ES2685784T3 - Composición farmacéutica administrada por vía oral para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases y enzimas digestivas, y procedimiento de preparación de la misma - Google Patents

Composición farmacéutica administrada por vía oral para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases y enzimas digestivas, y procedimiento de preparación de la misma Download PDF

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Roberto Bernardo Escudero
John Claude Savoir Vilbouef
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Abstract

Una composición o formulación farmacéutica adaptada para administración oral en forma de tableta, tableta recubierta o cápsula en la prevención o tratamiento de trastornos intestinales tales como el síndrome de intestino irritable, también conocido como síndrome de colon irritable, a base de un modificador de la motilidad intestinal, de un agente que previene la retención de gases, de enzimas digestivas de un agente aglutinante, de un agente diluyente, de un agente adsorbente, de un agente desintegrante, de un agente lubricante y de un agente deslizante, efectiva para el normalizar el tránsito intestinal, para lograr una actividad analgésica, para lograr una actividad antiespasmódica y para reducir los síntomas relacionados con el gas intestinal como son, la distensión, el dolor abdominal y la flatulencia.

Description

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DESCRIPCION
Composición farmacéutica administrada por vía oral para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, que comprende un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases y enzimas digestivas, y procedimiento de preparación de la misma
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y a su preparación, en forma de comprimido, comprimido recubierto o cápsula que se utilizará en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, también conocido como síndrome del colon irritable, a base de: un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, una enzima digestiva, un agente aglutinante, un agente diluyente, un adsorbente, un disgregante, un lubricante y un deslizante.
ANTECEDENTES
Las enzimas como medicamentos presentan dos características importantes que las distinguen de otros tipos de fármacos. Primero, las enzimas normalmente se unen a y actúan sobre sus sustratos con afinidad y especificidad elevadas; segundo, las enzimas son moléculas catalíticas, lo que significa que disminuyen la energía de activación de una determinada reacción y por ello convierten múltiples moléculas blanco (sustratos) en los productos deseados. Las dos características mencionadas anteriormente hacen de las enzimas fármacos potentes y específicos que pueden desempeñar en el cuerpo una actividad bioquímica terapéutica que las moléculas pequeñas no pueden; como resultado, los científicos han trabajado en el desarrollo de diversas enzimas para utilización como agentes terapéuticos. Este concepto de enzimología terapéutica ya existía como terapia de reemplazo para utilización en casos de deficiencias genéticas en los años 1960. En 1987 la Food and Drug Administration aprobó el primer fármaco que contenía una enzima recombinante, Activase® (alteplasa, un activador recombinante del plasminógeno del tejido humano) para el tratamiento de los ataques cardiacos ocasionados por un coágulo que bloquea una arteria coronaria. En 1990, Adagen®, una forma de la adenosina desaminasa bovina (BAD) tratada con polietilénglicol fue aprobada para utilización en pacientes con un tipo de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) la cual es causada por la deficiencia crónica de BAD. En 1994 se aprobó Ceredase®, la primera terapia de reemplazo enzimático con, una enzima recombinante, para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, relacionada con enfermedad de almacenamiento lisosómico ocasionada por la deficiencia de glucocerebrosidasa. La sacarosidasa, una b- fructofuranósido fructohidrolasa obtenida de la levadura Saccharomyces cerevisiae se utiliza en el tratamiento de la deficiencia congénita de la enzima sacarasa-isomaltasa (DCSI) en la que los pacientes son incapaces de metabolizar la sacarosa. En el caso de la fenilcetonuria, una enfermedad genética causada por una actividad reducida o inexistente de la enzima fenilalanina hidroxilasa que convierte la fenilalanina en tirosina, se está utilizando un tratamiento oral a base de la enzima fenilalanina amoniaco-liasa proveniente de una levadura, la cual degrada la fenilalanina en el tracto gastrointestinal. Otra enzima, una peptidasa, se utiliza en una formulación oral como una terapia suplementaria en el caso de la enfermedad celíaca, un trastorno del intestino delgado causado por una reacción del sistema inmunitario a la proteína gliadina que se encuentra en los productos derivados del trigo (Vellard, Michael. The enzyme as a drug: application of enzymes as pharmaceuticals. Current Opinion in Biotechnology. 2003. Vol. 14: 444 - 450). La enzima hidrolítica a-D-galactosidasa, utilizada en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, transforma los oligosacáridos no absorbibles en el tracto intestinal para evitar que lleguen a ser fermentados por la flora bacteriana intestinal (un proceso que produce gas); al reducir la producción de gas intestinal, disminuye la distensión visceral y, por lo tanto, síntomas como distensión, dolor abdominal y flatulencia (
http://www.beanogas.com consultado el 28 de abril de 2009). La a-D-galactosidasa hidroliza tres carbohidratos complejos: rafinosa, estaquiosa y verbascosa para transformarlos en los monosacáridos: glucosa, galactosa y fructuosa y en el disacárido sacarosa (cuya hidrólisis es instantánea durante la digestión normal). La enzima a-D- galactosidasa no es producida normalmente por el ser humano, razón por la cual la rafinosa, estaquiosa y verbascosa llegan intactas al colon, donde son fermentadas por la flora bacteriana en una reacción química que produce hidrógeno y metano (gas). La administración de la enzima con los alimentos fragmenta estos tres oligosacáridos antes de su llegada al colon, previniendo la fermentación y la producción de gas. La a-D- galactosidasa que se utiliza como medicamento proviene del hongo no tóxico y de calidad alimentaria Aspergillus niger (
http://www.beanogas.com consultado el 28 de abril de 2009). Existen diversas enzimas más que se utilizan en la práctica médica en los trastornos digestivos, entre ellas amilasa, b-D-galactosidasa, celulasa, hemicelulasa, lipasa, papaína, pepsina, rutina, quimiotripsina y tripsina.
El síndrome del intestino irritable (SII), antes conocido como síndrome del colon irritable, es un trastorno funcional del intestino, caracterizado por síntomas de malestar o dolor abdominal que se asocian con alteraciones de los hábitos intestinales. Actualmente el SII se entiende como el resultado de la interacción de muchos factores que contribuyen a la aparición de síntomas, en lugar de como una enfermedad singular. No existe un mecanismo fisiopatológico único que lo explique pero existen, como mínimo, 3 factores interrelacionados que actúan de formas variables de una persona a otra.
Los factores son:
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i) Reactividad intestinal alterada, ii) motilidad o secreción, en respuesta a estímulos provocativos luminales (alimentos, distensión, inflamación, factores bacterianos) o ambientales (estrés psicosocial) que dan como resultado síntomas de diarrea o estreñimiento y iii) hipersensibilidad del intestino con percepción visceral aumentada y dolor.
Alteraciones en la regulación del eje "cerebro-intestinal".
El diagnóstico del SII se basa en la identificación de síntomas positivos, los llamados Criterios de Diagnóstico de Roma III (Longstreth, G.F. 2006. Functional bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130, No. 5:1480-91) y en la exclusión de otras enfermedades del tracto intestinal con manifestaciones similares. Estos criterios son:
Malestar o dolor abdominal recurrente durante, como mínimo, tres días al mes en los últimos tres meses, asociado con dos o más de las siguientes condiciones: a) mejoría con la defecación, b) inicio asociado con un cambio en la frecuencia de las evacuaciones intestinales y c) inicio asociado con un cambio en el aspecto de las haces.
En el que malestar significa una sensación desagradable no descrita como dolor.
Los criterios deben haberse cumplido en los últimos tres meses, con inicio de los síntomas, como mínimo, seis meses antes del diagnóstico.
El SII es uno de los trastornos de salud más frecuentes en el mundo, siendo más común en mujeres entre los 30 y los 50 años, con una prevalencia en Latinoamérica entre el 9 y el 18% (Schmulson, Max J. 2008. Limited diagnostic screening can decrease the direct economic impact of irritable bowel syndrome (IBS). Rev Med Chile. Vol. 136: 1398 - 1405).
El patrón sintomático en México es el SII con estreñimiento; la distensión abdominal es un síntoma frecuente en este patrón de la enfermedad. En la población mexicana, la distensión abdominal y los gases se notifican como síntomas de muy alta frecuencia. El síndrome del intestino irritable es una afección patológica real que tiene un impacto significativo en quienes la padecen (gravedad de los síntomas, alteración funcional, disminución de la calidad de vida), además de constituir una carga económica importante para la sociedad y el estado, en términos de costes de atención médica y abstencionismo laboral (American Gastroenterological Association; 2002; American Gastroenterological Association position statement; "irritable bowel syndrome. Gastroenterology". Vol. 123, No. 6:2105-7).
No existe un tratamiento ideal o estándar para esta enfermedad. El maleato de trimebutina, conocido comúnmente como trimebutina ha sido utilizado desde 1969 para el tratamiento de trastornos funcionales del intestino, incluyendo el síndrome del intestino irritable. Sus principales efectos son la regularización de la motilidad intestinal y la elevación del umbral al dolor provocado por la distensión visceral (Roman F. J., y otros, 1999. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. Vol. 289, No. 3:1391- 1397).
El dolor abdominal, la distensión y la flatulencia representan síntomas muy frecuentes en trastornos funcionales intestinales, incluyendo síndrome del intestino irritable, pero su fisiopatología y tratamiento no han sido explicados del todo. Los pacientes frecuentemente asocian estos síntomas con una producción excesiva de gas en el intestino y la reducción en esta última podría representar una estrategia eficaz para la mejoría sintomática en el síndrome del intestino irritable, para lo cual se ha utilizado simeticona. La simeticona es un silicio inerte que actúa directamente sobre la tensión superficial de la mucosa gastrointestinal, de este modo afecta a la formación de burbujas en el tubo digestivo destruyéndolas y favoreciendo la confluencia de burbujas pequeñas en burbujas de mayor tamaño, lo que se traduce en prevención de la retención de gases y las molestias que de esto derivan. Es importante mencionar que estos síntomas podrían producirse o empeorar en un paciente con síndrome del intestino irritable no solo por un aumento de la producción de gas: sino también por la presencia "normal" de gas en el tubo digestivo aunada a una sensibilidad visceral aumentada. Existen actualmente estrategias para el tratamiento de este problema, tales como la utilización de carbón activado, la restricción dietética y el consumo de probióticos; sin embargo, ninguno es ideal y los resultados que se obtienen son contradictorios en cada caso. En este contexto, la fragmentación de oligosacáridos no absorbibles que se encuentran en legumbres, frutas y verduras, antes de que alcancen el colon (donde serán fermentados por la flora bacteriana y producirán gases) puede representar una alternativa atractiva. La administración de a-D-galactosidasa puede conseguir este efecto (Di Stefano M., y otros, 2007; "The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms". Dig Dis Sci. Enero. Vol. 52, No. 1:78-83).
Existen productos farmacéuticos que modifican la motilidad intestinal, para utilización con trastornos intestinales, tales como:
Trimebutina, y sus sales.
Fenoverina.
Mebeverina.
Dicicloverina.
Bromuro de pinaverio.
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Alosetrón.
Tegaserod.
Loperamida.
Floroglucinol.
Trimetilfloroglucinol.
Butilescopolamina.
Pargeverina.
Todos ellos pueden utilizarse en combinación con simeticona para obtener una formulación farmacéutica para administración oral que se utilizará en trastornos intestinales, como es el caso específico del síndrome del intestino irritable.
También existen diversas enzimas con actividad fisiológica que son útiles en el tratamiento de trastornos intestinales tales como: a-D-galactosidasa, amilasa, celulasa, hemicelulasa, lipasa, papaína, pepsina, rutina, quimiotripsina y tri psina.
Todas las enzimas mencionadas anteriormente, pueden ser utilizadas en combinación con simeticona y con modificadores de la motilidad intestinal para obtener una formulación farmacéutica para administración oral que se utilizará en trastornos intestinales, como es el caso específico del síndrome del intestino irritable.
La combinación de trimebutina y sus sales, un agente regulador de la motilidad intestinal con propiedades analgésicas, simeticona, un agente que previene la retención de gases y una enzima o combinación de enzimas, da como resultado un tratamiento eficaz para la reducción de la sintomatología en pacientes con síndrome del intestino irritable.
En vista de que la trimebutina actúa sobre los plexos de Auerbach (muscular) y Meissner (submucoso) específicamente, lo hace sobre los receptores encefalinérgicos responsables de la regulación de los movimientos peristálticos. La trimebutina actúa tanto sobre la hipermotilidad como sobre la hipomotilidad, deprimiendo o estimulando el peristaltismo y causando una normalización del tránsito intestinal. La trimebutina también posee propiedades analgésicas (modulación de la sensibilidad visceral), antiespasmódicas y antieméticas (Delvaux M. & Wingate D. 1997. Trimebutine: "Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results". J Int Med Res. Vol. 25, No. 5:225-46).
Entre las soluciones que se han propuesto para tratar la sintomatología del SII, el documento WO2001/047515 describe la utilización de trimebutina sola, para desarrollar un medicamento útil para tratar el dolor somático y la inflamación abdominal; sin embargo, únicamente se enfoca al alivio de los síntomas de esta dolencia.
De manera similar, existen numerosos documentos relativos al tratamiento de la inflamación, del dolor abdominal y de las dolencias asociadas al SII; sin embargo, el tratamiento del SII en su origen no se ha resuelto en ninguno de dichos documentos tal como se muestra mediante las siguientes citas:
El documento MXPA02006376 se refiere a la utilización de trimebutina sola para prevenir o tratar el dolor somático y la inflamación asociados con dolencias gástricas; sin embargo, al buscar aliviar los síntomas, no se erradica el dolor en función de su agente causal.
El documento US 2003/0119903 describe la utilización de trimebutina sola para preparar un medicamento para tratar el dolor inflamatorio somático así como el dolor crónico, asociado a dolencias gástricas.
El documento US 2004/0009234 describe una composición farmacéutica y el tratamiento asociado para prevenir trastornos gastrointestinales, utilizando trimebutina sola, sin conseguir el resultado final deseado de combatir el origen de estas dolencias.
El documento MX00PA05010821A describe la utilización de trimebutina para el tratamiento del estreñimiento, sin conseguir el resultado final deseado de combatir el origen de estas dolencias.
El documento WO1995001803 describe la utilización de la trimebutina para tratar el dolor gastrointestinal y trastornos tales como indigestión causada por exceso en la ingesta de alimentos, reflujo esofágico, dispepsia y estreñimiento sin conseguir el resultado final deseado de combatir el origen de estas dolencias.
El documento WO95001784 describe la utilización de una composición farmacéutica para tratar y aliviar indigestión, acidez y otros trastornos gastrointestinales utilizando famotidina, sucralfato, simeticona y a-D-galactosidasa; sin embargo, la composición de la publicación especificada carece de un agente que promueva de manera eficaz el vaciamiento intestinal rápido lo cual la hace ineficiente en el tratamiento del SII ya que el paciente que es incapaz de defecar rápidamente no tendrá sensación de alivio.
El documento US 2008/0038240 describe la utilización de enzimas para mejorar la absorción de carbohidratos en seres humanos, evitando la formación de gases intestinales.
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El documento US 4447412 describe una composición enzimática para el tratamiento de disfunción digestiva, compuesta por enzimas pancreáticas y proteolíticas.
El documento US 4079125 describe una composición enzimática de liberación prolongada, capaz de resistir varias horas la exposición a los fluidos gástricos, que protege la actividad biológica de las enzimas y las libera después de 5 - 30 minutos de exposición a los fluidos intestinales.
Los documentos US 5460812 y US 324514 describen el uso de enzimas en el tratamiento de trastornos digestivos.
Un objetivo de la presente invención es dar a conocer una composición farmacéutica para administración oral con aplicación en trastornos intestinales, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, enzimas digestivas, un agente aglutinante, un agente diluyente, un adsorbente, un disgregante, un lubricante y un deslizante.
Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer una formulación farmacéutica para administración oral con aplicación en trastornos intestinales, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, enzimas digestivas, un agente aglutinante, un agente diluyente, un adsorbente, de disgregante, un lubricante y un deslizante, que es eficaz para normalizar el tránsito intestinal.
Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer una formulación farmacéutica para administración oral con aplicación en trastornos intestinales, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, enzimas digestivas, un agente aglutinante, un agente diluyente, un adsorbente, un disgregante un lubricante y un deslizante, que es eficaz para conseguir una actividad analgésica en el tratamiento de dolencias gastrointestinales.
Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer una formulación farmacéutica para administración oral con aplicación en trastornos intestinales, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, enzimas digestivas, un agente aglutinante, un agente diluyente, un adsorbente, un disgregante, un lubricante y un deslizante que es eficaz para conseguir actividad antiespasmódica.
Un último objetivo de la presente invención es dar a conocer una composición o formulación farmacéutica para administración oral con aplicación en trastornos intestinales, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, enzimas digestivas, un agente aglutinante, un agente diluyente, un adsorbente, un disgregante, un lubricante y un deslizante que es eficaz para reducir síntomas relacionados con el gas intestinal tales como distensión, dolor y flatulencia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se prepara la formulación farmacéutica en forma de comprimido, comprimido recubierto o cápsula para utilización en el síndrome del intestino irritable, también conocido como síndrome del colon irritable, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases y enzimas digestivas.
Se mezclan el modificador de la motilidad intestinal, el agente que previene la retención de gases, la enzima digestiva, el agente aglutinante, el agente diluyente, el disgregante, el lubricante y el deslizante.
Se prepara una solución aglutinante.
Se tamizan el modificador de la motilidad intestinal, la enzima a-D-galactosidasa, el agente aglutinante, el agente diluyente, el disgregante, el lubricante y el deslizante, con el fin de fragmentar los grumos.
Se mezclan todas las substancias mencionadas en la etapa anterior y a continuación se humectan con la solución aglutinante.
El producto resultante de la etapa anterior se muele, se seca y se tamiza.
Si la composición final es sólida, la mezcla se comprime para formar un comprimido o un comprimido recubierto; en caso contrario se preparan cápsulas.
Los comprimidos o cápsulas se envasan en material de envasado.
Para llevar a cabo el proceso de fabricación especificado, se utilizarán equipos que se utilizan convencionalmente en la producción de una formulación farmacéutica con las características indicadas. Todas las materias primas utilizadas son de calidad farmacéutica. A continuación se detallan de manera ilustrativa, pero no limitante, algunos ejemplos prácticos acerca de cómo se prepararon las formulaciones.
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Ejemplos
Ejemplo de formulación de comprimidos de Maleato de Trimebutina/a-D-galactosidasa/Simeticona obtenidos por granulación húmeda.
Componente
Cantidad
Maleato de Trimebutina
200,000 mg
Simeticona
75,000 mg
a-D-galactosidasa
90,000 mg*
Almidón pregelatinizado
75,000 mg
Lactosa hidratada
105,000 mg
Croscarmelosa sódica
30,000 mg
Celulosa microcristalina
115,000 mg
Fosfato de calcio dibásico
300,000 mg
Estearato de magnesio
10,000 mg
*90 mg equivalen a 450 U/gal. U/Gal considerando una materia prima de a-D-galactosidasa con una actividad enzimática de 5.000 U/gal por gramo.
Procedimiento para fabricar comprimidos de Maleato de Trimebutina/a-D-galactosidasa/Simeticona por granulación húmeda.
1. Preparar una solución aglutinante dispersando el 20% del almidón pregelatinizado en una cantidad suficiente de agua.
2. Hacer pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 420 a 2.000 micras, las siguientes materias primas:
- El resto del almidón pregelatinizado (80%)
- La a-D-galactosidasa
- Maleato de trimebutina
- Lactosa hidratada
- Croscarmelosa sódica
- Fosfato de calcio dibásico
3. Añadir al mezclador/granulador el fosfato de calcio dibásico y el almidón pregelatinizado (80%) y mezclar durante de 5 a 20 minutos a de 50 a 200 rpm.
4. Al final de esta mezcla y sin detener la agitación, añadir manualmente en forma de "hilo" la simeticona en un periodo de tiempo que no supere los 15 minutos.
5. Añadir al mezclador el maleato de trimebutina, a-D-galactosidasa, lactosa hidratada, croscarmelosa sódica y mezclar durante de 5 a 20 minutos a de 50 a 200 rpm.
6. Humectar con la solución aglutinante de la etapa 1.
7. Hacer pasar el producto obtenido a partir del molino en la etapa 6 a través de un tamiz con aperturas de 3.000 a 5.000 micras.
8. Secar el producto a una temperatura de 30 a 60°C hasta alcanzar una humedad residual del 1,0 - 3,0%.
9. Moler el producto obtenido en la etapa 8 a través de un molino con un tamiz de 0,033 a 0,094 pulgadas y a una velocidad de 500 a 1.500 rpm.
10. Hacer pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 420 a 2.000 micras, la celulosa microcristalina y el estearato de magnesio.
11. Añadir al mezclador los siguientes productos:
Los gránulos obtenidos en la etapa 9;
la celulosa microcristalina obtenida en la etapa 10 y mezclar durante de 10 a 30 minutos a de 15 a 30 rpm.
12. Añadir al mezclador el estearato de magnesio obtenido en la etapa 9 y mezclar durante de 5 a 10 minutos a de 15 a 30 rpm.
13. Comprimir el producto obtenido en la etapa 12.
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Ejemplo de formulación de comprimidos de Maleato de Trimebutina/a-D-galactosidasa/Simeticona obtenidos por compresión directa.
Componente
Cantidad
Maleato de trimebutina
200,000 mg
Simeticona
75,000 mg
a-D-galactosidasa
90,000 mg*
Croscarmelosa sódica
30,000 mg
Celulosa microcristalina
210,000 mg
Metasilicato de aluminio y magnesio
310,000 mg
Estearato de magnesio
10,000 mg
*90 mg equivalen a 450 U/gal. U/Gal considerando una materia prima de a-D-galactosidasa con actividad enzimática de 5.000 U/gal por gramo.
Procedimiento ejemplar para la fabricación de Maleato de Trimebutina/a-D-galactosidasa/Simeticona por compresión directa.
1. Hacer pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 420 a 2.000 micras, las siguientes materias primas:
- La a-D-galactosidasa
- Maleato de trimebutina
- Celulosa microcristalina
- Croscarmelosa sódica
- Fosfato de calcio dibásico
2. Añadir a un mezclador el metasilicato de aluminio y magnesio e iniciar la agitación con una velocidad de entre 40 y 100 rpm. Sin detener la agitación, añadir manualmente en forma de "hilo" la simeticona en un periodo de tiempo que no supere los 30 minutos (mezcla A).
3. Añadir a un mezclador los siguientes productos:
La mitad de la mezcla A de la etapa 2 La mitad de celulosa microcristalina La mitad de maleato de trimebutina La a-D-galactosidasa La Croscarmelosa sódica El resto del maleato de trimebutina El resto de la celulosa microcristalina El resto de la mezcla A
Y mezclar durante de 10 a 30 minutos a de 15 a 30 rpm (mezcla B)
4. Hacer pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 420 a 2.000 micras, el estearato de magnesio.
5. Añadir a la mezcla B el estearato de magnesio obtenido en la etapa 4 y mezclar durante de 5 a 10 minutos a de 15 a 30 rpm.
6. Comprimir el producto obtenido en la etapa 5.
Ejemplo de fabricación de comprimidos de Maleato de Trimebutina/a-D-galactosidasa/Simeticona obtenidos por granulación seca.
Componente
Cantidad
Maleato de trimebutina
200,000 mg
Simeticona
75,000 mg
a-D-galactosidasa
90,000 mg*
Hidroxipropilcelulosa
50,000 mg
Lactosa hidratada
110,000 mg
Crospovidona
30,000 mg
Celulosa microcristalina
125,000 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Componente
Cantidad
Fosfato de calcio dibásico
310,000 mg
Estearato de magnesio
10,000 mg
*90 mg equivalen a 450 U/gal. U/Gal considerando una materia prima de a-D-galactosidasa con actividad enzimática de 5.000 U/gal por gramo.
Procedimiento ejemplar de fabricación de Maleato de Trimebutina/a-D-galactosidasa/Simeticona por granulación seca.
1. Hacer pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 420 a 2.000 micras, las siguientes materias primas:
- La hidroxipropilcelulosa
- La a-D-galactosidasa
- Maleato de trimebutina
- Lactosa hidratada
- El 50% de la crospovidona
- Fosfato de calcio dibásico.
2. Incorporar al equipo mezclador granulador el fosfato de de 5 a 20 minutos a de 50 a 200 rpm.
3. Después de la mezcla y sin detener la agitación, añadir tiempo no mayor a 30 minutos.
4. Añadir al mezclador maleato de trimebutina, a-D-galactosidasa, celulosa microcristalina, el 50% de crospovidona y mezclar entre 5 y 20 minutos a de 50 a 200 rpm.
5. Comprimir el producto obtenido en la etapa 4.
6. Moler el producto obtenido en la etapa 5 en un equipo granulador con un tamaño micras.
7. Volver a comprimir los gránulos que se obtuvieron en la etapa 6.
8. Moler el producto obtenido en la etapa 7 en un equipo granulador con un tamaño micras.
9. Hacer pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 420 a 2.000 micras, el celulosa microcristalina y el estearato de magnesio
10. Añadir a un mezclador los siguientes productos:
El granulado obtenido en la etapa 8.
El 50% de croscarmelosa sódica de la etapa 9.
La celulosa microcristalina obtenida en la etapa 9 Y mezclar durante de 10 a 30 minutos a de 15 a 30 rpm.
11. Añadir al mezclador el estearato de magnesio obtenido en la etapa 9 y mezclar durante de 5 a 10 minutos a de 15 a 30 rpm.
12. Comprimir el producto obtenido en la etapa 11. A continuación se encuentran los excipientes que pueden realizar adecuadamente las funciones indicadas:
de malla de 1.180 a 2.000
de malla de 1.400 a 1.700 50% de la crospovidona, la
calcio dibásico y la hidroxipropilcelulosa y mezclar durante manualmente en forma de "hilo" la simeticona en un
Función
Excipiente
Agente aglutinante
Hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, propilcelulosa, metilcelulosa
Agente diluyente
Lactosa, celulosa microcristalina, manitol
Agente absorbente
Fosfato de calcio dibásico, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina
Agente disgregante
Croscarmelosa sódica, almidón de maíz, crospovidona
Agente lubricante
Estearato de magnesio, talco, ácido esteárico
Agente deslizante
Dióxido de silicio coloidal
- El diluyente se selecciona entre los excipientes que tienen la función de aumentar el volumen aparente del polvo, y por lo tanto, incrementar el peso de la pastilla y/o la cápsula.
- El agente absorbente se selecciona entre los excipientes que son capaces de absorber ciertas cantidades de líquido en un estado aparentemente seco.
- El agente disgregante se selecciona entre los excipientes que sean capaces de romper (disgregar) las pastillas y los gránulos cuando estos entran en contacto con un líquido.
5 - El agente lubricante se selecciona entre los excipientes que son capaces de reducir la fricción entre los gránulos y
la pared de la matriz durante el proceso de compresión o llenado de las cápsulas.
- El agente deslizante se selecciona entre los excipientes que son capaces de proporcionar un flujo de los gránulos de la tolva a la cavidad de la matriz mediante la reducción de la fricción entre partículas.
10
- El agente aglutinante se selecciona entre los excipientes que imparten cohesividad a los materiales en forma de polvo, formando gránulos.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Composición o formulación farmacéutica adaptada para administración oral en forma de comprimido, comprimido recubierto o cápsula para utilización en el tratamiento de trastornos intestinales, comprendiendo la formulación: un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases, una enzima digestiva, un agente aglutinante, un agente diluyente, un agente absorbente, un agente disgregante, un agente lubricante y un agente deslizante; en la que
    - el modificador de la motilidad intestinal es trimebutina una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
    - el agente que previene la retención de gases es simeticona, y
    - la enzima es a-D-galactosidasa.
  2. 2. Formulación farmacéutica para utilización, según la reivindicación 1, en la que el agente aglutinante se selecciona del grupo que comprende hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, propilcelulosa y metilcelulosa.
  3. 3. Formulación farmacéutica para utilización, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el agente diluyente se selecciona del grupo que comprende lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico y manitol.
  4. 4. Formulación farmacéutica para utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente absorbente se selecciona del grupo que comprende fosfato de calcio dibásico, silicato de aluminio y magnesio, dióxido de silicio coloidal y celulosa microcristalina.
  5. 5. Formulación farmacéutica para utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente disgregante se selecciona del grupo que comprende croscarmelosa sódica, almidón de maíz y crospovidona.
  6. 6. Formulación farmacéutica para utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente lubricante se selecciona del grupo que comprende estearato de magnesio, talco y ácido esteárico.
  7. 7. Formulación farmacéutica para utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente deslizante es dióxido de silicio coloidal.
  8. 8. Formulación farmacéutica para utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la enzima digestiva es a-D-galactosidasa con una energía enzimática de 450 Ugal.
  9. 9. Proceso para preparar una composición farmacéutica de administración, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
    mezclar el modificador de la motilidad intestinal, el agente que previene la retención de gases y la enzima digestiva, con una solución aglutinante para humidificar el modificador de la motilidad intestinal y la enzima digestiva; moler, secar y tamizar la mezcla; obtener una formulación farmacéutica adaptada para administración oral.
  10. 10. Proceso, según la reivindicación 9, en el que los componentes se secan a una temperatura de 30 a 60°C y la composición alcanza una humedad residual final no superior al 5%.
  11. 11. Proceso, según la reivindicación 10, en el que la mezcla se tamiza a través de un tamaño de malla de 420 a 2.000 micras.
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