JP2004509122A - 抗菌剤としての、３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸のラセミ化合物の新規Ｓｙｎアイソマーおよび光学異性体、およびグラム陰性病原性細菌により発症する感染症を処置におけるその使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸のラセミ化合物の新規Ｓｙｎアイソマーおよび光学異性体、およびグラム陰性病原性細菌により発症する感染症を処置におけるその使用に関する。
【０００２】
（発明の分野）
細菌は、悪条件下でも適応し、生き残る能力を持つ非常に適応力のある微生物である。世界中の病院や診療所にいる医師らは、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓによって引き起こされる細菌感染を含む、新規薬剤耐性細菌感染の猛襲に対するたたかいに失敗している。
【０００３】
現在の抗菌剤に対する細菌耐性は、標的の改変、透過性パターンにおける変化により、または活性成分の流出によって、そして活性部位到達前に抗菌剤の不活性化によって急速に上昇する。
【０００４】
β−ラクタム抗菌剤 （ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ， ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ， ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓ および ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）は、証明された臨床効力およびそれらの卓越した安全プロファイルのために、多くの感染症疾患を処置するために最も広範に使用されている抗菌剤のグループである。β−ラクタム抗菌剤に対するグラム陽性病原体への細菌耐性は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）の改変、活性成分の流出および活性成分の不活性化によるのが主である。一方、β−ラクタム抗菌剤に対するグラム陽性病原体、さらにグラム陰性病原体への細菌耐性は、外膜の透過性パターンの変化にもよる。
【０００５】
外膜の透過性における変化を克服するために、近年、鉄錯化カテコール類およびジヒドロキシピリドン群を含有する多くのβ−ラクタム化合物（セファムおよびモノバクタム）が報告された（２９^Ｔｈ ＩＣＡＡＣ Ｈｏｕｓｔｏｎ Ｔｅｘａｓ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒｌ８， １９８９， ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ． ３５５， ３５６； ３０^Ｔｈ ＩＣＡＡＣ， Ａｔｌａｎｔａ， Ｇｅｏｒｇｉａ， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２２， １９９０， ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ． ４５８； Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　１９９１， ３５， １０４−１１０）。これらの化合物の潜在的活性は、細菌の外膜を横断する輸送のためのＴｏｎＢ−依存性鉄輸送システムのそれらの利用による （Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　１９９５， ３９， ６１３−６１９）。
【０００６】
モノバクタムは、抗菌剤の１つの分類群であり、グラム陰性微生物により生じた感染を処置するために使用されてきた。現在、ＡｚｔｒｅｏｎａｍとＣａｒｕｍｏｎａｍは、臨床的に使用中である。モノバクタムの核のオキシム側鎖に直接結合したキノキサリンは、開発中である（Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ａｎｔｉ−ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｒｕｇｓ １９９９， １（１）， ９６−１００； Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９７， ４１， １０１０−１０１６）。ａｎｔｉ配向にあるオキシム側鎖に結合されたメチレンスペーサーからの別のジヒドロキシピリジンは、βラクタマーゼの阻害剤として報告された（ＵＳＰ−５８８８９９８ （１９９９））。
【０００７】
本発明は、ジヒドロキシピリドン群が直接または適当なスペーサーを介してモノバクタムの核におけるオキシム側鎖に結合される一群の化合物について、およびグラム陰性感染症、特に、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓにより生じる感染症を処置するためのその使用について記述する。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、免疫力が弱い対象において広範に多様な感染症を生じ得る非常に頻度の高い日和見病原体でありつづけている。これらの感染症は、重篤な罹病と関連することが多く、治療することが困難である。
【０００８】
（本発明の要旨）
本発明の目的は、グラム陰性病原性細菌、特に、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ株に対して抗菌活性を持つ式Ｉの３−（ヘテロアリール アセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸のラセミ化合物の新規Ｓｙｎアイソマーおよび光学異性体を提供することである。
【化３】

【０００９】
本発明の別の目的は、医薬上許容し得る担体または稀釈剤と共に式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓを包含するグラム陰性病原性細菌により生じる細菌感染の処置方法を提供することである。
【００１１】
（本発明の詳細な説明）
本発明に従って、式（Ｉ）：
【化４】

［式中、
Ｍは、水素または医薬上許容し得る塩形成化カチオンであり、
Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ハロであり、
Ｒは、少なくとも１つの（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ＯＲ_５（Ｒ_５は、水素、ＣＯＮＨ_２または２，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル−カルボニルである）で置換されてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル（Ｃ_１アルキルはハロゲン原子およびＯＲ_５の両方で置換され得ない）であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、所望により置換されたフェニルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか、または
Ｒ_１およびＲ_２は、共に、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であり、それらが結合する炭素原子と共に、５員または６員環を形成し、そして
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、 所望により置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル、所望により置換されたフェニルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ_３およびＲ_４は、共に、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。］
の３−（ヘテロアリール アセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸のラセミ化合物の新規Ｓｙｎアイソマーおよび光学異性体が提供される。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択された１〜３個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択された３〜６個の炭素原子を持つ飽和脂環式の成分（基）を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素または臭素を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、１つの群に用いる場合の用語「置換された」は、ＯＨ、ＮＨ_２、ジメチルアミノ、ハロゲン原子、ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２またはＣＮから選択された１、２または３置換基で置換されたものを意味する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「ラセミ化合物」は、式Ｉの分子のゼロ旋光度を持つジアステレオアイソマーの混合物を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」は、式Ｉの分子に存在する不斉炭素原子で純粋な単一のＲおよびＳジアステレオアイソマーを意味する。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「医薬上許容し得る塩形成化カチオン」は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属 （例えば、カルシウム、マグネシウム）、有機性塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ｎ−メチルモルホリン）または塩基性アミノ酸 （例えば、リジン、アルギニン、オルニチンまたはヒスチジン）を意味する。さらに、Ｍが式Ｉにおいて水素である場合、式Ｉの分子に存在する塩基性窒素原子と相互作用することによって両性イオン（内部塩または分子内塩）を形成し得る。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、３−（ヘテロアリール アセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸および
式Ｉ：
【化５】

［式中、
Ｍは、水素または医薬上許容し得る塩形成化カチオンであり、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_２ＯＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ_１は、ＯＨであり、
Ｒ_２は、水素であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、共に、６員環を形成する−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して水素であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、共にシクロプロピルである。］
のラセミ化合物の新規Ｓｙｎアイソマーおよび光学異性体が提供される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「ラセミ化合物」は、式Ｉの分子のゼロ旋光を示すジアステレオアイソマーの混合物を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」は、式Ｉの分子に存在する不斉炭素原子で純粋な単一のＲおよびＳジアステレオアイソマーを意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「医薬上許容し得る塩形成化カチオン」は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）を意味する。さらに、Ｍが式Ｉにおいて水素である場合、式Ｉの分子に存在する塩基性窒素原子と相互作用することによって両性イオン（内部塩または分子内塩）を形成し得る。
【００２３】
本発明の化合物は、下記の菌に限定するわけではないが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ｅ． ｅｌｏａｅｃａｅ， Ｃ． ｆｒｅｕｎｄｉｉ， Ｍ． Ｍｏｒｇａｎｉｉ， Ｋ． ｐａｅｕｍｏｎｉａｅおよびＥ． Ｃｏｌｉを包含するグラム陰性細菌によって生じた細菌感染症を処置するために、単独または他の薬物とを組み合わせて、ヒトを含む哺乳類に使用され得る。該化合物は、非経口製剤（例えば、注射剤、坐薬、エアロゾール類など）、経口製剤（例えば、錠剤、被覆錠剤、粉末、顆粒、カプセル、液体類など）を包含する医薬的な用量形態で投与され得る。上記製剤は、当業者には既知の方法で処方される。
【００２４】
経口投与用の固体製剤の処方のために、賦形剤、所望により、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色料、矯味薬、香料などが本発明の化合物に添加され、次いで、錠剤、被覆錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどは、従来法で製造される。
【００２５】
注射剤の処方のために、ｐＨ調整剤、緩衝液、安定剤、等張剤、局所麻酔剤などが、本発明の活性成分に添加され、皮下、筋肉内または静脈投与用の注射剤は、従来の方法で製造され得る。
【００２６】
坐薬の処方のために、ベース、所望により、界面活性剤が本発明の活性成分に添加され、坐薬は従来法で製造される。
【００２７】
経口投与のための固体製剤に有用な賦形剤は、当分野で広く使用されており、この有用な例は、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、スターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリム、アラビアガムなど）、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、エチルセルロ−ス、アラビアガム、セラック、スクロース、水、エタノール、プロパノール、カルボキシメチルセルロ−ス、リン酸カリウムなど）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）であり、さらに添加剤（例えば、通常の既知の着色料、崩壊剤など）を包含する。坐薬の処方のために有用なベースの例は、油性ベース、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド、ｗｉｔｅｐｓｏｌ （ｔｒａｄｅｍａｒｋ， Ｄｙｎａｍｉｔｅ Ｎｏｂｅｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．）などである。液体製剤は、水性または油性懸濁液、液体、シロップ、エリキシルの形態で存在し得、これらは、添加剤を用いる従来法によって製造され得る。
【００２８】
本発明の医薬組成物中に導入される本発明の化合物Ｉの量は、用量形態、化合物の溶解性および化学特性、投与経路、投与方法などにより変化する。好ましい量は、経口製剤の場合には約１〜２５ｗ／ｗ％、非経口製剤である注射剤の場合には約０．１〜５ ｗ／ｗ％である。
【００２９】
本発明の化合物Ｉの用量は、症状、対象の年齢、性別等々などを考慮して個々のケースごとに適切に決定される。通常、経口投与の場合における用量は、成人（成体）に対して２〜４分割用量で、約５０〜１５００ｍｇ／日であり、注射剤の場合における用量は、例えば、静脈投与により、成人（成体）に対して１日に１回、２ｍｌ（約１〜１００ｍｇ）であり、その注射剤は、生理食塩水またはグルコース注射用液体を用いて稀釈されてもよく、 所望により少なくとも５分間にわたりゆっくりと投与される。坐薬の場合における用量は、約１〜１０００ｍｇであり、これは、１日に、１または２回、６時間から１２時間の間隔で投与され、その場合、この坐薬は直腸に挿入される。
【００３０】
式Ｉの化合物を示す本発明の化合物は、式（ＩＩ）の３−アミノ−アゼチジン−２−オンスルホン酸と式ＩＩＩのヘテロアリールカルボン酸との反応、続く保護基の脱保護によって製造され得る。
スキーム１
【化６】

一般式（ＩＶ）のある誘導体は、当業者の技術範囲内において、３−アミノ−アゼチジン−２−オン スルホン酸（ＩＩ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下でヘテロアリールカルボン酸（ＩＩＩ）とカップリングすること、または塩基の存在下で化合物（ＩＩＩ）の酸塩化物とカップリングすること、または化合物（ＩＩＩ）の活性化エステルとカップリングすることによって製造された。
【００３１】
一方、式Ｉの化合物もまた下記のように製造される：
【化７】

化合物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）の製造は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８２， ４７， ５１６０−５１６７に記載のように下記合成スキーム２に従って実施された。
【化８】

【００３２】
化合物ＩＩ （Ｒ＝ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＯＮＨ_２）の製造は、共通の中間化合物Ｖから、Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８３， ３６，１２０１−１２０４ と Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５， ３８， ３４６−３５７に記載のように下記合成スキーム３に従って製造された。
スキーム３
【化９】

【００３３】
共通の中間化合物Ｖは、スキーム４に記載の下記合成スキームに従って製造される。化合物ＶＩのジアステレオマーは、光学的分割方法（Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５， ３８， ３４６）によって分割された。
スキーム４
【化１０】

【００３４】
化合物ＩＩＩの製造は、室温で、２−ヘテロアリール−２−オキソ酢酸（ＶＩＩ）とＯ−ヘテロアリールヒドロキシルアミン（ＶＩＩＩ）との反応により実施され、独占的にＳｙｎアイソマーを得る。化合物（ＶＩＩＩ）の製造は、ヘテロアリールメタノール（Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９９０， ４３， １８９−１９８）から開始するスキーム５に記載のように行われた。
スキーム５
【化１１】

【００３５】
上記説明（スキーム１−５）において、該反応物が、適当な溶媒と共に高温または低温で反応の完結に十分な時間反応せしめられた。反応条件は、反応物の性質および反応性に依存する。塩が反応に使用される場合、それらは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムから選択される。
【００３６】
保護基の脱保護は、水素化、または、メタノール、エタノール、プロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で適当な酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸または酢酸）を用いて、加水分解により実施される。水素化反応は、通常、常圧から高圧下に、金属触媒、例えば、Ｐｄ、ＰｔまたはＲｈの存在下で実施される。
【００３７】
反応のために選択される溶媒は、使用される反応物を基にして、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの溶媒から選択される。溶媒混合物もまた使用され得る。
【００３８】
一般的に、反応温度は、−７０℃〜１５０℃の範囲である。反応物の好ましいモル比は、１：１〜１：５である。反応時間は、反応物によって０．５〜７２時間の範囲である。
【００３９】
本発明は、下記実施例によってさらに説明されるが、限定されるものではない。
実施例１
（３Ｓ）−トランス−３−［（２−アミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸ナトリウム塩
段階１： １，５−ジベンズヒドリルオキシ−２−（Ｎ−フタルイミド）オキシメチル−４−ピリドン
【化１２】

ＴＨＦ（２００ｍｌ）と乾燥ＤＭＦ（２００ｍ１）混合物中の１，５−ジベンズヒドリルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピリドン（２０．０ｇ， ０．０４１ｍｏ１）とＮ−ヒドロキシフタルイミド（６．６４ｇ， ０．０４８ｍｏｌ） 溶液を、窒素下にトリフェニルホスフェンにより処置し、０℃に冷却した。次いで、反応混合物を、１０分間かけてジエチル アゾジカルボキシレートを滴加し、０℃で１時間攪拌し、酢酸エチルと水で稀釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。得られた粗生成物をＥＡ： ヘキサン（１：２〜１：０）の勾配混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な標題化合物を得た。収率：１９．０ｇ、７３％。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ４．７８（ｓ， ２Ｈ）， ６．２４（ｓ， １Ｈ）， ６．２９（ｓ， １Ｈ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．３８（ｍ， ２０Ｈ）， ７．６２（ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｓ， ４Ｈ）。
【００４０】
段階２：２−（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ］−イミノ酢酸
【化１３】

エタノール（９８％， １００ｍｌ）中、１，５−ジベンズヒドリルオキシ−２−（Ｎ−フタルイミド）オキシメチル−４−ピリドン（１０ｇ， １５．８ｍｍｏ１）の溶液を、ヒドラジン（０．７６ｍｌ）で処理した。該混合物を、加熱して１時間還流し、室温に冷却した。このようにして得られた懸濁液を濾過し、濾物を蒸発させ、乾燥し、クロロホルムで処理した。次いで、固体を濾去し、母液を濃縮し、得られた残留物を、エタノール（９８％）に溶解し、次いで２−オキソ−２−［（Ｎ−トリチルアミノ）チアゾール−５−イル］酢酸（６．３８ｇ ）のクロロホルム溶液で処理した。該反応混合物を室温で１８時間攪拌し、真空で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで稀釈した。分離した固体を濾過し、乾燥させて、２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ］イミノ 酢酸塩を得た。収率：１１．２ｇ、７９％^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．６２（ｓ， ２Ｈ）， ６．０３（ｓ， １Ｈ）， ６．２８（ｓ， １Ｈ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ６．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．３５（ｍ， ３５Ｈ）， ７．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．６４（ｓ， １Ｈ）。
【００４１】
段階３：（３Ｓ）−トランス−３−［２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−（ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【化１４】

【００４２】
乾燥ＤＭＦ（４００ｍｌ）中、（３Ｓ）−トランス−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸［７．３０ｇ， ４０．５２ｍｍｏ１， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４７， ５１６０， （１９８２）］、２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［１，５−ジベンズヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ］イミノ酢酸（段階から、３６．５０ｇ， ４０．５１ｍｍｏ１）、ＤＣＣ（９．１５ｇ， ４４．３４ ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．４７ｇ， ４０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、この混合物にＮａＨＣＯ_３（３．４０ｇ， ４０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌し、濾過した。該母液を、真空で蒸発させ、ＤＭＦを除去し、得られる残留物を酢酸エチルと蒸留水で溶解し、ｐＨ〜３に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。
【００４３】
そのようにして、得られる生成物を、水：アセトニトリル（１：０〜１：９）の勾配混合物を用いて、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：メタノール（１：０〜９：１） の勾配混合物を用いて、標題化合物を得た。収率：３７．００ｇ， ８５．９％。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．２９（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．ＯＨｚ）， ３．５４−３．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．３５（ｍ， １Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）， ５．９８（ｓ， １Ｈ）， ６．２９（ｓ， ２Ｈ）， ６．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３５（ｍ， ３５Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．８３（ｓ， １Ｈ）， ９．３９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【００４４】
段階４：（３Ｓ）−トランス−３−［（２−アミノ）チアゾール−４−イル｝−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）アセトアミド］−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【化１５】

【００４５】
乾燥アニソール（１４ｍ１） 中、−１０℃、窒素下で（３Ｓ）−トランス−３−［−２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）アセトアミド］−４−メチル−２−オキサゼチジン−１−スルホン酸（５．００ｇ， ４．７０３ｍｍｏ１）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）で処理し、０℃で２時間攪拌した。該溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、エーテル、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１：１）の混合物で摩砕した。このようにして、得られる固体を濾過し、エーテル、ヘキサンおよび酢酸エチル （１：１：１）の混合物で洗浄し、固体を得た。上記固体を、さらに、蒸留水とアセトニトリル（１：０〜９：１）の勾配溶液を用いてＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を凍結乾燥し、標題化合物を得た。収率：２．７ｇ， ９２％； 融点： ２００℃ 分解。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．４１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．７０−３．８０（ｍ， １Ｈ）， ４．４６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．４Ｈｚ ａｎｄ ５．２Ｈｚ）， ５．３０（ｓ， ２Ｈ）， ６．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．３５（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ９．５０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
【００４６】
段階５： （３Ｓ）−トランス−３−［（２−アミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸ナトリウム塩
【化１６】

蒸留水（１５ｍｌ）中、（３Ｓ）−トランス−３−［（Ｚ）−（２−アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）アセトアミド］−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１．３０ｇ， ２．６６ｍｍｏ１）の縣濁液を、〜５−６℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３ （ｓ， ０．２２３ｇ， ２．６５４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら一部添加した。このようにして、１０分間以内で得られた透明な溶液を濾過し、凍結乾燥し、（３Ｓ）−トランス−３−［｛（２−アミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−メチル−２−オキソアゼチジン−１−スルホン酸 ナトリウム塩を得た。収率： １．３２ｇ， ９７．１３％。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．４２（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ３．７０−３．８０（ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．５３（ｍ， １Ｈ）， ５．１３（ｓ， ２Ｈ）， ６．６４（ｓ， １Ｈ）， ６．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ７．６８（ｓ， １Ｈ）， ９．５２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００４７】
実施例２
３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）−アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩
段階１： ３−［２−（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル メトキシ）イミノ） アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン
【化１７】

乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−［１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ］イミノ 酢酸（０．３４ｇ， ０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＣ（０．０７８ｇ， ０．３７７ｍｍｏ１）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５０ｇ， ０．０３７７ｍｍｏｌ）で処理した。窒素下、室温で３０分間、混合物を攪拌し、この混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、ＮａＨＣＯ_３（０．０３２ｇ， ０．３７７ｍｍｏｌｅ）および３−アミノ−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン（０．０６ｇ， ０．３７７ｍｍｏ１）を添加した。該反応混合物を、室温で１８時間、攪拌し、ＤＭＦを真空で除去した。このようにして、得られた生成物を、酢酸エチルとメタノール（１０：１〜９．５：０．５）の勾配混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収率： ０．２ｇ， ９７．１３％。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．８０−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９７−４．０５（ｍ， １Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）， ５．１７−５．２５（ｍ， １Ｈ）， ６．００（ｓ， １Ｈ）， ６．３１（ｓ， １Ｈ）， ６．５３（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．３８（ｍ， ３５Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ９．２９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．ＯＨｚ）。
【００４８】
段階２：３−［｛２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル））−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
【化１８】

【００４９】
ピリジン（２ｍ１）中、３−［｛（２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）｝−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン（０．２５ｇ， ０．２４４ｍｍｏ１）を、三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．１５３ｇ， ０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を、７０℃、４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで処理し、固体を濾過し、蒸留水、続いてエーテルで洗浄し、乾燥させ、シス−３−［｛２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）｝−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリジン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸を得た。収率： ０．２３ｇ， ８５％。
【００５０】
段階３：３−［２−（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩
【化１９】

【００５１】
蒸留水（１０ｍｌ）中、３−［２−（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸（０．３９０ｇ， ０．３５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨＣＯ_３ （ｓ， ０．０５０ｇ， ０．５９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌し、透明溶液を凍結乾燥した。得られた固体を、ｄｄ．水とアセトニトリル（１：０〜３：７）の勾配混合物を用いて、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーにより、適切な画分を凍結乾燥し、３−［２−（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩を得た。収率： ０．２１ｇ， ５２％。
【００５２】
段階４：３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
【化２０】

窒素雰囲気下に、アニソール（５ｍｌ）中、３−［２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸　ナトリウム塩（０．８ｇ， ０．８７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、〜０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）で処理し、該混合物を１０℃以下、２時間以内に攪拌し、エーテルで処理した。分離した固体を濾過し、アセトンで洗浄し、アセトニトリル／ｄｄ．水の混合物中に溶解し、凍結乾燥し、標題化合物を得た。収率：０．３４ｇ， ８９％； 融点：１９０℃：分解。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．９０−４．３０（ｍ， ３Ｈ）， ５．２２−５．４０（ｍ， ５Ｈ）， ６．５０（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ６．８２（ｓ， １Ｈ）， ６．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．３３（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ８．００（ｓ， １Ｈ）， ９．４５（４， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００５３】
段階５：３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩
【化２１】

【００５４】
ＮａＨＣＯ_３ （ｓ， ６ｍｇ， ０．０７３ ｍｍｏｌ）を、蒸留水中の３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）−アセトアミド］−４−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノンン−１−スルホン酸（４０ｍｇ， ０．０７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５分間攪拌後、該混合物を、凍結乾燥し、標題化合物を固体として得た。収率：３０ｍｇ， ７１％。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．０３−４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．３３（ｍ， １Ｈ）， ５．１２（ｓ， ２Ｈ）， ５．２６−５．３７（ｍ， １Ｈ）， ６．５４（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ６．７０（ｓ， １Ｈ）， ６．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ７．７２（ｓ， １Ｈ）， ９．３８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００５５】
実施例３
３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）−アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩
段階１：３−［２−（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
【化２２】

【００５６】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸， テトラブチルアンモニウム塩（０．５ｇ， ０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）で処理し、該懸濁液を、５０ｐｓｉ、５時間、水素付加した。該懸濁液を、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）をとおして濾過し、濾過物に、ＤＣＣ（０．１８ｇ， ０．８９ｍｍｏｌ）、１−ＨＢＴ（０．１２ｇ， ０．８９ｍｍｏｌ）、続いて２−｛（２−トリチルアミノ）−チアゾール−４−イル｝−（Ｚ）−２−［１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ］イミノ　酢酸（０．４ｇ， ０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、真空で蒸発させた。該残留物を、アセトンに溶解し、アセトンのノナフルオロホウ酸カリウム（０．６ｇ）で処理し、さらに１８時間攪拌した。該溶媒を、蒸発させ、該残留物を、酢酸エチル−エーテル−ヘキサン（１：１：１）の混合物で処理した。分離した固体を濾過し、酢酸エチルとメタノール（１０：１〜９：１）の勾配混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収率：０．２２ｇ， ４２．８％。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．００−４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ４．４０−４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．６７（ｓ， ２Ｈ）， ５．１６−５．２４（ｍ， １Ｈ）， ６．００（ｓ， １Ｈ）， ６．３２（ｓ， １Ｈ）， ６．３７（ｓ， １Ｈ）， ６．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．４３（ｍ， ３５Ｈ）， ７．６３（ｓ， １Ｈ）， ８．８５（ｓ， １Ｈ）， ９．４６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ） 。
【００５７】
段階２：３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ） イミノ）−アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩
【化２３】

【００５８】
アニソール（２ｍｌ）中、３−［２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−（ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸（０．５ｇ， ０．４６ｍｍｏｌ）の縣濁液を、窒素下、−１０℃で、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理し、５〜１０℃で２時間攪拌した。該反応混合物を、真空で蒸発させ、該残留物を、エーテル、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１：１）の混合物で摩砕した。分離した固体を、濾過し、アセトニトリル、水の混合物に溶解し、凍結乾燥した。得られた粗生成物を、ｄｄ．Ｈ_２０およびアセトニトリル（１：０〜９．４：０．６）の勾配混合物を用いて、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝−アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸を得た。収率： ８０ｍｇ， ３４％；融点： ２００℃　分解。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．８３−４．３５（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．６８−４．８５（ｍ， １Ｈ）， ５．２８（ｓ， ２Ｈ）， ６．２９（ｓ， １Ｈ）， ７．０３（ｓ， １Ｈ）， ７．３０（ｂｒ， ｓ， ３Ｈ）， ８．１２（ｓ， １Ｈ）， ９．４５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【００５９】
段階３：３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝−アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩
【化２４】

ＮａＨＣＯ_３（ｓ， １３ｍｇ， ０．１５５ｍｍｏｌ）を、蒸留水中３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ）−アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸（８０ｍｇ， ０．１５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を、５分間攪拌し、凍結乾燥し、３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシ）イミノ｝−アセトアミド］−４−フルオロメチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム塩を得た。収率： ７５ｍｇ， ８９％。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．８３−４．３０（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．７３−４．８４（ｍ， １Ｈ）， ５．１３（ｓ， ２Ｈ）， ５．３０（ｓ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ６．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．２７（ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ９．５７（ｂｒ， ｓ， １Ｈ）。
【００６０】
抗菌活性に対する試験
本発明の化合物を、ＮＣＣＬＳ文書に記載のような標準的ミクロブロス稀釈方法に従って表１に列挙したバクテリアに対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）について試験した。最小阻害濃度を、μｇ／ｍｌで表示した。
【００６１】
表１：式Ｉの化合物の抗菌活性
【表１】

Claims (20)

1. ３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アキセチジン−１−スルホン酸および式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｍは、水素または医薬上許容し得る塩形成化カチオンであり、
   Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ハロゲンであり、
   Ｒは、少なくとも１つの（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）ＯＲ_５（Ｒ_５は水素、ＣＯＮＨ_２または２，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イル−カルボニルである）で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル（Ｃ_１はハロゲン原子およびＯＲ_５の両方で置換され得ない）であり、
   Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ジメチルアミノ、ＯＣＨ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、所望により置換されたフェニルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか、または
   Ｒ_１およびＲ_２は、共に、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であり、それらが結合している炭素原子と共に、５員または６員環を形成し、そして
   Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、所望により置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル、所望により置換されたフェニルまたはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルであるか、または
   Ｒ_３およびＲ_４は、共にＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。］
   のラセミ化合物のＳｙｎアイソマーおよび光学異性体からなる群から選択される化合物。
2. 少なくとも１つのＲ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
3. Ｒ_３およびＲ_４が、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される３〜６個の炭素原子を持つ飽和脂環式の成分（基）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
4. ハロゲン原子が、フッ素、塩素および臭素からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
5. 置換基が、ＯＨ、ＮＨ_２、ジメチルアミノ、ハロゲン原子、ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＯ_２またはＣＮから選択される１、２または３置換基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
6. 医薬上許容し得る塩形成化カチオンが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機性塩基または塩基性アミノ酸からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
7. Ｍが水素であり、該化合物が式Ｉの分子中に存在する塩基性窒素原子と相互作用される、請求項１記載の化合物の両性イオンを製造する方法。
8. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｍは、水素または医薬上許容し得る塩形成化カチオンであり、
   Ｘは、ＣＨであり、
   Ｒは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_２ＯＣＯＮＨ_２であり、
   Ｒ_１は、ＯＨであり、
   Ｒ_２は、水素であるか、または
   Ｒ_１およびＲ_２は、共に、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であり、これはＲ_１およびＲ_２が結合している炭素と共に６員環を形成し、そして
   Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素であるか、または
   Ｒ_３およびＲ_４は、共にシクロプロピルである。］
   の化合物。
9. 請求項１または請求項８記載の化合物またはそれらの医薬上許容し得る塩および医薬上許容し得る担体を含む、哺乳類における細菌感染を処置するために適切な医薬組成物。
10. 温血動物における細菌感染を処置するための請求項１または請求項８に記載の化合物の使用。
11. 該処置を必要とする対象に治療上有効量の請求項１または請求項８の化合物を投与することを含む、処置を必要とする対象における細菌感染の処置方法。
12. 請求項１または請求項８の化合物を約１〜２５ｗ／ｗ％含む、経口製剤。
13. 請求項１または請求項８の化合物を約０．１〜５ｗ／ｗ％含む、非経口製剤。
14. 治療上有効量の請求項１または請求項８の化合物が、成人（成体）について２〜４分割用量で、請求項１〜請求項８の化合物約５０〜１５００ｍｇ／日の経口用量に含まれる、請求項１１の方法。
15. 治療上有効量の請求項１または請求項８の化合物が、請求項１または請求項８の化合物の約１〜１００ｍｇの注射剤に含まれる、請求項１１の方法。
16. 治療上有効量の請求項１または請求項８の化合物が、グルコース注射用液体の生理食塩水で稀釈される、請求項１７記載の方法。
17. 治療上有効量の請求項１または請求項８の化合物が、請求項１または請求項８の化合物の約１〜１０００ｍｇを含有する坐薬に含まれる、請求項１１の方法。
18. （ａ）式（ＩＩ）の３−アミノ−アゼチジン−２−オン スルホン酸と式（ＩＩＩ）のヘテロアリールカルボン酸とを反応せしめること、（ｂ）保護基を脱保護することを含む、式Ｉの化合物を製造する方法。
19. ラセミ化合物が、分子のゼロ旋光度を持つジアステレオアイソマーの混合物である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
20. 光学異性体が、分子中に存在する不斉炭素原子で純粋な単一のＲおよびＳジアステレオアイソマーである、請求項１記載の式Ｉの化合物。