ES2672795T3 - Proceso para la síntesis mejorada de oximorfona - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar oximorfona o una sal o solvato de la misma a partir de una sal de 14-hidroximorfinona o un solvato de la misma**Fórmula** comprendiendo o consistiendo el proceso en las etapas de (a) proporcionar una solución o suspensión de la sal de 14-hidroximorfinona o un solvato de la misma; (b) añadir el ácido trifluoroacético y/o un glicol; y (c) hidrogenar la mezcla resultante, lo que reduce, de esta manera, la 14-hidroximorfinona a oximorfona, en el que: Xn- es un anión seleccionado del grupo que consiste en Cl-, HSO4 -, SO4 2-, metansulfonato, tosilato, trifluoroacetato, H2PO4 -, HPO4 2-, PO4 3-, oxalato, perclorato y cualquier mezcla de los mismos; y n es 1, 2 o 3.

Description

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DESCRIPCIÓN
Proceso para la síntesis mejorada de oximorfona
La presente invención se encuentra en el campo de la síntesis de oximorfona. Proporciona procesos para la preparación de oximorfona, en particular una base de oximorfona. La base de oximorfona resultante puede usarse en la preparación de API tales como clorhidrato de oximorfona. Dichos API pueden usarse en formas de dosificación farmacéutica.
Antecedentes de la invención
La oximorfona y su sal de clorhidrato se han utilizado durante mucho tiempo como analgésicos.
La base de oximorfona se prepara de forma convencional mediante la O-desmetilación de oxicodona. La base de oximorfona también puede prepararse mediante la oxidación de oripavina para obtener 14-hidroximorfinona y reducir la 14-hidroximorfina a una base de oximorfona. Una vía para la preparación de oximorfona mediante la oxidación de oripavina para obtener 14-hidroximorfinona se ilustra en el Esquema 1:
imagen1
Reducción
Oxidación
Oripavina
14-hidroximorfinona
Esquema 1
Oximorfona
Una vez que se ha preparado la base de oximorfona, se hace reaccionar habitualmente con un ácido para producir una sal de oximorfona, típicamente el clorhidrato de oximorfona (que es la forma de API en la que se utiliza habitualmente la oximorfona de forma terapéutica), como se muestra a continuación en el Esquema 2:
imagen2
La etapa de oxidación en la vía de síntesis ilustrada en el Esquema 1 puede proporcionar subproductos que pueden convertirse en otros subproductos durante una conversión adicional del producto de la oxidación (por ejemplo, durante la reacción mostrada en el Esquema 2) o pueden estar contenidas en la sal de oximorfona final u otro opioide fabricado a partir de la base de oximorfona, la composición farmacéutica final o forma de dosificación final. Estos subproductos pueden ser no deseados en la composición farmacéutica final o forma de dosificación final. La separación de estos subproductos de los productos finales puede ser habitualmente difícil, largos y poco eficaces desde el punto de vista del volumen (por ejemplo, si se necesita una separación mediante HPLC).
Por ejemplo, durante la oxidación de oripavina para obtener 14-hidroximorfinona, pueden formarse determinados subproductos, en particular, 8-hidroxioximorfona:
imagen3
La 8-hidroxioximorfona puede convertirse en 14-hidroximorfinona cuando se añade HCl, como se ilustra en el Esquema 4:
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imagen4
Por lo tanto, el intermedio de 14-hidroximorfinona mostrado en el Esquema 1 es, no solamente el precursor inmediato de la oximorfona, también se encuentra habitualmente en la sal de oximorfona final utilizada en las 10 composiciones farmacéuticas, que es habitualmente clorhidrato de oximorfona. La 14-hidroximorfinon pertenece a una clase de compuestos conocidos como cetonas a,p-insaturadas (ABUK, por sus siglas en inglés). Estos compuestos contienen un componente subestructural (el componente de cetona a,p-insaturada) que produce una alerta de relación estructura-actividad de genotoxicidad. Su presencia puede no ser deseada en una composición farmacéutica. Algunas autoridades regulatorias no aprueban una composición farmacéutica o forma de dosificación 15 para el uso y venta al público si la cantidad de ABUK en la composición o dosificación farmacéutica excede la cantidad establecida por estas autoridades.
En el documento PCT/IB2013/001541 se describen las reacciones que permiten la reducción de la cantidad de subproductos no deseados provocados por la etapa de oxidación. En particular, PCT/IB2013/001541 describe el 20 rendimiento de la reacción de oxidación en presencia de un ácido HnXn-, por ejemplo H2SO4, de tal forma que se forma una sal de 14-hidroximorfinona con Xn-, por ejemplo, SO42", como un contraión:
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Sin embargo, incluso en estas condiciones de reacción, alguna 8-hidroxioximorfona puede usarse en la oximorfona en una reacción de reducción posterior.
Incluso a pesar de las mejoras logradas mediante desarrollos recientes como los procesos descritos en PCT/IB2013/001541, existe aún una necesidad persistente de procesos para la preparación de oximorfona que muestran una cantidad reducida de subproductos en el producto final. En particular, sería ventajoso un proceso para la preparación de una base de oximorfona con una cantidad reducida de 8-hidroxioximorfona, preferentemente sin 8- hidroxioximorfona (detectable).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso de hidrogenación para la preparación de oximorfona a partir de 14- hidroximorfinona, cuyo proceso es adecuado para reducir o incluso suprimir completamente la presencia de subproductos no deseados de la reacción de oxidación que conducen de oripavina a la 14-hidroximorfinona, en particular de 8-hidroxioximorfona, en la oximorfona resultante.
El proceso de hidrogenación de acuerdo con la invención es útil para la preparación de la base de oximorfona a partir de sulfato de 14-hidroximorfinona que fue fabricado mediante un proceso de oxidación como se describe anteriormente. Incluso si este material de partida contiene 8-hidroxioximorfona, la base de oximorfona resultante fabricada mediante el proceso de hidrogenación de acuerdo con la invención contiene cantidades muy pequeñas o incluso ninguna cantidad detectable de 8-hidroxioximorfona. También contiene cantidades muy pequeñas o incluso cantidades no detectables de 14-hidroximorfinona, que puede formarse a partir de 8-hidroxioximorfona en condiciones ácidas (tales como las condiciones ácidas del proceso de hidrogenación).
En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de oximorfona o una sal o solvato de la misma (farmacéuticamente aceptable opcionalmente), el proceso comprende o consiste en una conversión de una sal de 14-hidroximorfinona o un solvato de la misma, mediante hidrogenación o la sal de 14-hidroximorfinona o solvato del mismo en presencia de ácido trifluoroacético (abreviado como "TFA") y/o un glicol. Preferentemente, se encuentran un ácido trifluoroacético y un glicol durante la hidrogenación. En dicho proceso, la sal de 14- hidroximorfinona o un solvato de la misma pueden usarse como un material de partida o como un material intermedio. En cada uno de estos casos, dicha sal de 14-hidroximorfinona o solvato de la misma puede prepararse mediante el siguiente proceso, comenzando a partir de oripavina como se describe en PCT/IB2013/001541 (obsérvese también la descripción detallada de la presente invención a continuación):
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El proceso para la preparación de oximorfona o una sal o solvato de la misma (farmacéuticamente aceptable opcionalmente) de acuerdo con la presente invención se representa mediante el siguiente Esquema de reacción 7:
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imagen7
en el que:
10 Xn- es un anión seleccionado del grupo que consiste en Cl-, HSO4-, SO42-, metansulfonato, tosilato, trifluoroacetato,
H2PO4-, HPO42-, PO43-, oxalato, perclorato, y cualquier mezcla de los mismos; y
n es 1,2 o 3.
15 Preferentemente, Xn-es SO42-. Por lo tanto, la sal de 14-hidroximorfinona es preferentemente un sulfato de 14- hidroximorfinona.
Dados los ingredientes de la reacción de hidrogenación, dependiendo del tratamiento posterior, la oximorfona resultante podría aislarse (1) como una base libre, (2) como una sal con Xn- como un anión, (3) como un 20 trifluoroacetato de oximorfona o (4) como una sal con una combinación Xn- y trifluoroacetato como anión. En una realización preferida de la presente invención, se aísla como una base libre.
La sal de 14-hidroximorfinona se representa mediante la siguiente estructura:
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en la que Xn- y n se definen de la forma anterior.
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En una realización, la sal de 14-hidroximorfinona es
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o un solvato de la misma. En el contexto de la presente invención, este compuesto se designará como sulfato de 14- hidroximorfinona. Dada su composición estequiométrica, puede también designarse como bis(14- hidroximorfinona)sulfato. Los términos sulfato de 14-hidroximorfinona y bis(14-hidroximorfinona)sulfato se utilizan de forma intercambiable en el contexto de la presente invención.
En la sal de 14-hidroximorfinona, la 14-hidroximorfinona se somete típicamente a protonación mediante un protón (H+) y, de esta manera, forma un catión. Por ejemplo, cuando n=2, los dos protones y las dos moléculas de 14- hidroximorfinona que se encuentran en la sal de 14-hidroximorfinona forman dos cationes de 14-hidroximorfinona en su forma protonada.
De acuerdo con la presente invención, la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de ácido trifluoroacético y/o un glicol. En una realización preferida, se encuentra TFA y, preferentemente, en una cantidad subestequiométrica. En otra realización preferida, se encuentra un glicol. Incluso más preferentemente, se encuentran tanto el glicol como el TFA, donde el TFA se encuentra preferentemente en una cantidad subestequiométrica.
Preferentemente, el glicol se selecciona del grupo que consiste en etilenglicol, propilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,2- butanodiol, 1,3-butanodiol, neopentilglicol y mezclas de los mismos. Más preferentemente, el glicol es etilenglicol, propilenglicol o una mezcla de los mismos.
Las ventajas de la reacción de hidrogenación que caracteriza el proceso de la presente invención se explica en lo que sigue: la presencia del ácido trifluoroacético y glicol durante la hidrogenación tiene el efecto técnico de que se encontrará menos 8-hidroxioximorfona en el producto de reacción que en un producto de reacción realizado sin ácido trifluoroacético y glicol. Tal como se muestra en el Ejemplo 16, al llevar a cabo la hidrogenación en presencia del ácido trifluoroacético y glicol, puede prepararse incluso oximorfona sin ninguna cantidad detectable de 8- hidroxioximorfona o 14-hidroximorfinona a partir de un material de partida que contiene 8-hidroxioximorfona. Dicha 8- hidroxioximorfona es un subproducto no deseado de la oxidación de oripavina para obtener 14-hidroximorfinona y se utiliza en la oximorfona final en reacciones de reducción convencionales lo que conduce de 14-hidroximorfinona (realizada mediante oxidación de la oripavina) a la oximorfona. La reacción de hidrogenación de la presente invención puede reducir o incluso suprimir completamente este contenido. Sin desear limitarse a ninguna teoría, las condiciones de reacción de la reacción de hidrogenación, en particular el bajo contenido de ácido (se utiliza típicamente una cantidad estequiométrica de TFA) en la mezcla de reacción, también puede prevenir la conversión catalizada por ácido de la 14-hidroximorfinona en 8-hidroxioximorfona durante la reacción de hidrogenación. Además, la 8-hidroxioximorfona puede ser más soluble en el disolvente de reacción (que contiene el glicol que caracteriza la reacción de hidrogenación de la presente invención) que en la base de oximorfona o una sal de oximorfona. Por lo tanto, la oximorfona o una sal de la misma pueden purificarse a partir de 8-hidroxioximorfona mediante precipitación. Una realización preferida de la presente invención hace uso de este efecto mediante la precipitación y el aislamiento de la base de oximorfona.
Los procesos que utilizan una sal de trifluoroacetato de 14-hidroximorfinona como el material de partida para una reacción de reducción ya se describieron en el documento PCT/IB2013/001541. Sin embargo, para llevar a cabo el proceso de la presente solicitud, es suficiente utilizar el ácido trifluoroacético en cantidades subestequiométricas (menores que 1 equivalente molar de 14-hidroximorfinona), junto con una sal de 14-hidroximorfinona diferente, por ejemplo, sulfato de 14-hidroximorfinona.
En determinadas realizaciones, el ácido trifluoroacético es el único ácido añadido a la mezcla de reacción de hidrogenación y se añade en cantidades subestequiométricas, es decir, menos de 100 % molar del 14- hidroximorfinona en el material de partida sal de 14-hidroximorfinona. Esto puede reducir en gran medida la cantidad de base que debe añadirse para precipitar la base libre de oximorfona después de la reacción de hidrogenación. Tal como se mencionó anteriormente, esta cantidad baja de ácido en la mezcla de reacción también puede evitar la conversión catalizada por ácido de 14-hidroximorfinona en 8-hidroxioximorfona durante la reacción de hidrogenación.

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar oximorfona o una sal o solvato de la misma a partir de una sal de 14-hidroximorfinona o un solvato de la misma
    imagen1
    (a) proporcionar una solución o suspensión de la sal de 14-hidroximorfinona o un solvato de la misma;
    (b) añadir el ácido trifluoroacético y/o un glicol; y
    (c) hidrogenar la mezcla resultante, lo que reduce, de esta manera, la 14-hidroximorfinona a oximorfona, en el que:
    Xn- es un anión seleccionado del grupo que consiste en Cl-, HSO4", SO42", metansulfonato, tosilato, trifluoroacetato, H2PO4", HPO42", PO43", oxalato, perclorato y cualquier mezcla de los mismos; y
    n es 1,2 o 3.
  2. 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el ácido trifluoroacético y un glicol se añaden en la etapa (b).
  3. 3. El proceso de las reivindicaciones 1o 2, en el que n es 2y Xn- es SO42".
  4. 4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en el que la cantidad de ácido trifluoroacético es un 99 % en moles o menos en comparación con la cantidad molar de 14-hidroximorfinona contenida en la sal de 14- hidroximorfinona.
  5. 5. El proceso de la reivindicación 4, en el que la cantidad de ácido trifluoroacético es del 30 % en moles al 50 % en moles en comparación con la cantidad molar de 14-hidroximorfinona contenida en la sal de 14-hidroximorfinona.
  6. 6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que el glicol se selecciona del grupo que consiste en etilenglicol, propilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, neopentilglicol y mezclas de los mismos.
  7. 7. El proceso de la reivindicación 6, en el que el glicol es etilenglicol, propilenglicol o una mezcla de los mismos.
  8. 8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en el que el glicol añadido en la etapa (b) se encuentra en el intervalo de 1a 8 volúmenes en ml con respecto al peso en g de la sal de 14-hidroximorfinona.
  9. 9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en el que la hidrogenación en la etapa (c) se lleva a cabo con H2 y un catalizador de hidrogenación.
  10. 10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 9, en el que se utiliza una mezcla de agua y glicol como disolvente, en el que la mezcla se encuentra en el intervalo de 20:80 a 45:55 glicol:agua.
  11. 11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 10, que comprende adicionalmente la etapa de:
    (d) añadir una base, lo que aumenta, de esta manera, el pH a un pH donde la oximorfona se precipita como su base libre y aislando la oximorfona como su base libre o un solvato de la misma.
  12. 12. El proceso de la reivindicación 11, en el que la base que se añade en la etapa (d) es NaOH.
  13. 13. Un proceso para la preparación de oximorfona o una sal o solvato de la misma a partir de oripavina, comprendiendo o consistiendo el proceso en las etapas
    imagen2
    5
    (aa) oxidar la oripavina para obtener 14-hidroximorfinona;
    (bb) añadir un ácido H+nXn" a la mezcla de reacción antes, durante y/o después de la reacción de oxidación;
    (cc) precipitar, opcionalmente, la 14-hidroximorfinona resultante como una sal de 14-hidroximorfinona o un solvato de la misma;
    10 (dd) aislar opcionalmente la sal de 14-hidroximorfinona precipitada o un solvato de la misma; y (ee) llevar a cabo el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
    en el que
    15 Xn- es un anión seleccionado del grupo que consiste en Cl-, HSO4", SO42", metansulfonato, tosilato, trifluoroacetato,
    H2PO4", HPO42-, PO43-, oxalato, perclorato, y cualquier mezcla de los mismos; y
    n es 1, 2 o 3.
    20
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    ÜO'Í
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