ES2685923T3 - Composición medicinal para mejorar la función cerebral - Google Patents
Composición medicinal para mejorar la función cerebral Download PDFInfo
- Publication number
- ES2685923T3 ES2685923T3 ES11006318.7T ES11006318T ES2685923T3 ES 2685923 T3 ES2685923 T3 ES 2685923T3 ES 11006318 T ES11006318 T ES 11006318T ES 2685923 T3 ES2685923 T3 ES 2685923T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ingredient
- compound
- group
- integer
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Ingrediente (A), que es un derivado de éter alquilo representado por la siguiente fórmula [1]:**Fórmula** donde (R1 representa un grupo benzotienilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4, representan cada uno un grupo alquilo C1-6 que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo, o R3 y R4, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno al cual están logados R3 y R4, forman un anillo azetidina que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 1; y n representa un número entero de 3); o sales de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de disfunción de neuronas acetilcolina cerebrales en la secuela de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o deterioro de la memoria provocados por muerte neuronal selectiva, donde el uso implica administración separada de Ingrediente (A) con Ingrediente (B), donde el Ingrediente (B) es Tacrine o Donepezil.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composición medicinal para mejorar la función cerebral Campo de la invención
El ámbito de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia. Esta invención se refiere a un método que usa un derivado del éter alquilo en combinación con un compuesto que tiene actividad de inhibición de la esterasa acetilcolinacon el fin de mejorar la función cerebral.
Técnica anterior
De manera general se sabe que, en las secuelas de los trastornos cerebrovasculares o de diferentes enfermedades neurodegenerativas, la disfunción de las neuronas cerebrales y la muerte neuronal cerebral se encuentran en estrecha relación. En particular, en las secuelas de la demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, daños cerebrales isquémicos y en la apoplejía cerebral, aparece deficiencia de memoria provocada por la disfunción de las neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o la muerte neuronal selectiva.
Como fármacos para el tratamiento sintomático de esta deficiencia de memoria, por ejemplo, se usan los compuestos que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina tal como Tacrine, Donepezil y similares.
Por otra parte, la actividad anti-hipóxica se usa para evaluar la actividad neurodegenerativa in vitro, y se informa de que, en los experimentos in vivo, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora muestran el mismo efecto que los anteriores [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol 890, páginas 406-420 1999]. Además, también se presentado que la actividad anti-hipóxica es mostrada por parte de los compuestos que activan las neuronas de acetilcolina en el interior del cerebro y por parte de Tacrine (hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina), que muestran actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina [Jpn. J. Pharmacol, Vol 62, páginas 81-86, 1993].
Por consiguiente, se hace referencia a un trabajo para el estudio de la actividad anti-hipóxica in vivo en forma de método para evaluar los compuestos que presentan uno de los efectos neuroprotectores y el efecto activador de las neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o ambos de estos efectos.
Los derivados de 1,2-etanol o sus sales descritas en el documento JP-3-232830A y en el documento JP-4-95070A son compuestos útiles como agente de mejora de la función cerebral, y en particular hidrocloruro de (R)-1- {benzo[b]tiofen-5-il}-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol (en lo sucesivo, denominado T-588) es un compuesto preferido. Se ha presentado que T-588 presenta actividad anti-hipóxica y actividad anti-amnésica y favorece la eliminación de acetilcolina en el interior del cerebro (SOCIETY FOR NEuRoSCIENCE, Abstracts, Vol. 21, página 947, 1995). También se sabe que T-588 exhibe un efecto protector de la muerte neuronal provocado por la proteína amiloide-beta (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Parte 1, página 228, 1998) y que T-588 exhibe un efecto de incremento de la acción del factor de desarrollo de los nervios (WO 96/12717). No obstante, no se ha informado nada acerca de la acción de mejora de la función cerebral de T-588 y en particular debido a sustancias químicas y a su método de mejora de la acción anti-hipóxica.
En la actualidad, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora están siendo estudiados desde el punto de vista de la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina en el interior del cerebro o de la muerte neuronal selectiva en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y daños cerebrales isquémicos, así como apoplejía cerebral. No obstante, el efecto terapéutico de estos compuestos todavía no se conoce bien. Aunque los fármacos inhibidores de esterasa de acetilcolina tales como Tacrine, Donepezil, Galanthamine y similares se encuentran comercialmente disponibles como fármacos de mejora de la función cerebral incluyendo fármacos para curar la enfermedad de Alzheimer, dichos fármacos presentan problemas desde el punto de vista de reacciones secundarias debido a que algunos de ellos presentan toxicidad hepática y algunos otros presentan reacciones secundarios acompañados de la activación de las neuronas de acetilcolina diferentes de las del sistema nervioso central. De este modo, con el fin de aclarar la reacción secundaria de los fármacos que inhiben la esterasa de acetilcolina, por ejemplo, se ha probado una combinación de mejorador de metabolismo de circulación cerebral tal como Idebenone y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (JP 10-259126 A) o una combinación de un compuesto que presenta actividad similar a la del factor de desarrollo de nervios (SR57746A) y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (WO 99/25363), etc.
Divulgación de la invención
Tras estudios intensos, los presentes inventores han encontrado que se puede mejorar de forma sinérgica la actividad anti-hipóxica usando un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina en combinación con un derivado de éter alquílico representado por medio de la fórmula [1]:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
/R
R1—CH—(CHz) m-0-(CH2)—N MI
I, R4
R2
en la que
R1 representa un grupo benzotienilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan cada uno un grupo Ü1-6alquilo que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo, o R3 y R4, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está ligado R3 y R4, forman un anillo de azetidina que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 1; y n representa un número entero de 3; o una de sus sales. Basado en el conocimiento de que la combinación del derivado de éter alquílico de fórmula [1] o una de sus sales y un compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina resulta útil como método para mejorar la función cerebral, se ha conseguido la presente invención. La presente invención proporciona un Ingrediente (A), que es un derivado de un éter alquilo representado mediante la fórmula [1] o una de sus sales, para su uso en el tratamiento o prevención de disfunción de neuronas acetilcolina cerebrales en la secuela de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesiones cerebrales isquémicas y apoplejía cerebral o deterioro de la memoria provocados por muerte neuronal selectiva, en los el uso implica administración separada de Ingrediente (A) con Ingrediente (B), en los que el Ingrediente (B) es Tacrine o Donepezil.
A continuación, se explica con detalle la presente invención.
A menos que se haga referencia a lo contrario, los términos técnicos usados en la memoria descriptiva presentan los siguientes significados. Un átomo de bromo o átomo de yodo; grupo alquilo significa un grupo alquilo-Ü1-12 de cadena lineal o ramificada tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares; grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares;
El grupo protector para el grupo hidroxilo incluye todos los residuos que pueden usarse convencionalmente para proteger el grupo hidroxilo, entre cuyos ejemplos se incluyen grupos acilos tales como benziloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)- etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo- S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8- quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo y similares; grupos alquilo inferiores, tales como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo y similares; grupos alquenilo inferiores, tales como alilo y similares; grupos ar-alquilo inferior, tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos heterocíclicos que contiene oxígeno y que contiene azufre, tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares; grupos alquilo inferiores-alquiltio inferiores y alcoxi inferiores, tales como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo y similares; grupos sulfonilo-arilo y alquilo inferior, tales como metanosulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos sililo sustituidos, tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc- butildifenilsililo, difenilmetilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo y similares; etc.
Como sales de los compuestos de fórmula general [1], se puede hacer referencia a sales convencionalmente conocidas formadas en la posición del grupo básico tal como grupos amino y similares y un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo, grupo carboxilo y similares. Como sales formadas en la posición del grupo básico, se puede hacer referencia por ejemplo a sales formadas en ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales formadas con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico y similares; y sales formadas con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilensulfónico, ácido naftalensulfónico y similares. Como sales formadas en la posición del grupo ácido, por ejemplo, sales formadas con un metal alcalino tal como sodio, potasio y similares; sales formadas con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio y similares; sales de amonio, sales formadas con una base orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-beta-fenetilamina, 1 -efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares; etc.
Algunos de los derivados de éter de alquilo de fórmula general [1] o sus sales presentan isómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc. En dichos casos, la presente invención implica todos esos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
isómeros, y además incluye los solvatos hidratados y todas las formas cristalinas.
Como derivado de éter de alquilo o de su sal usado como ingrediente (A), se usan compuestos representados por medio de la fórmula general [1] en la que los sustituyentes se escogen entre las siguientes combinaciones son preferentes.
Un ejemplo específico de dicho compuesto es 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil](metil)amino]-1-etanol.
Un ejemplo de dicho compuesto es 1-[2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil]-3-azetidinol.
Se pueden producir derivados de éter de alquilo de fórmula general [1] o sus sales de acuerdo con el método descrito en JP-3-47158A, JP-3-232830A, JP-4-95070A, WO 99/31056, WO 00/76857, PCT/JP02/10827, etc.
Como el compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina usado en la presente invención como ingrediente (B), por ejemplo, lo siguiente son Tacrine y Donepezil esencial (documento JP1 79151 A1.
En la preparación farmacéutica a partir de la composición que comprende el derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] o su sal y un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina o una de sus sales, se puede formar una preparación farmacéutica tal como un comprimido, cápsula, polvo, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión, disolución, jarabe, inyección, gotas para ojos y similares, de manera común empleando de manera apropiada ayudantes aceptables farmacéuticamente tales como excipientes, vehículos, diluyentes, estabilizadores y similares. La preparación farmacéutica formada de este modo se puede administrar por vía oral o no oral. Aunque el método de administración, la dosificación de administración y la frecuencia de administración se pueden escoger de forma apropiada de acuerdo con la edad, peso corporal y síntomas del paciente, resulta común en el caso de una persona adulta administrar por vía oral 0,01-500 mg de una vez o en varias partes al día.
Aunque las proporciones de los ingredientes (A) y (B) se pueden escoger de manera apropiada, la cantidad de ingrediente (B) es de 0,0005-1 parte en peso por cada 1 parte en peso del ingrediente (A).
Aunque las cantidades de los ingredientes (A) y (B) varían dependiendo de su combinación, por ejemplo, la cantidad de ingrediente (B) (el compuesto que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina) puede ser una cantidad con la cual no tiene lugar, de forma importante, la reacción del síntoma del nervio periférico (de forma predominante, la reacción provocada por el sistema nervioso para-simpático tal como diarrea, lagrimeo, salivación, etc.). Por ejemplo, la cantidad es de aproximadamente 0,05 mg a 10 mg al día en el caso de Donepezil, de aproximadamente 5 mg a 200 mg al día en el caso de Tacrine.
Aunque la cantidad de ingrediente (A) varía dependiendo del tipo de ingrediente (B), concretamente el compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina, es de 0,01 a 500 mg al día.
Ejemplos
A continuación, se mencionan las acciones de activación y protección de neuronas obtenidas por medio de combinación de un derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] y una de sus sales y un compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina.
ACTIVIDAD ANTI-HIPÓXICA
Compuesto A1: T-588 (Referencia)
Compuesto A2: 1/2 Fumarato de 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)propil](metil)amino]-1-etanol
Compuesto A3: Maleato de 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil]-3-azetidinol
Compuesto B1: Donepezil
Compuesto B2: Tacrine
Compuesto C1: Idebenone (Referencia)
Compuesto C2: SR57746A
Se colocaron los compuestos de ensayo A1, A2, A3, B1 y B2 en agua destilada para su uso tras disolución. Se colocaron los compuestos de ensayo C1 y C2 en una disolución de metilcelulosa de 0,5 % para su uso tras suspender los mismos.
(Método de ensayo)
Se llevó a cabo el ensayo de acuerdo con el método descrito en Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 62, página 81, 1993.
Se administró por vía oral un compuesto de ensayo disuelto en agua destilada o suspendido en una disolución de
5
10
15
20
25
30
metil celulosa de 0,5 % a un grupo (6-10 animales) de ratones macho ddY de 4-5 semanas de edad. Treinta minutos después de la administración, se introdujeron los ratones en un recipiente de vidrio con un volumen de 300 ml, y se hizo pasar una mezcla gaseosa formada por 4 % de oxígeno y 96 % de nitrógeno a través del recipiente de vidrio con un caudal de 5 l/minuto. Se midió el período de tiempo desde el comienzo del paso de la mezcla gaseosa hasta la muerte de los ratones. Se administró por vía oral agua destilada al grupo de control.
Se calculó la actividad anti-hipóxica de cada compuesto de ensayo de acuerdo con la siguiente fórmula:
(Tiempo de supervivencia del ratón en el grupo al cual se administra el compuesto de ensayo / tiempo de supervivencia del ratón en el grupo de control) x 100 %.
Los resultados se muestran en las Tablas 1-3.
Tabla 1
- Compuesto (1)
- Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti-hipóxica (%)
- Control
- -- -- -- 100
- Compuesto A1
- 10 -- -- 137
- Compuesto B1
- 3 -- -- 119
- Compuesto B2
- 10 -- -- 127
- Compuesto A1
- 10 Compuesto B1 3 211
- Compuesto A1
- 10 Compuesto B2 10 172
- Tabla 2
- Compuesto (1)
- Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti-hipóxica (%)
- Control
- -- -- -- 100
- Compuesto A2
- 10 -- -- 114
- Compuesto A3
- 10 -- -- 111
- Compuesto B1
- 3 -- -- 104
- Compuesto B2
- 10 -- -- 107
- Compuesto A2
- 10 Compuesto B1 3 168
- Compuesto A2
- 10 Compuesto B2 10 172
- Compuesto A3
- 10 Compuesto B1 3 190
- Compuesto A3
- 10 Compuesto B2 10 149
- Tabla 3
- Compuesto (1)
- Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti-hipóxica (%)
- Control
- -- -- -- 100
- Compuesto C1
- 100 -- -- 104
- Compuesto C1
- 300 -- -- 108
- Compuesto C1
- 300 Compuesto B1 3 100
- Compuesto C2
- 30 -- -- 100
- Compuesto C2
- 100 -- -- 123
- Compuesto C2
- 100 Compuesto B1 3 111
Aplicación industrial
Se puede mejorar de forma sinérgica la actividad anti-hipóxica mediante la combinación de un derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] o de una de sus sales con un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina según se define en la reivindicación 1. Por consiguiente, la combinación de la presente invención resulta útil como método para mejorar la función cerebral. La composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con la combinación de la presente invención resulta útil para el tratamiento o la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y lesión cerebral isquémica y en la apoplejía cerebral o en la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva.
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Ingrediente (A), que es un derivado de éter alquilo representado por la siguiente fórmula [1]:R’-CH-(CHj) m-0-(CH¡!)—i» R5donde(R1 representa un grupo benzotienilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4, representan cada uno un grupo alquilo C1-6 que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo, o R3 y R4, tomados en combinación con el átomo 10 de nitrógeno al cual están logados R3 y R4, forman un anillo azetidina que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 1; y n representa un número entero de 3); o sales de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de disfunción de neuronas acetilcolina cerebrales en la secuela de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o deterioro de la memoria provocados por muerte neuronal selectiva, donde el uso implica administración separada de 15 Ingrediente (A) con Ingrediente (B), donde el Ingrediente (B) es Tacrine o Donepezil.
- 2. Ingrediente (A) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el uso implica administración separada de Ingrediente (A) con Ingrediente (B), donde Ingrediente (A) es 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)propil](metil)amino] -1- etanol o una sal del mismo o 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil]-3-azetidinol o una sal del mismo y el Ingrediente20 (B) es Tacrine o Donepezil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002173483 | 2002-06-14 | ||
| JP2002173483 | 2002-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2685923T3 true ES2685923T3 (es) | 2018-10-15 |
Family
ID=29727916
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03760132T Expired - Lifetime ES2379948T3 (es) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral |
| ES11006318.7T Expired - Lifetime ES2685923T3 (es) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | Composición medicinal para mejorar la función cerebral |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03760132T Expired - Lifetime ES2379948T3 (es) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7342043B2 (es) |
| EP (2) | EP2389937B1 (es) |
| JP (1) | JP4675103B2 (es) |
| KR (1) | KR100935615B1 (es) |
| CN (1) | CN100375619C (es) |
| AT (1) | ATE546140T1 (es) |
| AU (1) | AU2003236364C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0311780B8 (es) |
| CA (1) | CA2488120C (es) |
| CY (2) | CY1112958T1 (es) |
| DK (2) | DK1514542T3 (es) |
| ES (2) | ES2379948T3 (es) |
| HU (1) | HUE041842T2 (es) |
| IL (1) | IL165589A (es) |
| MX (1) | MXPA04012534A (es) |
| NO (1) | NO333504B1 (es) |
| NZ (1) | NZ537090A (es) |
| PL (1) | PL217394B1 (es) |
| PT (2) | PT1514542E (es) |
| SI (2) | SI1514542T1 (es) |
| TR (1) | TR201816386T4 (es) |
| WO (1) | WO2003105830A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200409901B (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL161308A0 (en) * | 2001-10-19 | 2004-09-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Alkyl ether derivatives or their salts |
| SI1514542T1 (sl) * | 2002-06-14 | 2012-06-29 | Toyama Chemical Co Ltd | Farmacevtska sestava, vsebujoäśa takrin ali donepezil za izboljĺ anje moĺ˝ganske funkcije |
| PT1614419E (pt) * | 2003-04-17 | 2012-10-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Medicamentos para a prevenção ou o tratamento de doenças do nervo da retina contendo derivados de éter de alquilo ou os seus sais |
| US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| EP2258358A3 (en) * | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| JP5695293B2 (ja) * | 2006-04-26 | 2015-04-01 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
| DK2048145T3 (da) * | 2006-08-04 | 2011-04-04 | Toyama Chemical Co Ltd | Forstærker af aktiviteten af proteinkinase C indeholdende alkyletherderivat eller et salt deraf |
| US20090221554A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of treating cognitive impairment |
| DK2287160T3 (da) * | 2008-05-28 | 2014-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Benzothiophenoxidderivat og salt deraf |
| US10017445B2 (en) | 2012-07-12 | 2018-07-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| RU2680247C2 (ru) * | 2014-01-31 | 2019-02-19 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Средство, усиливающее эффект реабилитации после нервного повреждения, которое содержит производное простого алкилового эфира или его соль |
| CA3067455C (en) | 2017-06-02 | 2021-11-23 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia |
| BR112019024983A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-06-23 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide |
| BR112019024878A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-06-16 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agente para prevenção ou tratamento de tauopatia |
| JPWO2018221728A1 (ja) * | 2017-06-02 | 2020-04-02 | 富士フイルム富山化学株式会社 | アルツハイマー型認知症予防または治療剤 |
| SG11201911512SA (en) | 2017-06-02 | 2020-01-30 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Agent for preventing or treating brain atrophy |
| KR20200024854A (ko) * | 2017-07-08 | 2020-03-09 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 알츠하이머 질환의 치료를 위한 치료 약물 또는 제제를 확인하기 위한 스크리닝 플랫폼 |
| WO2019088083A1 (ja) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | 富士フイルム富山化学株式会社 | エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 |
| CN110464834B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-12-02 | 北京豪思生物科技股份有限公司 | 铜蓝蛋白联合多奈哌齐的应用 |
| KR20220040294A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 6-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
| KR20220040291A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 4-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74497A (en) | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| US5177082A (en) | 1985-11-05 | 1993-01-05 | Yu Chao Mei | Huperzines and analogs |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JPH0210827A (ja) | 1988-06-29 | 1990-01-16 | Matsushita Electron Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US5280032A (en) | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| JP2913196B2 (ja) | 1989-04-26 | 1999-06-28 | 富山化学工業株式会社 | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩 |
| JP2887492B2 (ja) | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| NZ232493A (en) * | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| JP3044055B2 (ja) * | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| JPH0676401B2 (ja) | 1990-10-19 | 1994-09-28 | エスエス製薬株式会社 | キノリン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| TW197435B (es) | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4111861A1 (de) | 1991-04-11 | 1992-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JP2925363B2 (ja) | 1991-07-09 | 1999-07-28 | キヤノン株式会社 | 画像処理方法及び装置 |
| DE4136288A1 (de) | 1991-11-04 | 1993-05-06 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln, De | Kombination von calciumantagonisten mit cholinesterase-inhibitoren |
| JP3232830B2 (ja) | 1993-11-30 | 2001-11-26 | 三菱電機株式会社 | フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構 |
| HU226980B1 (en) | 1994-10-25 | 2010-04-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| US5889006A (en) | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| WO1997030703A1 (en) | 1996-02-20 | 1997-08-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
| EP0912515B1 (en) * | 1996-07-10 | 2002-11-13 | Schering Corporation | 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists |
| IL128524A0 (en) | 1996-08-15 | 2000-01-31 | Schering Corp | Ether muscarinic antagonists |
| JPH10259126A (ja) | 1997-01-17 | 1998-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アルツハイマー病治療・予防剤 |
| CO4980891A1 (es) | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
| US20030092737A1 (en) | 1997-11-14 | 2003-05-15 | Pierre Maffrand Jean | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type |
| WO1999031056A1 (en) | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same |
| WO2000076957A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same |
| IL161308A0 (en) | 2001-10-19 | 2004-09-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Alkyl ether derivatives or their salts |
| SI1514542T1 (sl) | 2002-06-14 | 2012-06-29 | Toyama Chemical Co Ltd | Farmacevtska sestava, vsebujoäśa takrin ali donepezil za izboljĺ anje moĺ˝ganske funkcije |
| PT1614419E (pt) | 2003-04-17 | 2012-10-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Medicamentos para a prevenção ou o tratamento de doenças do nervo da retina contendo derivados de éter de alquilo ou os seus sais |
| US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| JP5695293B2 (ja) | 2006-04-26 | 2015-04-01 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤 |
-
2003
- 2003-04-03 SI SI200332141T patent/SI1514542T1/sl unknown
- 2003-04-03 PT PT03760132T patent/PT1514542E/pt unknown
- 2003-04-03 EP EP11006318.7A patent/EP2389937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 HU HUE11006318A patent/HUE041842T2/hu unknown
- 2003-04-03 WO PCT/JP2003/004292 patent/WO2003105830A1/ja not_active Ceased
- 2003-04-03 SI SI200332578T patent/SI2389937T1/sl unknown
- 2003-04-03 PT PT11006318T patent/PT2389937T/pt unknown
- 2003-04-03 NZ NZ537090A patent/NZ537090A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 CA CA2488120A patent/CA2488120C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 PL PL372934A patent/PL217394B1/pl unknown
- 2003-04-03 BR BRPI0311780A patent/BRPI0311780B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 MX MXPA04012534A patent/MXPA04012534A/es active IP Right Grant
- 2003-04-03 AU AU2003236364A patent/AU2003236364C1/en not_active Expired
- 2003-04-03 CN CNB038138573A patent/CN100375619C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 DK DK03760132.5T patent/DK1514542T3/da active
- 2003-04-03 DK DK11006318.7T patent/DK2389937T3/en active
- 2003-04-03 US US10/516,320 patent/US7342043B2/en not_active Ceased
- 2003-04-03 ES ES03760132T patent/ES2379948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 EP EP03760132A patent/EP1514542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 US US12/683,813 patent/USRE42327E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 ES ES11006318.7T patent/ES2685923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 IL IL165589A patent/IL165589A/en active IP Right Grant
- 2003-04-03 TR TR2018/16386T patent/TR201816386T4/tr unknown
- 2003-04-03 AT AT03760132T patent/ATE546140T1/de active
- 2003-04-03 JP JP2004512734A patent/JP4675103B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 KR KR1020047020053A patent/KR100935615B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-25 NO NO20045158A patent/NO333504B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 ZA ZA200409901A patent/ZA200409901B/xx unknown
-
2007
- 2007-12-17 US US11/957,832 patent/US7834053B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100432T patent/CY1112958T1/el unknown
-
2018
- 2018-08-21 CY CY181100871T patent/CY1120591T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2685923T3 (es) | Composición medicinal para mejorar la función cerebral | |
| DE68903178T2 (de) | Arylamido (und arylthioamido)-azabicycloalkane zur steigerung des erinnerungsvermoegens oder zur behebung von gedaechtnisschwaeche. | |
| ES2585262T3 (es) | Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2 | |
| ES2216266T3 (es) | 1-fenil-4-bencilpiperazinas: ligandos especificos del subtipo receptorde dopamina d4. | |
| ES2657054T3 (es) | Amidas disustituidas para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas | |
| ES2748873T3 (es) | Compuestos antifibróticos y usos de los mismos | |
| ES2606043T3 (es) | Derivados de biarilo como moduladores de nAChR | |
| JP2007506776A (ja) | ムスカリン受容体のモジュレーターとしてのフェニル−ピペラジン誘導体 | |
| KR20110044947A (ko) | 과잉활성 면역계 치료를 위한 사이클로리그난의 용도 | |
| JP3947229B2 (ja) | デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬 | |
| DE69628360T2 (de) | Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP | |
| EP3307323B1 (en) | Carbazole derivatives for the treatment of fibrotic diseases and related symptoms, and conditions thereof | |
| CA3033534A1 (en) | Method for treating pruritus and/or itch | |
| US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| CZ285633B6 (cs) | Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek | |
| JP7498504B2 (ja) | 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用 | |
| ES2714073T3 (es) | Nuevo derivado de oxima de cromona y su uso como modulador alostérico de receptores metabotrópicos del glutamato | |
| KR100889515B1 (ko) | 학습능력 및 기억능력의 증진 방법, 및 기억상실의 치료방법 | |
| ES2794560T3 (es) | Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo | |
| KR20140037193A (ko) | 혈청 요산을 낮추기 위한 [1,2,4]티아디아진 1,1-다이옥사이드 화합물 | |
| TW541295B (en) | A novel substituted alkylteraamine derivative for use as tachykinin antagonist | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| HK1242203A1 (en) | Methods for treating post traumatic stress disorder |