ES2665758T3 - Procedimientos de tratamiento del dolor de cáncer de hueso mediante administración de un anticuerpo antagonista del factor de crecimiento neuronal - Google Patents

Procedimientos de tratamiento del dolor de cáncer de hueso mediante administración de un anticuerpo antagonista del factor de crecimiento neuronal Download PDF

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Abstract

Uso de un antagonista del factor de crecimiento neuronal (NGF) en la fabricación de un medicamento para tratar dolor de cáncer de hueso moderado a severo en un individuo, en el que el antagonista del NGF es un anticuerpo anti-NGF que inhibe la unión del NGF humano a trkA y/o p75; y en el que el dolor de cáncer de hueso es de cáncer asociado a metástasis de hueso con actividad osteoblástica.

Description

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día 9 para todos los parámetros (círculo). Tanto la rigidez como estremecimiento en los animales tratados de forma simulada más vehículo eran significativamente diferentes de ACE-1 + vehículo a través de la progresión de la enfermedad. Tratamiento anti-NGF no tenía efecto sobre las respuestas basal térmicas o mecánicas basales como se mide mediante la latencia de la retirada de la pata a un estímulo térmico o se incrementa en el umbral de la estimulación mecánica (C, D). El tratamiento de Anti-NGF produjo una mayor reducción en los comportamientos del dolor continuado el día 19 que 10 mg/kg o 30 mg/kg de morfina (i.p., 15 min antes del ensayo) (E, F). El dolor provocado por el movimiento se midió mediante la cuantificación de rigidez gastada con el tiempo y el número de estremecimientos durante un período de observación de 2 minutos después de una palpación normalmente no nociva del fémur inyectado con ACE-1 (G, H). Las barras de error representan E. T.
M. For Fig. 10A-F, "#" indica P < 0,05 vs. tratados de forma simulada más vehículo; "*" indica P < 0,05 vs. ACE-1
+ vehículo; y "+" indica P < 0,05 vs. ACE-1 + morfina. Para la Fig. 10G y 10H, "*" indica P < 0,01 vs. de forma simulada; y "#" indica P < 0,01 vs. ACE-1 + vehículo. La Figura 11 son fotografías que demuestran que el tratamiento de anticuerpo anti-NGF no tenía efecto sobre la carga de tumor o renovación del hueso inducido por tumor. Los animales de forma simulada, proporcionados vehículo, (A) no mostraron radiográficamente o histológicamente (H&E) (D) destrucción evidente de hueso el día 19, mientras que los animales ACE-1 + vehículo (B, E) y ACE-1 + anti-NGF (C, F) mostraron crecimiento de tumor significativo y renovación del hueso cuando se examinan radiográficamente e histológicamente. H = células hematopoyéticas; T = tumor; WB= formación de hueso inducida por ACE-1; Barra de escala = 1,5 mm. La Figura 12 son imágenes que demuestran que la terapia de anti-NGF no reducía de manera significativa la osteoclastogénesis inducida por tumor. Las imágenes teñidas de TRAP de tratados de forma simulada más vehículo (A), ACE-1 + vehículo (B), y ACE-1 + anti-NGF (C) ilustran que la proliferación ocurrida en este modelo junto con las regiones de renovación de hueso inducida por tumor con un incremento en el número de osteoclastos por mm2 de área intramedular diafisial tanto en los animales tratados con anti-NGF como vehículo cuando se compara con animales tratados de forma simulada más vehículo y no expuesto + vehículo. No existía diferencia observable en la aparición histológica de los osteoclastos junto con la interfase tumor/hueso o macrófagos en todas las partes del tumor cuando los animales tratados con anti-NGF (C) se compararon con los animales tratados con vehículo (B). Los animales tratados de forma simulada más vehículo (A) presentaban números de osteoclastos y morfología, y macrófagos que no eran significativamente diferentes de los animales no expuestos. Flechas = osteoclastos; Punta de flechas = macrófagos; MB = hueso mineralizado; H = células hematopoyéticas; T= tumor; Barra de escala: 50 μm. La Figura 13 son fotografías que demuestran que la terapia de anti-NGF no influenciaban la densidad de las fibras sensoriales inmunorreactivas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP-IR) en el fémur. No existía diferencia observable en los niveles de inmunofluorescencia o densidad de fibras de CGRP-IR entre animales ACE-1 + vehículo (A) y animales ACE-1 + antiNGF (B). También hay que indicar que existía mantenimiento de fibras de CGRP-IR con terapia de anti-NGF. T= tumor; Barra de escala: 50 μm. La Figura 14 son fotografías que demuestran que terapia de anti-NGF no influenciaba la densidad de las fibras sensoriales inmunorreactivas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP-IR) en la piel de la pata trasera. No existía diferencia observable en los niveles de inmunofluorescencia o densidad de fibras de CGRP-IR en la piel entre ratones no expuestos + vehículo (A) y ratones no expuestos + anti-NGF (B) ratones existe. De manera similar, no existía diferencia en los niveles de inmunofluorescencia o densidad de fibras nerviosas de CGRPIR entre animales de ACE-1 + vehículo (C) y animales de ACE-1 + anti-NGF (O). También hay que indicar que no existía diferencia en las fibras nerviosas de CGRP-IR entre los ratones no expuestos y los ratones inyectados con ACE-1 (A, B vs. C, O). Barra de escala: 50 μm.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento que la administración in vivo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NGF tal como monoclonal anticuerpo anti-NGF se puede usar para tratar dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso. La invención se basa en observaciones en un modelo de cáncer de hueso de ratón en el que la administración de anticuerpo antagonista anti-NGF es notablemente eficaz en la reducción de tanto el dolor de cáncer de hueso continuado como el provocado por el movimiento.
La invención destaca usos médicos para tratar dolor de cáncer de hueso moderado a grave a partir de metástasis a hueso con actividad osteoblástica en un individuo (tanto humano como no humano) mediante la administración de una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-NGF, por ejemplo un anticuerpo monoclonal anti-humano NGF (antihNGF). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF se co-administra con un analgésico opioide. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF se co-administra con un AINE. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF no se co-administra con un analgésico opioide. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF no se coadministra con un AINE.
En otro aspecto, la invención proporciona usos médicos para la mejora, retraso del desarrollo de y / o prevención de la progresión de dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso que comprende la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de NGF a un individuo. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un analgésico opioide. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un AINE. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF no se coadministra con un analgésico opioide. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF no se co-administra con un
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AINE.
La divulgación también ofrece composiciones y kits para tratar dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso que comprende un antagonista de NGF tal como un anticuerpo anti-NGF, por ejemplo un anticuerpo monoclonal anti-NGF, para uso en cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF es capaz de inhibir de manera eficaz la unión de NGF a su (sus) receptor (es) de TrkA y / o p75 y / o of inhibir de manera eficaz NGF de la activación de su receptor (es) de TrkA y / o p75.
Técnicas Generales
La práctica de la presente invención empleará, salvo que se indique de otra manera, técnicas convencionales de biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), microbiología, biología celular, bioquímica e inmunología, que están dentro de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la bibliografía, tales como, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, segunda edición (Sambrook, y col., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook
(J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.1. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures
(A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Ind.); Handbookof Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mamífero Cells (J.M. Miller and M.P Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, y col., eds., 1987); PCR: The Polimerase Chain Reaction, (Mullis, y col., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan y col., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty:, ed., IRL Press, 1988 -1989); Anticuerpos monoclonales : a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995).
Definiciones
Un "anticuerpo" (usado indistintamente en forma plural) es una molécula de inmunoglobulina capaz de unirse de manera específica a una diana, tales como un carbohidrato, polinucleótido, lípido, polipéptido, etc., a través al menos un sitio de reconocimiento de antígeno, localizado en la región variable de la molécula de inmunoglobulina. Como se usa en el presente documento, el término abarca no solamente anticuerpos policlonales o monoclonales intactos sino también fragmentos de los mismos (tales como Fab, Fab', F(ab')2, Fv), cadena única (ScFv), mutantes de los mismos, proteínas de fusión que comprenden una parte de anticuerpo, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, diacuerpos, anticuerpos lineales, anticuerpos de una sola cadena, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos bispecíficos) y cualquier otra configuración modificada de la molécula de inmunoglobulina que comprende un sitio de reconocimiento de antígeno de la especificidad requerida. Un anticuerpo incluye un anticuerpo de cualquier clase, tales como IgG, IgA, o IgM (o sub-clase del mismo), y el anticuerpo no necesita ser de cualquier clase particular. Dependiendo secuencia de aminoácidos del anticuerpo del dominio constante de sus cadenas pesadas, inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes clases. Existen cinco clases principales de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM, y varias de éstas se pueden además dividir en subclases (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Los dominios constantes de cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de inmunoglobulinas se llaman alfa, delta, épsilon, gamma, y mu, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones de tres dimensiones de las diferentes clases de inmunoglobulinas son bien conocidas.
Un "anticuerpo monoclonal" se refiere a una población de anticuerpo homogénea en la que el anticuerpo monoclonal está constituido por aminoácidos (de origen natural y de origen no natural) que están implicados en la unión selectiva de un antígeno. Una población de anticuerpos monoclonales es altamente específica, estando dirigida contra un sitio antigénico específico individual. El término "anticuerpo monoclonal" abarca no solamente anticuerpos monoclonales intactos y anticuerpos monoclonales de longitud completa, sino también fragmentos de los mismos (tales como Fab, Fab', F(ab')2, Fv), cadena individual (ScFv), mutantes de los mismos, proteínas de fusión que comprenden porción de anticuerpo, anticuerpos monoclonales humanizados, anticuerpos monoclonales quiméricos, y cualquier otra configuración modificada de la molécula de inmunoglobulina que comprende un sitio de reconocimiento de antígeno de la especificidad requerida y la capacidad de unirse a un antígeno. No se pretende que se limite con relación a la fuente del anticuerpo o la manera en la que se prepara (por ejemplo, mediante hibridoma, selección de fago, expresión recombinante, animales transgénicos, etc.).
Como se usa en el presente documento, el término "factor de crecimiento neuronal" y "NGF" se refiere al factor de crecimiento neuronal y sus variantes que retienen al menos parte de la actividad de NGF. Como se usa en el presente documento, NGF incluye todas las especies de mamífero de NGF de secuencia nativa, incluyendo ser humano, canino, felino, equino, o bovino.
"Receptor de NGF " se refiere a un polipéptido que está unido por o activado por NGF. Los receptores de NGF incluyen el receptor de Trka y el receptor p75 de cualquier especie de mamífero, incluyendo, pero sin limitación a,
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humano, canino, felino, equino, primate o bovino.
Un "antagonista de NGF " se refiere a cualquier molécula que bloquea, suprime o reduce (incluyendo de manera significativa) la actividad biológica de NGF, incluyendo rutas hacia abajo mediadas por la señalización de NGF, tales como unión y / o provocación de receptor de una respuesta celular a NGF. El término "antagonista" no implica mecanismo específico de acción biológica en absoluto, y se considera que expresamente incluye y abarca todas las interacciones posibles farmacológicas, fisiológicas, y bioquímicas con NGF bien directas o indirectas, o bien que interactúa con NGF, su receptor, o a través de otro mecanismo, y sus consecuencias que se pueden lograr mediante una diversidad de composiciones diferentes, y químicamente divergentes. Los antagonistas de NGF ejemplares incluyen, pero no se limitan a, un anticuerpo anti-NGF, una molécula de sentido opuesto dirigida a un NGF (incluyendo una molécula de sentido opuesto dirigida a un ácido nucleico que codifica NGF), un compuesto inhibidor de NGF, un análogo estructural de NGF, una mutación negativa dominante de un receptor TrkA que se une a un NGF, una inmunoadhesina de TrkA, un anticuerpo anti-TrkA, un anticuerpo anti-p75, y un inhibidor de la quinasa. Para el propósito de la presente invención, se entenderá explícitamente que el término "antagonista" abarca todos los términos identificados previamente, títulos, y estados funcionales y características por lo cual el propio NGF, una actividad biológica de NGF (incluyendo pero no limitada a la capacidad para mediar cualquier aspecto de dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso), o las consecuencias de la actividad biológica, están sustancialmente anuladas, disminuidas, o neutralizadas en cualquier grado significativo. En algunas realizaciones, un antagonista de NGF (por ejemplo, un anticuerpo) se une (interactúa físicamente con) NGF, se une a un receptor de Receptor de NGF (tales como receptor TrkA y / o receptor p75), reduce (impide y / o bloquea) cadena abajo la señalización de receptor de NGF hacia abajo, y / o inhibe (reduce) la síntesis de NGF, producción o liberación. En otras realizaciones, un antagonista de NGF se une a NGF y evita la dimerización del receptor TrkA y / o autofosforilación de TrkA. En otras realizaciones, un Antagonista de NGF inhibe o reduce la síntesis y / o producción (liberación) de NGF. Los ejemplos de los tipos de antagonista de NGFs se proporcionan en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, un "anticuerpo anti-NGF" se refiere a un anticuerpo que es capaz de unirse a NGF e inhibir la actividad biológica de NGF y / o la (s) ruta (s) hacia abajo mediadas por la señalización de NGF.
Una " inmunoadhesina de TrkA " se refiere a una molécula quimérica soluble que comprende un fragmento de un receptor TrkA, por ejemplo, el dominio extracelular de un receptor TrkA y una secuencia de inmunoglobulina, que retiene la especificidad de unión del Receptor TrkA.
"Actividad biológica" de NGF en general se refiere a la capacidad de unirse a los receptores de NGF y / o activar las rutas de señalización del receptor de NGF. Sin limitación, una actividad biológica incluye una cualquiera o más de lo siguiente: la capacidad de unirse a un receptor de NGF (tal como p75 y / o TrkA); la capacidad de promover la dimerización y / o autofosforilación del Receptor TrkA y / o; la capacidad de activar una ruta de señalización del receptor de NGF; la capacidad para promover la diferenciación, proliferación, supervivencia, crecimiento, migración celular y otros cambios en la fisiología celular, incluyendo (en el caso de las neuronas, incluyendo neurona periférica y central) cambio en la morfología neuronal, sinaptogénesis, función sináptica, neurotransmisor y / o liberación neuropeptídica y regeneración después del daño; y la capacidad de mediar dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" es un planteamiento para la obtención de resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para el propósito de esta invención, resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de lo siguiente: mejora en cualquier aspecto del dolor incluyendo disminución de la gravedad, alivio de uno o más síntomas asociados a dolor de cáncer de hueso (por ejemplo, dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso) incluyendo cualquier aspecto de dolor de cáncer de hueso (tal como acortamiento de la duración de dolor, y / o reducción de la sensibilidad o sensación de dolor).
Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para efectuar resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyendo alivio o reducción del dolor. Para el propósito de esta invención, una cantidad eficaz de un antagonista de NGF es una cantidad suficiente para tratar, mejorar, reducir la intensidad de o evitar el dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso. En algunas realizaciones, la "cantidad eficaz" puede reducir el dolor del dolor continuado y / o cambio radical del dolor (incluyendo dolor ambulatorio and dolor provocado por tocamiento), y se puede administrar antes, durante, y / o después que el cáncer tenga metástasis al hueso. En alguna realización, la "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo de dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso.
"Reducción de la incidencia" de dolor significa cualquier reducción de la gravedad (que puede incluir la reducción de la necesidad y / o cantidad de (por ejemplo, exposición a) otros fármacos y / o terapias en general usadas para estas afecciones), duración, y / o frecuencia (incluyendo, por ejemplo, retraso o incremento del tiempo para el dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado metástasis de hueso en un individuo). Como entienden los expertos en la técnica, los individuos pueden variar en términos de su respuesta al tratamiento, y, como tal, por ejemplo, un "procedimiento de reducción de la incidencia de dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso en un individuo" refleja la administración del antagonista de NGF descrito en el presente documento basándose en una expectativa razonable de que tal administración puede probablemente provocar tal reducción en la incidencia en el individuo particular.
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Usos médicos de la Invención
Con respecto a todos los procedimientos y usos médicos descritos en el presente documento, referencia a un antagonista de NGF también incluye composiciones que comprenden uno o más de estos agentes. Estas composiciones pueden además comprender excipientes adecuados, tales como excipientes (vehículos) farmacéuticamente aceptables incluyendo tampones, que se conocen bien en la técnica. La presente invención se puede usar sola o en combinación con otros procedimientos convencionales de tratamiento.
Usos médicos para prevenir o tratar dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso
La presente invención es útil para tratar, retrasar el desarrollo de y / o prevenir dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso en un individuo, tanto en seres humanos como no humanos. La calidad de vida en individuos que tienen cáncer de hueso se puede mejorar.
Metástasis de cáncer al hueso puede estar asociada una formación de hueso neta o una destrucción de hueso neta. La presente invención es útil para tratar dolor de cáncer de hueso a partir de cáncer a metástasis de hueso con actividad osteoblástica. En algunas realizaciones, el uso médico de la invención se usa para el tratamiento de dolor de cáncer de hueso asociado a una formación de hueso neta (actividad osteoblástica), tal como para tratar dolor de metástasis cáncer de próstata al hueso. En algunas realizaciones, el uso médico de la invención se usa para el tratamiento de dolor de cáncer de hueso asociado a una destrucción de hueso neta (actividad osteolítica).
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, el uso médico de la invención comprende administrar una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-NGF. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un analgésico opioide. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un AINE. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un analgésico opioide y un AINE. En algunas realizaciones, la cantidad del analgésico opioide y / o el AINE administrado para el alivio del dolor se reducen, comparado con la cantidad administrada en la ausencia del antagonista de NGF. Los efectos adversos debidos al analgésico opioide y / o el AINE se puede reducir o eliminar cuando se co-administran con el antagonista de NGF. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF no se co-administra con un analgésico opioide. En otras realizaciones, el antagonista de NGF no se co-administra con un AINE. En otras realizaciones, el antagonista de NGF no se co-administra con un analgésico opioide y / o un AINE.
En otro aspecto, los usos médicos de la invención previenen, mejoran y / o previenen el desarrollo o progresión de dolor de cáncer de hueso. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un analgésico opioide. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un AINE. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se co-administra con un analgésico opioide y un AINE. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF no se co-administra con un analgésico opioide. En otras realizaciones, el antagonista de NGF no se co-administra con un AINE. En otras realizaciones, el antagonista de NGF no se co-administra con un analgésico opioide y / o un AINE.
Se aprecia que aunque se hace en general referencia en el presente documento para el tratamiento o prevención de dolor de cáncer de hueso desde cáncer a metástasis de hueso con actividad osteoblástica, el antagonista de NGF se puede administrar antes de un suceso o afección (es) con un riesgo aumentado de dolor de cáncer de hueso.
Un antagonista de NGF se puede administrar junto con otras terapias para cáncer de hueso, tales como radiación, y quimioterapia. El antagonista de NGF también se puede administrar junto con otros analgésicos usados para el dolor de cáncer de hueso. Los ejemplos de tales analgésicos son bisfosfonatos (por ejemplo, Alendronate), gabapentina, y radiación. La cantidad de estos analgésicos administradas para el alivio del dolor de cáncer de hueso se puede reducir, comparando con la cantidad administrada en la ausencia del antagonista de NGF. Los efectos adversos debidos a estos analgésicos se pueden reducir o eliminar cuando se co-administran con el antagonista de NGF.
La diagnosis o valoración de dolor está bien establecido en la técnica. La valoración se puede realizar basándose en una medición objetiva, tal como observación del comportamiento tal como reacción a los estímulos, expresiones faciales y similares. La valoración también se puede basar en mediciones subjetivas, tal como caracterización del dolor del paciente usando diversas escalas de dolor. Véase, por ejemplo, Katz y col, Surg Clin North Am. (1999) 79 (2): 231 -52; Caraceni y col. J Pain Symtom Manage (2002) 23 (3): 239 -55.
Antagonistas de NGF
La invención proporciona el uso de un anticuerpo anti-NGF. Se desvelan otros antagonistas de NGF en el presente documento. Un antagonista de NGF se refiere a cualquier molécula que bloquea, suprime o reduce (incluyendo de manera significativa) la actividad biológica de NGF, incluyendo las rutas hacia abajo mediadas por la señalización de NGF, tal como unión al receptor y / o provocación de una respuesta celular a NGF. El término "antagonista" no implica mecanismo específico de acción biológica en absoluto, y se considera que expresamente incluye y abarca todas las interacciones posibles farmacológicas, fisiológicas, y bioquímicas con NGF y sus consecuencias que se pueden lograr mediante una diversidad de composiciones diferentes y químicamente divergentes. Los antagonistas de NGF incluyen, pero no se limitan a, un anticuerpo anti-NGF, una molécula antisentido dirigida a un NGF
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(incluyendo una molécula antisentido dirigida a un ácido nucleico que codifica NGF), una molécula antisentido dirigida hacia un receptor de NGF (tal como trkA y/o p75) (incluyendo una molécula antisentido dirigida a un ácido nucleico que codifica un receptor de NGF), un compuesto inhibitorio de NGF, un análogo estructural de NGF, una mutación negativa dominante de un receptor TrkA que se une a un NGF, una inmunoadhesina de TrkA, un anticuerpo anti-TrkA, una mutación negativa dominante de un receptor p75 que se une a un NGF, un anticuerpo antip75 y un inhibidor de quinasa. Para el propósito de la presente invención, se entenderá explícitamente que el término "antagonista" abarca todos los términos identificados previamente, títulos, y estados funcionales y características por lo cual el propio NGF, una actividad biológica de NGF (incluyendo pero no limitada a la capacidad para mediar cualquier aspecto de dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso), o las consecuencias de la actividad biológica, están sustancialmente anuladas, disminuidas, o neutralizadas en cualquier grado significativo. En algunas realizaciones, un anticuerpo anti NGF se une (interactúa físicamente con) el NGF, se une a un receptor NGF (tal como un receptor TrkA y/o receptor p75) y/o reduce (impide y/o bloquea) la señalización del receptor NGF aguas abajo. En consecuencia, en algunas realizaciones, un anticuerpo anti-NGF se une (interactúa físicamente con) NGF. Como se desvela en el presente documento como un antagonista de NGF es un polipéptido que se une a NGF. También se desvela en el presente documento como un antagonista de NGF un péptido o un péptido modificado (tal como un péptido de unión a NGF fusionado a un dominio Fc) descrito en el documento PCT WO 2004/026329. También se desvela en el presente documento como un antagonista de NGF un antagonista de NGF que se une a un receptor NGF (tal como el receptor trkA o p75). También se desvela en el presente documento un antagonista de NGF que es un antagonista de NGF que reduce (impide y/o bloquea) la señalización del receptor de NGF corriente abajo (por ejemplo, inhibidores de la señalización de quinasa e inhibidores de la cascada de señalización corriente abajo). En otras realizaciones, un antagonista de NGF inhibe (reduce) la síntesis y/o liberación de NGF. También se desvela en el presente documento un antagonista de NGF que no es una inmunoadhesina de TrkA (es decir, es distinta de una inmunoadhesina de TrkA). También se desvela en el presente documento un antagonista de NGF que es un antagonista de NGF distinto de una inmunoadhesina de TrkA y distinto de un anticuerpo anti-NGF. En alguna realización, el antagonista de NGF se une a NGF (tal como hNGF) y no se une significativamente a las neurotropinas relacionadas, tales como NT-3, NT4/5 y/o BDNF. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF no se asocia a una respuesta inmune adversa. En todavía otras realizaciones, el anticuerpo anti NGF está humanizado (tal como anticuerpo E3 descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF es anticuerpo E3 (como se describe en el presente documento. En otras realizaciones el anticuerpo anti-NGF comprende una o más CDR (s) de anticuerpo E3 (tal como una, dos, tres, cuatro, cinco, o; en algunas realizaciones, las CDR de E3). En otras realizaciones, el anticuerpo es humano. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anti-NGF humano que neutraliza el anticuerpo descrito en el documento WO 2005/019266. En todavía otras realizaciones, el anticuerpo anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada mostrada en la Tabla 1 (SEQ ID NO: 1) y la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera mostrada en la Tabla 2 (SEQ ID NO:2). En todavía otras realizaciones, el anticuerpo comprende una región constante modificada, tal como una región constante que es inmunológicamente inerte, por ejemplo, no desencadena la lisis mediada por complemento, o no estimula la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpo (ADCC). En otras realizaciones, la región constante se modifica como se describe en el documento Eur.
J. Immunol. (1999) 29: 2613 -2624; Solicitud PCT Nº PCT/GB99/01441; y / o la Solicitud de Patente de Reino Unido Nº 9809951.8.
Anticuerpos Anti-NGF
La presente invención proporciona el uso de un anticuerpo anti-NGF que inhibe la unión de NGF humano a trkA y/o p75. Un anticuerpo anti-NGF debe mostrar una cualquiera o más de las siguientes características: (a) unirse a NGF e inhibir la actividad biológica de NGF y / o rutas hacia abajo mediadas por la función de señalización de NGF; (b) prevenir, mejorar, o tratar cualquier aspecto de dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso; (c) bloquear o disminuir la activación del receptor de NGF (incluyendo receptor TrkA dimerización y / o autofosforilación); (d) incrementar la eliminación de NGF; (e) inhibir (reducir) la síntesis, producción o liberación de NGF.
Los anticuerpos Anti-NGF se conocen en la técnica, véase, por ejemplo, Publicación PCT Números. WO 01/78698, WO 01/64247, patentes de Estados Unidos. 5.844.092. 5.877.016. y 6.153.189; Hongo y col., Hybridoma, 19: 215 227 (2000); Cell. Molec. Biol. 13: 559 -568 (1993); Números de acceso de GenBank, U39608, U39609, L17078, o L17077.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo monoclonal anti-NGF humanizado de ratón denominado anticuerpo "E3" (PCT WO 04/058184), que comprende la región constante de IgG2a de la cadena pesada humana que contiene las siguientes mutaciones: A330P331 a S330S331 (numeración de aminoácidos con referencia a la secuencia de IgG2a de tipo salvaje; véase Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624); la región constante kappa humana de cadena ligera; y las regiones variables de cadena pesada y ligera mostradas en las Tablas 1 y 2.
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donantes humanos no inmunizados se puede construir y se pueden aislar anticuerpos para una disposición diversa de antígenos (incluyendo auto-antígenos) esencialmente siguiendo las técnicas descritas por Mark y col., J Mol. Biol.
222: 581 -597 (1991), o Griffith y col., EMBO J. 12: 725 -734 (1993). En una respuesta inmune natural, los genes de anticuerpo acumulan mutaciones a una alta velocidad (hipermutación somática). Alguno de los cambios introducidos conferirán una alta afinidad, y las células B que muestran inmunoglobulina de superficie de alta afinidad se replican de manera preferente y se diferencian durante la exposición al antígeno posterior. Este procedimiento natural se puede imitar mediante la técnica conocida por "recomposición de cadena." Marks, y col., BiolTechnol. 10: 779 -783 (1992)). En este procedimiento, la afinidad de anticuerpos humanos "primarios" obtenidos mediante despliegue en fago se puede mejorar mediante reemplazo de manera secuencial de los genes de la región V de cadena pesada y ligera con repertorios de variantes de origen natural (repertorios) de los genes del dominio V obtenidos a partir de donantes no inmunizados. Esta técnica permite la producción de anticuerpos y fragmentos de anticuerpos con afinidades en el intervalo pM-nM. Una estrategia para preparar repertorios de anticuerpo de fago muy grandes (también conocidos como "la madre de todas las genotecas") se ha descrito por Waterhouse y col., Nucl. Acids Res.
21 : 2265 -2266 (1993). La recomposición de genes también se puede usar para derivar anticuerpos humanos de anticuerpos de roedor, donde el anticuerpo humano tiene afinidades y especificidades similares al anticuerpo de roedor de partida. De acuerdo con este procedimiento, que también se llama "marca de epítopo"; el gen del dominio V de cadena pesada o ligera V de anticuerpos de roedor obtenido mediante la técnica de despliegue de fago se reemplaza con un repertorio de genes del dominio V humanos, creando quimeras de roedor -humano. La selección sobre el antígeno da como resultado el aislamiento de regiones variables humanas capaces de reestablecer un sitio de unión a antígeno funcional, Es decir, el epítopo gobierna (marca) la elección del participante. Cuando el proceso se repite con el fin de reemplazar el dominio V del roedor remanente, se obtiene un anticuerpo humano (véase la Publicación PCT Nº WO 93/06213, publicada el 1 de abril de 1993). A diferencia de la humanización tradicional de anticuerpos de roedor mediante injerto de CDR, esta técnica proporciona anticuerpos completamente humanos, que no tienen restos de marco conservado o de CDR de origen de roedor.
Es evidente que aunque la descripción anterior pertenece a anticuerpos humanizados, los principios generales descritos con aplicables a la personalización de anticuerpos para uso, por ejemplo, en perros, gatos, primates, equinos y bovinos. Además es evidente que uno o más aspectos de humanización de un anticuerpo descritos en el presente documento se pueden combinar, por ejemplo, injerto de CDR, mutación de marco conservado y mutación de CDR.
Los anticuerpos se pueden preparar de manera recombinante primero mediante aislamiento de los anticuerpos y células que producen anticuerpo de animales huésped, que se obtienen de la secuencia de genes, y usando la secuencia de genes para expresar el anticuerpo de manera recombinante en células huésped (por ejemplo, células CHO). Otro procedimiento que se puede emplear es expresar la secuencia de anticuerpo en plantas (por ejemplo, tabaco) o leche transgénica. Se han descrito los procedimientos para expresar anticuerpos de manera recombinante en plantas o leche. Véanse, por ejemplo, Peeters, y col. Vaccine 19:2756 (2001); Lonberg, N. and D. Huszar Int.Rev.lmmunoI13:65 (1995); y Pollock, y col., J Inmunol Methods 231: 147 (1999). Los procedimientos para preparar derivados de anticuerpos, por ejemplo, humanizados, de una sola cadena, etc. se conocen en la técnica
También se pueden emplear inmunoensayos y técnicas de clasificación de citometría de flujo tal como clasificación de células activada por fluorescencia (FACS) para aislar los anticuerpos que son específicos para NGF.
Los anticuerpos se pueden unir a muchos diferentes vehículos. Los vehículos pueden ser activos y / o inertes. Los ejemplos de los vehículos bien conocidos incluyen polipropileno, poliestireno, polietileno, dextrano, nylon, amilasas, vidrio, celulosas naturales y modificadas, poliacrilamidas, agarosas y magnetita. La naturaleza del vehículo puede ser o bien soluble o insoluble para los propósitos de la invención. Los expertos en la técnica conocerán otros vehículos adecuados para unir anticuerpos, o serán capaces de determinar, usando experimentación de rutina.
ADN que codifica los anticuerpos monoclonales se aísla fácilmente y se secuencia usando procedimientos convencionales (por ejemplo, mediante el uso de sondas de oligonucleótidos que sean capaces de unirse de manera específica a genes que codifica las cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos monoclonales). Las células de hibridoma sirven como una fuente preferida de tal ADN. Una vez aislado, el ADN se puede colocar en vectores de expresión (tales como los vectores de expresión descritos en la Publicación PCT Nº WO 87/04462), que después se transfectan en células huésped tales como células de E. coli, células de COS de simio, células de ovario de hámster Chino (CHO), o células de mieloma que de otra manera no producen proteína de inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales en las células huésped recombinantes. Véase, por ejemplo, Publicación PCT Nº WO 87/04462. El ADN también se puede modificar, por ejemplo, mediante la sustitución de la secuencia codificadora para los dominios constantes de cadena pesada y ligera humanos en lugar de las secuencias homólogas de tipo murino, Morrison y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 81 : 6851 (1984), o mediante la unión de manera covalente a toda o parte de la secuencia codificadora de la inmunoglobulina de la secuencia codificadora para un polipéptido de inmunoglobulina. De esa manera, anticuerpos "quiméricos" o "híbridos" se preparan para que tengan la especificidad de unión de un anticuerpo monoclonal anti-NGF en el presente documento.
Los anticuerpos Anti-NGF se pueden caracterizar usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un procedimiento es identificar el epítopo al que se une, o " mapeo de epítopo" Existen muchos procedimientos conocidos en la técnica para el mapeo y caracterización de la localización de epítopos sobre las proteínas,
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La distribución dirigida de las composiciones terapéuticas que contienen un polinucleótido de sentido opuesto, vector de expresión, o polinucleótidos subgenómicos también se puede usar. Las técnicas de administración de ADN mediada por receptor se describen en, por ejemplo, Findeis y col., Trends Biotechnol. (1993) 11 : 202; Chiou y col., Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer (J.A. Wolff, ed.) (1994); Wu y col., J. Biol. Chem. (1988) 263 : 621; Wu y col., J. Biol. Chem. (1994) 269:542; Zenke y col., Proc. Natl. Acad Sci. USA (1990) 87: 3655; Wu y col., J. Biol. Chem. (1991) 266:338. Las composiciones terapéuticas que contienen un polinucleótido se administran en un intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 200 mg de ADN para la administración local en un protocolo de terapia génica. En algunas realizaciones, los intervalos de concentración de aproximadamente 500 ng a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 1 μg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 5 μg a aproximadamente 500 μg, and aproximadamente 20 μg a aproximadamente 100 μg de ADN o más también se puede usar durante un protocolo de terapia génica. Los polinucleótidos y polipéptidos terapéuticos de la presente invención se pueden administrar usando vehículos de administración génica. El vehículo de administración génica puede ser de origen viral o no viral (véase en general, Jolly, Cancer Gene Therapy (1994) 1:51; Kimura, Human Gene Therapy (1994) 5:845; Connelly, Human Gene Therapy (1995) 1: 185; y Kaplitt, Nature Genetics (1994) 6: 148). La expresión de tales secuencias codificadoras se pueden inducir usando mamíferos endógenos o promotores y / o potenciadores heterólogos. La expresión de la secuencia codificadora puede ser o bien constitutiva o estar regulada.
Los vectores de base viral para la administración para la administración de un polinucleótido deseado y la expresión en una célula deseada se conocen bien en la técnica. Los vehículos de base viral ejemplares incluyen, pero no se limitan a, retrovirus recombinantes (véase, por ejemplo, Publicaciones PCT Números WO 90/07936; WO 94/03622; WO 93/25698; WO 93/25234; WO 93/11230; WO 93/10218; WO 91/02805; Patentes de Estados Unidos Números
5.219.740 y 4.777.127; Patente de Gran Bretaña Nº 2.200.651; y patente EP Nº 0345242), vectores basados en alfavirus (por ejemplo, vectores de virus Sindbis, virus del bosque Semliki (ATCC VR-67; ATCC VR-1247), Virus Ross River (ATCC VR373; ATCC VR-1246) y virus de encefalitis equino de Venezuela (ATCC VR-923; ATCC VR1250; ATCC VR 1249; ATCC VR-532)), y vectores de virus asociado a adeno (AAV) (véase, por ejemplo, Publicaciones PCT Números WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO 94/28938; WO 95/11984 y WO 95/00655). También se puede emplear la administración de ADN ligado a adenovirus como se describe en Curiel, Hum. Gene Ther (1992) 3:147.
También se pueden emplear los vehículos y procedimientos de administración no viral, incluyendo, pero sin limitación a, ADN policatiónico condensado ligado o no ligado a adenovirus inactivado solo (véase, por ejemplo, Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147); ADN ligado a ligando (véase, por ejemplo, Wu, J. Biol. Chem. (1989) 264: 16985); células vehículo de administración de células eucarióticas (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.814.482; Publicaciones PCT Números WO 95/07994; WO 96/17072; WO 95/30763; y WO 97/42338) y neutralización o fusión de carga nucleica con membranas de células. También se puede emplear ADN desnudo. Los procedimientos ejemplares de introducción de ADN desnudo se describen en la Publicación PCT Nº WO 90/11092 y la Patente de Estados Unidos Nº 5.580.859. Liposomas que pueden actuar como vehículos de administración génica se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.422.120; Publicaciones PCT Números WO 95/13796; WO 94/23697; WO 91/14445; y la Patente EP Nº 0524968. Planteamientos adicionales se describen en Philip, Mol. Cell Biol. (1994) 14:2411, y en Woffendin, Proc. Natl. Acad. Sci. (1994) 91 :1581.
Es también evidente que un vector de expresión se puede usar para dirigir la expresión de cualquiera de los antagonistas de NGF basados en proteína descritos en el presente documento (por ejemplo, anticuerpo anti-NGF, inmunoadhesina de TrkA, etc.). Por ejemplo, otros fragmentos del receptor TrkA que son capaces de bloquear (bloqueo parcial a completo) NGF y / o una actividad biológica de NGF se conocen en la técnica
En otra divulgación, el antagonista de NGF comprende al menos una inmunoadhesina de TrkA. Las inmunoadhesinas de TrkA como se usan en el presente documento se refieren a moléculas quiméricas solubles que comprenden el dominio extracelular de un receptor TrkA y una secuencia de inmunoglobulina, que retiene la especificidad de unión del receptor TrkA (sustancialmente retiene la especificidad de unión del receptor TrkA ) y es capaz de unirse a NGF.
Las inmunoadhesinas de TrkA se conocen en la técnica, y se ha encontrado que bloquean la unión de NGF al receptor TrkA. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.153.189. Brennan y col. report administration of TrkA immunoadhesin in a rat model of post-surgical pain. Véase Society for Neuroscience Abstracts 24 (1-2) 880 (1998). En una divulgación, la Inmunoadhesina de TrkA comprende una fusión de la secuencia de aminoácidos del receptor TrkA (o una parte del mismo) del dominio extracelular de TrkA capaz de unirse a NGF (en algunas realizaciones, una secuencia de aminoácidos que sustancialmente retiene la especificidad de unión del receptor TrkA) y una secuencia de inmunoglobulina. En una divulgación, el receptor TrkA puede ser una secuencia del receptor TrkA humana, y la fusión es con una secuencia del dominio constante de inmunoglobulina. La secuencia del dominio constante de inmunoglobulina es una secuencia del dominio constante de la cadena pesada de inmunoglobulina. En otra divulgación, la asociación de dos fusiones de cadena pesada de receptor TrkA inmunoglobulina (por ejemplo, mediante enlace covalente por enlace (s) disulfuro da como resultado una estructura de tipo inmunoglobulina homodimérica. Una cadena ligera de inmunoglobulina puede además estar asociada a una
o ambas de las quimeras del receptor TrkA -inmunoglobulina en el dímero unido a sulfuro para producir una estructura homotrimérica o homotetramérica. Los ejemplos de inmunoadhesinas de TrkA adecuadas incluyen los
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mediante la molécula de conjugación. Finalmente, la unión del anticuerpo anti-fosfotirosina al receptor capturado o construcción del receptor se mide, por ejemplo, mediante un cambio de color en el reactivo de color.
El antagonista de NGF también se puede identificar mediante incubación de un agente candidato con NGF y controlando una cualquiera o más de las siguientes características: (a) unión a NGF e inhibición de la actividad biológica de NGF y / o rutas hacia abajo mediadas por la función de señalización de NGF; (b) prevención, mejora, o tratamiento de cualquier dolor de cáncer de hueso incluyendo dolor de cáncer asociado a metástasis de hueso; (c) bloqueo o disminución de la activación del receptor de NGF (incluyendo dimerización y / o autofosforilación del receptor TrkA); (d) incremento de la eliminación de NGF; (e) inhibición de (reducción) de la síntesis producción o liberación de NGF,. En una divulgación, un antagonista de NGF se identifica mediante la incubación de un agente candidato con NGF y controlando la unión y reducción o neutralización del asistente de una actividad biológica de NGF. El ensayo de unión se puede realizar con el (los) polipéptido (s) de NGF purificado (s), o con células que se expresan o se transfectan de manera natural, el (los) polipéptido (s) de NGF. En una divulgación, el ensayo de unión es un ensayo de unión competitiva, donde se evalúa la capacidad del anticuerpo candidato para completar un antagonista de NGF para la unión de NGF. El ensayo se puede realizar en diversos formatos, incluyendo el formato ELlSA. En otra divulgación, un antagonista de NGF se identifica mediante la incubación de un agente candidato con NGF y controlando la inhibición asistente de la dimerización del receptor TrkA y / o autofosforilación.
Después de la identificación inicial, la actividad del antagonista anti-NGF se puede además confirmar y refinar mediante bioensayos, conocidos para ensayar las actividades biológicas dirigidas. Como alternativa, se pueden usar bioensayos para seleccionar candidatos directamente. Por ejemplo, NGF promueve un número de cambios morfológicamente reconocibles en las células sensibles. Éstos incluyen, pero no se limitan a, promover la diferenciación de células PC 12 y que potencian el crecimiento de neuritas a partir de estas células (Greene and Tischler, Proc. Nat. Acad Sci. Estados Unidos 73: 2424 -2428 (1976); Urfer y col., Biochem. 36: 4775 -4781 (1997); Tsoulfas y col., Neuron 10: 975 -990 (1993)), promover el crecimiento hacia afuera de los explantes de ganglios sensoriales sensibles y simpáticos (Levi-Montalcini, R. y Angeletti, P. Nerve growth factor. Physiol. Rev. 48, 534 569, 1968) y promover la supervivencia de neuronas dependientes de NGF tales como neuronas del ganglio de la raíz embrionaria dorsal, del ganglio del trigémino, o del ganglio simpático (por ejemplo, Chun & Patterson, Dev. Biol.
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La capacidad de un candidato del antagonista de NGF para bloquear o neutralizar una actividad biológica de NGF también se puede determinar mediante el control de la capacidad del agente candidato para inhibir la supervivencia mediada por NGF en el bioensayo de supervivencia de los ganglios de la raíz dorsal de rata de tipo embrionario como se describe en Hongo y col., Hibridoma 19: 215 -227 (2000).
Composiciones para uso en los usos médicos de la invención
Las composiciones usadas en los usos médicos de la invención comprenden una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-NGF que inhibe la unión de NGF humano a trkA y p75, y en algunas realizaciones, además comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición es para uso en cualquiera de los procedimientos y usos médicos descritos en el presente documento. Los ejemplos de tales composiciones, así como formular también se describen en la sección anterior y más abajo. En otra realización, la composición comprende uno o más antagonistas de NGF. En otra divulgación, la composición comprende uno o más antagonistas de NGF seleccionados de uno cualquiera o más de los siguientes: un antagonista (por ejemplo, un anticuerpo) que se une (interactúa físicamente con) el NGF, un antagonista que se une a un receptor NGF (tal como un receptor TrkA y/o receptor p75) y un antagonista que reduce (impide y/o bloquea) la señalización del receptor NGF aguas abajo. En todavía otra divulgación, la composición comprende cualquier antagonista de NGF que no es una inmunohadesina de TrkA (es decir, es distinta de una inmunoadhesina de TrkA). En otra divulgación, la composición comprende cualquier antagonista de NGF que es distinto de un anticuerpo anti-NGF. En todavía otra divulgación, la composición comprende cualquier antagonista de NGF que es distinto de una inmunoadhesina de TrkA y distinto de un anticuerpo anti-NGF. En otra divulgación, un antagonista de NGF inhibe (reduce) la síntesis, la producción o la liberación de NGF. En algunas realizaciones, el antagonista de NGF se une a NGF y no reacciona de manera cruzada de manera significativa con las neurotropina relacionadas (tales como NT3, NT4/5, y / o BDNF). En algunas realizaciones, el antagonista de NGF no está asociado con una respuesta inmune adversa. En alguna divulgación, el antagonista de NGF se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo anti-NGF, una molécula antisentido dirigida a un NGF (incluyendo una molécula antisentido dirigida a un ácido nucleico que codifica NGF), una molécula antisentido dirigida hacia un receptor de NGF (tal como trkA y/o p75), un compuesto inhibitorio de NGF, un análogo estructural de NGF, una mutación negativa dominante de un receptor TrkA que se une a un NGF, una inmunoadhesina de TrkA, un anticuerpo anti-TrkA, un anticuerpo anti-p75 y un inhibidor de quinasa. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-NGF reconoce NGF humano. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-NGF es humano. En todavía otras realizaciones, el anticuerpo anti-NGF está humanizado (tal como el anticuerpo E3 descrito en el presente documento). En todavía otra realización, el anticuerpo anti-NGF comprende una región constante que no desencadena una respuesta inmune no deseada o indeseable, tal como lisis mediada por anticuerpo o ADCC. En otras realizaciones, el anticuerpo anti-NGF comprende una o más CDR (s) del anticuerpo E3 (tales como uno, dos,
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