ES2379948T3 - Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral - Google Patents

Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral Download PDF

Info

Publication number
ES2379948T3
ES2379948T3 ES03760132T ES03760132T ES2379948T3 ES 2379948 T3 ES2379948 T3 ES 2379948T3 ES 03760132 T ES03760132 T ES 03760132T ES 03760132 T ES03760132 T ES 03760132T ES 2379948 T3 ES2379948 T3 ES 2379948T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
methyl
tert
substituted
trimethylsilyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03760132T
Other languages
English (en)
Inventor
Yasushi Nakada
Masaya Nakagawa
Satoshi Ono
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2379948T3 publication Critical patent/ES2379948T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de la disfunción de neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva, que comprende los siguientes ingredientes (A) y (B): Ingrediente (A) un derivado de éter de alquilo representado por medio de la fórmula siguiente: en la que (R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo sustituido de manera opcional con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi, grupo carboxilo, grupo aminocarbonilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, grupo fenilo y grupo piridilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre grupo fenilo sustituido de manera opcional con un átomo de halógeno, grupo alcoxi o grupo nitro, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo alquilamino y grupo alquinilo; R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo; m es 1; y n representa un número entero de 2 ó 3;) o (R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo o grupo fenilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 o R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, grupo amino protegido de manera opcional y un grupo alquilamino; o R3 y R4 representa un anillo azetidina, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piperazina o un anillo morfolina que está formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 se encuentran unidos, pudiendo estar sustituido dicho anillo con al menos un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo carboxilo protegido de manera opcional, grupo amino protegido de manera opcional, grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilo C1-6, grupo cicloalquilo, grupo alquilo C1-6-ar; m es 1; y n representa un número entero de 2 ó 3; en el que los grupos protectores para el grupo carboxilo se escogen entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis(p-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2- tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y grupos tercbutilmetoxifenilsililo; el grupo protector para el grupo hidroxilo se escoge entre benciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4- dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1- dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2- (fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1- naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1- metoxietilmetanosulfonilo, p-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y grupos terc- butilmetoxifenilsililo; el grupo protector para el grupo amino se escoge entre tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di- y tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, tercamiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1- dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1- adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, 2-nitrofeniltio, 2,4- dinitrofeniltio, metanosulfonilo, p-toluensulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2- hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno, 3-hidroxi-4- piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2- acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo- 2H-1,3-dioxol-4,1-ilmetilo y grupos trimetilsililo) o una de sus sales. Ingrediente (B): Tacrine o Donepezil.

Description

Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para mejorar la función cerebral que contiene un derivado de éter de alquilo y un compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina.
10 Técnica anterior
De manera general se sabe que, en las secuelas de los trastornos cerebrovasculares o de diferentes enfermedades neurodegenerativas, la disfunción de las neuronas cerebrales y la muerte neuronal cerebral se encuentran en estrecha relación. En particular, en las secuelas de la demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de
15 Alzheimer, daños cerebrales isquémicos y en la apoplejía cerebral, aparece deficiencia de memoria provocada por la disfunción de las neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o la muerte neuronal selectiva.
Como fármacos para el tratamiento sintomático de esta deficiencia de memoria, por ejemplo, se usan los compuestos que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina tal como Tacrine, Donepezil y similares.
20 Por otra parte, la actividad anti-hipóxica se usa para evaluar la actividad neurodegenerativa in vitro, y se informa de que, en los experimentos in vivo, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora muestran el mismo efecto que los anteriores [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol 890, páginas 406-420 1999]. Además, también se presentado que la actividad anti-hipóxica es mostrada por parte de los compuestos que activan las neuronas de acetilcolina en el
25 interior del cerebro y por parte de Tacrine (hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina), que muestran actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina [Jpn. J. Pharmacol, Vol 62, páginas 81-86, 1993].
Por consiguiente, se hace referencia a un trabajo para el estudio de la actividad anti-hipóxica in vivo en forma de método para evaluar los compuestos que presentan uno de los efectos neuroprotectores y el efecto activador de las 30 neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o ambos de estos efectos.
Los derivados de 1,2-etanol o sus sales descritas en el documento JP-3-232830A y en el documento JP-4-95070A son compuestos útiles como agente de mejora de la función cerebral, y en particular hidrocloruro de (R)-1{benzo[b]tiofen-5-il}-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol (en lo sucesivo, denominado T-588) es un compuesto 35 preferido. Se ha presentado que T-588 presenta actividad anti-hipóxica y actividad anti-amnésica y favorece la eliminación de acetilcolina en el interior del cerebro (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 21, página 947, 1995). También se sabe que T-588 exhibe un efecto protector de la muerte neuronal provocado por la proteína amiloide-beta (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Parte 1, página 228, 1998) y que T-588 exhibe un efecto de incremento de la acción del factor de desarrollo de los nervios (WO 96/12717). No obstante, no se ha
40 informado nada acerca de la acción de mejora de la función cerebral de T-588 y en particular debido a sustancias químicas y a su método de mejora de la acción anti-hipóxica.
En la actualidad, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora están siendo estudiados desde el punto de vista de la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina en el interior del cerebro o de la muerte 45 neuronal selectiva en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y daños cerebrales isquémicos así como apoplejía cerebral. No obstante, el efecto terapéutico de estos compuestos todavía no se conoce bien. Aunque los fármacos inhibidores de esterasa de acetilcolina tales como Tacrine, Donepezil, Galanthamine y similares se encuentran comercialmente disponibles como fármacos de mejora de la función cerebral incluyendo fármacos para curar la enfermedad de Alzheimer, dichos fármacos presentan problemas desde 50 el punto de vista de reacciones secundarias debido a que algunos de ello presentan toxicidad hepática y algunos otros presentan reacciones secundarios acompañados de la activación de las neuronas de acetilcolina diferentes de las del sistema nervioso central. De este modo, con el fin de aclara la reacción secundaria de los fármacos que inhiben la esterasa de acetilcolina, por ejemplo, se ha probado una combinación de mejorador de metabolismo de circulación cerebral tal como Idebenone y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (JP 10-259126 A) o una
55 combinación de un compuesto que presenta actividad similar a la del factor de desarrollo de nervios (SR57746A) y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (WO 99/25363), etc.
Divulgación de la invención
60 Tras estudios intensos, los presentes inventores han encontrado que se puede mejorar de forma sinérgica la actividad anti-hipóxica usando Tacrine o Donepezil como compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina en combinación con un derivado de éter alquílico representado por medio de la fórmula [1]:
en la que R1; R2; R3 y R4 m y n se definen en la reivindicación 1; o una de sus sales. Basado en el conocimiento de que la combinación del derivado de éter alquílico de fórmula [1] o una de sus sales y Tacrine o Donepezil como 5 compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina resulta útil como método para mejorar la función cerebral, se ha conseguido la presente invención.
A continuación, se explica con detalle la presente invención.
10 A menos que se haga referencia a lo contrario, los términos técnicos usados en la memoria descriptiva presentan lossiguientes significados. �?tomos de halógeno significa átomos de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo; grupo alquilo significa un grupo alquilo-C1-12 de cadena lineal o ramificada tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares; grupo alquilo inferior significa una grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
15 hexilo y similares; grupo alcoxi significa un grupo alcoxi C1-12 de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi y similares; grupo alquiloxi inferior significa un grupo alquiloxi C1-6 de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares; grupo cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; grupo alquilo ar-inferior significa grupos alquilo-ar-C1-6 tal como bencilo, difenilmetilo,
20 fenetilo y similares; grupo acilo inferior significa grupos acilo C1-6 tales como formilo, acetilo, etilcarbonilo y similares; El grupo amino cíclico que forman R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos puede estar sustituido con al menos un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo carboxilo protegido de manera opcional, grupo amino protegido de manera opcional, grupo alquilo inferior, grupo alcoxi inferior, grupo acilo inferior, grupo cicloalquilo, grupo alquilo ar-inferior y similares.
25 El grupo protector del grupo carboxilo se escoge entre grupos alquilo inferiores, concretamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo y terc-butilo y grupos arilo, concretamente fenilo, naftilo; grupos alquilo arinferiores, concretamente, bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y bis-(p-metoxifenil)metilo; grupos acilo-alquilo inferior, concretamente acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo y
30 p-metanosulfonilbenzoilmetilo; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno, concretamente 2-tetrahidropiranilo y 2tetrahidrofuranilo; grupos halógeno-alquilo inferior, concretamente 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsililo inferior-alquilo inferior, concretamente 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxi-alquilo inferior, concretamente acetoximetilo, propioniloximetilo y pivaloiloximetilo; grupos heterociclo que contiene nitrógeno-alquilo inferior, concretamente ftaloimidometilo, concretamente succinimidometilo; grupos cicloalquilo, concretamente ciclohexilo; grupos alcoxi
35 inferior-alquilo inferior, concretamente metoximetilo, metoxietoximetilo y 2-(tri-metilsilil)etoximetilo; grupos ar-alcoxi inferior-alquilo inferior, concretamente benciloximetilo; grupo alquiltio inferior-alquilo inferior, concretamente metiltiometilo y 2-metiltiletilo; grupos ariltio-alquilo inferior, concretamente feniltiometilo; grupos alquenilo inferior, concretamente 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenil y alilo; grupos sililo sustituidos, concretamente trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc
40 butilmetoxifenilsililo.
El grupo protector para los grupos hidroxilo se escoge entre grupos acilo, concretamente benciloxicarbonilo, 4nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 45 isobutoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo-S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo y benzoilo; grupos alquilo inferiores, concretamente metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo y 250 trimetilsililetilo; grupos alquenilo inferiores, concretamente alilo; grupos ar-alquilo inferior, concretamente bencilo, pmetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo y tritilo; grupos heterocíclicos que contiene oxígeno y que contiene azufre, concretamente tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo; grupos alquilo inferiores-alquiltio inferiores y alcoxi inferiores, concretamente metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo y 1-metil-1-metoxietilo; grupos sulfonilo-arilo y alquilo inferior,
55 concretamente metanosulfonilo y p-toluensulfonilo; grupos sililo sustituidos, concretamente trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y tercbutilmetoxifenilsililo;
El grupo protector para el grupo amino se escoge entre grupos acilo, concretamente tricloroetoxicarbonilo, 60 tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-y tri-) cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pmetoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1adamantiloxicarbonilo y 8-quinoliloxicarbonilo; grupos ar-alquilo inferiores, concretamente bencilo, difenilmetilo y
5 tritilo; grupos ariltio, concretamente 2-nitrofeniltio y 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquilo o aril-sulfonilo, concretamente metanosulfonilo y p-toluensulfonilo; grupos di-alquilamino inferior-alquilideno inferior, concretamente N,Ndimetilaminometileno; grupos ar-alquilideno inferior concretamente bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5clorobencilideno y 2-hidroxi-1-naftilmetileno; grupos alquilideno-heterociclo que contienen nitrógeno, concretamente 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, concretamente ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno y 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno; grupos diarilo o diar-alquilo inferior fosforilo, concretamente difenilfosforilo y dibencilfosforilo; grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno, concretamente 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo; grupos sililo sustituidos, concretamente, trimetilsililo.
Como sales de los compuestos de fórmula general [1], se puede hacer referencia a sales convencionalmente
15 conocidas formadas en la posición del grupo básico tal como grupos amino y similares y un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo, grupo carboxilo y similares. Como sales formadas en la posición del grupo básico, se puede hacer referencia por ejemplo a sales formadas en ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales formadas con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico y similares; y sales formadas con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilensulfónico, ácido naftalensulfónico y similares. Como sales formadas en la posición del grupo ácido, por ejemplo, sales formadas con un metal alcalino tal como sodio, potasio y similares; sales formadas con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio y similares; sales de amonio, sales formadas con una base orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N
25 metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-beta-fenetilamina, 1-efenamina, N,N´-dibenciletilendiamina y similares; etc.
Algunos de los derivados de éter de alquilo de fórmula general [1] o sus sales presentan isómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc. En dichos casos, la presente invención implica todos esos isómeros, y además incluye los solvatos hidratados y todas las formas cristalinas.
Como derivado de éter de alquilo o de su sal usado como ingrediente (A), se usan compuestos representados por medio de la fórmula general [1] en la que los sustituyentes se escogen entre las siguientes combinaciones:
35 (1) Derivados de éter de alquilo o sus sales en los que R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomos de halógeno, grupo alquilo sustituido de manera opcional con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi, grupo carboxilo, grupo aminocarbonilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, grupo fenilo y grupo piridilo; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre grupo fenilo sustituido de manera opcional con un átomo de halógeno, grupo alcoxi o grupo nitro, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo alquilamino y grupo alquinilo; R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo; m es 1; y n es de 2 a 3. Un ejemplo específico de dicho compuesto es 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil)(metil)amino]-1-etanol.
(2) Derivados de éter de alquilo o sus sales en las cuales R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo y grupo fenilo; R2
45 es un átomo de hidrógeno; R3 o R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, grupo amino protegido de manera opcional y grupo alquilamino, o R3 y R4 representan un anillo azetidina, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piperazina o un anillo morfolina que está formado por R3 y R4 junto con el átomos de nitrógeno al cual se encuentran unidos; m es 1; y n es de 2 a 3.
Un ejemplo de dicho compuesto es 1-[2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil]-3-azetidinol.
Se pueden producir derivados de éter de alquilo de fórmula general [1] o sus sales de acuerdo con el método descrito en JP-3-47158A, JP-3-232830A, JP-4-95070A, WO 99/31056, WO 00/76857, PCT/JP02/10827, etc.
55 El compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina usado en la presente invención como ingrediente (B) es Tacrine o Donepezil.
Los compuestos descritos en el documento JP 1-79151 A representados por Donepezil se describen en el mismo como que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina.
En la preparación farmacéutica a partir de la composición que comprende el derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] o su sal y un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina o una de sus sales, se puede formar una preparación farmacéutica tal como un comprimido, cápsula, polvo, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión, disolución, jarabe, inyección, gotas para ojos y similares, de manera común 65 empleando de manera apropiada ayudantes aceptables farmacéuticamente tales como excipientes, vehículos, diluyentes, estabilizadores y similares. La preparación farmacéutica formada de este modo se puede administrar por
vía oral o no oral. Aunque el método de administración, la dosificación de administración y la frecuencia de administración se pueden escoger de forma apropiada de acuerdo con la edad, peso corporal y síntomas del paciente, resulta común en el caso de una persona adulta administrar por vía oral 0,01-500 mg de una vez o en varias partes al día.
5 Aunque las proporciones de los ingredientes (A) y (B) se pueden escoger de manera apropiada, la cantidad de ingrediente (B) es de 0,0005-1 parte en peso por cada 1 parte en peso del ingrediente (A).
Aunque las cantidades de los ingredientes (A) y (B) varían dependiendo de su combinación, por ejemplo, la cantidad
10 de ingrediente (B) (el compuesto que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina) puede ser una cantidad con la cual no tiene lugar, de forma importante, la reacción del síntoma del nervio periférico (de forma predominante, la reacción provocada por el sistema nervioso para-simpático tal como diarrea, lagrimeo, salivación, etc.). Por ejemplo, la cantidad es de aproximadamente 0,05 mg a 10 mg al día en el caso de Donepezil, de aproximadamente 1 mg a 120 mg al día en el caso de Zanapezil, de aproximadamente 5 mg a 200 mg al dia en el
15 caso de Tacrine, de aproximadamente 10 mg a 300 mg al día en el caso de Ipidacrine y de aproximadamente 0,5 mg a 20 mg al día en el caso de Rivastigmine.
Aunque la cantidad de ingrediente (A) varía dependiendo del tipo de ingrediente (B), concretamente el compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina, es de 0,01 a 500 mg al día. 20
Ejemplos
A continuación, se mencionan las acciones de activación y protección de neuronas obtenidas por medio de combinación de un derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] y una de sus sales y un compuesto que 25 presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina.
ACTIVIDAD ANTI-HIPÓXICA
Compuesto A1: T-588 (Referencia)
30 Compuesto A2: 1/2 Fumarato de 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)propil](metil)amino]-1-etanol Compuesto A3: Maleato de 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil]-3-azetidinol Compuesto B1: Donepezil Compuesto B2: Tacrine Compuesto C1: Idebenone (Referencia)
35 Compuesto C2: SR57746A (Referencia)
Se colocaron los compuestos de ensayo A1, A2, A3, B1 y B2 en agua destilada para su uso tras disolución. Se colocaron los compuestos de ensayo C1 y C2 en una disolución de metilcelulosa de 0,5 % para su uso tras suspender los mismos.
40 (Método de ensayo)
Se llevó a cabo el ensayo de acuerdo con el método descrito en Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 62, página 81, 1993.
45 Se administró por vía oral un compuesto de ensayo disuelto en agua destilada o suspendido en una disolución de metil celulosa de 0,5 % a un grupo (6-10 animales) de ratones macho ddY de 4-5 semanas de edad. Treinta minutos después de la administración, se introdujeron los ratones en un recipiente de vidrio con un volumen de 300 ml, y se hizo pasar una mezcla gaseosa formada por 4 % de oxígeno y 96 % de nitrógeno a través del recipiente de vidrio
50 con un caudal de 5 l/minuto. Se midió el período de tiempo desde el comienzo del paso de la mezcla gaseosa hasta la muerte de los ratones. Se administró por vía oral agua destilada al grupo de control.
Se calculó la actividad anti-hipóxica de cada compuesto de ensayo de acuerdo con la siguiente fórmula:
55 (Tiempo de supervivencia del ratón en el grupo al cual se administra el compuesto de ensayo / tiempo de supervivencia del ratón en el grupo de control) x 100 %.
Los resultados se muestran en las Tablas 1-3.
Tabla 1 (Referencia)
Compuesto (1)
Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti
hipóxica (%)
Control
- - - 100
Compuesto A1
10 - - 137
Compuesto B1
3 - - 119
Compuesto B2
10 - - 127
Compuesto A1
10 Compuesto B1 3 211
Compuesto A1
10 Compuesto B2 10 172
Tabla 2
Compuesto (1)
Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti
hipóxica (%)
Control
- - - 100
Compuesto A2
10 - - 114
Compuesto A3
10 - - 111
Compuesto B1
3 - - 104
Compuesto B2
10 - - 107
Compuesto A2
10 Compuesto B1 3 168
Compuesto A2
10 Compuesto B2 10 172
Compuesto A3
10 Compuesto B1 3 190
Compuesto A3
10 Compuesto B2 10 149
5
Tabla 3 (Referencia)
Compuesto (1)
Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti
hipóxica (%)
Control
- - - 100
Compuesto C1 100 ----104 Compuesto C1 300 ----108 Compuesto C1 300 Compuesto B1 3 100 Compuesto C2 30 ----100 Compuesto C2 100 ----123 Compuesto C2 100 Compuesto B1 3 111
Aplicación industrial
10 Se puede mejorar de forma sinérgica la actividad anti-hipóxica mediante la combinación de un derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] o de una de sus sales con un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina. Por consiguiente, la combinación de la presente invención resulta útil como método para mejorar la función cerebral. La composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con la combinación
15 de la presente invención resulta útil para el tratamiento o la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y lesión cerebral isquémica y en la apoplejía cerebral o en la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de la disfunción de neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer,
    5 lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva, que comprende los siguientes ingredientes (A) y (B):
    Ingrediente (A)
    10 un derivado de éter de alquilo representado por medio de la fórmula siguiente:
    en la que
    15 (R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo sustituido de manera opcional con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi, grupo carboxilo, grupo aminocarbonilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, grupo fenilo y grupo piridilo;
    20 R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre grupo fenilo sustituido de manera opcional con un átomo de halógeno, grupo alcoxi o grupo nitro, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo alquilamino y grupo alquinilo; R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo fenilo;
    25 m es 1; y n representa un número entero de 2 ó 3;) o (R1 es un grupo benzotienilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo que se escoge entre átomo de halógeno, grupo alquilo o grupo fenilo; R2 representa un átomo de hidrógeno;
    30 R3 o R4 es un grupo alquilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, grupo amino protegido de manera opcional y un grupo alquilamino; o R3 y R4 representa un anillo azetidina, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piperazina
    o un anillo morfolina que está formado por R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 se encuentran unidos, pudiendo estar sustituido dicho anillo con al menos un grupo que se escoge
    35 entre átomo de halógeno, grupo hidroxilo protegido de manera opcional, grupo carboxilo protegido de manera opcional, grupo amino protegido de manera opcional, grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo alcoxi C1-6 de cadena lineal o ramificada, grupo acilo C1-6, grupo cicloalquilo, grupo alquilo C1-6-ar; m es 1; y
    40 n representa un número entero de 2 ó 3; en el que los grupos protectores para el grupo carboxilo se escogen entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis(p-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo,
    45 propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y grupos tercbutilmetoxifenilsililo;
    50 el grupo protector para el grupo hidroxilo se escoge entre benciloxicarbonilo, 4nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, 2
    55 (fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1metoxietilmetanosulfonilo, p-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y grupos terc
    5 butilmetoxifenilsililo; el grupo protector para el grupo amino se escoge entre tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, (mono-, di-y tri-)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, tercamiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
    10 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, tritilo, 2-nitrofeniltio, 2,4dinitrofeniltio, metanosulfonilo, p-toluensulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno, 3-hidroxi-4
    15 piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo2H-1,3-dioxol-4,1-ilmetilo y grupos trimetilsililo)
    o una de sus sales.
    20 Ingrediente (B):
    Tacrine o Donepezil.
    25 2. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o en la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ingrediente (A) es 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]propil]-3azetidinol o una de su sales.
  2. 3. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o en la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ingrediente (A) es 2[[3-(2-benzo[b]tiofen-5
    35 iletoxi)propil](metil)amino]-1-etanol o una de su sales.
ES03760132T 2002-06-14 2003-04-03 Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral Expired - Lifetime ES2379948T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002173483 2002-06-14
JP2002173483 2002-06-14
PCT/JP2003/004292 WO2003105830A1 (ja) 2002-06-14 2003-04-03 脳機能を改善する医薬組成物および脳機能を改善するための方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2379948T3 true ES2379948T3 (es) 2012-05-07

Family

ID=29727916

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03760132T Expired - Lifetime ES2379948T3 (es) 2002-06-14 2003-04-03 Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral
ES11006318.7T Expired - Lifetime ES2685923T3 (es) 2002-06-14 2003-04-03 Composición medicinal para mejorar la función cerebral

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11006318.7T Expired - Lifetime ES2685923T3 (es) 2002-06-14 2003-04-03 Composición medicinal para mejorar la función cerebral

Country Status (23)

Country Link
US (3) USRE42327E1 (es)
EP (2) EP1514542B1 (es)
JP (1) JP4675103B2 (es)
KR (1) KR100935615B1 (es)
CN (1) CN100375619C (es)
AT (1) ATE546140T1 (es)
AU (1) AU2003236364C1 (es)
BR (1) BRPI0311780B8 (es)
CA (1) CA2488120C (es)
CY (2) CY1112958T1 (es)
DK (2) DK1514542T3 (es)
ES (2) ES2379948T3 (es)
HU (1) HUE041842T2 (es)
IL (1) IL165589A (es)
MX (1) MXPA04012534A (es)
NO (1) NO333504B1 (es)
NZ (1) NZ537090A (es)
PL (1) PL217394B1 (es)
PT (2) PT2389937T (es)
SI (2) SI2389937T1 (es)
TR (1) TR201816386T4 (es)
WO (1) WO2003105830A1 (es)
ZA (1) ZA200409901B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2464358C (en) * 2001-10-19 2011-05-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or their salts
KR100935615B1 (ko) 2002-06-14 2010-01-07 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 뇌기능을 개선하는 의약조성물 및 뇌기능을 개선하기 위한방법
ZA200508166B (en) * 2003-04-17 2007-03-28 Toyama Chemical Co Ltd Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
US7435837B2 (en) 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
EP2258357A3 (en) * 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
ES2518371T3 (es) * 2006-04-26 2014-11-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Inductor de la neurogénesis o agente terapéutico para la neuropatía que comprende un derivado de éter alquílico o una sal del mismo
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
ATE491705T1 (de) * 2006-08-04 2011-01-15 Toyama Chemical Co Ltd Verstärker der aktivität von proteinkinase c, enthaltend ein alkyletherderivat oder ein salz davon
US20090221554A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Method of treating cognitive impairment
PL2287160T3 (pl) * 2008-05-28 2014-09-30 Toyama Chemical Co Ltd Pochodna tlenku benzotiofenu i jej sól
CA2908929C (en) 2012-07-12 2021-01-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idebenone
AU2015211753B2 (en) 2014-01-31 2019-09-12 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Post nerve injury rehabilitation effect-enhancing agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
JP7282028B2 (ja) * 2017-06-02 2023-05-26 富士フイルム富山化学株式会社 脳萎縮予防または治療剤
US11541033B2 (en) 2017-06-02 2023-01-03 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Agent for preventing or treating Alzheimer's disease
RU2728717C1 (ru) * 2017-06-02 2020-07-30 ФУДЖИФИЛМ Тояма Кемикал Ко., Лтд. Средство для профилактики или лечения спиноцеребеллярной атаксии
CN110691594A (zh) 2017-06-02 2020-01-14 富士胶片富山化学株式会社 Tau蛋白病预防或治疗剂
KR20200003102A (ko) 2017-06-02 2020-01-08 후지필름 도야마 케미컬 가부시키가이샤 아밀로이드 β 단백질량 감소제
BR112020000357A2 (pt) * 2017-07-08 2020-07-21 The General Hospital Corporation plataforma de triagem para identificar fármacos ou agentes terapêuticos para o tratamento da doença de alzheimer
JP7227914B2 (ja) 2017-10-30 2023-02-22 富士フイルム富山化学株式会社 エモパミル結合タンパク質結合剤およびその利用
CN110464834B (zh) * 2019-09-04 2022-12-02 北京豪思生物科技股份有限公司 铜蓝蛋白联合多奈哌齐的应用
KR20220040294A (ko) 2020-09-23 2022-03-30 씨엔지바이오 주식회사 6-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물
KR20220040291A (ko) 2020-09-23 2022-03-30 씨엔지바이오 주식회사 4-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL74497A (en) 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
US5177082A (en) 1985-11-05 1993-01-05 Yu Chao Mei Huperzines and analogs
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JPH0210827A (ja) 1988-06-29 1990-01-16 Matsushita Electron Corp 半導体装置の製造方法
JP2887492B2 (ja) 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP2913196B2 (ja) 1989-04-26 1999-06-28 富山化学工業株式会社 １，２−エタンジオール誘導体またはその塩
US5280032A (en) 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
NZ232493A (en) 1989-02-14 1992-06-25 Toyama Chemical Co Ltd Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions
US4914102A (en) * 1989-09-28 1990-04-03 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JPH0676401B2 (ja) 1990-10-19 1994-09-28 エスエス製薬株式会社 キノリン誘導体及びこれを含有する医薬
TW197435B (es) 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4111861A1 (de) 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
JP2925363B2 (ja) 1991-07-09 1999-07-28 キヤノン株式会社 画像処理方法及び装置
DE4136288A1 (de) 1991-11-04 1993-05-06 Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln, De Kombination von calciumantagonisten mit cholinesterase-inhibitoren
JP3232830B2 (ja) 1993-11-30 2001-11-26 三菱電機株式会社 フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構
DK0790246T3 (da) 1994-10-25 2002-03-18 Toyama Chemical Co Ltd Middel til potensering af nervevækstfaktoraktivitet indeholdende 1,2-ethandiolderivat eller salt deraf
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO1997030703A1 (en) * 1996-02-20 1997-08-28 Toyama Chemical Co., Ltd. Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof
ATE227708T1 (de) * 1996-07-10 2002-11-15 Schering Corp 1,4-disubstituierte piperdine als muskarin- antagonisten
HUP9904363A3 (en) * 1996-08-15 2000-12-28 Schering Corp Piperidine ether muscarinic antagonists and pharmaceutical compositions containing them
JPH10259126A (ja) 1997-01-17 1998-09-29 Takeda Chem Ind Ltd アルツハイマー病治療・予防剤
CO4980891A1 (es) 1997-11-14 2000-11-27 Sanofi Sa Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer
US20030092737A1 (en) 1997-11-14 2003-05-15 Pierre Maffrand Jean Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type
WO1999031056A1 (en) * 1997-12-12 1999-06-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
PL196773B1 (pl) 1999-06-11 2008-01-31 Toyama Chemical Co Ltd Pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych
CA2464358C (en) 2001-10-19 2011-05-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or their salts
KR100935615B1 (ko) 2002-06-14 2010-01-07 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 뇌기능을 개선하는 의약조성물 및 뇌기능을 개선하기 위한방법
ZA200508166B (en) 2003-04-17 2007-03-28 Toyama Chemical Co Ltd Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
US8119625B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
ES2518371T3 (es) 2006-04-26 2014-11-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Inductor de la neurogénesis o agente terapéutico para la neuropatía que comprende un derivado de éter alquílico o una sal del mismo

Also Published As

Publication number Publication date
CA2488120A1 (en) 2003-12-24
PL372934A1 (en) 2005-08-08
EP2389937A1 (en) 2011-11-30
US20080103126A1 (en) 2008-05-01
WO2003105830A1 (ja) 2003-12-24
KR20050010877A (ko) 2005-01-28
CY1112958T1 (el) 2016-04-13
EP1514542A1 (en) 2005-03-16
PT2389937T (pt) 2018-10-26
CN100375619C (zh) 2008-03-19
IL165589A0 (en) 2006-01-15
ZA200409901B (en) 2006-07-26
DK2389937T3 (en) 2018-11-12
CY1120591T1 (el) 2019-12-11
BRPI0311780B1 (pt) 2017-09-26
AU2003236364B2 (en) 2008-08-21
JP4675103B2 (ja) 2011-04-20
EP1514542B1 (en) 2012-02-22
KR100935615B1 (ko) 2010-01-07
SI2389937T1 (sl) 2018-10-30
NZ537090A (en) 2006-02-24
SI1514542T1 (sl) 2012-06-29
PL217394B1 (pl) 2014-07-31
US7834053B2 (en) 2010-11-16
CN1662232A (zh) 2005-08-31
US7342043B2 (en) 2008-03-11
US20050250843A1 (en) 2005-11-10
USRE42327E1 (en) 2011-05-03
MXPA04012534A (es) 2005-04-19
AU2003236364C1 (en) 2009-12-24
JPWO2003105830A1 (ja) 2005-10-13
ATE546140T1 (de) 2012-03-15
NO20045158L (no) 2005-03-10
TR201816386T4 (tr) 2018-11-21
AU2003236364A1 (en) 2003-12-31
BRPI0311780B8 (pt) 2021-05-25
EP2389937B1 (en) 2018-08-15
NO333504B1 (no) 2013-06-24
BR0311780A (pt) 2005-03-15
HUE041842T2 (hu) 2019-05-28
IL165589A (en) 2012-04-30
PT1514542E (pt) 2012-03-27
DK1514542T3 (da) 2012-04-10
ES2685923T3 (es) 2018-10-15
EP1514542A4 (en) 2009-06-03
CA2488120C (en) 2012-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7834053B2 (en) Medicinal compositions improving brain function and method for improving brain function
DE3881489T2 (de) Peptide mit collagenase hemmender wirkung.
ES2216266T3 (es) 1-fenil-4-bencilpiperazinas: ligandos especificos del subtipo receptorde dopamina d4.
DE68903178T2 (de) Arylamido (und arylthioamido)-azabicycloalkane zur steigerung des erinnerungsvermoegens oder zur behebung von gedaechtnisschwaeche.
MY130668A (en) Isothiazole derivatives useful as anticancer agents
TNSN05165A1 (fr) Derives de pyrrolopyrimidine
TNSN97110A1 (fr) Derives de 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidine-4-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE69832268T2 (de) Peptidyl2-amino-1hydroxyalkansulfonsäuren als zysteinprotease-inhibitoren
MA26679A1 (fr) Derives de quinoleine nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
TW200502221A (en) Novel lactams and uses thereof
BRPI0906094B1 (pt) composto
TW201924681A (zh) Ｋｏｒ激動劑與ｍｏｒ激動劑聯合在製備治療疼痛的藥物中的用途
BG104983A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
US5502049A (en) Use of phenothiazine derivatives in the treatment of ischaemia and/or hypoxia
US6875759B1 (en) Substituted guanidines and the use thereof
CA1209047A (en) Therapeutic composition containing piracetam analog
KR910020023A (ko) 헤테로사이클릭-nmda길항제
SE9302334D0 (sv) New compounds
FR2398048A1 (fr) Nouveaux peptides physiologiquement actifs, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique en comportant application
MD940244A (ro) Derivaţi noi ai tetrazolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţie farmaceutică pe baza lor