ES2693686T3

ES2693686T3 - Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata

Info

Publication number: ES2693686T3
Application number: ES10782116.7T
Authority: ES
Inventors: Agneta Hallgren; Ralf Magnus Werner Swenson
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd; AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd; AstraZeneca AB
Priority date: 2009-11-13
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2018-12-13
Anticipated expiration: 2030-11-12
Also published as: CY1121107T1; CA2780941A1; JP5784623B2; HRP20181755T1; LT2498759T; CN102740839B; BR112012011733A2; WO2011060290A2; EP2498759B1; MX2012005365A; WO2011060290A8; AU2010319377B2; RU2558798C2; US8871264B2; TR201816242T4; CA2780941C; DK2498759T3; CN102740839A; SMT201800564T1; PT2498759T

Abstract

Una formulación farmacéutica de liberación inmediata en forma de comprimido, granulación de acumulación o cápsula que comprende: (1) un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); (2) clorhidrato de metformina; hidroxipropilcelulosa como aglutinante; celulosa microcristalina como carga; almidón glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida como desintegrante; y estearato de magnesio como lubricante.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones de comprimidos de liberacion inmediata Campo de la invencion

La presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica de liberacion inmediata que incluye una formulacion de comprimido o capsula que comprende clorhidrato de metformina, un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S). La presente invencion tambien proporciona metodos para preparar las formulaciones y las formulaciones para uso en metodos para tratar ciertas enfermedades o trastornos asociados con la actividad de SGLT2.

Antecedentes de la invencion

La diabetes de tipo II es la forma mas comun de diabetes que representa el 90% de los casos de diabetes. Mas de 100 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes tipo 2 (casi 17 millones en los EE. UU.) y la prevalencia esta aumentando dramaticamente tanto en el mundo desarrollado como en desarrollo. La diabetes tipo II es una enfermedad de por vida, que generalmente comienza en la mediana edad o parte posterior de la vida, pero puede comenzar a cualquier edad. Los pacientes con diabetes tipo 2 no responden adecuadamente a la insulina, la hormona que normalmente permite al cuerpo convertir la glucosa en la sangre en energia o almacenarla en las celulas para usarla mas adelante. El problema en la diabetes tipo 2 es una afeccion llamada resistencia a la insulina en la que el cuerpo produce insulina, en cantidades normales o incluso altas, pero ciertos mecanismos evitan que la insulina mueva la glucosa a las celulas. Debido a que el cuerpo no usa la insulina adecuadamente, la glucosa se eleva a niveles peligrosos en la sangre.

Con el tiempo, la hiperglucemia sostenida conduce a la glucotoxicidad, que empeora la resistencia a la insulina y contribuye a la disfuncion de las celulas beta del pancreas. El grado de hiperglucemia sostenida esta directamente relacionado con las complicaciones microvasculares de la diabetes y tambien puede contribuir a las complicaciones macrovasculares. De esta manera, la hiperglucemia perpetua un ciclo de efectos perjudiciales que exacerban el control y las complicaciones de la diabetes tipo 2.

Actualmente se acepta ampliamente que el control glucemico hace una diferencia en los pacientes con diabetes tipo II. El objetivo de la terapia de la diabetes hoy en dia es lograr y mantener la glucemia lo mas normal posible para prevenir las complicaciones microvasculares y macrovasculares a largo plazo asociadas con el aumento de glucosa en la sangre. Las opciones terapeuticas orales para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II incluyen compuestos conocidos como: sulfonilureas, biguanidas (metformina), tiazolidindionas e inhibidores de la alfa-glucosidasa. Los agentes activos de cada clase generalmente se administran a pacientes solos. Sin embargo, una vez que la monoterapia se vuelve inadecuada, la terapia de combinacion es un curso de accion atractivo y racional para tratar la hiperglucemia.

Recientemente, se descubrio una nueva clase de antidiabeticos conocidos como inhibidores del transportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2). Los inhibidores de SGLT2 previenen la reabsorcion de glucosa en la sangre por el rinon. El rinon, al principio, permite que la glucosa pase de la sangre a la vejiga. Sin embargo, una vez en la orina, la glucosa se reabsorbe de nuevo en la sangre a traves de los tubulos renales proximales. El noventa por ciento de la recaptacion de glucosa en el rinon se produce a traves de los tubulos proximales renales. SGLT2 es una proteina expresada predominantemente en los tubulos proximales renales y es probable que sea el principal transportador responsable de esta recaptacion.

Las formulaciones que comprenden el inhibidor de SGLT2 dapagliflozina se describen en el documento WO 2008/116179 A1. La configuracion de un estudio clinico de biodisponibilidad cuyo objetivo es evaluar la biodisponibilidad de un tratamiento combinado con 10 mg de dapagliflozina y un comprimido de 1000 mg de metformina de liberacion prolongada (XR) en relacion con la administracion conjunta de un comprimido de 10 mg de dapagliflozina y 2x 500 mg de Glucophage® los comprimidos XR se describen en la entrada del archivo ClinicalTrials.gov para ClinicalT rials Identifier NCT01002807 de 2009_10_26

(
http://clinicaltrials.gov/archive/NCT01002807/2009_10_26).

La presente invencion proporciona formulaciones farmaceuticas que comprenden clorhidrato de metformina y un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) para la administracion oral en el tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos asociados con la actividad de SGLT2. Las formulaciones de la presente invencion proporcionan una terapia antidiabetica para pacientes que es conveniente y eficaz para controlar los niveles de glucosa en sangre.

Sin embargo, formular con exito una formula farmaceutica que comprende la combinacion de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y metformina en granulos o en una formulacion de comprimidos es un desafio por varias razones.

En primer lugar, la gran proporcion de farmaco a farmaco entre la metformina y el inhibidor de SGLT2 hace uniformidad de contenido, con respecto a la dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) en la formulacion final,

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un asunto importante. Es necesario tener esta cantidad relativamente pequena de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) distribuido uniformemente en los granulos finales o la formulacion del comprimido y as^ evitar cualquier variation en el contenido.

Ademas, la gran diferencia en las propiedades fisicas entre la dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y metformina, y especialmente las pobres propiedades de compactacion de la metformina, hacen que sea dificil producir comprimidos que tengan una resistencia mecanica aceptable.

Despues de varios intentos fallidos, incluida la granulation en seco por compactacion con rodillo y la granulation humeda tradicional, ahora se ha encontrado que los dos requisitos anteriores se pueden cumplir rociando una solution o una suspension que comprende dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y un aglutinante sobre las particulas de metformina en un equipo de lecho fluido, produciendo asi granulos que tienen un contenido uniforme de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y buenas propiedades de compactacion. Se piensa que las buenas propiedades de compactacion de estos granulos resultan de la forma en que se forman los granulos durante el proceso de granulacion por aspersion, junto con el hecho de que este proceso hace posible usar cantidades mas grandes de un aglutinante de lo que fue posible en los procesos de granulacion probados anteriormente. La forma en que se acumulan los granulos durante el proceso de granulacion por rociado les proporciona una densidad/porosidad adecuada y una distribution adecuada del tamano de particula con poca variacion entre lotes. Los granulos tambien tienen propiedades de flujo superiores.

Se ha encontrado ademas que estas formulaciones beneficiosas pueden lograrse manteniendo la estabilidad quimica de la dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) a pesar de usar un proceso en el que al menos parte de la dapagliflozina se disuelve en agua.

Resumen de la divulgation

En un aspecto, la presente invention proporciona una formulacion farmaceutica de liberation inmediata en forma de un comprimido, granulacion acumulada o capsula que comprende (1) un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), (2) clorhidrato de metformina (HCl) y (3) opcionalmente un recubrimiento. La formulacion de la invencion comprende ademas hidroxipropilcelulosa como aglutinante; celulosa microcristalina como carga; almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida como desintegrante; y estearato de magnesio como lubricante. El inhibidor de SGLT2 mas preferido es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) (1:1:1).

En otro aspecto, la presente invencion proporciona la formulacion farmaceutica de la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de SGLT2 que es diabetes (que incluye diabetes tipo I y tipo II), tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, nefropatia, retinopatia, neuropatia y cataratas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrization de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis o hipertension en un mamifero. Los metodos de tal tratamiento comprenden administrar a un mamifero que necesite tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion farmaceutica de la presente invencion. Las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse a mamiferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos asociados con la actividad de SGLT2, que incluyen, entre otros, el tratamiento o retraso de la progresion o aparicion de diabetes (incluido el Tipo I y diabetes Tipo II), tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina y complicaciones diabeticas, como nefropatia, retinopatia, neuropatia y cataratas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrizacion de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertension. Las formulaciones de la presente invencion tambien pueden utilizarse para aumentar los niveles en sangre de lipoproteinas de alta densidad (HDL). Ademas, las afecciones, enfermedades y enfermedades denominadas colectivamente como “Sindrome X” o Sindrome Metabolico, pueden tratarse empleando las formulaciones de la presente invencion.

En otro aspecto, la invencion proporciona metodos para preparar una formulacion farmaceutica de liberacion inmediata que comprende: (1) un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); (2) metformina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; y (3) opcionalmente un recubrimiento. Dichos metodos comprenden:

(a) disolver un aglutinante en agua;

(b) agregar el inhibidor de SGLT2 al aglutinante y el agua para obtener una solucion de inhibidor-aglutinante-agua de SGLT2 o una suspension de inhibidor de aglutinante de SGLT2;

(c) pulverizar la solucion o suspension de inhibidor-aglutinante-agua SGLT2 sobre metformina en un lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos;

(d) moler los granulos;

(e) mezclar los granulos con una carga y un desintegrante;

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(f) mezclar adicionalmente con un lubricante para obtener una mezcla final;

(g) comprimir la mezcla final en comprimidos; y

(h) recubrir opcionalmente los comprimidos.

Breve descripcion de las varias vistas de los dibujos

La Figura 1 describe un perfil de disolucion para las formulaciones de liberacion inmediata (recubiertas con pelicula) de los Ejemplos 1 y 2 que comprenden dapagliflozina y metformina.

La Figura 2 describe un perfil de disolucion para las formulaciones de liberacion inmediata de los ejemplos 1-14.

La Figura 3 describe metodos para preparar formulaciones de la presente invencion en un diagrama de flujo. Descripcion detallada de la divulgacion

La presente invencion proporciona formulaciones de liberacion inmediata que comprenden dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y clorhidrato de metformina en combinacion con hidroxipropilcelulosa como aglutinante; celulosa microcristalina como carga; almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida como desintegrante; y estearato de magnesio como lubricante. Las formulaciones se encuentran en forma de comprimido, granulacion acumulada o capsula, donde se prefiere una forma de comprimido. Las formulaciones contienen una combinacion de excipientes y se fabrican utilizando un metodo que proporciona uniformidad de contenido, resistencia a la traccion deseable y tiempos adecuados de disgregacion y disolucion en un comprimido que combina un componente de dosis baja con un componente de dosis alta. Las propiedades preferidas de los comprimidos incluyen una resistencia a la traccion de aproximadamente 2MPa (megapascal), un tiempo de desintegracion de aproximadamente 20 minutos y una disolucion superior al 80% despues de 30 minutos. Las formulaciones de la presente invencion proporcionan estas propiedades deseables a pesar de la gran proporcion de farmaco a farmaco entre la metformina (500-1000 mg) y el inhibidor de SGLT2 (1.25-5.0 mg) y a pesar del problema conocido de desintegracion lenta de comprimidos que contienen un alto contenido de metformina.

Las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden comprender uno o mas aglutinantes que incluyen hidroxipropilcelulosa, una o mas cargas que incluyen celulosa microcristalina, uno o mas desintegrantes que incluyen almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida, uno o mas lubricantes incluidos Estearato de magnesio, y opcionalmente un recubrimiento. El inhibidor de SGLT2 preferido es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) (1:1:1). Las cantidades preferidas de dapagliflozina estan entre 1 y 6 mg o entre 1.2 y 7.4 mg para el hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S). Las cantidades mas preferidas de dapagliflozina son 2.5 mg y 5.0 mg y las cantidades mas preferidas de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) son 3.08 mg y 6.15 mg. Las formulaciones farmaceuticas de la invencion comprendian metformina en forma de clorhidrato de metformina. Las cantidades preferidas de metformina son 500 mg, 850 mg y 1000 mg. El desintegrante mas preferido es almidon glicolato de sodio. Las formulaciones se encuentran en forma de comprimido, granulacion acumulada o capsula, donde los comprimidos son la forma preferida. El recubrimiento opcional se selecciona entre Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

El termino uniformidad de contenido (CU) se define como la variabilidad en el contenido entre comprimidos individuales derivados del mismo lote. La CU se mide para garantizar la consistencia de las unidades de dosificacion, es decir, que cada unidad en un lote debe tener un contenido de sustancia activa dentro de un rango estrecho alrededor de la intensidad deseada, de manera que el lote se encuentre dentro de los limites de especificacion establecidos. La CU se reporta como una desviacion estandar relativa en porcentaje (% RSD).

La resistencia mecanica de los comprimidos se determina mediante un metodo denominado prueba de compresion diametral. Consiste en someter una muestra de disco, por ejemplo, un comprimido, a dos cargas puntuales diametralmente opuestas. La fuerza aumenta continuamente hasta que el comprimido se rompe. La resistencia al aplastamiento (N) se divide por el area de ruptura del comprimido (mm2) para compensar el tamano comprimido. El resultado obtenido se refiere aqui como la resistencia a la traccion (TS) del comprimido y se mide en MPa.

En una realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 0.1-2% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 5585% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 1-15% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 2-25%; aproximadamente 1-12% de almidon glicolato de sodio o aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y aproximadamente 0.25-5% de estearato de magnesio. El recubrimiento opcional puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 60-80%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 1-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 2-25%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 4-10% o

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aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.252.5%. El recubrimiento opcional puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron u Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invention comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25-0.8%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 62-77%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 5-21%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 5-9% o aproximadamente 5-8% de hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6-1.4%. El recubrimiento opcional puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 70.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25%; aproximadamente 71% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; aproximadamente 61.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 21% de celulosa microcristalina; aproximadamente 8.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente el estearato de magnesio al 1.4%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 72%; aproximadamente el hidroxipropilcelulosa al 9%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 70.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 5.5%; aproximadamente celulosa microcristalina al 20.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 75.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 77% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 5% de celulosa microcristalina; aproximadamente 7.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.8%; aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 20% de celulosa microcristalina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6.5%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.8%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

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En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; aproximadamente 68% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 2.6%; aproximadamente 20% de celulosa microcristalina; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.2%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 70.7%; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina; uno o mas aglutinantes que incluyen hidroxipropilcelulosa, una o mas cargas que incluyen celulosa microcristalina, uno o mas desintegrantes que incluyen almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida, uno o mas lubricantes que incluyen estearato de magnesio y opcionalmente un recubrimiento.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 19 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 150 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 60 mg de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente 4.5 mg de estearato de magnesio. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. El recubrimiento preferido puede ser Opadry® II blanco. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 850 mg de clorhidrato de metformina; uno o mas aglutinantes que incluyen hidroxipropilcelulosa, una o mas cargas que incluyen celulosa microcristalina, uno o mas desintegrantes que incluyen almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida, uno o mas lubricantes que incluyen estearato de magnesio y opcionalmente un recubrimiento.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 850 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 96 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 150 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 96 mg de almidon glicolato de sodio; y unos 7 mg de estearato de magnesio. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. El recubrimiento preferido puede ser Opadry® II blanco. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 850 mg de clorhidrato de metformina; uno o mas aglutinantes que incluyen hidroxipropilcelulosa, una o mas cargas que incluyen celulosa microcristalina, uno o mas desintegrantes que incluyen almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida, uno o mas lubricantes que incluyen estearato de magnesio y opcionalmente un recubrimiento.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 850 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 97 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 151 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 97 mg de almidon glicolato de sodio; y unos 7 mg de estearato de magnesio. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. El recubrimiento preferido puede ser Opadry® II marron. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 1000 mg de clorhidrato de metformina; uno o mas aglutinantes que incluyen hidroxipropilcelulosa, una o mas cargas que incluyen celulosa microcristalina, uno o mas desintegrantes que incluyen almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida, uno o mas lubricantes que incluyen estearato de magnesio y opcionalmente un recubrimiento.

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En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 1000 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 113 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 177 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 113 mg de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente 9 mg de estearato de magnesio. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. El recubrimiento preferido puede ser Opadry® II naranja. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 1000 mg de clorhidrato de metformina; uno o mas aglutinantes que incluyen hidroxipropilcelulosa, una o mas cargas que incluyen celulosa microcristalina, uno o mas desintegrantes que incluyen almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida, uno o mas lubricantes que incluyen estearato de magnesio y opcionalmente un recubrimiento.

En otra realizacion, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion comprenden aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 1000 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 114 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 177 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 114 mg de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente 9 mg de estearato de magnesio. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. El recubrimiento preferido puede ser Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

Las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden usarse en metodos para tratar un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de SGLT2 que incluye diabetes (incluida la diabetes tipo I y tipo II), tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, nefropatia retinopatia, neuropatia y cataratas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrizacion de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis o hipertension en un mamifero que comprende administrar al mamifero en necesidad de tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion. El metodo preferido trata la diabetes tipo II en un humano.

Por ejemplo, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.12% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 55-85% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 1-15% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 2-25%; aproximadamente 1-12% de almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y aproximadamente 0.25-5% de estearato de magnesio. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.1-1% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente clorhidrato de metformina al 60-80%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 1-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 2-25%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 4-10% o aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.25-2.5%. El recubrimiento opcional puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II naranja, Opadry® II marron o Opadry® II amarillo. La formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una granulacion acumulada o una capsula.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25-0.8%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 62-77%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 5-21%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 5-9% o 5-8% de hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6-1.4%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.5% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 70.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el

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comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita dicho tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.25% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 71% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden usarse en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.4 % de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 61.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 21% de celulosa microcristalina; aproximadamente 8.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente el estearato de magnesio al 1.4%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.4% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente clorhidrato de metformina al 72%; aproximadamente el hidroxipropilcelulosa al 9%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%;

aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.5% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 70.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 5.5%; aproximadamente celulosa microcristalina al 20.5%;

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.5 % de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 75.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden usarse en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.5% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 77% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 5% de celulosa microcristalina; aproximadamente 7.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 0.8% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina;

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aproximadamente 3% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 20% de celulosa microcristalina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6.5%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.8%. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 19 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 150 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 60 mg de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente 4.5 mg de estearato de magnesio. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), aproximadamente 850 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 96 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 150 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 96 mg de almidon glicolato de sodio; y unos 7 mg de estearato de magnesio. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 850 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 97 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 151 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 97 mg de almidon glicolato de sodio; y unos 7 mg de estearato de magnesio. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 2.5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 1000 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 113 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 177 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 113 mg de almidon glicolato de sodio; alrededor de 9 mg de estearato de magnesio. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Ademas, las formulaciones farmaceuticas de liberacion inmediata de la presente invencion pueden ser para uso en un metodo para tratar la diabetes de tipo II en un ser humano que comprende administrar al ser humano que necesita tal tratamiento una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende aproximadamente 5 mg de dapagliflozina o aproximadamente 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente 1000 mg de clorhidrato de metformina; aproximadamente 114 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 177 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 114 mg de almidon glicolato de sodio; alrededor de 9 mg de estearato de magnesio. La formulacion farmaceutica es una formulacion de liberacion inmediata en forma de comprimido,

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granulacion o capsula, donde se prefiere el comprimido. El recubrimiento puede ser Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja o Opadry® II amarillo.

Para preparar las formulaciones de la presente invention, se desarrollaron metodos para lograr una estabilidad qmmica aceptable y una uniformidad de contenido de dapagliflozina y/o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina y para obtener una resistencia a la traction aceptable de los comprimidos, y las tasas de disolucion y desintegracion deseadas. Se puede encontrar una discusion mas profunda sobre la resistencia mecanica de los comprimidos y la uniformidad de contenido en “Farmaceutica: La ciencia del diseno de formas de dosificacion”, Segunda edition, Ed. M.E. Aulton (2002) (Church Livingstone), paginas 417-423.

De acuerdo con lo anterior, la presente invencion proporciona un metodo para preparar una formulation de liberation inmediata que comprende: (l) un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), (2) metformina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y (3) opcionalmente un recubrimiento. Los metodos preferidos para preparar las formulaciones de la presente invencion se describen en la Figura 3. El metodo de la presente invencion para preparar una formulacion de liberacion inmediata comprende: (a) disolver un aglutinante en agua para obtener una solution aglutinante; (b) agregar el inhibidor de SGLT2 a la solution aglutinante para obtener una solucion de inhibidor-aglutinante-agua SGLT2 o una suspension de inhibidor-aglutinante- agua SGLT2; (c) pulverizar la solucion o suspension de inhibidor-aglutinante-agua SGLT2 sobre metformina en un lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos; (d) moler los granulos; (e) mezclar los granulos con una carga y un desintegrante; (f) mezcla adicional con un lubricante para obtener una mezcla final; (g) comprimir la mezcla final en comprimidos; y (h) opcionalmente recubrir los comprimidos. Un metodo alternativo comprende: (a) agregar simultaneamente un aglutinante y un inhibidor de SGLT2 al agua; (b) disolver el aglutinante y parte o todo el inhibidor de SGLT2 para obtener una solucion de inhibidor-aglutinante-agua de SGLT2 o una suspension del inhibidor de aglutinante de SGLT2; (c) pulverizar la solucion o suspension de inhibidor-aglutinante- agua SGLT2 sobre metformina en un lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos; (d) moler los granulos; (e) mezclar los granulos con una carga y un desintegrante; (f) mezcla adicional con un lubricante para obtener una mezcla final; (g) comprimir la mezcla final en comprimidos; y (h) opcionalmente recubrir los comprimidos.

Las formulaciones preparadas por este proceso son formulaciones que comprenden dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S). En una realization preferida, este metodo prepara formulaciones que comprenden 0.25-0.8% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente clorhidrato de metformina al 62-77%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 5-21%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 5-9%; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6-1.4%. En una realizacion mas preferida, este metodo prepara formulaciones que comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 60-80%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 1-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 2-25%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 4-10% o aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.25-2.5%. Las formulaciones preparadas por los metodos descritos aqui tienen una buena uniformidad de contenido con respecto a la dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), resistencia a la traccion de aproximadamente 2MPa (megapascal), tiempo de desintegracion de 20 minutos, disolucion superior al 80% despues de 30 minutos, y el peso mas bajo posible del comprimido, dada la concentration del comprimido.

En otra realizacion, el metodo de la presente invencion comprende: (a) disolver SSL de hidroxipropilcelulosa en agua para obtener una solucion de HPC; (b) agregar el inhibidor de SGLT2 a la solucion de HPC para obtener una solucion de agua-inhibidor de SGLT2-HPC o una suspension de inhibidor de SGLT2-HPC-agua; (c) pulverizar la solucion o suspension de inhibidor de SGLT2-HPC-agua sobre metformina en lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos; (d) moler los granulos; (e) mezclar los granulos con celulosa microcristalina y almidon glicolato de sodio; (f) seguir mezclando con estearato de magnesio para obtener una mezcla final; (g) comprimir la mezcla final en comprimidos y (h) opcionalmente recubrir las comprimidos.

Un metodo alternativo comprende: (a) anadir simultaneamente hidroxipropilcelulosa SSL y un inhibidor de SGLT2 al agua; (b) disolver la hidroxipropilcelulosa SSL y parte o todo el inhibidor de SGLT2 para obtener una solucion de inhibidor de SGLT2-HPC-agua o una suspension del inhibidor de SGLT2-HPC-agua; (c) pulverizar la solucion o suspension de inhibidor de SGLT2-HPC-agua sobre metformina en un lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos; (d) moler los granulos; (e) mezclar los granulos con una carga y un desintegrante; (f) mezcla adicional con un lubricante para obtener una mezcla final; (g) comprimir la mezcla final en comprimidos; y (h) opcionalmente recubrir los comprimidos.

En otra realizacion, el metodo de la presente invencion comprende: (a) disolver SSL de hidroxipropilcelulosa en agua para obtener una solucion de HPC; (b) agregar dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) a la solucion de HPC para obtener una solucion de dapagliflozina-HPC SSL-agua o una suspension de dapagliflozina-HPC SSL-agua; (c) pulverizar la suspension de dapagliflozina-HPC SSL-agua sobre metformina en lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos; (d) moler los granulos; (e) mezclar los granulos con celulosa microcristalina y almidon glicolato de sodio; (f) seguir mezclando con estearato de magnesio para obtener una mezcla final; (g) comprimir la mezcla final en comprimidos y (h) opcionalmente recubrir las comprimidos.

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Un metodo alternativo comprende: (a) agregar simultaneamente hidroxipropilcelulosa SSL y dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al agua; (b) disolver la hidroxipropilcelulosa SSL y parte o la totalidad de la dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) para obtener una solucion de dapagliflozina-HPC-agua o una suspension de dapagliflozina-HPC-agua; (c) pulverizar la solucion o suspension de dapagliflozina-HPC-agua sobre metformina en un lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos; (d) moler los granulos; (e) mezclar los granulos con una carga y un desintegrante; (f) mezcla adicional con un lubricante para obtener una mezcla final; (g) comprimir la mezcla final en comprimidos; y (h) opcionalmente recubrir los comprimidos.

En una realizacion, la formulacion preparada por este metodo es aproximadamente 0.25-0.8% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); aproximadamente clorhidrato de metformina al 62-77%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 5-21%;

aproximadamente almidon glicolato de sodio al 5-9%; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6-1.4%. En una realizacion mas preferida, este metodo prepara formulaciones que comprenden aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 60-80%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 1-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 2-25%;

aproximadamente almidon glicolato de sodio al 4-10% o aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.25-2.5%.

En una realizacion preferida, el inhibidor de SGLT2 y el aglutinante se mezclan a una temperatura en el intervalo de 5 a 65°C. En una realizacion mas preferida, el inhibidor de SGLT2 y el aglutinante se mezclan a una temperatura en el intervalo de 40 a 60°C. En una realizacion mas preferida, el inhibidor de SGLT2 y el aglutinante se mezclan a una temperatura en el intervalo de 45 a 55°C.

Las formulaciones preparadas por los metodos descritos aqui tienen un buen contenido de uniformidad con respecto a la dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), resistencia a la traccion de aproximadamente 2 MPa (megapascal), tiempo de desintegracion de 20 minutos, disolucion superior al 80% despues de 30 minutos. y el menor peso posible del comprimido, dada la concentracion del comprimido.

Los ejemplos de agentes aumentadores de volumen o de carga o agentes de compresion adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina o celulosa de madera (que incluye celulosa microcristalina 302), lactosa, lactosa anhidra, sacarosa, almidon, almidon pregelatinizado, dextrosa, manitol (incluido el manitol Pearlitol SD 200), fructosa, xilitol, sorbitol, almidon de maiz, almidon de maiz modificado, sales inorganicas tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, dextrina/dextratos, maltodextrinato, azucares y otros agentes de carga o rellenos conocidos, y/o mezclas de dos o mas de los mismos. Varios tipos de celulosa microcristalina son adecuados para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento, por ejemplo, celulosa microcristalina seleccionada del grupo que consiste en los tipos Avicel®: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301 y otros tipos de celulosa microcristalina, tal como celulosa microcristalina silicificada. Varios tipos de lactosa son adecuados para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento, por ejemplo, lactosa seleccionada del grupo que consiste en lactosa anhidra, lactosa monohidrato, flujo rapido de lactosa, lactosa anhidra directamente compresible y lactosa monohidrato modificada. El relleno o coadyuvante de compresion preferido de la presente invencion es celulosa microcristalina PH102.

Ejemplos de aglutinantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa (que incluye carboximetilcelulosa sodica), hidroxipropilcelulosa (que incluye HPC- SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-EXF, HPC-ELF, etc.), hidroxipropilmetilcelulosa, almidon de maiz, almidon pregelatinizado, almidon de maiz modificado, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (que incluye hidroxipropilmetilcelulosa 2208), lactosa, goma arabiga, goma arabica, gelatinosa, agar, etilcelulosa, acetato de celulosa, tragacanto, alginato de sodio, pullulan, asi como un aglutinante de cera como cera de carnauba, parafina, espermaceti, polietilenos o cera microcristalina, asi como otros agentes de union convencionales y/o mezclas de dos o mas de los mismos. Los aglutinantes preferidos de la presente invencion son hidroxipropilcelulosa SSL, hidroxipropilcelulosa SL, hidroxipropilcelulosa ELF, alcohol polivimlico-polietilenglicol y polivinilpirrolidona. El aglutinante mas preferido es hidroxipropilcelulosa SSL.

Los polimeros de HPC adecuados para uso como aglutinante en la presente invencion incluyen aquellos que tienen una distribucion de masa molar que se encuentra en el intervalo de entre 1000 y 400,000 g/mol, preferiblemente entre 1000 y 300,000 g/mol y mas preferiblemente entre 1000 y 200,000 g/mol. Ademas, los polimeros de HPC adecuados para usar como aglutinante en la presente invencion, que tienen una distribucion de masa molar como se describio previamente, tienen preferiblemente una masa molar promedio en peso inferior a 90,000 g/mol, mas preferiblemente menor de 70,000 g/mol, e incluso mas preferiblemente de menos de 40,000 g/mol. Ademas, los polimeros de HPC adecuados para usar como aglutinante en la presente invencion, que tienen una distribucion de masa molar como se describio anteriormente, tienen preferiblemente una masa molar promedio en numero de menos de 50,000 g/mol, mas preferiblemente de menos de 45,000 g/mol e incluso mas preferiblemente de menos de 25,000 g/mol.

La masa molar media en peso, Mw, se define como

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donde Ni es el numero de moleculas de masa molar Mi. La masa molar media numerica, Mn, se define como

donde Ni es el numero de moleculas de masa molar Mi.

Los ejemplos de disgregantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon, almidon de patata, almidon pregelatinizado, almidon de maiz, almidon glicolato de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa LH21 sustituida por polivinilo, polivinilpirrolidona entrecruzada, y otros desintegrantes conocidos. Varios tipos espedficos de desintegrante son adecuados para uso en las formulaciones descritas en este documento. Por ejemplo, se puede usar cualquier grado de crospovidona, que incluye por ejemplo la crospovidona XL-10, e incluye miembros seleccionados del grupo que consiste en Kollidon CL®, Polyplasdone XL®, Kollidon CL-M®, Polyplasdone XL-10® y Polyplasdone INF-10®. En una realizacion, el desintegrante, si esta presente, de la granulacion acumulada es almidon glicolato de sodio, croscarmelosa sodica y/o crospovidona. Los disgregantes preferidos son almidon glicolato de sodio y hidroxipropilcelulosa poco sustituida LH2l. El desintegrante mas preferido es almidon glicolato de sodio.

Los ejemplos de lubricantes adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, acido estearico, acido palmrtico, estearil fumarato de sodio, laurel sulfato de sodio, gliceril palmitoestearato, acido palmrtico, acido miristico y aceites y grasas vegetales hidrogenados, asi como otros lubricantes conocidos, y/o mezclas de dos o mas de los mismos. El lubricante preferido de la presente invencion es el estearato de magnesio.

Los ejemplos de agentes de deslizamiento y/o antiadherentes adecuados para su uso en el presente documento incluyen, entre otros, dioxido de silicio, dioxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco y otras formas de dioxido de silicio, tales como silicatos agregados y sflice hidratada.

El recubrimiento del comprimido o capsula, cuando esta presente, puede incluir de aproximadamente 10% a aproximadamente 95% de poflmero en base al peso de la capa de recubrimiento, y puede prepararse empleando procedimientos convencionales. El recubrimiento de peflcula del comprimido o capsula incluye de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de poflmero en base al peso de la capa de recubrimiento. La formulacion puede contener al menos un poflmero de capa de recubrimiento y un solvente de recubrimiento, por ejemplo, agua, que se utiliza para procesar y eliminar por secado. Los ejemplos adecuados de poflmero para la capa de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivimlico (PVA), etilcelulosa, poflmeros metacrilicos, hidroxipropilcelulosa y almidon. El poflmero de la capa de recubrimiento puede ser PVA. El poflmero de la capa de recubrimiento puede ser hidroxipropilcelulosa. El uso de PVA permite una mejor definicion del logotipo, adherencia de la peflcula y facilita un recubrimiento mas rapido del medicamento, el ultimo de los cuales puede ser importante para las formulaciones de dapagliflozina debido a la sensibilidad a la temperatura del compuesto. El recubrimiento tambien puede incluir opcionalmente un plastificante de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% en peso, basado en el peso de la capa de recubrimiento; por ejemplo, el plastificante es de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 25% en peso de la capa de recubrimiento. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributilo, polietilenglicol (PEG), glicerina, triacetina y citrato de triacetilo, por ejemplo. El plastificante es polietilenglicol de peso molecular 200 a 20,000, de peso molecular 400 a 4,000 o de peso molecular 400.

El recubrimiento tambien puede incluir opcionalmente un antiadherente o deslizante tal como talco, sflice pirogena o estearato de magnesio, o un agente opacificante, tal como dioxido de titanio. La capa de recubrimiento puede incluir opcionalmente uno o mas colorantes, por ejemplo, colorante(s) a base de oxido de hierro. Los ejemplos de material de recubrimiento disponible comercialmente incluyen Opadry® HP, Opadry® II blanco, Opadry® II amarillo, Opadry® II naranja y Opadry® II marron, Opadry® II blanco 85F18422 se compone de alcohol polivimlico, polietilenglicol, dioxido de titanio y talco. Opadry® II pVa tambien incluye Opadry® II Yellow 85F92582 compuesto de alcohol polivimlico, polietilenglicol, dioxido de titanio, talco y dioxido de hierro amarillo. Los recubrimientos preferidos de la presente invencion son Opadry® II blanco, Opadry® II marron, Opadry® II naranja y Opadry® II amarillo.

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Dapagliflozina

(dapaglifozina)

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(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol

La dapagliflozina puede prepararse utilizando procedimientos similares a los descritos en la patente de EE.UU. No. 6,515,117 o en las solicitudes internacionales publicadas no. WO 03/099836 y WO 2008/116179. SGLT2 EC50 = 1.1 nM.

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Dapagliflozina (S) PGS - (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4, hidrato de 5-triol (S)-propano-1,2-diol (1:1:1)

Se puede preparar hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) (1:1:1) usando procedimientos similares a los descritos en las solicitudes publicadas WO 08/002824 y WO 2008/116179. SGLT2 EC50 = 1.1 nM.

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Dapagliflozina (R) PGS - (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil tetrahidro-2H-piran-3,4, hidrato de 5-triol (R)-propano-1,2-diol (1:1:1)

Se puede preparar hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (R) (1:1:1) usando procedimientos similares a los descritos en los documentos WO 08/002824 y WO 2008/116179. sGLt2 EC50 = 1.1 nM.

Las diferentes formas del agente antidiabetico metformina son adecuadas para su uso en la formulacion de comprimidos bicapa que incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, fumarato, succinato, acetato de p-clorofenoxi o embonato. Las sales de fumarato y succinato son preferiblemente fumarato de metformina (2:1) y succinato de metformina (2:1). Se prefiere el clorhidrato de metformina.

Otros inhibidores de SGLT2 incluyen los compuestos de Formula (I) descritos en la Patente de EE. UU. No. 6,414,126, sergliflozina, remogliflozina, remogliflozina etabonato, canagliflozina, BI-10773 y BI-44847, ASP-1941, R-7201, LX- 4211, YM-543, AVE 2268, TS-033 o SGL-0100, y los compuestos descritos en los documentos US 7,589,193, WO2007007628, EP2009010, WO200903596, US2009030198, US 7,288,528 y US 2007/0197623, asi como los siguientes inhibidores de SGLT2:

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Las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion pueden usarse para preparar, o para la fabricacion de, un medicamento para tratar la diabetes (que incluye diabetes tipo I y tipo II), tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina y complicaciones diabeticas, tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa y cataratas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrizacion, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertension.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende clorhidrato de metformina; un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); uno o mas aglutinantes que incluyen hidroxipropilcelulosa; una o mas cargas que incluyen celulosa microcristalina; uno o mas desintegrantes que incluyen almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; uno o mas lubricantes que incluyen estearato de magnesio; y opcionalmente un recubrimiento para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de SGLT2 que es la diabetes (incluida la diabetes tipo I y tipo II), la tolerancia a la glucosa alterada, la resistencia a la insulina y las complicaciones diabeticas, como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa y cataratas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrizacion de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertension.

De acuerdo con lo anterior, la presente invencion proporciona un uso de una formulacion farmaceutica de la presente invencion que comprende clorhidrato de metformina; un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); hidroxipropil celulosa; celulosa microcristalina; almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; estearato de magnesio; y opcionalmente un recubrimiento para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de SGLT2 que es la diabetes (incluida la diabetes tipo I y tipo II), la tolerancia a la glucosa alterada, la resistencia a la insulina y las complicaciones diabeticas, como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa y cataratas. Hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrizacion de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertension.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25-0.8%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 62-77%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-

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10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 5-21%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 5-9% o aproximadamente 5-8% de hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; aproximadamente estearato de magnesio al 0.61.4%; y opcionalmente un recubrimiento; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes (incluida la diabetes tipo I y la diabetes tipo II), la tolerancia a la glucosa alterada, la resistencia a la insulina y las complicaciones diabeticas, como nefropatia, retinopatia, neuropatia y cataratas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipemia, aumento de la sangre niveles de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrizacion de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertension;

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 70.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25%; aproximadamente 71% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; aproximadamente 61.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 21% de celulosa microcristalina; aproximadamente 8.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente el estearato de magnesio al 1.4%; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 72%; aproximadamente el hidroxipropilcelulosa al 9%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1 %; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 70.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 5.5%; aproximadamente celulosa microcristalina al 20.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1 %; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 75.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 77% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 5% de celulosa microcristalina; aproximadamente 7.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

En otra realizacion, la formulacion farmaceutica comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.8%; aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 20% de celulosa microcristalina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6.5%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.8%; y el trastorno o enfermedad a tratar es la diabetes tipo II.

Las formulaciones farmaceuticas de la invencion se pueden envasar en cualquier envase que facilite la estabilidad de la formulacion del farmaco. Por ejemplo, se pueden usar botellas selladas de polietileno de alta densidad (HDPE) que contienen desecante de gel de silice o blister de aluminio revestido con PVC. El uso de dicho embalaje ayuda a controlar la oxidacion no deseada del producto a temperatura ambiente.

La presente invencion tambien contempla comprimidos recubiertos en los que el recubrimiento comprende saxagliptina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Se prefiere la saxagliptina como la base libre, como el monohidrato o como el clorhidrato. El comprimido recubierto comprende un nucleo de comprimido de acuerdo con las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion, un primer recubrimiento, un segundo recubrimiento, y opcionalmente un tercer recubrimiento. El nucleo del comprimido comprende clorhidrato de metformina y un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina o hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S). El primer y segundo recubrimientos contienen opcionalmente saxagliptina en donde al menos uno de los primeros y segundos

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recubrimientos contiene saxagliptina. El tercer recubrimiento es un recubrimiento protector externo opcional. La saxagliptina, que se muestra a continuation, puede prepararse como se describe en el documento U.S. 6,395,767. El primer y segundo recubrimientos se preparan de manera similar a la preparation de la capa de recubrimiento de sellado interno o la capa de recubrimiento intermedia (medicamento) descrita en el documento WO 2005/117841. El tercer recubrimiento se prepara de manera similar a la preparacion de la capa de recubrimiento protector exterior descrita en el documento WO 2005/117841.

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El primer recubrimiento incluye hasta un 95% de poflmero en base al peso de la primera capa de recubrimiento. La formulation contendra al menos un poflmero de capa de recubrimiento y un solvente de recubrimiento, preferiblemente el solvente es agua utilizada para el procesamiento y se elimina por secado. El primer poflmero de la capa de recubrimiento puede ser hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinflico (PVA), etilcelulosa, poflmeros metacrflicos o hidroxipropilcelulosa, preferiblemente PVA. El primer recubrimiento incluye opcionalmente saxagliptina dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 70%, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% en peso basado en el peso de la segunda capa de recubrimiento. El primer recubrimiento puede incluir: opcionalmente un plastificante tal como triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributilo o polietilenglicol (PEG), preferiblemente PEG; un antiadherente o deslizante, tal como talco, sflice pirogena o estearato de magnesio; y un agente opacificante tal como dioxido de titanio. La capa de recubrimiento tambien puede incluir colorantes basados en oxido de hierro. Un material de recubrimiento esta disponible comercialmente con el nombre comercial Opadry® HP u Opadry® II white.

El segundo recubrimiento es similar en composition al primer recubrimiento y preferiblemente incluye saxagliptina.

El tercer recubrimiento es similar en composicion al primer recubrimiento, solo que sin saxagliptina.

De acuerdo con lo anterior, la presente invention proporciona un comprimido recubierto que comprende (1) un nucleo de comprimido que comprende clorhidrato de metformina y un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion; (2) un primer recubrimiento que comprende opcionalmente saxagliptina; (3) un segundo recubrimiento que comprende opcionalmente saxagliptina; y (3) un tercer recubrimiento opcional. El inhibidor de SGLT2 es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S). Al menos uno de los primeros y segundos recubrimientos contiene saxagliptina. El primer y segundo recubrimientos se preparan de manera similar a la preparacion de la capa de recubrimiento de sellado interno o la capa de recubrimiento intermedia (medicamento) descrita en el documento WO 2005/117841. El tercer recubrimiento se prepara de manera similar a la preparacion de la capa de recubrimiento protector exterior descrita en el documento WO 2005/117841.

En una realization del comprimido recubierto de la presente invencion, (1) el nucleo del comprimido comprende dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); clorhidrato de metformina; hidroxipropil celulosa; celulosa microcristalina; almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; y estearato de magnesio; (2) el primer recubrimiento comprende un poflmero a base de alcohol polivinflico; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y un poflmero a base de alcohol polivinflico; (4) y el tercer recubrimiento comprende un poflmero a base de alcohol polivinflico.

En otra realizacion del comprimido recubierto de la presente invencion, (1) el nucleo del comprimido comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25-0.8%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 62-77%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 5-21%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 5-9% o aproximadamente 5-8% de hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6-1.4%; (2) un primer recubrimiento que comprende Opadry® HP; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) un tercer recubrimiento que comprende Opadry® HP.

En otra realizacion del comprimido recubierto de la presente invencion, (1) el nucleo del comprimido comprende aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 60-80%; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 1-10%; aproximadamente celulosa microcristalina al 2-25%; aproximadamente almidon glicolato de sodio al 4-10% o aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.25-2.5%; (2) un primer recubrimiento que comprende Opadry® HP; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) un tercer recubrimiento que comprende Opadry® HP.

En otra realizacion del comprimido recubierto de la presente invencion, (1) el nucleo del comprimido comprende:

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(A) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 70.5%

de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente celulosa

microcristalina al 12.5%; aproximadamente 8% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%;

(B) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25%; aproximadamente 71%

(C) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; aproximadamente 61.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 8% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 21% de celulosa microcristalina; aproximadamente 8.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente el estearato de magnesio al 1.4%;

(D) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; aproximadamente clorhidrato de metformina al 72%; aproximadamente el hidroxipropilcelulosa al 9%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1%;

(E) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 70.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 5.5%; aproximadamente celulosa microcristalina al 20.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1%;

(F) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 75.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6%; aproximadamente celulosa microcristalina al 12.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%;

(G) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 77% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 10% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 5% de celulosa microcristalina; aproximadamente 7.5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.6%; o

(H) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.8%; aproximadamente 69% de clorhidrato de metformina; aproximadamente 3% de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 20% de celulosa microcristalina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6.5%, baja sustituida; y aproximadamente estearato de magnesio al 0.8%; (2) un primer recubrimiento que comprende Opadry® HP; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y Opadry® HP; y (4) un tercer recubrimiento que comprende Opadry® HP.

Opadry® HP comprende de alcohol polivimlico al 40%, polietilenglicol al 20%, talco al 15% y dioxido de titanio al 25%.

Los comprimidos de la presente invencion se pueden usar en combinacion con uno o mas: antidiabeticos; agentes antihiperglucemicos; agentes hipolipidemicos/hipolipemiantes; agentes antiobesidad; agentes antihipertensivos supresores del apetito; secretagogos de la insulina, como los secretagogos de la incretina, sensibilizadores de la insulina, activadores de la glucocinasa, antagonistas de los glucocorticoides, inhibidores de la fructosa 1,6- bisfosfatasa, activadores de la AMP quinasa, moduladores de la via de la incretina tales como los agonistas de GPR119 o GPR40, imitadores de la incretina, tales como Bietta, y potenciadores de la incretina, secuestrantes de acidos biliares o agonistas de los receptores de acidos biliares tales como los agonistas de TGR5, agonistas de los receptores de dopamina tal como Cycloset, inhibidores de la aldosa reductasa, agonistas de PPARy, agonistas de PPARa, antagonistas o agonistas de PPAP8, agonistas duales de PPARa/Y, inhibidores de 11-p-HSD-1, inhibidores de dipeptidilo peptidasa IV (DPP4) distintos de saxagliptina, inhibidores de SGLT2 distintos de dapagliflozina, peptido 1 de tipo glucagon (GLP-1), agonistas de GLP-1 e inhibidores de PTP-1B. Tambien los agentes de perdida de peso que actuan para disminuir la ingesta de alimentos tal como la sibutramina, los antagonistas de CB1, los agonistas de 5HT2C, los antagonistas de MCHR1 y los agentes que disminuyen la absorcion de nutrientes (tal como los inhibidores de lipasa (Orlistat)), y los agentes que aumentan el gasto de energia, como los tiromimeticos, o motilidad GI lenta, tal como los mimeticos de amilina o antagonistas de ghrelina.

Ejemplos de agentes antidiabeticos adecuados para uso en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de alfa glucosidasa (acarbosa o miglitol), insulinas (que incluye secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidos (repaglinida), sulfonilureas (glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (Glucovance®), tiazolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la glucogeno fosforilasa, inhibidores de la proteina de union a acidos grasos (aP2), moduladores de GPR-119, moduladores de GPR 40, inhibidores de glucocinasa, peptido 1 de tipo glucagon (GLP-1) y otros agonistas del receptor de GLP-1, Inhibidores de SGLT2 distintos de la dapagliflozina, e inhibidores de la dipeptidilo peptidasa IV (DPP4) distintos de la saxagliptina.

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Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, MCC-555 (descrita en la Patente de EE. UU. No. 5,594,016, Mitsubishi), faraglitazar (GI-262570, Glaxo-Wellcome), englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP- 86325, Pfizer; isaglitazona, MIT/Johnson & Johnson), reglitazar (JTT-501, (JPNT/Pharmacia & Upjohn), rivoglitazona (R-119702, Sankyo/WL), liraglutida (NN-2344, Dr. Reddy/NN), y (Z) -1.4-bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il- metil)] fenoxibut-2-eno (YM-440, Yamanouchi).

Los ejemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas duales de PPAR alfa/gamma incluyen, pero no se limitan a, muraglitazar, correlitazar, tesaglitazar AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-501516 (Glaxo- Wellcome)), KRP297 (Kyorin Merck), asi como los descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998); WO 01/21602 y en la Patente de EE. UU. No. 6,414,002 y la Patente de EE. UU. No. 6,653,314 que emplean dosis tal como se establece en las mismas. En una realizacion, los compuestos designados como preferidos en las referencias citadas se prefieren para uso en este documento.

Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la solicitud de EE. UU. No. de serie 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Patente de EE.UU. No. 6,548,529 que emplean las dosificaciones establecidas en el presente documento.

Los inhibidores de DPP4 adecuados incluyen, pero no se limitan a, sitagliptina y vildagliptina, asi como los descritos en los documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)- pirrolidina) (Novartis) como lo describe Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (acido tript6filo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxnico (descrito por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas, como se describe por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pag. 1163-1166 y 2745 -2748 (1996), los compuestos descritos en la solicitud de EE. UU. con numero de serie 10/899,641 emplean dosificaciones como se establece en las referencias anteriores.

Los inhibidores de SGLT2 adecuados contemplados por la presente invencion para terapias de combinacion se describen en el presente documento.

Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).

Los ejemplos de agentes antihiperglucemicos adecuados para uso en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, peptido 1 similar a glucagon (GLP-1) tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GlP-1(7-37) (como se describe en la Patente de EE. UU. No. 5,614,492), asi como exenatida (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc.) y los compuestos descritos en el documento WO 03/033671.

Ejemplos de agentes hipolipidemicos/hipolipemiantes adecuados para usar en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen uno o mas inhibidores de la MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados del acido fibrico, inhibidores de la ACAT, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores del cotransportador ileal Na+/acido biliar, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL, secuestradores de acido biliar, proteina de transferencia de ester de colesterol (por ejemplo, inhibidores de la CETP, como torcetrapib (CP-529414, Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (como se describe anteriormente) y/o acido nicotinico y sus derivados. El agente hipolipidemico puede ser un regulador de la actividad del receptor LD2, como 1(3H)-isobenzofuranona,3-(13-hidroxi-10-oxotetradecil)-5,7-dimetoxi-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y colestan-3-ol, 4-(2-propenil)-(3a,4a,5a)-(LY295427, Eli Lilly). Los agentes hipolipidemicos preferidos incluyen pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina (ZD-4522), por ejemplo.

Los ejemplos de inhibidores de la MTP que pueden emplearse como se describe anteriormente incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Patente de EE. UU. No. 5,595,872, Patente de EE. UU. No. 5,739,135, Patente de EE. UU. No. 5,712,279, Patente de EE. UU. No. 5,760,246, EE. UU. Patente No. 5,827,875, Patente de EE. UU. No. 5,885,983 y Patente de EE. UU. No. 5,962,440.

Ejemplos de inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden emplearse en combinacion con las formulaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la patente de EE. UU. No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EE. UU. No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EE. UU. No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados, como se describe en las Patentes de Estados Unidos numeros 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa adecuados que pueden emplearse en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la Patente de Ee. UU. No. 5,354,772, cerivastatina, como se describe en las Patentes de EE. UU. Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina, como se describe en las Patentes de EE. UU. Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la Patente de EE. UU. No. 5,011,930, rosuvastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD- 4522)), como se describe en la patente de EE.UU. No. 5,260,440, y compuestos de estatinas relacionadas descritos

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en la Patente de EE.UU. No. 5,753,675, analogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se describe en la Patente de EE.UU. No. 4,613,610, analogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se describe en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol sustituido-1 -il)-alquil) piran-2-onas y derivados de los mismos, como se describe en la patente de EE.UU. No. 4,647,576, dicloroacetato de Searle SC-45355 (un derivado de acido pentanodioico 3 sustituido) analogos de imidazol de mevalonolactona como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del acido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfonico, como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393, derivados del pirrol, furano y tiofeno disubstituidos en 2,3, como se describe en la Patente Europea Solicitud No. 0221025, analogos de naftilo de mevalonolactona, como se describe en la Patente de EE. UU. No. 4,686,237, octahidronaftalenos, tal como se divulga en la Patente de EE. UU. No. 4,499,289, analogos ceto de mevinolina (lovastatina), como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, como se describe en la patente de EE.UU. No. 5,506,219 y 5,691,322. Ademas, los compuestos de acido fosfinico utiles en la inhibicion de la HMG CoA reductasa, tales como los descritos en el documento GB 2205837, son adecuados para uso en combinacion con las formulaciones de la presente invencion.

Los ejemplos de inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la patente de EE.UU. No. 5,712,396, los descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871, incluyendo isoprenoides (fosfinil-metil) fosfonatos, asi como otros inhibidores conocidos de la escualeno sintetasa, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, SA, Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996). Otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente documento incluyen los pirofosfatos de terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249; el analogo de farnesil difosfato A y los analogos de presqualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describe por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293; fosfinilfosfonatos informados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544; y ciclopropanos informados por Capson, T.L., tesis doctoral, junio de 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Resumen, Tabla de contenidos, pag. 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen.

Los ejemplos de derivados de acido fibrico que se pueden emplear en combinacion con las formulaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EE. UU. No. 3,674,836, secuestrantes de acidos biliares, como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), asi como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminocicliclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado del azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid cL-277,082 y CL- 283,546 (derivados de urea disustituidos), acido nicotinico, acipimox, acifran, neomicina, acido p-aminosalicilico, aspirina, poli(dialilmetilamina), tal como se divulga en la patente de EE. UU 4,759,923 amina cuaternaria poli (cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos, tal como se divulga en la Patente de Estados Unidos No. 4.027.009, y otros agentes conocidos para reducir el colesterol en suero. En una realization, el derivado de acido fibrico es probucol o gemfibrozilo.

Los ejemplos de inhibidores de ACAT que pueden emplearse en combinacion con las formulaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, los divulgados en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100- containing lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; “ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause et al, Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr .; Hollinger, Mannfred A., Inflamacion: Mediators Pathways (1995), 17398, Editor: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout et al, Chemtracts: Org. chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

Ejemplos de inhibidores de absorcion de colesterol adecuados para uso en combinacion con las formulaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, SCH48461 (Schering-Plough), asi como los descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Ejemplos de inhibidores del cotransportador de Na+/acido biliar ileal adecuados para uso en combinacion con las formulaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Ejemplos de inhibidores de la lipooxigenasa que pueden emplearse en combinacion con las formulaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, como se describe en el documento WO 97/12615, Inhibidores de 15-LO, como se describe en el documento WO 97/12613, isotiazolonas, como se describe en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO,

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como se describe por Sendobry et al. “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15- lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al., “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5,11-20.

Ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para uso en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores beta adrenergicos, bloqueadores de canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo), diureticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, tricrinafen de acido etacrinico, clortalidona, furosemide, musolimine, bumetanide, triamtrenene, amiloride, espironolatona) inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos divulgados en las patentes de EE. UU. Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonistas duales de ET/AII (por ejemplo, compuestos divulgados en el documento WO 00/01389), inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores duales de la NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilato y gemopatrilato) y nitratos.

Ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para uso en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, agonistas beta 3 adrenergicos, inhibidores de lipasa, inhibidores de la recaptacion de serotonina (y dopamina), farmacos beta del receptor de tiroides, Agonistas de 5HT2C, (como Arena APD-356); antagonistas de MCHR1, como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHR) (como Synaptic SNAP-7941 y Takeda T-226926), moduladores del receptor de galanina, antagonistas orexina, agonistas de CCK, antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor de liberation de corticotropina, moduladores del receptor de histamina 3 (H3), inhibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina, inhibidores de la recaptacion de monoamina o inhibidores de liberacion, inhibidores de la recaptacion de monoamina o agentes de liberacion factores neurotroficos ciliares (CNTF, como AXOKINE® de Regeneron), BDNF (factor neurotrofico derivado del cerebro), moduladores de los receptores de leptina y leptina, antagonistas del receptor cannabinoide-1 (como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay)), y agentes anorexicos.

Los agonistas adrenergicos beta 3 que pueden emplearse opcionalmente en combinacion con formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describe en las patentes de eE.UU. No. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064.

Ejemplos de inhibidores de lipasa que pueden emplearse en combinacion con formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, orlistat y ATL-962 (Alizyme).

Inhibidores de la recaptacion de serotonina (y dopamina) (o agonistas del receptor de serotonina) que se pueden emplear en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) y axokina (Regeneron).

Ejemplos de compuestos beta del receptor de tiroides que pueden emplearse en combinacion con formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, ligandos de receptores de tiroides, tales como los descritos en el documento WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y WO 00/039077 (KaroBio).

Ejemplos de inhibidores de la recaptacion de monoamina que pueden emplearse en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

Los agentes anorexicos que pueden emplearse en combinacion con las formulaciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, topiramato (Johnson & Johnson), dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

Cuando cualquiera de las formulaciones de la invencion se usa en combinacion con otro(s) agente(s) terapeutico(s), el(los) otro(s) agente(s) terapeutico(s) puede(n) utilizarse(n), por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Referencia del medico, como en patentes citadas y solicitudes de patente expuestas anteriormente, o segun lo conocido y utilizado por un experto en la tecnica.

Estudios humanos

En un estudio clinico de fase 3 de 24 semanas, la combinacion de metformina y un inhibidor de SGLT2 dapagliflozina redujo los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y los niveles de glucosa plasmatica en ayunas (FPG) en pacientes diabeticos tipo II. La hemoglobina glicosilada y los niveles de glucosa en plasma en ayunas no se controlaron adecuadamente con la metformina sola, en comparacion con el placebo mas la metformina. El estudio tambien mostro

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que los individuos que recibieron dapagliflozina tuvieron reducciones medias estad^sticamente mayores en el peso corporal en comparacion con los que tomaron placebo.

El estudio se diseno para evaluar la eficacia y seguridad de la dapagliflozina como complemento de la metformina durante 24 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada. Los datos representan los hallazgos de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 546 individuos con diabetes tipo 2 cuya HbA1c fue mayor o igual al 7.0 por ciento y menor o igual al 10 por ciento al inicio del estudio. Despues de una fase inicial de dos semanas, los individuos se asignaron al azar a uno de los cuatro brazos de tratamiento separados: dapagliflozina 2.5 mg (n = 137), dapagliflozina 5 mg (n = 137), dapagliflozina 10 mg (n = 135) o placebo (n = 137). Los pacientes en todos los brazos tambien recibieron metformina (mayor o igual a 1500 mg/d). El criterio de valoracion principal del estudio comparo el cambio medio de HbA1c desde el inicio para cada brazo de tratamiento con dapagliflozina en comparacion con el placebo despues de 24 semanas. Los criterios de valoracion secundarios incluyeron el cambio desde el inicio en la FPG y el peso corporal en la semana 24 en comparacion con el placebo, y el porcentaje ajustado de individuos tratados con dapagliflozina que alcanzaron una HbA1c de menos del 7 por ciento a las 24 semanas. Los criterios de valoracion exploratorios incluyeron una disminucion del peso corporal mayor o igual al 5 por ciento o superior al 10 por ciento, asi como un cambio porcentual del peso corporal desde el inicio.

Despues de 24 semanas, los individuos que recibieron dapagliflozina 2.5 mg, 5 mg y 10 mg mas metformina demostraron un cambio promedio ajustado estadisticamente significativo en HbA1c desde el inicio del estudio de - 0.67 por ciento, -0.70 por ciento y -0.84 por ciento, respectivamente, en comparacion con -0.30 por ciento de placebo. Las personas tratadas con dapagliflozina demostraron un cambio promedio ajustado estadisticamente significativo en FPG, un criterio de valoracion secundario, desde el inicio en la semana 24: -17.8 mg/dL para dapagliflozina 2.5 mg - 21.5 mg/dL para dapagliflozina 5 mg y -23.5 mg/dL/dl para dapagliflozina 10 mg, en comparacion con -6.0 mg/dL para el placebo.

El estudio tambien evaluo el impacto potencial de la dapagliflozina en la perdida de peso. Estos hallazgos incluyeron datos que midieron cambios en el peso corporal total durante el periodo de estudio de 24 semanas. A las 24 semanas, el cambio en el peso corporal total en kg, un criterio de valoracion secundaria fue de -2.21 kg para dapagliflozina 2.5 mg, -3.04 kg para dapagliflozina 5 mg y -2.86 kg para dapagliflozina 10 mg, comparado con -0.89 kg para el placebo. En general, mas pacientes que tomaron dapagliflozina lograron perdidas de peso mayores o iguales al 5 por ciento en comparacion con el placebo, un criterio de valoracion exploratorio.

Estos resultados indican que la combinacion de un inhibidor de SGLT2, en particular dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), con metformina trata efectivamente la hiperglucemia en pacientes diabeticos tipo II sin inducir aumento de peso.

Ejemplos

La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos. Ejemplo 1

Se disolvio SSL de hidroxipropilcelulosa (SSL de HPC; 229.10 g) en 673.07 g de agua para obtener una solucion de HPC al 25.4%. Se disolvio dapagliflozina (14.53 g) en la solucion usando un mezclador de cabeza durante la noche. La solucion de dapagliflozina-HPC SSL-agua se rocio sobre 2026.10 g de metformina HCl (que incluye 0.5% de estearato de magnesio) en un lecho fluidizado Glatt GPCG3. Los granulos (2090.0 g) se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102; 329.65 g) y almidon glicolato de sodio (SSG; 210.96 g) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio (6.59 g) durante 2 minutos.

Los comprimidos se compactaron al peso del comprimido aproximadamente 1208 mg (herramientas 9.6 x 21 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Fette 1090. Los comprimidos (1000 g) se recubrieron en una bandeja de recubrimiento de comprimidos perforadas Bohle BFC5. La solucion de recubrimiento de pelicula consistio en Opadry® II blanco, dioxido de titanio, oxido de hierro amarillo, oxido de hierro marron rojizo y agua con un contenido seco de 21.6%. Se usaron 165 g de solucion de recubrimiento y el aumento de peso fue de 3.1%.

La composicion de cada comprimido fue la siguiente:

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 850 70.39

Dapagliflozina (S) PGS: API 6.15 0.51

HPC SSL: Aglutinante 96.6 8.0

5

10

15

20

25

30

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

MCC PH102: Adyuvante de compresion 150.9 12.5

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 96.6 8.0

Estearato de magnesio: Lubricante 7.3 0.60

Los perfiles de disolucion para comprimidos de dapagliflozina y metformina HCl del Ejemplo 1 se ilustran en la Figura 1.

Ejemplo 2

Se disolvio SSL de hidroxipropilcelulosa (SSL de HPC; 5.049 kg) en 16.9 kg de agua con el fin de obtener una solucion de HPC al 23.0%. Se disolvio dapagliflozina (0.3204 kg) en la solucion usando un mezclador de cabeza durante al menos 8 horas. La solucion dapagliflozina-HPC SSL-agua (11.134 kg) se pulverizo sobre 22.313 kg de metformina HCl (incluido 0.5% de estearato de magnesio) en un lecho fluidizado Glatt GPCG30. Los granulos se molieron a un tamano de malla de 1.14 mm. Los granulos (23.6 kg) se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102; 3.722 kg) y almidon glicolato de sodio (SSG; 2.383 kg) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio (0.075 kg) durante 2 minutos.

Los comprimidos se compactaron con un peso de comprimido de 1208 mg (herramientas de 9.5 x 20 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Fette 1200. Los comprimidos (24.7 kg) se recubrieron en una bandeja de recubrimiento de comprimidos perforada Glatt Coater. La solucion de recubrimiento de pelicula consistio en Opadry® II blanco y agua con un contenido seco del 20%. Se utilizaron 4.323 kg de solucion de recubrimiento y el aumento de peso fue de 3.4%.

La composicion de cada comprimido fue como se muestra en el Ejemplo 1. Los perfiles de disolucion para comprimidos de dapagliflozina y metformina HCl del Ejemplo 2 se ilustran en la Figura 1.

Ejemplo 3

Se disolvio SSL de hidroxipropilcelulosa (SSL de HPC; 228.15 g) en 677.15 g de agua para obtener una solucion de HPC al 25.2%. Se disolvio dapagliflozina (7.28 g) en la solucion usando un mezclador de cabeza durante la noche. La solucion de dapagliflozina-HPC SSL-agua se pulverizo sobre 2026.20 g de HCl de Metformina (que incluye 0.5% de estearato de magnesio) en un lecho fluidizado Glatt GPCG3. Los granulos (2142.17 g) se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102; 337.88 g) y almidon glicolato de sodio (SSG; 216.36 g) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio (6.74 g) durante 2 minutos.

Los comprimidos se compactaron con un peso de comprimido de aproximadamente 1203 mg (herramientas de 9.6 x 21 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Fette 1090.

La composicion de cada comprimido fue la siguiente:

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 850 70.65

Dapagliflozina (S) PGS: API 3.075 0.25

HPC SSL: Aglutinante 96.2 8.0

MCC PH102: Adyuvante de compresion 150.4 12.5

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 96.3 8.0

Estearato de magnesio: Lubricante 7.3 0.60

Los parametros de procesamiento para los Ejemplos 1-3 fueron los siguientes.

Parametro de proceso: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3

Granulacion de lecho fluido

Temp. de entrada de aire (°C): 65 65 65

indice de pulverizacion (g/ml): 20 110-137 20

Presion de aire de atomizador (bar): 2.5 3.7 3.0

Flujo de aire de atomizador (Nm3/h): 11.2-11.4 14 13.2-13.4

Flujo de aire de fluido (m3/h): 74-98 400-600 49-95

Compactacion

Herramientas activas: 2/20 20/20 2/20

Velocidad de compresion (rpm): 55 45 66

Velocidad de alimentador (rpm): 10 36 40

Fuerza de compactacion (kN): 32-38 39 38

Fuerza de precompactacion (kN): 9.4-10.2 8 13

Recubrimiento

Volumen de entrada de aire (Nm3/h): 150 500 N/A

Temp. de entrada de aire (°C): 65 60 N/A

Velocidad de tambor (rpm): 15 11 N/A

indice de pulverizacion (g/min): 7 50 N/A

Presion de aire de atomizador (bar): 2.2 2.4-2.5 N/A

5 Ejemplos 4-8

Procedimiento general:

Se disolvio hidroxipropilcelulosa SSL (HPC SSL) para obtener una solucion de HPC. La dapagliflozina se disolvio/suspendio en la solucion utilizando un mezclador de cabeza durante la noche. La solucion de dapagliflozina- HPC SSL-agua se pulverizo sobre HCl de Metformina (incluido un 0.5% de estearato de magnesio) en un lecho 10 fluidizado Glatt GPCG3. Los granulos se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102) y almidon glicolato de sodio (SSG) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio durante 2 minutos. Los comprimidos se compactaron (herramientas de 8.5 x 17 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Korsch XL 100.

Los parametros de procesamiento para los Ejemplos 4-8 fueron los siguientes:

Parametro de proceso: Ejemplos 4-8

Granulacion de lecho fluido

Temp. de entrada de aire (°C): 60

indice de pulverizacion (g/min): 20

Presion de aire de atomizador (bar): 2.5

Compactacion

Herramientas activas: 3/10

Velocidad de compresion (rpm): 20

Fuerza de compactacion (kN): aprox. 23

Ejemplo 4

La composicion de cada comprimido fue la siguiente: 5

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 61.2

Dapagliflozina (S) PGS: API 3.075 0.4

HPC SSL: Aglutinante 62.9 7.7

MCC PH102: Adyuvante de compresion 170.8 20.9

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 67.8 8.3

Estearato de magnesio: Lubricante 11.4 1.4

Ejemplo 5

La composicion de cada comprimido fue la siguiente:

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 72.0

Dapagliflozina (S) PGS: API 3.075 0.4

HPC SSL: Aglutinante 63.2 9.1

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

MCC PH102: Adyuvante de compresion 86.1 12.4

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 34.7 5.0

Estearato de magnesio: Lubricante 6.9 1.0

Ejemplo 6

La composicion de cada comprimido fue la siguiente:

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 70.39

Dapagliflozina (S) PGS: API 3.075 0.51

HPC SSL: Aglutinante 40.0 5.4

MCC PH102: Adyuvante de compresion 151.7 20.5

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 37.7 5.1

Estearato de magnesio: Lubricante 7.4 1.0

5

Ejemplo 7

La composicion de cada comprimido fue la siguiente:

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 75.4

Dapagliflozina (S) PGS: API 3.075 0.5

HPC SSL: Aglutinante 39.8 6.0

MCC PH102: Adyuvante de compresion 82.9 12.5

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 33.2 5.0

Estearato de magnesio: Lubricante 4.0 0.6

10 Ejemplo 8

La composicion de cada comprimido fue la siguiente:

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 76.9

Dapagliflozina (S) PGS: API 3.075 0.5

HPC SSL: Aglutinante 63.1 9.7

MCCPH102: Adyuvante de compresion 30.6 4.7

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 49.4 7.6

Estearato de magnesio: Lubricante 3.9 0.6

Ejemplo 9

Se disolvio hidroxipropilcelulosa SSL (HPC SSL) para obtener una solucion de HPC. La dapagliflozina se disolvio/suspendio en la solucion utilizando un mezclador de cabeza durante la noche. La solucion/suspension de 5 dapagliflozina-HPC SSL-agua se rocio sobre HCl metformina (incluido 0.5% de estearato de magnesio) y L-HPC en un lecho fluidizado Glatt GPCG1. Los granulos se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102) y L-HPC durante 6 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio durante 2 minutos. Los comprimidos se compactaron (herramientas de 8.5 x 17 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Korsch XL 100.

10 Los parametros de procesamiento fueron los siguientes:

Parametro de proceso: Ejemplo 9

Granulacion de lecho fluido

Temp. de entrada de aire (°C): 70

Presion de aire de atomizador (bar): 2.5

Compactacion

Herramientas activas: 3/10

Velocidad de compresion (rpm): 20

Fuerza de compactacion (kN): aprox. 22

La composicion de cada comprimido fue la siguiente:

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 68.9

Dapagliflozina (S) PGS: API 6.15 0.8

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HPC SSL: Aglutinante 21.8 3.0

MCC PH102: Adyuvante de compresion 145.2 20.0

L-HPC LH21: Desintegrante 47.2 6.5

Estearato de magnesio: Lubricante 5.4 0.8

Ejemplo 10 (Ejemplo comparativo para el metodo de la presente invencion). La composicion era la siguiente.

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 72.0

Dapagliflozina (PG solvato): API 1.5 0.2

HPC SSL: Aglutinante 15.6 2.2

MCC PH102: Adyuvante de compresion 138.8 20.0

L-HPC LH21: Desintegrante 31.2 4.5

Estearato de magnesio: Lubricante 7.1 1.0

5

Tamano del lote: 273 comprimidos.

Granulos de metformina:

Se disolvieron 53.56 g de HPC SSL en 125 ml de agua para obtener una solucion de HPC. Se mezclaron en seco 781.55 g de metformina HCl y 24.29 g de L-HPC en un mezclador Diosna P-1/6 de alto cizallamiento. Se anadieron 10 82.33 g de la solucion de HPC a 805.84 g de la mezcla seca y se sometieron a un amasado en humedo. La masa

humeda se seco, en bandejas en un horno Termaks TS8265, durante la noche. Los granulos secos se molieron en un molino oscilante Freund TFC-Labo.

Granulos de dapagliflozina:

Mezcla 1 - 296.8 g de Dapagliflozina y 361.6 g de MCC se mezclaron en un mezclador Turbula durante 5 minutos.

15 Mezcla 2 - 296.36 g de L-HPC y 362.94 g de MCC se mezclaron en un mezclador Turbula durante 3 minutos.

Mezcla 3 - 658.4 g de la mezcla 1 y 658.8 g de la mezcla 2 se mezclaron en un mezclador Turbula durante 3 minutos.

Mezcla 4 - 1317.2 g de la mezcla 3 se mezclo con la parte restante, 1637.8 g, del MCC en un mezclador Turbula durante 5 minutos.

Mezcla final: se mezclaron 2050 g de la mezcla 4 con 12.3 g de estearato de Mg (cargados a traves de un tamiz de 20 0.5 mm) en un mezclador Turbula durante 2 minutos. Los granulos mixtos finales se comprimieron y se molieron en

granulos utilizando un equipo de compactacion con rodillo Pharma Alexanderwerk WP 120 V.

Mezcla final y compresion.

Mezcla 1 - 11.58 g de granulos de dapaglifozina se mezclaron con 15.44 g de granulos de metformina en un mezclador Turbula durante 3 minutos.

Mezcla 2 - se mezclaron 27.02 g de la mezcla 1 con 38.60 g de granulos de metformina en durante 3 minutos.

Mezcla 3 - 65.62 g de la mezcla 2 se mezclaron con 96.80 g de granulos de metformina en durante 3 minutos.

5 Mezcla 4 - 162.41 g de la mezcla 3 se mezclaron con 249.20 g de granulos de metformina en un mezclador Turbula durante 3 minutos.

Mezcla 5 - Se mezclaron 94.79 g de MCC y 10.55 g de L-HPC con 409.68 g de la mezcla 4 en un mezclador Turbula durante 5 minutos.

Mezcla 6 - Mezcla final, se mezclaron 515.02 g de la mezcla 5 con 3.24 g de estearato de Mg (cargado a traves de un 10 tamiz de 0.5 mm) en un mezclador Turbula durante 2 minutos

Los comprimidos se compactaron (herramientas 8.5 x 17 mm) usando una prensa de comprimidos rotativa Korsch XL 100.

Los parametros de procesamiento fueron los siguientes.

un mezclador Turbula un mezclador Turbula

Parametro de proceso: Ejemplo 10

Granulacion en humedo: Diosna P-1/6

Tamano de tazon (litro): 4

Velocidad de mezclador (rpm): 600

Velocidad de trituracion (rpm): 1500

indice de adicion de Kquidos (ml/min): 25

Tiempo de mezcla en seco (min): 1

Tiempo de amasado en humedo (min): 3

Secado: Termaks TS8265

Temperatura de secado (°C): 55

Tiempo de secado (h): 16

15

Molienda: Freund TFC-Labo

Tamano de tamiz(^m): 965

Velocidad de molino (rpm): 143

Mezcla: Turbula T10B

Velocidad de mezclador (rpm): 32

Compactacion de rodillo: Alexanderwerk WP120 V Pharma

Diametro del rollo (mm): 120

Ancho del rollo (mm): 25

Tipo de rollo: Nudoso

Velocidad de sinfln de alimentacion (rpm): 40

Velocidad del rollo (rpm): 5

Presion del rollo (bar): 40

Velocidad de granulador (rpm): 50

Tamiz superior (mm): 3.15

Tamiz inferior (mm): 1.00

Mezcla final: Turbula T10B

Velocidad de mezclador (rpm): 30-34

Compactacion: Korsch XL100

Herramientas activas: 3/10

Velocidad de compresion (rpm): 20

Fuerza de compactacion (kN): aprox. 23

Herramientas de compactacion (mm): 8.5 x 17

Ejemplo 11

La composicion era la siguiente. 5

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 500 68.0

Dapagliflozina (PG solvato): API 3.075 0.4

HPC SSL: Aglutinante 19.4 2.6

MCC PH102: Adyuvante de compresion 149.0 20.3

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 59.6 8.1

Materia prima: Proposito mg/comprimido % de composicion

Estearato de magnesio: Lubricante 4.4 0.6

Tamano de lote: 700 comprimidos

HPC SSL se disolvio en agua para obtener una solucion de HPC. La dapagliflozina se disolvio/suspendio en la solucion utilizando una mezcladora superior durante la noche. La solucion/suspension de dapagliflozina-HPC SSL se pulverizo sobre el HCl de metformina (incluido 0.5% de estearato de magnesio) en un lecho fluidizado Glatt GPCG3.

5 Los granulos se mezclaron con celulosa microcristalina y almidon glicolato de sodio (SSG) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio durante 2 minutos. Los comprimidos se compactaron (herramientas de 8.5 x 17 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Korsch XL 100.

Los parametros de procesamiento fueron los siguientes:

Parametro de proceso: Ejemplo 11

Granulacion de lecho fluido: GPCG3

Temp. de entrada de aire (°C): 60

Indice de pulverizacion (g/ml): 20

Presion de aire de atomizador (bar): 2.5

Compactacion: Korsch XL 100

Herramientas activas: 3/10

Velocidad de compresion (rpm): 20

Fuerza de compactacion (kN): aprox. 23

10

Ejemplo 12

La composicion era la siguiente.

Materia prima: Proposito Mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 1000 70.7

Dapagliflozina (PG solvato): API 3.075 0.2

HPC SSL: Aglutinante 113 8.0

MCC PH102: Adyuvante de compresion 177 12.5

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 113 8.0

Estearato de magnesio: Lubricante 9 0.6

Tamano del lote 27.4 kg.

La hidroxipropilcelulosa SSL (HPC SSL) (6.861 kg) se disperso en agua (23.0 kg) a 50°C. A medida que la temperatura descend^a por debajo del punto de nube, el HPC se disolvio (aproximadamente 3 h). Se anadio dapagliflozina (0.186 5 kg) a la solucion de HPC a 30°C y se disolvio durante aproximadamente 2.5 h. El Kquido se preparo en un recipiente con camisa y el tiempo de preparation fue en total inferior a 6 h. El liquido se dejo durante una noche y se uso como Kquido de granulation al d^a siguiente. La solucion de dapagliflozina-HPC SSL-agua (12.16 kg) se rocio sobre HCl metformina (que incluye estearato de magnesio al 0.5%) (24.571 kg) en un lecho fluidizado Glatt GPCG30. Los granulos se molieron (1.14 mm) (25.0 kg) y se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102) (3.944 kg) y 10 almidon glicolato de sodio (SSG) (2.525 kg) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio (0.079 kg) durante 2 minutos. Los comprimidos se compactaron (herramientas 10.5 x 21.5 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Fette 1200. Algunos de los comprimidos (1.201 kg) se recubrieron en una bandeja de recubrimiento de comprimidos perforada. La solucion de recubrimiento de pelicula consistio en Opadry® II naranja y agua con un contenido seco de 20.0%. Se utilizaron 216 g de solucion de recubrimiento y el aumento de peso fue 15 de 3.5%.

Los parametros de procesamiento fueron los siguientes:

Parametro de proceso: Ejemplo 12

Granulacion de lecho fluido: GPCG30

Temp. de entrada de aire (°C): 65

indice de pulverization (g/min): 160

Presion de aire de atomizador (bar): 3.7

Compactacion: Fette 1200

Herramientas activas: 20/20

Velocidad de compresion (rpm): 45

Fuerza de precompactacion (kN): aprox. 9

Fuerza de compactacion (kN): aprox. 42

Los perfiles de disolucion para dapagliflozina y metformina fueron los siguientes (n=6):

: % de Disol. % de Disol. % de Disol. % de Disol. % de Disol.

: 10 min 20 min 30 min 45 min 75 min

Dapagliflozina: 38 78 96 99 99

Metformina: 41 80 97 100 100

Ejemplo 13

20 Tamano del lote: 27.4 kg.

Se disperso hidroxipropilcelulosa SSL (HPC SSL) (6.861 kg) en agua (23.0 kg) a 55°C. A medida que la temperatura disminuia por debajo del punto de nube, el HPC se disolvio (aproximadamente 1 hora). Se anadio dapagliflozina (0.186 kg) a la solucion de HPC a 40°C y se disolvio durante aproximadamente 3.5 h. El liquido se preparo en un recipiente con camisa y el tiempo de preparacion fue en total inferior a 5 h. El Kquido se dejo durante una noche y se uso como 25 liquido de granulacion al dia siguiente. La solucion de dapagliflozina-HPC SSL-agua (12.2 kg) se pulverizo sobre HCl

metformina (incluido 0.5% de estearato de magnesio) (24.571 kg) en un lecho fluidizado Glatt GPCG30. Los granulos se molieron (1.14 mm) (25.0 kg) y se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102) (3.944 kg) y almidon glicolato de sodio (SSG) (2.524 kg) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio (0.079 kg) durante 2 minutos. Los comprimidos se compactaron (herramientas 10.5 x 21.5 mm) utilizando 5 una prensa de comprimidos rotativa Fette 1200. Algunos de los comprimidos (1.201 kg) se recubrieron en una bandeja de recubrimiento de comprimidos perforada. La solucion de recubrimiento de pelicula consistio en Opadry® II naranja y agua con un contenido seco de 20.0%. Se utilizaron 216 g de solucion de recubrimiento y el aumento de peso fue de 3.2%.

La composicion era la siguiente:

10

Materia prima: Proposito Mg/comprimido % de composicion

HCl metformina: API 1000 70.7

Dapagliflozina (PG solvato): API 3.075 0.2

HPC SSL: Aglutinante 113 8.0

MCC PH102: Adyuvante de compresion 177 12.5

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 113 8.0

Estearato de magnesio: Lubricante 9 0.6

Los parametros de procesamiento fueron los siguientes.

Parametro de proceso: Ejemplo 13

Granulacion de lecho fluido: GPCG30

Temp. de entrada de aire (°C): 65

indice de pulverizacion (g/min): 160 - 170

Presion de aire de atomizador (bar): 3.7

Compactacion: Fette 1200

Herramientas activas: 20/20

Velocidad de compresion (rpm): 45

Fuerza de precompactacion (kN): aprox. 9

Fuerza de compactacion (kN): aprox. 42

15 Los perfiles de disolucion para dapagliflozina y metformina fueron los siguientes (n=6):

: % de Disolucion 10 min % de Disolucion 20 min % de Disolucion 30 min % de Disolucion 45 min % de Disolucion 75 min

Dapagliflozina: 37 77 95 97 97

Metformina: 41 81 98 100 100

Ejemplo 14

Tamano del lote: 2.2 kg.

La dapagliflozina (12.07 g) se disperso en agua (1487.19 g) a 46°C inmediatamente seguido de la adicion de 5 hidroxipropilcelulosa SSL (HPC SSL) (444.20 g). La mezcla se agito con un mezclador de rayos durante 30 min. La temperatura se mantuvo a 46°C. Despues de 30 minutos, el calentamiento se apago y la agitacion se redujo y unos pocos minutos despues se apago. La mezcla se enfrio en un bano de agua y, a medida que la temperatura disminuyo por debajo del punto de niebla, se disolvio el HPC. El tiempo de preparacion fue en total inferior a 3 h y el liquido de granulacion se uso para la granulacion inmediatamente. La solucion de dapagliflozina-HPC SSL-agua (971.83 g) se 10 rocio sobre HCl metformina (que incluye 0.5% de estearato de magnesio) (1971.9 g) en un lecho fluidizado Glatt GPCG3. Los granulos (770.03 g) se mezclaron con celulosa microcristalina (MCC PH102) (121.43 g) y almidon glicolato de sodio (SSG) (77.28 g) durante 5 minutos. La mezcla primaria se mezclo finalmente con estearato de magnesio (2.43 g) durante 2 minutos. Los comprimidos se compactaron (herramientas 10.5 x 21.5 mm) utilizando una prensa de comprimidos rotativa Korsch XL 100.

15 La composicion era la siguiente.

Materia prima: Proposito Mg/comprimido % de composition

HCl metformina: API 1000 70.7

Dapagliflozina (PG solvato): API 3.075 0.2

HPC SSL: Aglutinante 113 8.0

MCC PH102: Adyuvante de compresion 177 12.5

Almidon glicolato de sodio: Desintegrante 113 8.0

Estearato de magnesio: Lubricante 9 0.6

Los parametros de procesamiento fueron los siguientes.

Parametro de proceso: Ejemplo 14

Granulacion de lecho fluido: GPCG3

Temp. de entrada de aire (°C): 65

Indice de pulverization (g/min): 20

Presion de aire de atomizador (bar): 2.5

Compactacion: Korsch XL100

Parametro de proceso: Ejemplo 14

Granulation de lecho fluido: GPCG3

Herramientas activas: 2/8

Velocidad de compresion (rpm): 20

Fuerza de compactacion (kN): aprox. 36

El perfil de disolucion de dapagliflozina en los Ejemplos 1 a 14 se ilustra en la Figura 2.

Mediciones de uniformidad de contenido (CU):

La CU se midio mediante uno de los dos metodos siguientes, como se especifica para cada ejemplo en la Tabla 1, 5 indicando aquellos en los que se utilizo la prueba de infinito (2):

1. Cada uno de varios comprimidos (6-10 unidades) se disolvio en un matraz separado y se analizo utilizando HPLC (cromatografia liquida de alto rendimiento). La desviacion estandar relativa en porcentaje (% RSD) se calculo sobre los resultados obtenidos. o

2. Despues de haber completado las mediciones de disolucion (3-6 unidades) como se describe a continuation, la 10 velocidad de agitation de la paleta se incremento a 250 rpm en cada recipiente durante 15 minutos (pruebas de

infinito). Despues de 15 minutos, se extrajo una muestra de cada recipiente y se analizo mediante HPLC. La desviacion estandar relativa en porcentaje (% RSD) se calculo sobre los resultados obtenidos.

El criterio de aceptacion se establecio en % RSD menor o igual al 6% de la cantidad objetivo de activo por tableta.

Mediciones de resistencia a la traction (TS): la resistencia a la compresion de los comprimidos se determino mediante 15 el metodo de compresion diametral utilizando un equipo Holland c5o. La resistencia al aplastamiento se dividio luego por el area de ruptura del comprimido para obtener el valor TS.

Mediciones de desintegracion: la desintegracion de los comprimidos se realizo de acuerdo con la USP. Cada comprimido se coloco en un tubo de una canasta. Se utilizo un vaso de precipitados de 1000 ml con agua a 37 ± 2°C.

Mediciones de disolucion: la disolucion de la API se analizo mediante un metodo USP II (paleta). Cada comprimido se 20 coloco en 1000 ml de tampon fosfato pH 6.8 a 37°C y velocidad de paleta de 75 rpm.

Tabla 1. Uniformidad de contenido, resistencia a la traccion y desintegracion para los Ejemplos 1-14.

Ejemplo: Uniformidad de contenido de Dapa (% RSD, n=comprimidos probados) Resistencia a la traccion (MPa, CPa) Tiempo de desintegracion (Minutos, n=comprimidos probados)

1: NA 2.03, 255 aprox. 15c, n=3

2: 1.0, n=10 1.92, 246 15-16, n=3

3: 0.6, n=3b 1.96, 204 16, n=3

4: 0.5, n=3b 2.31, 204 17-18, n=6

5: 0.8, n=3b 2.13, 204 15-17, n=6

6: 1.6, n=3b 2.27, 199 13-15, n=6

7: 0.5, n=3b 2.02, 201 10-11, n=6

8: 0.6, n=3b 1.96, 209 12-13, n=6

9: 0.5, n=3b 1.87, 193 aprox. 12, n=3

10: 7.6, n=6b 1.44, 202 11-12, n=3

11: 0.7, n=3b 1.80, 205 7-8, n=6

12: 0.7, n=10 1.97, 231 aprox. 17c, n=3

13: 0.6, n=10 1.87, 231 aprox. 16c, n=3

14: 0.5, n=5b 2.18, 200 aprox. 17, n=6

a CP = Proceso de Compactacion (MPa); b Pruebas de Infinito; c Comprimidos recubiertos

Estos resultados demuestran la uniformidad de contenido y la resistencia a la traccion mejoradas de los Ejemplos 1-9 y 11-14 con respecto al Ejemplo comparativo 10.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Una formulacion farmaceutica de liberacion inmediata en forma de comprimido, granulacion de acumulacion o capsula que comprende: (1) un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); (2) clorhidrato de metformina; hidroxipropilcelulosa como aglutinante; celulosa microcristalina como carga; almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa, baja sustituida como desintegrante; y estearato de magnesio como lubricante.
2. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en forma de un comprimido opcionalmente recubierto.
3. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en forma de granulacion acumulada.
4. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en forma de una capsula.
5. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la formulacion es 0.12% de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); Clorhidrato de metformina al 55-85%; 1-15% de hidroxipropilcelulosa; celulosa microcristalina al 2-25%; 1-12% de almidon glicolato de sodio o hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y 0.25-5% de estearato de magnesio.
6. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la formulacion es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; clorhidrato de metformina al 60-80%; hidroxipropilcelulosa al 1-10%; celulosa microcristalina al 2-25%; almidon glicolato de sodio al 4-10% o hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y estearato de magnesio al 0.25-2.5%.
7. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la formulacion es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25-0.8%; clorhidrato de metformina al 62-77%; hidroxipropilcelulosa al 3-10%; celulosa microcristalina al 5-21%; almidon glicolato de sodio al 5-9% o 5-8% de hidroxipropilcelulosa, baja sustituida; y estearato de magnesio al 0.6-1.4%.
8. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que la formulacion es:

(A) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; clorhidrato de metformina al 70.5%; hidroxipropilcelulosa al 8%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(B) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25%; clorhidrato de metformina al 71%; hidroxipropilcelulosa al 8%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(C) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; clorhidrato de metformina al 61.5%; hidroxipropilcelulosa al 8%; Celulosa microcristalina al 21%; almidon glicolato de sodio al 8.5%; y estearato de magnesio al 1.4%;

(D) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; clorhidrato de metformina al 72%; hidroxipropilcelulosa al 9%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 5%; y estearato de magnesio al 1%;

(E) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; clorhidrato de metformina al 70.5%; hidroxipropilcelulosa al 5.5%; celulosa microcristalina al 20.5%; almidon glicolato de sodio al 5%; y estearato de magnesio al 1%;

(F) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; clorhidrato de metformina al 75.5%; hidroxipropilcelulosa al 6%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 5%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(G) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; clorhidrato de metformina al 77%; hidroxipropil celulosa al 10%; celulosa microcristalina al 5%; almidon glicolato de sodio al 7.5%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(H) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.8%; 69% de clorhidrato de metformina; 3% de hidroxipropilcelulosa; celulosa microcristalina al 20%; hidroxipropilcelulosa al 6.5%, baja sustituida; y estearato de magnesio al 0.8%;

(I) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; clorhidrato de metformina al 68%; hidroxipropil celulosa al 2.6%; celulosa microcristalina al 20%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%; o

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(J) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.2%; clorhidrato de metformina al 70.7%; hidroxipropilcelulosa al 8%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%.
9. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde la formulacion es un comprimido y hay un recubrimiento que comprende alcohol polivimlico, polietilenglicol, dioxido de titanio y talco, o un recubrimiento que comprende alcohol polivimlico, polietilenglicol, dioxido de titanio, talco y dioxido de hierro amarillo.
10. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el inhibidor de SGLT2 es 2.5 mg de dapagliflozina o 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y la metformina es 500 mg de clorhidrato de metformina.
11. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, que comprende ademas 19 mg de hidroxipropilcelulosa; 150 mg de celulosa microcristalina; almidon glicolato de sodio 60 mg; y 4.5 mg de estearato de magnesio.
12. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el inhibidor de SGLT2 es 2.5 mg de dapagliflozina o 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), y la metformina es 850 mg de clorhidrato de metformina.
13. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, que comprende ademas 96 mg de

hidroxipropilcelulosa; 150 mg de celulosa microcristalina; almidon glicolato de sodio 96 mg; y 7 mg de estearato de magnesio.
14. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que la forma es un comprimido y hay un recubrimiento que comprende alcohol polivimlico, polietilenglicol, dioxido de titanio y talco.
15. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de SGLT2 es 5 mg de dapagliflozina o 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y la metformina es 850 mg de clorhidrato de metformina.
16. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 15, que comprende ademas 97 mg de

hidroxipropilcelulosa; 151 mg de celulosa microcristalina; almidon glicolato de sodio 97 mg; y 7 mg de estearato de magnesio.
17. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el inhibidor de SGLT2 es 2.5 mg de dapagliflozina o 3.08 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) y la metformina es 1000 mg de clorhidrato de metformina.
18. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 17, que comprende ademas 113 mg de hidroxipropilcelulosa; 177 mg de celulosa microcristalina; almidon glicolato de sodio 113 mg; y 9 mg de estearato de magnesio.
19. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el inhibidor de SGLT2 es 5 mg de dapagliflozina o 6.15 mg de hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S), la metformina es 1000 mg de clorhidrato de metformina.
20. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 19, que comprende ademas 114 mg de hidroxipropilcelulosa; 177 mg de celulosa microcristalina; almidon glicolato de sodio 114 mg; y 9 mg de estearato de magnesio.
21. La formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 20, en la que la forma es un comprimido y hay un recubrimiento que comprende alcohol polivimlico, polietilenglicol, dioxido de titanio, talco y dioxido de hierro amarillo.
22. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de SGLT2 que es diabetes (que incluye diabetes tipo I y tipo II), tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, nefropatia, retinopatia, neuropatia y cataratas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, niveles elevados en sangre de acidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrizacion de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis o hipertension en un mamifero.
23. La formulacion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 22, en la que el trastorno es diabetes de tipo II y el mamifero es un ser humano.
24. Un metodo para preparar una formulacion farmaceutica de liberacion inmediata que comprende: (1) un inhibidor de SGLT2 seleccionado de dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S); (2) metformina o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; y (3) opcionalmente un recubrimiento; el metodo que comprende:

(a) disolver un aglutinante en agua;

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45

(b) agregar el inhibidor de SGLT2 al aglutinante y el agua para obtener una solucion de inhibidor-aglutinante-agua de SGLT2 o una suspension de inhibidor-aglutinante-agua de SGLT2;

(c) pulverizar la solucion o suspension de inhibidor-aglutinante-agua SGLT2 sobre metformina en un lecho fluidizado, realizando asi una granulacion en lecho fluido para obtener granulos;

(d) moler los granulos;

(e) mezclar los granulos con una carga y un desintegrante;

(f) mezcla adicional con un lubricante para obtener una mezcla final;

(g) comprimir la mezcla final en comprimidos; y

(h) recubrir opcionalmente los comprimidos.
25. El metodo de la reivindicacion 24, en el que el aglutinante se disuelve primero en agua para obtener una solucion aglutinante, y la dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) se agrega a la solucion aglutinante para formar la solucion de inhibidor-aglutinante-agua SGLT2 o una suspension de inhibidor-aglutinante-agua SGLT2.
26. El metodo de la reivindicacion 24 o la reivindicacion 25, en el que la formulacion farmaceutica es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25-0.8%; clorhidrato de metformina al 62-77%; hidroxipropilcelulosa al 3-10%; celulosa microcristalina al 5-21%; almidon glicolato de sodio al 5-9%; y estearato de magnesio al 0.6-1.4%.
27. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, en el que en la etapa (a), el aglutinante es hidroxipropilcelulosa SSL;

en la etapa (e), la carga es celulosa microcristalina y el desintegrante es almidon glicolato de sodio; y en la etapa (f), el lubricante es estearato de magnesio.
28. El metodo de la reivindicacion 27, en el que la formulacion farmaceutica es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; clorhidrato de metformina al 60-80%; hidroxipropilcelulosa al 1-l0%; celulosa microcristalina al 2-25%; almidon glicolato de sodio al 4-10% o hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y estearato de magnesio al 0.25-2.5%.
29. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 24, en el que en la etapa (a), el aglutinante es hidroxipropilcelulosa SSL; y

en las etapas (a) y (b), la hidroxipropilcelulosa SSL y parte o la totalidad de la dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) se agregan al agua simultaneamente.
30. El metodo de la reivindicacion 29, en el que la formulacion farmaceutica es dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; clorhidrato de metformina al 60-80%; hidroxipropilcelulosa al 1-10%; celulosa microcristalina al 2-25%; almidon glicolato de sodio al 4-10% o hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y estearato de magnesio al 0.25-2.5%.
31. Un comprimido recubierto que comprende (1) un nucleo de comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5-8, 10-13 y 15-20; (2) un primer recubrimiento que comprende opcionalmente saxagliptina; (3) un segundo recubrimiento que comprende opcionalmente saxagliptina; y (4) opcionalmente un tercer recubrimiento.
32. El nucleo de comprimido recubierto de acuerdo con la reivindicacion 31, en el que (2) el primer recubrimiento comprende un polimero a base de alcohol polivimlico; (3) el segundo recubrimiento comprende saxagliptina y un polimero a base de alcohol polivimlico; (4) y el tercer recubrimiento comprende un polimero a base de alcohol polivimlico.
33. El nucleo de comprimido recubierto de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que

(1) el nucleo del comprimido comprende dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.1-1%; clorhidrato de metformina al 60-80%; hidroxipropilcelulosa al 1-10%; celulosa microcristalina al 2-25%; almidon glicolato de sodio al 4-10% o hidroxipropilcelulosa al 3-10%, baja sustituida; y estearato de magnesio al 0.25-2.5%;

(2) un primer recubrimiento que comprende una composicion que consiste en alcohol polivimlico al 40%, polietilenglicol al 20%, talco al 15% y dioxido de titanio al 25%; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y una composicion que consiste en alcohol polivimlico al 40%, polietilenglicol al 20%, talco al 15% y dioxido de titanio al 25%; y (4) un tercer recubrimiento que comprende una composicion que consiste en alcohol polivimlico al 40%, polietilenglicol al 20%, talco al 15% y dioxido de titanio al 25%.

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34. El nucleo de comprimido recubierto de acuerdo con la reivindicacion 33, en el que (1) el nucleo del comprimido comprende:

(A) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; clorhidrato de metformina al 70.5%; hidroxipropilcelulosa al 8%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(B) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.25%; clorhidrato de metformina al 71%; hidroxipropilcelulosa al 8%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(C) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; clorhidrato de metformina al 61.5%; hidroxipropilcelulosa al 8%; celulosa microcristalina al 21%; almidon glicolato de sodio al 8.5%; y estearato de magnesio al 1.4%;

(D) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; clorhidrato de metformina al 72%; hidroxipropilcelulosa al 9%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 5%; y estearato de magnesio al 1%;

(E) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; clorhidrato de metformina al 70.5%; hidroxipropilcelulosa al 5.5%; aproximadamente celulosa microcristalina al 20.5%; aproximadamente 5% de almidon glicolato de sodio; y aproximadamente estearato de magnesio al 1%;

(F) aproximadamente dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; aproximadamente 75.5% de clorhidrato de metformina; aproximadamente hidroxipropilcelulosa al 6%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 5%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(G) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.5%; clorhidrato de metformina al 77%; hidroxipropil celulosa al 10%; Celulosa microcristalina al 5%; almidon glicolato de sodio al 7.5%; y estearato de magnesio al 0.6%;

(H) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.8%; 69% de clorhidrato de metformina; 3% de hidroxipropilcelulosa; celulosa microcristalina al 20%; hidroxipropilcelulosa al 6.5%, baja sustituida; y estearato de magnesio al 0.8%;

(I) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.4%; clorhidrato de metformina al 68%; hidroxipropil celulosa al 2.6%; celulosa microcristalina al 20%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%; o

(J) dapagliflozina e hidrato de propilenglicol de dapagliflozina (S) al 0.2%; clorhidrato de metformina al 70.7%; hidroxipropilcelulosa al 8%; celulosa microcristalina al 12.5%; almidon glicolato de sodio al 8%; y estearato de magnesio al 0.6%; y

(2) un primer recubrimiento que comprende una composicion que consiste en alcohol polivinilico al 40%, polietilenglicol al 20%, talco al 15% y dioxido de titanio al 25%; (3) un segundo recubrimiento que comprende saxagliptina y una composicion que consiste en alcohol polivimlico al 40%, polietilenglicol al 20%, talco al 15% y dioxido de titanio al 25%; y (4) un tercer recubrimiento que comprende una composicion que consiste en alcohol polivimlico al 40%, polietilenglicol al 20%, talco al 15% y dioxido de titanio al 25%.
35. Una combinacion farmaceutica que comprende una formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 y un antidiabetico, en donde el antidiabetico es un agonista de sulfonilurea, tiazolidindiona, alfa glucosidasa, meglitinida, peptido similar a glucagon (GLP), agonista de insulina, amilina inhibidor de la fructosa 1,6-bis fosfatasa, secretagogo de insulina, sensibilizador de insulina, activador de glucocinasa, antagonista de glucocorticoides, activador de AMP quinasa, moduladores de la via de incretina como secretagogo de incretina, imitina de incretina, potenciador de incretina, secuestrador de acido biliar o agonista del acido biliar como el agonista TGR5, el agonista del receptor de dopamina, el inhibidor de la aldosa reductasa, el agonista PPARy, el agonista PPARa, el antagonista o agonista PPAR8, el inhibidor dual PPARa/Y, el inhibidor 11-p-HSD-1, el inhibidor dipeptidilo peptidasa IV (DPP4) diferente de saxagliptina, Inhibidor de SGLT2 distinto de dapagliflozina, peptido 1 similar a glucagon (GLP-1), agonista de GLP-1 o inhibidor de PTP-1B.
36. Una combinacion farmaceutica que comprende una formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 y un agente de perdida de peso, en donde el agente de perdida de peso es sibutramina, un antagonista de CB1, un agonista de 5HT2C, un antagonista de MCHR1, Orlistat, un tiromimetico, un mimetico de amilina, o un antagonista de la grelina.