ES2693374T3

ES2693374T3 - Formulaciones farmacéuticas de modulador de receptores a los opioides

Info

Publication number: ES2693374T3
Application number: ES14774006.2T
Authority: ES
Inventors: Jens Jozef CEULEMANS; Tim Costello; Eugeen Maria Jozef Jans; Philip Erna H. HEYNS
Original assignee: Allergan Holdings ULC
Current assignee: Allergan Holdings ULC
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-10
Publication date: 2018-12-11
Anticipated expiration: 2034-03-10
Also published as: US11090291B2; PT2968351T; US10188632B2; JP2019014744A; US12097187B2; US11229627B1; CA2906472A1; US20170304268A1; SI2968351T1; IL241561B; CN110917159A; AU2014241076B2; US11311516B2; HK1218514A1; EP2968351A4; CA3254178A1; US20220040151A1; IL268718B; EP2968351A1; KR102435440B1

Abstract

Una formulación de dosificación farmacéutica sólida que es una formulación disuasiva del abuso que comprende de aproximadamente 5-20% en peso de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4- fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico, de aproximadamente 60-80% en peso de celulosa perdida microcristalina, de aproximadamente 0,45-1,0% en peso de sílice coloidal, de aproximadamente 2-8% en peso de crospovidona, de aproximadamente 1-20% en peso de manitol, y de aproximadamente 0,45-1% en peso de estearato de magnesio, en donde dicha formulación opcionalmente comprende además i) un recubrimiento de película, o/y ii) al menos un excipiente farmacéutico inerte seleccionado de un agente modificador de la velocidad de disolución farmacéuticamente aceptable, un plastificante farmacéuticamente aceptable, un agente colorante farmacéuticamente aceptable, un opacificante farmacéuticamente aceptable, un antioxidante farmacéuticamente aceptable, un conservante farmacéuticamente aceptable, un saborizante, un agente neutralizante, un agente tampón y combinaciones de los mismos.

Description

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auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral. Debe entenderse que todos los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros están incluidos dentro del alcance de cualquier referencia a "ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico" o el "ingrediente activo" en esta descripción.

5 [0023] Por ejemplo, la referencia a "ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1Himidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico” o el “ingrediente activo" incluye específicamente:

a) ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}

10 metilo)-2-metoxi-benzoico, b) ácido 5-({[(2S)-2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico, c) ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[(1S)-1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico, y/o

15 d) ácido 5-({[(2S)-2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[(1S)-1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico, así como e) sal de ácido hidrobrómico, hidródico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, benceno-sulfónico, benceno, benceno, benceno, benzoico, carbónico naftalensulfónico, p

20 toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético de cualquiera de estos compuestos, o f) una sal de benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o zinc de cualquiera de estos compuestos.

25 [0024] De manera similar, la referencia a "ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico” o el “ingrediente activo” incluye específicamente un compuesto que tiene la estructura química:

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así como sal de ácido hidrobrómico, hidródico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, benceno, sulfónico, benceno, sulfónico, benceno, sulfónico, benceno, sulfónico, benceno, sulfónico, benceno, sulfónico, benceno, sulfónico, bencenosulfónico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético, o una benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o sal de zinc o cualquiera de estas estructuras químicas.

[0025] Tal como se utiliza en esta descripción, los términos "sujeto", "paciente", "individual", etc., no pretenden ser limitantes y pueden ser generalmente intercambiados. Es decir, una persona descrita como "paciente" no necesariamente tiene una enfermedad determinada, sino que puede estar simplemente buscando asesoramiento médico.

[0026] Tal como se usa en este documento, los términos "tratar" y "prevenir" no están destinados a ser términos absolutos. El tratamiento puede referirse a cualquier retraso en el inicio, reducción en la frecuencia o severidad de los síntomas, mejoría de los síntomas, mejoría en la comodidad del paciente y/o función gastrointestinal, etc. El efecto del tratamiento puede compararse con un individuo o grupo de personas que no reciben un tratamiento dado,

o para el mismo paciente antes o después del cese del tratamiento.

[0027] El término "prevenir" o "mejorar" se refiere a una disminución en la aparición de síntomas de la enfermedad o trastorno del receptor de opioides en un paciente. La prevención o la mejora pueden ser completas (sin síntomas detectables) o parciales, de manera que se observen menos síntomas de los que probablemente se producirían sin tratamiento.

[0028] La frase "trastornos relacionados con receptor de opioide" se refiere a diversos estados de enfermedad de mamíferos, incluyendo, por ejemplo, el dolor y trastornos gastrointestinales tales como síndromes diarreicos, trastornos de la motilidad incluyendo íleo postoperatorio y estreñimiento y dolor visceral incluyendo dolor postoperatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino, como se describe con mayor detalle en la Patente de EE.UU. Nº 7.741.356 de Breslin, et al.

[0029] El término "abusivo" o "de manera abusiva" se refiere a los usos de las formulaciones de la presente divulgación más allá de la administración oral, tal como mediante la inyección o inhalación.

[0030] El término "abuso de disuasión", como se usa en el presente documento, se refiere a una formulación que posee características físico-químicas que permiten la utilización terapéutica del ingrediente activo de modulador del receptor opioide mediante la administración oral a un sujeto en necesidad de tal tratamiento con potencial muy limitado para el abuso o mal uso de la formulación, es decir, mediante la extracción e ingestión del ingrediente activo mediante inhalación o inyección.

[0031] El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad del agente terapéutico suficiente para tratar o mejorar la enfermedad o trastorno, como se describe anteriormente. Por ejemplo, para el parámetro dado, una cantidad terapéuticamente efectiva mostrará un aumento o disminución de al menos aproximadamente el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o 100%. La eficacia terapéutica también puede expresarse como un aumento o disminución "multiplicada". Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede tener al menos un efecto de 1,2 veces, 1,5 veces, 2 veces, 5 veces o más sobre un valor de control. La eficacia terapéutica relacionada con el síndrome del intestino irritable, de preferencia el síndrome del intestino irritable con diarrea predominante, se puede expresar en las mediciones del peor dolor abdominal (WAP) o en la puntuación de la consistencia de las heces (Escala de Bristol Stool o BSS).

[0032] El término "formulación de dosificación sólida", como se usa en este documento incluye tabletas, cápsulas,

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[0060] La divulgación descrita ahora generalmente se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente a efectos de ilustración de ciertos aspectos de las realizaciones de la presente descripción. Los ejemplos no pretenden limitar la divulgación, ya que un experto en la técnica reconocerá por las enseñanzas anteriores y los siguientes ejemplos que otras técnicas y métodos pueden satisfacer las reivindicaciones

5 y pueden emplearse sin apartarse del alcance de la divulgación reivindicada.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 -Descripción y composición de dos formulaciones de divulgación

Descripción de la forma de dosificación

[0061] El ingrediente activo, el ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1Himidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico se formuló en forma de comprimidos recubiertos con película

15 de 75 mg y 100 mg. La formulación estaba compuesta por ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilfenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico y los componentes inactivos enumerados en la Tabla 1.

Composición

[0062]

Tabla 1: Composición de tabletas, 75 mg y 100 mg

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Fuerza (reivindicación de etiqueta)

75 mg: 100 mg

Estándar de componente y calidad (y grado): Función Cantidad por mg % Cantidad por mg %

Ingrediente activo: Activo 75 12,5 100 12,5

Celulosa microcristalina silificada (HD90) (NF, Ph. Eur.): Relleno 426 71,0 568 71,0

Silice coloidal (NF, Ph. Eur.): Gligant 4,5 0,75 6 0,75

Manitol (USP), Ph. Eur.): Relleno 60 10,0 80 10,0

Crospovidona (PolyP XL10) (NF, Ph. Eur.): Desintegrante 30 5,0 40 5,0

Estearato de magnesio (NF, Ph. Eur.): Lubricante 4,5 0,75 6 0,75

Peso de tableta nominal: - 600 100 800 100

Opadry II 85F18422 (Especificación de empresa): Recubrimiento de película 18 3,0 24 3,0

Agua purificada, USP: Disolvente de recubrimiento de película --a - --a --

Total: - 618 - 824 -

a Eliminación durante el procesamiento

Ejemplo 2 -Descripción de un proceso de fabricación (y controles de proceso)

[0063] El diagrama de flujo para el método de fabricación para los comprimidos orales de 75 y 100 mg se presentan 65 en la Figura 1.

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"Guidance for Industry: Assessment of Abuse Po-tential of Drugs" (FDA, 2010). Este ejemplo describe los hallazgos de dichos estudios de capacidad de extracción/manipulación in vitro.

[0068] De acuerdo con la guía de la FDA, se diseñaron una serie de estudios de evaluación de laboratorio in vitro para explorar el potencial de abuso de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilfenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico. Las áreas específicas que se identificaron para la evaluación de laboratorio fueron las siguientes:

•: Manipulaciones físicas y efectos de pretratamiento.

•: Extracciones de disolventes acuosos y orgánicos.

•: Evaluaciones de jeringabilidad

•: Evaluaciones simuladas de fumar

[0069] Los experimentos de laboratorio fueron dirigidos hacia los resultados que podrían producir producto manipulado adecuado para la administración por vías alternativas de administración, incluyendo inyección, administración intranasal y fumar. El diseño del experimento comenzó con una consideración de las propiedades físicas y químicas del ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico y excipientes de formulación. El perfil de solubilidad del ácido 5-({[2amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxibenzoico se ha caracterizado por variar desde "ligeramente soluble" (1-10 mg/mL) en agua a "escasamente soluble" 10-33 mg/mL en soluciones tamponadas ácidas de pH 2 a (100-1000 mg/mL) "libremente solubles" en una solución de 0,1N NaOH. En consecuencia, un grupo central de evaluaciones de laboratorio se dirigió a experimentos que caracterizaron la "capacidad de extracción" de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1 (4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico de la matriz de formulación. La formulación probada fueron las tabletas de 75 mg y 100 mg descritas en el Ejemplo 1, Tabla 1.

[0070] La primera fase del estudio consistió en la evaluación de la formulación para facilidad de manipulación física (por ejemplo, trituración, eliminación de revestimiento de película, y pretratamientos), extractabilidad con disolventes acuosos y orgánicos seleccionados, los efectos de la filtración en los resultados del ensayo, experimentos de fumar simulados, y jeringabilidad.

[0071] Se determinó que primeras evaluaciones de fase de manipulaciones físicas (evaluaciones de corte/trituración/molienda, tratamiento previo por congelación y el calentamiento, y la eliminación de revestimiento), y los experimentos de fumar simulados proporcionan un cuerpo claro y completo de los datos en estos temas y no se necesitaron más evaluaciones. Las evaluaciones de extracción de la primera fase proporcionaron una base para un segundo estudio de fase formal de extracciones de esta formulación.

[0072] Todas las evaluaciones de estas formulaciones de comprimidos se realizaron con la tableta de dosificación de 100 mg del ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (peso total de la tableta = 824 mg) con la excepción de los experimentos de manipulación física y el estudio de curso de tiempo que se realizaron con la tableta de fuerza de 75 mg. Las dos concentraciones de dosis son proporcionales a la dosis en relación con los excipientes (mezcla común) y tienen el mismo recubrimiento.

[0073] Para asegurar la producción de datos fiables, precisos, el diseño experimental de protocolos de laboratorio incluyó los siguientes elementos: el uso de réplicas suficientes para evaluar la variabilidad del método; inclusión de controles para comparación cuando sea apropiado; investigación sobre una amplia gama de condiciones químicas y físicas; verificación de métodos analíticos; y uso de laboratorios independientes a los que se hayan transferido metodologías validadas.

A. Manipulaciones físicas y pretratamientos

[0074] La facilidad de corte y trituración de las tabletas se evaluó con una gama de artículos para el hogar fácilmente disponibles, incluyendo las cuchillas de afeitar, cucharas, alicates, trituradoras de tabletas, martillo, rodillo, y el mortero y mano de mortero. También se evaluó el efecto del pretratamiento de comprimidos mediante la congelación a -20°C o el calentamiento a 100°C. La eliminación del revestimiento se evaluó frotando los comprimidos con toallas de papel húmedas.

Resumen de resultados y discusión

[0075] Aunque los comprimidos fueron ligeramente difíciles de "partir", aplastando fácilmente podría lograrse con una variedad de herramientas comunes del hogar. La congelación o calentamiento del horno de las tabletas no afectó la "capacidad de trituración" de la tableta. La eliminación del revestimiento se podría realizar fácilmente con una toalla de papel húmeda.

B. Extracciones

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Resumen de resultados y discusión

[0081] Todas las soluciones se cargan con éxito en jeringas desechables equipadas con una aguja de calibre 25 lo 5 que indica que soluciones extraídas no ofrecieron resistencia a la jeringuilla.

D. Evaluación de fumar simulada

[0082] Fumar de forma simulada el ingrediente activo se evaluó mediante el calentamiento de suelo o comprimidos

10 intactos en un tubo de ensayo equipado con un aparato que recogió ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico vaporizado. Cuando se aplicó calor de un bloque de calentamiento al tubo de ensayo sellado, se extrajo aire a través del tubo y sobre la superficie del producto calentado. El aire salía a través de un cartucho colector (cartucho C18 Sep-Pak) situado sobre el producto calentado. El producto se calentó a 225°C hasta que el material se chamuscó (por lo general,

15 aproximadamente 5 minutos). Las muestras se calentaron durante un total de 10 minutos. Además, el ácido 5-({[2amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxibenzoico se trató de la misma manera. La capacidad del aparato para recoger el ácido 5-({[2-amino-3-(4caramoamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico vaporizado se verificó con una serie de pruebas que involucraron el paso de una solución estándar de ácido 5-({[2

20 amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-mino}-metilo)-2-metoxibenzoico a través del cartucho, y pruebas de "avance" con cartuchos conectados en serie. Recuperaciones de cantidades estándar del material de referencia del ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo][1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico atrapado por el colector eran esencialmente cuantitativas. También se intentó calentar los comprimidos de tierra e intactos con un soplete a temperaturas

25 extremadamente altas, seguido de la recolección de material vaporizado con un colector de burbujas.

[0083] El tostado y la carbonización fueron evidentes cuando las tabletas y el producto molido se calentaron a 225°C en el bloque calefactor o a calor extremo con un soplete. No se detecta ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico se vaporizó de

30 tabletas molidas o intactas cuando se calentó por cualquiera de los métodos. Solo trazas extremadamente menores de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}metilo)-2-metoxi-benzoico se vaporizó cuando se purificó ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico

35 E. Extracción de disolvente acuoso

[0084] Extracciones de pequeño volumen se llevaron a cabo con varios disolventes de uso doméstico y tampones para simular procedimientos de extracción que podrían ser utilizados para la preparación de soluciones para inyección. Las extracciones se realizaron en seis réplicas de tabletas molidas e intactas a 25°C y 95°C con 10 mL de

40 disolvente durante 10 minutos. Las extracciones se agitaron en un agitador orbital a 100 rpm, y luego se retiraron partes alícuotas y se filtraron con filtros de PTFE de 0,45 µm para el análisis de HPLC. Los disolventes utilizados en estas evaluaciones fueron agua, solución salina, vinagre, HCl 0,1 M, etanol al 10%, etanol al 40%, tampón de pH 2,0, tampón de pH 4,0, tampón de pH 7,0 y tampón de pH 10,0. Los resultados se expresaron en la Tabla 4 a continuación como % de recuperación (% de afirmación de etiqueta) y como concentración (mg/mL).

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Sumario de resultados y discusión

[0085]

50 Tabla 4. Resumen de los resultados medios (n = 6) se muestra en la tabla a continuación.

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Disolvente: °C Temp % de recuperación, molido % de recuperación, intacto Conc. (mg/mL), molido Conc. (mg/mL), Intacto

Agua: 25 22,1 16,4 2,2 1,6

95: 39,9 38,7 4,0 3,9

Salina: 25 13,7 17,0 1,4 1,7

95: 38,9 61,4 3,9 6,1

Vinagre: 25 80,0 24,2 8,0 2,4

95: 77,7 77,9 7,8 7,8

0,1M HCl: 25 33,5 50,1 3,3 5,0

95: 65,4 59,6 6,5 6,0

10% de etanol: 25 19,3 12,6 1,9 1,3

95: 80,9 70,8 8,1 7,1

40% de etanol: 25 23,9 27,9 2,4 2,8

95: 91,6 64,6 9,2 6,5

tampón de pH 2: 25 56,1 32,7 5,6 3,3

95: 67,5 73,2 6,8 7,3

tampón de pH 4: 25 8,8 8,1 0,9 0,8

95: 27,8 24,2 2,8 2,4

tampón de pH 7: 25 10,8 14,7 1,1 1,5

95: 41,3 40,0 4,1 4,0

tampón de pH 10: 25 38,5 38,3 3,9 3,8

95: 83,9 65,4 8,4 6,5

[0086] Aunque no existe una considerable variabilidad entre los distintos recipientes, en general, la cantidad media de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[l-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (% de recuperación) fue comparable entre los comprimidos molidos e intactos.

45 Como se esperaba, la extracción en condiciones cercanas a la ebullición (95°C) incrementó la liberación del fármaco. Los disolventes más eficientes para la extracción (>50%) de las tabletas molidas a 25°C fueron vinagre y tampón de pH 2. A temperatura elevada, los disolventes que permitieron una recuperación >50% para el producto molido fueron vinagre, HCl 0,1 M, etanol al 10%, etanol al 40%, tampón de pH 2 y tampón de pH 10. El extracto de concentraciones de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)etilo]-amino}-metilo)-2-metoxibenzoico de los comprimidos molidos e intactos en todas las condiciones varió de 0,8 mg/mL a 9,2 mg/mL.

F. Extracción de disolventes orgánicos

55 [0087] Esta serie de extracciones se realizó de una manera similar como las extracciones de disolventes acuosos descritos anteriormente. Las tabletas molidas e intactas se extrajeron en 10 mL de disolvente durante 10 minutos en un agitador orbital a 100 rpm. Se retiraron alícuotas y se filtraron con filtros de PTFE de 0,45 µm para el análisis de HPLC. Los disolventes utilizados en estas evaluaciones fueron etanol al 95%, alcohol isopropílico, acetona y hexano.

Resumen de resultados y discusión

[0088] La extracción orgánica con disolvente de las tabletas era ineficiente (<10%) en todas las condiciones. El disolvente más eficiente utilizado en esta evaluación fue un 95% de etanol que proporcionó un % de recuperación

65 promedio de 8,2% de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (rango, 6,0%-10,3%).

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[0094] Dado que el ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico exhibe una solubilidad limitada en algunos solventes, la extracción con un volumen mayor puede ser intentada por individuos que intentan aislar el ácido 5-({[2-amino-3-(4 ácido carbamoílo2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico para administración por rutas no intencionadas. Esta evaluación de extracción se realizó con tabletas molidas e intactas. Las extracciones se llevaron a cabo con 30 mL de volumen de disolventes (agua, HCl 0,1 M, etanol al 10%, y etanol al 95%) a 25°C durante 10 minutos y 24 horas en un agitador orbital a 100 rpm, después se filtró con un 0,45 µm filtro de PTFE para el análisis de HPLC.

Resumen de resultados y discusión

[0095] Las eficiencias de extracción media y la concentración de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico en esta evaluación de extracción se muestra en la Tabla 6 a continuación.

Tabla 6. Eficiencias de extracción del ingrediente activo en la evaluación de extracción

Disolve nte: Tiempo de extraccion % de recuperación, molido % de recuperación, intacto Conc. (mg/mL), molido Conc. (mg/mL), Intacto

Agua: 10 minutos 19,8 0,9 0,7 0,03

24 h: 22,1 18,4 0,8 0,7

0,1M HCl: 10 minutos 67,6 2,6 2,6 0,1

24 h: 68,1 35,9 2,5 1,3

10% de etanol: 10 minutos 26,7 5,1 0,9 0,2

24 h: 28,8 47,7 1,1 1,8

95% de etanol: 10 minutos 27,0 0,06 0,9 0,0

24 h: 29,9 5,8 1,1 0,2

[0096] Hubo poca diferencia en el porcentaje de recuperación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico de la tableta molida después de un período de extracción de 10 minutos en comparación con la extensión del período de extracción a 24 horas. En contraste, la extracción de comprimidos intactos durante 10 minutos fue considerablemente menos eficiente que durante 24 horas. Es probable que el área de superficie aumentada del material del suelo fuera responsable de la rapidez del resultado de extracción de 10 minutos. Todas las concentraciones de 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxibenzoico en los diferentes extractos de solventes fue consistentemente <3 mg/mL.

J. Extracción de pequeño volumen

[0097] Extracciones de menor volumen son comúnmente utilizadas por personas que tratan de preparar una solución para inyección. El agua y la solución salina son disolventes de inyección de uso común y se incluyeron en este estudio. Aunque parece poco probable que se use HCl 0,1M como solvente debido a sus efectos tóxicos, se incluyó como "el peor de los casos" considerando las propiedades de solubilidad del ácido 5-({[2-amino-3-(4carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico en las tabletas. Esta evaluación de extracción se realizó con tabletas molidas e intactas. Las extracciones se realizaron con 5 mL de volumen de disolventes (agua, solución salina y HCl 0,1 M) a 25°C y 95°C durante 10 minutos y 24 horas en un agitador orbital a 100 rpm, luego se filtraron con un filtro de PTFE de 0,45 µm para el análisis de HPLC.

Resumen de resultados y discusión

[0098] Las eficiencias de extracción media y la concentración de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico en esta evaluación de extracción se muestra en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7. Eficiencias de extracción del ingrediente activo en la evaluación de extracción

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5

15

25

35

Solvente: Tipo de filtro % de recuperación, molido % de recuperación, intacto Conc. (mg/mL), molido Conc. (mg/mL) , Intacto

Agua: Sin filtrar 49,1 61,9 9,8 12,4

Filtro de PTFE de 0,45: 16,5 16,9 3,3 3,4

Bola de algodón: 18,2 16,8 3,6 3,4

Filtro de cigarrillos: 18,5 16,9 3,7 3,4

Filtro de café: 16,8 17,1 3,4 3,4

0,1M HCl: Sin filtrar 74,3 83,2 14,9 16,6

Filtro PTFE de 0,45 µm,: 76,7 87,4 15,3 17,5

Bola de algodón: 56,6 86,3 11,3 17,3

Filtro de cigarrillos: 37,6 82,8 7,5 16,6

Filtro de café: 63,2 85,3 12,6 17,1

10% de etanol: Sin filtrar 90,7 76,4 18,1 15,3

Filtro de PTFE de 0,45: 22,4 23,5 4,5 4,7

Bola de algodón: 24,0 23,7 4,8 4,8

Filtro de cigarrillos: 24,9 24,4 5,0 4,9

22,6: 22,9 4,5 4,6

95% de etanol: Sin filtrar 62,0 0,1 12,4 0,03

Filtro de PTFE de 0,45: 7,3 0,1 1,5 0,02

Bola de algodón: 26,7 0,04 5,3 0,01

Filtro de cigarrillos: 16,0 0,02 3,2 0,0

Filtro de café: 10,4 0,03 2,1 0,01

[0102] La filtración tuvo un efecto sustancial sobre la liberación aparente del fármaco en extracciones con disolventes que exhiben solubilidad limitada (es decir, agua, etanol al 10%, etanol al 95%) para el ácido 5-({[2

45 amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propio-nilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-mino}-metilo)-2-metoxibenzoico. Sin filtración, la evidencia parece persuasiva de que la suspensión de partículas fue la causa de estas diferencias. Cuando se prepararon suspensiones para el ensayo por HPLC, el ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico se volvió soluble en la fase móvil de HPLC y esto representó las "lecturas" elevadas (mediciones). En contraste, la extracción con HCl 0,1 M mostró poca diferencia en la liberación y recuperación del fármaco con o sin filtración. Dado que el ácido 5({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2metoxi-benzoico exhibe una solubilidad considerablemente mayor en HCl 0,1 M, no había partículas suspendidas que se hubieran filtrado. Cabe señalar que este comportamiento un tanto inusual (formando suspensiones de partículas en solventes con solubilidad limitada para el ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)

55 propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico agrega una fuente de variabilidad considerable que dependería mucho de las condiciones empleadas durante la extracción. No se espera que esta propiedad única de la formulación sea fácilmente detectable por los individuos que podrían intentar la extracción con solventes domésticos comunes.

[0103] La cantidad de tiempo sostenido que un disolvente de extracción está en contacto con una formulación puede influir sustancialmente la cantidad de activo que se libera (y se disuelve en el disolvente de extracción). Esto es particularmente cierto para los activos que exhiben solubilidad limitada en el disolvente elegido. La revisión de los datos generados en el estudio que involucraron la extracción con 30 mL de solvente durante 10 minutos y 24 horas generalmente indicó una mayor variabilidad (% RSD) para el tiempo de extracción más corto en comparación con la

65 extracción de 24 horas. Para evaluar la influencia del tiempo de extracción, se realizó un estudio detallado del curso

del tiempo para determinar el impacto del tiempo de extracción en la variabilidad de los datos y en el porcentaje de recuperación del ácido de 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilfenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico de las tabletas.

5 [0104] Las extracciones se realizaron en tabletas únicas molidas e intactas (75 mg de concentración). Las extracciones se realizaron con 22,5 mL de volumen de disolvente (agua, HCl 0,1 M, vinagre y tampón de pH 7) a 25°C y 95°C en un agitador orbital a 100 rpm. Se retiró una alícuota de 2 mL en cada punto de tiempo. Los puntos de tiempo fueron los siguientes: 10, 20, 30, 45 y 60 minutos, 4, 12 y 24 horas. Los extractos se filtraron con un filtro de PTFE de 0,45 µm para los análisis de HPLC.

10

Resumen de resultados y discusión

[0105] Las eficiencias de extracción media del ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico a lo largo del tiempo y el % de RSD (n=6

15 repeticiones) en esta evaluación de extracción se muestran en la Tabla 9, a continuación.

Tabla 9. Eficiencias de extracción del ingrediente activo a lo largo del tiempo.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Vaso del tiempo: 10 minutos 20 minutos 30 minutos 45 minutos 1 hora 4 horas 12 horas 24 horas

Cantidad de afirmación de la etiqueta liberada con ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Agua molido -25°C

Media: 27,21 30,10 31,45 33,55 35,51 44,16 53,07 59,37

RSD: 28,6 21,7 19,0 21,7 16,3 15,7 13,5 11,0

Cantidad de afirmación de la etiqueta liberada por el ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Agua intacto -25°C

Media: 2,04 12,59 18,75 20,86 25,40 36,81 51,21 55,07

RSD: 43,8 63,7 32,8 38,2 24,6 11,8 4,6 4,0

Cantidad de afirmación de la etiqueta liberada por ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Agua molido -95°C

Media: 56,90 64,63 70,42 75,04 81,27 91,07 94,43 94,42

RSD: 45,1 33,9 26,6 20,6 14,4 4,4 3,6 3,0

Cantidad de afirmación de la etiqueta liberada por el ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilofenilo)-propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Agua intacto -95°C

Media: 80,78 83,66 84,16 87,39 89,43 93,21 93,11 93,32

RSD: 6,5 5,8 5,1 5,1 4,8 3,3 3,9 3,0

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) 0,1M HCl molido -25°C

Media: 87,33 89,02 91,07 93,50 92,99 97,84 101,50 101,39

RSD: 30,5 30,2 24,7 17,2 18,3 7,3 1,9 2,0

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) 0,1M HCl intacto -25°C

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Vaso del tiempo: 10 minuto s 20 minutos 30 minutos 45 minutos 1 hora 4 horas 12 horas 24 horas

Media: 99,59 95,96 97,03 96,96 97,30 94,15 86,08 77,39

RSD: 1,9 2,1 2,0 2,2 2,3 2,3 2,4 2,5

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) 0,1M HCl intacto -95°C

Media: 48,15 71,95 81,70 89,30 93,49 100,4 4 93,17 82,24

RSD: 17,7 8,3 5,1 4,6 2,9 3,1 1,8 2,6

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Vinagre molido -25°C

Media: 88,42 88,76 90,61 91,82 93,93 98,3 8 100,8 9 101,12

RSD: 3,6 4,2 3,3 4,3 5,3 2,5 1,8 1,4

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Vinagre intacto -25°C

Media: 17,12 18,23 20,04 35,03 42,72 58,0 4 101,5 2 105,46

RSD: 207,3 171,5 158,6 97,4 67,5 36,9 5,3 2,7

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Vinagre molido -95°C

Media: 94,28 98,54 100,73 101,69 103,65 105, 12 104,8 1 102,88

RSD: 11,0 8,6 7,3 5,4 4,6 4,0 4,5 4,4

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) Vinagre intacto -95°C

Media: 40,62 55,03 83,87 91,96 97,91 111, 12 111,2 9 109,85

RSD: 4,1 8,9 23,7 16,5 10,8 4,7 4,5 5,6

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) pH 7 molido -25°C

Media: 39,81 44,07 47,83 50,48 52,76 59,4 7 68,50 76,49

RSD: 7,5 10,7 16,1 15,7 15,1 14,4 8,8 7,9

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) pH 7 intacto -25°C

Media: 3,50 6,21 9,15 10,25 13,68 22,7 4 42,44 54,14

RSD: 32,5 67,3 65,5 41,9 15,7 18,7 16,3 10,0

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) pH 7 molido -95°C

Media: 58,27 77,50 82,71 87,58 90,99 98,7 4 98,87 96,37

RSD: 23,3 13,8 9,6 5,7 4,3 5,4 4,9 5,0

Cantidad de afirmación de liberación de ácido 5-({[2-amino-3-(4-carbamoílo-2,6-dimetilo-fenilo)propionilo]-[1-(4-fenilo-1H-imidazol-2-ilo)-etilo]-amino}-metilo)-2-metoxi-benzoico (%) pH 7 intacto -95°C

Media: 51,73 67,29 74,12 77,83 81,70 97,0 2 100,8 0 97,68

RSD: 17,1 4,3 7,4 2,4 2,8 4,0 3,4 3,5

[0106] Un análisis de la media del% de RSD de estos datos a través de los cuatro disolventes se muestra en la Tabla 10 a continuación.

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Claims

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