZA (1) ZA874643B (da)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2032455T3 (es) * 1986-01-22 1993-02-16 Synthelabo Procedimiento para preparar derivados de 3-acilaminometil-imidazo (-1,2-a)piridinas.
FR2615513B1 (fr) * 1987-05-21 1989-07-13 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 tetrahydro-5,6,7,8 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69910795T2 (de) 1998-06-09 2004-06-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmazeutische kombination mit einer trizyclischen verbindung und mindestens einer von zolpidem, zopiclone und brotizolam, zur behandlung oder verhinderung von schlafstörungen
ES2151834B1 (es) * 1998-08-06 2001-08-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-(1,2-a)-piridina-3-acetamida y sus sales.
EP1038875B1 (en) 1999-03-25 2003-06-04 Synthon B.V. Imidazopyridine derivatives and process for making them
DE60020814T2 (de) * 1999-03-25 2006-05-04 Synthon B.V. Zolpidem salze
US6333345B1 (en) * 1999-05-14 2001-12-25 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising N-desmethylzolpidem
US6399621B1 (en) 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US20030091632A1 (en) * 1999-08-26 2003-05-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6384221B1 (en) 1999-09-02 2002-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Polymorphs of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
EP1272181A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-08 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
EP1473036B1 (en) * 2000-04-24 2006-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrate solvate
PL358548A1 (en) * 2000-04-24 2004-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrate
IT1318624B1 (it) 2000-07-14 2003-08-27 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi.
WO2002014306A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Cilag Ag Process for the preparation of imidazopyridines
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
US20020183522A1 (en) 2001-05-03 2002-12-05 Markus Sauter Process for preparing zolpidem
DE10121638A1 (de) * 2001-05-03 2002-11-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen
WO2004007496A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides
ES2320758T3 (es) 2002-12-18 2009-05-28 Mallinckrodt Inc. Sintesis de heteroaril acetamidas.
US20040241100A1 (en) * 2003-03-17 2004-12-02 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Nasally administrable compositions of zolpidem and methods of use
GB0311457D0 (en) * 2003-05-19 2003-06-25 Sciencom Ltd New therapeutic use
WO2005060968A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
ATE451371T1 (de) * 2004-06-22 2009-12-15 Mallinckrodt Inc Synthese von heteroarylacetamiden aus reaktionsmischungen mit reduziertem wassergehalt
WO2006008636A2 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of zolpidem and its hemitartrate
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
WO2007040995A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Mallinckrodt Inc. Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs
CA2626242A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Mallinckrodt Inc. Polymorph transformation of zolpidem in tablet matrix
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006008339D1 (en) 2005-11-18 2009-09-17 Synhton B V Zolpidemtabletten
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20080145425A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Pliva Research & Development Limited Pharmaceutical composition of zolpidem
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN103360387B (zh) * 2012-03-28 2016-12-14 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备化合物唑吡坦的方法
KR101704589B1 (ko) * 2016-07-12 2017-02-08 주식회사 뉴트라팜텍 후박 추출물 및 신이 추출물의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 치주조직 성장 촉진용 및 치주염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN107793415A (zh) * 2016-12-01 2018-03-13 湖南省食品药品检验研究院 酒石酸唑吡坦杂质的合成方法
CN106749237A (zh) * 2016-12-28 2017-05-31 江苏豪森药业集团有限公司 酒石酸唑吡坦及其中间体的制备方法
CN114057725B (zh) * 2020-07-31 2024-01-16 株洲千金药业股份有限公司 一种酒石酸唑吡坦的合成方法
CN114057727B (zh) * 2020-07-31 2024-02-27 株洲千金药业股份有限公司 一种唑吡坦中间体的合成方法
CN114057726A (zh) * 2020-07-31 2022-02-18 株洲千金药业股份有限公司 一种唑吡坦盐酸盐的合成方法
CN114249668B (zh) * 2020-09-25 2024-08-23 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦中间体n,n-二甲基-2-氧乙酰胺的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR68765B (da) * 1979-06-20 1982-02-17 Rohm & Haas
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NZ220853A (en) 1989-09-27
GR3001118T3 (en) 1992-05-12
IL82982A0 (en) 1987-12-20
FI872850A7 (fi) 1987-12-28
IL82982A (en) 1992-03-29
IE871723L (en) 1987-12-27
ATE58537T1 (de) 1990-12-15
EP0251859A2 (fr) 1988-01-07
HUT44547A (en) 1988-03-28
CA1324138C (en) 1993-11-09
NO167392B (no) 1991-07-22
EP0251859A3 (en) 1989-07-19
DK328187A (da) 1987-12-28
PT85188B (pt) 1990-03-30
KR880000433A (ko) 1988-03-25
US4794185A (en) 1988-12-27
AR243188A1 (es) 1993-07-30
NO872682L (no) 1987-12-28
NO167392C (no) 1991-10-30
ZA874643B (en) 1988-02-24
HU204826B (en) 1992-02-28
DK328187D0 (da) 1987-06-26
FR2600650B1 (fr) 1988-09-09
PT85188A (fr) 1987-07-01
FR2600650A1 (fr) 1987-12-31
DE3766300D1 (de) 1991-01-03
EP0251859B1 (fr) 1990-11-22
AU7477287A (en) 1988-01-07
IE60467B1 (en) 1994-07-13
ES2019646B3 (es) 1991-07-01
JPH0653740B2 (ja) 1994-07-20
FI872850A0 (fi) 1987-06-26
JPS638384A (ja) 1988-01-14
KR940006594B1 (ko) 1994-07-23
NO872682D0 (no) 1987-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4794185A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
ES2660973T3 (es) Compuesto de quinolona
US4582837A (en) Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity
CA1157470A (en) Imidazo[1,2,a]pyridine derivatives useful in therapy and their preparations
RU2528340C2 (ru) ПОЛУЧЕНИЕ ДИГИДРОТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВ И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ ДЛЯ ИХ СИНТЕЗА
PL147392B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,4-dihydronaphtidrine and their salts
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
US10335394B2 (en) Processes for preparing dolutegravir and cabotegravir and analogues thereof
DK168439B1 (da) 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser
BG64532B1 (bg) Метод за получаване на 8-алкокси- и 8-бензокси-хинолонкарбоксилни киселини
KR20150045458A (ko) 페메트렉시드 및 이의 라이신 염의 제조공정
DK161966B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CZ170693A3 (en) NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
PL143730B1 (en) Process for preparing derivatives of 7-/pyrrolyl-1-/-1-ethyl-1,4-dihydro-4-ketoquinoline-/or-4-keto-1,8-naphtiridine/-3-carboxylic acid
CZ20013658A3 (cs) Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh
DK175838B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater
CZ20021713A3 (cs) Způsob přípravy 6-metyl-2-(4-metyl-fenyl)-imidazo[1,2-A]pyrimidin-3-(N,N-dimetyl-acetamidu) a meziprodukty
EP0046990A2 (en) 2-Halogeno-4-alkyl-4,7-dihydro-7-oxo-thieno(3,2-b)-pyridine-6-carboxylic acids, salts thereof at the carboxyl group, pharmaceutical use thereof, and intermediates thereof
CS208115B2 (en) Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
KR0139261B1 (ko) 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법
ES2597976B1 (es) Método para la preparación de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-7-[(4as,7as)-octahidro-6h-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- ]-4-oxo-3- quinolincarboxílico

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired