ES2675241T3 - Composición para el tratamiento de la leishmaniasis canina y humana - Google Patents

Composición para el tratamiento de la leishmaniasis canina y humana Download PDF

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Abstract

Una composición quimioterapéutica/farmacéutica inmunitaria, para su uso en el tratamiento de la leishmaniasis canina, en la que a) la composición comprende 1,5 mg de antígeno de FML (Ligando de Fucosa-Manosa); b) la composición contiene 1 mg de adyuvante de saponina; y c) la composición se usa en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos, en la que el uno o más agentes quimioterapéuticos comprenden alopurinol o alopurinol en combinación con anfotericina B.

Description

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DESCRIPCION
Composición para el tratamiento de la leishmaniasis canina y humana Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de la leishmaniasis visceral canina y humana que comprende agentes inmunoterapéuticos usados en combinación con agentes quimioterapéuticos convencionales. Estos agentes inmunoquimioterapéuticos inlcuyen fracciones de amastigotes de Leishmania llamados "Ligando de Fucosa-Manosa" (FML) adyuvados por saponina, en combinación con quimioterapia. Los agentes quimioterapéuticos incluyen antibióticos antibacterianos, antiparasitarios y/o antifúngicos y/o antivíricos y/o análogos de nucleótidos o nucleósidos.
Dichos procesos y composiciones se pueden emplear en la preparación de formulaciones usadas para tratar la leishmaniasis tanto en animales como en seres humanos.
Antecedentes de la invención
La leishmaniasis visceral humana o "kala-azar" en América y en el Mediterráneo es una zoonosis canina conocida. Los insectos succionadores de sangre adquieren el agente etiológico alimentándose ellos mismos de cánidos salvajes y posteriormente transmitiéndolo a perros domésticos. La transmisión a los seres humanos mediante flebótomos provoca la leishmaniasis visceral humana, una enfermedad grave que puede ser mortal si no se trata adecuadamente.
Cada año, se diagnostican aproximadamente 500.000 nuevos casos humanos de kala-azar en todo el mundo. Todavía no está disponible una vacuna protectora profiláctica contra la enfermedad humana. El mejor rendimiento hasta la fecha se ha logrado con una vacuna experimental de primera generación que indujo una protección del 12 % entre personas que se convirtieron en positivos en una prueba intradérmica para el lisato de Leishmania (IDR) después de que finalizara la vacunación. Hasta ahora, la quimioterapia contra kala-azar ha demostrado ser altamente tóxica y no siempre eficaz.
La Leishmania (L.) chagasi y Leishmania (L.) infantum son agentes etiológicos de la leishmaniasis visceral humana (HVL) en América, en el Mediterráneo, Oriente Medio y Asia. Se trata de una enfermedad grave y a menudo letal si no se trata poco después de la aparición de los síntomas. En estas regiones, la enfermedad es una zoonosis canina. Los parásitos se exponen sobre la piel de los perros, zorros y perros salvajes y se transmiten a los seres humanos por medio de un ciclo de transmisión que implica insectos y flebótomos.
La Leishmaniasis visceral zoonótica (ZVL) es una zoonosis canina reemergente, cuyo control epidemiológico implica el sacrificio de los perros seropositivos infectados, el tratamiento de los entornos domésticos y peridomésticos con insecticida, y sistematizar el tratamiento de casos humanos. Brasil es uno de los cuatro países en donde ocurre el 90 % de los casos humanos. Como método de control, el sacrificio de los perros seropositivos se practica en Brasil y China; sin embargo, no se acepta en Europa. Los programas de control caninos son extremadamente difíciles, costosos y requieren métodos de vigilancia permanente y de diagnóstico serológico sensibles que sean eficaces. Además, como muchos perros seropositivos son asintomáticos, la campaña es complicada, aunque se ha demostrado la infecciosidad de los perros asintomáticos para insectos vectores.
El tratamiento de hogares con insecticidas y la vacunación preventiva de seres humanos y perros contra la leishmaniasis visceral se consideran actualmente como las mejores herramientas provistas para el control y erradicación de la enfermedad y para reducir los casos tanto humanos como caninos. Aunque se han probado varias vacunas en condiciones experimentales, solo algunas mostraron eficacia en pruebas prácticas contra la exposición a la infección natural y solo la vacuna Leishmune® está autorizada actualmente en Brasil, como una vacuna profiláctica contra la leishmaniasis visceral canina.
Bianciardi et al (PARASITOLOGY RESEARCH, SPRINGER VERLAG, BERLIN, DE, vol. 93, n.° 6. 1 Agosto de 2004, páginas 486-492) demuestran que el tratamiento de perros que padecen leishmaniasis visceral solo con enrofloxacina no es eficaz en sí. Sin embargo, el uso de enrofloxacina en combinación con metronidazol, determinó la mejora clínica de los perros infectados, particularmente aquellos con lesiones cutáneas y se puede proponer para un protocolo terapéutico de leishmaniasis canina.
Guadalupe Miró y coautores (TRENDS IN PARASITOLOGY, ELSEVIER CURRENT TRENDS, GB, vol. 24, n.° 8, 1 Agosto de 2008, páginas 371-377) revisan el estado de la técnica de tratamientos contra la leishmaniasis visceral canina hasta 2008 y da un importante resumen del potencial de la vacuna Leishmune® con FML y saponina en inmunogenicidad (da Silva et al., 2001, Borja Cabrera et al., 2002) e inmunoterapia de leishmaniasis visceral canina (Borja Cabrera et al., 2004; Santos et al., 2007). Palatnik de Souza, en el documento WO2006/122382A2, se refieren a la capacidad de la vacuna de FML y saponina para inducir la generación de anticuerpos anti-FML en perros que, cuando se ingieren por los insectos, bloquean la fijación de cualquier parásito ingerido eventualmente al intestino
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medio del insecto. Después, el insecto no se infectaría y no transmitiría la enfermedad adicionalmente a perros o seres humanos.
Knapp, en el documento WO2008/134643A2, enseña experimentos en ratones y ganado bovino usando la vacuna para la prevención de la enfermedad y no para la cura o terapia. Knapp enseña a vacunar a los animales e infectarlos después de la vacunación. La vacuna de Knapp está compuesta de a y p tubulina y las proteínas definidas MAP15 y MAP52. Bianciardi (PARASITOL RES, vol. 93, 2004, páginas 486-492) describe el uso beneficioso de enrofloxacina en quimioterapia en perros contra la leishmaniasis.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un análisis comparativo del impacto de las vacunas Leishmune® enriquecidas fabricadas en laboratorio y comerciales en las proporciones de casos sintomáticos (sin), óbitos, parásitos (par) y evidencia de PCR en ganglios linfáticos e IDR a antígeno de Leishmania, cuando se usa sea en inmunoterapia o inmunoquimioterapia contra CVL. Los números 3 y 8, después de los nombres de las variables sobre el eje horizontal indican meses después de la vacunación. El grupo de tratamiento con inmunoterapia estuvo compuesto por 15 perros que recibieron la vacuna comercial y 16 perros que recibieron la vacuna fabricada en laboratorio mientras que el tratamiento con inmunoterapia se administró a 21 perros tratados con la vacuna comercial y 14 perros tratados con la vacuna Leishmune® enriquecida fabricada en laboratorio. No se encontraron diferencias significativas entre las formulaciones fabricadas en laboratorio o comerciales en la proporción de resultados positivos de cualquier variable ni en el tratamiento con IT ni en el tratamiento con ICT. La comparación de las proporciones se realizó usando la prueba exacta de Fisher (Software Graphpad).
La Figura 2 es una señal clínica, parasitológica e inmunológica en perros con CVL, después del tratamiento con la vacuna Leishmune® enriquecida con saponina con o sin quimioterapia adicional. Treinta y un perros con CVL adquirida de manera natural recibieron tres dosis de Leishmune® enriquecida con saponina solo (IT), 35 se trataron con la vacuna y quimioterapia adicional (ICT) mientras que 25 permanecieron como controles sin tratar. Las señales características de CVL se evaluaron en los meses 0, 3 y 8 después de las primeras dosis de vacunación. La proporción de óbitos, hallazgos positivos de amastigotes de Leishmania o aDn de Leishmania amplificado por PCR en ganglios linfáticos, y la proporción de respuestas positivas para IDR al antígeno de promastigotes contra la leishamania se registraron en los meses 3 y 8. Las barras representan la proporción de resultados positivos en cada grupo de tratamientos. La comparación de las proporciones se realizó usando la prueba exacta de Fisher (Software Graphpad).
La Figura 3 es el desarrollo del tamaño de las patas infectadas de ratones BABL/c (n=7/grupo) tratados con solución salina o vacuna con FML-saponina y expuestos a promastigotes infecciosos de amazonensis de Leishmania (L.).
La figura 4 muestra la cuantificación de carga parasitaria en las patas de ratones vacunados con FML-saponina; izquierda, log 10 de dilución máxima en la que se evaluaron los parásitos (concentración); derecha, log 10 número de promastigotes en la dilución equivalente a la concentración.
Descripción detallada de la invención
La vacuna Leishmune® está formada por el antígeno FML (ligando de fucosa-manosa) de Leishmania donovani formulado en 0,5 mg de saponina. El aislamiento del antígeno de FML de promastigotes de L. donovani (CB Palatnik et al., Infection and Immunity 1989; 57:754-763) y su formulación como una vacuna con saponina de Quillaja saponaria Molina se describe en la patente brasileña P11100173-9.
La vacuna compuesta por antígeno FML y saponina protegió el 92-95 % de perros produciendo un 76-80 % de eficacia de la vacuna en ensayos realizados en Rio Grande do Norte (da Silva V et al., Vaccine 2001; 19:1082-1092; 2001, y Borja Cabrera GP et al., Vaccine 2002; 20: 3277-3284, 2002). Leishmune® ha demostrado ya el 99 % de protección de perros vacunados en Sao Paulo y Minas Gerais, mientras que el 15,6 % de los controles sin tratar fueron seropositivos (Borja Cabrera GP et al., Vaccine 2008 26:4991-4997). En un ensayo práctico de dos años, hasta el 1,2 % de los perros vacunados mostraron síntomas mientras que el 20,6 % de perros expuestos a controles fueron sintomáticos. Finalmente, mientras que el 1 % de las muertes se debió a leishmaniasis visceral se detectó entre los vacunados, que un total del 39 % de animales de control murieron por CVL durante el ensayo. Todas las diferencias entre los vacunados y los controles fueron significativas. Estos resultados demuestran una protección del 99 % en animales vacunados con Leishmune®.
Los perros vacunados con Leishmune® mostraron parásitos en la piel, tuvieron una ausencia de pruebas de PCR positivas en la sangre y ganglios linfáticos y la inmunohistoquímica de la piel, y por lo tanto dieron como resultado una disminución de la infección de insectos vectores (Nogueira FS et al., Vaccine 2005; 23(40):4805-4810). Además, los anticuerpos en cuerpos vacunados dificultan la propagación de la enfermedad impidiendo que los parásitos potenciales presentes en la sangre succionada interactúen con la membrana intestinal del insecto evitando de esta manera el desarrollo normal de su ciclo y la futura infección de nuevos seres humanos o perros (Saraiva E et al., Vaccine 2006; 24: 2423-31). Por lo tanto, los flebótomos alimentados con sueros de perros infectados (anticuerpos IgG 1 anti-FML predominantes) mostraron un aumento distinto de la infección (230,7 %), mientras que los insectos alimentados con suero de perros vacunados con Leishmune® (anticuerpos IgG2 predominantes anti-FML) mostraron
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74,3 % de reducción de la infección. Estos resultados indican que Leishmune® es una vacuna bloqueadora de la transmisión (TBV), y que los anticuerpos presentes en el suero de perros vacunados, incluso 12 meses después de la vacunación, ayudan a detener la propagación continuada de la enfermedad.
Aunque la cobertura de la vacuna actual en Brasil es aún baja, se observó un claro descenso en la cantidad de casos humanos y caninos en las localidades donde se produjeron las vacunaciones mientras que se detectó un aumento de casos en las regiones donde no se estaba realizando la vacunación (Palatnik de Sousa CB et al., 2009; Vaccine 27:3505-3512).
Se investigó el posible efecto aditivo de la vacunación canina con Leishmune® unido con la destrucción de perros infectados en la reducción de la epidemia. En Belo Horizonte (BH), se notaron curvas ascendentes de incidencia canina y humana en las provincias de Barreiro, Venda Nova y Noroeste, mientras que la incidencia humana y canina de Centro Sul, Leste, Nordeste, Norte, Pampulha y Oeste, mostraron un descenso o permanecieron estables después de la vacunación con Leishmune®. Como se muestra en la T abla #1, entre las provincias que mostraron un descenso en el porcentaje de incidencia humana (-36,5 %), Centro Sul y Pampulha mostraron los porcentajes más altos de vacunación de perros (63,27 % y 27,27 % respectamente) y las incidencias caninas más bajas (-3,36 %, 1,89 %, respectivamente). Oeste les siguió, con un 25,30 % de los animales vacunados y experimentaron un aumento del 12,86 % de la incidencia canina y en Leste y Noroeste con proporciones inferiores de vacunas (11,72 y 10,76 %, respectivamente) y probablemente por esta razón, incidencias caninas ligeramente superiores (42,77 y 35,73 %). La única excepción se encontró en el distrito Norte, donde la caída de incidencia humana y canina no está correlacionada con la vacunación con Leishmune® (Palatnik de Sousa CB et al., 2009; Vaccine 27:3505-3512).
Se vacunaron proporciones muy inferiores de perros en los distritos Venda Nova (4,35 %), Noroeste (10,27 %) y Barreiro (0,09 %) los cuales, de acuerdo con ello, mostraron incidencias caninas muy aumentadas (24,48, 21,85 y 328,57 %, respectivamente), y aumentos pronunciados en incidencia humana (14,4 y 17 % respectivamente). La disminución de incidencias caninas (p=-0,008) y humanas (p=-0,048) está correlacionada directamente con el aumento del número de perros vacunados, confirmando el efecto de control aditivo de la vacunación con Leishmune® sobre el sacrificio de perros, reduciendo la reserva de parásitos, protegiendo a los perros y, de esta forma, reduciendo el riesgo de transmisión de VL a humanos y convirtiéndose en una herramienta eficaz para controlar la VL. Se mostró también que la vacunación con Leishmune® no interfiere en la campaña de control serológico (110.000 perros). Únicamente el 1,3 % de los casos positivos (76 de 5.860) detectados entre los perros vacunados con Leishmune® (Palatnik de Sousa CB et al., 2009; Vaccine 27:3505-3512).

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composición quimioterapéutica/farmacéutica inmunitaria, para su uso en el tratamiento de la leishmaniasis canina, en la que
    a) la composición comprende 1,5 mg de antígeno de FML (Ligando de Fucosa-Manosa);
    b) la composición contiene 1 mg de adyuvante de saponina; y
    c) la composición se usa en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos, en la que el uno o más agentes quimioterapéuticos comprenden alopurinol o alopurinol en combinación con anfotericina B.
  2. 2. La composición para los usos de la reivindicación 1, en la que dicha composición es para el tratamiento de la leishmaniasis visceral canina.
  3. 3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la composición incluye fracciones de promastigotes o amastigotes de Leishmania y su subfracción de nucleósido hidrolasa (NH36).
  4. 4. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que dicho uno o más agentes quimioterapéuticos comprenden alopurinol.
  5. 5. Un kit que comprende:
    a) 1,5 mg de antígeno de FML (Ligando de Fucosa-Manosa)
    b) adyuvante de saponina para la preparación de una composición que contiene 1 mg de adyuvante de saponina, en la que dicha composición es para su uso en el tratamiento de la leishmaniasis canina y humana; y
    c) agentes quimioterapéuticos que comprenden alopurinol o alopurinol en combinación con anfotericina B, en la que dicha composición se usa en asociación con dicho uno o varios agentes quimioterapéuticos.
  6. 6. Composición para su uso en la prevención de la leishmaniosis visceral canina y humana que comprende administrar dicha composición a perros, en la que
    a) la composición comprende 1,5 mg de antígeno de FML (Ligando de Fucosa-Manosa);
    b) la composición contiene 0,5 o 1 mg de adyuvante de saponina; y
    c) la composición se usa en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos, en la que el uno o más agentes quimioterapéuticos comprenden alopurinol o alopurinol en combinación con anfotericina B.
  7. 7. La composición para el uso de la reivindicación 6, en la que dicha inmunización es la inmunización de la leishmaniasis visceral canina.
  8. 8. La composición para el uso de la reivindicación 6, en la que dichos agentes quimioterapéuticos comprenden alopurinol.
  9. 9. La composición para el uso de la reivindicación 8, en la que la dosificación de alopurinol es 10-20 mg/kg, preferencialmente 10 mg/kg, cada 12 horas durante 15 meses.
  10. 10. La composición para el uso de la reivindicación 6, en la que la dosificación de anfotericina B es 0,5 mg/kg, cada tres días, 16 dosis.
    120 ,
    H laboratorio
    ■comercial
    imagen1
    Figura 1: Análisis comparativo del Impacto de la vacuna Lelshmune® enriquecida con saponina (1,5 mg de antigeno de FML y 1 mg de saponina/dosis) y la misma formulación desarrollada en el laboratorio, como la proporción de casos sintomáticos (sint), mortalidad, parásito (par) en ganglios linfáticos, evidencia de ADN por PCR en ganglios linfáticos e IDR para antígeno de Leishmania, y las vacunas usadas en inmunoterapia o quimioterapia inmunitaria contra CVL. El grupo de tratamiento de inmunoterapia estuvo compuesto por 15 perros que recibieron la vacuna comercial y 16 perros que recibieron la vacuna desarrollada en el laboratorio, mientras que el tratamiento de quimioterapia inmunitaria se administró a 21 perros tratados con la vacuna comercial y 14 perros tratados con la vacuna desarrollada en el laboratorio con Leishmune® enriquecida. No hubo diferencias relevantes entre la formulación producida en el laboratorio o la comercial con respecto a la proporción de resultados positivos de cualquier variable ni el tratamiento con IT ni en el tratamiento con ICT, La comparación de proporciones se realizó usando la prueba exacta de Fisher (Software GraphPad).
    imagen2
    imagen3
    3 Desarrollo en el tamaño de las patas infectadas de ratones BALQ/c (n=7/grupo) tratados con solución salina o
    vacuna de FML-sapomna y expuestos a promastigotes infecciosos de Leishmania (L.) amazonensis
    Solución salina
    FML-SflP
    c=*=«
    77,80%
    81,80%
    Reducción
    Reducción
    Iog105
    □ SAL
    FMLS
    Concentrac ón de promastigotes
    Recuento en la concentración
    Figura 4: Cuantmcacion de carga parasitaria en las patas de ratones vacunados con FML-sapon¡na; izquierda, loglO de dilución
    maxima en la que se evalúan los parasitos (concentración); derecha, loglO numero de promastigotes en la dilución equivalente a
    d concentración.
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