TR201812643T4 - İrri̇tabl bağirsak sendromunun tedavi̇si̇ne yöneli̇k oral yoldan uygulanan ve bağirsak moti̇li̇tesi̇ düzenleyi̇ci̇, gaz tutulumunu engelleyen ajan ve si̇ndi̇ri̇m enzi̇mleri̇ i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m ve söz konusu bi̇leşi̇mi̇n hazirlanma yöntemi̇. - Google Patents

Abstract

Buluş, bir bağırsak motilite modifiye edicisi içeren bir irritabl bağırsak sendromu gibi bağırsak bozukluklarının önlenmesi veya tedavisi için bir tablet, kaplanmış bir tablet veya bir kapsül formunda oral yoldan uygulanması amaçlanan bir farmasötik formülasyon veya kompozisyon ile ilgili olup gaz tutma, sindirim enzimleri, bir bağlayıcı madde, bir seyreltici, bir adsorban madde, bir parçalayıcı madde, bir kayganlaştırıcı ve bir kayganlaşma önleyici, bir anti-spazmodik aktivite sağlayıcı, kolon geçişini normalleştirmek için etkili, şişlik, karın ağrısı ve şişkinlik gibi bağırsak gazı ile ilgili semptomların azaltılması için bir analjezik aktivite sağlayıcı içerir.

Description

Tarifname Irritabl Bagirsak Sendromunun Tedavisine Yönelik Oral Yoldan Uygulanan Ve Bagirsak Motilitesi Düzenleyici, Gaz Tutulumunu Engelleyen Ajan ve Sindirim Enzimleri Içeren Farmasötik Bilesim ve Söz Konusu Bilesimin Hazirlanma Yöntemi BULUSUN KAPSAMI Söz konusu bulus, irritabl kolon sendromu olarak da bilinen irritabl bagirsak sendromunun tedavisinde kullanilmak üzere tablet, kaplanmis tablet veya kapsül formundaki farmasötik bilesim ile ilgili olup söz konusu bilesim, bir bagirsak motilitesi düzenleyici, bir gaz tutulumunu engelleyen ajan, bir sindirim enzimi, bir baglayici, bir seyreltici, bir adsorban, bir dagitici, bir yaglayici ve bir kaydirici içermektedir. ARKA PLAN Ilaç tedavisinde kullanilan enzimler, diger ilaç türlerinden ayrilan iki temel özellige sahiptir. Ilk özellik, enzimlerin normal olarak afinitesi ve spesifikligi yüksek olan substratlara baglanmasi ve onlara etki etmesidir; ikinci özellik ise enzimlerin katalitik moleküller olmasi, yani birden çok beyaz molekülün (substrat) istenilen ürüne dönüstürüldügü belirli bir reaksiyon sürecindeki aktivasyon enerjisini düsürmesidir. Burada belirtilen iki özellik farmasötik enzimleri potent ve spesifik hale getirmekle birlikte küçük moleküllerin yapamadigi sekilde vücut içerisinde terapötik bir biyokimyasal aktivite gerçeklestirebilir; sonuç olarak bilim insanlari terapötik ajanlarin kullanimi için farkli enzimlerin gelistirilmesine çalismaktadir. Terapötik enzimoloji kavrami, 1960'larda genetik yetersizlik/eksiklik vakalarinda substitüsyon tedavisi olarak kullanilmaktaydi. Koroner atardamari tikayan bir pihtidan kaynakli kalp krizlerinin tedavisi için rekombinant enzim içerikli ilk ilaç olan Activase® (alteplaz, rekombinant bir insan dokusu plazminojen aktivatörü) 1987 yilinda Amerikan Gida ve Ilaç Dairesi tarafindan onaylanmistir. Polietilen glikol ile isleme tabi tutulan bovin adenozin deaminaz (BAD) formu olan Adagen®, kronik BAD eksikliginin neden oldugu bir siddetli kombine bagisiklik yetmezligi tipinin görüldügü hastalarda kullanilmak üzere 1990 yilinda onaylanmistir. 1994 yilinda ise glukoserebrozidaz eksikliginden kaynakli lizozomal depolama tedavisiyle ilgili olarak Gaucher hastaliginin tedavisi için rekombinant enzimle birlikte enzim replasman tedavisine yönelik Ceredase® onaylanmistir. Saccharomyces cerevisiae mayasindan elde edilen bir fruktohidrolaz ß-fruktofuranosid olan sakarosidaz, hastalarin sakarozu metabolize edemedigi konjenital Sükraz-izomaltaz enzim eksikliginin (CSID) tedavisinde kullanilmaktadir. Fenilalanini tirozine dönüstüren fenilalanin hidroksilaz enziminin indirgenmis veya mevcut olmayan aktivitesinden kaynaklanan bir genetik hastalik olan fenilketonüri durumunda, fenilalanini gastrointestinal kanalda degrade eden bir mayadan elde edilen fenilalanin amonyum liyaz enzimine dayali oral tedavi yöntemine basvurulur. Diger bir enzim olan peptidaz, bugdaydan elde edilen ürünlerde bulunan bir protein olan gliadine karsi otoimmün sistemin verdigi tepkiden kaynaklanan bir ince bagirsak bozuklugu olan çölyak hastaliginda destekleyici tedavi olarak oral formülasyon halinde kullanilmaktadir (Vellard, Michael. The enzyme as a drug: application of enzymes as pharmaceuticals. Current Opinion in tedavisinde kullanilan hidrolitik enzim olan oc-D-galaktosidaz, intestinal bakteriyel flora ile fermentasyona ugramalarini engellemek için bagirsak kanalindaki emilmeyen oligosakkaridleri dönüstürür (gaz üreten bir proses); bagirsak gazi üretiminin azaltilmasinda ise viseral distansiyon azaltilarak distansiyon, karin agrisi ve flatulans da azaltilmis olur (http://www.beanoqas.com 28 Nisan 2009 tarihinde erisim saglanmistir). OLG- D-galaktosidaz, üç kompleks karbonhidrat olan rafinoz, stakiyoz ve verbaskozu, glukoz, galaktoz ve fruktoz olmak üzere monosakkaritlere ve sukroz (normal sindirim esnasinda hidrolizi anlik olarak gerçeklesir) olmak üzere disakkaride dönüstürmek için hidrolize eder. oi-D-galaktosidaz enzimi normalde insan vücudu tarafindan üretilmez ve bu nedenle de rafinoz, stakiyoz ve verbaskoz kolona intakt olarak ulasir ve burada hidrojen ve metan (gaz) meydana getiren kimyasal bir reaksiyonda bakteriyel flora tarafindan fermente edilir. Besinle birlikte enzim uygulamasi, kolona ulasmadan önce belirtilen bu üç oligosakkaridi parçalayarak fermantasyonu ve gaz olusumunu engeller. Ilaç olarak kullanilan oi-D-galaktosidaz, gida kalitesindeki toksik olmayan Aspergillusniger mantarindan elde edilir (http://www.beanoqas.com, erisim tarihi 28 Nisan 2009). Mevcut diger çesitli enzimler sindirim bozukluklarinda tedavi edici olarak kullanilmakta olup bunlar arasinda amilaz, ß-D-galaktosidaz, selülaz, hemiselülaz, Iipaz, papain, pepsin, rutin, kimotripsin ve tripsin yer almaktadir. Önceden irritabl kolon sendromu olarak da bilinen irritabl bagirsak sendromu (IBS), fonksiyonel bir bagirsak bozuklugu olup bagirsak aliskanliklarindaki degisikliklerle iliskili abdominal rahatsizlik veya agri semptomlari ile karakterize edilir. IBS, su anda, kendi basina bir hastaliktan ziyade semptomlarin ortaya çikmasinda rol alan birçok faktör arasindaki etkilesimin bir sonucu olarak anlasilmaktadir. IBS'yi açiklayabilen tek bir patofizyolojik mekanizma olmamakla birlikte kisiden kisiye degiserek etki eden birbiriyle iliskili en az 3 faktör bulunmaktadir. Bu faktörler sunlardir: i) Degisen bagirsak reaktivitiesi, ii) diyare veya konstipasyon semptomlarina neden olan provokatif Iuminal uyaranlara (gida, distansiyon, inflamasyon, bakteriyel faktörler) ya da çevresel uyaranlara (psiko-sosyal stres) yanit olarak motilite veya sekresyon ve iii) artan viseral persepsiyon ve agrinin eslik ettigi bagirsak asiri hassasiyeti. semptomlarin tanimlanmasina ve tablosu benzer olan diger bagirsak kanali hastaliklarinin hariç tutulmasina dayanmaktadir. Bu kriterler söyledir: Su kosullarin ikisi ya da daha fazlasi ile iliskili olarak son üç ayda en az üç gün tekrarlayan abdominal rahatsizlik veya agri: a) diskilama ile iyilesme, b) bagirsak hareketlerinin sikligindaki degisiklikle ortaya çikma ve o) diskinin görünümündeki degisiklikle iliskili olarak ortaya çikma. Burada rahatsizlik ile ifade edilen agri degil hos olmayan bir histir. Bu kriterlerin, tanidan en az alti ay önce ortaya çikan semptomlarla birlikte son üç ayda meydana gelmis olmasi gerekmektedir. 50 yas araligindaki kadinlarda görülür ve %9 ila %18 prevalansla en sik görüldügü yer Latin Amerika*dir (Schmulson, Max J. 2008. Sinirli tanisal tarama, irritabl bagirsak sendromunun (IBS) dogrudan ekonomik etkisini Meksika"daki semptom paterni konstipasyonun eslik ettigi IBS'dir; abdominal distansiyon hastaligin bu paterninde yaygin görülen bir semptomdur. Meksika'da yasayan kisilerde abdominal distansiyon ve gaz yüksek siklikta meydana gelen semptomlar olarak bildirilmektedir. Irritabl bagirsak sendromu, hastalari önemli oranda etkileyen (semptom siddeti, fonksiyonel bozukluk, hayat kalitesinin azalmasi) gerçek patolojik bir durumdur ve buna ilaveten tibbi bakim giderleri ve ise gidememe dikkate alindiginda toplum ve devletler için de ciddi bir ekonomik külfet meydana getirmektedir (Amerikan Gastroenteroloji Dernegi; 2002; Amerikan Gastroenteroloji Dernegi durum degerlendirmesi; "irritable bowel syndrome. Gastroenterology". Vol. 123, No. 6:2105-7). Bu hastalik için ideal veya standart birtedavi yoktur. Trimebutin olarak bilinen trimebutin maleat, irritabl bagirsak sendromu dâhil olmak üzere 1969 yilindan bu yana fonksiyonel bagirsak bozukluklarinin tedavisinde kullanilmaktadir. Birincil etkileri, bagirsak motilitesinin düzenlenmesi ve viseral distansiyonun neden oldugu agri esiginin yükseltilmesidir (Roman F. J., et al. 1999. Pharmacological properties of trimebutine and N- monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. Vol. 289, No. 3:1391- 1397) Abdominal agri, distansiyon ve flatulans, irritabl bagirsak sendromu dâhil fonksiyonel bagirsak bozukluklarinda en yaygin görülen semptomlar olmakla birlikte bunlarin fizyopatolojisi ve tedavisi tamamiyla açiklanmamistir. Hastalar genellikle bu semptomlari bagirsaktaki asiri gaz olusumu ile iliskilendirir ve gazin azaltilmasi simetikonun kullanildigi irritabl bagirsak sendromundaki semptomatik gelisime yönelik etkin bir strateji anlamina gelmektedir. Simetikon, gastrointestinal mukozun yüzey gerilimine dogrudan etki eden inert bir silikon olmasi nedeniyle sindirim kanalindaki kabarciklarin olusumuna etki ederek bunlari ortadan kaldirir ve küçük kabarciklarin büyük olanlarla birlesmesini saglayarak gaz tutulumunun engellenmesine ve iliskili rahatsizliklarin ortaya çikmasina neden olur. Sadece gaz olusumundaki artis degil ayni zamanda artan viseral hassasiyet ile birlestiginde sindirim borusundaki "normal" gaz mevcudiyeti için bu semptomlarin irritabl bagirsak sendromu olan bir hastada ortaya çikabileceginin veya var olmasi hâlinde daha da kötülesebileceginin dikkate alinmasi önemlidir. Bu rahatsizligin tedavi edilmesi için aktif karbonun kullanimi, beslenme kisitlamalari ve probiyotik tüketimi gibi stratejiler de hâlihazirda mevcut olmakla birlikte bunlarin hiçbiri ideal bir çözüm degildir ve elde edilen sonuçlar her vakada birbirinden farklidir. Bu baglamda, baklagiller, meyveler ve sebzelerde bulunan emilemeyen oligosakkaritlerin kolona ulasmadan önce yikimi (burada bakteriyel flora tarafindan fermente edilecek ve gaz üretecektir) cazip bir alternatif olarak gösterilebilir. d-D-galaktosidaz uygulanmasi bu etkiyi saglayabilir (Di Stefano M., et al. 2007; "The effect of oral alpha- galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms". Dig Dis Sci. January. Vol. 52, No. 1:78-83). Bagirsak bozukluklarinda kullanima yönelik olarak bagirsak motilitesini düzenleyen farmasötik ürünler sunlardir: Trimebutin ve tuzlari. Mebeverin. Disikloverin. Pinaveryum bromür. Alosetron. Tegaserod. Loperamid. Floroglusinol. Trimetilfloroglusinol. Butilskopolamin. Pargeverin. Bunlarin tamami, irritabl bagirsak sendromuna iliskin özel durumda oldugu gibi bagirsak bozukluklarinda kullanilacak oral uygulamaya yönelik farmasötik bir formülasyonun elde edilmesi için simetikonla birlikte kullanilabilir. Bagirsak bozukluklarinin tedavisinde fizyolojik aktivitesi olan çesitli enzimler de kullanilmakta olup, bunlar arasinda d-D-galaktosidaz, amilaz, selülaz, hemiselülaz, Iipaz, papain, pepsin, rutin, kimotripsin ve tripsin yer almaktadir. Yukarida belirtilen enzimlerin tamami, irritabl bagirsak sendromuna iliskin özel durumda oldugu gibi bagirsak bozukluklarinda kullanilacak oral uygulamaya yönelik farmasötik bir formülasyonun elde edilmesi için simetikonla ve bagirsak motilitesi düzenleyicilerle birlikte kullanilabilir. Trimebutin ve tuzlarinin kombinasyonu, analjezik özellikli bagirsak motilitesini düzenleyici ajan, simetikon, gaz tutulmasini engelleyen bir ajan ile bir enzim ve enzim kombinasyonu, irritabl bagirsak sendromu olan hastalarda semptomlarin azaltilmasina yönelik etkin bir tedavi saglar. Trimebutin, spesifik olarak Auerbach (müsküler) ve Meissner (submukozal) pleksusa etki etmesi göz önüne alindiginda, peristaltik hareketleri düzenlemeden sorumlu enkefalinerjik reseptörleri etkilemektedir. Trimebutin, hipomotilite kadar hipermotiliteye de etki ederek peristaltisi düsürür veya yükseltir ve bagirsak geçisinin normallesmesini saglar. Trimebutin ayni zamanda analjezik (viseral hassasiyetin düzenlenmesi), antispazdomik ve antiemetik özelliklere sahiptir (Delvaux M. & Wingate D. 1997. Trimebutine: results". J Int Med Res. Vol. 25, No. 5225-46). tedavisi için faydali bir ilaç tedavisi gelistirilmesine yönelik trimebutinin tek basina kullanilmasi tanimlanmaktadir. Benzer sekilde, inflamasyon, abdominal agri ve IBS ile iliskili rahatsizliklarin tedavisine yönelik bir dizi patent mevcut olmakla birlikte IBS'nin kaynaginda tedavisi asagidaki atiflarda da görülebilecegi üzere söz konusu patentlerin hiçbirisinde tanimlanmamistir: MXPA02006376 sayili patentte mide rahatsizliklarina iliskin somatik agri ve inflamasyonun önlenmesi veya tedavi edilmesi için trimebutinin tek basina kullanilmasi tanimlanmaktadir; bununla birlikte semptomlarin hafifletilmesi noktasinda, agri, ona neden olan etmenin fonksiyonu olarak ortadan kaldirilmamistir. mide rahatsizliklarina iliskin kronik agrinin tedavi edilmesi için bir ilaç hazirlanmasina yönelik olarak trimebutinin tek basina kullanimi tanimlanmaktadir. yönelik farmasötik bilesim ve iliskili tedavi tanimlanmakta ve burada söz konusu rahatsizliklarin kaynagi ile mücadele edilmesi hedefine ulasilmaksizin trimebutin tek basina kullanilmaktadir. MXOOPA05010821A sayili patentte ise söz konusu rahatsizliklarin kaynagi ile mücadele edilmesi hedefine ulasilmaksizin konstipasyon tedavisinde trimebutinin kullanimi tanimlanmaktadir. mücadele edilmesi hedefine ulasilmaksizin asiri besin alimi, gastroözofageal reflü, dispepsi ve konstipasyonun neden oldugu indigesyon gibi gastrointestinal agri ve bozukluklarin tedavisine yönelik trimebutin kullanimi tanimlanmaktadir. W095001784 sayili patentte ise famotidin, sukralfat, simetikon ve oc-D- galaktosidaz kullanilarak indigesyon, mide yanmasi ve diger gastrointestinal bozukluklarin tedavisine ve hafifletilmesine yönelik bir farmasötik bilesimin kullanimi tanimlanmaktadir; bununla birlikte belirtilen yayina konu bilesimde hizli mide bosalmasini etkili sekilde kolaylastiran bir ajan eksikligi söz konusudur ve bu da diskisini hizli sekilde bosaltamayan hastada rahatlama hissi yaratmayacagindan IBS tedavisinde yetersizlik yaratmaktadir. insanlarda karbonhidrat absorpsiyonunu iyilestirmeye yönelik enzimlerin kullanimi tanimlanmaktadir. 4447412 sayili patentte pankreas ve proteolitik enzimlerin bilesiminden olusan ve sindirim fonksiyon bozuklugunun tedavisine yönelik bir enzimatik bilesim tanimlanmaktadir. US 4079125 sayili patentte ise enzimlerin biyolojik aktivitesini koruyarak ve onlari bagirsak sivilarina 5-30 dakika maruz kaldiktan sonra salarak mide sivilarina birkaç saat maruz kalmaya karsi dayanabilen uzatilmis salimli bir enzimatik bilesim tanimlanmaktadir. tedavisine yönelik enzimlerin kullanimi tanimlanmaktadir. Mevcut bulusun bir amaci, bir bagirsak motilitesi düzenleyici, gaz tutulumunu engelleyen bir ajan, sindirim enzimleri, bir baglayici, bir seyreltici, bir adsorban, bir dagitici, bir yaglayici ve bir kaydirici içeren ve bagirsak bozukluklarinda oral yoldan uygulanan farmasötik bir bilesimin saglanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, bir bagirsak motilitesi düzenleyici, gaz tutulumunu engelleyen bir ajan, sindirim enzimleri, bir baglayici, bir seyreltici, bir adsorban, bir dagitici, bir yaglayici ve intestinal geçisi normallestirmede etkili bir kaydirici içeren ve bagirsak bozukluklarinda oral yoldan uygulanan farmasötik bir bilesimin saglanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, bir bagirsak motilitesi düzenleyici, gaz tutulumunu engelleyen bir ajan, sindirim enzimleri, bir baglayici, bir seyreltici, bir adsorban, bir dagitici, bir yaglayici ve gastrointestinal rahatsizliklarin tedavisinde analjezik aktivitenin saglanmasinda etkili bir kaydirici içeren ve bagirsak bozukluklarinda oral yoldan uygulanan farmasötik bir bilesimin saglanmasidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, bir bagirsak motilitesi düzenleyici, gaz tutulumunu engelleyen bir ajan, sindirim enzimleri, bir baglayici, bir seyreltici, bir adsorban, bir dagitici, bir yaglayici ve antispazmodik aktivitenin saglanmasinda etkili bir kaydirici Içeren ve bagirsak bozukluklarinda oral yoldan uygulanan farmasötik bir bilesimin saglanmasidir. Mevcut bulusun nihai amaci ise bir bagirsak motilitesi düzenleyici, gaz tutulumunu engelleyen bir ajan, sindirim enzimleri, bir baglayici, bir seyreltici, bir adsorban, bir dagitici, bir yaglayici ve distansiyon, agri ve flatulans gibi bagirsak gaziyla ilgili semptomlarin azaltilmasinda etkili bir kaydirici içeren ve bagirsak bozukluklarinda oral yoldan uygulanan farmasötik bir bilesimin saglanmasidir. BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Irritabl kolon sendromu olarak da bilinen irritabl bagirsak sendromunda kullanima yönelik ve bagirsak motilitesi düzenleyici, gaz tutulumunu engelleyen ajan ve sindirim enzimlerinden olusan farmasötik formülasyon tablet, kaplanmis tablet veya kapsül formunda hazirlanir. Bagirsak motilitesi düzenleyici, gaz tutulumunu engelleyen ajan, sindirim enzimi, baglayici, seyreltici, dagitici, yaglayici ve kaydirici karistirilir. Baglayici çözelti hazirlanir. Bagirsak motilitesi düzenleyici, oi-D-galaktosidaz enzimi, baglayici, seyreltici, dagitici, yaglayici ve kaydirici topaklarin dagitilmasi için elenir. Bir önceki adimda belirtilen maddelerin tamami karistirilir ve ardindan baglayici çözeltiyle nemlendirilir. Önceki adimda elde edilen ürün ögütülür, kurutulur ve elenir. Nihai bilesimin kati olmasi hâlinde karisim bir tablet veya kaplanmis tablet halinde basilir; diger durumda kapsül olarak hazirlanir. Tabletler veya kapsüller ambalaj malzemesiyle ambalajlanir. Belirtilen imalat prosesinin gerçeklestirilmesi için belirtilen karakteristik özelliklere sahip farmasötik formülasyonun üretiminde konvansiyonel olarak kullanilan ekipmanlar kullanilacaktir. Kullanilan tüm hammaddelerfarmasötik kalitededir. Asagida formülasyonlarin nasil hazirlandigini gösteren bazi örnekler yer almakta olup bu örnekler herhangi bir sinirlama olmaksizin yalnizca örnek amaçlidir. Örnekler Yas granülasyon ile üretilen Trimebutin Maleat/or-D-galaktosidaz/ Simetikonun tablet formülasyonuna iliskin bir örnek. Bilesen Miktar Trimebutin maleat 200.000 mg Simetikon 75.000 mg a-D-galaktosidaz 90.000 mg* Prejelatinize Nisasta 75.000 mg Sulu Iaktoz 105.000 mg Kroskarmeloz sodyum 30.000 mg Mikrokristalin selüloz 115.000 mg Dibazik kalsiyum fosfat 300.000 mg Magnezyum stearat 10.000 mg *90 mg, 450 U/galiye esittir. Enzimatik aktivitesi gram basina 5.000 U/gal olan oi-D-galaktosidaz hammaddesi dikkate alinarak U/Gal. Yas granülasyon ile üretilen Trimebutin Maleat/oi-D-galaktosidaz/Simetikon tabletlerinin üretim prosedürü. 1. Prejelatinize nisastanin %20lsi yeterli miktardaki su içerisinde dagitilarak baglayici bir çözelti hazirlanir. 2. Asagidaki hammaddeler gözenek büyüklügü 420 ila 2.000 mikron olan bir elekten geçirilir: - Prejelatinize nisastanin kalani (%80) - oi-D-galaktosidaz - Trimebutin maleat - Sulu Iaktoz - Kroskarmeloz sodyum - Dibazik kalsiyum fosfat 3. Dibazik kalsiyum fosfat ve prejelatinize nisasta (%80) karistirici/granülatör içerisine eklenir ve 50 ila 200 rpm"de 5 ila 20 dakika süreyle karistirilir. 4. Bu karistirma isleminin sonunda ve karistirmaya devam ederek simetikon, en fazla 15 dakikalik bir süre içerisinde "ip" gibi ince biçimde manuel olarak eklenir. . Trimebutin Maleat, oc-D-galaktosidaz, Laktoz hidroz ve Kroskarmeloz Sodyum karistiriciya eklenir ve 50 ila 200 rpm hizda 5 ila 20 dakika süreyle karistirilir. 6. 1. adimda elde edilen baglayici çözeltisi ile nemlendirilir. olan bir elekten geçirilir. 8. Ürün, nem kalintisi %1.0 - 3.0 olana kadar 30 ila 60°C sicaklikta 500 ila 1.500 rpm hizda bir ögütücüden geçirilerek ögütülür. . Mikrokristalin selüloz ve magnezyum stearat gözenek büyüklügü 420 ila 2.000 mikron olan bir elekten geçirilir. 11. Asagidaki ürünler karistiriciya eklenir: 9. adimda elde edilen granüller; . adimda elde edilen mikrokristalin selüloz ve ardindan 15 ila 30 rpm hizda 10 ila 30 dakika süreyle karistirilir. 12. 9. adimda elde edilen magnezyum stearat karistiriciya eklenir ve ardindan 15 ila 30 rpm hizda 5 ila 10 dakika süreyle karistirilir. 13. 12. adimda elde edilen ürün basilir. Dogrudan baski yöntemi ile üretilen Trimebutin Maleat/oi-D-galaktosidaz/ Simetikonun tablet formülasyonuna iliskin bir örnek. Bilesen Miktar Trimebutin maleat 200,000 mg Simetikon 75,000 mg oi-D-galaktosidaz 90,000 mg* Kroskarmeloz sodyum 30,000 mg Mikrokristalin selüloz 210,000 mg Magnezyum alüminometasilikat 310,000 mg Magnezyum stearat 10,000 mg *90 mg, 450 U/gal'ye esittir. Enzimatik aktivitesi gram basina 5,000 U/gal olan oi-D-galaktosidaz hammaddesi dikkate alinarak U/Gal. Dogrudan baski ile üretilen Trimebutin Maleat/oi-D-galaktosidaz/ Simetikonun tabletlerin imalat prosedürüne iliskin bir örnek. 1. Asagidaki hammaddeler gözenek büyüklügü 420 ila 2.000 mikron olan bir elekten geçirilir: - oi-D-galaktosidaz Trimebutin maleat Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Dibazik kalsiyum fosfat 2. Magnezyum alüminometasilikat bir karistiriciya eklenir ve 40 ila 100 rpm hizda karistirilmaya baslanir. Karistirma islemi durdurulmadan, simetikon, en fazla 30 dakika boyunca "ip" gibi ince biçimde oldukça yavas sekilde manuel olarak eklenir (karisim A). 3. Asagidaki ürünler karistiriciya eklenir: 2. adimda elde edilen karisim A'nin yarisi Mikrokristalin selülozun yarisi Trimebutin maleatin yarisi oi-D-galaktosidaz Kroskarmeloz sodyum Trimebutin maleatin kalani Mikrokristalin selülozun kalani Karisim A'nin kalani Ardindan 15 ila 30 rpm hizda 10 ila 30 dakika süreyle karistirilir (karisim B) 4. Magnezyum stearat gözenek büyüklügü 420 ila 2.000 mikron olan bir elekten geçirilir: . 4. adimda elde edilen magnezyum stearat karisim B'ye eklenir ve ardindan 15 ila 30 rpm hizda 5 ila 10 dakika süreyle karistirilir. 6. 5. adimda elde edilen ürün basilir. Bilesen Miktar Trimebutin maleat 200.000 mg Simetikon 75.000 mg oi-D-galaktosidaz 90.000 mg* Hidroksipropil selüloz 50.000 mg Sulu Iaktoz 110.000 mg Krospovidon 30.000 mg Mikrokristalin selüloz 125.000 mg Dibazik kalsiyum fosfat 310.000 mg Magnezyum stearat 10.000 mg *90 mg, 450 U/galiye esittir. Enzimatik aktivitesi gram basina 5000 U/gal olan oi-D-galaktosidaz hammaddesi dikkate alinarak U/Gal. Kuru granülasyon yöntemi ile üretilen Trimebutin Maleat/oi-D-galaktosidaz/ Simetikonun tabletlerin üretim prosedürüne iliskin bir örnek. 1. Asagidaki hammaddeler gözenek büyüklügü 420 ila 2.000 mikron olan bir elekten geçirilir: - Hidroksipropil selüloz - a-D-galaktosidaz - Trimebutin maleat - Sulu Iaktoz - Krospovidonun %50lsi - Dibazik Kalsiyum Fosfat. 2. Dibazik Kalsiyum Fosfat ve hidroksipropil selüloz granülasyon karistirma ekipmanina eklenir ve 50 ila 200 rpm'de 5 ila 20 dakika süreyle karistirilir. 3. Karistirildiktan sonra, karistirma durdurulmadan simetikon, en fazla 30 dakikalik bir süre içerisinde "ip" gibi ince biçimde manuel olarak eklenir. 4. Trimebutin Maleat, oc-D-galaktosidaz, Mikrokristalin Selüloz, dakika süreyle karistirilir. . 4. adimda elde edilen ürün basilir. olan granülasyon ekipmani ile ögütülür. 7. 6. adimda elde edilen granüller basilir. olan granülasyon ekipmani ile ögütülür. 9. Krospovidonun %50'si, mikrokristalin selüloz ve magnezyum stearat gözenek büyüklügü 420 ila 2.000 mikron olan bir elekten geçirilir. . Asagidaki ürünler karistiriciya eklenir: 8. adimda elde edilen granüller. 9. adimda elde edilen Kroskarmeloz Sodyumun %50"si. 9. adimda elde edilen Mikrokristalin selüloz Ardindan 15 ila 30 rpm hizda 10 ila 30 dakika süreyle karistirilir 11. 9. adimda elde edilen magnezyum stearat karistiriciya eklenir ve ardindan 15 ila 30 rpm hizda 5 ila 10 dakika süreyle karistirilir. 12. 11. adimda elde edilen ürün basilir. Belirtilen fonksiyonlari yeterli oranda yerine getirebilen yardimci maddeler asagida yer almaktadir: Fonksiyonu Yardimci madde Baglayici Hidroksipropil selüloz, misir nisastasi, propil selüloz, metil selüloz. Seyreltici Laktoz, mikrokristalin selüloz, mannitol, sukroz Absorban Dibazik kalsiyum fosfat, alüminyum ve magnezyum silikat, koloidal silikon dioksit, mikrokristalin selüloz Dagitici Kroskarmeloz sodyum, misir nisastasi, krospovidon Yaglayici Magnezyum stearat, talk, stearik asit Kaydirici Kollodial silikon dioksit Seyreltici, tozun görünen hacmini artirma fonksiyonuna sahip olan ve buna göre tabletin veya kapsülün agirligini artiran yardimci maddeler arasindan seçilir. Absorban, görünür sekilde kuru kosuldaki belirli miktardaki siviyi absorbe edebilen yardimci maddelerden seçilir. Dagitici, sivi ile temas ettiginde tableti ve granülleri parçalayabilen (dagitan) yardimci maddeler arasindan seçilir. Yaglayici, tablet baski veya kapsül dolum prosesi sirasinda granüller ve matriksin duvari arasindaki sürtünmeyi azaltabilen yardimci maddelerden seçilir. Kaydirici, partiküller arasi sürtünmenin azaltilmasiyla granüllerin hazneden matriks bosluguna dogru akisini saglayabilen yardimci maddelerden seçilir. Baglayici, granülleri meydana getiren toz formundaki materyaller için baglayicilik saglayan yardimci maddelerden seçilir. TARIFNAMEDE ALINTI YAPILAN REFERANSLAR Basvuru sahibi tarafindan alinti yapilan referanslar sadece okuyucuya kolaylik saglanmasi amaci tasir. Bunlar, Avrupa patent belgesinin bir parçasi degildir. Referanslarin derlenmesinde büyük özen gösterilmis olsa da hatalar ya da atlama/ar olabilir ve EPO bu konuda hiçbir sorumluluk Üst/enmemektedir. Tarifnamede alinti yapilan patent belgeleri Tarifnamede alinti yapilan patent harici belge ve dokümanlar ° VELLARD, MICHAEL. The , enzyme as a drug: application of ROMAN F- J- et al. enzymes as pharmaceuticals. Pharmacological properties Of Current Opinion in Biotechnology, trimebutine and N- Pharmacol Exp Ther., 1999, vol. bowel disorders. Gastroenterology, . DI STEFANO M. et al. The effect . SCHMULSON, MAX J_ Limited intestinal gas production and gas- diagnostic screening can decrease related symptoms. Dig D'S SOL: irritable bowel syndrome (IBS). Rev . . Trimebutine. Mechanism of 1405 action, effects on gastrointestinal . Amerikan Gastroenteroloji Dernegi; function and Clinical results. J Int Amerikan Gastroenteroloji Dernegi Med Res., › 225' durum degerlendirmesi; irritable 46 bowel syndrome. Gastroenterology, TR TR TR TR TR TR

Claims (1)

Istemler

1. Formülasyonu bir bagirsak motilitesi düzenleyici, gazlarin tutulumunu engelleyen bir ajan, bir sindirim enzimi, bir baglayici, bir seyreltici, bir absorban, bir dagitici, bir yaglayici ve bir kaydiricidan olusan ve bagirsak bozukluklarinin tedavisinde kullanilmak üzere oral uygulamaya uygun tablet, kaplanmis tablet veya kapsül formundaki birfarmasötik bir bilesim olup, belirleyici özelligi - bagirsak motilitesi düzenleyicinin trimebutin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olmasi, - gazlarin tutulmasini engelleyen ajanin simetikon olmasi ve - enzimin oc-D-galaktosidaz olmasidir. Istem 1'e uygun kullanima yönelik bir farmasötik formülasyon olup belirleyici özelligi, baglayicinin, hidroksipropil selüloz, misir nisastasi, propil selüloz ve metil selülozdan olusan gruptan seçilmis olmasidir. Istem 1 veya 2*ye uygun kullanima yönelik bir farmasötik formülasyon olup belirleyici özelligi, seyrelticinin, Iaktoz, mikrokristalin selüloz, dibazik kalsiyum fosfat ve mannitolden olusan gruptan seçilmis olmasidir. Istem 1 ila 3'e uygun kullanima yönelik bir farmasötik formülasyon olup belirleyici özelligi, absorbanin, dibazik kalsiyum fosfat, alüminyum ve magnezyum silikat, kollodial silikon dioksit ve mikrokristalin selülozdan olusan gruptan seçilmis olmasidir. istem 1 ila 4'e uygun kullanima yönelik bir farmasötik formülasyon olup belirleyici özelligi, dagiticinin, kroskarmeloz sodyum, misir nisastasi ve krospovidondan olusan gruptan seçilmis olmasidir. Istem 1 ila 5”e uygun kullanima yönelik bir farmasötik formülasyon olup belirleyici özelligi, yaglayicinin, magnezyum stearat, talk ve stearik asitten olusan gruptan seçilmis olmasidir. Istem 1 ila 6'ya uygun kullanima yönelik bir farmasötik formülasyon olup belirleyici özelligi, kaydiricinin kollodial silikon dioksit olmasidir. Istem 1 ila 7'ye uygun kullanima yönelik bir farmasötik formülasyon olup belirleyici özelligi, sindirim enziminin, enzimatik enerjisi 450 Ugal olan oc- D-galaktosidaz olmasidir. Istem 1 ila 8,e uygun farmasötik bilesimin üretilmesine yönelik bir proses olup belirleyici özelligi, bagirsak motilitesi düzenleyici ile sindirim enziminin nemlendirilmesi için bagirsak motilitesi düzenleyici, gazlarin tutulmasini engelleyen ajan ve sindirim enziminin baglayici çözelti ile karistirilmasi; karisimin ögütülmesi, kurutulmasi ve elekten geçirilmesi; oral uygulamaya uygun farmasötik bilesimin elde edilmesi adimlarindan olusmasidir. Istem 9'a uygun bir proses olup belirleyici özelligi, bilesenlerin 30 ila 60°Cide kurutulmasi ve bilesimin nihai nem miktarinin %5”in altinda olmasidir. Istem 10'a uygun bir proses olup belirleyici özelligi karisimin gözenek büyüklügü 420 ila 2.000 mikron olan elekten geçirilmis olmasidir.