ES2670667T3 - Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 - Google Patents

Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: Y en cada aparición se selecciona independientemente de N y CH; R1 se selecciona de pirimidinilo, piridinilo, fenilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo; en donde dicho pirimidinilo, piridinilo, fenilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo de R1 está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R6; R2 se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3- azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo,hexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6-oxo-2,7- diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1H-2,3-dihidropirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 1,4- diazepanilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo-[3.3.1]-nonanilo y -NR5aR5b; en donde dichos pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol 5(1H,4H,6H)-ilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, hexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6- oxo-2,7-diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1H-2,3-dihidropirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 1,4-diazepanilo, tetra hidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, o 3,7-dioxa-9-azabiciclo-[3.3.1]-nonanilo está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R7; R3 se selecciona de hidrógeno y halo; R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R5a se selecciona de hidrógeno y metilo; R5b se selecciona de alquilo C1-C4 y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; en donde este alquilo de R5b está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi y dimetilamino; R6 en cada aparición se selecciona independientemente de metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, metoxi-carbonilo, 2- hidroxipropan-2-ilo, hidroxi-metilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil- amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino- carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; en donde dicho 3-azabiciclo [3.1.0]-hexan-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con amino; Y1 se selecciona de N y CR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno, metoxi e imidazolilo; en donde dicho imidazolilo está no sustituido o sustituido con metilo; Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)0-2; e Y3 se selecciona de hidrógeno, halo, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de benzamida para inhibir la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad enzimática de tirosina quinasa de la proteína de Abelson (ABL1), la proteína relacionada con Abelson (ABL2) y las proteínas quiméricas relacionadas, en particular BCR-ABL1. La invención proporciona además un proceso para la preparación de los compuestos de la invención, las preparaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y los métodos para utilizar tales compuestos en el tratamiento de cánceres.
Antecedentes de la invención
La actividad de tirosina quinasa de la proteína ABL1 de forma normal se regula estrechamente, teniendo la región de tapa W-terminal del dominio SH3 una función importante. Un mecanismo regulador implica el resto de glicina-2 de tapa W-terminal que está miristoilado y que después interactúa con un sitio de unión de miristato dentro del dominio catalítico SH1. Una indicación de leucemia mieloide crónica (CML) es el cromosoma Filadelfia (Ph), formado mediante la translocalización cromosómica recíproca t(9,22) en una célula madre hematopoyética. Este cromosoma lleva el oncogén BCR-ABL1 que codifica la proteína BCR-ABL1 quimérica, que carece de la tapa W-terminal y tiene un dominio de tirosina quinasa constitutivamente activo.
Aunque los fármacos que inhiben la actividad de tirosina quinasa de BCR-ABL1 por medio de un mecanismo competitivo con ATP, tales como Gleevec® / Glivec® (imatinib), Tasigna® (nilotinib) y Sprycel® (dasatinib), son eficaces en el tratamiento de CML, algunos pacientes tienen recurrencia debido al surgimiento de clones resistentes a los fármacos, en donde las mutaciones en el dominio SH1 comprometen la unión del inhibidor. Aunque Tasigna® y Sprycel® mantienen la eficacia hacia muchas formas mutantes de BCR-ABL1 resistentes al Gleevec, la mutación en donde el resto de treonina-315 es reemplazado por una isoleucina (T315I) sigue siendo insensible a los tres fármacos y puede dar como resultado que los pacientes con CML desarrollen resistencia a la terapia. Por lo tanto, la inhibición de las mutaciones de BCR-ABL1, tales como T315I, sigue siendo una necesidad médica insatisfecha. Además de la leucemia mieloide crónica (CML), las proteínas de fusión de BCR-ABL1 son causantes de un porcentaje de leucemias linfocíticas agudas y los fármacos dirigidos a la actividad quinasa de ABL también tienen utilidad en esta indicación.
Los agentes dirigidos al sitio de unión de miristoílo (denominados inhibidores alostéricos) tienen potencial para el tratamiento de los trastornos de BCR-ABL1 (J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Sim, J. Powers, C. Dierks, F. Sun, G.-R. Guo, Q. Ding, B. Okram, Y. Choi, A. Wojciechowski, X. Deng, G. Liu, G. Fendrich, A. Strauss, N. Vajpai, S. Grzesiek, T. Tuntland, Y. Liu, B. Bursulaya, M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engen, G. Q. Daley, M. Warmuth., N. S. Gray. Targeting Bcr-Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010; 463: 501-6). Para prevenir el surgimiento de resistencia al fármaco a partir del uso del inhibidor de ATP y/o del inhibidor alostérico, se puede desarrollar un tratamiento de combinación utilizando ambos tipos de inhibidor para el tratamiento de los trastornos relacionados con BCR-ABL1. En particular, existe una necesidad de moléculas pequeñas, o de combinaciones de las mismas, que inhiban la actividad de BCR-ABL1 y de las mutaciones de BCR-ABL1 por medio del sitio de unión de ATP, el sitio de unión de miristoílo, o de una combinación de ambos sitios.
Además, los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad quinasa de ABL1 tienen el potencial para utilizarse como terapias para el tratamiento de carcinomas invasivos metastásicos e infecciones víricas, tales como los virus pox y Ébola.
Los compuestos de la presente invención también tienen el potencial para tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados a la actividad quinasa anormalmente activada de Abl de tipo silvestre, incluyendo las enfermedades o los trastornos no malignos, tales como las enfermedades del sistema nervioso central (SNC), en particular las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson), las enfermedades de las motoneuronas (esclerosis lateral amiotrófica), distrofias musculares, enfermedades autoinmunes e inflamatorias (diabetes y fibrosis pulmonar), infecciones virales, enfermedades de priones.
El documento WO 2004/005281 A1 desvela pirimidinilaminobenzamidas sustituidas como inhibidores de tirosina quinasas.
Eck M J y col Current Opinion in Call Biology, Vol. 2, n.° 1, abril de 2009, páginas 288-295 informa de los inhibidores de BCR-Abl Imatinib, Niotinib y Dasatinib.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I):
imagen1
en donde:
Y en cada aparición se selecciona independientemente de N y CH;
5 R1 se selecciona de pirimidinilo, piridinilo, fenilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo; en donde dicho pirimidinilo, piridinilo,
fenilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo de R1 está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R6;
R2 se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3- azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo, hexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6-oxo-2,7- diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1H-2,3-dihidropirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-oxooxazolidinilo, 1,410 diazepanilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo-[3.3.1]-nonanilo y -NR5aR5b; en donde dicho pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol- 5(1H,4H,6H)-ilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, hexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6- oxo-2,7-diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1 H-2,3-dihidropirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 2-oxooxazolidinilo, 1,4-diazepanilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo o 3,7-dioxa-9-azabiciclo-[3.3.1]-nonanilo está no sustituido o sustituido 15 con 1 a 3 grupos R7;
R3 se selecciona de hidrógeno y halo;
R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R5a se selecciona de hidrógeno y metilo;
R5b se selecciona de alquilo C1-C4 y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; en donde dicho alquilo de R5b está no sustituido o 20 sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi y dimetil-amino;
R6 en cada aparición se selecciona independientemente de metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi-metilo, metoxi-carbonilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil- amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino- 25 carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo al que están unidos para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; en donde dicho 3-azabiciclo- [3.1.0]-hexan-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con amino;
Y1 se selecciona de N y CR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno, metoxi e imidazolilo; en donde dicho imidazolilo está no sustituido o sustituido con metilo;
30 Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)0-2; e
Y3 se selecciona de hidrógeno, halo, metilo, difluorometilo y trifluorometilo.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
35 Un compuesto de fórmula (I) puede usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de BCR-ABL1 contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
Se desvela un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
Definiciones
Los términos generales utilizados anteriormente en el presente documento y más adelante en el presente documento, preferentemente tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera, en donde los términos más generales dondequiera que se utilicen, independientemente unos de otros, pueden ser reemplazados por definiciones más específicas o pueden quedarse, definiendo de esta manera las realizaciones más detalladas de la invención:
“Alquilo” se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturado ramificado o no ramificado que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se disponga de otra manera, alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 7 átomos de carbono (alquilo C1-7), o de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-4). Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec- butilo, /so-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil- pentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de los grupos halo, hidroxi, o alcoxi. Alquilo sustituido por halo y alcoxi sustituido por halo, puede ser ya sea de cadena recta o ramificada, e incluye metoxi, etoxi, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi y similares.
“Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo.
“BCR-ABL1” se refiere a una proteína de fusión creada a partir de los exones W-terminales del gen de la región del aglomerado de punto de ruptura (BCR) y la parte C-terminal mayor (exones 2 a 11) del gen de Abelson (ABL1). Las transcripciones de fusión más comunes codifican para una proteína de 210-kDa (p210 BCR-ABL1), aunque algunas transcripciones más raras codifican una proteína de 190-kDa (p190 BCR-ABL1) y una proteína de 230-kDa (p230 BCR-ABL1). Las secuencias de ABL1 de estas proteínas contienen un dominio de tirosina quinasa ABL1 que está estrechamente regulado en la proteína de tipo silvestre, pero que se activa constitutivamente en las proteínas de fusión de BCR-ABL1. Esta tirosina quinasa mal regulada interactúa con múltiples rutas de señalización celular, conduciendo a la transformación y proliferación mal regulada de las células.
“Mutantes de BCR-ABL1” se refiere a las numerosas mutaciones de un solo sitio en BCR-ABL1 incluyendo: Glu255—Lisina, Glu255—Valina, Thr315—Isoleucina, Met244—Val, Phe317—Leu, Leu248—Val, Met343—Thr, Gly250—Ala, Met351—Thr, Gly250—Glu, Glu355—Gly, Gln252—His, Phe358—Ala, Gln252—Arg, Phe359—Val, Tyr253—His, Val379—Ile, Tyr253—Phe, Phe382—Leu, Glu255—Lys, Leu387—Met, Glu255—Val, His396— Pro, Phe311 —>Ile, His396—Arg, Phe311—Leu, Ser417—Tyr, Thr315—Ile, Glu459—Lys y Phe486—Ser.
Los compuestos de la invención son sensibles a la sustitución sobre el anillo sustituido en R3 / R4 en la posición que es orto para el punto de unión del grupo NHC(O). Comparar, por ejemplo, los siguientes compuestos de fórmula (I). La CI50 del Ejemplo 35 es de <3 nM comparándose con una sustitución de cloro o metilo con una CI50 de 850 nM y >10 pM, respectivamente:
"•'va»'VyR| (1) Si r2 Compuestos de fórmula (1)
Calibre ABL1 (64-515) IC50 [pM]
S O N ^^.iíOH Ejemplo 35
0,0012
ÜYVf1 S í N*i f
0,85
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen2
"Halógeno" (o halo) preferentemente representa cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener diferentes formas isoméricas. Por ejemplo, cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace, o en especial en un anillo, pueden estar presentes en la forma cis (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o preferentemente como los isómeros puros, preferentemente como los diastereómeros puros o los enantiómeros puros.
Cuando se utiliza la forma plural (por ejemplo, los compuestos, las sales), ésta incluye al singular (por ejemplo, un solo compuesto, una sola sal). “Un compuesto” no excluye que esté presente (por ejemplo, en una formulación farmacéutica) más de un compuesto de fórmula (I) (o una sal del mismo), representando el “un” meramente el artículo indefinido. “Un”, por lo tanto, puede leerse preferentemente como "uno o más” y menos preferentemente de una manera alternativa como “uno”.
Siempre que se mencione un compuesto o compuestos de fórmula (I), esto también pretende incluir además los N- óxidos de dichos compuestos y/o los tautómeros de los mismos.
La frase ”y/o un N-óxido del mismo, un tautómero del mismo y/o una sal (de forma preferente farmacéuticamente aceptable) del mismo” en especial significa que un compuesto de fórmula (I) puede estar presente como tal o en mezcla con su N-óxido, como el tautómero (por ejemplo, debido al tautomerismo ceto-enol, lactama-lactima, amida- ácido imídico, o enamina-imina), o en mezcla (por ejemplo, reacción de equivalencia causada) con su tautómero, o como una sal del compuesto de fórmula (I) y/o cualquiera de estas formas o las mezclas de dos o más de dichas formas.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Una variación isotópica de un compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se define como una en donde al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica habitualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no se limitan a, los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno tales como 2H (D o deuterio), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl y 123I. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, por ejemplo, aquellas en donde se incorpora un isótopo radioactivo tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. En los ejemplos particulares, se pueden utilizar los isótopos de 3H y 14C por su facilidad de preparación y capacidad de detección. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos, tales como 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tal como una mayor vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas pueden prepararse en términos generales mediante los procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Por ejemplo, un compuesto de la invención puede incorporar deuterio sobre el anillo de pirrolidinilo como se muestra:
imagen3
Esta forma deuterada es menos susceptible a la transformación metabólica (izquierda, arriba) en comparación con la forma no deuterada (derecha, arriba).
Descripción de las Realizaciones Preferidas
La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad de BCR-ABL1 o a los mutantes de BCR-ABL1 a través del sitio de unión de miristoílo alostérico.
En una realización, con respecto a los compuestos de la invención, están los compuestos de fórmula (Ia):
5
en donde:
Y se selecciona de N y CH;
R3 se selecciona de hidrógeno y halo;
R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, 10 metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi-metilo, halo, amino, metoxi-carbonilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino-carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; en donde dicho 15 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con amino; Y1 se selecciona de N y CR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno, metoxi e imidazolilo; en donde dicho imidazolilo está no sustituido o sustituido con metilo; Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)ü-2; e Y3 se selecciona de hidrógeno, halo, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; Y4 se selecciona de CR6 y N; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización están los compuestos de fórmula (Ib):
imagen4
20
en donde: R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi-metilo, halo, amino, metoxi-carbonilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil- 25 amino, ciano y amino-carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; en donde dicho 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con amino; Y1 se selecciona de CH y N; Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)o-2; Y3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30 En una realización adicional están los compuestos de fórmula (Ib.1):
imagen5
imagen6
en donde: R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi-metilo, halo, amino, metoxi-carbonilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, 5 hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil- amino, ciano y amino-carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; en donde dicho 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con amino; Y1 se selecciona de CH y N; Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)0-2; Y3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, difluorometilo y 10 trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización adicional están los compuestos seleccionados de:
imagen7

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I):
imagen1
en donde:
5 Y en cada aparición se selecciona independientemente de N y CH;
R1 se selecciona de pirimidinilo, piridinilo, fenilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo; en donde dicho pirimidinilo, piridinilo, fenilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo de R1 está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R6;
R2 se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3- azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1 H,4H,6H)-ilo,hexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6-oxo-2,7- 10 diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1H-2,3-dihidropirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 1,4- diazepanilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo-[3.3.1]-nonanilo y -NR5aR5b; en donde dichos pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino, piperazinilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol- 5(1H,4H,6H)-ilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]-octanilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo, hexahidropirrolo-[3,4-c]-pirrolilo, 6- oxo-2,7-diazaespiro-[4.4]-nonanilo, 1H-2,3-dihidropirrolo-[3,4-c]-piridinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 1,4-diazepanilo, tetra- 15 hidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, o 3,7-dioxa-9-azabiciclo-[3.3.1]-nonanilo está no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R7;
R3 se selecciona de hidrógeno y halo;
R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R5a se selecciona de hidrógeno y metilo;
20 R5b se selecciona de alquilo C1-C4 y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; en donde este alquilo de R5b está no sustituido o
sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi y dimetilamino;
R6 en cada aparición se selecciona independientemente de metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, metoxi-carbonilo, 2- hidroxipropan-2-ilo, hidroxi-metilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil- 25 amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino- carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; en donde dicho 3-azabiciclo- [3.1.0]-hexan-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con amino;
Y1 se selecciona de N y CR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno, metoxi e imidazolilo; en donde dicho 30 imidazolilo está no sustituido o sustituido con metilo;
Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)ü-2; e
Y3 se selecciona de hidrógeno, halo, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (Ib):
imagen2
en donde:
R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, metoxi- carbonilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, hidroxi-metilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
5 R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil-
amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino- carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo, pirrolo-[3,4-c]-pirazol-5(1H,4H,6H)-ilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo; en donde dicho 3-azabiciclo- [3.1.0]-hexan-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido con amino;
10 Y1 se selecciona de CH y N;
Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)0-2;
Y3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula seleccionado de:
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (Ic):
imagen9
5 en donde:
R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, metoxi- carbonilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, hidroxi-metilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil- 10 amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino- carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo;
Y1 se selecciona de CH y N;
Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)0-2;
15 Y3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado de:
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
192
imagen14
imagen15
195
imagen16
imagen17
imagen18
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (Id):
imagen19
5 en donde:
R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, metoxi-carbonilo, 2- hidroxipropan-2-ilo, ciano, trifluorometilo, hidroxi-metilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil- 10 amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino- carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo;
Y1 se selecciona de CH y N;
Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)ü-2;
15 Y3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado de:
imagen20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
8. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula (le):
imagen21
5 en donde:
R4 se selecciona de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R6 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, ciano, trifluorometilo, metoxi- carbonilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, hidroxi-metilo, halo, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente de hidroxi, metilo, metoxi, hidroxi-metilo, amino, metil- amino, amino-metilo, trifluorometilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, ciano y amino- carbonilo; o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están unidos, para formar un anillo seleccionado de ciclopropilo y 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ilo;
5 Y1 se selecciona de CH y N;
Y2 se selecciona de CF2, O y S(O)0-2;
Y3 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, difluorometilo y trifluorometilo; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado de:
FY YY u [H " Vn0-oh
fY°yy 2 fY H Vq"oh
f y yy n n H VnQ>oh
>rV\ i r'S v N ^ v H U i
F. .0. ^ .N. F y yYi u í ^ H 1 H n av
'yVy 1 /Y H 1 i kXyNH2 0
F y yYi ?, í *1 h y i XXOH
F-. .CL ^ .N. fYXI O F XXnX^JYn H [1 \ H N N'^Y"'=N
fY0yY 1 f*\ H [1 ] H N N^-p^N
CL A/v „ .N xYi n í^ F F U^x^^YUn H ^NXn^-'NH2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 2 seleccionado de:
200
T| T| A O 0 IZ )=° o QP Z T| r?
T| T| -X o 0 IZ N=° 0 qh 1 T| T| o 0 IZ )=° 0 QO 1 T| T| O 0 IZ N=° H QO 0 1
T] TI ■n 71 ■n ti -X
0° 0° 0°
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201
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imagen31
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto seleccionado de:
imagen32
imagen33
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además un agente terapéutico adicional.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona de un compuesto contra el cáncer, un analgésico, un antiemético, un antidepresivo y un agente anti-inflamatorio.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11 o una composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 12 - 14, para su uso en el tratamiento de cáncer.
16. Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer se selecciona de carcinoma de pulmón, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, trastornos mieloides, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, melanoma, adenomas y carcinomas del ovario, ojo, 5 hígado, conducto biliar y sistema nervioso.
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