RS101404A

RS101404A - Primena farmaceutskog preparata na mestu oboljenja

Info

Publication number: RS101404A
Application number: YUP-1014/04A
Authority: RS
Inventors: Christina Bolle; Rudolf Linder
Original assignee: Altana Pharma Ag.,
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2007-02-05
Also published as: HRP20041211A2; EP1511516A1; EP1511481B1; IL165065A; JP2005529928A; ATE485821T1; IS7612A; DE60334692D1; JP2005529930A; EA020569B1; KR101307093B1; ATE417628T1; NO20045656L; HK1079445A1; DK1511481T3; ES2693094T3; IL209657A0; UA81910C2; ME00565A; SI1511516T1

Abstract

Opisan je farmaceutski preparat za uzimanje na mestu oboljenja slabo rastvrnog PDE 4 inhibitora. Iznenadjujuće dobra sistemska biodostupnost je dobijena sa ovim dozirnim oblikom.

Description

Primena farmaceutskog preparata na mestu oboljenja

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske tehnologije i opisuje primenu farmaceutskog preparata na mestu oboljenja koji uključuje kao aktivni sastojak slabo rastvorni PDE 4 inhibitor. Pronalazak se dodatno odnosi na postupke za proizvodnju farmaceutskih preparata za primenu na mestu i za upotrebu u tretmanu oboljenja kože, očiju i disajnih puteva.

Stanje tehnike

Ciklični nukleotidni fosfodiesterazni (PDE) inhibitori (posebno tip 4) su aktuelni i od posebnog su interesa kao nova generacija aktivnih sastojaka za tretman zapaljivih oboljenja, posebno oboljenja disajnih puteva, kao što su astma ili ometanja disajnih puteva (kao što su, na primer, COPD = hronično oboljenje plućnog ometanja). Brojni PDE 4 inhibitori su aktuelni i oni su podvrgnuti naprednom kliničkom testiranju, uključujući dozirne oblike za oralno uzimanje koji uključuju aktivni sastojak N-(3,5-dihlor-pirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast). Ovo i druga jedinjenja sa benzamidnom strukturom i njihova upotreba kao cikličnih nukleotidnih fosfodiesteraza (PDE) inhibitora je opisana u WO 95/01338. Ovi aktivni sastojci su predloženi u WO 95/01338, takodje, za tretman izvesnih oboljenja kože (kao što su, na primer, dermatoze). EO 00/53182 predlaže upotrebu roflumilasta ili njegovih N-oksida za tretman multiple skleroze.

Za tretman oboljenja kože je poželjno da se obezbedi aktivni farmaceutski sastojak u farmaceutskom preparatu pogodnom za primenu na mestu oboljenja. Kako osobe sa iskustvom znaju, medjutim, mera za dozirni oblik za primenu na mestu oboljenja može biti razlog daje krajnje teško ili je nemoguća namera da se uzima aktivni sastojak koji ima veoma malu rastvorljivost. Tako, na primer, rastvorljivost u vodi je pronadjena za PDE 4 ihibitor N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast), koji je opisan u WO 95/1338, da je samo 0,53 mg/L na 21 °C.

Opis pronalaska

Sada je pronadjeno, iznenadjujuće, da primena farmaceutskih preparata na mestu oboljenja uključuje slabo rastvorljiv PDE 4 inhibitor roflumilast i pokazuje veoma dobar efekat u tretmanu dermatoza za lokalnu primenu na koži. Takodje, pronadjeno je, potpuno iznenadjujuće, pored lokalnog efekta da ima odličan sistemski efekat koji se može uporediti sa onim koji ima oralni oblik.

Prvi aspekt pronalaska je, dakle, farmaceutski preparat koji može biti uziman na mestu oboljenja i uključuje aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača i/ili prihvatača pogodnih za nanošenje na mesto oboljenja, aktivni farmaceutski sastojak je jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži roflumilast, soli roflumilasta, N-okside roflumilasta i njihove soli.

Roflumilast je INN za jedinjenja formule I

u kojoj

Rl je difluormetoksi,

R2 je ciklopropilmetoksi i

R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il.

Ovo jedinjenje ima hemijsko ime N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast). N-oksid roflumilasta ima hemijsko ime 3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il 1-oksid) benzamid.

Ovo jedinjenje formule I, njegove soli, N-oksid, njegove soli i upotreba jedinjenja kao fosfodiesteraze (PDE) 4 inhibitora su opisani u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 95/01338.

Soli pogodne za jedinjenja formule I - zavisno od supstitucije - su sve kiselo dodate soli ali, naročito sve soli sa bazama. Posebno mogu biti pomenute da se iz njih mogu napraviti, kao farmaceutski prihvatljive soli neorganskih i organskih kiselina i baza, koje se normalno koriste u farmaceutskoj tehnologiji. Farmaceutski neprihvatljive soli koje, na primer, mogu biti polazni proizvodi za postupak dobijanja jedinjenja iz pronalaska u industrijskim okvirima se prevode u farmaceutski prihvatljive soli pomoću postupaka poznatih za istraživače sa iskustvom. Ove pogodne, sa jedne strane, vodo-rastvorne i vodo-nerastvorne kiselo dodate soli sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidro-ksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, su kiseline koje se koriste za dobijanje soli u ekvimolarnom odnosu ili nekom drugom njihovom odnosu zavisno od toga da li su kiseline monobazne ili polibazne i koja se so želi dobiti.

Sa druge strane soli sa bazama su, takodje, posebno pogodne. Primeri baznih soli koji se mogu pomenuti su litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminij umove, magnezijumove, titanijumske, amonijum, megluminske ili guanidinijumove soli, koje se koriste, još jednom, na osnovu toga koja se so dobija upotrebljavaju u ekvimolarnim količinama ili nekim različitim njihovim odnosom.

Proporcija (u težinskim procentima prema težini završnog farmaceutskog preparata; w/w) aktivnog farmaceutskog sastojka u faramaceutskom dobijanju iz pronalaska je uobičajeno od 0,001 do 50 % težinskih. Proporcija aktivnog farmaceutskog sastojka je poželjno do 1 % težinskih.

Farmaceutski nosači i/ili prihvatači, pogodni za primenu na mestu oboljenja, su poželjni prema pronalasku uobičajeni nosači i/ili prihvatači poznati istraživačima sa iskustvom vezanim za farmaceutska dobijanja za kožnu primenu (= dermatologoje). Primeri koji se mogu pomenuti su nosači i/ili prihvatači koji su pogodni za proizvodnju praškastih pudera, emulzija, suspenzija, sprejeva, ulja, masti, čvrste masti, kremova, pasti, gelova, pene ili rastvora i transdermalnih terapeutskih sistema.

Farmaceutski preparati za mesto oboljenja iz pronalaska mogu biti proizvedeni prema postupku bliskom istraživačima sa iskustvom.

Uobičajene dermatologije i njihova proizvodnja i poželjni nosači i/ili prihvatači za pojedinačne farmaceutske preparate su opisani, na primer, u knjizi "Pharmazeutische Technologie" (Sucker, Fuchs, Speiser, Georg Thieme Verlag, 1978 od strane 629).

U prvom rešenju pronalaska farmaceutski preparati za mesto oboljenja iz pronalaska su polučvrsti dozirni oblici. Primeri koji se mogu pomenuti su, posebno, ulja (to jest, rastvori ulja, suspenzije ulja), kreme, gelovi ili paste.

Ulje u vodi ili voda u ulju su emulzije koje se obično označavaju kao kreme. Glavna osnova za uljnu fazu su masni alkoholi, to jest lauril, cetil ili stearil alkohol, masne kiseline, to jest palmitinska ili stearinska kiselina, tečni ili čvrsti parafini ili ozokerit, tečni ili čvrsti voskovi, to jest izopropil miristat, prirodne ili sintetičke masti, to jesttriglicerid kokos masne kiseline, čvrsta ulja, to jest hidrogenovano ulje kikirikija ili dabrovo ulje ili masne kiseline estara glicerola, to jest glicerol monoesterat ili glicerol diesterat. Pogodni emulgatori su površinski aktivne materije, to jest nejonogene površinski aktivne materije, to jest estri masnih kiselina polialkohola ili etilen oksid koji je njima dodat, kao što su estri poliglicerol masne kiseline ili estri polioksietilen sorbitan masne kiseline (Tween®: ICI), estri sorbinske masne kiseline (Span®: ICI), kao što su, na primer, sorbit oleat i/ili sorbit izostearat, steroli, takodje, estri polioksietilen masnih alkohola ili estri masnih kiselina ili anjonski površinske aktivne materije, kao što su soli alkalnih metala ili sulfati masnih alkohola, to jest natrijum lauril sulfat, natrijum cetilsulfat ili natrijum stearil sulfat, koji se normalno koriste u prisustvu navedenih masnih alkohola, to jest cetil alkohola ili stearil alkohola. Moguće je da se doda vodena faza, medju nama, kao agens koji sprečava da se krema osuši, to jest polialkohol kao što je glicerol, sorbitol, propilen glikol i/ili polietilen glikoli, takodje, konzervansi, mirisi, itd.

Ulja mogu biti anhidrovana i sadržati kao osnovu parafine koji su pogodni za upotrebu na mestu oboljenja i tečnosti koje na telesnoj temperaturi, posebno nisko viskozne parafine, takodje, može se reći prirodna ili sintetička ulja, to jest trigliceride kokos masne kiseline, čvrsta ulja, to jest hidrogenovano kikiriki ili dabravo ulje, delimične estre glicerol monostearata i distearata, silikone, to jest polidimetilksiloksane, to jest heksametildisiloksane ili oktametiltrisiloksane i, na primer, masne alkohole pomenute u vezi sa hidrovanim kremama i povećanjem kapaciteta primanja vode i sterole, drvne voskove, ostale emulgatore i/ili druge aditive.

U slučaju gelova cilj je da se dobiju izmedju hidrovanih, anhidrovanih i gelova sa niskim sadržajem vode, koji sadrže jestive gel formirajuće materijale. Glavni pogodni i transparentni hidrogelovi su zasnovani na neorganskim ili organskim makromolekulima. Makromolekulske nerganske komponente, sa gel formirajućim osobinama, su pre svega hidrovani ili vodo apsorbujući silikati kao što su aluminijum silikati, to jest bentonit, magnezijum/aluminijum silikati, to jest Veegum® - Vanderbilt Exp. Corp., ili koloidna silika, to jest Aerosil® - Degussa. Primeri makromolekulskih organskih supstanci koje se upotrebljavaju su prirodni, polusintetički ili sintetički polimeri. Prirodni ili polusintetički polimeri su derivati koji potiču, na primer, iz polisaharida sa različitim ugljovodoničnim jedinicama, kao što su celuloza, štirak, tragagantova guma, gumi arabika, agar-agar,

želatin, alginska kiselina i njene soli, to jest natrijum alginat i njegovi derivati, niska alkil celuloza, na primer metil- ili etil celuloza, karboksi- ili hidroksi-niska-alkil celuloza, to jest karboksimetil- ili hidroksipropil celuloza. Jedinice sintetičkog gel formirajućeg polimera su, na primer, nezasićena, supstituisana alifatična jedinjenja kao što su vinil alkohol, vinilpirilidin, akrilna ili metakrilna kiselina. Primeri koji se mogu pomenuti za ovakve polimere su derivati polivinil alkohola, kao što je Polvviol® - Genral Aniline, poliakrilati i polimetakrilati, kao što je Rohagit S® - Rohm i Haas. Moguće je da se dodaju uobičajeni aditivi kao što su konzervansi ili mirisi u gelove.

Paste i kremovi ili ulja se sastoje iz komponenata pomenutih ovde gore i sekreciono-apsorpcioni praškasti puder sadrži takve metalne okside, to jest titanijum-oksid ili cink-oksid, takodje talk i/ili aluminijum silikate koji imaju zadatak da vezuju vlagu ili sekrete.

U poželjnom rešenju pronalaska dobijanje farmaceutskih preparata za mesto oboljenja je polučvrsti farmaceutski preparat sa jednim nosačem koji je polietilen glikol, posebno polietilen glikol 400.

Dalje rešenje pronalaska je dobijanje farmaceutskog preparata za mesto oboljenja za koji je pronadjen transdermalni terapeutski sistem (TTS), na primer, sistem kao što je opisano u Pharmazeutiche Technologie: Moderne Arzeiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, strane 812 i dalje. TTS je okarakterisan u principu sa definisanim obezbedjivanjem medicinske supstance na kožu, ukupna doza medicinske supstance u TTS, ukupnom površinom koja je moguće različita od toga za otpuštanje medicinske supstance, pokrivajuće površine (sloj prevlake) koji je propustljiv za medicinsku supstancu, rezervoarom medicinske supstance, kontrolom elementa koji su odgovorni za snabdevanje medicinske supstance na kožu, (osetljivost na pritisak), prihvatajućeg sloja i odvojivost sloja. Moguće je tom prilikom da više od jedne funkcije bude ispunjena sa jednim istim elementom, to jest rezervoarom koji kontroliše i funkciju prijanjanja za pogodni adhezivni matriks. U pogledu farmaceutske tehnologije TTS se kategoriše prema načinu kontrolne funkcije koja se očekuje tako da se može posmatrati kako se kontroliše snabdevanje medicinske supstance na kožu. Primeri koji se pominju ovde su TTS sa propustljivom membranom sa kontrolisanim otpuštanjem (membransko umereno otuštanje leka), TTS sa matriksom difuziono kontrolisanog otpuštanja i TTS sa mikrorezervoarom iz rastvora sa kontrolisanim otpuštanjem.

TTS sa membransko propustljivo-kotrolisanim otpuštanjem se karakteriše sa polimernom membranom sastavljenom od PVA-VAkopolimera (Chronomer®) koja kontroliše propustljivost medicinske supstance iz rezervoara u kožu. Medicinske supstance su polazno u obliku čvrstih čestica ili kao disperzija ili rastvor u rezervoaru. Polimerna membrana može biti vezana za rezervoar na različite načine (ekstruzijom, enkapsulacijom, mikroenkapsulacijom). TTS sa matriksom difuziono kontrolisanog otpuštanja ima uporedivo sličnu strukturu. Oni sadrže bez odvajanja kontrolni element. Otpuštanje medicinske supstance je kontrolisano preko lipofilnog ili hidrofilnog polimernog matriksa i/ili vezujućeg sloja. Moguće je napraviti razliku, prema karakteristikama matriksa, izmedju TTS sa matriksom u gel obliku i TTS koji predstavlja čvrste polimerne ploče. Rezervoar medicinske supstance se gradi sa medicinskom supstancom rastvorenom u matriksu (monolitni sistem) ili homogenom disperzijom čvrstih čestica medicinske supstance. Matriks TTS se može napraviti mešanjem čestica medicinske supstance sa viskoznom tečnošću ili polučvrstim polimerom na sobnoj temperaturi, nakon čega se umrežava u polimerne nizove. Druga mogućnost je, takodje, mešanje medicinske supstance na višoj temperaturi sa razmekšanim polimerom (tehnika vrućeg topljenja) ili dve komponente (rastvorene u organskom rastvaraču) koje se mešaju zajedno i rastvarač se zatim ukloni u vakuumu (uparavanje rastvarača). Mogući oblici koji se dobijaju se izlivaju u odgovarajuće kalupe, šire sa specijalnim sredstvima (noževima) ili sa ekstruzijom. U slučaju TTS sa mikrorezervoarom iz rastvora sa kontrolisanim otpuštanjem (mikrozatopljeno izbacivanje leka, MDD princip) iz brojnih mikroodeljaka koji sadrže aktivni sastojak u kome je 10-200 um veličina čestica ugradjena u matriks i koji predstavljaju oba rezervoara i kontrolisano otpuštajući element. Zbog matriksa ovi TTS su stvarno utvrdjeni kao matriks sistemi. Za proizvodnju medicinske supstance se polazno disperguju zajedno sa vodom i 40 % polietilen glikolom 400 u izopropil palmitatu koji služi kao propustljivi pokretač. Dobijena disperzija se ubacuje korišćenjem specijalne visoko energetske disperzione tehnike u viskozni silikonski elastomer uz istovremeno podvrgavanje reakciji katalitičke polimerizacije. Medicinska supstanca u kontrolisanom matriksu može biti u obliku koji je specifičan za topljenje ili ekstruzionu tehniku pre nego što se kombinuje sa nosačem na način koji je već opisan. Zavisno od fizioloških osobina medicinske supstance i početnog oslobadjanja moguće je da se pokriju matriks sa slojem biokompatibilnog polimera u cilju bolje promene mehanizma i brzine oslobadjanja.

U sledećem rešenju pronalaska farmaceutski preparat za mesto oboljenja iz pronalaska je dozirni oblik za korišćenje za oči (oftalmologija). Primeri koji se mogu pomenuti u vezi ovog su očna kupatila ili očni losioni, ubacivanje u oko, ulja za oči, očni sprejevi, očne kapi, preparati za ubacivanje unutar oka i masti za očni kapak. U poželjnom rešenju dozirni oblici iz pronalaska su mast za oči i kapi za oči. Kapi za oči poželjno uključuju, prema pronalasku, vodene ili uljne suspenzije aktivnog sastojka. Poželjno je u vezi ovog da veličina čestice aktivnog sastojka koja se koristi bude u 90 % manja od 10 nm.

Poželjna upotreba u slučaju vodene suspenzije je suspenzija stabilizovana kao što je, na primer, supstituisana celuloza (to jest metil celuloza, hidroksiperopilmetil celuloza), polivinil alkohol, polivinilpirilidon, uz dodatak konzervansa (to jest, aktivnog uglja, fenilmerkuri jedinjenja feniletanola, benzalkonijum hlorida ili smeše pojedinačnih komponenata) i, gde je povoljno da se doda natrijum-hlorid u izotonični rastvor. Poželjno korišćenje, prema pronalasku, u slučaju uljnih kapi za oči je dabrovo ulje, ulje kikirikija ili triglicerida srednje dužine lanca. Moguće je u slučaju uljnih kapi za oči da se upotrebi, prema pronalasku, uljna osnova koja ima sledeće osobine: sterilna ili sa ekstremno niskim sadržajem mikroba, ne iritirajuća, dobre aktivnosti, dobre raspodele aktivnog sastojka ili njihovog rastvora ulja, savitljivost, brza raspodela kao finog filma preko očne površine, dobra adhezija za oko, dobra stabilnost i nisko umanjenje vidljivosti. Ugljovodnik- ili holesterol sadržana osnova će na taj način poželjno biti iskorišćena, prema pronalasku, za uljne kapi. U slučaju peroleja, tečni parafin se poželjno dodaje iz konzistentnih razloga. Da bi se dobila dobra raširenost poželjno je, prema pronalasku, da se obezbedi kompozicija ograničene viskoznosti. Viskozitet na 32 °C je poželjno da bude ispod 1000 mPa ■ s i optimalna vrednost je poželjno ispod 300 mP ■ s. U slučaju suspenzije ulja poželjno je, prema pronalasku, da 90 % čestica aktivnog sastojka bude ispod 10 um i da nema čestica iznad 90 um. U slučaju voda/ulje uljnih emulzija poželjno je, prema pronalsku, da se dodaju konzervansi kao što su benzalkonijum hlorid, tiomersal ili feniletil alkohol.

Primeri

Proizvodnja dozirnog oblika iz pronalaska

Primeri

Sadržaj 550 grama

Proizvodnja se izvodi preko rastvaranja aktivnog sastojka u formulisanoj količini polietilen glikola na oko 60-70 °C. Oko 90 grama prečišćene vode se doda i meša do homegenizacije i karbopol 934 se zatim homogeno disperguje u njemu uz mešanje sa velikom brzinom. Kada se mešanje uspori rastvor natrijum-hidroksida se dodaje sve dok se ne dostigne pH od 6,5-7,5. Zaostala voda se doda do konačne težine i homogeno izmeša.

Primer 2

Sadržaj 550 grama

Proizvodnja se izvodi preko tretiranja dva polietilen glikola na 70 °C dok se ne dobije bistar istopljeni rastvor. Aktivni sastojak se doda tako da se dobije bistar rastvor. Preparat se ohladi do sobne temperatrure uz sporo mešanje.

Primer 3

Sadržaj 550 grama

Proizvodnja se izvodi pravljenjem bistrog rastvora prirodnog ulja, cetostearil alkohola i Tego Care 150 na oko 70 °C. Polietilen glikol, u kome je roflumilast bio rastvoren, se tada umeša korišćenjem mešalice sa velikom brzinom. Voda se zagreje do 70 °C i doda u lipidnu fazu. Turax se koristi za homogenizaciju. Preparat se zatim meša sve dok se ne ohladi (sobna temperatura).

Primer 4

Sadržaj 100 grama

Proizvodnja se izvodi zagrevanjem svih komponenata (osim vode) zajedno do oko 70 - 80°C da se dobije bistar rastvor. Voda se zatim doda uz mešanje i dobijanje nastavi na takav način što se hladi do sobne temperature uz mešanje.

Primer 5

Sadržaj 100 grama

Proizvodnja se izvodi pravljenjem bistrog istopljenog tečnog parafina, vunenog voska i belog petroleuma na oko 80 °C. Mikronizovani aktivni sastojak se doda i dobijanje se nastavi uz mešanje sve dok se ne ohladi do sobne temperature.

Primer 6

Proizvodnja se izvodi prema analogiji iz Primera 5.

Primer 7

Proizvodnja se izvodi prema analogiji iz Primera 4.

Primer 8

Proizvodnja se izvodi prema analogiji iz Primera 4.

Primer 9

Kompozicija za ulje za oči (količina za 1 000 grama)

Proizvodnja: Bistar istopljeni cetil alkohol, visoko viskozni parafin i beli petroleum se izmešaju na oko 70 °C. Mikronizovani roflumilast (90 % čestica ispod 10 um) se umeša i u homegenizovana disperzija se dobija korišćenjem Ultra-Turrax-a. Suspenzija se ohladi do sobne temperature uz mešane i koristi za punjenje odgovarajućih tuba.

Primer 10

Kompozicija za rastvor za kapi u obliku emulzije (količina za 1000 mililitara)

Proizvodnja: Prvo se roflumilast, a zatim lecitin rastvori u trigliceridu srednje dužine lanca i glicerol doda na 30 °C - 40 °C. Uz živo mešanje prečišćena voda se doda i zatim homegenizuje sve dok veličina kapi disperzne faze ne bude ispod 500 nm. Tiomersal se rastvori uz mešanje. Emulzija se filtrira kroz filter od 0,45 um i razdeli u odgovarajuće posude.

Primer 11

Kompozicija za rastvor za ulje za nos (količina za 1 000 grama)

Proizvodnja: Bistar rastopljeni cetil alkohol, parafin visokog viskoziteta, vuneni vosak i beli petroleum se izmešaju na oko 70 °C. Mikronizovani roflumilast (90 % čestica ispod 10 jim) se umeša i homogenizovana disperzija se dobija korišćenjem Ultra-Turrax-a. Suspenzija se ohladi do sobne temperature uz mešanje i koristi za punjenje odgovarajućih tuba.

Istraživanja farmakokinetike farmaceutskih preparata za mesto oboljenja

Uporedjivanje farmakokinetičkih parametara dobijanja farmacetuskih<p>re<p>arata za mesto

oboljen ja iz pronalaska u oralnom obliku

Primer A

Dobijanje odgovara onom iz Primera 7 i dobijanje odgovara onom iz Primera 8 i sadrži [14C]roflumilast koji je nanesen na obrijanu površinu kože pacova (5 muških Wistar pacova) na 4 cm<2>površine. Koncentracija radioaktivnosti je merena u plazmi nakon 1 h, 4 h, 8 h, 24 h i u urinu (0-24 h) (n=5). Doza je 1,7 mg/kg.

Rezultati:

Dobijanje prema Primeru 7: Cmax: 0,214 mg ekvival./L, AUC(0=24 h): 4,13

(mg ekvival./L x h)

Dobijanje prema Primeru 8: Cmax: 0,214 mg ekvival./L, AUC(0=24 h): 3,99

(mg ekvival./L x h)

Rezultati standardizovani na 1 mg/kg su

Dobijanje prema Primeru 7: Cmax: 0,126, AUC: 2,43

Dobijanje prema Primeru 8: Cmax: 0,126, AUC: 2,35

Uporedjenje sa kinetičkim parametrima nakon oralnog uzimanja od 1 mg/kg:

Cmax: 0,225 mg ekvival./L, AUC(0-24 h): 3,10 (mg ekvival./Lx h)

Odnos AUC (dobijanje prema Primeru 7) prema AUC (oralno) je 78 % i za AUC (dobijanje prema Primeru 8) za AUC (oralno) je 76 %.

Rezultati poredjenja izlučivanja sa urinom:

Dobijanje prema Primeru 7:19,4 % doze

Dobijanje prema Primeru 8:18,0 % doze

Oralno uzimanje: 18,4 % doze

Zaključak:

Nakon potkožnog davanja od 1,7 mg/kg [<14>C]roflumilasta pacovima ukupna radioaktivnost je prevedena dobro kroz kožu i dostiže maksimum nivoa u plazmi od 0,214 mg ekvival./L nakon 4 h, bez obzira na korišćen način uzimanja. Na osnovu ukupne radioaktivnosti AUC i izlučivanja sa urinom rezultati nakon potkožnog davanja su neznatno različiti od onih koji su za oralno uzimanje.

Primer B

Dobijanje odgovara onom iz Primera 5 i sadrži [<14>C]roflumilasta koji je nanesen na obrijanu površinu kože pacova (muški Wistar pacov) od 4 cm<2>površine. Koncentracija radioaktivnosti je merena u plazmi nakon 1 h, 4 h, 8 h, 24 h i u urinu (0-24 h) (n=5). Doza je 1,77 mg/kg.

Dobijanje prema Primeru 5: Cmax: 0,331 mg ekvival./L, AUC(0=24 h): 4,99

(mg ekvival./L x h)

Rezultati standardizovani na 1 mg/kg su

Dobijanje prema Primeru 5: Cmax: 0,187, AUC: 2,82

Uporedjenje sa kinetičkim parametrima nakon oralnog uzimanja od 1 mg/kg:

Cmax: 0,225 mg ekvival./L, AUC(0-24 h): 3,10 (mg ekvival./L x h)

Rezultati poredjenja izlučivanja sa urinom:

Dobijanje prema Primeru 5: 22,0 %doze

Oralno uzimanje: 18,4 % doze

Zaključak:

Podaci pokazuju da se roflumilast apsorbuje iz preparata iz Primera 5 ravnomerno i nešto bolje nego iz preparata koji odgovaraju iz Primera 7 ili 8. Izlučivanje sa urinom za 24 h nakon uzimanja je 22 % koji je, takodje, u oblasti izlučivanja sa urinom nakon kožnog nanošenja preparata koji odgovaraju Primerima 7 ili 8. Uporedjenje sa oralnim uzimanjem pokazuju da, bez obzira na kompoziciju dobijenu za mesto oboljenja, Cmax i AUC su slični za izlučivanje sa rezultatima koji su dobijeni za urin.

Industrijska primenliivost

Dozirni oblici iz pronalaska se mogu upotrebni za tretman i prevenciju svih oboljenja koja se odnose na tretman ili sprečavanje sa upotrebom PDE 4 inhibitora. Izabrani ciklični nukleotidi fosfodiesteraze (PDE) inhibitora (posebno tip 4) su pogodni, sa jedne strane, kao plućni terapeutski agensi (za tretman teškoća disajnih puteva koji imaju efekat njihovog proširenja ali, takodje, i koji imaju efekat povećanja respiratornog odnosa i respiratorne akcije) i za eliminisanje nabreknutosti zbog slabog funkcionisanja vazodilativnog efekta, ali, sa druge strane, posebno za tretman različitih oboljenja, posebno zapaljive prirode, to jest disanja (astmatična profilaksa), kože, centralnog nervnog sistema, creva, očiju i zglavaka, koja se sprečavaju posredstvom sredstava kao što su histamin, PAF (aktivirajući faktor krvnih pločica), derivati arahidonske kiseline, kao što su leukotrieni i prostaglanidini, citokini, interleukini, hemokini, alfa-, beta- i gama-interferoni, tumorni nekrozni faktor (TNF) ili kiseonični slobodni radikali i proteaze. Farmaceutsko dobijanje, iz pronalaska, može na taj način biti upotrebljeno u humanoj i veterinarskoj medicini, na primer, za tretman i profilaksu sledećih oboljenja: akutnih i hroničnih (posebno zapaljivih i alergijama izazvanih) oboljenja disajnih puteva različitih etiologija (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, COPD); dermatoza (posebno razmnožavanja, zapaljivih i alergijskih priroda) kao što su, na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišaj complex, opekotine od sunca, svrab u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofični ožiljci, diskoid lupus eritrematozus, filokular i ekstenzivni piodermas, endogene i egzogene akne, akne rosace i druge proliferative, zapaljiva i alergijska kožna oboljenja; oboljenja na osnovu prekomernog otpuštanja TNF i leukotriena, to jest artrističkog tipa (reumatski artritis, reumatska spondiloza, osteoartritis i druga artristična stanja), oboljenja imuno sistema (AIDS, multiple skleroza), tipovi šoka (spetički šok, endotoksični šok, gram-negativne sepse, sindrom toksičnog šoka i ARDS (respitativni sindrom tuge kod odraslih osoba) i upošteno zapaljenja gastrointestinalne oblasti (Hronovo oboljenje i crevni kolitis); oboljenja zasnovana na alergijsim i/ili hroničnim poremećajima imunoloških reakcija u oblasti gornjih disajnih puteva (deo jednjaka, nosa) i susednih oblasti (nosni sinusi, oči), kao što su, na primer, alergijski rinitis/sinuzitis, hronični rinitis/sinuzitis, alergijski konjuktivitis, konjuktivitis prouzrokovan bakterijama, virusi ili gljivice, zapaljiva stanja oka nakon usadjivanja sočiva, zapaljenje očnog nerva (neuritis nervi optici), keratitis, sindrom suvog oka (keratitis sicca), uveitis, glaukom, edem retine, dijabetična retinopatija i nosni polipi; ali, takodje, srčana oboljenja koja se mogu tretirati sa PDE inhibitorima, kao što su, na primer, srčani prekidi ili oboljenja koja se mogu tretirati zbog opuštanja tkiva zbog efekta PDE inhibitora, kao što su, na primer, disfunkcija zbog nabreknutosti ili kolici kod dece i mokraćnih kanala zbog kamena u bubregu; ili druga oboljenja CNS kao što su, na primer, depresije ili arteriosklerotična demencija.

Farmaceutski preparati iz pronalaska su posebno pogodni za tretman oboljenja kože kao što su dermatoze (posebno proliferativne, zapaljive i alergijske prirode) kao što su, na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišaj complex, opekotine od sunca, svrab u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofični ožiljci, diskoid lupus eritrematosus, filokularni i ekstenzivni piodermas, endogene i egzogene akne, akne rosace i druge proliferative, zapaljiva i alergijska kožna oboljenja. Poželjno može biti pomenuta upotreba farmaceutskog preparata iz pronalaska za tretman psorijaze i atopičnog ekcema.

Pronalazak se, isto tako, odnosi dalje na upotrebu roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta ili njihovih soli za proizvodnju farmaceutskog preparata za mesto oboljenja za kožno nanošenje u tretmanu oboljenja kože koja se odnose kao mogući u tretmanu ili prevenciju sa primenom PDE 4 inhibitora. Poželjno, mogu da se pomenu u vezi sa dermatozama (posebno razmnožavanje, zapaljive i alergijske prirode) kao što su, na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišaj complex, opekotine od sunca, svrab u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofični ožiljci, diskoid lupus eritrematozus, filokularni i ekstenzivni piodermas, endogene i egzogene akne, akne rosace i druge proliferative, zapaljiva i alergijska kožna oboljenja.

Pronalazak se, dalje, odnosi na postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Postupak se karakteriše što je teratpeutski efektivna i farmakološki pogodna količina aktivnog farmaceutskog sastojka izabrana iz grupe jedinjenja roflumilast, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegovih soli koja se uzima kod sisara sa oboljenjem sa aktivnim farmaceutskim sastojkom koji se daje na mestu oboljenja sa farmaceutskim preparatom iz pronalaska. Oboljenja koja su poželjna su oboljenja kože kao što su dermatoze (posebno razmnožavanje, zapaljive i alergijske prirode) kao što su, na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišaj complex, opekotine od sunca, svrab u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofični ožiljci, diskoid lupus eritrematozus, filokularni i ekstenzivni piodermas, endogene i egzogene akne, akne rosace i druge proliferative, zapaljiva i alergijska kožna oboljenja. Postupak se karakteriše tako što je primena na mestu oboljenja sa kožnim nanošenjem, to jest kroz primenu farmaceutskog preparata iz pronalaska na mestu oboljenja na koži ili kroz mikoznu membranu.

U sledećem poželjnom rešenju pronalazak se odnosi na tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od očnih oboljenja za koja se smatra daje moguće da se tretiraju pomoću upotrebe PDE 4 inhibitora. Oboljenja očiju, koja su poželjno izabrana su iz grupe alergijskih konjuktivitisa, konjuktivitisa prouzrokovanih bakterijama, virusa ili gljivica, zapaljiva stanja oka nakon usadjivanja sočiva, zapaljenja očnog nerva (neuritis nervi optici), keratitisa, sindroma suvog oka (keratitis sicca), uveitis, glaukoma, edema retine, pigmentoze retine i dijabetična retinopatija. Oboljenja očiju koja su poželjna su alergijski konjuktivitis, konjuktivitis prouzrokovan bakterijama, virusi ili gljivice, zapaljiva stanja oka nakon usadjivanja sočiva ili uveitis. Postupak se karakteriše tako što je primena na mestu oboljenja sa preparatom iz pronalaska u oko.

Dobra sistemična dostupnost je iznenadjujuća i posmatra se za primenu na mestu oboljenja što čini farmaceutski preparat iz pronalaska dodatno pogodan za sistemično

tretiranje i tako za tretman svih ostalih oboljenja koja se odnose na to da se mogu tretirati ili sprečiti sa primenom PDE 4 inhibitora, posebno gore pomenutih oboljenja. Pronalazak se na taj način, takodje, dalje odnosi na upotrebu roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegovih soli za proizvodnju farmaceutskog preparata za mesto oboljenja za kožnu primenu za sistemični tretman oboljenja koja se odnose da se mogu tretirati ili sprečiti pomoću upotrebe PDE 4 inhibitora. Poželjno se mogu pomenuti u vezi ovoga akutna i hronična (posebno zapaljiva i alergijama izazvana) oboljenja disajnih puteva različitih etiologija (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, COPD) i oboljenja artrističkog tipa (reumatski artritis, reumatska spondiloza, osteoartritis i druga artristična stanja).

Farmaceutski preparati iz pronalaska su, šta više, posebno pogodni za primenu na grupu pacijenata koji pate od gore pomenutih oboljenja i imaju probleme u uzimanju farmaceutskih preparata koji se uzimaju oralno, kao što su, na primer, nepokretni pacijenti u krevetu, pacijenti u intenzivnoj medicinskoj nezi, pacijenti koji imaju teškoće pri gutanju i deca.

Pronalazak se, dalje, odnosi na postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Postupak se karakteriše što je teratpeutski efektivna i farmakološki pogodna količina aktivnog farmaceutskog sastojka izabrana iz grupe jedinjenja roflumilast, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegovih soli koja se uzima kod sisara sa oboljenjem sa aktivnim farmaceutskim sastojkom koji se primenjuje na mestu oboljenja sa farmaceutskim preparatom iz pronalaska. Oboljenja su poželjno akutna i hronična (posebno zapaljiva i alergijama izazvana) oboljenja disajnih puteva različitih etiologija (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, COPD) i oboljenja artrističkog tipa (reumatski artritis, reumatska spondiloza, osteoartritis i druga artristična stanja). Postupak se karakteriše time što se primenjuje na mestu oboljenja pomoću nanošenja na kožu, to jest kroz primenu farmaceutskog preparata na mestu oboljenja na kožu ili kroz mikoznu membranu.

Dozirni oblik iz pronalaska uključuje aktivni farmaceutski sastojak u dozi uobičajenoj za tretman posmatranog oboljenja. Doza aktivnog sastojka je u redu veličine uobičajene za PDE inhibitore i moguće je da se uzima dnevna doza u jednoj ili više dozirnih jedinica. Uobičajene doze su otkrivene, na primer, u WO 95/01338. Normalna doza u sistemičnoj terapiji (oralnoj) je izmedju 0,001 i 3 mg po kilogramu i danu. Dozirni oblici poželjni prema pronalasku za primenu na mestu oboljenja sadrži od 0,005 mg do 5 mg roflumilasta, poželjno od 0,01 mg do 2,5 mg, posebno poželjno 0,1 mg do 0,5 mg roflumilasta po dozirnoj jedinici. Primeri farmaceutskih preparata iz pronalaska sadrže 0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg i 0,5 mg roflumilasta po dozirnoj jedinici.

Claims

1. Farmaceutski preparat koji može biti uziman na mestu oboljenja koji uključuje aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača i/ili prihvatača pogodnih za nanošenje na mesto oboljenja, u kome je aktivni farmaceutski sastojak jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži roflumilast, soli roflumilasta, N-okside piridinskog ostatka roflumilasta ili njihove soli.

2. Farmaceutski preparat za primenu na mestu oboljenja prema zahtevu 1, u kome je roflumilast jedinjenje formule I u kojoj Rl je difluormetoksi, R2 je ciklopropilmetoksi i R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il.

3. Farmaceutski preparat za primenu na mestu oboljenja prema zahtevu 1, što su polučvrsti dozirni oblici izabrani iz grupe ulja (to jest ulja, suspenzije ulja), krema, gelova ili pasti.

4. Farmaceutski preparat za primenu na mestu oboljenja prema zahtevu 1, što je transdermalni terapeutski sistem (TTS).

5. Upotreba roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta ili njihovih soli za proizvodnju farmaceutskog preparata za kožnu primenu za sistemične tretmane oboljenja koja se odnose kao tretman ili prevencija pomoću korišćenja PDE 4 inhibitora.

6. Upotreba roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta ili njihovih soli za proizvodnju farmaceutskog preparata za kožnu primenu za tretman oboljenja koja se odnose kao tretman ili prevencija pomoću korišćenja PDE 4 inhibitora.

7. Postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od dermatoza koje se odnose kao tretman ili prevencija pomoću korišćenja PDE 4 inhibitora, naznačen time, što terapeutski efektivna i farmakološki pogodna količina aktivnog farmaceutskog sastojka je izabrana iz grupe jedinjenja roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njihovih soli koja se daje sisarima sa oboljenjem, uz davanje aktivnog farmaceutskog sastojka koji se nanosi na mesto oboljenja prema pronalasku prema zahtevu 1 i davanje se vrši preko kožnog nanošenja.

8. Postupak prema zahtevu 7, gde su dermatoze psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišaj complex, opekotine od sunca, svrab u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofični ožiljci, diskoid lupus eritrematozus, filikular i ekstenzivni piodermas, endogene i egzogene akne, akne rosace i druge proliferative, zapaljiva i alergijska kožna oboljenja.

9. Postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od oboljenja koja se odnose kao tretman ili prevencija pomoću korišćenja PDE 4 inhibitora, naznačen time, što terapeutski efektivna i farmakološki pogodna količina aktivnog farmaceutskog sastojka je izabrana iz grupe jedinjenja roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njihovih soli koja se daje sisarima sa oboljenjem, sa aktivnim farmaceutskim preparatom prema zahtevu 1 i davanjem koje se vrši preko kožnog nanošenja.

10. Postupak prema zahtevu 9 u kome su oboljenja akutna i hronična (posebno zapaljiva i alergijama izazvana) oboljenja disajnih puteva različitih etiologija (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, COPD) ili artrističkog tipa (reumatski artritis, reumatska spondiloza, osteoartritis i druga artristična stanja).

11. Primena farmaceutskog preparata na mestu oboljenja prema zahtevu 1, naznačena time, što se dozirni oblik koristi za oko.

12. Primena farmaceutskog preparata na mestu oboljenja prema zahtevu 11, naznačena time, što obuhvata kapi za oči.

13. Primena farmaceutskog preparata na mestu oboljenja prema zahtevu 11, naznačena time, što uključuje aktivni farmaceutski sastojak na nosaču i/ili prihvataču.

14. Primena farmaceutskog preparata na mestu oboljenja prema zahtevu 11, naznačena time, što obuhvata mast za oči.

15. Postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od oboljenja očiju koja se odnose kao tretman ili prevencija pomoću korišćenja PDE 4 inhibitora, okarakterisan time, što terapeutski efektivna i farmakološki pogodna količina aktivnog farmaceutskog sastojka je izabrana iz grupe jedinjenja roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njihovih soli koja se daje sisarima sa oboljenjem, sa aktivnim farmaceutskim sastojkom koji se daje sa farmaceutskim preparatom iz pronalaska na mesto oboljenja prema zahtevu 11.

16. Postupak prema zahtevu 15 u kome su oboljenja alergijski konjuktivitis, konjuktivitis prouzrokovan bakterijama, virusi ili gljivice, zapaljiva stanja oka nakon usadjivanja sočiva, zapaljenje očnog nerva (neuritis nervi optici), keratitis, sindrom suvog oka (keratitis sicca), uveitis, glaukom, edem retine, dijabetična retinopatija.

17. Postupak prema zahtevu 16, gde su alergijski konjuktivitis, konjuktivitis prouzrokovan bakterijama, virusi ili gljivice, zapaljiva stanja oka nakon usadjivanja sočiva ili uveitis uključeni.