ES2323982T3 - Uso de neboglamina en el tratamiento de la toxicodependencia. - Google Patents

Abstract

Uso de la neboglamina, ácido (S)-4-amino-N-(4,4-dimetilciclohexil)glutámico (CR 2249) (número de registro CAS 163000-63-3), la mezcla racémica de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para preparar un medicamento para usar en el tratamiento de la toxicodependencia inducida por drogas.

Description

Uso de neboglamina en el tratamiento de la toxicodependencia.

La presente invención se refiere a un nuevo uso del ácido (S)-4-amino-N-(4,4-dimetilciclohexil)glutámico
(CR 2249-neboglamina) (número de registro CAS 163000-63-3), a la mezcla racémica del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de la toxicodependencia inducida por drogas tales como sedantes del sistema nervioso central (SNC) tales como opiáceos, benzodiacepinas, barbituratos, alcohol, estimulantes tales como anfetaminas y cocaína, y alucinógenos tales como LSD, mescalina, cannabis (marihuana) o fenciclidina.

El término "toxicodependencia", sea física o psicológica, significa el uso continuado y totalmente incondicional de una droga. Dicho uso implica el riesgo de daño físico y la necesidad de parar o limitar el consumo de la sustancia, esté o no de acuerdo el consumidor de la droga.

El término "dependencia psicológica" significa un impulso irresistible (compulsión) de continuar la autoadministración de la droga con el fin de encontrar placer. Para algunas drogas la dependencia psicológica es el factor más importante en su uso compulsivo.

El término "dependencia física" significa un estado de hábito a la droga acompañado por tolerancia y que se pone de manifiesto por síndromes de abstinencia.

La tolerancia es la necesidad de aumentar la dosis de la droga con el fin de obtener los mismos efectos que los obtenidos inicialmente con dosis menores; el síndrome de abstinencia se caracteriza por sensaciones físicas dolorosas que se ponen de manifiesto cuando se para la toma de la droga.

Las sustancias usadas habitualmente por los consumidores de drogas inducen todas dependencia psicológica, mientras que otras (la mayoría) también inducen dependencia física.

Se pueden distinguir los siguientes grupos: sedantes del SNC tales como opiáceos, benzodiacepinas, barbituratos y alcohol, que inducen todos también dependencia física y tolerancia; estimulantes del SNC, por ejemplo anfetamina y cocaína que inducen dependencia física en menor medida, si la producen; alucinógenos tales como LSD, mescalina, cannabis (marihuana) y fenciclidina.

Basándose en los datos preclínicos publicados, se ha mostrado que el compuesto neboglamina (CR2249) tiene propiedades moduladoras significativas en el sitio de la glicina (insensible a estricnina) acoplado con el complejo receptor de NMDA [Lanza y col., Neuropharmacology 36, 1057-64 (1997)], y también propiedades ventajosas de promoción de la memoria y el aprendizaje en diferentes modelos animales [Garofalo y col., J. Pharm. Pharmacol. 48, 1290-97 (1996)]. La actividad facilitadora ejercida por la neboglamina en el complejo receptor de NMDA debería tener uso terapéutico en condiciones de hipofuncionalidad glutaminérgica.

Se ha sugerido que el complejo receptor de NMDA puede estar implicado en una variedad de respuestas funcionales a la cocaína, por ejemplo actividad locomotora, dependencia (refuerzo continuado de la autoadministración), tolerancia y toxicidad (Rockhold R.W., Progress in Drug Research 50: 155-92, 1998).

Recientemente también se ha demostrado que la glicina puede inhibir la hiperactividad locomotora, la tolerancia y la dependencia inducidas por la morfina en ratones (k.W. Shin y col., Arch. Pharm. Res. 26: 1074-1078, 2003).

Así pues, se evaluó la neboglamina en modelos experimentales de animales que se pueden considerar que tienen validez predictiva para evaluar la toxicodependencia inducida por diferentes drogas tales como la cocaína, morfina y benzodiacepinas, que son ampliamente representativos de los síndromes causados por la toxicodependencia.

En el primer modelo usado, se evaluó el efecto inhibidor de la neboglamina y glicina en la hipermotilidad inducida por la cocaína y la morfina en ratas.

La actividad motora se midió con una cámara de vídeo y se grabó usando el sistema Videotrack 512 como describen Garofalo (J. Pharm. Pharmacol. 48; 1290-1297, 1996).

Se administraron solución salina fisiológica, neboglamina (30 mg/kg) o glicina (300 mg/kg) por vía i.p., 30 minutos antes de la solución salina fisiológica, morfina (10 mg/kg s.c.) o cocaína (20 mg/kg s.c.).

La actividad locomotora se grabó durante 15 minutos y se registró la distancia total cubierta (en cm) por el animal con el ordenador conectado a la cámara de vídeo. Los resultados así obtenidos se recogen en la Tabla 1.

TABLA 1 Actividad inhibidora de la neboglamina y la glicina en la hiperactividad locomotora inducida por la cocaína y la morfina

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A partir de los datos en la Tabla 1, puede verse que tanto la cocaína como la morfina muestran un aumento notable de la actividad locomotora (75,7% y 60,6%, respectivamente), mientras que la neboglamina y la glicina no alteran significativamente la movilidad espontánea del animal.

La actividad motora acelerada por ambas drogas, la cocaína y la morfina, es antagonizada casi completamente por dosis de 30 mg/kg i.p. de neboglamina (88% y 77,5%, respectivamente). La glicina también inhibe la actividad hiperquinética inducida por la morfina, pero con un efecto menor (52,5%) y con dosis 10 veces mayores (300 mg/kg en contraposición a 30 mg/kg de la neboglamina).

En un segundo experimento, la capacidad de la neboglamina para inhibir la mayor sensibilidad (tolerancia inversa) inducida en ratas, se evaluó por tratamiento crónico con morfina.

Se administraron a neboglamina (30 mg/kg) o solución salina fisiológica por vía i.p., 30 minutos antes de la morfina (10 mg/kg s.c.) durante 6 días. El séptimo día se llevó a cabo el ensayo, como se ha descrito en el experimento precedente, en comparación con un grupo de animales tratados con la misma dosis de morfina dada de forma aguda solo el 7º día (el día final del experimento). Los resultados así obtenidos se recogen en la Tabla 2.

TABLA 2 Actividad inhibidora de la neboglamina en la tolerancia inversa inducida por el tratamiento crónico con morfina en ratas

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El tratamiento crónico con morfina induce un aumento de la actividad motora de la rata, comparado con el efecto agudo de la droga, de aproximadamente 50% (128,6% en contraposición a 80,3%). El pretratamiento crónico con neboglamina (30 mg/kg i.p. durante 7 días) consigue antagonizar casi completamente (70,8%) el desarrollo de la tolerancia inversa inducida por el tratamiento crónico con morfina.

En un tercer experimento, se deseaba estudiar el efecto de la neboglamina tanto en la tolerancia inducida por un tratamiento prolongado con una benzodiacepina (diazepán) como en la crisis de abstinencia ("síndrome de abstinencia") producida al parar el tratamiento crónico con diazepán.

El experimento se llevó a cabo en un laberinto cero elevado de acuerdo con el procedimiento descrito por Shepard y col. (Psychopharmacology 116:56-64, 1994) con pequeños cambios.

La rata, puesta en uno de los cuadrantes cerrados, tenía acceso libre a los 4 cuadrantes (2 abiertos y 2 cerrados) durante un periodo de 5 minutos. Un compuesto con actividad ansiolítica produce un aumento del porcentaje del tiempo que pasa en los cuadrantes libres.

En los estudios agudos, los compuestos se administraron por la vía s.c. 30 minutos antes del experimento, mientras que en los experimentos de tolerancia y "síndrome de abstinencia" se administraron por vía s.c. dos veces al día durante 7 días y después se volvieron a ensayar 40 horas después del final del tratamiento crónico. Los resultados así obtenidos se recogen en la Tabla 3.

TABLA 3 Efectos de la neboglamina en la tolerancia y crisis de abstinencia inducida por tratamiento crónico con diazepán en ratas

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Neboglamina (D-W) es el grupo tratado con diazepán y neboglamina durante 7 días y vuelto a ensayar 40 horas más tarde con solución salina fisiológica

5 mg/kg s.c. de diazepán producen un efecto ansiolítico significativo (es decir, un aumento de la permanencia en los cuadrantes abiertos): 262,5% comprado con el grupo de control.

El tratamiento continuado durante 7 días induce tolerancia con una disminución en el efecto ansiolítico de 262,5% a 145% comparado con el grupo de control. La neboglamina no presenta una actividad ansiolítica significativa (127% comparado con los controles). Sin embargo, su coadministración con diazepán no reduce la tolerancia (192,5% de efecto comparado con el control). Además, se mostró que la coadministración de neboglamina inhibía la crisis de abstinencia inducida por la suspensión del tratamiento crónico con diazepán [110% de efecto del grupo N-(D-W) en contraposición a 37,5% de efecto del grupo (D-W)].

De acuerdo con lo presentado antes, un objeto de la invención son composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo neboglamina o la mezcla racémica de la misma, en forma nativa o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Las formulaciones farmacéuticas para usar los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar usando técnicas convencionales. Las formulaciones incluyen las adecuadas para uso oral, por ejemplo cápsulas, comprimidos, suspensiones, emulsiones, soluciones; soluciones estériles para uso parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular e intravenosa), o preparaciones para uso tópico o rectal u otras formas adecuadas para obtener el efecto terapéutico deseado, por ejemplo, formulaciones sólidas para uso oral con acción retardada, que permiten una liberación lenta del principio activo a lo largo del tiempo. Se pueden usar sustancias usadas habitualmente en el campo farmacéutico como excipientes, aglutinantes, disgregantes y sustancias capaces de estimular la absorción transdérmica, junto con el principio activo en la formulación farmacéutica.

La neboglamina o la mezcla racémica de la misma, se puede usar en forma nativa o en forma de sales farmacéuticamente aceptables. En el caso de la neboglamina, es preferiblemente la sal de sodio o potasio o el hidrocloruro.

La cantidad terapéuticamente eficaz de neboglamina para usar para el tratamiento de la toxicodependencia inducida por droga debe ser entre 10 y 600 mg, y preferiblemente de 30 a 300 mg por día de principio activo, dependiendo de las condiciones específicas del paciente tratado, y de la respuesta individual al paciente, la edad y el peso del paciente.

Claims (10)

1. Uso de la neboglamina, ácido (S)-4-amino-N-(4,4-dimetilciclohexil)glutámico (CR 2249) (número de registro CAS 163000-63-3), la mezcla racémica de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para preparar un medicamento para usar en el tratamiento de la toxicodependencia inducida por drogas.

2. Uso de la neboglamina, la mezcla racémica de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para preparar un medicamento para usar en el tratamiento terapéutico de la crisis de abstinencia inducida por droga.

3. Uso de la neboglamina, la mezcla racémica de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico del fenómeno de la tolerancia inducida por droga.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento también comprende ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en vehículos, aglutinantes, agentes de sabor, edulcorantes, disgregantes, agentes conservantes y humectantes y mezclas de los mismos, o ingredientes que facilitan la adsorción oral, parenteral, transdérmica, transmucosa o rectal y que permiten la liberación controlada en el tiempo de la sustancia activa.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la neboglamina se va a administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz de 10 a 600 mg/día de principio activo.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la neboglamina se va a administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz de 30 a 300 mg/día.

7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 6, en el que dicha droga es un sedante del SNC, un estimulante o un alucinógeno.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho sedante del SNC se selecciona de opiáceos, barbituratos, benzodiacepinas y alcohol.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dichos estimulantes se seleccionan de anfetaminas y cocaína.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dichos alucinógenos se seleccionan de LSD, mescalina, cannabis (marihuana) o fenciclidina.