ES2667203T3 - Usos de moléculas mutantes de CTL4 solubles - Google Patents
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Abstract
Una molécula mutante de CTLA4 soluble y un corticoesteroide para su uso en el tratamiento de enfermedad de injerto contra huésped, trastornos inmunitarios asociados al rechazo del trasplante de injerto, rechazo crónico y aloinjerto o xenoinjertos de tejido o de células, psoriasis, linfoma de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, linfoma de linfocitos T angiocéntrico testicular, angiítis linfocítica benigna, lupus, tiroiditis de Hashimoto, mixedema primario, enfermedad de Graves, anemia perniciosa, gastritis atrófica autoinmune, enfermedad de Addison, diabetes, síndrome de Goodpasture, miastenia grave, pénfigo, enfermedad de Crohn, oftalmia simpática, uveítis autoinmune, esclerosis múltiple, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis de acción crónica, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, polimiositis, esclerodermia y enfermedad mixta del tejido conectivo, en donde la molécula mutante de CTLA4 soluble es una proteína de fusión de Ig que comprende el dominio extracelular de CTLA4 y el dominio extracelular de CTLA4 comprende una mutación en la posición +104 de CTLA4 como se muestra en la Figura 24, en donde la leucina en la posición +104 está sustituida con ácido glutámico.
Description
aquellas descritas en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. Números de Serie 09/865.321, 60/214.065 y 60/287.576; en las Patentes de los EE.UU. Números 6.090.914, 5.844.095 y 5.773.253; y como se describió por Peach, R. J., et al., en J Exp Med 180:2049-2058 (1994)). Las moléculas mutantes de CTLA4 se pueden hacer de manera sintética o recombinante.
5 “CTLA4Ig” es una proteína de fusión soluble que comprende un dominio extracelular de CTLA4 de tipo silvestre unida a una extremidad de Ig o a una porción de la misma que se une a B7. Una realización particular comprende el dominio extracelular del CTLA4 de tipo silvestre (como se muestra en la Figura 23) que comienza en la metionina en la posición +1 y que termina en el ácido aspártico en la posición +124; o que comienza en la alanina en la posición – 1 hasta el ácido aspártico en la posición +124; una unión de glutamina del resto de aminoácido en la posición +125; y una porción de inmunoglobulina que abarca el ácido glutámico en la posición +126 hasta la lisina en la posición +357 (el ADN que codifica el CTLA4Ig se depositó el 31 de mayo de 1991 ante el American Type Culture Collection (ATCC), 10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 de acuerdo con las provisiones del Tratado de Budapest y se ha acordado el número de acceso al ATCC de ATCC 68629; Linsley, P., et al., 1994 Immunity 1:793-80).
15 CTLA4Ig-24, una estirpe celular de Ovario del Hámster Chino (CHO) que expresa CTLA4Ig se depositó el 31 de mayo de 1991 con el número de identificación del ATCC CRL-10762). Las moléculas de CTLA4Ig solubles utilizadas en los métodos y/o kits de la invención pueden o no pueden incluir una secuencia del péptido señal (líder). Normalmente, en los métodos y/o kits de la invención, las moléculas no incluyen una secuencia del péptido señal.
“L104EA29YIg” es una proteína de fusión que es una molécula mutante de CTLA4 soluble que comprende un dominio extracelular del CTLA4 de tipo silvestre con cambios de aminoácidos A29Y (un resto de aminoácido de tirosina que sustituye una alanina en la posición 29) y L104E (un resto de aminoácido del ácido glutámico que sustituye a una leucina en la posición +104) o una porción de la misma que se une a la molécula de B7, unida a una cola de Ig (incluida en la Figura 19; el ADN que codifica el L104EA29YIg se depositó el 20 de junio del 2000 con el
25 número del ATCC PTA-2104; relacionada en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. Números de Serie 09/579.927, 60/287.576 y 60/214.065, incorporadas por referencia en el presente documento). Las moléculas de L104EA29YIg solubles utilizadas en los métodos y/o kits de la invención pueden o no pueden incluir una secuencia del péptido señal (líder). Normalmente, en los métodos y/o kits de la invención, las moléculas no incluyen una secuencia del péptido señal.
Como se usa en el presente documento, “soluble” se refiere a cualquier molécula o fragmentos o derivados de la misma, no unidos o fijados a una célula, es decir, en circulación. Por ejemplo, CTLA4, B7 o CD28 se pueden hacer solubles fijando un resto de inmunoglobulina (Ig) al dominio extracelular de CTLA4, B7 o CD28, respectivamente. Como alternativa, una molécula tal como CTLA4 se puede hacer soluble removiendo su dominio de la
35 transmembrana. Normalmente, las moléculas solubles utilizadas en los métodos de la invención no incluyen una secuencia de la señal (o secuencia líder).
Como se usa en el presente documento, “moléculas de CTLA4 solubles” significa moléculas de CTLA4 no unidas a la superficie de la célula (es decir en circulación) o cualquier porción funcional de una molécula de CTLA4 que se une a B7 incluyendo, pero sin estar limitado a: proteínas de fusión de CTLA4Ig (por ejemplo, ATCC 68629), en donde el dominio extracelular de CTLA4 es fusionado a un resto de inmunoglobulina (Ig) haciendo soluble a la molécula de fusión o a los fragmentos y derivados de la misma, proteínas con el dominio extracelular de CTLA4 fusionado o unido con una porción de una proteína activa biológicamente o activa químicamente tal como el producto del gen E7 de papilomavirus (CTLA4-E7), antígeno p97 asociado al melanoma (CTLA4-p97) o proteína env
45 de VIH (CTLA4-env gp120) o fragmentos y derivados de los mismos; proteínas de fusión híbridas (quiméricas) tales como CD28/CTLA4Ig o fragmentos y derivados de las mismas; moléculas de CTLA4 con el dominio de transmembrana retirado para hacer soluble a la proteína (Oaks, M. K., et al., 2000 Cellular Immunology 201:144153) o fragmentos y derivados de los mismos. Las “moléculas de CTLA4 solubles” también incluyen fragmentos, porciones o derivados de las mismas y moléculas mutantes de CTLA4, que tienen una actividad de unión de CTLA4. Las moléculas de CTLA4 solubles utilizadas en los métodos de la invención pueden o no pueden incluir una secuencia del péptido señal (secuencia líder). Normalmente, en los métodos de la invención, las moléculas no incluyen una secuencia del péptido señal.
Como se usa en el presente documento “el dominio extracelular de CTLA4” es la porción de CTLA4 que reconoce y
55 se une a los ligandos de CTLA4, tales como las moléculas B7. Por ejemplo, un dominio extracelular de CTLA4 comprende metionina en la posición +1 hasta el ácido aspártico en la posición +124 (Figura 23). Como alternativa, un dominio extracelular de CTLA4 comprende alanina en la posición –1 hasta ácido aspártico en la posición +124 (Figura 23). El dominio extracelular incluye los fragmentos o derivados de CTLA4 que se unen a la molécula de B7. El dominio extracelular de CTLA4 como se muestra en la Figura 23 también puede incluir mutaciones que cambian la avidez de unión de la molécula de CTLA4 hacia una molécula de B7.
Como se usa en el presente documento, el término “mutación” significa un cambio en la secuencia de nucleótidos o aminoácidos de una molécula de tipo silvestre, por ejemplo, un cambio en el ADN y/o las secuencias de aminoácidos del dominio extracelular de CTLA4 de tipo silvestre. Una mutación en el ADN puede cambiar un codón 65 que conduce a un cambio en la secuencia de aminoácidos. Un cambio de ADN puede incluir sustituciones, deleciones, inserciones, corte y empalme alternativo o truncamientos. Un cambio de aminoácido puede incluir
8
Como se usa en el presente documento, “bloqueo de la interacción de B7” significa interferir con la unión de B7 a sus ligandos, tales como CD28 y/o CTLA4, obstruyendo de este modo las interacciones de células positivas para B7y linfocitos T. Los ejemplos de agentes que bloquean las interacciones de B7 incluyen, pero no se limitan a, moléculas tales como un anticuerpo (o porción o derivado del mismo) que reconoce y se une a cualquiera de las 5 moléculas de CTLA4, CD28 o B7 (por ejemplo, B7-1, B7-2); una forma soluble (o porción o derivado de la misma) de las moléculas tales como CTLA4 soluble; un fragmento del péptido u otra molécula pequeña diseñada para interferir con la señal de la célula a través de la interacción mediada por CTLA4/CD28/B7. En una realización preferida, el agente de bloqueo es una molécula de CTLA4 soluble, tal como CTLA4Ig (ATCC 68629) o L104EA29YIg (ATCC PTA-2104), una molécula de CD28 soluble tal como CD28Ig (ATCC 68628), una molécula de B7 soluble tal como 10 B71g (ATCC 68627), un anticuerpo monoclonal anti-B7 (por ejemplo, ATCC HB-253, ATCC CRL-2223, ATCC CRL2226, ATCC HB-301, ATCC HB-11341 y anticuerpos monoclonales como se describió por Anderson et al. en la Patente de los EE.UU. 6.113.898 o Yokochi et al., 1982. J. Immun., 128(2)823-827), un anticuerpo monoclonal anti-CTLA4 (por ejemplo, ATCC HB-304 y los anticuerpos monoclonales como se describieron en las referencias 82-83) y/o el anticuerpo monoclonal anti-CD28 (por ejemplo, ATCC HB 11944 y mAb 9.3 como se describió por Hansen
15 (Hansen et al., 1980. Immunogenetics 10: 247-260) o Martin (Martin et al., 1984. J. Clin. Immun., 4(1):18-22)).
Como se usa en el presente documento, “enfermedad del sistema inmunitario” significa cualquier enfermedad mediada por interacciones del linfocito T con las células positivas para B7 que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, trastornos relacionados con injertos y enfermedades inmunoproliferativas. Los ejemplos 20 de las enfermedades del sistema inmunitario incluyen la enfermedad del huésped contra el injerto (GVHD, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, tal como puede ser resultado del trasplante de la médula ósea o en la inducción de tolerancia), trastornos inmunitarios asociados al rechazo del trasplante del injerto, rechazo crónico y alo-o xenoinjertos de tejido o células, incluyendo órganos sólidos, piel, islotes, músculos, hepatocitos, neuronas. Los ejemplos de enfermedades inmunoproliferativas incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, linfoma de linfocitos T, 25 leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, linfoma de linfocitos T angiocéntrico testicular, angiitis linfocítica benigna, lupus (por ejemplo, lupus erythematosus, lupus nephritis), tiroiditis de Hashimoto, myxedema primario, enfermedad de Graves, anemia perniciosa, gastritis atrófica autoinmune, enfermedad de Addison, diabetes (por ejemplo, diabetes Mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus del tipo 1, diabetes mellitus del tipo II), síndrome de Goodpasture, miastenia grave, pénfigo, enfermedad de Crohn, oftalmia simpática, uveítis autoinmune, esclerosis
30 múltiple, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis de acción crónica, colitis ulcerosa, síndrome de Sjogren, enfermedades reumáticas (por ejemplo, artritis reumatoide), polimiositis, esclerodermia y enfermedad mixta del tejido conectivo.
Como se usa en el presente documento, “enfermedades reumáticas” significa cualquier enfermedad que afecta las
35 articulaciones, huesos, tejido blando o médula espinal (Mathies, H. 1983 Rheuma) y comprende reumatismo inflamatorio, reumatismo degenerativo, reumatismo extra-articular y enfermedades del colágeno. Adicionalmente, las enfermedades reumáticas incluyen, pero no se limitan a, poliartritis crónica, psoriasis artropática, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, panarteriitis nodosa, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica progresiva, periartritis humeroscapular, artritis uratica, condorcalcinosis, dermatomiositis, reumatismo muscular,
40 miositis y miogelosis. Se sabe que algunas enfermedades son enfermedades autoinmunes provocadas por una respuesta inmunitaria alterada del sujeto.
Como se usa en el presente documento, “terapia genética” es un proceso para tratar una enfermedad por manipulación genética de modo que una secuencia de ácido nucleico se transfiera a una célula, la célula expresa 45 después cualquier producto genético codificado por el ácido nucleico. Por ejemplo, como se sabe bien por aquellos expertos en la materia, la transferencia del ácido nucleico puede efectuarse insertando un vector de expresión que contiene el ácido nucleico de interés en las células ex vivo o in vitro por diversos métodos que incluyen, por ejemplo, precipitación con fosfato de calcio, dietilaminoetil dextrano, polietilenglicol (PEG), electroporación, inyección directa, lipofección o infección viral (Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor 50 Laboratory Press 1989); Kriegler M. Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (W. H. Freeman and Co, New York, N.Y., 1993) y Wu, Methods in Enzymology (Academic Press, New York, 1993), cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia). Como alternativa, las secuencias de ácidos nucleicos de interés pueden transferirse a una célula in vivo en diversos vectores y por diversos métodos que incluyen, por ejemplo, administración directa del ácido nucleico en un sujeto (Williams et al., 1991 PNAS 88:2726-2730) o la inserción del 55 ácido nucleico en un vector viral y la infección del sujeto con el virus (Battleman et al., 1993 J Neurosci 13:94-951; Carroll et al., 1993 J Cell Biochem 17E:241; Lebkowski et al., Patente de los EE.UU. 5.354.678; Davison y Elliott, Molecular Virology: A Practical Approach (IRL Press, New York, 1993)). Otros métodos utilizados para la transferencia in vivo incluyen la encapsulación del ácido nucleico en liposomas y la transferencia directa de los liposomas o los liposomas combinados con un virus de Sendai de hemaglutinación, a un sujeto (Patente de los
60 EE.UU. 5.824.655, incorporada en el presente documento por referencia). Las células transfectadas o infectadas expresan los productos de proteína codificados por el ácido nucleico para mejorar una enfermedad o los síntomas de una enfermedad.
Para que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse de manera más completa, se 65 proporciona la siguiente descripción.
10
en el Ejemplo 1, que presentaron una afinidad de unión más elevada hacia las moléculas B7, comparado con las moléculas de CTLA4Ig no mutadas.
Los estudios in vitro e in vivo actuales indican que la CTLA4Ig por sí misma es incapaz de bloquear completamente
5 la sensibilización de los linfocitos T activados específicos para el antígeno. Los estudios in vitro con CTLA4Ig y ya sea el anticuerpo monoclonal específico para CD80 o CD86 que miden la inhibición de la proliferación de los linfocitos T indican que el anticuerpo monoclonal anti-CD80 no aumenta la inhibición de CTLA4Ig. Sin embargo, el anticuerpo monoclonal anti-CD86 aumenta la inhibición, indicando que CTLA4Ig no fue tan eficaz en el bloqueo de las interacciones de CD86. Estos datos apoyan los descubrimientos iniciales por Linsley et al. (Immunity, (1994),
10 1:793-801) que muestran que la inhibición de las respuestas celulares mediadas por CD80 requirieron aproximadamente 100 veces concentraciones más bajas de CTLA4Ig que para las respuestas mediadas por CD86. Basándose en estos descubrimientos, se supuso que las moléculas mutantes de CTLA4 solubles que tienen una afinidad más elevada hacia CD86 que el CTLA4 de tipo silvestre deben ser más capaces de bloquear la sensibilización de las células activadas específicas para el antígeno que CTLA4Ig.
15 Para este fin, las moléculas mutantes de CTLA4 solubles descritas en el Ejemplo 1 anterior se seleccionaron utilizando un procedimiento novedoso de cribado para identificar diversas mutaciones en el dominio extracelular de CTLA4 que mejoran la afinidad de unión hacia CD80 y CD86. Esta estrategia de cribado proporcionó un método eficaz para identificar directamente los mutantes con velocidades de “apagado” aparentemente más lentas sin la
20 necesidad de purificación o cuantificación de la proteína puesto que la determinación de la velocidad de “apagado” es independiente de la concentración (O’Shannessy et al., (1993) Anal. Biochem., 212:457-468).
Las células COS se transfectaron con ADN plasmídico purificado por miniprep individual y propagadas durante varios días. El medio de cultivo acondicionado tres días se aplicó a microcircuitos biosensores BIAcore (Pharmacia 25 Biotech AB, Uppsala, Suecia) recubiertos con CD80Ig o CD86Ig solubles. La unión y disociación específica de las proteínas mutantes se midió por resonancia del plasmón superficial (O’Shannessy, D.J., et al., 1997 Anal. Biochem. 212:457-468). Todos los experimentos se realizaron sobre biosensores BIAcoreTM o BIAcoreTM 2000 a 25 ºC. Los ligandos se inmovilizaron sobre microcircuitos sensores NCM5 de calidad de investigación (Pharmacia) utilizando acoplamiento de patrón de N-etil-N’-(dimetilaminopropil) carbodiimidN-hidroxisuccinimida (Johnsson, B., et al. (1991)
30 Anal. Biochem. 198: 268-277; Khilko, S.N., et al. (1993) J. Biol. Chem. 268:5425-15434).
Método de cribado
Las células COS que crecieron en placas de cultivo del tejido de 24 pocillos se transfectaron transitoriamente con
35 CTLA4Ig mutante. El medio de cultivo que contenía la CTLA4Ig mutante soluble secretada se recogió 3 días más tarde.
El medio de cultivo de las células COS acondicionado se dejó que fluyera sobre los microcircuitos biosensores BIAcore derivados con CD86Ig o CD80Ig (como se describió en Greene et al., 1996 J. Biol. Chem. 271:26762
40 26771) y las moléculas mutantes se identificaron con velocidades de apagado más lentas que aquellas observadas para el CTLA4Ig de tipo silvestre. Los ADN que corresponden a las muestras seleccionadas del medio se secuenciaron y se preparó más ADN para efectuar la transfección transitoria de las células COS a escala más grande, a partir de que la proteína mutante de CTLA4Ig se preparó a continuación a partir de la purificación de la proteína A del medio de cultivo.
45 Las condiciones del análisis de BIAcore y el análisis de los datos de unión de equilibrio se efectuaron como se describió en J. Greene et al. 1996 J. Biol. Chem. 271:26762-26771 y en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. N.º 09/579.927 y 60/214.065 que son incorporadas en el presente documento por referencia.
50 Análisis de Datos BIAcore
Se normalizaron los valores basales Senosorgram a unidades de respuesta cero (RU) antes del análisis. Las muestras se colocaron sobre células de flujo derivadas por simulación para determinar los valores de UR del fondo debido a las diferencias volumétricas del índice de refracción entre las soluciones. Las constantes de disociación de
55 equilibrio (Kd) se calcularon a partir de las gráficas de Req contra C, en las que Req es la respuesta en estado permanente menos la respuesta sobre al microcircuito derivado por simulación y C es la concentración molar del analito. Las curvas de unión se analizaron utilizando el programa de ajuste de curvas no lineales, comercial (Prism, GraphPAD Software).
60 Los datos experimentales se ajustaron primero a un modelo para una unión del ligando único a un receptor único (modelo del sitio 1, es decir, un sistema de langmuir simple, A+B↔AB) y las constantes de asociación en equilibrio (Kd=[A]•[B]/[AB]) se calcularon a partir de la ecuación R=Rmáx•C/(Kd+C). Posteriormente, los datos se ajustaron al modelo de dos sitios más simple de la unión del ligando (es decir, a un receptor que tiene dos sitios de unión independientes sin interactuación como se describió por la ecuación R=Rmáx1•C/(Kdl+C)+ Rmáx2•C/(Kd2+C).
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