ES2693094T3 - Preparación farmacéutica de aplicación tópica - Google Patents

Abstract

Preparación farmacéutica de aplicación tópica que consiste en un ingrediente farmacéutico activo junto con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticos apropiados para la administración tópica, en la que: i) el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido del residuo de piridina de roflumilast o sales del mismo, ii) la proporción del ingrediente farmacéutico activo es de hasta el 1% en peso de la preparación farmacéutica terminada, y iii) la preparación farmacéutica de aplicación tópica es una forma de dosificación semisólida seleccionada del grupo de ungüentos (por ejemplo, ungüento en solución, ungüento en suspensión), cremas, geles o pastas.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion farmaceutica de aplicacion topica.

Campo tecnico

La presente invencion se refiere al campo de la tecnologia farmaceutica y describe una preparacion farmaceutica de aplicacion topica que consiste en como ingrediente activo un compuesto seleccionado del grupo que consiste en roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido del residuo de piridina de roflumilast o sales del mismo, junto con uno o mas portadores y/o excipientes farmaceuticos apropiados para administracion topica. La invencion se refiere adicionalmente al uso de la preparacion farmaceutica de aplicacion topica para el tratamiento sistemico de enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4.

Tecnica anterior

Los inhibidores de la fosfodiesterasa de nucleotidos ciclicos (PDE) (especificamente del tipo 4) son actualmente de especial interes como una nueva generacion de ingredientes activos para tratar trastornos inflamatorios, especialmente trastornos de las vias respiratorias tales como el asma u obstrucciones de las vias respiratorias (tales como, por ejemplo, COPD = enfermedad pulmonar obstructiva cronica). Un numero de inhibidores de PDE 4 se encuentran actualmente en pruebas clinicas avanzadas, incluida una forma de dosificacion para administracion oral que comprende el ingrediente activo N-(3,5-di-cloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast). Este y otros compuestos con una estructura de benzamida y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa de nucleotidos ciclicos (PDE) se describen en el documento WO 95/01338. Estos ingredientes activos se proponen en el documento WO 95/01338 tambien para el tratamiento de ciertos trastornos de la piel (tales como, por ejemplo, dermatosis). El documento WO 00/53182 propone el uso de roflumilast o su N-oxido para el tratamiento de la esclerosis multiple.

Para el tratamiento de trastornos de la piel, es deseable proporcionar el ingrediente farmaceutico activo en una preparacion farmaceutica apropiada para la aplicacion topica. Sin embargo, como sabe la persona experta, la provision de formas de dosificacion para aplicacion topica puede resultar extremadamente dificil o imposible si la intencion es administrar un ingrediente activo que tenga una solubilidad muy baja. De este modo, por ejemplo, la solubilidad en agua encontrada para el inhibidor de la PDE 4 N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast), que se describe en el documento WO 95/01338, es de solo 0.53 mg/l a 21 °C.

Descripcion de la invencion.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que las preparaciones farmaceuticas de aplicacion topica que comprenden el inhibidor de PDE 4 ligeramente soluble roflumilast muestran un efecto muy bueno en el tratamiento de las dermatosis sobre la aplicacion local de la dermis. Tambien se encuentra, sorprendentemente, ademas del efecto local, un excelente efecto sistemico que es comparable con el de una forma de dosificacion oral.

Un primer aspecto de la invencion es, por lo tanto, una preparacion farmaceutica de aplicacion topica que consiste en un ingrediente farmaceutico activo junto con uno o mas portadores y/o excipientes farmaceuticos apropiados para la administracion topica, en la que:

i) el ingrediente farmaceutico activo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast y sales de los mismos,

ii) la proporcion de ingrediente farmaceutico activo es de hasta el 1% en peso de la preparacion farmaceutica terminada,

y

iii) la preparacion farmaceutica de aplicacion topica es una forma de dosificacion semisolida seleccionada del grupo de unguentos (por ejemplo, unguento en solucion, unguento en suspension), cremas, geles o pastas.

Roflumilast es el INN para un compuesto de formula I

imagen1

en el cual

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R1 es difluorometoxi,

R2 es ciclopropilmetoxi y R3 es 3,5-dicloropirid-4-ilo.

Este compuesto tiene el nombre quimico N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida (INN: roflumilast). El N-oxido de roflumilast tiene el nombre quimico 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5- dicloropirid-4-il 1 -oxide)benzamida.

Este compuesto de la formula I, sus sales, el N-oxido, sus sales y el uso de estos compuestos como inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 4 se describen en la solicitud de patente internacional WO 95/01338.

Las sales apropiadas para los compuestos de la formula I, dependiendo de la sustitucion, son todas sales de adicion de acido pero, en particular, todas las sales con bases. Se puede hacer mencion particular de las sales farmacologicamente aceptables de los acidos y bases inorganicos y organicos normalmente usados en la tecnologia farmaceutica. Las sales farmacologicamente inaceptables que, por ejemplo, pueden ser los productos iniciales del procedimiento de preparacion de los compuestos de la invencion a escala industrial se convierten en sales farmacologicamente aceptables mediante procedimientos conocidos para el experto. Por un lado, los apropiados son sales de adicion de acido solubles en agua e insolubles en agua con acidos tales como, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido fosforico, acido nitrico, acido sulfurico, acido acetico, acido citrico, acido D- gluconico, acido benzoico, acido 2-(4-hidroxibenzoil) benzoico, acido butirico, acido sulfosalicilico, acido maleico, acido laurico, acido malico, acido fumarico, acido succinico, acido oxalico, acido tartarico, acido embonico, acido estearico, acido toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido 3-hidroxi-2-naftoico, estando los acidos empleados para preparar las sales en la proporcion equimolar de cantidades, o una diferente de ellas, dependiendo de si el acido es monobasico o polibasico y dependiendo de que sal se desee.

Por otro lado, las sales con bases tambien son particularmente apropiadas. Ejemplos de sales basicas que se pueden mencionar son las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, una vez mas las bases que se emplean para preparar las sales en la proporcion equimolar de cantidades o una diferente de ellas.

La proporcion (en porcentaje en peso basada en el peso de la preparacion farmaceutica terminada; p/p) de ingrediente farmaceutico activo en la preparacion farmaceutica de la invencion es de hasta el 1% en peso.

Los portadores y/o excipientes farmaceuticos apropiados para administracion topica son preferiblemente segun los portadores y/o excipientes convencionales de la invencion conocidos para los expertos en proporcion con preparaciones farmaceuticas para administracion dermica (= dermatologicos). Los ejemplos que se pueden mencionar son portadores y/o excipientes que son apropiados para producir polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles, aceites, unguentos, unguentos grasos, cremas, pastas, geles, espumas o soluciones, y sistemas terapeuticos transdermicos.

La preparacion farmaceutica topica de la invencion se puede producir mediante procedimientos familiares para el experto.

Los dermatologicos convencionales y su produccion, y los portadores y/o excipientes preferidos para las preparaciones farmaceuticas individuales se describen, por ejemplo, en el libro de texto "Pharmazeutische Technologie" (Sucker, Fuchs, Speiser, Georg Thieme Verlag, 1978 de la pagina 629).

La preparacion farmaceutica topica de la invencion es una forma de dosificacion semisolida seleccionada del grupo de unguentos (por ejemplo, unguento en solucion, unguento en suspension), cremas, geles o pastas.

Las emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite se denominan normalmente cremas. Principalmente usados para la fase aceitosa son los alcoholes grasos, por ejemplo, alcohol laurilico, cetilico o estearilico, acidos grasos, por ejemplo acido palmitico o estearico, parafinas liquidas o solidas u ozoquerita, ceras liquidas a solidas, por ejemplo. miristato de isopropilo, grasa natural o parcialmente sintetica, por ejemplo triglicerido de acido graso de coco, aceites endurecidos, por ejemplo aceite de cacahuete o de ricino hidrogenado, o esteres parciales de acidos grasos de glicerol, por ejemplo monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol. Los emulsionantes apropiados son sustancias con actividad de superficie, por ejemplo, surfactantes no ionicos, por ejemplo, esteres de acidos grasos de polialcoholes o aductos de oxido de etileno de los mismos, tales como esteres de acidos grasos de poliglicerol o esteres de acidos grasos de polioxietileno sorbitan (Tween®: ICI), esteres de acidos grasos de sorbitan (Span®: ICI), tales como, por ejemplo, oleato de sorbitan y/o isoestearato de sorbitan, esteroles, tambien eteres de alcohol graso de polioxietileno o esteres de acidos grasos, o surfactantes anionicos tales como sales de metales alcalinos de sulfatos de alcoholes grasos, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, cetilsulfato de sodio o estearilsulfato de sodio, que se usan normalmente en presencia de dichos alcoholes grasos, por ejemplo alcohol cetilico o alcohol estearilico. Es posible anadir a la fase acuosa, entre otros, agentes que impiden que la crema se seque, por ejemplo, polialcoholes tales como glicerol, sorbitol, propilenglicol y/o polietilenglicoles, tambien conservantes, fragancias, etc.

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Los unguentos pueden ser anhidras y contener como base las parafinas que son apropiadas para uso topico y son liquidas a la temperatura corporal, especialmente parafina de baja viscosidad, tambien dichas grasas naturales o parcialmente sinteticas, por ejemplo. triglicerido de acido graso de coco, aceites endurecidos, por ejemplo, aceite de cacahuete o de ricino hidrogenado, esteres parciales de acidos grasos de glicerol, por ejemplo monoestearato y diestearato de glicerol, siliconas, por ejemplo polidimetilsiloxanos, por ejemplo hexametildisiloxano u octametiltrisiloxano y, por ejemplo, los alcoholes grasos mencionados en proporcion con las cremas hidratadas y el aumento de la capacidad de absorcion de agua, y esteroles, ceras de lana, otros emulsionantes y/u otros aditivos.

En el caso de los geles, se hace una distincion entre geles hidratados, anhidros y de bajo contenido en agua, que consisten en material hinchable que forma gel. Los mas apropiados son los hidrogeles transparentes basados en macromoleculas inorganicas u organicas. Los componentes inorganicos macromoleculares con propiedades de formacion de gel son silicatos predominantemente hidratados o absorbentes de agua tales como silicatos de aluminio, por ejemplo, bentonita, silicatos de magnesio y aluminio, por ejemplo Veegum® - Vanderbilt Exp. Corp., o silice coloidal, por ejemplo, Aerosil® - Degussa. Ejemplos de sustancias organicas macromoleculares usadas son polimeros naturales, semisinteticos o sinteticos. Los polimeros naturales y semisinteticos se derivan, por ejemplo, de polisacaridos con diferentes unidades de carbohidratos, tales como celulosa, almidon, tragacanto, goma arabiga, agar agar, gelatina, acido alginico y sales de los mismos, por ejemplo, alginato de sodio y derivados de los mismos, alquilcelulosa inferior, por ejemplo, metil o etilcelulosa, carboxi o hidroxi-alquilcelulosa inferior, por ejemplo, carboximetil o hidroxipropilcelulosa. Las unidades de polimeros sinteticos formadores de gel son, por ejemplo, compuestos alifaticos sustituidos insaturados, tales como alcohol vinilico, vinilpirrolidona, acido acrilico o metacrilico. Ejemplos de tales polimeros que se mencionan son los derivados de alcohol polivinilico tales como Polyviol®- Wacker, polivinilpirrolidonas, como Kollidon® - BASF o Polyplasdon® - General Aniline, poliacrilatos y polimetacrilatos, como Rohagit S® - Rohm und Haas. Es posible anadir aditivos convencionales como conservantes o fragancias a los geles.

Las pastas son cremas o unguentos con los constituyentes mencionados anteriormente y los constituyentes en polvo que absorben la secrecion, tales como los oxidos metalicos, por ejemplo, oxido de titanio u oxido de zinc, tambien silicatos de talco y/o aluminio, que tienen la funcion de unir la humedad o las secreciones.

En una realizacion preferida de la invencion, la preparacion farmaceutica topica de la invencion es una preparacion farmaceutica semisolida, siendo uno de los excipientes el polietilenglicol, en particular el polietilenglicol 400.

En este documento tambien se describe un sistema terapeutico transdermico (TTS), por ejemplo, un sistema como se describe en Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, pages 81 et sec. Los TTSs se caracterizan en principio por un suministro definido de sustancia medicinal para la piel, una dosis total de la sustancia medicinal en el TTS, un area total y un area que posiblemente sea diferente de la misma para la liberacion de la sustancia medicinal, una hoja de cubierta (capa de respaldo) que es impermeable a la sustancia medicinal, un deposito de sustancia medicinal, un elemento de control que controla el suministro de sustancia medicinal a la piel, una capa adhesiva (sensible a la presion) y una capa protectora desmontable. En ocasiones, es posible que mas de una funcion se cumpla con el mismo elemento, por ejemplo, deposito, control y funciones adhesivas mediante una matriz adhesiva apropiada. Desde el punto de vista de la tecnologia farmaceutica, los TTSs se clasifican segun la forma en que se logra la funcion de control, es decir, como controla el suministro de sustancias medicinales a la piel. Los ejemplos que se mencionan aqui son TTSs con liberacion controlada por permeacion de membrana (administracion moderada de la membrana del farmaco), los TTSs con liberacion controlada por difusion de matriz y TTS con liberacion controlada por solucion de microdeposito.

Los TTS con liberacion controlada por permeacion de membrana se caracterizan por una membrana de polimero compuesta por un copolimero de PVA-VA (Chronomer®) que controla la permeacion de la sustancia medicinal desde el deposito hasta la piel. La sustancia medicinal esta inicialmente en forma de particulas solidas o como una dispersion o solucion en el deposito. La membrana de polimero se puede unir al deposito de varias maneras (extrusion, encapsulacion, microencapsulacion). Los TTS con liberacion controlada por difusion de matriz tienen una estructura comparativamente mas simple. No contienen ningun elemento de control separado. La liberacion de sustancia medicinal se controla mediante una matriz de polimero lipofilo o hidrofilo y/o la capa adhesiva. Es posible distinguir, segun las caracteristicas de la matriz, entre TTSs con una matriz en forma de gel y TTSs que representan laminados de polimero solido. El deposito de la sustancia medicinal esta formado por la sustancia medicinal disuelta en la matriz (sistema monolitico) o una dispersion homogenea de particulas de sustancia medicinal solida. Se puede producir una matriz de TTS mezclando las particulas de la sustancia medicinal con un polimero liquido viscoso o semisolido a temperatura ambiente, seguido de la reticulacion de las cadenas de polimero. Una posibilidad adicional es tambien mezclar la sustancia medicinal a temperatura elevada con un polimero ablandado (tecnica de fusion en caliente), o los dos componentes (disueltos en un solvente organico) se mezclan entre si y luego el solvente se elimina al vacio (evaporacion del solvente). La conformacion es posible vertiendo en moldes apropiados, extendiendo con dispositivos especiales (cuchillas) o por extrusion. En el caso de TTS con liberacion controlada por solucion de microdeposito (administracion de farmaco microseleccionado, principio MDD), numerosos microcompartimientos que contienen el ingrediente activo y un tamano de 10-200 pm estan integrados en una matriz que representa tanto el deposito como el elemento de control de entrega. Debido a la matriz, estos TTSs se asignan realmente a los sistemas de matriz. Para la produccion, la sustancia medicinal se dispersa inicialmente junto con

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agua y 40% de polietilenglicol 400 en palmitato de isopropilo, que actua como promotor de la permeacion. La dispersion resultante se incorpora usando una tecnica especial de dispersion de alta energia en un elastomero de silicona viscosa que simultaneamente sufre una polimerizacion catalitica. La matriz que contiene la sustancia medicinal se puede conformar especificamente mediante tecnicas de fusion o extrusion antes de que se combine con el portador de la manera ya descrita. Dependiendo de las propiedades fisicoquimicas de las sustancias medicinales y de la liberacion prevista, es posible cubrir la matriz con una capa de un polimero biocompatible para modificar de este modo el mecanismo y la velocidad de liberacion.

En este documento tambien se describe una forma de dosificacion para uso en el ojo (oftalmologica). Los ejemplos que se pueden mencionar a este respecto son los colirios o las lociones para los ojos, los insertos para los ojos, los unguentos para los ojos, los aerosoles para los ojos, las gotas para los ojos, los preparados para la inyeccion intraocular y los unguentos para parpados. Las gotas para los ojos pueden comprender suspensiones acuosas u oleosas del ingrediente activo. A este respecto, el tamano de particula del ingrediente activo empleado puede ser un 90% inferior a 10 pm.

En el caso de suspensiones acuosas, estabilizantes de suspension tales como, por ejemplo, celulosas sustituidas (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, ademas de conservantes (por ejemplo, clorocresol, compuestos de fenilmercurio, feniletanol, cloruro de benzalconio o mezclas de componentes individuales) y, cuando sea apropiado, se puede usar cloruro de sodio para ajustarse a la isotonicidad. En el caso de gotas para los ojos aceitosas, se puede emplear aceite de ricino, aceite de mani o trigliceridos de longitud de cadena media. Es posible en el caso de los unguentos para los ojos usar bases de unguento que tengan las siguientes propiedades: esterilidad o contenido extremadamente bajo de microbios, no irritante, buena actividad, buena distribucion del ingrediente activo o su solucion en el unguento, flexibilidad, rapida dispersion como pelicula fina sobre el globo ocular, buena adhesion al ojo, buena estabilidad y bajo deterioro de la vision. Por lo tanto, se pueden emplear bases que contienen hidrocarburos o colesterol para los unguentos para los ojos. En el caso de vaselina, se puede anadir parafina liquida por razones de consistencia. Para lograr una buena dispersion, se pueden emplear composiciones de viscosidad limitada. La viscosidad a 32 °C puede ser inferior a 1 000 mPa.s, y el punto de rendimiento puede ser inferior a 300 mPa. En el caso de unguentos en suspension, el 90% de las particulas de ingrediente activo pueden estar por debajo de 10 pm, y no deberian aparecer particulas por encima de 90 pm. En el caso de unguentos en emulsion de agua/aceite, se pueden anadir conservantes tales como cloruro de benzalconio, tiomersal o alcohol feniletilico.

Ejemplos

Produccion de las preparaciones farmaceuticas de aplicacion topica de la invencion.

Ejemplo 1

550 gramos contienen

Polietilenglicol 400 440.00 g

Carbopol 934® 8.25 g

Roflumilast 1.375 g

Solucion de hidroxido de sodio c.s.

Agua purificada hasta 550.00 g

La produccion tiene lugar disolviendo el ingrediente activo en la cantidad indicada de polietilenglicol a aproximadamente 60-70 °C. Se anaden aproximadamente 90 gramos de agua purificada y se mezclan homogeneamente, y el Carbopol 934 se dispersa homogeneamente con un agitador de alta velocidad. Mientras se agita lentamente, se anade solucion de hidroxido de sodio hasta alcanzar un pH de 6.5-7.5. El agua restante se anade hasta el peso final y se mezcla homogeneamente.

Ejemplo 2

550 gramos contienen

Roflumilast 1.65 g

Polietilenglicol 400 440.00 g

Polietilenglicol 4000 hasta 550.0 g

La produccion tiene lugar tratando los dos polietilenglicoles a 70 °C para dar una masa fundida clara. El ingrediente activo se anade igualmente para dar una solucion clara. La preparacion se enfria a temperatura ambiente mientras se agita lentamente.

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Ejemplo 3

550 gramos contienen

Roflumilast 1.10 g

Tego Care 150® (Th. Goldschmidt) 27.50 g

Aceite neutro (Miglyol 812®)

137.50 g

Polietilenglicol 400

275.00 g

Alcohol cetoestearilico

11.00 g

Agua purificada

hasta 550 g

La produccion tiene lugar haciendo una solucion clara del aceite neutro, el alcohol cetoestearilico y Tego Care 150 a aproximadamente 70 °C. El polietilenglicol, en el que se ha disuelto el roflumilast, tambien se agita con un agitador de alta velocidad. El agua calentada a 70 °C se anade a la fase lipidica. Un Turrax se utiliza para la homogeneizacion. La preparacion se agita luego hasta que esta fria (temperatura ambiente).

Ejemplo 4

100 gramos contienen

Roflumilast

0.25 g

Aceite neutro (Miglyol 812®)

16.00 g

Glicerol monoestearato

8.00 g

Cremophor A6® (BASF)

4.00 g

Polietilenglicol 400

62.50 g

Agua purificada

hasta 100.00 g

La produccion se lleva a cabo calentando todos los componentes (aparte del agua) juntos a aproximadamente 70-80 °C para obtener una solucion clara. Luego se anade el agua mientras se agita, y la preparacion producida de esta manera se enfria a temperatura ambiente mientras se agita.

Ejemplo 5

100 gramos contienen

Roflumilast

0.25 g

Parafina liquida

15.00 g

Cera de lana

5.00 g

Vaselina blanca hasta 100 g

La produccion tiene lugar haciendo una masa fundida clara de la parafina liquida, la cera de lana y la vaselina blanca a aproximadamente 80 °C. Se anade el ingrediente activo micronizado y la preparacion se agita hasta que se enfria a temperatura ambiente.

Ejemplo 6

Roflumilast

0.10 g

Parafina liquida

10.00 g

Cera de lana

5.00 g

Vaselina blanca hasta

100 g

La produccion tiene lugar en analogia con el ejemplo 5.

Ejemplo 7

Roflumilast

Aceite neutro (Miglyol 812®) Glicerol monoestearato Cremophor A6® (BASF) Polietilenglicol 400 Agua purificada

0.10 g 16.00 g

8.00 g

2.00 g 62.50 g

hasta 100.00 g

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0.10 g 16.00 g

8.00 g

4.00 g 62.50 g

hasta 100.00 g

La produccion tiene lugar en analogia con el ejemplo 4.

Ejemplo 8

Roflumilast

Aceite neutro (Miglyol 812®)

Glicerol monoestearato Cremophor A6® (BASF)

Polietilenglicol 400 Agua purificada La produccion tiene lugar en analogia con el ejemplo 4.

Ejemplo 9

Composicion de un unguento para los ojos (cantidad por 1 000 gramos)

Roflumilast 1 g

Alcohol cetilico 4 g

Parafina de alta viscosidad 200 g Vaselina blanca 795 g

Produccion: Se prepara una masa fundida clara del alcohol cetilico, la parafina de alta viscosidad y la vaselina

blanca a aproximadamente 70 °C. El roflumilast micronizado (90% de las particulas por debajo de 10 pm) se agita, y se prepara una dispersion homogenea usando un Ultra-Turrax. La suspension se enfria a temperatura ambiente mientras se agita y se usa para llenar los tubos apropiados.

Ejemplo 10 (solo para referencia)

Composicion de una solucion de gota en forma de una emulsion (cantidad por 1 000 mililitros)

Roflumilast 1.5 g

Trigliceridos de longitud de cadena media 100.0 g

Lecitina 12.0 g

Glicerol 25.0 g

Tiomersal 0.1 g

Agua purificada hasta 1 000 ml

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Produccion: Primero, el roflumilast y luego la lecitina se disuelven en los trigliceridos de longitud de cadena media y el glicerol a 30 °C-40 °C. Mientras se agita vigorosamente, se anade el agua purificada y luego se homogeneiza

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hasta que el tamano de gota de la fase dispersa es inferior a 500 nm. El tiomersal se disuelve por agitacion. La emulsion se filtra a traves de un filtro de 0.45 pm y se dispensa en recipientes apropiados.

Ejemplo 11 (solo para referencia)

Composicion de un unguento nasal (cantidad por 1 000 gramos)

Roflumilast

1 g

Alcohol cetilico

4 g

Cera de lana

50 g

Parafina de alta viscosidad

200 g

Vaselina blanca

745 g

Produccion: Se prepara una masa fundida clara del alcohol cetilico, la parafina de alta viscosidad, la cera de lana y la vaselina blanca a aproximadamente 70 °C. El roflumilast micronizado (90% de las particulas por debajo de 10 pm) se agita, y se prepara una dispersion homogenea usando un Ultra-Turrax. La suspension se enfria a temperatura ambiente mientras se agita y se usa para llenar los tubos apropiados.

Investigaciones de la farmacocinetica de las preparaciones farmaceuticas topicas.

Comparacion de los parametros farmacocineticos de las preparaciones farmaceuticas topicas de la invencion con la forma oral

Ejemplo A

Una preparacion correspondiente al ejemplo 7 y una preparacion correspondiente al ejemplo 8 que contenia [14C] roflumilast se aplicaron a areas afeitadas de piel de rata (5 ratas Wistar macho) de 4 cm2 de tamano. Las concentraciones de radioactividad se midieron en el plasma despues de 1 h, 4 h, 8 h, 24 h y en la orina (0-24 h) (n = 5). La dosis fue de 1.7 mg/kg.

Resultados:

Preparacion del ejemplo 7: Cmax: 0.214 mg equiv./l, AUC(0-24 h): 4.13 (mg equiv./l x h)

Preparacion del ejemplo 8: Cmax: 0.214 mg equiv./l, AUC(0-24 h): 3.99 (mg equiv./l x h)

Los resultados estandarizados a 1 mg/kg son Preparacion del ejemplo 7: Cmax: 0.126, AUC: 2.43 Preparacion del ejemplo 8: Cmax: 0.126, AUC: 2.35

Comparacion con parametros cineticos despues de la administracion oral de 1 mg/kg:

Cmax: 0.225 mg equiv./l, AUC(0-24 h): 3.10 (mg equiv./l x h)

La proporcion de la AUC (preparacion del ejemplo 7) a la AUC (oral) es del 78% y la de la AUC (preparacion del ejemplo 8) a la AUC (oral) es del 76%.

Resultados de la comparacion de las excreciones con la orina:

Preparacion del ejemplo 7: 19.4% de la dosis.

Preparacion del ejemplo 8: 18.0% de la dosis.

Administracion oral: 18.4% de la dosis.

Conclusion:

Despues de la administracion percutanea de 1.7 mg/kg [14C] de roflumilast a ratas, la radioactividad total se transporta bien a traves de la piel y alcanza un nivel maximo en plasma de 0.214 mg equivalentes/l despues de 4 h, independientemente de la preparacion empleada. Sobre la base de la radioactividad total, las AUCs y las excreciones con la orina despues de la administracion percutanea son en forma negligente diferentes de las posteriores a la administracion oral.

Ejemplo B

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Se aplico una preparacion correspondiente al ejemplo 5 que contenia [14C] roflumilast a un area afeitada de piel de rata (rata Wistar macho) de 4 cm2 de tamano. Las concentraciones de radioactividad se midieron en el plasma despues de 1 h, 4 h, 8 h, 24 h y en la orina (0-24 h) (n = 5). La dosis fue de 1.77 mg/kg.

Preparacion del ejemplo 5: Cmax: 0.331 mg equiv./l, AUC(0-24 h): 4.99 (mg equiv./l x h)

Los resultados estandarizados a 1 mg/kg son

Preparacion del ejemplo 5: Cmax: 0.187, AUC: 2.82

Comparacion con los parametros cineticos despues de la administracion oral de 1 mg/kg:

Cmax: 0.225 mg equiv./l, AUC(0-24 h): 3.10 (mg equiv./l x h)

Resultados de la comparacion de las excreciones con la orina:

Preparacion del ejemplo 5: 22.0% de la dosis.

Administracion oral: 18.4% de la dosis.

Conclusion:

Estos datos muestran que el roflumilast se absorbe de la preparacion del ejemplo 5 incluso algo mejor que de las preparaciones correspondientes al ejemplo 7 u 8. La excrecion con la orina en las 24 h despues de la administracion es del 22%, que tambien se encuentra en la region de la excrecion con la orina despues de la administracion dermica de las preparaciones correspondientes al ejemplo 7 u 8. La comparacion con la administracion oral muestra que, independientemente de la composicion de la preparacion topica, se alcanzan Cmax y AUC similares y excreciones similares con la orina.

Aplicabilidad industrial

Las preparaciones farmaceuticas de aplicacion topica de la invencion se pueden emplear para el tratamiento sistemico y la prevencion de todas las enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4. Los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de nucleotidos ciclicos (PDE) (especificamente del tipo 4) son apropiados por un lado como agentes terapeuticos bronquiales (para el tratamiento de las obstrucciones de las vias respiratorias debido a su efecto de dilatacion, pero tambien debido a su efecto que aumenta la frecuencia respiratoria y el impulso respiratorio) y para eliminar la disfuncion erectil debido al efecto vasodilatador, pero por otro lado especialmente para el tratamiento de trastornos, especialmente de naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vias respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que son promovidos por mediadores tales como la histamina, el PAF (factor activador de plaquetas), derivados del acido araquidonico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleucinas, quimiocinas, interferon alfa, beta y gamma, factor de necrosis tumoral (TNF) o radicales libres de oxigeno y proteasas.

Por lo tanto, la invencion tambien se relaciona adicionalmente con roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast o sales de los mismos para uso en el tratamiento sistemico de enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4, en la que dicho tratamiento comprende la administracion. de roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast y sales del mismo en la preparacion farmaceutica de aplicacion topica definida en la reivindicacion 1, y en la que dicha administracion es administracion dermica. Es preferible mencionar a este respecto la psoriasis (vulgaris), el eccema de contacto toxico y alergico, el eccema atopico, el eccema seborreico, el liquen simple, la quemadura solar, el prurito en la region genitoanal, la alopecia areata, las cicatrices hipertroficas, el lupus eritematoso discoide y piodermas foliculares y extensas, acne endogeno y exogeno, y acne rosacea. Ademas, a este respecto es preferible mencionar la bronquitis, la bronquitis alergica, el asma bronquial, la COPD, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide y la osteoartritis.

La buena disponibilidad sistemica observada sorprendentemente en la administracion topica hace que las preparaciones farmaceuticas de la invencion sean apropiadas para el tratamiento sistemico y, de este modo, para el tratamiento de todas las otras enfermedades que se consideran tratables o prevenibles mediante la aplicacion de inhibidores de PDE 4, en especial las enfermedades mencionadas anteriormente.

Las preparaciones farmaceuticas de aplicacion topica de la invencion son ademas particularmente apropiadas para la administracion a grupos de pacientes que padecen las enfermedades mencionadas anteriormente y tienen problemas para tomar preparaciones farmaceuticas para administracion oral, tales como, por ejemplo, pacientes en cama, pacientes en cuidados medicos intensivos, pacientes con dificultades para tragar y ninos.

Las formas de dosificacion de la invencion comprenden el ingrediente farmaceutico activo en la dosis habitual para el tratamiento de la enfermedad particular. La dosificacion del ingrediente activo es del orden de magnitud habitual para los inhibidores de la PDE, siendo posible administrar la dosis diaria en una o mas unidades de dosificacion. Las

dosificaciones habituales se describen, por ejemplo, en el documento WO 95/01338. La dosis normal en terapia sistemica (oral) esta entre 0.001 y 3 mg por kilogramo y dia. Las formas de dosificacion preferidas segun la invencion para administracion topica contienen desde 0.005 mg a 5 mg de roflumilast, preferiblemente desde 0.01 mg a 2.5 mg, particularmente preferiblemente desde 0.1 mg a 0.5 mg de roflumilast por unidad de dosificacion. Los 5 ejemplos de preparaciones farmaceuticas de la invencion contienen 0.01 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.25 mg y 0.5 mg de roflumilast por unidad de dosificacion.

Claims (8)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Preparacion farmaceutica de aplicacion topica que consiste en un ingrediente farmaceutico activo junto con uno o mas portadores y/o excipientes farmaceuticos apropiados para la administracion topica, en la que:

   i) el ingrediente farmaceutico activo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido del residuo de piridina de roflumilast o sales del mismo,

   ii) la proporcion del ingrediente farmaceutico activo es de hasta el 1% en peso de la preparacion farmaceutica terminada, y

   iii) la preparacion farmaceutica de aplicacion topica es una forma de dosificacion semisolida seleccionada del grupo de unguentos (por ejemplo, unguento en solucion, unguento en suspension), cremas, geles o pastas.
2. 2. Preparacion farmaceutica de aplicacion topica segun la reivindicacion 1, en la que roflumilast es un compuesto de la formula I

   imagen1

   en el cual

   R1 es difluorometoxi,

   R2 es ciclopropilmetoxi y R3 es 3,5-dicloropirid-4-ilo.
3. 3. Roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast o sales del mismo para uso en el tratamiento sistemico de enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4, en el que dicho tratamiento comprende la administracion de roflumilast, sales de roflumilast. El N-oxido de roflumilast y sales del mismo en la preparacion farmaceutica de aplicacion topica definida en la reivindicacion 1, y en la que dicha administracion es administracion dermica.
4. 4. Roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast o sales del mismo para uso segun la reivindicacion 3, en la que las enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4 se seleccionan de bronquitis, bronquitis alergica, asma bronquial, COPD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis.
5. 5. Roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast o sales de los mismos para uso segun la reivindicacion 4, en la que las enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4 son COPD.
6. 6. Roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast o sales del mismo para uso segun la reivindicacion 3, en la que las enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4 se seleccionan de psoriasis (vulgaris), toxica y eccema alergico de contacto, eccema atopico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en la region genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertroficas, lupus eritematoso discoide, piodermas foliculares y extensas, acne endogeno y exogeno, y acne rosacea.
7. 7. Roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast o sales del mismo para uso segun la reivindicacion 6, en la que las enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE 4 son psoriasis.
8. 8. Roflumilast, sales de roflumilast, el N-oxido de roflumilast o sales del mismo para uso segun la reivindicacion 6, en la que la enfermedad considerada como tratable o prevenible mediante el uso de inhibidores de PDE 4 es el eczema atopico.