RS57926B1

RS57926B1 - Formulacije tablete sa trenutnim oslobađanjem

Info

Publication number: RS57926B1
Application number: RS20181289A
Authority: RS
Inventors: Agneta Hallgren; Ralf Magnus Werner Swenson
Original assignee: Astrazeneca Ab; Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 2009-11-13
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2019-01-31
Also published as: CY1121107T1; CA2780941A1; JP5784623B2; HRP20181755T1; LT2498759T; CN102740839B; BR112012011733A2; WO2011060290A2; EP2498759B1; MX2012005365A; WO2011060290A8; AU2010319377B2; RU2558798C2; US8871264B2; TR201816242T4; CA2780941C; DK2498759T3; CN102740839A; SMT201800564T1; PT2498759T

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju sa trenutnim oslobađanjem koja uključuje formulaciju tablete ili kapsula koja sadrži metformin hidrohlorid, inhibitor transportera zavisnog od natrijuma (SGLT2) izabran iz grupe koju čine dapagliflozin i dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat. Predmetni pronalazak takođe nudi metode za pripremu formulacija i formulacije za upotrebu u metodama lečenja određenih bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Dijabetes tipa II je najučestaliji oblik dijabetesa koji čini 90% slučajeva dijabetesa. Preko 100 miliona ljudi širom sveta ima dijabetes tipa 2 (skoro 17 miliona u SAD), a rasprostranjenost dramatično raste u razvijenim zemljama i zemljama u razvoju. Dijabetes tipa II je doživotna bolest, koja uglavnom započinje u srednjem ili kasnijem delu života, ali se može javiti u bilo kojem dobu. Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 ne reaguju pravilno na insulin, hormon koji normalno omogućava telu da pretvara glukozu u krvi u energiju ili da je čuva u ćelijama koje će kasnije biti korištene. Problem kod dijabetesa tipa 2 je stanje nazvano insulinska rezistencija pri čemu telo proizvodi insulin, u normalnim ili čak visokim količinama, ali određeni mehanizmi sprečavaju inzulin od pokretanja glukoze u ćelije. Zbog toga što telo ne koristi insulin pravilno, glukoza u krvi se povećava na nebezbedne nivoe, stanje poznato kao hiperglikemija.

[0003] Vremenom, održana hiperglikemija dovodi do glukotoksičnosti, što pogoršava insulinsku rezistenciju i doprinosi disfunkciji u beta ćelijama pankreasa. Stepen trajne hiperglikemije je direktno povezan sa dijabetičkim mikrovaskularnim komplikacijama i može doprineti makrovaskularnim komplikacijama. Na taj način, hiperglikemija održava ciklus štetnih efekata koji pogoršavaju kontrolu dijabetesa tipa 2 i komplikacije.

[0004] Sada je široko prihvaćeno da kontrola glikemije čini razliku kod pacijenata sa dijabetesom tipa II. Cilj terapije dijabetesa danas je da se postigne i održi što bliže normalna glikemija kako bi se sprečile dugoročne mikrovaskularne i makrovaskularne komplikacije povezane sa povećanom glukozom u krvi. Oralne terapeutske opcije za lečenje dijabetesa melitusa tipa II obuhvataju jedinjenja poznata kao: sulfonilurea, biguanidi (metformin), tiazolidinedioni i inhibitori alfa-glukozidaze. Aktivni agensi iz svake klase se obično daju pacijentima samostalno. Međutim, nakon što monoterapija postane neadekvatna, kombinovana terapija je atraktivan i racionalan postupak za lečenje hiperglikemije.

[0005] Nedavno je otkrivena nova klasa anti-dijabetika poznata kao inhibitori transportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2). SGLT2 inhibitori sprečavaju reapsorpciju glukoze u krv bubrege. Bubreg, u početku, omogućava da glukoza prelazi iz krvi u bešiku. Kada je u urinu, međutim, glukoza se ponovo apsorbuje natrag u krv preko bubrežnih proksimalnih tubula. Devedeset procenata ponovnog korišćenja glukoze u bubregu se javlja preko bubrežnih proksimalnih tubula. SGLT2 je protein pretežno izražen u bubrežnim proksimalnim tubulama i verovatno će biti glavni transporter koji je odgovoran za ovaj ponovljeni tretman.

[0006] Formulacije koje sadrže SGLT2 inhibitor dapagliflozina su opisani u WO 2008/116179 A1. Postavka studije o kliničkoj biološkoj dostupnosti koja ima za cilj da proceni biodostupnost kombinovanog tretmana sa 10 mg dapagliflozina i 1000 mg tablete sa produženim oslobađanjem od metformina (XR) u odnosu na zajedničko davanje10 mg dapagliflozin tablete i 2x 500 mg Glucophage® XR tablete su opisane u ClinicalTrials.gov archive for ClinicalTrials Identifier NCT01002807 of 2009_10_26 (http://clinicaltrials.gov/archive/NCT01002807/2009_10_26).

[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže metformin hidrohlorid i inhibitor SGLT2 izabran iz grupe koju čine dapagliflozin i dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat za oralnu primenu u lečenju određenih bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću. Formulacije predmetnog pronalaska obezbeđuju antidijabetičku terapiju pacijentima koji su pogodni i efikasni za kontrolu nivoa glukoze u krvi.

[0008] Međutim, za uspešno formulisanje farmaceutskog sastava koji sadrži kombinaciju dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i metformina u granulama ili u formulaciji tableta je izazovno iz nekoliko razloga.

[0009] Prvo, veliki odnos lekova prema leku između metformina i inhibitora SGLT2 čini da je jedinstvenost sadržaja, u odnosu na dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat u konačnoj formulaciji, važno pitanje. Neophodno je da ova relativno mala količina dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata ravnomerno bude raspoređena u konačnim granulama ili formulaciji tableta i na taj način izbegava bilo kakvu varijaciju u sadržaju.

[0010] Pored toga, velika razlika u fizičkim osobinama između dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i metformina, a naročito loših osobina sabijanja metformina, otežavaju proizvodnju tableta sa prihvatljivom mehaničkom čvrstoćom.

[0011] Posle nekoliko neuspelih pokušaja, uključujući suvu granulaciju valjkom i tradicionalnom vlažnom granulacijom, sada je utvrđeno da se oba gore navedena zahteva mogu ispuniti prskanjem rastvora ili suspenzije koja sadrži dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat i vezivo na čestice metformina u opremi sa tečnim slojem, čime se dobijaju granule koji sadrže jedinstveni sadržaj dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i dobrih osobina sabijanja. Smatra se da dobre osobine sabijanja ovih granula proizlaze iz načina na koji se granule formiraju tokom procesa granulacije prskanja zajedno sa činjenicom da ovaj proces omogućava korišćenje većih količina veziva nego što je to moguće u ranije testiranim procesima granulacije. Način na koji se granule grade tokom procesa raspršivanja sprej daje im odgovarajuću gustinu/poroznost i odgovarajuću distribuciju veličine čestica sa malim varijacijama između serija. Granule takođe imaju odlična svojstva tečenja.

[0012] Dalje je utvrđeno da se ove korisne formulacije mogu postići uz održavanje hemijske stabilnosti dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata uprkos korišćenju procesa u kojem se bar jedan deo dapagliflozina rastvara u vodi.

REZIME OBELODANJIVANJA

[0013] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granulacije ili kapsule koja sadrži (1) inhibitor SGLT2 izabran iz grupe koju čine dapagliflozin i dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat, (2) metformin hidrohlorid (HCl) i (3) opciono obloga. Formulacija pronalaska dalje sadrži hidroksipropil celulozu kao vezivo; mikrokristalnu celulozu kao punilac; natrijum skrob glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu kao dezintegrant; i magnezijum stearat kao mazivo. SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat (1:1:1).

[0014] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja koji su povezani sa SGLT2 aktivnošću koja je dijabetes (uključujući dijabetes tip I i tip II), poremećaja tolerancije na glukozu, otpornosti na insulin, nefropatije, retinopatije, neuropatije i katarakte, hiperglikemije, hiperinsulinemije, hiperholesterolemije, dislipidemije, povišenog nivoa slobodnih masnih kiselina ili glicerola u krvi, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, gojaznosti, zarastanje rana, ishemije tkiva, ateroskleroze i hipertenzije kod sisara. Metode takvog tretmana obuhvataju davanje sisaru kojem je potreban takav tretman terapeutski efikasne količina farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska. Farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska mogu se davati sisarima, poželjno ljudima, za lečenje različitih stanja i poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, uključujući, ali ne ograničavajući se na, lečenje ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa (uključujući i tip I i dijabetes tipa II), poremećaj glukoze, insulinske rezistencije i dijabetičke komplikacije, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakte, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, povišeni nivoi slobodnih masnih kiselina ili glicerola u krvi, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, gojaznost, zarastanje rana, ishemija tkiva, ateroskleroza i hipertenzija. Formulacije predmetnog pronalaska mogu se takođe koristiti za povećanje nivoa lipoproteina visoke gustine (HDL) u krvi. Osim toga, stanja, bolesti i oboljenja koji se zajednički nazivaju "sindrom X" ili metabolički sindrom, mogu se tretirati primenom formulacija iz ovog pronalaska.

[0015] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje metode za pripremu farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem koja obuhvata: (1) inhibitori transportera natrijumglukoze 2 (SGLT2) izabran iz grupe koju čine dapagliflozin i dapagliflozin (S)-propilen glikol hidrat; (2) metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; i (3) opciono prevlaku. Pomenute metode obuhvataju:

(a) rastvaranje veziva u vodi;

(b) dodavanje inhibitora SGLT2 u vezivo i vodu kako bi se dobio SGLT2 inhibitorvezivo-voda ili suspenzija veziva SGLT2 inhibitor-veziva;

(c) prskanje rastvora ili suspenzije SGLT2 inhibitora-veziva-voda na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobile granule;

(d) mlevenje granula;

(e) mešanje granula sa puniocem i dezintegrantom;

(f) dalje mešanje sa mazivom da bi se dobila konačna smeša;

(g) sabijanje finalne smeše u tablete; i

(h) opciono oblaganje tableta.

KRATAK OPIS NEKOLIKO POGLEDA SLIKA

[0016] Slika 1 opisuje profil rastvaranja za formulacije sa trenutnim oslobađanjem (filmom obložene) u Primerima 1 i 2 koji sadrže dapagliflozin i metformin.

Slika 2 opisuje profil rastvaranja za formulacije sa trenutnim oslobađanjem primera 1-14.

Slika 3 opisuje metode za pripremu formulacija predmetnog pronalaska u dijagramu toka.

DETALJNI OPIS OBELODANJIVANJA

[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje formulacije sa trenutnim oslobađanjem koji sadrže dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat i metformin hidrohlorid u kombinaciji sa hidroksipropil celulozom kao vezivom; mikrokristalnu celulozu kao punilac; natrijum skrob glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu kao dezintegrant; i magnezijum stearat kao mazivo. Formulacije su u obliku tablete, granulacije zaliha ili kapsulama, gde je poželjan oblik tablete. Formulacije sadrže kombinaciju ekscipijenasa i proizvedene su metodom koja obezbeđuje jedinstvenost sadržaja, poželjnu zateznu čvrstoću i odgovarajuću dezintegraciju i vreme raspadanja u tableti koja kombinuje komponentu niske doze sa komponentom visoke doze. Preferirana svojstva tableta uključuju zateznu čvrstoću oko 2MPa (mega paskala), vreme dezintegracije od oko 20 minuta i rastvaranje prelazi 80% nakon 30 minuta. Formulacije predmetnog pronalaska obezbeđuju ove poželjne osobine uprkos velikom odnosu leka prema leku između metformina (500-1000 mg) i inhibitora SGLT2 (1.25-5.0 mg) i uprkos poznatom problemu sporog raspadanja tableta koji sadrže visok sadržaj metformina.

[0018] Farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže jedno ili više veziva uključujući hidroksipropil celulozu, jedan ili više punioca uključujući mikrokristalnu celulozu, jedan ili više dezintegranata uključujući natrijum skrobni glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisano, jedno ili više maziva uključujući magnezijum stearat, i opciono prevlaku. Poželjni SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat (1:1:1). Predložene količine dapagliflozina su između 1 i 6 mg ili između 1.2 i 7.4 mg za dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat. Najpoželjnije količine dapagliflozina su 2.5 mg i 5.0 mg, a najpoželjnije količine dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata su 3.08 mg i 6.15 mg. Farmaceutske formulacije pronalaska obuhvataju metformin u obliku metformin hidrohlorida. Poželjne količine metformina su 500 mg, 850 mg i1000 mg. Najpoželjniji dezintegrant je natrijum skrob glikolat. Formulacije su u obliku tablete, granulacije ili kapsule, gde su tablete poželjniji oblik. Opciona prevlaka izabrana je iz grupe koju čine Opadry® II bela, Opadry® II braon, Opadry® II narandžasta ili Opadry® II žuta.

[0019] Pojam uniformnosti sadržaja (CU) definisan je kao varijabilnost sadržaja između pojedinačnih tableta izvedenih iz iste serije. CU se meri da bi se obezbedila konzistentnost doznih jedinica, tj., da svaka jedinica u seriji treba da ima sadržaj aktivne supstance u uskom opsegu oko željene jačine, tako da se serija spada u određene granice specifikacije. CU se prikazuje kao relativno standardno odstupanje u procentima (% RSD).

[0020] Mehanička čvrstoća tableta određuje se metodom koji se zove dijametralno testiranje kompresije. Ovo se sastoji od podnošenja primerka diska, npr. tableta, na dva dijametralno suprotna opterećenja. Sila se kontinuirano povećava sve dok se tableta ne polomi. Čvrstoća za drobljenje (N) deli se sa površinom probijanja tablete (mm<2>) kako bi se kompenzovala veličina tableta. Dobijeni rezultat se ovde navodi kao zatezna čvrstoća (TS) tablete i meri se u MPa.

[0021] U jednom otelotvorenju, farmaceutske formulacije za trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.1-2% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 55-85% metformin hidrohlorida; oko 1-15% hidroksipropil celuloze; oko 2-25% mikrokristalne celuloze; oko 1-12% natrijum skrob glikolata ili oko 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i oko 0.25-5% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0022] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže oko 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 60-80% metformin hidrohlorida; oko 1-10% hidroksipropil celuloze; oko 2-25% mikrokristalne celuloze; oko 4-10% natrijum skrob glikolata ili oko 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i oko 0.25-2.5% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granula ili kapsule.

[0023] U jednom otelotvorenju, farmaceutske formulacije za trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.25-0,8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 62-77% metformin hidrohlorida; oko 3-10% hidroksipropil celuloze; oko 5-21% mikrokristalne celuloze; oko 5-9% natrijum skrob glikolata ili oko 5-8% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i oko 0.6-1.4% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granula ili kapsule.

[0024] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70.5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12,5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0025] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.25% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 71% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0026] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 61.5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 21% mikrokristalne celuloze; oko 8.5 % natrijum skrob glikolata; i oko 1.4% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0027] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 72% metformin hidrohlorida; oko 9% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 1% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0028] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70.5% metformin hidrohlorida; oko 5.5% hidroksipropil celuloze; oko 20.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 1% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0029] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 75.5% metformin hidrohlorida; oko 6% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0030] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 77% metformin hidrohlorida; oko 10% hidroksipropil celuloze; oko 5% mikrokristalne celuloze; oko 7.5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0031] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 69% metformin hidrohlorida; oko 3% hidroksipropil celuloze; oko 20% mikrokristalne celuloze; oko 6.5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.8% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0032] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 68% metformin hidrohlorida; oko 2.6% hidroksipropil celuloze; oko 20% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0033] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.2% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70.7% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0034] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 500 mg metformin hidrohlorida; jedno ili više veziva, uključujući hidroksipropil celulozu, jedno ili više punioca, uključujući mikrokristalnu celulozu, jedan ili više dezintegranata, uključujući natrijum skrobni glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu, jedan ili više maziva uključujući magnezijum stearat i opciono oblogu.

[0035] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 500 mg metformin hidrohlorida; oko 19 mg hidroksipropil celuloze; oko 150 mg mikrokristalne celuloze; oko 60 mg natrijum skrobnog glikolata; i oko 4.5 mg magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Opciona prevlaka za oblaganje može biti Opadry® II bela. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

1

[0036] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 850 mg metformin hidrohlorida; jedno ili više veziva, uključujući hidroksipropil celulozu, jedno ili više punioca, uključujući mikrokristalnu celulozu, jedan ili više dezintegranata, uključujući natrijum skrobni glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu, jedan ili više maziva uključujući magnezijum stearat i opciono oblogu.

[0037] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 850 mg metformin hidrohlorida; oko 96 mg hidroksipropil celuloze; oko 150 mg mikrokristalne celuloze; oko 96 mg natrijum skrob glikolata; i oko 7 mg magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Opciona prevlaka za oblaganje može biti Opadry® II bela. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0038] U još jednom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 5 mg dapagliflozina ili oko 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 850 mg metformin hidrohlorida; jedno ili više veziva, uključujući hidroksipropil celulozu, jedan ili više punioca, uključujući mikrokristalnu celulozu, jedan ili više dezintegranata, uključujući natrijum skrobni glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu, jedan ili više maziva uključujući magnezijum stearat i opciono oblogu.

[0039] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 5 mg dapagliflozina ili oko 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 850 mg metformin hidrohlorida; oko 97 mg hidroksipropil celuloze; oko 151 mg mikrokristalne celuloze; oko 97 mg natrijum skrob glikolata; i oko 7 mg magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Opciona prevlaka za oblaganje može biti Opadry® II braon. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0040] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 1000 mg metformin hidrohlorida; jedno ili više veziva, uključujući hidroksipropil celulozu, jedno ili više punioca, uključujući mikrokristalnu celulozu, jedan ili više dezintegranata, uključujući natrijum skrobni glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu, jedan ili više maziva uključujući magnezijum stearat i opciono oblogu.

[0041] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 1000 mg metformin hidrohlorida; oko 113 mg hidroksipropil celuloze; oko 177 mg mikrokristalne celuloze; oko 113 mg natrijum skrob glikolata; i oko 9 mg magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Opciona prevlaka za oblaganje može biti Opadry® II narandžasta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0042] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 5 mg dapagliflozina ili oko 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 1000 mg metformin hidrohlorida; jedno ili više veziva, uključujući hidroksipropil celulozu, jedno ili više punioca, uključujući mikrokristalnu celulozu, jedan ili više dezintegranata, uključujući natrijum skrobni glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisanu, jedan ili više maziva uključujući magnezijum stearat i opciono oblogu.

[0043] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 5 mg dapagliflozina ili oko 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 1000 mg metformin hidrohlorida; oko 114 mg hidroksipropil celuloze; oko 177 mg mikrokristalne celuloze; oko 114 mg natrijum skrob glikolata; i oko 9 mg magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Opciona prevlaka za oblaganje može biti Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0044] Farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodama lečenja poremećaja ili oboljenja povezanih sa SGLT2 aktivnošću koja uključuje dijabetes (uključujući dijabetes tipa I i tip II), poremećaj tolerancije na glukozu, otpornost na insulin, nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakte, hiperglikemiju, hiperinsulinemiju, hiperholesterolemiju, dislipidemiju, povišene nivoe slobodnih masnih kiselina ili glicerola u krvi, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, gojaznost, zarastanje rana, ishemiju tkiva, aterosklerozu ili hipertenziju kod sisara koji obuhvata davanje sisaru kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska. Poželjna metoda tretira dijabetes tip II kod čoveka.

[0045] Na primer, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.1-2 % dapagliflozina ili dapagliflozina (S) propilenglikol hidrata; oko 55-85% metformin hidrohlorida; oko 1-15% hidroksipropil celuloze; oko 2-25% mikrokristalne celuloze; oko 1-12% natrijum skrob glikolata ili 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i oko 0.25-5% magnezijum stearata.

Farmaceutskih formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule.

[0046] Na primer, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozina (S) propilenglikol hidrata; oko 60-80% metformin hidrohlorida; oko 1-10% hidroksipropil celuloze; oko 2-25% mikrokristalne celuloze; oko 1-10% natrijum skrob glikolata ili 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i oko 0.25-2.5% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0047] Na primer, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.25-0.8% dapagliflozina ili dapagliflozina (S)

1

propilenglikol hidrata; oko 62-77% metformin hidrohlorida; oko 3-10% hidroksipropil celuloze; oko 5-21% mikrokristalne celuloze; oko 5-9% natrijum skrob glikolata ili 5-8 % hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i oko 0.6-1.4% magnezijum stearata.

[0048] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 70.5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0049] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.25% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 71% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0050] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 61.5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 21% mikrokristalne celuloze; oko 8.5% natrijum skrob glikolata; i oko 1.4% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0051] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 72% metformin hidrohlorida; oko 9% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 1% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0052] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 70.5% metformin hidrohlorida; oko 5,5% hidroksipropil celuloze; oko 20.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 1% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0053] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 75.5% metformin hidrohlorida; oko 6% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0054] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji

1

obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 77% metformin hidrohlorida; oko 10% hidroksipropil celuloze; oko 5% mikrokristalne celuloze; oko 7.5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0055] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat; oko 69% metformin hidrohlorida; oko 3% hidroksipropil celuloze; oko 20% mikrokristalne celuloze; oko 6.5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.8% magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0056] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 68% metformin hidrohlorida; oko 2.6% hidroksipropil celuloze; oko 20% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0057] U drugom otelotvorenju, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku sadrže oko 0.2% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70.7% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta. Farmaceutska formulacija je u obliku tablete, zalihe granulacija ili kapsule.

[0058] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema ovom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji

1

obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 500 mg metformin hidrohlorida; oko 19 mg hidroksipropil celuloze; oko 150 mg mikrokristalne celuloze; oko 60 mg natrijum skrobnog glikolata; i oko 4.5 mg magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0059] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema ovom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 850 mg metformin hidrohlorida; oko 19 mg hidroksipropil celuloze; oko 150 mg mikrokristalne celuloze; oko 96mg natrijum skrobnog glikolata; i oko 7 mg magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0060] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema predmetnom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 5 mg dapagliflozina ili oko 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 850 mg metformin hidrohlorida; oko 97 mg hidroksipropil celuloze; oko 151 mg mikrokristalne celuloze; oko 97 mg natrijum skrob glikolata; i oko 7 mg magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0061] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema ovom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 2.5 mg dapagliflozina ili oko 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 1000 mg metformin hidrohlorida; oko 113 mg hidroksipropil celuloze; oko 177 mg mikrokristalne celuloze; oko 113 mg natrijum skrobnog glikolata; i oko

1

9 mg magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0062] Nadalje, farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem prema ovom pronalasku mogu biti za upotrebu u metodi za lečenje dijabetesa tipa II kod čoveka koji obuhvata davanje čoveku kojem je potreban takav tretman farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku koja sadrži oko 5 mg dapagliflozina ili oko 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 1000 mg metformin hidrohlorida; oko 114 mg hidroksipropil celuloze; oko 177 mg mikrokristalne celuloze; oko 114 mg natrijum skrobnog glikolata; i oko 9 mg magnezijum stearata. Farmaceutska formulacija je formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsule, gde je tableta poželjna. Opciona prevlaka može biti Opadry® II bela, Opadry® II narandžasta, Opadry® II braon ili Opadry® II žuta.

[0063] Za pripremu formulacija prema predmetnom pronalasku razvijene su metode za postizanje prihvatljive hemijske stabilnosti i jedinstvenosti jedinjenja dapagliflozina i/ili dapagliflozin propilen glikol hidrata i za dobijanje prihvatljive zatezne čvrstoće tablete i željene stope rastvaranja i dezintegracije. Dublja diskusija u vezi sa mehaničkom čvrstoćom tableta i uniformnosti sadržaja može biti nađeno u "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design," Second Edition, Ed. M.E. Aulton (2002) (Church Livingstone), strane 417-423.

[0064] Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za pripremu formulacije sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži: (1) inhibitori transportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2) izabran iz grupe koju čine dapagliflozin i dapagliflozin (S)-propilen glikol hidrat; (2) metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; i (3) opciono prevlaku. Poželjne metode za pripremu formulacija prema predmetnom pronalasku su opisane na slici 3.

Postupak predmetnog pronalaska za pripremu formulacije sa trenutnim oslobađanjem sadrži: (a) rastvaranje veziva u vodi da se dobije vezivo-rastvor; (b) dodavanje inhibitora SGLT2 u vezivni rastvor kako bi se dobio rastvor SGLT2 inhibitor-veziva-voda ili suspenzija vezivavode SGLT2-inhibitor-voda; (c) prskanje rastvora ili suspenzije SGLT2 inhibitora-vezivavoda na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobile granule; (d) mlevenje granula; (e) mešanje granula sa puniocem i dezintegrantom; (f) dalje mešanje sa mazivom da bi se dobila konačna smeša; (g) komprimovanje finalne

1

smeše u tablete; i (h) po želji oblaganje tableta. Alternativna metoda sadrži: (a) istovremeno dodavanje veziva i inhibitora SGLT2 u vodu; (b) rastvaranje veziva i dela ili celokupnog SGLT2 inhibitora za dobijanje rastvora SGLT2 inhibitor-veziva-voda ili suspenzije vezujuće vode SGLT2-inhibitor; (c) prskanje rastvora ili suspenzije SGLT2 inhibitora-veziva-voda na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobile granule; (d) mlevenje granula; (e) mešanje granula sa puniocem i dezintegrantom; (f) dalje mešanje sa mazivom da bi se dobila konačna smeša; (g) komprimovanje finalne smeše u tablete; i (h) po želji oblaganje tableta.

[0065] Formulacije koje sadrže dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat su formulacije pripremljene pomoću ovog procesa. U poželjnom otelotvorenju ova metoda priprema formulacije koje sadrže 0.25-0,8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S)-propilen glikol hidrat; oko 62-77% metformin hidrohlorida; oko 3-10% hidroksipropil celuloze; oko 5-21% mikrokristalne celuloze; oko 5-9% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6-1.4% magnezijum stearata. U poželjnijem otelotvorenju, ova metoda priprema formulacije koje sadrže oko 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 60-80% metformin hidrohlorida; oko 1-10% hidroksipropil celuloze; oko 2-25% mikrokristalne celuloze; oko 4-10% natrijum skrob glikolata ili oko 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisan; i oko 0.25-2.5% magnezijum stearata. Formulacije pripremljene metodama opisanim ovde imaju dobru uniformnost sadržaja u odnosu na dapagliflozin ili dapagliflozin (S) -propilen glikol hidrat, zateznu čvrstoću oko 2MPa (mega paskala), vreme dezintegracije 20 minuta, rastvaranje prelazi 80% posle 30 minuta, a najmanju težinu tableta, s obzirom na jačinu tablete.

[0066] U drugom otelotvorenju, metoda prema predmetnom pronalasku sadrži: (a) rastvaranje SSL hidroksipropil celuloze u vodi da se dobije HPC-rastvor; (b) dodavanje SGLT2 inhibitora u HPC-rastvor za dobijanje SGLT2 inhibitora-HPC-voda ili suspenziju SGLT2 inhibitora-HPC-voda; (c) prskanje SGLT2 inhibitora-HPC-vodenog rastvora ili suspenzije na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobile granule; (d) mlevenje granula; (e) mešanje granula sa mikrokristalnom celulozom i natrijum skrob glikolatom; (f) dalje mešanje sa magnezijum stearatom kako bi se dobila konačna smeša; (g) komprimovanje finalne smeše u tablete i (h) opciono oblaganje tableta.

1

[0067] Alternativna metoda sadrži: istovremeno dodavanje hidroksipropil celuloze SSL i inhibitor SGLT2 u vodu; (b) rastvaranje SSL hidroksipropil celuloze i deo ili celokupan SGLT2 inhibitor kako bi se dobio SGLT2 inhibitor-HPC-voda ili suspenzija SGLT2 inhibitora-HPC-voda; (c) prskanje rastvora ili suspenzije SGLT2 inhibitora-veziva-voda na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobile granule; (d) mlevenje granula; (e) mešanje granula sa puniocem i dezintegrantom; (f) dalje mešanje sa mazivom da bi se dobila konačna smeša; (g) komprimovanje finalne smeše u tablete; i (h) po želji oblaganje tableta.

[0068] U drugom otelotvorenju, metoda prema predmetnom pronalasku sadrži: (a) rastvaranje SSL hidroksipropil celuloze u vodi da se dobije HPC-rastvor; (b) dodavanje dapagliflozina ili dapagliflozina (S) propilenglikol hidrata u HPC-rastvor kako bi se dobio rastvor dapagliflozin-HPC SSL-voda ili suspenzija dapagliflozin-HPC SSL-voda; (c) prskanje dapagliflozin-HPC SSL-vodene suspenzije na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobile granule; (d) mlevenje granula; (e) mešanje granula sa mikrokristalnom celulozom i glikolatom skroba natrijuma; (f) dalje mešanje sa magnezijum stearatom kako bi se dobila konačna smeša; (g) komprimovanje finalne smeše u tablete i (h) opciono oblaganje tableta.

[0069] Alternativna metoda sadrži: (a) istovremeno dodavanje hidroksipropil celuloze SSL i dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata u vodu; (b) rastvaranje SSL hidroksipropil celuloze i deo ili cijeli dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat da se dobije rastvor dapagliflozin-HPC-voda ili suspenzija dapagliflozin-HPC-voda; (c) prskanje dapagliflozin-HPC-vodenog rastvora ili suspenzije na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobijale granule; (d) mlevenje granula; (e) mešanje granula s puniocem i dezintegrantom; (f) dalje mešanje sa mazivom da bi se dobila konačna smeša; (g) komprimovanje finalne smeše u tablete; i (h) po želji oblaganje tableta.

[0070] U jednom otelotvorenju, formulacija pripremljena ovom metodom iznosi oko 0.25-0,8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) -propilenglikol hidrata; oko 62-77% metformin hidrohlorida; oko 3-10% hidroksipropil celuloze; oko 5-21% mikrokristalne celuloze; oko 5-9% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6-1.4% magnezijum stearata. U poželjnijem otelotvorenju, ova metoda priprema formulacije koje sadrže oko 0.1-1% dapagliflozina ili

2

dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 60-80% metformin hidrohlorida; oko 1-10% hidroksipropil celuloze; oko 2-25% mikrokristalne celuloze; oko 4-10% natrijum skrob glikolata ili oko 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisan; i oko 0.25-2.5% magnezijum stearata.

[0071] U poželjnom otelotvorenju, inhibitor SGLT2 i vezivo se pomešaju na temperaturi od 5 do 65°C. U poželjnijem otelotvorenju, inhibitor SGLT2 i vezivo se meša na temperaturi od 40 do 60°C. U najpoželjnijem otelotvorenju, inhibitor SGLT2 i vezivo se mešaju na temperaturi u opsegu od 45 do 55°C.

[0072] Formulacije pripremljene metodama opisanim ovde imaju dobru uniformnost sadržaja u odnosu na dapagliflozin ili dapagliflozin (S) -propilen glikol hidrat, zateznu čvrstoću oko 2MPa (mega paskala), vreme dezintegracije 20 minuta, rastvaranje prelazi 80% posle 30 minuta, a najmanju težinu tableta, s obzirom na jačinu tablete.

[0073] Primeri agenasa za punjenje ili punioca pogodnih za upotrebu u ovom tekstu uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze, kao što su mikrokristalna celuloza ili drvo celuloza (uključujući mikrokristalnu celulozu 302), laktoza, bezvodna laktoza, saharoza, skrob, preželatinizovani skrob, dekstroza, manitol (uključujući manitol Pearlitol SD 200), fruktoza, ksilitol, sorbitol, kukuruzni skrob, modifikovani kukuruzni skrob, neorganske soli kao što su kalcijum karbonat, kalcijum-fosfat, dikalcijum-fosfat, kalcijum-sulfat, dekstrin/dekstrat, maltodekstrin, agensi za punjenje ili punioci ili mešavine dva ili više njih. Nekoliko vrsta mikrokristalne celuloze pogodne su za upotrebu u ovde opisanim formulacijama, na primer, mikrokristalna celuloza odabrana iz grupe koju čine Avicel® tipovi: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301, i druge vrste mikrokristalne celuloze, kao što je silifikovana mikrokristalna celuloza. Nekoliko vrsta laktoze pogodne su za upotrebu u ovde opisanim formulacijama, na primer, laktoze odabrane iz grupe koja se sastoji od anhidrovane laktoze, laktoze monohidrata, brzo-protočne laktoze, direktno komprimovane anhidrovane laktoze i modifikovane laktoze monohidrata. Poželjni punilac ili kompresor predmetnog pronalaska je mikrokristalna celuloza PH102.

[0074] Primeri veziva pogodnih za upotrebu u ovom tekstu uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil celulozu, karboksimetil celulozu (uključujući natrijum karboksimetil celulozu), hidroksipropil celulozu (uključujući HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-EKSF, HPC-ELF , itd.), hidroksipropilmetil celuloza, kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, modifikovani kukuruzni skrob, polivinil pirolidon (PVP), hidroksipropil metilceluloza (HPMC) (uključujući hidroksipropil metilcelulozu 2208), laktoza, guma akacija, guma arabik, želatin, agar, etil celuloza , celulozni acetat, tragakant, natrijum alginat, pululan, kao i vezivo od voska kao što je karnauba vosak, parafin, spermaceti, polietilen ili mikrokristalni vosak, kao i drugi konvencionalni vezivni agensi i/ili smeše od dva ili više njih. Poželjna veziva predmetnog pronalaska su SSL hidroksipropil celuloze, hidroksipropil celuloza SL, hidroksipropil celuloza ELF, polivinil alkohol-polietilen glikol i polivinil pirolidon.

Najpoželjnije vezivo je hidroksipropil celuloza SSL.

[0075] Pogodni HPC polimeri koji se koriste kao vezivo u predmetnom pronalasku obuhvataju one koji imaju raspodelu molarne mase koje padaju u opseg između 1000 i 400000 g/mol, poželjno između 1000 i 300000 g/mol, a poželjnije između 1000 i 200000 g/mol. Štaviše, pogodni HPC polimeri koji se koriste kao vezivo u ovom pronalasku, imaju raspodelu molarne mase kao što je prethodno opisano, poželjno imaju prosečnu težinu molarne mase manju od 90,000 g/mol, poželjnije manje od 70,000 g/mol i čak poželjnije od manje od 40,000 g/mol. Štaviše, pogodni HPC polimeri koji se koriste kao vezivo u ovom pronalasku, imaju raspodelu molarne mase kao što je prethodno opisano, poželjno imaju prosečnu težinu molarne mase manju od 50,000 g/mol, poželjnije manje od 45,000 g/mol i čak poželjnije od manje od 25,000 g/mol.

[0076] Prosečna težina molarne mase, Mw, je definisana kao

gde je Nibroj molekula ili molarna masa Mi.

[0077] Prosečna broj molarne mase, Mn, je definisana kao

gde je Nibroj molekula ili molarna masa Mi.

[0078] Primeri dezintegranata koji su pogodni za upotrebu u ovom tekstu su, ali bez ograničenja, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, skrob, krompirov skrob, preželatinizovani skrob, kukuruzni skrob, natrijum skrobni glikolat, mikrokristalna celuloza, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH21, polivinil pirolidon drugi poznati dezintegranti. Nekoliko specifičnih vrsta dezintegranata je pogodno za upotrebu u ovde opisanim formulacijama. Na primer, može se koristiti bilo koji razred krospovidona, uključujući na primer krospovidon XL-10 i uključuje članove izabrane iz grupe koju čine Kollidon CL®, Polyplasdone XL®, Kollidon CL-M®, Polyplasdone XL-10® i Polyplasdone INF-10®. U jednom otelotvorenju dezintegrant, ako je prisutan, granulacije je natrijum skrobni glikolat, natrijum kroskarmeloza i/ili krospovidon. Poželjni dezintegranti su natrijum skrob glikolat i nisko supstituisana hidroksipropil celuloza LH21. Najpoželjniji dezintegrant je natrijum skrob glikolat.

[0079] Primeri maziva pogodnih za upotrebu u ovom tekstu uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, cink stearat, kalcijum stearat, talk, karnauba vosak, stearinska kiselina, palmitinska kiselina, natrijum stearil fumarat natrijum lauril sulfat, gliceril palmitostearat, palmitinska kiselina, miristinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja i masti, kao i drugi poznati agensi za podmazivanje i/ili smeše od dva ili više njih. Poželjno mazivo predmetnog pronalaska je magnezijum stearat.

[0080] Primeri glidanta i/ili anti-adheziva pogodni za upotrebu u ovom tekstu uključuju, ali nisu ograničeni na, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, talk i druge oblike silicijum dioksida, kao što su agregirani silikati i hidratizovani silicijum dioksid.

[0081] Obloga tablete ili kapsule, tamo gde je prisutna, može sadržati od oko 10% do oko 95% polimera na bazi težine oblagajućeg sloja i može se pripremiti primenom konvencionalnih postupaka. Filmska obloga tablete ili kapsule sadrži od oko 20% do oko 90% polimera na bazi težine sloja prevlake. Formulacija može sadržati bar jedan sloj oblagajućeg sloja i rastvarač za obloge, na primer, vodu, koja se koristi za obradu i uklanja se sušenjem. Pogodni primeri polimera za sloj sloja obuhvataju, ali bez ograničenja, hidroksipropil metilcelulozu, polivinil alkohol (PVA), etil celulozu, metakrilne polimere, hidroksipropil celulozu i skrob. Polimer oblagajućeg sloja može biti PVA. Polimer

2

oblagajućeg sloja može biti hidroksipropil celuloza. Upotreba PVA omogućava poboljšanu definiciju logotipa, adheziju filmova i olakšava brže oblaganje leka, a poslednje od toga može biti važno za formulacije dapagliflozina zbog temperaturne osetljivosti jedinjenja. Obloga takođe može opciono da uključi plastifikator od oko 0% do oko 30% po težini, na osnovu težine oblagajućeg sloja; na primer, plastifikator je od oko 15% do oko 25% težine oblagajućeg sloja. Pogodni plastifikatori uključuju, ali nisu ograničeni na, triacetin, dietil ftalat, tributil sebacat, polietilenglikol (PEG), glicerin, triacetin i trietil citrat, na primer. Plastifikator je polietilenglikol molekulske mase od 200 do 20,000, molekulske težine 400 do 4000 ili molekulske težine 400.

[0082] Obloga takođe može opciono da uključi anti-adheziv ili glidant kao što je talk, pirogeni silicijum dioksid ili magnezijum stearat ili sredstvo za neprozirnost, kao što je titanijum dioksid. Oblagajući sloj može opciono da uključi jedan ili više boja, na primer, boju (a) na bazi gvožđe oksida. Primeri komercijalno dostupnih oblagajućih materijala uključuju Opadry® HP, Opadry® II bela, Opadry® II žuta, Opadry® II narandžasta i Opadry® II braon. Opadry® II bela 85F18422 sastoji se od polivinil alkohola, polietilen glikola, titan dioksida i talka. Opadry® II PVA takođe uključuje Opadry® II Žutu 85F92582 sastoji se od polivinil alkohola, polietilen glikola, titan dioksida, talka i žutog dioksida gvožđa. Poželjne obloge prema predmetnom pronalasku su: Opadry® II bela, Opadry® II braon, Opadry® II narandžasta i Opadry® II žuta.

Dapagliflozin-(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (dapagliflozin)

[0083] Dapagliflozin se može pripremiti koristeći slične procedure opisane u patentnu SAD br. 6,515,117 ili međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO 03/099836 i WO 2008/116179. SGLT2 EC50= 1.1 nM.

Dapagliflozin (S) PGS - (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (S)-propan-1,2-diol hidrat (1:1:1)

[0084] Dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat (1:1:1) se može pripremiti koristeći slične procedure opisane u objavljenim prijavama WO 08/002824 i WO 2008/116179. SGLT2 EC50=1.1 nM.

Dapagliflozin (R) PGS - (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (R)-propan-1,2-diol hidrat (1:1:1)

[0085] Dapagliflozin (R) propilenglikol hidrat (1:1:1) se može pripremiti koristeći slične procedure opisane u objavljenim prijavama WO 08/002824c i WO 2008/116179. SGLT2 EC50=1.1 nM.

[0086] Različiti oblici metformina antidijabetskog agensa pogodni su za upotrebu u formulacijama tableta sa dva sloja uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što su hidrohlorid, hidrobromid, fumarat, sukcinat, p-hlorofenoksi acetat ili embonat. Fumaratne i sukcinatne soli su poželjno metformin (2:1) fumarat i metformin (2:1) sukcinat. Metformin hidrohlorid je poželjniji.

[0087] Dalje SGLT2 inhibitori uključuju jedinjenja Formule (I) opisane u patentu SAD br.

6,414,126, sergliflozin, remogliflozin, remogliflozin etabonat, kanagliflozin, BI-10773 i BI-44847, ASP-1941, R-7201, LX-4211, YM-543, AVE 2268, TS-033 ili SGL-0100, i jedinjenja su obelodanjena u US 7,589,193, WO2007007628, EP2009010, WO200903596, US2009030198, US 7,288,528 i US 2007/0197623 kao i u sledećim SGLT2 inhibitorima:

2

[0088] Farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska mogu se koristiti za pripremu ili za proizvodnju leka za lečenje dijabetesa (uključujući dijabetes tipa I i tipa II), oštećenu toleranciju na glukozu, otpornost na insulin i dijabetičke komplikacije, kao što su nefropatija, retinopatija , neuropatija i katarakte, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, povišene nivoe slobodnih masnih kiselina ili glicerola u krvi, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, gojaznost, zarastanje rana, ishemija tkiva, ateroskleroza i hipertenzija.

[0089] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju prema

2

predmetnom pronalasku koji sadrži metformin hidrohlorid; inhibitor SGLT2 izabran iz dapagliflozina i dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; jedno ili više veziva, uključujući hidroksipropil celulozu; jedan ili više punioca uključujući mikrokristalnu celulozu; jedan ili više dezintegranata, uključujući natrijum skrobni glikolat ili hidroksipropil celulozu, nisko supstituisani; jedno ili više maziva uključujući magnezijum stearat; i opciono oblaganje za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti povezane sa SGLT2 aktivnošću koja je dijabetes (uključujući i dijabetes tipa I i tipa II), poremećaj tolerancije glukoze, otpornost na insulin i dijabetičke komplikacije, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakte, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, povišene nivoe krvi slobodnih masnih kiselina ili glicerola, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, gojaznost, zarastanje rana, ishemija tkiva, ateroskleroza i hipertenzija.

[0090] Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska koja sadrži metformin hidrohlorid; inhibitor SGLT2 izabran iz dapagliflozina i dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; hidroksipropil celuloza; mikrokristalna celuloza; natrijum skrob glikolat ili hidroksipropil celuloza, nisko supstituisan; magnezijum stearat; i opciono oblogu za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti povezane sa SGLT2 aktivnošću koja je dijabetes (uključujući i dijabetes tipa I i tipa II), poremećaj tolerancije glukoze, otpornost na insulin i dijabetičke komplikacije, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakte, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, povišene nivoe slobodnih masnih kiselina ili glicerola u krvi, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, gojaznost, zarastanje rana, ishemija tkiva, ateroskleroza i hipertenzija.

[0091] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži 0.25-0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 62-77% metformin hidrohlorida; oko 3-10% hidroksipropil celuloze; oko 5-21% mikrokristalne celuloze; oko 5-9% natrijum skrob glikolata ili oko 5-8% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisan; oko 0.6-1.4% magnezijum stearata; i opciono prevlaka; a poremećaj ili bolest se obrađuju dijabetes (uključujući i dijabetes tipa I i tip II), poremećaj tolerancije glukoze, otpornost na insulin i komplikacije dijabetesa, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakte, hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, povišeni nivoi slobodnih masnih kiselina ili glicerola u krvi, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, gojaznost, zarastanje rana, ishemija tkiva, ateroskleroza i hipertenzija;

2

[0092] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70,5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0,6% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

[0093] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.25% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 71% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolata; i oko 0,6% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

[0094] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 61,5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 21% mikrokristalne celuloze; oko 8,5% natrijum skrob glikolata; i oko 1,4% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

[0095] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 72% metformin hidrohlorida; oko 9% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 1% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

[0096] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70,5% metformin hidrohlorida; oko 5,5% hidroksipropil celuloze; oko 20.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 1% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

[0097] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 75,5% metformin hidrohlorida; oko 6% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

[0098] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 77% metformin hidrohlorida; oko 10% hidroksipropil celuloze; oko 5% mikrokristalne celuloze; oko 7.5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.6% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

2

[0099] U drugom otelotvorenju, farmaceutska formulacija sadrži oko 0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 69% metformin hidrohlorida; oko 3% hidroksipropil celuloze; oko 20% mikrokristalne celuloze; oko 6.5% natrijum skrob glikolata; i oko 0.8% magnezijum stearata; a poremećaj ili bolest za lečenje je dijabetes tipa II.

[0100] Farmaceutske formulacije prema pronalasku mogu biti upakovane u bilo koju ambalažu koja olakšava stabilnost formulacije leka. Na primer, mogu se koristiti zapečaćene polietilenske pene visoke gustine (HDPE) koje sadrže silikagel desikant ili aluminijumski blister obloženi PVC-om. Upotreba takve ambalaže pomaže u kontroli neželjene oksidacije proizvoda na sobnoj temperaturi.

[0101] Predmetni pronalazak takođe obuhvata obložene tablete sa dva sloja u kojima obloga sadrži saksagliptin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Saksagliptin kao slobodna baza, kao monohidrat, ili kao hidrohlorid je poželjan. Obložena tableta sadrži jezgro tableta prema farmaceutskim formulacijama predmetnog pronalaska, prvom oblogom, drugom oblogom i opciono trećom oblogom. Jezgro tablete sadrži metformin hidrohlorid i inhibitor SGLT2 izabran iz grupe koju čine dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat. Prvi i drugi sloj opciono sadrže saksagliptin gde najmanje jedan od prvog i drugog sloja sadrži saksagliptin. Treći sloj je opcioni spoljašnji zaštitni sloj. Saksagliptin, prikazan ispod, može biti pripremljen kao što je opisano u U.S.6395767. Prva i druga obloga su pripremljeni na sličan način kao unutrašnji zaptivni sloj ili srednji sloj (leka) koji je opisan u WO 2005/117841. Treći sloj je pripremljen na sličan način pripremu spoljnog sloja zaštitnog sloja opisanog u WO 2005/117841.

Saksagliptin

[0102] Prvi sloj obuhvata do 95% polimera na bazi težine prvog sloja obloge. Formulacija sadrži najmanje jedan polimer za sloj obloge i rastvarač za obloge, pre svega rastvarač je voda koja se koristi za preradu i uklanja se sušenjem. Prvi polimer obloge može biti hidroksipropil metilceluloza, polivinil alkohol (PVA), etil celuloza, metakrilni polimeri ili

2

hidroksipropil celuloza, poželjno PVA. Prvi sloj opciono uključuje saksagliptin u opsegu od oko 0.5 do oko 70%, poželjno od oko 30 do oko 50% mase na osnovu težine drugog sloja obloge. Prva obloga može uključivati: opciono plastifikator kao što su triacetin, dietil ftalat, tributil sebacat ili polietilenglikol (PEG), poželjno PEG; anti- adheziv agens ili glidant kao što je talk, zasićena silika ili magnezijum stearat; i sredstvo za neprozirnost kao što je titanijum dioksid. Sloj obloge može takođe uključivati bojila na bazi oksida gvožđa. Materijal obloge je komercijalno dostupan pod trgovačkim imenom Opadry® HP ili Opadry® II bela.

[0103] Drugi sloj je sličan u sastavu sa prvom oblogu i poželjno uključuje saksagliptin.

[0104] Treći sloj je sličan u sastavu sa prvim slojem i samo bez saksagliptina.

[0105] Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje obloženu tabletu koja sadrži (1) jezgro tablete koja sadrži metformin hidrohlorid i inhibitor SGLT2 prema farmaceutskim formulacijama predmetnog pronalaska; (2) prva obloga koja opciono sadrži saksagliptin; (3) drugi sloj koji opciono sadrži saksagliptin; i (3) opcioni treći sloj. SGLT2 inhibitor je dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilen glikol hidrat. Najmanje jedna od prve i druge obloge sadrži saksagliptin. Prva i druga obloga su pripremljene na sličan način kao unutrašnji zaptivni sloj ili srednji sloj (leka) koji je opisan u WO 2005/117841. Treći sloj je pripremljen na sličan način kao i spoljašnji zaštitni sloj opisan u WO 2005/117841.

[0106] U jednom otelotvorenju obložene tablete iz ovog pronalaska, (1) jezgro tablete sadrži dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat; metformin hidrohlorid; hidroksipropil celulozu; mikrokristalnu celulozu; natrijum skrob glikolat ili hidroksipropil celuloza, nisko supstituisan; i magnezijum stearat; (2) prva obloga sadrži polimer na bazi polivinil alkohola; (3) drugi sloj sadrži saksagliptin i polimer na bazi polivinil alkohola; (4), a treći sloj sadrži polimer na bazi polivinil alkohola.

[0107] U još jednom otelotvorenju obložene tablete iz ovog pronalaska, (1) jezgro tablete sadrži oko 0.25-0,8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 62-77% metformin hidrohlorida; oko 3-10% hidroksipropil celuloze; oko 5-21% mikrokristalne celuloze; oko 5-9% natrijum skrob glikolata ili oko 5-8% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisan; i oko 0.6-1.4% magnezijum stearata; (2) prva obloga koji obuhvata Opadry® HP; (3) druga obloga koji sadrži saksagliptin i Opadry® HP; i (4) treći sloj koji obuhvata Opadry® HP.

[0108] U još jednom otelotvorenju obložene tablete iz ovog pronalaska, (1) jezgro tablete sadrži oko 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 60-80% metformin hidrohlorida; oko 1-10% hidroksipropil celuloze; oko 2-25% mikrokristalne celuloze; oko 4-10% natrijum skrob glikolata ili oko 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisan; i oko 0.25-2.5% magnezijum stearata; (2) prva obloga koji obuhvata Opadry® HP; (3) druga obloga koji sadrži saksagliptin i Opadry® HP; i (4) treći sloj koji obuhvata Opadry® HP.

[0109] U još jednom otelotvorenju obložene tablete iz ovog pronalaska, (1) jezgro tablete sadrži:

(A) oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70.5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolat; i oko 0.6% magnezijum stearata;

(B) oko 0.25% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 71% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolat; i oko 0.6% magnezijum stearata;

(C) oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 61,5% metformin hidrohlorida; oko 8% hidroksipropil celuloze; oko 21% mikrokristalne celuloze; oko 8% natrijum skrob glikolat; i oko 1.4% magnezijum stearata;

(D) oko 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 72% metformin hidrohlorida; oko 9% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolat; i oko 1% magnezijum stearata;

(E) oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 70.5% metformin hidrohlorida; oko 5.5% hidroksipropil celuloze; oko 20.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolat; i oko 1% magnezijum stearata;

(F) oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 75.5% metformin hidrohlorida; oko 6% hidroksipropil celuloze; oko 12.5% mikrokristalne celuloze; oko 5% natrijum skrob glikolat; i oko 0.6% magnezijum stearata;

(G) oko 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 77% metformin hidrohlorida; oko 10% hidroksipropil celuloze; oko 5% mikrokristalne celuloze; oko 7.5% natrijum skrob glikolat; i oko 0.6% magnezijum stearata;

1

(H) oko 0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; oko 69% metformin hidrohlorida; oko 3% hidroksipropil celuloze; oko 20% mikrokristalne celuloze; oko 6.5% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisan; i oko 0.8% magnezijum stearata; (2) prvu oblogu koja obuhvata Opadry® HP; (3) drugu oblogu koja sadrži saksagliptin i Opadry® HP; i (4) treću oblogu koja obuhvata Opadry® HP.

[0110] Opadry® HP sadrži 40% polivinil alkohola, 20% polietilen glikola, 15% talka i 25% titanijum dioksida.

[0111] Tablete iz ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više: antidijabetika; anti-hiperglikemičnih agenasa; sredstva za snižavanje hiperlipidemije/lipida; sredstva protiv gojaznosti; anti-hipertenzivni agensi za suzbijanje apetita insulin senzitizeri, senzitizatori insulina, aktivatori glukokinaze, glukokortikoidni antagonist, inhibitori fruktoze 1,6-bis fosfataze, aktivatori AMP-kinaze, modulatori puteva inkretina kao što su sekretreti inkretina kao što su GPR119 ili GPR40 agonisti, inkretin mimike kao što su Byettai inkretin potentiatori , agensi receptora žučne kiseline ili agonisti receptora žučne kiseline, kao što su agonisti TGR5, agonisti receptora dopamina kao što su Cycloset, inhibitori aldoze reduktaze PPARγ agonisti, PPARα agonisti, PPAPδ antagonisti ili agonisti, PPARα/γ dual agonisti, inhibitori 11-β-HSD-1, inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DPP4), osim saksagliptina, SGLT2 inhibitora, osim dapagliflozina, glukagonu podobnih peptida-1 (GLP-1), GLP-1 agonista i inhibitora PTP-1B. Takođe, agensi za smanjenje unosa hrane, kao što su sibutrimin, CB1 antagonisti, 5HT2C agonisti, MCHR1 antagonisti i agensi koji smanjuju apsorpciju hranljivih materija (kao što su inhibitori lipaza (Orlistat)) i agensi koji povećavaju potrošnju energije kao što su tiromimetici ili spori GI pokretljivost, kao što su amilinski mimetici ili grelin antagonisti.

[0112] Primeri pogodnih anti-dijabetičkih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na, inhibitore alfa glukozidaze (akarbozu ili miglitol), insuline (uključujući sekretagoge insulina ili senzitizere insulina), meglitinide (repaglinid), sulfonilureu (glimepirid, gliburide gliklazid, hlorpropamid i glipizid), kombinacije biguanida/gliburida (Glucovance®), tiazolidinedioni (npr. troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon), PPAR-alfa agonisti, PPAR-gama agonisti, PPAR alfa/inhibitori glikogen fosforilaze, inhibitori proteina vezujućih za masnu kiselinu (aP2),

2

GPR-119 modulatora, GPR 40 modulatora, inhibitora glukokinaze, glukagonu sličnih peptida-1 (GLP-1) i drugih agonista GLP-1 receptora, SGLT2 inhibitora dapagliflozina i inhibitora dipeptidil peptidaze IV (DPP4), osim saksagliptina.

[0113] Drugi odgovarajući tiazolidinedioni uključuju, ali nisu ograničeni na, MCC-555 (obelodanjeni u patentu SAD br.5,594,016, Mitsubishi), faraglitazar (GI-262570, Glaxo-Wellcome), englitazon (CP-68722, Pfizer) ili darglitazon (CP-86325, Pfizer; isaglitazon, MIT/Johnson& Johnson), reglitazar (JTT-501, (JPNT/Pharmacia & Upjohn), rivoglitazon (R-119702, Sankyo/WL), liraglutid (NN-2344, Dr. Reddy/NN), i (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidin-2-il-metil)]fenoksibut-2-en (YM-440, Yamanouchi).

[0114] Primeri agonista PPAR-alfa, PPAR-gama agonista i dvojni agonisti alfa/gama PPAR uključuju, ali bez ograničenja, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), kao i oni obelodanjeni u Murakami i dr, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) i PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998); WO 01/21602 i u patentnu SAD br.6,414,002 i patentnu SAD br.6,653,314 upotrebljavajući doziranje kako je navedeno u njemu. U jednom otelotvorenju, jedinjenja koja su označena kao poželjna u citiranim referencama su poželjna za upotrebu u ovom tekstu.

[0115] Pogodni aP2 inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, one obelodanjene u prijavi SAD serijski br.09/391,053, podnešenoj septembra 7, 1999, i u patentnoj prijavi SAD br. 6,548,529 upotrebljavajući doziranje kako je navedeno u njemu.

[0116] Pogodni DPP4 inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, sitagliptin i vildagliptin, kao i one obelodanjene u WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cijanopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-cijano-(S)-pirolidin) (Novartis) kao što je obelodanjeno u Hughes i dr, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroizokuinolin-3-karboksilična kiselina (obelodanjena u Yamada i dr, Bioorg. & Med. Chem. Lett.8 (1998) 1537-1540), 2-cijanopirolididi i 4-cijanopirolididi , kao što je obelodanjeno u Ashworth i dr, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, str.1163-1166 i 2745-2748 (1996), jedinjenja obelodanjena u prijavi SAD br.10/899,641 primenjujući doze navedene u gore navedenim referencama.

[0117] Pogodni SGLT2 inhibitori posmatrani prema ovom pronalasku za kombinovane terapije su ovde opisani.

[0118] Pogodni meglitinidi uključuju nateglinid (Novartis) ili KAD1229 (PF/Kissei).

[0119] Primeri pogodnih anti-hiperglikemičnih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) kao što je GLP-1 (1-36) amid, GLP -1 (7-36) amid, GLP-1 (7-37) (kao što je obelodanjeno u patentu SAD br.5,614,492), kao i eksenatid (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutid (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), i jedinjenja obelodanjena u WO 03/033671.

[0120] Primeri pogodnih sredstava za smanjenje hiperlipidemije/lipida za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju jedan ili više MTP inhibitora, inhibitore HMG CoA reduktaze, inhibitore skvalen sintetaze, derivate fibrinske kiseline, inhibitore ACAT, inhibitore lipo-ksenaze, inhibitore apsorpcije holesterola, ileal Inhibitori ko-transportera Na<+>/žučne kiseline, nad-regulatori aktivnosti LDL receptora, sekvestranti žučnih kiselina, protein transfera estera holesterola (npr. CETP inhibitori, kao što su torcetrapib (CP-529414, Pfizer) i JTT-705 (Akros Pharma)) , Agonisti PPAR (kao što je gore opisano) i/ili nikotinska kiselina i njihovi derivati. Hipolipidemični agens može biti nadregulator aktivnosti LD2 receptora, kao što je 1 (3H)-izobenzofuranon, 3- (13-hidroksi-10-oksotetradecil)-5,7-dimetoksi-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i holestan-3-ol, 4-(2-propenil)-(3a, 4a, 5a)-(LY295427, Eli Lilly). Preferirani hipolipidemični agensi uključuju pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin i rosuvastatin (ZD-4522), na primer.

[0121] Primeri MTP inhibitora koji mogu da se koriste kao što je opisano iznad uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su obelodanjene patentu SAD br.5,595,872, patentu SAD br.

5,739,135, patentu SAD br.5,712,279, patentu SAD br.5,760,246, patentu SAD br.

5,827,875, patentu SAD br.5,885,983 i patentu SAD br.5,962,440.

4

[0122] Primeri inhibitora HMG CoA reduktaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mevastatin i slična jedinjenja, kao što je obelodanjeno u patentu SAD br.3,983,140, lovastatin (mevinolin) i slična jedinjenja obelodanjena u patentu SAD br.4,231,938, pravastatin i slična jedinjenja, kao što je obelodanjeno u patentu SAD br.4,346,227, simvastatin slična jedinjenja, kao što je obelodanjeno u patentu SAD br.4,448,784 i 4,450,171. Ostali pogodni inhibitori HMG CoA reduktaze koji se mogu koristiti ovde uključuju, ali nisu ograničeni na fluvastatin, obelodanjen u US patentu br.5,354,772, cerivastatin, kako je obelodanjen u US patentima br.

5,006,530 i 5,177,080, atorvastatin, kako je obelodanjen u US patentima br.4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 i 5,686,104, atavastatin (Nissan/Sankyo's nisvastatin (NK-104)), kako je obelodanjen u US patentima br.5,011,930, rosuvastatin (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), kao što je obelodanjeno u US patentu br.5,260,440 i povezanim statinskim jedinjenjima opisanim u patentu SAD br.5,753,675, pirazol analogi derivata mevalonolakona, kako su opisani u patentu SAD br.4,613,610, indenski analogi derivata mevalonolakona, kao što je opisano u PCT aplikaciji WO 86/03488, 6-[2-(supstituisani-piroll-il)-alkil)piran-2-oni i njihovi derivati, kao što je opisano u US patentu 4,647,576, Searleov SC-45355 (3-supstituisani derivat pentandiojske kiseline) dihloroacetat, imidazol analogi mevalonolakona, kao što je opisano u PCT prijavi WO 86/07054, derivati 3-karboksi-2-hidroksi-propan-fosfonske kiseline, kako je obelodanjeno u francuskom patentu 2,596,393, 2,3-disupstituisani pirol, furan i tiofen derivati, kao što su obelodanjeni u evropskoj patentnoj prijavi br.0221025, naftil analogi mevalonolakona, kao što je opisano u patentu SAD br. 4,686,237, oktahidronaftaleni, kao što je opisano u patentu SAD br.4,499,289, keto analogi mevinolina (lovastatin) u evropskoj patentnoj prijavi br.0142146 A2 i derivatima kinolina i piridina, kako je obelodanjeno u patentu SAD br.5,506,219 i 5,691,322.Pored toga, jedinjenja fosfinske kiseline koja su korisna u inhibiciji HMG CoA reduktaze, kao što su ona obelodanjena u GB 2205837, pogodna su za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama iz ovog pronalaska.

[0123] Primeri inhibitora skvalen sintetaze koji su pogodni za upotrebu u ovom tekstu uključuju, ali nisu ograničeni na, α-fosfono-sulfonate koji su obelodanjeni u patentu SAD br.

5,712,396, ona obelodanjena od strane Biller i dr., J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, str.

1869-1871, uključujući izoprenoidne (fosfinil-metil) fosfonate, kao i druge poznate inhibitore skvalen sintetaze, na primer, kao što je obelodanjeno u patentu SAD br.4,871,721 i 4,924,024 i u Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2,1-40 (1996). Drugi inhibitori skvalene sintetaze koji su pogodni za upotrebu u ovom tekstu uključuju terpenoidne pirofosfate obelodanjene od strane P. Ortiz de Montellano i dr, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249; farnesil difosfat analog A i pretakalen pirofosfat (PSK-PP) analogi kao što su obelodanili Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293; fosfinilfosfonati prijavljeni od strane McClard, R.W. i dr, J.A.C.S., 1987, 109, 5544; i cikloproprani prijavljeni od strane Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.

[0124] Primeri derivata fibrinske kiseline koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat i slično, probucol i slična jedinjenja, kao što je opisano u patentu SAD br.3,674,836 , kao što su holestiramin, holestipol i DEAE-Sephadek (Secholek®, Policekide®), kao i lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (derivat etanolamina koji je supstituisan sa N), imanikil (HOE-402) , tetrahidrolipstatin (THL), istigmastanilfosforilholin (SPC, Roche), aminociklodekstrin (Tanabe Seiioku), Ajinomoto AJ-814 (azulinski derivat), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, američki cijanamid CL-277,082 i CL-283,546 disubstituisani derivati ureje), nikotinska kiselina, acipimoks, acifran, neomicin, p-aminosalicilna kiselina, aspirin, poli (dialilmetilamin) derivati, kao što je opisano upatentu SAD br.4,759,923, kvaternarni amin poli (diildildimetilamonijum hlorid) i joneni, kao što je obelodanjeno u patentu SAD br.4,027,009, i drugi poznati agensi za snižavanje nivoa holesterola u serumu. U jednom otelotvorenju, derivat fibrinske kiseline je probukol ili gemfibrozil.

[0125] Primeri ACAT inhibitora koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja na, one obelodanjene u Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi i dr, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., i dr, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause i dr, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;

"ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic i dr, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. Prvi ACAT inhibitor rastvorljiv u vodi sa aktivnošću koja reguliše lipid. Inhibitori acil-CoA: holesterola aciltransferaza (ACAT). Razvoj serije supstituisanih N-fenil-N'-[(1-fenilciklopentil)metil]urea sa poboljšanom hipoholesterolemičnom aktivnošću ", Stout i dr, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ili TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

[0126] Primeri pogodnih inhibitora apsorpcije holesterola za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja, SCH48461 (Schering-Plough), kao i one obelodanjene u Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

[0127] Primeri pogodnih inhibitora ko-transportera Na<+>i žučne kiseline za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja koja su obelodanjena u Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

[0128] Primeri inhibitora lipoksigenaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja, inhibitori 15-lipoksigenaze (15-LO), kao što su derivati benzimidazola, kao što je obelodanjeno u WO 97/12615, 15-LO inhibitori kao što je obelodanjeno u WO 97/12613, izotiazoloni, kao što je obelodanjeno u WO 96/38144, i inhibitori 15-LO, kako je obelodanjeno u Sendobry i dr "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, i Cornicelli i dr., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5,11-20.

[0129] Primeri pogodnih anti-hipertenzivnih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama ovog pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja na, beta adrenergične blokatore, blokatore kalcijumskih kanala (L-tip i T-tip; npr., diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil), diuretici (npr., hlorothiazid, hidroklorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorothiazid, trihlorometiazid, polietiazid, benzthiazid, trikrinafen etakrilne kiseline, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), inhibitori renina, (na primer, kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lizinopril), antagonisti AT-1 receptora (npr., losartan, irbesartan, valsartan), antagonisti receptora ET (npr., sitaksentan, atrsentan i jedinjenja obelodanjena u U.S. Patent Nos.5,612,359 i 6,043,265), Dual ET/AII antagonist (npr., jedinjenja obelodanjena u WO 00/01389), inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP), inhibitore vazopepsidaze (dvostruki NEP-ACE inhibitori) (npr., omapatrilat i gemopatrilat) i nitrati.

[0130] Primeri pogodnih anti-gojaznih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na, beta 3 adrenergične agoniste, inhibitore lipaze, inhibitore ponovnog uzimanja serotonina (i dopamina), lekove receptora štitne žlezde, 5HT2C agoniste, (kao što je Arena APD-356); MCHR1 antagonisti, kao što su Synaptic SNAP-7941 i Takeda T-226926, agonisti melanokortin receptora (MC4R), antagonisti receptora hormona koncentrata melanina (MCHR) (kao što su Synaptic SNAP-7941 i Takeda T-226926), modulatori galaninskog receptora, oreksin antagonisti, CCK agonisti, NPY1 ili NPY5 antagonist, NPY2 i NPY4 modulatori, agonisti faktora oslobađanja kortikotropina, modulatori histaminskog receptora-3 (H3), inhibitori 11-beta-HSD-1, modulatori adinopektinskih receptora, inhibitori ponovnog preuzimanja monoamina ili sredstva za otpuštanje, ciliari neurotrofični faktori (CNTF, kao što su AXOKINE® od Regenerona), BDNF (neurotrofični faktor iz mozga), modulatori leptin i leptin receptora, antagonisti kanabinoid-1 receptora (kao što su SR-141716 (Sanofi) ili SLV-319 (Solvay)), i anorektične agense.

[0131] Beta 3 adrenergični agonisti koji se mogu opciono koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer) ili drugi poznati beta 3 agonisti, kao što je opisano u patentnu SAD br.5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 i 5,488,064.

[0132] Primeri inhibitora lipaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja, orlistat i ATL-962 (Alizyme).

[0133] Inhibitori preuzimanja serotonina (i dopamina) (ili agonisti receptora serotonina) koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, BVT-933 (Biovitrum), sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) i aksokin (Regeneron).

[0134] Primeri beta jedinjenja tiroidnog receptora koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na, ligande receptora tiroidne žlezde, kao što su oni obelodanjeni u WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) i WO 00/039077 (KaroBio).

[0135] Primeri inhibitora ponovnog uzimanja monoamina koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, fenfluramin, deksfenfluramin, fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, hlorfentermin, kloforeks, klortminin, pikiloreks, sibutramin, fentermin, fenilpropanolamin i mazindol.

[0136] Anorektični agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, topiramat (Johnson & Johnson), dekamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin i mazindol.

[0137] Gde se bilo koja od formulacija pronalaska koristi u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, drugo terapeutsko sredstvo (a) može se koristiti, na primer, u količinama naznačenim u Physician's Desk Reference, kao u citiranim patentima i patentnim prijavama navedenim u gornjem tekstu, ili kako je drugačije poznato i koje koristi stručnjak.

Ispitivanja na ljudima

[0138] U 24-nedeljnoj kliničkoj studiji treće faze, kombinacija metformina i dapagliflozina, inhibitora SGLT2, smanjila je nivo glikozilovanog nivoa hemoglobina (HbA1c) i nivo plazme glukoze (FPG) na pacijentima sa dijabetesom tipa II. Glikozilovani hemoglobin i plazma nivo glukoze u plazmi su neadekvatno kontrolisani samo metforminom, u poređenju sa placebo plus metforminom. Studija je takođe pokazala da osobe koje primaju dapagliflozin imaju statistički veće srednje smanjenje telesne težine u poređenju sa pojedincima koji uzimaju placebo.

[0139] Studija je dizajnirana da proceni efikasnost i sigurnost dapagliflozina kao dodatak metforminu tokom 24 nedelje kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom tipa 2. Podaci predstavljaju nalaze iz nasumične, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije 546 osoba sa dijabetesom tipa 2 čiji je HbA1c bio veći ili jednak 7.0 procenata i manji ili jednak 10 procenata na početku. Nakon dvonedeljne uvodne faze, pojedinci su postavljeni nasumično u jedno od četiri odvojena tretmana za lek: dapagliflozin 2.5 mg (n = 137), dapagliflozin 5 mg (n = 137), dapagliflozin 10 mg (n = 135) ili placebo (n = 137). Pacijenti iz svakog tretmana su takođe primali metformin (veći ili jednaki 1500 mg/d). Primarna krajnja tačka studije upoređivala je srednju vrednost HbA1c u odnosu na početnu liniju za svaki dapagliflozinski tretman u odnosu na placebo nakon 24 nedelje. Sekundarne krajnje tačke uključivale su promene u odnosu na početnu vrednost FPG i telesne težine u nedelji 24 u odnosu na placebo i prilagođeni procenat osoba tretiranih dapagliflozinom koji su postigli HbA1c od manje od 7 procenata u toku 24 nedelje. Istražne krajnje tačke uključuju smanjenje telesne težine veće od ili jednako 5 procenata ili veće od ili jednake 10 procenata, kao i odstupanje telesne težine od osnovne linije.

[0140] Posle 24 nedelje pojedinci koji su primali dapagliflozin 2.5 mg, 5 mg i 10 mg plus metformin pokazali su statistički značajno prilagođenu srednju promenu HbA1c od početka -0.67%, -0.70% i -0.84%, u odnosu na -0.30% za placebo. Pojedinci koji su bili tretirani dapagliflozinom pokazali su statistički značajno prilagođenu srednju promenu FPG-a, sekundarnu krajnju tačku, od početne vrednosti u nedelji 24: -17.8 mg/dL za dapagliflozin 2.5 mg -21.5 mg/dL za dapagliflozin 5 mg i -23.5 mg/dL/dl za dapagliflozin 10 mg, u poređenju sa -6.0 mg/dL za placebo.

[0141] Studija takođe procenjuje potencijalni uticaj dapaglidlozina na gubitak težine. Ovi nalazi uključuju podatke koji mere promene u ukupnoj težini toko 24-nedeljne studije. U 24 nedelje, promena ukupne telesne težine u kg, sekundarna krajnja tačka je bila -2.21 kg za dapagliflozin 2.5 mg, -3.04 kg za dapagliflozin 5 mg i -2.86 kg za dapagliflozin 10 mg, u poređenju sa -0.89 kg za placebo. Sve u svemu, više pacijenata koji su uzimali dapagliflozin postigli su veći gubitak težine ili jednak 5 procenata u odnosu na placebo, istraživačku krajnju tačku.

[0142] Ovi rezultati pokazuju da kombinacija inhibitora SGLT2, posebno dapagliflozina ili dapagliflozin (S)-propilenglikol hidrata, sa metforminom efikasno tretira hiperglikemiju kod pacijenata sa dijabetesom tipa II bez izazivanja povećanja telesne mase.

Primeri

4

[0143] Pronalazak se dalje ilustruje sledećim primerima koji su dati u ilustrativne svrhe.

Primer 1

[0144] Hidroksipropilceluloza SSL (HPC SSL; 229.10 g) je rastvorena u 673.07 g vode kako bi se dobilo HPC-rastvor na 25.4%. Dapagliflozin (14.53 g) je rastvoren u rastvoru koristeći mešalicu preko noći. Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor isprskan na 2026.10 g Metformin HCl (uključujući i 0.5% magnezijum stearata) u Glatt GPCG3 fluidizovanom sloju. Granule (2090.0 g) su pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102; 329.65 g) i natrijum skrob-glikolatom (SSG; 210.96 g) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom (6.59 g) u trajanju od 2 minuta.

[0145] Tablete su sabijene pri težini tablete približno 1208 mg (alati 9.6 x 21 mm) pomoću rotacione prese Fette 1090. Tablete (1000 g) su obložene u Bohle BFC5 perforiranom sudu za oblaganje tableta. Rastvor za filmsku oblogu sastojalo se od Opadry® II bele boje, titan dioksida, oksida žutog gvožđa, crvenkasto braon oksida gvožđa i vode sa suvim sadržajem 21.6%. Korišćeno je 165 g rastvora za oblaganje i povećanje telesne težine 3.1%.

[0147] Profili rastvaranja za tablete dapagliflozina i metformina HCl iz Primera 1 prikazani su na slici 1.

Primer 2:

[0148] Hidroksipropilceluloza SSL (HPC SSL; 5.049 kg) je rastvorena u 16.9 kg vode kako bi se dobilo HPC-rastvor na 23.0%. Dapagliflozin (0.3204 kg) je rastvoren u rastvoru koristeći mešalicu najmanje 8 sati. Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor (11.134 kg) isprskan na 22.313 kg Metformin HCl (uključujući i 0.5% magnezijum stearata) u Glatt GPCG30 fluidizovanom sloju. Granule su samlevene pri veličini sita od 1.14 mm. Granule (23.6 kg) su pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102; 3.722 kg) i natrijum skrob-glikolatom (SSG; 2.383 kg) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom (0.075 kg) u trajanju od 2 minuta.

[0149] Tablete su sabijene pri težini tablete 1208 mg (alati 9.5 x 20 mm) pomoću rotacione prese Fette 1200. Tablete (24.7 kg) su obložene u Glatt Coater perforiranom sudu za oblaganje tableta. Rastvor za filmsku oblogu sastojao se od Opadry® II bele i vode sa suvim sadržajem od 20%. Korišćeno je 4.323 kg rastvora za oblaganje i povećanje telesne težine 3.4%.

[0150] Sastav svake tablete je prikazan u Primeru 1. Profili rastvaranja za tablete dapagliflozina i metformina HCl iz Primera 2 prikazani su na slici 1.

Primer 3

[0151] Hidroksipropilceluloza SSL (HPC SSL; 228.15 g) je rastvorena u 677.15 g vode kako bi se dobilo HPC-rastvor na 25.2%. Dapagliflozin (7.28 g) je rastvoren u rastvoru koristeći mešalicu preko noći. Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor isprskan na 2026.20 g Metformin HCl (uključujući i 0.5% magnezijum stearata) u Glatt GPCG3 fluidizovanom sloju. Granule (2142.17 g) su pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102; 337.88 g) i natrijum skrob-glikolatom (SSG; 216.36 g) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom (6.74 g) u trajanju od 2 minuta.

[0152] Tablete su sabijene pri težini tablete približno 1203 mg (alati 9.6 x 21 mm) pomoću rotacione prese Fette 1090.

Natrijum skrobni glikolat Disintegrant 96.3 8.0 Magnezijum stearat Mazivo 7.3 0.60

[0154] Parametri obrade za Primere 1-3 su sledeći.

Oblaganje

Primeri 4-8

Generalna procedura:

[0155] Hidroksipropilceluloza SSL (HPC SSL) je rastvorena kako bi se dobilo HPC-rastvor. Dapagliflozin je rastvoren/suspendovan u rastvoru koristeći mešalicu preko noći.

Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor isprskan je na Metformin HCl (uključujući i 0.5% magnezijum stearata) u Glatt GPCG3 fluidizovanom sloju. Granule su pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102) i natrijum skrob-glikolatom (SSG) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom u trajanju od 2 minuta. Tablete su kompaktirane (alati 8.5 x 17 mm) pomoću rotacionog presa Korsch XL

4

[0156] Parametri obrade za Primere 4-8 su kao što sledi:

Primer 4

[0157] Sastav svake tablete je kao što sledi:

Primer 5

Primer 6

[0159] Sastav svake tablete je kao što sledi:

Primer 7

[0160] Sastav svake tablete je kao što sledi:

Primer 8

[0161] Sastav svake tablete je kao što sledi:

Primer 9

[0162] Hidroksipropilceluloza SSL (HPC SSL) je rastvorena kako bi se dobilo HPC-rastvor. Dapagliflozin je rastvoren/suspendovan u rastvoru koristeći mešalicu preko noći.

4

Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor isprskan je na Metformin HCl (uključujući i 0.5% magnezijum stearata) i L-HPC u Glatt GPCG1 fluidizovanom sloju. Granule su pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102) i L-HPC tokom 6 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom u trajanju od 2 minuta. Tablete su kompaktirane (alati 8.5 x 17 mm) pomoću rotacionog presa Korsch XL 100.

[0163] Parametri obrade su kao što sledi:

[0164] Sastav svake tablete je kao što sledi:

Primer 10 (Uporedni primer za metodu iz ovog pronalaska).

4

Veličina serije: 273 tableta

Granule metformina:

[0166] 53.56 g HPC SSL je rastvoreno u 125 ml vode u cilju dobijanja HPC rastvora.781.55 g Metformin HCl i 24.29 g L-HPC su osušeni u Diosna P-1/6 u mikseru visokog smicanja.

82.33 g HPC rastvora je dodato u 805.84 g suve mešavine i vlažno je mešano. Vlažna masa je osušena, na tacnama u Termaks TS8265 rerni, preko noći. Osušene granule su samlevene u Freund TFC-Labo oscilirajućem mlinu.

Granule dapagliflozina:

[0167]

Mešavina 1 - 296.8 g Dapagliflozina i 361.6 g MCC se mešaju u mešalici Turbula 5 minuta. Mešavina 2 - 296.36 g- HPC i 362.94 g MCC se mešaju u mešalici Turbula 3 minuta.

Mešavina 3 - 658.4 g 1 i 658.8 g smeše 2 se mešaju u mešalici Turbula 3 minuta.

Mešavina 4 - 1317.2 g mešavine 3 pomešano je sa preostalim delom, 1637.8 g MCC u mešalici Turbula 5 minuta.

[0168] Konačno mešanje - 2050 g mešavine 4 pomešano je sa 12.3 g Mg-stearata (napunjeno preko 0.5 mm ekrana) u mešalici Turbula tokom 2 minuta. Konačne mešovite granule su sabijene i mlevene u granule koristeći opremu za sabijanje Alexanderwerk WP 120 V Pharma roller.

Konačno mešanje i sabijanje

[0169]

Mešavina 1 - 11.58 g granula dapagliflozina pomešano je sa 15.44 g granula Metformina u mešalici Turbula tokom 3 minuta.

Mešavina 2 - 27.02 g mešavine 1 pomešano je sa preostalim 38.60 g granulama metformina u mešalici Turbula 3 minuta.

Mešavina 3 - 65.62 g mešavine 2 pomešano je sa preostalim 96.80 g granulama metformina u

4

mešalici Turbula 3 minuta.

Mešavina 4 - 162.41 g granula dapagliflozina pomešano je sa 249.20 g granula metformina u mešalici Turbula tokom 3 minuta.

Mešavina 5 - 94.79 g MCC i 10.55 g L-HPC se mešaju sa 409.68 g mešavine 4 u mešalici Turbula 5 minuta.

Mešavina 6 - Konačno mešanje, 515.02 g mešavine 5 pomešano je sa 3.24 g Mg-stearata (napunjeno preko 0.5 mm sita) u mešalici Turbula tokom 2 minuta.

[0170] Tablete su kompaktirane (alati 8.5 x 17 mm) pomoću rotacionog presa Korsch XL 100.

4

Primer 11

[0173] HPC SSl je rastvoreno u vodi u cilju dobijanja HPC rastvora. Dapagliflozin je rastvoren/suspendovan u rastvoru koristeći mešalicu preko noći. Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor isprskan je na Metformin HCl (uključujući i 0.5% magnezijum stearata) u Glatt GPCG3 fluidizovanom sloju.

[0174] Granule su pomešane sa mikrokristalnom celulozom i natrijum skrob-glikolatom (SSG) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom u

4

trajanju od 2 minuta. Tablete su kompaktirane (alati 8.5 x 17 mm) pomoću rotacionog presa Korsch XL 100.

Primer 12

Veličina serije 27.4 kg

[0177] Hidroksipropil celuloza SSL (HPC SSL) (6.861 kg) je rastvorena u vodi (23.0 kg) na 50°C. Pošto se temperatura spustila ispod tačke kondenzacije, HPC se rastvorio (oko 3 časa). Dapagliflozin (0.186 kg) je dodat u HPC rastvor na 30 °C i rastvoren je tokom oko 2.5 časa. Tečna tečnost je pripremljena u posudi sa košuljicom, a vreme pripreme je bilo ukupno manje od 6 sati. Tečnost je ostavljena preko noći i sledeći dan se koristi kao tečnost za granulaciju. Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor (12.16 kg) je prskan na Metformin HCl (uključujući 0.5% magnezijum stearat) (24.571 kg) u Glatt GPCG30 fluidizovanom sloju. Granule su mlevene (1.14 mm) (25,0 kg) i pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102) (3.944 kg) i natrijum skrob glikolatom (SSG) (2.525 kg) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom (0.079 kg) u trajanju od 2 minuta. Tablete su sabijene (alati 10.5x21.5 mm) koristeći Fette 1200 rotacionu presu za tablete. Neke od tableta (1.201 kg) su obložene u perforiranoj posudi za oblaganje tableta. Rastvor za filmsko oblaganje sastojao se od Opadry® II narandžaste i vode sa suvim sadržajem od 20.0%.

Korišćeno je 216 g rastvora za oblaganje i povećanje telesne težine 3.5%.

Primer 13

Veličina serije: 27.4 kg

[0180] Hidroksipropilceluloza SSL (HPC SSL) (6.861 kg) je dispergovana u vodi (23.0 kg) na 55 °C. Pošto se temperatura spustila ispod tačke oblaka, HPC se rastvorio (oko 1 čas). Dapagliflozin (0.186 kg) je dodat u HPC rastvor na 40 °C i rastvoren je tokom oko 3.5 h. Tečnost je pripremljena u posudi sa košuljicom, a vreme pripreme je bilo ukupno manje od 5 h. Tečnost je ostavljena preko noći i sledeći dan se koristi kao tečnost za granulaciju.

1

Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor (12.2 kg) je prskan na Metformin HCl (uključujući 0.5% magnezijum stearat) (24.571 kg) u Glatt GPCG30 fluidizovanom sloju. Granule su mlevene (1.14 mm) (25,0 kg) i pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102) (3.944 kg) i natrijum skrob glikolatom (SSG) (2.524 kg) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom (0.079 kg) u trajanju od 2 minuta. Tablete su sabijene (alati 10.5x21.5 mm) koristeći Fette 1200 rotacionu presu za tablete. Neke od tableta (1.201 kg) su obložene u perforiranoj posudi za oblaganje tableta. Rastvor za filmsku oblogu sastojao se od Opadry® II narandžaste i vode sa suvim sadržajem od 20.0%. Korišćeno je 216 g rastvora za oblaganje i povećanje telesne težine 3.2%.

[0183] Profili rastvaranja za dapagliflozin i metformin su sledeći (n=6):

2

Primer 14

Veličina serije: 2.2 kg

[0184] Dapagliflozin (12.07 g) je rastvoren u vodi (1487.19 g) na 46 °C, a odmah sledi dodavanje SSL (HPC SSL) (444.20 g) hidroksipropil celuloze. Smeša je mešana mikserom u trajanju od 30 minuta. Temperatura je održavana na 46 °C. Nakon 30 minuta grejanje je isključeno i mešanje je smanjeno i nekoliko minuta kasnije isključeno. Smeša je ohlađena u vodenom kupatilu i dok je temperatura pala ispod tačke zasićenja, HPC se rastvara. Vreme pripreme ukupno je bilo manje od 3 h, a granulaciona tečnost je odmah korišćena za granulaciju. Dapagliflozin-HPC SSL-vodeni rastvor (971.83 g) je prskan na Metformin HCl (uključujući 0.5% magnezijum stearat) (1971.9 g) u Glatt GPCG3 fluidizovanom sloju. Granule (770.03 g) su pomešane sa mikrokristalnom celulozom (MCC PH102 (121.43 g) i natrijum skrob-glikolatom (SSG) (77.28 g) tokom 5 minuta. Primarna mešavina je konačno mešana sa magnezijum stearatom (2.43 g) u trajanju od 2 minuta. Tablete su bile kompaktne (alati 10.5x21,5 mm) koristeći rotirajuću Korsch XL 100.

[0187] Profil rastvaranja dapagliflozina u Primerima 1 do 14 je ilustrovan na slici 2.

Merenja uniformnosti sadržaja (CU):

[0188] CU je meren pomoću jedne od sledećih metoda kako je navedeno za svaki primer u Tabeli 1 ukazujući na one gde je korišćeno testiranje beskonačnosti (2):

1. Svaka od nekoliko tableta (6-10 jedinica) je rastvorena u zasebnoj boci i analiziran pomoću HPLC (Hromatografija visokih performansi). Relativno standardno odstupanje u procentima (% RSD) izračunato je na dobijenim rezultatima. ili 2. Posle završetka merenja razlaganja (3-6 jedinica) kako je opisano u nastavku, brzina mešanja lopatice povećana je na 250 obrtaja u minuti u svakoj posudi 15 minuta (ispitivanje beskonačnosti). Posle 15 minuta, uzorak iz svake posude je povučen i analiziran pomoću HPLC. Relativno standardno odstupanje u procentima (% RSD) izračunato je na dobijenim rezultatima. ili

[0189] Kriterijum prihvatanja je postavljen na % RSD manje od ili jednako 6% ciljne količine aktivne tablete.

[0190] Merenja zatezne čvrstoće (TS): Zatezna čvrstoća tableta određena je metodom dijametralne kompresije pomoću opreme Holland C50. Zatezna čvrstoća je potom podeljena sa površinom preloma tableta kako bi se dobila TS vrednost.

[0191] Merenja dezintegracije: Dezintegracija tableta obavljena je prema USP-u. Svaka tableta je postavljena u cev korpe. Korišćeno je 1000 ml čaše sa vodom na 37 ± 2 °C.

[0192] Merenje rastvaranja: Rastvaranje API-a analizirano je metodom USP II (lopatica). Svaka tableta je postavljena u 1000 ml fosfatnog pufera pH 6.8 na 37 °C i brzina 75 obrtaja

4

lopatice.

[0193] Ovi rezultati pokazuju poboljšanu uniformnost sadržaja i zateznu čvrstoću primera 1-9 i 11-14 u odnosu na uporedni primer 10.

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska formulacija sa trenutnim oslobađanjem u obliku tablete, granula ili kapsula koja sadrži: (1) inhibitor SGLT2 izabran iz grupe koju čine dapagliflozin i dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat; (2) metformin hidrohlorid; hidroksipropil celuloza kao vezivo; mikrokristalna celuloza kao punilac; natrijum skrob glikolat ili hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana kao dezintegrant; i magnezijum stearat kao mazivo.

2. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, u obliku opciono obložene tablete.

3. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1 u obliku granula.

4. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1 u obliku kapsule.

5. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu je formulacija 0.1-2% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 55-85% metformin hidrohlorida; 1-15% hidroksipropil celuloze; 2-25% mikrokristalne celuloze; 1-12% natrijum skrob glikolata ili 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i 0.25-5% magnezijum stearata.

6. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu je formulacija 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 60-80% metformin hidrohlorid; 1-10% hidroksipropil celuloze; 2-25% mikrokristalne celuloze; 4-10% natrijum skrob glikolata ili 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i 0.25-2,5% magnezijum stearata.

7. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu je formulacija 0.25-0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 62-77% metformin hidrohlorid; 3-10% hidroksipropil celuloze; 5-21% mikrokristalne celuloze; 5-9% natrijum skrob glikolata ili 5-8% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i 0.6-1.4% magnezijum stearata.

8. Farmaceutskih formulacija prema patentom zahtevu 6 gde je formulacija:

(A) 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 70.5% metformin hidrohlorida; 8% hidroksipropil celuloze; 12.5% mikrokristalne celuloze; 8% natrijum skrob glikolat; i 0.6% magnezijum stearata;

(B) 0.25% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 71% metformin hidrohlorida; 8% hidroksipropil celuloze; 12.5% mikrokristalne celuloze; 8% natrijum skrob glikolat; i 0.6% magnezijum stearata;

(C) 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 61.5% metformin hidrohlorida; 8% hidroksipropil celuloze; 21% mikrokristalne celuloze; 8.5 % natrijum skrob glikolat; i 1.4% magnezijum stearata;

(D) 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 72% metformin hidrohlorida; 9% hidroksipropil celuloze; 12.5% mikrokristalne celuloze; 5% natrijum skrob glikolat; i 1% magnezijum stearata;

(E) 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 70.5% metformin hidrohlorida; 5.5% hidroksipropil celuloze; 20.5% mikrokristalne celuloze; 5% natrijum skrob glikolat; i 1% magnezijum stearata;

(F) 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 75.5% metformin hidrohlorida; 6% hidroksipropil celuloze; 12.5% mikrokristalne celuloze; 5% natrijum skrob glikolat; i 0.6% magnezijum stearata;

(G) 0.5% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 77% metformin hidrohlorida; 10% hidroksipropil celuloze; 5% mikrokristalne celuloze; 7.5% natrijum skrob glikolat; i 0.6% magnezijum stearata;

(H) 0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 69% metformin hidrohlorida; 3% hidroksipropil celuloze; 20% mikrokristalne celuloze; 6.5% hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana; i 0.8% magnezijum stearata;

(I) 0.4% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 68% metformin hidrohlorida; 2.6% hidroksipropil celuloze; 20% mikrokristalne celuloze; 8% natrijum skrob glikolat; i 0.6% magnezijum stearata; ili

(J) 0.2% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 70.7% metformin hidrohlorida; 8% hidroksipropil celuloze; 12.5% mikrokristalne celuloze; 8% natrijum skrob glikolat; i 0.6% magnezijum stearata;

9. Farmaceutska formulacija prema patentom zahtevu 8, naznačena time, što je formulacija tableta i postoji obloga koja sadrži polivinil alkohol, polietilen glikol, titanijum dioksid i talk, ili prevlaka koja sadrži polivinil alkohol, polietilen glikol, titanijum dioksid, talk i žuti dioksid gvožđa.

10. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je SGLT2 inhibitor 2.5 mg dapagliflozina ili 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i metformin je 500 mg metformin hidrohlorida.

11. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 10 koja dalje sadrži 19 mg hidroksipropil celuloze; 150 mg mikrokristalne celuloze; 60 mg natrijum skrob glikolata; i 4.5 mg magnezijum stearata.

12. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je SGLT2 inhibitor 2.5 mg dapagliflozina ili 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i metformin, 850 g metformin hidrohlorida.

13. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 12 koja dalje sadrži 96 mg hidroksipropil celuloze; 150 mg mikrokristalne celuloze; 96 mg natrijum skrob glikolata; i 7 mg magnezijum stearata.

14. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time, što je oblik tableta i postoji prevlaka koja sadrži polivinil alkohol, polietilen glikol, titanijum dioksid i talk.

15. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je SGLT2 inhibitor 5 mg dapagliflozina ili 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i metformin je 850 mg metformin hidrohlorida.

16. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 15 koja dalje sadrži 97 mg hidroksipropil celuloze; 151 mg mikrokristalne celuloze; 97 mg natrijum skrob glikolata; i 7 mg magnezijum stearata.

17. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je SGLT2 inhibitor 2.5 mg dapagliflozina ili 3.08 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i metformin je 1000 mg metformin hidrohlorida.

18. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 17 koja dalje sadrži 113 mg hidroksipropil celuloze; 177 mg mikrokristalne celuloze; 113 mg natrijum skrob glikolata; i 9 mg magnezijum stearata.

19. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je SGLT2 inhibitor 5 mg dapagliflozina ili 6.15 mg dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata i metformin je 1000 mg metformin hidrohlorida.

20. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 19 koja dalje sadrži 114 mg hidroksipropil celuloze; 177 mg mikrokristalne celuloze; 114 mg natrijum skrob glikolata; i 9 mg magnezijum stearata.

21. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 20, naznačena time, što je oblik tableta i postoji prevlaka koja sadrži polivinil alkohol, polietilen glikol, titanijum dioksid, talk i žuti dioksid gvožđa.

22. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21 za upotrebu u lečenju poremećaja ili oboljenja koja su povezana sa SGLT2 aktivnošću koja je dijabetes (uključujući dijabetes tipa I i tipa II), poremećaja tolerancije na glukoze, otpornosti na insulin, nefropatije, retinopatije, neuropatije i katarakte, hiperglikemije, hiperinsulinemije, hiperholesterolemije, dislipidemije, povišenih nivoa slobodnih masnih kiselina u krvi ili glicerola, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, gojaznosti, zarastanje rana, ishemije tkiva, ateroskleroze i hipertenzije kod sisara.

23. Tableta sa dva sloja za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je poremećaj dijabetes tipa II a sisar je čovek.

24. Metoda pripremanja farmaceutske formulacije sa trenutnim oslobađanjem sadrži: (1) inhibitori transportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2) izabran iz grupe koju čine dapagliflozin i dapagliflozin (S)-propilen glikol hidrat; (2) metformin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; i (3) opciono prevlaku.

(a) rastvaranje veziva u vodi;

(b) dodavanje inhibitora SGLT2 u vezivo i vodu kako bi se dobio SGLT2 inhibitor-vezivovoda ili suspenzija veziva SGLT2 inhibitor-vezivo;

(c) prskanje rastvora ili suspenzije SGLT2 inhibitora-veziva-voda na metformin u fluidizovanom sloju, čime se vrši granulacija sa fluidnim slojem kako bi se dobijale granule;

(d) mlevenje granula;

(e) mešanje granula sa puniocem i dezintegrantom;

(f) dalje mešanje sa mazivom da bi se dobila konačna smeša;

(g) sabijanje konačne smeše u tablete; i

(h) opciono oblaganje tableta.

25. Metoda prema patentnom zahtevu 24, naznačena time, što se vezivo prvo rastvori u vodi kako bi se dobio vezivni rastvor, a dapagliflozin ili dapagliflozin (S)-propilen glikol hidrat se dodaje u vezivni rastvor kako bi se dobio SGLT2 inhibitor-vezivo-voda ili suspenzija SGLT2 inhibitor-vezujuće vode.

26. Metoda prema patentnom zahtevu 24 ili 25, naznačena time, što je farmaceutska formulacija 0.25-0.8% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 62-77% metformin hidrohlorida; 3-10% hidroksipropil celuloze; 5-21% mikrokristalne celuloze; 5-9% natrijum skrob glikolata ili 5-9% hidroksipropil celuloze; i 0.6-1.4% magnezijum stearata.

27. Metoda prema bilo kom od patentnih zahteva 24-26, pri čemu

u koraku (a), vezivno sredstvo je hidroksipropil celuloza SSL;

u koraku (e), punilac je mikrokristalna celuloza a dezintegrant je natrijum skrobni glikolat; i u koraku (f), mazivo je magnezijum stearat.

28. Metoda prema patentnom zahtevu 27, naznačen time, što je farmaceutska formulacija, pri čemu je formulacija 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 60-80% metformin hidrohlorid; 1-10% hidroksipropil celuloza; 2-25% mikrokristalna celuloza; 4-10% natrijum skrob glikolata ili 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i 0.25-2.5% magnezijum stearata.

29. Metoda prema patentnom zahtevu 24, pri čemu

u koraku (a), vezivno sredstvo je hidroksipropil celuloza SSL; i

u koracima (a) i (b), SSL hidroksipropilceluloze i deo ili svi dapagliflozin ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrat se dodaju u vodu istovremeno.

30. Metoda prema patentnom zahtevu 29, naznačen time, što je farmaceutska formulacija, pri čemu je formulacija 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 60-80% metformin hidrohlorid; 1-10% hidroksipropil celuloza; 2-25% mikrokristalna celuloza; 4-10% natrijum skrob glikolata ili 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisane; i 0.25-2.5% magnezijum stearata.

31. Obložena tableta koja sadrži (1) jezgro tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2, 5-8, 10-13 i 15-20; (2) prva obloga koja opciono sadrži saksagliptin; (3) druga obloga koja opciono sadrži saksagliptin; i (4) opciono treća obloga.

32. Obloženo jezgro tableta prema patentnom zahtevu 31, naznačeno time što (2) prva obloga sadrži polimer na bazi polivinil alkohola; (3) druga obloga sadrži saksagliptin i polimer na bazi polivinil alkohola; (4), a treći sloj sadrži polimer na bazi polivinil alkohola.

33. Obloženo jezgro tablete prema patentnom zahtevu 32 gde

1

(1) jezgro tablete sadrži 0.1-1% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 60-80% metformin hidrohlorid; 1-10% hidroksipropil celuloza; 2-25% mikrokristalna celuloza; 4-10% natrijum skrob glikolata ili 3-10% hidroksipropil celuloze, nisko supstituisani; i 0.25-2.5% magnezijum stearata;

(2) prva obloga sadrži sloj filma koji sadrži 40% polivinil alkohol, 20% polietilen glikol, 15% talka i 25% titanijum dioksida; (3) drugi sloj sadrži saksagliptin i sloj filma koji sadrži 40% polivinil alkohola, 20% polietilen glikola, 15% talka i 25% titanijum dioksida; i (4) treći sloj sadrži sloj filma koji sadrži 40% polivinil alkohola, 20% polietilen glikola, 15% talka i 25% titanijum dioksida.

34. Obloženo jezgro tablete prema patentnom zahtevu 33 gde

(1) jezgro tablete sadrži:

2

(J) 0.2% dapagliflozina ili dapagliflozin (S) propilenglikol hidrata; 70.7% metformin hidrohlorida; 8% hidroksipropil celuloze; 12.5% mikrokristalne celuloze; 8% natrijum skrob glikolat; i 0.6% magnezijum stearata; i

(2) prva obloga sadrži sloj filma koji sadrži 40% polivinil alkohol, 20% polietilen glikola, 15% talka i 25% titanijum dioksida; (3) druga obloga sadrži saksagliptin i sloj filma koji sadrži 40% polivinil alkohola, 20% polietilen glikola, 15% talka i 25% titanijum dioksida; i (4) treći sloj sadrži sloj filma koji sadrži 40% polivinil alkohola, 20% polietilen glikola, 15% talka i 25% titanijum dioksida.

35. Farmaceutska kombinacija koja sadrži tabletu sa dva sloja prema bilo kom od zahteva 1-15 i anti-dijabetik, pri čemu je anti-dijabetik sulfonilurea, tiazolidindion, inhibitor alfa glukozidaze, meglitinid, glukonagon slični peptid (GLP), insulin, inhibitor fruktoze 1,6-bis fosfataze, sekretagog insulina, senzitizator insulina, aktivator glukokinaze, glukokortikoidni antagonist, AMP-kinazni aktivator, modulatori endokrinih puteva, kao što su endokrini sekretagog, endokrini mimik, endokrini potencijator, sekvestrant žučne kiseline ili agonist receptora žučne kiseline kao agonist TGR5, agonist dopaminskog receptora, inhibitor aldoze reduktaze, PPARg agonist, PPARα agonist, PPARδ antagonist ili agonist, PPARα/γ dual agonist, inhibitor 11-β-HSD-1, inhibitor dipeptidil peptidaze IV (DPP4) osim saksagliptina, SGLT2 inhibitor, osim dapagliflozina, glukagonu podobnog peptida-1 (GLP-1), GLP-1 agonista ili PTP-1B inhibitora.

36. Farmaceutska kombinacija koja sadrži farmaceutsku formulaciju prema patentnom zahtevu 1 i sredstvo za gubitak težine, gde je agens za gubitak težine sibutramin, CB1 antagonist, 5HT2C agonist, MCHR1 antagonist, Orlistat, tiromimetik, amilinski mimetik ili grelin antagonist.

4