PL217394B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu oraz zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL217394B1 PL217394B1 PL372934A PL37293403A PL217394B1 PL 217394 B1 PL217394 B1 PL 217394B1 PL 372934 A PL372934 A PL 372934A PL 37293403 A PL37293403 A PL 37293403A PL 217394 B1 PL217394 B1 PL 217394B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- component
- pharmaceutical composition
- compound
- groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000003925 brain function Effects 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 4
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- YWRBXGFHXIRHEF-WLHGVMLRSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl-methylamino]ethanol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OCCN(C)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YWRBXGFHXIRHEF-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 abstract description 5
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 abstract 1
- -1 1-benzothiophen-5-yl Chemical group 0.000 description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLUSMKAJIQOXPV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-amine Chemical compound C1CCCC2=C1N=C1CCCC1=C2N YLUSMKAJIQOXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 3
- 229960005490 ipidacrine Drugs 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N [(4as,9as)-2,4a,9-trimethyl-4,9a-dihydro-3h-oxazino[6,5-b]indol-6-yl] n-(2-ethylphenyl)carbamate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(N(C)[C@@H]2[C@@]3(C)CCN(C)O2)C3=C1 ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000264 ganstigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- PMBLXLOXUGVTGB-UHFFFAOYSA-N zanapezil Chemical compound C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PMBLXLOXUGVTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010696 zanapezil Drugs 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUIRLKBYFDLAX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-yl)-2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethanol Chemical compound CCN(CC)CCOCC(O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 KJUIRLKBYFDLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- FQELZLMTAPJJOL-UHFFFAOYSA-N ensaculin Chemical compound COC1=CC=2OC(=O)C(C)=C(C)C=2C=C1OCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC FQELZLMTAPJJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011414 ensaculin Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIFRKALDATVOJE-GGAORHGYSA-N quilostigmine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)OC(C=C12)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C IIFRKALDATVOJE-GGAORHGYSA-N 0.000 description 1
- 229950009137 quilostigmine Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, która zawiera pochodną alkiloeterową i związek wykazujący efekt inhibitujący esterazę acetylocholinową, oraz dotyczy także zastosowania powyższej pochodnej alkiloeterowej w kombinacji ze związkiem inhibitującym esterazę acetylocholinową dla poprawy czynności mózgu.
Zazwyczaj uważa się, że w następstwie chorób naczyń mózgowych lub rozmaitych chorób degeneracyjnych komórek nerwowych, zaburzenie czynności mózgowych komórek nerwowych oraz śmierć mózgowych komórek nerwowych są ściśle powiązane. W szczególności, w następstwie demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, choroby Alzheimera i niedokrwiennego uszkodzenia mózgu i w udarze mózgowym, występuje upośledzenie pamięci spowodowane przez zaburzenie czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu lub selektywną śmierć komórek nerwowych.
Jako leki w leczeniu objawowym tego upośledzenia pamięci, stosuje się np. związki inhibitujące esterazę acetylocholinową, taki jak takrin (Tacrine), Donepezil itp.
Z drugiej strony, aktywność przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek jest stosowana do oceny aktywności neuroprotektywnej in vitro, i donoszono, że w badaniach in vivo, związki posiadające aktywność neuroprotektywną wykazują ten sam efekt jak wyżej [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 890, s. 406-420, 1999]. Ponadto, podano, że aktywność przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek jest wykazywana przez związki aktywujące neurony acetylocholinowe w mózgu i przez Tacrine (chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydro-9-akrydynoaminy) wykazujący aktywność inhibitującą esterazę acetylocholinową [Jpn. J. Pharmacol., Vol. 62, s. 81-86, 1993].
Zgodnie z tym, pracę nad zbadaniem in vivo aktywności przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek można rozpatrywać jako sposób oceny związków wykazujących jeden z efektów: efekt neuroprotektywny i efekt aktywujący neurony acetylocholinowe w mózgu bądź obydwa te efekty.
Pochodne 1,2-etanodiolu lub ich sole opisane w JP 3-232830A i JP 4-95070A to związki przydatne jako środek poprawy czynności mózgu, a zwłaszcza chlorowodorek (R)-1-{benzo[b]tiofen-5-ylo}-2-[2-{N,N-dietyloamino}etoksy]etanolu (dalej zwany T-588) jest korzystnym związkiem. Podano, że T-588 wykazuje aktywność przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek oraz przeciw amnezji, i sprzyja uwalnianiu acetylocholiny w mózgu (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 21, s. 947, 1995). Wiadomo też, że T-588 wykazuje efekt ochronny przed śmiercią komórek nerwowych spowodowaną przez amyloido-beta-proteinę (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Part 1, s. 228, 1998) oraz że T-588 wykazuje wpływ zwiększający działanie czynnika wzrostu nerwu (WO96/1 271 7). Jednakże dotąd nie podawano żadnych doniesień na temat działania T-588 poprawiającego czynność mózgu, a w szczególności na temat związków chemicznych, oraz sposobu poprawy jego działania przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek.
Obecnie związki wykazujące aktywność neuroprotektywną są badane z punktu widzenia zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu lub selektywnej śmierci komórek nerwowych w następstwie demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, choroby Alzheimera i niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz w udarze mózgowym. Jednak efekt terapeutyczny tych związków nie jest dotąd dobrze znany. Chociaż leki inhibitujące esterazę acetylocholinową, takie jak tacrine, donepezil, galanhamine itp. są dostępne handlowo jako leki poprawiające czynność mózgu, włączając lek leczący chorobę Alzheimera, leki te stwarzają problemy z powodu reakcji ubocznych, ponieważ niektóre z nich wykazują toksyczność względem wątroby, a pewne inne dają reakcję uboczną, której towarzyszy aktywacja neuronów acetylocholinowych innych niż ośrodkowego układu nerwowego. Zatem w celu wyświetlenia reakcji ubocznych leków inhibitujących esterazę acetylocholinową, wypróbowuje się np. kombinację środka poprawiającego metabolizm krążenia mózgowego, takiego jak idebenon (Idebenone) i inhibitora esterazy acetylocholinowej (JP 10-259126A) lub kombinację związku wykazującego aktywność typu czynnika wzrostu nerwów (SR57746A) i inhibitora esterazy acetylocholinowej(WO99/25363) itp.
W wyniku intensywnych badań, obecni wynalazcy stwierdzili, że działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek można synergistycznie poprawić przez zastosowanie związku wykazującego efekt inhibitujący esterazę acetylocholinową w kombinacji z pochodną alkiloeterową określoną poniżej.
PL 217 394 B1
A zatem przedmiotem obecnego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzująca się tym, że zawiera następujące składniki (A) i (B):
Składnik (A) stanowiący pochodną alkiloeterową o następującym wzorze 1:
[1] w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól,
Składnik (B) którym jest takrin lub donepezil.
Korzystnie, w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku składnik (A) stanowi 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iloetoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol lub jego sól, albo
1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etosy]propylo]-3-azetydynol lub jego sól, albo fumaran 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanolu, albo też maleinian 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etoksy]propylo]-3-azetydynolu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie w kombinacji powyższych składników (A) i (B) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, gdzie składnik (A) stanowi pochodną alkiloeterową o następującym wzorze:
R1—CH-(CH2)m—O-(CH2)n-λ | R4
R2
[1] w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól, a składnik (B) stanowi takrin lub donepezil.
Poza zakresem obecnie zastrzeganego wynalazku, ujawniono również pochodną alkiloeterową o następującym wzorze [1']:
w którym R1' oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną; R2' oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R3' i R4' mogą być takie same lub różne, z których każdy oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową lub R3' i R4', razem z atomem azotu z którym są
PL 217 394 B1 połączone, tworzą podstawioną lub niepodstawioną cykliczną grupę aminową, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6; lub jego soli, w tym T-588. W oparciu o wiedzę wynalazców, kombinacja związku [1'] lub jego soli ze związkiem wykazującym efekt inhibitujący esterazę acetylocholinową jest korzystna jako sposób poprawienia czynności mózgowych.
O ile nie stwierdzono inaczej, specjalistyczne określenia użyte w niniejszym tekście mają następujące znaczenia. Atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-12, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl itp; niższa grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-6 taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl itp; grupa alkoksy oznacza grupę alkiloksy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-12, taką jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy itp; niższa grupa alkiloksy oznacza grupę alkiloksy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu C1-6, taką jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy itp.; grupa alkenylowa oznacza grupę alkenylową C2-12, taką jak winyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl itp., niższa grupa alkenylowa oznacza grupę alkenylową C2-6, taką jak winyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl itp.; grupa alkenyloksy oznacza grupę alkenyloksy C2-12, taką jak winyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy, heksenyloksy, heptenyloksy, oktenyloksy itp.; niższa grupa alkenyloksy oznacza grupę alkenyloksy C2-6, taką jak winyloksy, propenyloksy, butenyloksy, pentenyloksy, heksenyloksy itp.; grupa alkilnylowa oznacza grupę alkilnylową C2-6, taką jak etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl itp.; grupa cykloalkilowa oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl; grupa alkilotio oznacza grupy: alkilotio C1-12, takie jak metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, tert-butylotio, pentylotio, heksylotio, heptylotio, oktylotio itp.; niższa grupa alkilotio oznacza grupy alkilotio C1-6 takie jak metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, tert-butylotio, pentylotio, heksylotio itp.; grupa arylowa oznacza fenyl, naftyl, indanyl i indenyl; grupa aryloksy oznacza grupy fenyloksy, naftyloksy, indanyloksy i indenyloksy; grupa ar-niższy alkil oznacza grupy ar-C1-6alkil takie jak benzyl, difenylometyl, fenetyl itp.; grupa ar-niższy alkenyl oznacza grupy ar-C2-6alkenyl takie jak cynnamyl itp.; grupa ar-niższy alkoksy oznacza grupę ar-C1-6alkoksy, taką jak fenylometyloksy, naftylometyloksy itp.; grupa ar-niższe alkilotio oznacza grupy ar-C1-6alkilotio, takie jak fenylometylotio, naftylometylotio itp.; niższe alkilenodioksy oznacza grupę C1-6alkilenodioksy, taką jak metylenodioksy, etylenodioksy itp.; niższa grupa acylowa oznacza grupy C1-6acylowe , takie jak formyl, acetyl, etylokarbonyl itp.; grupa aroilowa oznacza grupy arylokarbonylowe, takie jak benzoil, naftyl karbonyl itp.; grupa ar-niższy alkenoil oznacza grupy ar-C2-6alkenoil, takie jak cynnamoil itp.; niższa grupa alkilosulfonylowa oznacza grupy C1-6alkilosulfonylowe, takie jak metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, izopropylosulfonyl, n-butylosulfonyl, izobutylosulfonyl, sec-butylosulfonyl, tert-butylosulfonyl, pentylosulfonyl itp.; grupa arylosulfonylowa oznacza fenylosulfonyl, p-toluenosulfonyl, naftylosulfonyl itp.; niższa grupa alkilosulfonyloksy oznacza grupy C1-6alkilosulfonyloksy, takie jak metylosulfonyloksy, etylosulfonyloksy, n-propylosulfonyloksy, izopropylosulfonyloksy, n-butylosulfonyloksy, izobutylosulfonyloksy, sec-butylosulfonyIoksy, tert-butylosulfonyloksy, pentylosulfonyloksy itp.; grupa arylosulfonyloksy oznacza grupy fenylosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy, naftylosulfonyloksy itp.; grupa ar-niższy alkilosulfonyl oznacza grupy ar-C1-6alkilosulfonylowe, takie jak benzylosulfonyl itp.; niższa grupa alkilosulfonyloamino oznacza grupy C1-6alkilosulfonyloaminowe, takie jak metyIosulfonyloamino, etylosulfonyloamino, propylosulfonyloamino itp.; grupa arylosulfonylamino oznacza grupy fenylosulfonylamino, p-toluenosulfonyloamino i naftylosulfonylamino itp.; cykliczna grupa aminowa oznacza cyklicznę grupę aminową zawierającą 4-7 członowy pierścień, pierścień skondensowany lub pierścień z wiązaniami poprzecznymi, który zawiera co najmniej jeden atom azotu jako heteroatom wchodzący w skład wspomnianego pierścienia i może dodatkowo zawierać co najmniej jeden atom tlenu lub siarki, taką jak azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, homopiperazynyl, homopiperydynyl, morfolil, tiomorfolil, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, chinuklidynyl, imidazolinyl itp.; grupa heterocykliczna oznacza wspomniane wyżej cykliczne grupy aminowe i dodatkowo grupy heterocykliczne, które mogą zawierać co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród atomów azotu, tlenu, i siarki jako atom wchodzący w skład wspomnianego pierścienia i ma co najmniej jedną 5- lub 6-członową strukturę pierścieniową lub skondensowaną strukturę pierścieniową lub strukturę pierścieniową z wiązaniami poprzecznymi, taką jak pirolil, imidazolil, pirazolil, pirydyl, pirymidyl, chinolil, chinolizynyl, tiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirolinyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, purynyl, furyl, tienyl, benzotienyl, piranyl, izobenzofuranyl, oksazolil, izoksazolil, benzofuranyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil,
PL 217 394 B1 benzotiazolil, chinoksalil, dihydrochinoksalil, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopirolil, 2,3-4H-1-tianaftyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pirydyl, benzo[b]piperazynyl, chromenyl, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, pirydazynyl, izoindolil, izochinolinyl, 1,3-benzodioksolil, 1,4-benodioksanyl itp.; i zawierający azot nasycony 6-członowy heterocykliczny pierścień oznacza nasycone 6-członowe pierścienie zawierające atom azotu jako heteroatom, takie jak piperydyna, piperazyna, perhydropirymidyna, perhydropirydazyna itp.
Grupa heterocykliczna R1' może być podstawiona przez co najmniej jedną resztę wybraną spośród atomu chlorowca, grup takich jak ewentualnie podstawiona grupa amino, niższy alkil, aryl, arniższy alkil, niższe alkoksy, ar-niższe alkoksy, aryloksy, karbamoiloksy, niższe alkilotio, niższy alkenyl, niższe alkenyloksy, ar-niższe alkilotio, ar-niższy alkilosulfonyl, arylosulfonyl, niższe alkilosulfonylamino, arylosulfonylamino, lub ewentualnie zabezpieczonej grupy amino, ewentualnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej, grupy nitro, grupy heterocyklicznej, grupy okso, niższej grupy alkilenodioksy itp.
Grupy amino R3' i R4' i cykliczna grupa amino, którą R3' i R4' tworzą w połączeniu z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone, mogą być podstawione przez co najmniej jedną grupę wybraną spośród atomu chlorowca, ewentualnie podstawionej grupy amino, niższego alkilu, grupy arylowej, grupy ar-niższy alkil, grupy ar-niższy alkenyl, grupy aroilowej, grupy ar-niższy alkenoil, grupy heterocyklicznej itp.
Podstawniki w wyżej wspomnianych R1', R3', R4' i cyklicznej grupie amino, którą R3' i R4' tworzą w połączeniu z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone, mogą ponadto być podstawione przez co najmniej jedną grupę wybraną spośród atomu chlorowca, ewentualnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej, ewentualnie zabezpieczonej grupy karboksylowej, ewentualnie zabezpieczonej grupy amino, niższego alkilu, niższej grupy alkoksy, niższej grupy acylowej, cykloalkilu, grupy ar-niższy alkil itp.
Grupa zabezpieczająca grupę karboksylową obejmuje wszystkie reszty, które w sposób typowy można stosować jako grupę zabezpieczającą dla grupy karboksylowej, a której przykłady obejmują niższe grupy alkilowe, takie metyl, etyl, propyl, izopropyl, 1,1-dimetylpropyl, butyl, tert-butyl itp.; grupy arylowe takie jak fenyl, naftyl itp.; grupy ar-niższy alkil, takie jak benzyl, difenylometyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, bis(p-metoksyfenylo)metyl itp.; grupy acyl-niższy alkil, takie jak acetylometyl, benzoilometyl, p-nitrobenzoilometyl, p-bromobenzoilometyl, p-metanosulfonylobenzoilometyl itp.; grupy heterocykliczbne zawierające tlen, takie jak 2-tetrahydropiranyl, 2- tetrahydrofuranyl itp.; grupy chlorowco-niższy alkil, takie jak 2,2,2-trichloroetyl itp.; grupy niższy alkilosilil-niższy alkil, takie jak 2-(trimetylosililo)etyl itp.; grupy acyloksy-niższy alkil, takie jak acetoksymetyl, propionyloksymetyl, piwaloiloksymetyl itp.; grupy heterocykliczne zawierające azot-niższy alkil, takie jak ftalimidometyl, sukcynimidometyl itp.; grupy cykloalkilowe, takie jak cykloheksyl itp.; grupy niższe alkoksy-niższy alkil, takie jak metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl itp.; grupy ar-niższe alkoksy-niższy alkil, takie jak benzyloksymetyl itp.; grupy niższe alkilotio-niższy alkil, takie jak metylotiometyl, 2-metylotioetyl itp.; grupy arylotio-niższy alkil, takie jak fenylotiometyl itp.; niższe grupy alkenylowe, takie jak 1,1-dimetylo-2-propenyl, 3-metylo-3-butenyl, allil itp.; podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosiliI, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylometoksyfenylosilil itp.
Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową obejmuje wszystkie reszty, które w sposób typowy można stosować jako grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej, a której przykłady obejmują grupy acylowe, takie jak benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, izobutyIoksykarbonyI, difenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl, 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl, 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, S-benzylotiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifIuoroacetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, piwaloil, benzoil itp.; niższe alkile, takie jak metyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl itp.; niższe alkenyle, takie jak allil itp.; grupy ar-niższy alkil, takie jak benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylometyl, trityl itp.; grupy heterocykliczne zawierające tlen i siarkę, takie jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl itp.; niższe grupy alkoksy i niższe grupy alkilotio-niższy alkil, takie jak metoksymetyl, metylotiometyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl itp.; grupy niższy alkilo- i arylo-sulfonyl, takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl itp.; podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil,
PL 217 394 B1 dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylometoksyfenylosilil itp.
Grupa zabezpieczająca grupę amino obejmuje wszystkie reszty, które w sposób typowy można stosować jako grupę zabezpieczająca dla grupy amino, a której przykłady obejmują grupy acylowe, takie jak trichloroetoksykarbonyl, tribromoetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-bromobenzyloksykarbonyl, (mono-, di- i tri-)chloroacetyl, trifIuoroacetyl, fenyloacetyl, formyl, acetyl, benzoil, tert-amyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, ftaloil, sukcynyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl itp.; grupy ar-niższy alkil, takie jak benzyl, difenylometyl, trityl itp.; grupy arylotio, takie jak 2-nitrofenylotio, 2,4-dinitrofenylotio itp.; grupy alkilo- Iub arylosulfonylowe, takie jak metanosulfonyl, p-toluenosulfonyl itp.; grupy di-niższe alkiloamino-niższy alkiliden, takie jak N,N-dimetyloaminometylen itp.; grupy ar-niższy alkiliden, takie jak benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-chiorobenzyliden, 2-hydroksy-1-naftylometylen itp.; grupy typu heterocykl zawierający azot-alkiliden, takie jak 3-hydroksy-4-pirydylometylen itp.; grupy cykloalkilidenowe, takie jak cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocyklopentyliden, 2-acetylocykloheksyliden, 3,3-dimetylo-5-oksycykloheksyliden itp.; grupy typu diaryl- lub diar-niższy alkil-fosforyl, takie jak difenylofosforyl, dibenzylofosforyl itp.; zawierające tlen heterocykliczne grupy alkilowe, takie jak 5-metylo-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-ilo-metyl itp.; podstawione grupy sililowe, takie jak trimetylosilil itp.
Jako sole związków o wzorze ogólnym [1], można stosować powszechnie znane sole utworzone w pozycji grupy zasadowej, takiej jak grupy aminowe itp. oraz grupy kwasowej, takiej jak grupa hydroksylowa, karboksylowa itp. Jako sole utworzone w pozycji grupy zasadowej stosuje się np. sole utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy itp.; sole utworzone z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparaginowy itp.; i sole utworzone z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mezytylenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy itp. Jako sole utworzone w pozycji grupy kwasowej można stosować np. sole utworzone z metalem alkalicznym, takim jak sód, potas itp.; sole utworzone z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń, magnez itp.; sole amoniowe, sole utworzone z zasadami organicznymi zawierającymi azot, takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N- metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylobeta-fenetyloamina, 1-efenamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina itp.
Niektóre z pochodnych alkiloeterowych związku o wzorze ogólnym [1] lub ich sole mają izomery, takie jak izomer optyczny, izomer geometryczny, tautomer, itp. W takich przypadkach, niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery i ponadto hydraty, solwaty i wszystkie formy krystaliczne.
Jako pochodne alkiloeterowe lub ich sole stosowane jako składnik (A), poza zakresem wynalazku, można ogólnie stosować związki o wzorze ogólnym [1']
R/ w których podstawniki wybiera się z następujących kombinacji.
(1) Pochodne alkiloeterowe lub ich sole w których R1' oznacza grupę benzotienylową lub benzofuranylową, które mogą być podstawione przez grupę wybraną spośród atomów chlorowca, grup alkilowych i grupy fenylowej; R2' oznacza grupę hydroksylową; R3' oznacza grupę alkilo; R4' oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona przez alkoksy-podstawioną grupę fenylową lub grupy R3' i R4', które w połączeniu z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone, tworzą pierścień pirolidyny, pierścień piperydyny, pierścień piperazyny lub pierścień morfoliny; m wynosi 1; a n wynosi 2.
Szczególnym przykładem takiego związku jest (benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]etanol.
PL 217 394 B1 (2) Pochodne alkiloeterowe lub ich sole, w których R1' oznacza grupę benzotienylową lub benzofuranylową, które mogą być podstawione przez grupę wybraną spośród atomów chlorowca, grup alkilowych ewentualnie podstawionych przez grupę hydroksylową, grupy alkoksy, grupy karboksylowej, grupy aminokarbonylowej, grupy hydroksylowej, grupy alkilotio, grupy fenylowej i grupy pirydylowej; R2' oznacza atom wodoru; R3' oznacza alkil, który może być podstawiony przez grupę wybraną spośród grupy fenylowej ewentualnie podstawionej atomem chlorowca, grupy alkoksy lub grupy nitro, ewentualnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej, grupy alkiloamino i grupy alkinylowej; R4' oznacza grupę alkilową, która może być podstawiona przez grupę fenylową; m wynosi 1; a n wynosi 2 do 3.
Szczególnym przykładem takiego związku jest 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol.
(3) Pochodne alkiloeterowe lub ich sole, w których R1' w oznacza grupę benzotienylową lub benzofuranylową, które mogą być podstawione przez grupę wybraną spośród atomów chlorowca, grup alkilowych i grupy fenylowej; R2' oznacza atom wodoru; R3' i R4' oznaczają grupę alkilową, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, ewentualnie zabezpieczoną grupę amino i grupę alkiloamino, lub R3' i R4' oznaczają pierścień azetydyny, pierścień pirolidyny, pierścień piperydyny, pierścień piperazyny lub pierścień morfoliny, który tworzą R3' i R4' razem z atomem azotu, z którym R3' i R4' są połączone; m wynosi 1; a n wynosi 2 do 3.
Przykładem takiego związku jest 1-[2-[2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy]etylo]-3-azetydynol.
Pochodne alkiloeterowe o wzorze ogólnym [1] lub ich sole można otrzymać według sposobu opisanego w JP 3-47158A, JP 3-232830A, JP 4-95070A, WO99/31056, WO00/76957, PCT/JP02/10827 itp.
Jako związek wykazujący działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową, można stosować jako składnik (B) np. następujące związki:
takrina (Tacrine); związki opisane w JP 1-79151A, takie jak donepezil; związki opisane w JP 61-225158A, takie jak riwastygmina (Rivastigmine); związki opisane w JP 62-215527A, takie jak galantamina (Galanthamine); związki opisane w amerykańskim opisie patentowym nr US 5177082, takie jak huperzyna (Huperzine); ipidakryna (Ipidacrine); związki opisane w JP 5-140149A, takie jak zanapezil; fenseryna (Phenserine); chilostygmina (Quilostigmine); ganstygmina (Ganstigmine); związki opisane w W092/18493, takie jak enzakulina (Ensaculin); związki opisane w JP 5-279355A, takie jak T-82; itp. Spośród tych związków jako składnik (B) według wynalazku stosuje się takrin i donepezil.
W procesie wytwarzania preparatu farmaceutycznego z kompozycji obejmującej pochodną alkiloeterową związku o wzorze ogólnym [1] lub jej sól i związku wykazującego działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową lub jego soli, można w typowy sposób wytworzyć preparat farmaceutyczny taki jak tabletka, kapsułka, proszek, granulka, drobna granulka, pigułka, zawiesina, emulsja, roztwór, syrop, iniekcja, krople do oczu itp. stosując odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze, takie jak zaróbka, nośnik, rozcieńczalnik, stabilizator itp. Tak wytworzony preparat farmaceutyczny można podawać doustnie lub nie-doustnie. Jakkolwiek sposób podawania, podawaną dawkę częstotliwość podawania można odpowiednio dostosować do wieku, masy ciała i objawów u pacjenta, w typowym przypadku doustnego podawania osobie dorosłej podaje się 0,01-500 mg w jednej do kilku porcjach na dzień.
Chociaż proporcje składników (A) i (B) można odpowiednio wybrać, ilość składnika (B) wynosi 0,0005-1 części, wagowo, na 1 część wagową składnika (A).
Chociaż ilości składników (A) i (B) zmieniają się w zależności od ich kombinacji, np. ilość składnika (B) (związek wykazujący działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową) może odpowiadać ilości, przy której nie występuje w znaczącym stopniu reakcja obwodowego układu nerwowego (przeważnie, reakcja wywołana przez przywspółczulny układ nerwowy, taka jak biegunka, łzawienie, ślinienie się itp.). Np., ilość ta wynosi około 0,05 mg do 10 mg na dzień w przypadku donepezilu, około 1 mg do 120 mg na dzień w przypadku zanapezilu, około 5 mg do 200 mg na dzień w przypadku takrinu, około 10 mg do 300 mg na dzień w przypadku ipidakryny, i około 0,5 mg do 20 mg na dzień w przypadku rywastygminy.
Chociaż ilość składnika (A) zmienia się w zależności od rodzaju składnika (B), mianowicie związku wykazującego działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową, ilość ta wynosi od 0,01 do 500 mg na dzień.
Przykłady
Kolejno zostaną omówione aktywujące i ochronne działania na neurony wywołane przez kombinację pochodnej alkiloeterowej o wzorze ogólnym [1] lub jej soli i związku wykazującego działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową.
PL 217 394 B1
DZIAŁANIE PRZECIW NIEDOTLENIENIU NARZĄDÓW I TKANEK
Związek A1: T-588
Związek A2: 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol»1/2 fumaran
Związek A3: 1 -[3-(2-(1 -benzotiofen-5-ylo)etoksy]propylo]-3-azetydynol»maleinian
Związek B1: Donepezil
Związek B2: Takrin
Związek C1: Idebenon
Związek C2: SR57746A
Badane związki A1, A2, A3, B1 i B2 zastosowano po rozpuszczeniu w destylowanej wodzie. Badane związki C1 i C2 zastosowano po wytworzeniu zawiesiny w 0,5% roztworze metylocelulozy.
(Metoda badania)
Badanie prowadzono w sposób opisany w Japanese Journal of Pharmacology, tom 62, s. 81,
1993.
Jednej grupie (6-10 zwierząt) samców myszy ddY w wieku 4-5 tygodni podano doustnie badany związek rozpuszczony w wodzie lub zdyspergowany w 0,5% roztworze metylocelulozy. Po trzydziestu minutach od momentu podania myszy umieszczono w szklanym zbiorniku o objętości 300 mL, i przepuszczono przez szklany pojemnik z szybkością 5 L/minutę mieszankę gazową złożoną z 4% tlenu i 96% azotu. Zmierzono czas od początku przepuszczania mieszaniny gazowej do chwili śmierci myszy. Grupie kontrolnej podano doustnie wodę destylowaną.
Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i każdego badanego związku obliczono zgodnie z następującym wzorem:
(Czas przeżycia myszy w grupie której podawano związek badany/czas przeżycia myszy w grupie kontrolnej) x 100%
Wyniki podano w tablicach 1-3.
T a b e l a 1
| Związek (1) | Dawka (mg/kg) | Związek (2) | Dawka (mg/kg) | Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek (%) |
| Grupa kontrolna | 100 | |||
| Związek A1 | 10 | 137 | ||
| Związek B1 | 3 | 119 | ||
| Związek B2 | 10 | 127 | ||
| Związek A1 | 10 | Związek B1 | 3 | 211 |
| Związek A1 | 10 | Związek B2 | 10 | 172 |
T a b e l a 2
| Związek (1) | Dawka (mg/kg) | Związek (2) | Dawka (mg/kg) | Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek (%) |
| Grupa kontrolna | 100 | |||
| Związek A2 | 10 | 114 | ||
| Związek A3 | 10 | 111 | ||
| Związek B1 | 3 | 104 | ||
| Związek B2 | 10 | 107 | ||
| Związek A2 | 10 | Związek B1 | 3 | 168 |
| Związek A2 | 10 | Związek B2 | 10 | 172 |
| Związek A3 | 10 | Związek B1 | 3 | 190 |
| Związek A3 | 10 | Związek B2 | 10 | 149 |
PL 217 394 B1
T a b e l a 3
| Związek (1) | Dawka (mg/kg) | Związek (2) | Dawka (mg/kg) | Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek (%) |
| Grupa kontrolna | 100 | |||
| Związek C1 | 104 | 104 | ||
| Związek C1 | 300 | 108 | ||
| Związek C1 | 300 | Związek B1 | 3 | 100 |
| Związek C2 | 30 | 100 | ||
| Związek C2 | 100 | 123 | ||
| Związek C2 | 100 | Związek B1 | 3 | 111 |
Działanie przeciw niedotlenieniu narządów i tkanek można poprawić synergistycznie przez kombinację pochodnej alkiloeterowej związku o wzorze ogólnym [1] lub jego soli ze związkiem wykazującym działanie inhibitujące esterazę acetylocholinową. Odpowiednio, kombinacja według niniejszego wynalazku jest korzystna jako metoda poprawienia czynności mózgu. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według kombinacji niniejszego wynalazku jest korzystna w leczeniu i zapobieganiu zaburzenia mózgowych neuronów acetylocholinowych W następstwie demencji naczyniowomózgowej, demencji starczej, choroby Alzheimera i niedokrwiennego uszkodzenia mózgu i w udarze mózgowym lub w upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że zawiera następujące składniki (A) i (B):Składnik (A) stanowiący pochodną alkiloeterową o następującym wzorze:R>—CH-(CH2)m-OR2 w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól,Składnik (B) którym jest takrin lub donepezil.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik (A) stanowi 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanol lub jego sól.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A stanowi 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etoksy]propylo]-3-azetydynol lub jego sól.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A stanowi fumaran 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-ilo-etoksy)propylo](metylo)amino]-1-etanolu.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A stanowi maleinian 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-ilo)etoksy]propylo]-3-azetydynolu.PL 217 394 B1
- 6. Zastosowanie następujących składników (A) i (B) w kombinacji do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu w demencji naczyniowo-mózgowej, demencji starczej, chorobie Alzheimera, w następstwie niedokrwiennego uszkodzenia mózgu oraz udaru mózgu lub upośledzeniu pamięci spowodowanym przez selektywną śmierć komórek nerwowych, gdzie składnik (A) stanowi pochodną alkiloeterową o następującym wzorze:w którym R1 oznacza grupę benzotienylową; R2 oznacza atom wodoru; R3 i R4 każdy oznacza grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, lub R3 i R4 wzięte łącznie z atomem azotu, z którym R3 i R4 są połączone, tworzą pierścień azetydynowy, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; m oznacza liczbę całkowitą 1; a n oznacza liczbę całkowitą 3; lub jej sól,Składnik (B) stanowi takrin lub donepezil.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002173483 | 2002-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372934A1 PL372934A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL217394B1 true PL217394B1 (pl) | 2014-07-31 |
Family
ID=29727916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372934A PL217394B1 (pl) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia i zapobiegania zaburzeniu czynności neuronów acetylocholinowych w mózgu oraz zastosowanie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7342043B2 (pl) |
| EP (2) | EP1514542B1 (pl) |
| JP (1) | JP4675103B2 (pl) |
| KR (1) | KR100935615B1 (pl) |
| CN (1) | CN100375619C (pl) |
| AT (1) | ATE546140T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003236364C1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0311780B8 (pl) |
| CA (1) | CA2488120C (pl) |
| CY (2) | CY1112958T1 (pl) |
| DK (2) | DK2389937T3 (pl) |
| ES (2) | ES2379948T3 (pl) |
| HU (1) | HUE041842T2 (pl) |
| IL (1) | IL165589A (pl) |
| MX (1) | MXPA04012534A (pl) |
| NO (1) | NO333504B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ537090A (pl) |
| PL (1) | PL217394B1 (pl) |
| PT (2) | PT2389937T (pl) |
| SI (2) | SI2389937T1 (pl) |
| TR (1) | TR201816386T4 (pl) |
| WO (1) | WO2003105830A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200409901B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0213393B8 (pt) * | 2001-10-19 | 2021-05-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica |
| HUE041842T2 (hu) * | 2002-06-14 | 2019-05-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Gyógyászati készítmény agymûködés javítására |
| ES2391273T3 (es) * | 2003-04-17 | 2012-11-23 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Agente preventivo/curativo para enfermedades del nervio retiniano que contiene derivados de éter alquílico o sus sales |
| US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| EP2258358A3 (en) * | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2648898C (en) * | 2006-04-26 | 2015-01-20 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| CA2659835A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase c activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
| US20090221554A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of treating cognitive impairment |
| MX2010012787A (es) * | 2008-05-28 | 2011-02-24 | Toyama Chemical Co Ltd | Nuevo derivado de oxido de benzotiofeno y sal del mismo. |
| US10017445B2 (en) | 2012-07-12 | 2018-07-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| BR112016017747A2 (pt) | 2014-01-31 | 2017-08-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Agente de intensificação de efeito de reabilitação pós lesão de nervo compreendendo derivados de éter de alquila ou sal do mesmo |
| CA3067455C (en) | 2017-06-02 | 2021-11-23 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia |
| US11541033B2 (en) | 2017-06-02 | 2023-01-03 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating Alzheimer's disease |
| MX393006B (es) | 2017-06-02 | 2025-03-24 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Agente para reducir la cantidad de proteina beta amiloide. |
| KR20190137936A (ko) * | 2017-06-02 | 2019-12-11 | 후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤 | 뇌 위축 예방 또는 치료제 |
| JP7370859B2 (ja) | 2017-06-02 | 2023-10-30 | 富士フイルム富山化学株式会社 | タウオパチー予防または治療剤 |
| JP2020526201A (ja) * | 2017-07-08 | 2020-08-31 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | アルツハイマー病の治療のための治療薬または治療剤を同定するためのスクリーニング用プラットフォーム |
| JP7227914B2 (ja) | 2017-10-30 | 2023-02-22 | 富士フイルム富山化学株式会社 | エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用 |
| CN110464834B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-12-02 | 北京豪思生物科技股份有限公司 | 铜蓝蛋白联合多奈哌齐的应用 |
| KR20220040291A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 4-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
| KR20220040294A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 6-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74497A (en) | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| US5177082A (en) | 1985-11-05 | 1993-01-05 | Yu Chao Mei | Huperzines and analogs |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JPH0210827A (ja) | 1988-06-29 | 1990-01-16 | Matsushita Electron Corp | 半導体装置の製造方法 |
| NZ232493A (en) * | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5280032A (en) | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| JP2887492B2 (ja) | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| JP2913196B2 (ja) | 1989-04-26 | 1999-06-28 | 富山化学工業株式会社 | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩 |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| JP3044055B2 (ja) | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| JPH0676401B2 (ja) | 1990-10-19 | 1994-09-28 | エスエス製薬株式会社 | キノリン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| TW197435B (pl) | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4111861A1 (de) | 1991-04-11 | 1992-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JP2925363B2 (ja) | 1991-07-09 | 1999-07-28 | キヤノン株式会社 | 画像処理方法及び装置 |
| DE4136288A1 (de) * | 1991-11-04 | 1993-05-06 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln, De | Kombination von calciumantagonisten mit cholinesterase-inhibitoren |
| JP3232830B2 (ja) | 1993-11-30 | 2001-11-26 | 三菱電機株式会社 | フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構 |
| HU226980B1 (en) | 1994-10-25 | 2010-04-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| WO1997030703A1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-08-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
| ES2182104T3 (es) * | 1996-07-10 | 2003-03-01 | Schering Corp | Piperidinas 1,4-disustituidas como antagonistas muscarinicos. |
| JP3390179B2 (ja) * | 1996-08-15 | 2003-03-24 | シェーリング コーポレイション | エーテルムスカリン様アンタゴニスト |
| JPH10259126A (ja) | 1997-01-17 | 1998-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アルツハイマー病治療・予防剤 |
| US20030092737A1 (en) | 1997-11-14 | 2003-05-15 | Pierre Maffrand Jean | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type |
| CO4980891A1 (es) | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
| AU1506499A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same |
| SK287673B6 (sk) | 1999-06-11 | 2011-05-06 | Toyama Chemical Co., Ltd | Derivát N-alkoxyalkyl-N,N-dialkylamínu, liečivo obsahujúce tento derivát a jeho použitie |
| BRPI0213393B8 (pt) | 2001-10-19 | 2021-05-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica |
| HUE041842T2 (hu) | 2002-06-14 | 2019-05-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Gyógyászati készítmény agymûködés javítására |
| ES2391273T3 (es) | 2003-04-17 | 2012-11-23 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Agente preventivo/curativo para enfermedades del nervio retiniano que contiene derivados de éter alquílico o sus sales |
| US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| CA2648898C (en) | 2006-04-26 | 2015-01-20 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
-
2003
- 2003-04-03 HU HUE11006318A patent/HUE041842T2/hu unknown
- 2003-04-03 KR KR1020047020053A patent/KR100935615B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 JP JP2004512734A patent/JP4675103B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 SI SI200332578T patent/SI2389937T1/sl unknown
- 2003-04-03 NZ NZ537090A patent/NZ537090A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 SI SI200332141T patent/SI1514542T1/sl unknown
- 2003-04-03 US US10/516,320 patent/US7342043B2/en not_active Ceased
- 2003-04-03 MX MXPA04012534A patent/MXPA04012534A/es active IP Right Grant
- 2003-04-03 PT PT11006318T patent/PT2389937T/pt unknown
- 2003-04-03 ES ES03760132T patent/ES2379948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 PL PL372934A patent/PL217394B1/pl unknown
- 2003-04-03 AU AU2003236364A patent/AU2003236364C1/en not_active Expired
- 2003-04-03 EP EP03760132A patent/EP1514542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 CN CNB038138573A patent/CN100375619C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 BR BRPI0311780A patent/BRPI0311780B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 DK DK11006318.7T patent/DK2389937T3/en active
- 2003-04-03 TR TR2018/16386T patent/TR201816386T4/tr unknown
- 2003-04-03 PT PT03760132T patent/PT1514542E/pt unknown
- 2003-04-03 DK DK03760132.5T patent/DK1514542T3/da active
- 2003-04-03 IL IL165589A patent/IL165589A/en active IP Right Grant
- 2003-04-03 EP EP11006318.7A patent/EP2389937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 US US12/683,813 patent/USRE42327E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 ES ES11006318.7T patent/ES2685923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 WO PCT/JP2003/004292 patent/WO2003105830A1/ja not_active Ceased
- 2003-04-03 AT AT03760132T patent/ATE546140T1/de active
- 2003-04-03 CA CA2488120A patent/CA2488120C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-25 NO NO20045158A patent/NO333504B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 ZA ZA200409901A patent/ZA200409901B/xx unknown
-
2007
- 2007-12-17 US US11/957,832 patent/US7834053B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100432T patent/CY1112958T1/el unknown
-
2018
- 2018-08-21 CY CY181100871T patent/CY1120591T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7834053B2 (en) | Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function | |
| KR100386229B1 (ko) | 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제 | |
| US5496851A (en) | Methods of inhibiting cell-cell adhesion | |
| KR100598451B1 (ko) | 동맥 혈전증의 치료와 예방을 위한 조성물과 그 조성물 단독 및/또는 혈소판 응집방지제와 결합한 인자 Ｘａ 억제제의 사용 | |
| Doods et al. | Therapeutic potential of CNS-active M2 antagonists: novel structures and pharmacology | |
| DE69515038T2 (de) | Verwendung von raloxifen und dessen analogen zur herstellung eines medikaments zur behandlung viraler erkrankungen | |
| CA1331139C (en) | Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy | |
| ZA200402806B (en) | Alkyl ether derivatives or their salts | |
| TW201924681A (zh) | Ｋｏｒ激動劑與ｍｏｒ激動劑聯合在製備治療疼痛的藥物中的用途 | |
| JPH07188013A (ja) | 軟骨退化を抑制するための方法 | |
| DE69428877T2 (de) | Hemmung einer Fehlentwicklung der Ovarien, verspüteter Pubertät oder sexuellem Infantilismus | |
| CZ285633B6 (cs) | Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek | |
| JP2001527551A (ja) | Ｍｔｐインヒビターと脂溶性ビタミンの組合せおよび該組合せを用いる血清脂質レベルの降下法 | |
| SE9302334D0 (sv) | New compounds | |
| HU201243B (en) | Process for production of medical compositions containing derivatives of piperidin-carboxamid applicable for treating of bradicardia and bradiarithmia | |
| JPWO1994016702A1 (ja) | 便通異常の治療剤 |