ES2694103T3 - Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos - Google Patents

Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos Download PDF

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ES2694103T3 ES12003856.7T ES12003856T ES2694103T3 ES 2694103 T3 ES2694103 T3 ES 2694103T3 ES 12003856 T ES12003856 T ES 12003856T ES 2694103 T3 ES2694103 T3 ES 2694103T3
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Bernd Nolte
Wolfgang Schröder
Klaus Linz
Werner Englberger
Hans Schick
Habil Heinz Graubaum
Birgit Braun
Sigrid Ozegowski
József BÁLINT
Helmut Sonnenschein
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Compuesto de la fórmula general (2.2)**Fórmula** en la que Q se refiere a -alifático C1-8, -arilo, -alifático C1-8-arilo, -heteroarilo, -C(>=O)-heteroarilo o -C(>=NH)-heteroarilo; R1 se refiere a -CH3; R2 se refiere a -H o -CH3; o R1 y R2 forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-; X se refiere a -O- o -NRA-; RA se refiere a -H o -alifático C1-8; RB se refiere a -C(>=O)-cicloalifático C3-8-arilo, -C(>=O)-cicloalifático C3-8-heteroarilo, -C(>=O)NH-alifático C1-8, -S(>=O)1-2-alifático C1-8, -S(>=O)1-2-arilo, -S(>=O)1-2-heteroarilo, -S(>=O)1-2-alifático C1-8-arilo, -S(>=O)1-2-alifático C1-8-heteroarilo, -S(>=O)1-2-cicloalifático C3-8-arilo o -S(>=O)1-2-cicloalifático C3-8-heteroarilo; o RA y RB forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-; RC se refiere a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -OH o -OCH3; y n se refiere a 0, 1, 2, 3 o 4; en la que "Alifático" es en cada caso un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces; "Cicloalifático" es en cada caso un resto hidrocarburo mono- o multicíclico, alicíclico, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces, cuyo número de átomos de carbono de anillo se encuentra preferentemente en el intervalo indicado (es decir, cicloalifático "C3-8" presenta preferentemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de anillo); estando sustituidos dado el caso uno o dos átomos de carbono independientemente entre sí por un heteroátomo S, N u O; en donde con respecto a "alifático" y "cicloalifático" se entiende por "sustituido una o varias veces" la sustitución sencilla o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo la sustitución sencilla, doble, triple o completa, por sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, >=O, -R0, -C(>=O)R0, -C(>=O)H, -C(>=O)OH, -C(>=O)OR0, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHR0, -C(>=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(>=O)H, -OC(>=O)R0, -OC(>=O)OR0, -OC(>=O)NHR0, -OC(>=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(>=O)1-2-R0, -S(>=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(>=O)R0, -NHC(>=O)OR0, -NHC(>=O)NH2, -NHC(>=O)-NHR0, -NH-C(>=O)N(R0)2, -Si(R0)3 y -PO(OR0)2; en donde R0 se refiere en cada caso independientemente a -alifático C1-8, -cicloalifático C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifático C1-8-cicloalifático C3-12, -alifático C1-8-arilo, -alifático C1-8-heteroarilo, -cicloalifático C3-8-alifático C1-8, -cicloalifático C3-8-arilo o cicloalifático C3-8-heteroarilo; "arilo" en cada caso se refiere independientemente a un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo, pudiendo estar condensados los restos arilo dado el caso con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y pudiendo estar presente cada resto arilo no sustituido o sustituido una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes arilo iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posición discrecional y posible del arilo; "heteroarilo", se refiere a un resto aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros, que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, en donde los heteroátomos son iguales o distintos nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; pudiendo ser en el caso de la sustitución en el heterociclo los sustituyentes iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posición discrecional y posible del heteroarilo; y pudiendo ser el heterociclo también parte de un sistema bi- o policíclico; entendiéndose en relación con "arilo" y "heteroarilo" por "sustituido una o varias veces" la sustitución simple o múltiple de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, >=O, -R0, -C(>=O)R0, -C(>=O)H, -C(>=O)OH, -C(>=O)OR0, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHR0, -C(>=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(>=O)H, -OC(>=O)R0, -OC(>=O)OR0, -OC(>=O)NHR0, -OC(>=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(>=O)1-2-R0, -S(>=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(>=O)R0, -NHC(>=O)OR0, -NH- C(>=O)NH2, -NHC(>=O)NHR0, -NHC(>=O)N(R0)2, -Si(R0)3 o -PO(OR0)2; pudiendo estar en cada caso oxidados los átomos de anillo de N dado el caso presentes; en donde R0 se refiere en cada caso independientemente a -alifático C1-8, -cicloalifático C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifático C1-8-cicloalifático C3-12, -alifático C1-8-arilo, -alifático C1-8-heteroarilo, -cicloalifático C3-8-alifático C1-8, -cicloalifático C3-8-arilo o cicloalifático C3-8-heteroarilo; en forma de un único estereoisómero o su mezcla, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
La presente invencion se refiere a derivados de ciclohexano sustituidos que presentan una afinidad por el receptor opioide p y el receptor ORL1, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para la preparacion de medicamentos.
Los derivados de ciclohexano que presentan una afinidad por el receptor opioide p y el receptor ORL1, se conocen en el estado de la tecnica. En este contexto se puede hacer referencia por ejemplo en su totalidad a los documentos WO2002/090317, WO2002/90330, W02003/008370, WO2003/008371, WO2003/080557, WO2004/043899,
W02004/043900, WO2004/043902, WO2004/043909, WO2004/043949, WO2004/043967,
WO2005/066183, WO2005/110970, WO2005/110971, WO2005/110973, WO2005/110974,
WO2005/110976, WO2005/110977, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/079927,
WO2007/079930, WO2007/079931, WO2007/124903, WO2008/009415 y WO2008/009416.
WO2005/063769, WO2005/110975, WO2007/079928,
Sin embargo, los compuestos conocidos no son satisfactorios desde todos los puntos de vista y existe una necesidad de otros compuestos con propiedades comparables o mejores.
Asf, los compuestos conocidos en ensayos de union adecuados en ocasiones muestran una cierta afinidad por el canal ionico hERG, por el canal ionico de calcio de tipo L (puntos de union de fenilalquilamina, benzotiazepina, dihidropiridina) o por el canal de sodio en el ensayo de BTX (batracotoxina), lo que en cada caso se puede interpretar como un signo de efectos secundarios cardiovasculares. Ademas, muchos de los compuestos conocidos muestran solo una solubilidad reducida en medios acuosos, lo que puede repercutir negativamente, entre otras cosas, en la biodisponibilidad. Ademas, la estabilidad qufmica de los compuestos conocidos con frecuencia solo es insuficiente. Asf, los compuestos en ocasiones no muestran una suficiente estabilidad a pH, UV u oxidacion, lo que puede repercutir negativamente, entre otras cosas, en la estabilidad en almacenamiento y tambien en la biodisponibilidad oral. Ademas, los compuestos conocidos presentan en parte un perfil PK/PD (farmacocinetica/farmacodinamica) desfavorable, lo que se puede manifestar por ejemplo en una duracion de accion demasiado larga.
Tambien parece que requiere mejorar la estabilidad metabolica de los compuestos conocidos. Una estabilidad metabolica mejorada puede indicar una mayor biodisponibilidad. Tambien una interaccion debil o no existente con moleculas transportadoras que intervienen en la absorcion y la excrecion de farmacos, se ha de valorar como un indicio de una biodisponibilidad mejorada y en todo caso reducidas interacciones farmacologicas. Ademas, tambien las interacciones con las enzimas que intervienen en la degradacion y la excrecion de farmacos deberfan ser lo mas reducidas posibles, ya que tales resultados de ensayo tambien senalan que en todo caso cabe esperar pocas interacciones farmacologicas o ninguna en absoluto.
Ademas, los compuestos conocidos entre otras cosas muestran solo una reducida selectividad con respecto al receptor opioide kappa, que es responsable de efectos secundarios, en particular disforia, sedacion, diuresis. Ademas, los compuestos conocidos muestran en ocasiones una afinidad muy alta por el receptor opioide p, que parece estar relacionada con otros efectos secundarios, en particular depresion respiratoria, estrenimiento y dependencias.
El documento WO 01/87838 desvela antagonistas de receptor de NK-1.
J. Med. Chem. 1996, 9, 911-920; J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2411-2417; y Tetrahedron 2006, 62, 5536-5548 desvelan en cada caso entre otras cosas ciclohexil-1,4-diaminas con sustitucion geminal, en las que los grupos amino estan sustituidos sin embargo sin excepcion con atomos de hidrogeno.
El documento DE 28 39 891 A1 desvela entre otras cosas acetato de 4-(dimetilamino)-1-metil-4-p-tolilciclohexilo.
El documento WO 00/25770 desvela inhibidores de canal de potasio carbocfclicos.
La invencion se basa en el objetivo de poner a disposicion compuestos que sean adecuados para fines farmaceuticos y que presenten ventajas con respecto a los compuestos del estado de la tecnica.
Este objetivo se resuelve por el objeto de las reivindicaciones.
Se encontro sorprendentemente que se pueden preparar derivados de ciclohexano sustituidos que presentan una afinidad por el receptor opioide p y el receptor ORL1.
La invencion se refiere a compuestos de la formula general (2.2)
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imagen1
en la que
Q se refiere a -alifatico C1.8, -arilo, -alifatico C1.8-arilo, -heteroarilo, -C(=O)-heteroarilo o -C(=NH)-heteroarilo;
Ri se refiere a -CH3;
R2 se refiere a -H o -CH3; o
R1 y R2 forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-;
X se refiere a -O- o -NRA-;
Ra se refiere a -H o -alifatico C1-8;
Rb se refiere a -C(=O)-cicloalifatico C3-8-arilo, -C(=O)-cicloalifatico C3-8-heteroarilo, -C(=O)NH-alifatico C1.8, -S(=O)1-2-alifatico C1.8, -S(=O)1-2-arilo, -S(=O)1-2-heteroarilo, -S(=O)1-2-alifatico C1-8-arilo, -S(=O)1-2-alifatico C1-8-heteroarilo, -S(=O)1-2-cicloalifatico C3-8-arilo o -S(=O)1-2-cicloalifatico C3-8-heteroarilo; o Ra y Rb forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-;
Rc se refiere a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -OH o -OCH3; y
n se refiere a 0, 1, 2, 3 o 4; en la que
“Alifatico” es en cada caso un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces;
“Cicloalifatico” es en cada caso un resto hidrocarburo mono- o multicfclico, alicfclico, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces, cuyo numero de atomos de carbono de anillo se encuentra preferentemente en el intervalo indicado (es decir, cicloalifatico "C3-8” presenta preferentemente 3, 4, 5, 6, 7u8 atomos de carbono de anillo); estando sustituidos dado el caso uno o dos atomos de carbono independientemente entre si por un heteroatomo S, N u O;
en donde con respecto a “alifatico” y “cicloalifatico” se entiende por “sustituido una o varias veces” la sustitucion sencilla o multiple de uno o varios atomos de hidrogeno, por ejemplo la sustitucion sencilla, doble, triple o completa, por sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O', -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)-NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3 y -PO(OR0)2;
en donde R0 se refiere en cada caso independientemente a -alifatico C1-8, -cicloalifatico C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifatico C1.8-cicloalifatico C3-12, -alifatico C1-8-arilo, -alifatico C1-8-heteroarilo, -cicloalifatico C3-8-alifatico C1-8, -cicloalifatico C3-8-arilo o cicloalifatico C3-8-heteroarilo;
“arilo” en cada caso se refiere independientemente a un sistema de anillo carbocfclico con al menos un anillo aromatico, pero sin heteroatomos en este anillo, pudiendo estar condensados los restos arilo dado el caso con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromaticos y pudiendo estar presente cada resto arilo no sustituido o sustituido una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes arilo iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posicion discrecional y posible del arilo;
“heteroarilo”, se refiere a un resto aromatico cfclico de 5, 6 o 7 miembros, que contiene 1,2, 3, 4 o 5 heteroatomos, en donde los heteroatomos son iguales o distintos nitrogeno, oxfgeno o azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; pudiendo ser en el caso de la sustitucion en el heterociclo los sustituyentes iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posicion discrecional y posible del heteroarilo; y
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pudiendo ser el heterociclo tambien parte de un sistema bi- o policfclico;
entendiendose en relacion con “arilo” y “heteroarilo” por “sustituido una o varias veces” la sustitucion simple o multiple de uno o varios atomos de hidrogeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)i-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)i-2-R0, -S(=O)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)a, -N+(Rc))2O',
-NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3 o -PO(OR0)2; pudiendo estar en cada caso oxidados los atomos de anillo de N dado el caso presentes;
en donde R0 se refiere en cada caso independientemente a -alifatico C1.8, -cicloalifatico C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifatico C1-8-cicloalifatico C3-12, -alifatico C1-8-arilo, -alifatico C1-8-heteroarilo, -cicloalifatico C3-8-alifatico C1.8, -cicloalifatico C3-8-arilo o cicloalifatico C3-8-heteroarilo;
en forma de un unico estereoisomero o su mezcla, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiologicamente compatibles.
En el resumen de distintos restos, por ejemplo Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y4' asf como el resumen de restos en sus sustituyentes, tales como por ejemplo -Or0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, un sustituyente, por ejemplo R0, para dos o varios restos, por ejemplo-OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, dentro de una sustancia puede adoptar distintos significados.
Los compuestos de acuerdo con la invencion muestran una buena union al receptor ORL1 y al receptor opioide p.
En una forma de realizacion preferente, los compuestos de acuerdo con la invencion presentan una relacion de afinidad por ORL1/p de al menos 0,1. La relacion de ORL1/p se define como 1/[Ki(ORL1)/Ki(M)j. De forma particularmente preferente, la relacion de ORL1/p asciende al menos a 0,2 o al menos a 0,5, mas preferentemente al menos a 1,0 o al menos a 2,0, de forma aun mas preferente al menos a 3,0 o al menos a 4,0, lo mas preferentemente al menos a 5,0 o al menos a 7,5 y en particular al menos a 10 o al menos a 15. En una forma de realizacion preferente, la relacion de ORL1/p se encuentra en el intervalo de 0,1 a 30, mas preferentemente de 0,1 a 25.
En otra forma de realizacion preferente, los compuestos de acuerdo con la invencion presentan una relacion de afinidad por ORL1/p de mas de 30, mas preferentemente de al menos 50, aun mas preferentemente de al menos 100, y lo mas preferentemente de al menos 200 y en particular de al menos 300.
Los compuestos de acuerdo con la invencion presentan preferentemente un valor de Ki en el receptor opioide p de como maximo 500 nM, preferentemente como maximo 100 nM, aun mas preferentemente 50 nM, lo mas preferentemente como maximo 10 nM y en particular como maximo 1,0 nM.
El experto en la materia conoce metodos para la determinacion del valor de Ki en el receptor opioide p. Preferentemente se realiza la determinacion tal como se describe en relacion con los ejemplos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion presentan preferentemente un valor de Ki en el receptor de ORL1 de como maximo 500 nM, preferentemente como maximo 100 nM, aun mas preferentemente 50 nM, lo mas preferentemente como maximo 10 nM y en particular como maximo 1,0 nM.
El experto en la materia conoce metodos para la determinacion del valor de Ki en el receptor de ORL1. Preferentemente se realiza la determinacion tal como se describe en relacion con los ejemplos.
Sorprendentemente se ha mostrado que los compuestos con afinidad por el receptor ORL1 y opioide p en los que la relacion definida por 1/[Ki(ORL1)/Ki(M)j de ORL1 a p se encuentra en el intervalo de 0,1 a 30, preferentemente de 0,1 a 25, presentan un perfil farmacologico, que en comparacion con otros ligandos de receptor opioide presenta claras ventajas:
1. Los compuestos de acuerdo con la invencion muestran una eficacia en modelos de dolor agudo, que entre en ocasiones es comparable con opioides de nivel 3 habituales. Al mismo tiempo se caracterizan no obstante por una compatibilidad claramente mejor con respecto a opioides p clasicos.
2. A diferencia de los opioides de nivel 3 habituales, los compuestos de acuerdo con la invencion muestran una eficacia claramente mayor en modelos de dolor de mono- y polineuropatfa, lo que se debe a una sinergia del componente de opioide p y ORL1.
3. A diferencia de los opioides de nivel 3 habituales, los compuestos de acuerdo con la invencion en animales neuropaticos muestran una separacion sustancial, preferentemente completa, de efecto antianodfnico y antihiperalgesico y efecto antinociceptivo.
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4. A diferencia de los opioides de nivel 3 habituales, los compuestos de acuerdo con la invencion en modelos animales para dolor inflamatorio cronico (entre otros, hiperalgesia inducida por carragenano o CFA, dolor inflamatorio visceral) muestran una clara intensificacion de la accion con respecto al dolor agudo.
5. A diferencia de los opioides de nivel 3 habituales, los efectos secundarios tfpicos de opioide p (entre otros de presion respiratoria, hiperalgesia inducida por opioides, dependencia corporal/desintoxicacion, dependencia fisica/adiccion) en los compuestos de acuerdo con la invencion en el intervalo de dosis terapeuticamente eficaz estan claramente reducidos, o preferentemente no se puede observar.
A causa de los efectos secundarios de opioide p reducidos por un lado y la mayor eficacia en dolor cronico, preferentemente neuropatico por otro lado, los agonistas de ORL1/p mixtos se caracterizan por tanto por intervalos de seguridad claramente ampliados con respecto a opioides p puros. A partir de esto resulta una “ventana terapeutica” claramente ampliada en el tratamiento de estados de dolor, preferentemente dolores cronicos, aun mas preferentemente dolores neuropaticos.
Q se refiere a -alifatico Ci-8, -arilo, -heteroarilo, -alifatico Ci-8-arilo, -C(=O)-heteroarilo o -C(=NH)-heteroarilo.
A este respecto, -arilo y -heteroarilo en cada caso pueden estar no sustituidos o sustituidos una o varias veces, preferentemente con sustituyentes, que estan seleccionados independientemente entre si del grupo compuesto por -alifatico C1-8, -OH, -O-alifatico C1-8, -alifatico-C1-8-O-alifatico C1-8 (por ejemplo -CH2-O-CH3), -CF3, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -heteroarilo, -alifatico C1-8-arilo y alifatico C1-8-heteroarilo.
En una forma de realizacion preferente, Q esta seleccionado del grupo compuesto por -alquilo C1-3, -fenilo, -bencilo, -pirrolilo, -furilo, -tienilo, -piridilo, -indolilo, -benzofurilo y -benzotienilo, pudiendo estar los mismos en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces, preferentemente con sustituyentes, que estan seleccionados independientemente entre si del grupo compuesto por -alifatico C1-8, -OH, -O-alifatico C1-8, -alifatico-C1-8-O-alifatico C1-8, -CF3, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -heteroarilo, -alifatico C1-8-arilo y -alifatico C1-8-heteroarilo (por ejemplo -etil-4-piridilo). De forma particularmente preferente, Q esta seleccionado del grupo compuesto por:
imagen2
Ro se refiere preferentemente en cada caso independientemente a -alifatico C1-8, -cicloalifatico C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifatico C1-8-cicloalifatico C3-12, -alifatico C1-8-arilo o -alifatico C1-8-heteroarilo. A este respecto -alifatico C1-8-cicloalifatico C3-12, -alifatico C1-8-arilo o -alifatico C1-8-heteroarilo significan que los restos cicloalifatico -C3-12, -arilo o -heteroarilo estan unidos en cada caso a traves de un puente de dos enlaces -alifatico C1-8. Son ejemplos preferentes de alifatico C^-arilo -CH2- C8H5, -CH2CH2-C6H5, y -CH=CH-C8H5.
R1 y R2 forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos uno de los siguientes grupos funcionales:
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preferentemente, n se refiere a 0, 1,2 o 3, mas preferentemente a 0 o 1, de forma particularmente preferente n = 0.
Rb se refiere a -C(=O)-cicloalifatico C3-8-arilo, -C(=O)-cicloalifatico C3-8-heteroarilo, -C(=O)NH-alifatico C1-8, -S(=O)1-2-alifatico C1-8, -S(=O)1-2-arilo, -S(=O)1-2-heteroarilo, -S(=O)1-2-alifatico-arilo C1-8, -S(=O)1-2-alifatico
C1-8-heteroarilo, -S(=O)1-2-cicloalifatico C3-8-arilo o -S(=O)1-2-cicloalifatico C3-8-heteroarilo;
X se refiere a -O- o -NRa-, preferentemente a -NRa-.
Si X se refiere a -NRa-, entonces Ra se refiere a -H o alifatico C1-8; preferentemente -H o -CH3; o Ra forma junto con Rb un anillo y se refiere a -(CH2)3-4-;
Preferentemente, el grupo "RB-X-(CH2)n-" se refiere a
imagen4
En una forma de realizacion preferente de los compuestos de acuerdo con la invencion, Ra = Rb. En otra forma de realizacion preferente de los compuestos de acuerdo con la invencion, Ra £ Rb.
Con el fin de la descripcion, los restos hidrocarburo se clasifican en restos hidrocarburo alifaticos por un lado y restos hidrocarburo aromaticos por otro lado.
A su vez, los restos hidrocarburo alifaticos se clasifican en restos hidrocarburo alifaticos no cfclicos por un lado (= “alifatico”) y restos hidrocarburo alifaticos cfclicos, es decir, restos hidrocarburo alicfclicos, por otro lado (= “cicloalifatico”). Los cicloalifaticos pueden ser monocfclicos o multicfclicos. Los restos hidrocarburo alicfclicos (“cicloalifatico”) comprenden tanto carbociclos alifaticos puros como heterociclos alifaticos, es decir, a menos que se especifique de forma expresa, “cicloalifatico” comprende carbociclos alifaticos puros (por ejemplo ciclohexilo), heterociclos alifaticos puros (por ejemplo piperidilo o piperazilo) asf como sistemas no aromaticos, multicfclicos, dado el caso mixtos (por ejemplo decalinilo, decahidroquinolinilo).
Los hidrocarburos aromaticos a su vez se clasifican en hidrocarburos aromaticos carbocfclicos por un lado (= “arilo”) e hidrocarburos aromaticos heterocfclicos por otro lado (= “heteroarilo”).
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La asignacion de sistemas multicfclicos al menos en parte aromaticos se rige preferentemente por si al menos un anillo aromatico del sistema multicfclico presenta al menos un heteroatomo (habitualmente N, O o S) en el anillo. Si esta presente al menos un heteroatomo de este tipo en este anillo, se trata preferentemente de un “heteroarilo” (incluso cuando dado el caso como ciclo presente adicionalmente del sistema multicfclico esta presente otro anillo carbocfclico aromatico no aromatico con o sin heteroatomo); si en ninguno de los dado el caso varios anillos aromaticos del sistema multicfclico esta presente un heteroatomo de este tipo, se trata preferentemente de “arilo” (incluso cuando en un ciclo no aromatico presente dado el caso adicionalmente del sistema multicfclico esta presente un heteroatomo de anillo).
Dentro de los sustituyentes cfclicos se aplica por consiguiente preferentemente la siguiente prioridad en la asignacion: heteroarilo > arilo > cicloalifatico.
Con el fin de la descripcion no se diferencian terminologicamente los restos hidrocarburo de un enlace y varios enlaces, por ejemplo de dos enlaces, es decir “alifatico C1-3” comprende, en funcion del contexto, por ejemplo -alquilo C1-3, -alquenilo C1-3 y -alquinilo C1-3, asf como por ejemplo -alquileno C1-3, -alquenileno C1-3 y -alquinileno C1-3.
Preferentemente, alifatico en cada caso es un resto hidrocarburo alifatico ramificado o no ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces. En la medida en la que alifatico esta sustituido una o varias veces, los sustituyentes estan seleccionados independientemente entre sf del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)- OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O),.2-R0, -S(=O)1.2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O', -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Asf, "alifatico" comprende restos hidrocarburo acfclicos saturados o insaturados, que pueden estar ramificados o ser de cadena lineal, es decir alcanilos, alquenilos y alquinilos. A este respecto, los alquenilos presentan al menos un doble enlace C=C y los alquinilos al menos un triple enlace CeC. Los alifaticos de un enlace no sustituidos preferentes comprenden -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -Ch(CH3)2, -CH2CH2- CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2-CH2CH3 y -CH2CH2- CH2CH2CH2CH3; pero tambien -CH=CH2, -CeCH, -CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2CECH, -CECCH3 y -CH=CHCH=CH2. Los alifaticos de dos enlaces no sustituidos preferentes comprenden -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH-(CH2CH3)CH2- y -CH2CH2-CH2CH2-; pero tambien -CH=CH-, -CEC-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CEC- y -CEC-CH2-. Los alifaticos de un enlace sustituidos preferentes comprenden -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3 y CH2CH2OCH3. Los alifaticos de dos enlaces sustituidos preferentes comprenden -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- y -CH2CHOHCH2-. Se prefieren en particular metilo, etilo, n-propilo y n-butilo.
Preferentemente, cicloalifatico en cada caso es un resto hidrocarburo mono- o multicfclico, alifatico (es decir, no aromatico), saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces. El numero de atomos de carbono de anillo se encuentran preferentemente en el intervalo indicado (es decir, un cicloalifatico "C3-8” presenta preferentemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de carbono de anillo). Con el fin de la descripcion, "cicloalifatico C3-8" es preferentemente un hidrocarburo cfclico con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de carbono de anillo, saturado o insaturado, pero no aromatico, estando sustituidos dado el caso uno o dos atomos de carbono independientemente entre sf por un heteroatomo S, N u O. En la medida en la que cicloalquilo esta sustituido una o varias veces, los sustituyentes estan seleccionados independientemente entre sf del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHo, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)%2-R0, -S(=O)^NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Ventajosamente, cicloalifatico C3-8 esta seleccionado del grupo compuesto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero tambien tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
Preferentemente en relacion con “alifatico” o “cicloalifatico” por “sustituido una o varias veces” se entiende la sustitucion sencilla o multiple, por ejemplo sustitucion sencilla, doble, triple o cuadruple, de uno o varios atomos de hidrogeno por -F, -Cl, -Br, -I, -Oh, -O-alquilo C1-6, -OC(=O)-alquilo C1-6, -SH, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -C(=O)O-alquilo C1-6 o -C(=O)OH. Se prefieren compuestos en los que “alifatico sustituido” o “cicloalifatico sustituido” representa alifatico o cicloalifatico sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. Son sustituyentes particularmente preferentes -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 y -C(=O)OH.
Por restos sustituidos varias veces cabe entender aquellos restos que estan sustituidos en distintos o en los mismos atomos varias veces, por ejemplo dos o tres veces, por ejemplo tres veces en el mismo atomo de C, tal como en el caso de -CF3 o -CH2CF3, o en puntos distintos, tal como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCh. La sustitucion multiple se puede realizar con el mismo o con distintos sustituyentes. Dado el caso, un sustituyente tambien puede a su vez estar sustituido; asf comprende -O-alifatico entre otros tambien -OCH2CH2O-CH2CH2- OH. Se prefiere que alifatico o cicloalifatico esten sustituidos con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. Es muy particularmente preferente que alifatico o cicloalifatico esten sustituidos con -OH, -OCH3 o -OC2H5.
Preferentemente, arilo se refiere en cada caso independientemente a un sistema de anillo carbocfclico con al menos un anillo aromatico, pero sin heteroatomos en este anillo, pudiendo estar condensados los restos arilo dado el caso
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con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromaticos y pudiendo estar presente cada resto arilo no sustituido o sustituido una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes arilo iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posicion discrecional y posible del arilo. Son arilos preferentes fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorantenilo, fluorenilo, indanilo y tetralinilo. Son particularmente preferentes fenilo y naftilo. En la medida en la que arilo este sustituido una o varias veces, los sustituyentes arilo pueden ser iguales o distintos y estar en cualquier posicion discrecional y posible del arilo, y estan seleccionados independientemente entre si del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)i-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)i-2-R0, -S(=O)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O', -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Son arilos sustituidos preferentes
2- fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo,
3- cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo,
4- metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo y 3,4-dimetil-fenilo.
Preferentemente heteroarilo se refiere a un resto aromatico cfclico de 5, 6 o 7 miembros, que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroatomos, en donde los heteroatomos son iguales o distintos nitrogeno, oxigeno o azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; pudiendo ser en el caso de la sustitucion en el heterociclo los sustituyentes iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posicion discrecional y posible del heteroarilo; y pudiendo ser el heterociclo tambien parte de un sistema bi- o policfclico. Preferentemente, “heteroarilo” esta seleccionado del grupo compuesto por pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoflo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazianilo u oxadiazolilo, pudiendo realizarse la union a traves de cualquier miembro de anillo discrecional y posible del resto heteroarilo. En la medida en la que heteroarilo este sustituido una o varias veces, los sustituyentes heteroarilo pueden ser iguales o distintos y estar en cualquier posicion discrecional y posible del heteroarilo, y estan seleccionados independientemente entre si del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -Cn, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)i-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)i-2-R0, -S(=O)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)a,
-N+(R0)2O', -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)a, -PO(OR0)2.
En relacion con “arilo” o “heteroarilo” se entiende por “sustituido una o varias veces” la sustitucion sencilla o multiple, por ejemplo doble, triple, cuadruple o quintuple, de uno o varios atomos de hidrogeno del sistema de anillo.
De forma particularmente preferente, los sustituyentes de arilo y heteroarilo estan seleccionados en cada caso independientemente entre si de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, -CO2H, -NH2, -NO2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)a, -N+(R0hO', -SH, -SR0, -OH, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -S(=O)i-2R0, -S(=O)2NH2, -SO3H, =O o -R0. Son sustituyentes preferentes -F, -Cl, -Br, -I, -Oh, -O-alquilo Ci-6, -O-C(=O)-alquilo Ci-6, -SH, -NH2, -NH-alquilo Ci-6, -N(alquilo Ci-6)2, -C(=O)O-alquilo Ci-6 o -C(=O)OH. Se prefieren compuestos en los que “arilo sustituido” o “heteroarilo sustituido” significan arilo o heteroarilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N(CH3)2. Son sustituyentes particularmente preferentes -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 y -C(=O)OH.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden estar presentes en forma de un unico estereoisomero o su mezcla, los compuestos libres y/o sus sales fisiologicamente compatibles y/o solvatos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion en funcion del patron de sustitucion pueden ser quirales o aquirales.
En el caso de los compuestos de acuerdo con la invencion en funcion de la sustitucion con respecto al anillo de ciclohexano se puede tratar de isomeros en los que el patron de sustitucion en posicion i,4 (posicion i: >C(NRiR)R3; posicion 4: >CQ((CH2)nXRB) tambien se puede denominar con sin/anti. Los “isomeros sin/anti” son un subgrupo de los estereoisomeros (isomeros configuracionales).
En una forma de realizacion preferente, el exceso de diastereomeros del isomero sin asciende al menos al 50 % de ed, preferentemente al menos al 75 % de ed, aun mas preferentemente al menos al 90 % de ed, lo mas preferentemente al menos al 95 % de ed y en particular al menos al 99 % de ed. En otra forma de realizacion preferente, el exceso diasteromerico del isomero anti asciende al menos al 50 % en de, preferentemente al menos al 75 % de ed, aun mas preferentemente al menos al 90 % de ed, lo mas preferentemente al menos al 95 % de ed y en particular al menos al 99 % de ed.
El experto en la materia conoce metodos adecuados para la separacion de los isomeros (diastereomeros). Como ejemplos se pueden mencionar cromatograffa en columna, HPLC preparativa y procedimientos de cristalizacion.
Si los compuestos de acuerdo con la invencion son quirales, entonces estan presentes preferentemente como racemato o en forma enriquecida de un enantiomero. En una forma de realizacion preferente, el exceso enantiomerico
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(ee) del enantiomero S asciende al menos al 50 % de ee, mas preferentemente al menos al 75 % de ee, aun mas preferentemente al menos al 90 % de ee, lo mas preferentemente al menos al 95 % de ee y en particular al menos al 99 % de ee. En otra forma de realizacion preferente, el exceso enantiomerico (ee) del enantiomero R asciende al menos al 50 % de ee, mas preferentemente al menos al 75 % de ee, aun mas preferentemente al menos al 90 % de ee, lo mas preferentemente al menos al 95 % de ee y en particular al menos al 99 % de ee.
El experto en la materia conoce metodos adecuados para la separacion de los enantiomeros. Como ejemplos se pueden mencionar HPLC preparativa en fases estacionarias quirales y la conversion en intermedios diasteromericos. La conversion en intermedios diasteromericos se puede realizar por ejemplo como formation de sal con ayuda de acidos quirales enantiomericamente puros. Despues de la separacion de los diastereomeros formados de este modo se puede convertir la sal entonces de nuevo en la base libre o en otra sal.
A menos que se especifique expresamente, cualquier referencia a los compuestos de acuerdo con la invention comprende todos los isomeros (por ejemplo, estereoisomeros, diastereomeros, enantiomeros) en una relation discrecional de mezcla.
A menos que se especifique expresamente, cualquier referencia a los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden los compuestos libres (es decir, las formas que no estan presentes como sal) y todas las sales fisiologicamente compatibles.
Con el fin de la description, las sales fisiologicamente compatibles de los compuestos de acuerdo con la invencion estan presentes como sales con aniones o acidos del respectivo compuesto con acidos inorganicos u organicos, que son fisiologicamente compatibles, en particular en el caso de la aplicacion en el ser humano y/o en mamlferos.
Son ejemplos de sales fisiologicamente compatibles de determinados acidos sales del: acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido succlnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico, acido cltrico, acido glutamico, acido sacarico, acido monometilsebacico, 5-oxo-prolina, acido hexano-1-sulfonico, acido nicotlnico, acido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, acido 2,4,6-trimetil-benzoico, acido a-lipoico, acetilglicina, acido acetilsalicllico, acido hipurico y/o acido aspartico. Son particularmente preferentes el clorhidrato, el citrato y el hemicitrato.
Son sales fisiologicamente compatibles con cationes o bases las sales del respectivo compuesto, como anion con al menos un cation, preferentemente inorganico, que son fisiologicamente compatibles, en particular en el caso de la aplicacion en el ser humano y/o en mamlferos. Son particularmente preferentes las sales de los metales alcalinos y alcalinoterreos, pero tambien las sales de amonio, pero en particular las sales de (mono) o (di) sodio, (mono) o (di) potasio, magnesio o calcio.
A continuation se explican en cada caso formas de realizacion preferentes de los compuestos de acuerdo con la invencion. A menos que se especifique de forma expresa se aplican todas las definiciones que en cada caso se han explicado anteriormente de los sustituyentes (es decir, por ejemplo, de R0 a R4, Yi a Y4', Q etc.) y sus respectivas formas de realizacion preferentes correspondientemente y por tanto no se repiten.
Las formas de realizacion particularmente preferentes de los compuestos de acuerdo con la invencion tienen la formula general (2.2), (2.4), (2.6), (2.8), (2.10), (2.12), 0 (2.14):
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en la que 5
RC se refiere a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -OH o -OCH3; y, siempre que esten presentes, (hetero-)arilo se refiere a heteroarilo o arilo; preferentemente -fenilo, -bencilo o -2-indolilo; en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces, estando seleccionados los sustituyentes con preferencia independientemente entre si del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -Ro, -C(=O)Ro, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)ORo, -C(=O)NH2, 10 -C(=O)- NH-Ro, -C(=O)-N(Ro)2, -OH, -O(CH2)i-2O-, -ORo, -OC(=O)H, -OC(=O)Ro, -OC(=O)ORo, -OC(=O)NHRo,
-OC(=O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -SO3H, -S(=O)i-2-Ro, -S(=O)i-2NH2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -N+(Ro)3, -N+(Ro)2O',
-NHC(=O)Ro, -NHC(=O)-ORo, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHRo y -NHC(=O)N(Ro)2; mas preferentemente -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN y -NO2; y
15 m se refiere a o, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Son representantes preferentes de los compuestos de la formula general (2.14) por ejemplo los compuestos E-io a E-12:
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los compuestos de acuerdo con la invencion estan definidos por sustituyentes, por ejemplo por Ri, R2 y R3 (sustituyentes de la 1a generacion), que a su vez dado el caso estan sustituidos (sustituyentes de la 2a generacion). En funcion de la definicion, estos sustituyentes de los sustituyentes a su vez de nuevo pueden estar sustituidos (sustituyentes de la 3a generacion). Si por ejemplo Yi = -R0, en la que R0 = -alifatico C1-8 (sustituyente de la ia generacion), entonces alifatico C1-8 a su vez puede estar sustituido, por ejemplo con -OR0, en la que R0 = -arilo (sustituyente de la 2a generacion). A partir de esto resulta el grupo funcional -alifatico-C1-8-Oarilo. -arilo entonces a su vez puede estar sustituido de nuevo, por ejemplo con -Cl (sustituyente de la 3a generacion). Entonces a partir de esto resulta en total el grupo funcional -alifatico-C1-8-Oarilo-Cl.
En una forma de realizacion preferente, los sustituyentes de la 3a generacion sin embargo pueden no estar sustituidos de nuevo, es decir entonces no existe ningun sustituyente de la 4a generacion.
En una forma de realizacion preferente, los sustituyentes de la 2a generacion pueden no estar sustituidos de nuevo, es decir entonces ya no existen sustituyentes de la 3a generacion. En otras palabras, en esta forma de realizacion, los grupos funcionales para R0 a Y4' respectivamente pueden estar sustituidos en cada caso, los respectivos sustituyentes entonces a su vez sin embargo pueden no estar sustituidos de nuevo.
En otra forma de realizacion preferente, ya los sustituyentes de la 1a generacion pueden no estar sustituidos de nuevo, es decir entonces no existen ni sustituyentes de la 2a ni sustituyentes de la 3a generacion. En otras palabras, en esta forma de realizacion los grupos funcionales para R0 a Y4' en cada caso pueden estar no sustituidos.
Son formas de realizacion particularmente preferentes de acuerdo con la invencion de los compuestos de la formula general (1) los compuestos de la formula general (2.2)
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en la que
Q se refiere a -alifatico C1-8 (preferentemente -alquilo C1-8), -arilo (preferentemente -fenilo), -alifatico C1-8-arilo (preferentemente -alquilo-C1-8-fenilo), -heteroarilo (preferentemente -indolilo), -C(=O)-heteroarilo
(preferentemente -C(=O)-indolilo) o -C(=NH)-heteroarilo (preferentemente -C(=NH)-indolilo);
R1 se refiere a -CH3;
R2 se refiere a -H o -CH3; o
R1 y R2 forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-;
X se refiere a -O- o -NRa-;
Ra se refiere a -H o -alifatico C1-8 (preferentemente -alquilo C1-8);
Rb se refiere a -H, -alifatico C1-8 (preferentemente -alquilo C1-8), -alifatico C1-8-arilo (preferentemente -alquilo-C1-8-fenilo), -alifatico C1-8-heteroarilo (preferentemente -alquilo-C1-8-indolilo), -C(=O)-alifatico C1-8 (preferentemente -C(=O)-alquilo C1-8), -C(=O)-alifatico C1-8-arilo (preferentemente -C(=O)-bencilo), -C(=O)-alifatico C1-8-heteroarilo (preferentemente -C(=O)-alquilo C1-8-indolilo), -C(=O)-cicoalifatico C3-8-arilo (preferentemente -C(=O)-ciclopropilo-arilo), -C(=O)-cicloalifatico C3-8-heteroarilo (preferentemente -C(=O)-ciclopropil-heteroarilo), -C(=O)NH-alifatico C1-8 (preferentemente -C(=O)NH-alquilo C1-8), -S(=O)1-2-alifatico C1-8 (preferentemente -S(=O)2-alquilo C1-8), -S(=O)1-2-arilo (preferentemente -S(=O)2-fenilo), -S(=O)1-2-heteroarilo, -S(=O)1-2-alifatico C1-8-arilo, -S(=O)1-2-alifatico C1-8-heteroarilo, -S(=O)1.2-cicloalifatico C3.8-arilo (preferentemente
-S(=O)2-ciclopropilo-arilo) o -S(=O)1.2-cicloalifatico C3.8-heteroarilo (preferentemente
-S(=O)2-ciclopropil-heteroarilo); o Ra y Rb forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-
Rc se refiere a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -OH o -OCH3; y
n se refiere a 0, 1, 2, 3 o 4;
estando en cada caso alifatico, arilo y heteroarilo no sustituido o sustituido una o varias veces.
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Se prefieren muy en particular compuestos del grupo:
4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)(1-metil-1H-indol-2-il)metanona;
4-(dimetilamino)-4-fenil-1-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)(1-metil-1H-indol-2-il)metanona;
4-cloro-N-((-4-(dimetilamino)-1-metil-4-fenilciclohexil)metil)benceno-sulfonamida
2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato;
N-((1-butil-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)metil)-4-clorobenceno-sulfonamida
2- hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato;
amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-metanosulfonico (diastereomero polar);
3- bencil-1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-1-metil-urea (diastereomero no polar);
3- bencil-1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-1-metil-urea (diastereomero polar);
1 -(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-etil-1-metil-urea (diastereomero no polar);
1 -(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-etil-1-metil-urea (diastereomero polar);
amida de acido (E)-N-[[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-2-fenil-etenosulfonico
(diastereomero no polar);
amida de acido (E)-N-[[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-2-fenil-etenosulfonico
(diastereomero polar);
diclorhidrato de dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-amina (diastereomero polar); dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-amina;
[4-(azetidin-1-il)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar); amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-metanosulfonico (diastereomero no polar);
4- (azetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereomero no polar);
4-(azetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereomero polar); [1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetilamina (diastereomero no polar); [1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetilamina (diastereomero polar); [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar); [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar); [4-(azetidin-1-il)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-(3-fluorofenil)-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar);
[4-(azetidin-1-il)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-(3-fluorofenil)-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar); (1,4-difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-metil-amina (diastereomero polar); (1,4-difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-metil-amina (diastereomero no polar); (1,4-difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero polar);
(1,4-difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero no polar); y sus sales fisiologicamente compatibles.
Los compuestos de acuerdo con la invencion actuan por ejemplo sobre el receptor ORL1 relevante en relacion con distintas afecciones, de tal forma que son adecuados como principio activo farmaceutico en un medicamento.
Por tanto, otro objeto de la invencion se refiere a medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, asf como dado el caso aditivos y/o coadyuvantes adecuados y/o dado el caso otros principios activos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion presentan una afinidad comparable por el receptor ORL1 como los compuestos de acuerdo con el documento WO 03/008370. Sin embargo, en comparacion con estos compuestos muestran una mayor selectividad con respecto al receptor opioide kappa, que es responsable de efectos secundarios, en particular disforia, sedacion, diuresis. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion con una relacion favorable de la afinidad por ORL1/p muestran una afinidad equilibrada por el receptor opioide p, que no es demasiado intensa. Esto es ventajoso ya que el receptor opioide p se relaciona con efectos secundarios, en particular depresion respiratoria, estrenimiento y dependencias. Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion son particularmente adecuados para el desarrollo de medicamentos.
Los medicamentos de acuerdo con la invencion contienen aparte de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion dado el caso aditivos y/o coadyuvantes adecuados, asf tambien materiales de soporte, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes y se pueden administrar como formas farmaceuticas lfquidas en forma de soluciones para inyeccion, gotas o zumos, como formas farmaceuticas semisolidas en forma de granulados, comprimidos, pellas, parches, capsulas, parches/parches de pulverizacion o aerosoles. La eleccion de los coadyuvantes etc. asf como las cantidades que se deban ajustar de los mismos dependen de si el medicamento se debe administrar por via oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o en los ojos. Para la administracion oral son adecuadas preparaciones en forma de comprimidos, grageas, capsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes, para la administracion parenteral, topica e inhalada soluciones, suspensiones, preparaciones secas facilmente reconstituibles asf como pulverizaciones. Los compuestos de acuerdo con la invencion en un deposito , en forma disuelta o en un parche, dado el caso con adicion de agentes que favorezcan la penetracion cutanea, son preparaciones de administracion percutanea adecuadas. Las formas de preparacion que se pueden aplicar por via oral o percutanea pueden liberar los compuestos de acuerdo con la invencion de forma retardada. Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden aplicar tambien en formas de deposito a largo plazo parenterales tales como por ejemplo
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implantes o bombas implantadas. En principio se pueden anadir a los medicamentos de acuerdo con la invencion otros principios activos conocidos por el experto en la materia.
La cantidad de principio activo que se debe administrar al paciente varfa dependiendo del peso del paciente, del tipo de administracion, de la indicacion y de la gravedad de la afeccion. Habitualmente se administran de 0,00005 a 50 mg/kg, preferentemente de 0,001 a 0,5 mg/kg de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion.
Para todas las anteriores formas del medicamento de acuerdo con la invencion es particularmente preferente que el medicamento aparte de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion contenga tambien otro principio activo, en particular un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestesico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma de realizacion preferente del medicamento esta presente un compuesto de acuerdo con la invencion contenido como enantiomero y/o diastereomero puro.
El receptor ORL1 se identifico en particular en acontecimientos de dolor. Correspondientemente, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden usar para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, neuropatico o cronico.
Otro objeto de la invencion se refiere por tanto al uso de un compuesto de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropatico o cronico.
Otro objeto de la invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, de estres y de sfndromes asociados al estres, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, alteraciones del aprendizaje y de la memoria (como nootropico), sfntomas de abstinencia, uso indebido y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotension, hipertension, tinito, prurito, migrana, hipoacusia, motilidad intestinal insuficiente, absorcion de alimentos alterada, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria o relajacion muscular, anticombulsivo o anestesico o para la coadministracion en el tratamiento con un analgesico opiaceo o con un anestesico, para la diuresis o la antinatriuresis, ansiolisis, para la modulacion de la actividad de movimiento, para la modulacion de la secrecion de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con esto, para el tratamiento de sfntomas de abstinencia y/o para la reduccion del potencial de adicion de opioides.
En uno de los anteriores usos puede ser preferente que un compuesto usado este presente como enantiomero y/o diastereomero puro, como racemato o como una mezcla no equimolar o equimolar de los diastereomeros y/o enantiomeros.
Se desvela un procedimiento para el tratamiento, en particular en una de las indicaciones que se han mencionado anteriormente, de un mamffero no humano o un ser humano, que necesita un tratamiento de dolores, en particular dolores cronicos, mediante administracion de una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion o de un medicamento de acuerdo con la invencion.
Ademas se describe un procedimiento para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion tal como se expone en la siguiente descripcion y en los ejemplos.
En lo sucesivo se refiere/se refieren, a menos que se indique expresamente otra cosa,
- Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 e Y41 a -H;
- R1 se refiere a -CH3;
- R2 se refiere a -H o -CH3; o
- R1 y R2 forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-;
- R3 se refiere a -fenilo, sustituido una o varias veces con -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -OH o -OCH3;
- R4 se refiere a -H, -R0 o -C(=O)R0;
- W se refiere a -O-, -S-, -NR11-, -CR12=CR13-, -CR12=N- o -N=CR13-; preferentemente a -O-, -S-, o -NR11-; de forma particularmente preferente a -NR11-;
- R5, R6, R11, R12 a R13 independientemente entre si se refieren a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)Rq, -OC(=O)ORq, -OC(=O)NHRq, -OC(=O)N(Rq)2, -SH, -SRq, -SO3H, -S(=O)1.2-Rq, -S(=O)1-2NH2, -NH2,
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-NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O', -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2; o R5 y R6 forman conjuntamente un anillo de cinco o seis miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromatico, no sustituido o sustituido una o varias veces, que comprende dado el caso uno o dos heteroatomos de anillo seleccionados independientemente entre si de N, S y O;
- Ai se refiere a -N= o -CRz=,
- A2 se refiere a -N= o -CRs=,
- A3 se refiere a -N= o -CRg=,
- A4 se refiere a -N= o -CRi0=;
con la condicion de que como maximo dos de los restos Ai, A2, A3 y A4, preferentemente 0, 1 o 2 de los restos Ai, A2, A3 y A4, se refieren a -N=;
- R7, Re, Rg a R10 independientemente entre si se refieren a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR14, -SR14, -SO2R14, -CN, -COOR14, -CONR14, -NR15R16, =O o -R0; preferentemente se refiere a -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CN o -NO2;
- R14 se refiere en cada caso independientemente a -H o -R0;
- R15 y R16 se refieren independientemente entre sfa-Ho -R0; o R15 y R16 se refieren conjuntamente a -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR4CH2CH2- o-(CH2)3-6-;
- R0 se refiere a -alifatico C1-8, -cicloalifatico C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifatico C1-e-cicloalifatico C3-12, -alifatico
C1-e-arilo, -alifatico C1-e-heteroarilo, -cicloalifatico C3-e-alifatico C1-e, -cicloalifatico C3-e-arilo o -cicloalifatico C3-e-heteroarilo.
a) Sintesis de las ciclohexano-1,4-diaminas
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Metodo 1:
Se pueden preparar estructuras de la formula A-2 mediante reaccion de cetonas A-1 con aminas y reactantes acidos Z-H. Son reactantes Z-H adecuados por ejemplo cianuro de hidrogeno, 1,2,3-triazol, benzotriazol o pirazol.
Una via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-2 es la reaccion de cetonas con cianuros de metal y la correspondiente amina en presencia de acido, preferentemente en un alcohol, a temperaturas de -40 a 60 °C, preferentemente a temperatura ambiente con cianuros de metal alcalino en metanol.
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Otra via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-2 es la reaccion de cetonas con
1.2.3- triazol y la correspondiente amina en presencia en condiciones de retirada de agua, preferentemente mediante el uso de un separador de agua a temperatura elevada en un disolvente inerte o mediante el uso de tamiz molecular u otro agente desecante. De forma analoga se pueden incorporar estructuras analogas a A-2 con grupos benzotriazol o pirazol en lugar de triazol.
En general se pueden obtener ciclohexano-1,4-diaminas A-3 tambien mediante la sustitucion de grupos salientes Z adecuados en estructuras de la formula A-2. Son grupos salientes adecuados preferentemente grupos ciano; grupos
1.2.3- triazol-1-ilo. Son otros grupos salientes adecuados grupos 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo y grupos pirazol-1-ilo (Katritzky et al., Synthesis 1989, 66-69).
Una via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-3 es la reaccion de aminonitrilos A-2 con los correspondientes compuestos organometalicos, preferentemente compuestos de Grignard, preferentemente en eteres, preferentemente a TA. Los compuestos organometalicos estan disponibles en el mercado o se pueden preparar segun metodos conocidos. Otra via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-3 es la reaccion de aminotriazoles A-2 con los correspondientes compuestos organometalicos, preferentemente compuestos de Grignard, preferentemente en eteres, preferentemente a TA.
Los compuestos organometalicos estan disponibles en el mercado o se pueden preparar segun metodos conocidos de la bibliograffa.
Metodo 2:
Se pueden preparar estructuras de la formula A-4 mediante reaccion de cetonas A-1 con aminas primarias y reactantes acidos Z-H. Son reactantes Z-H adecuados por ejemplo cianuro de hidrogeno, 1,2,3-triazol, benzotriazol o pirazol.
Una via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-4 es la reaccion de cetonas con cianuros de metal y la correspondiente amina en presencia de acido, preferentemente en un alcohol, a temperaturas de -40 a 60 °C, preferentemente a temperatura ambiente con cianuros de metal alcalino en metanol.
Otra via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-4 es la reaccion de cetonas con
1.2.3- triazol y la correspondiente amina en presencia en condiciones de retirada de agua, preferentemente mediante el uso de un separador de agua a temperatura elevada en un disolvente inerte o mediante el uso de tamiz molecular u otro agente desecante. De forma analoga se pueden incorporar estructuras analogas a A-4 con grupos benzotriazol o pirazol en lugar de triazol.
En general se pueden obtener ciclohexano-1,4-diaminas A-5 tambien mediante la sustitucion de grupos salientes Z adecuados en estructuras de la formula A-4. Son grupos salientes adecuados preferentemente grupos ciano; grupos
1.2.3- triazol-1-ilo. Son otros grupos salientes adecuados grupos 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo y grupos pirazol-1-ilo (Katritzky et al., Synthesis 1989, 66-69).
Una via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-5 es la reaccion de aminonitrilos A-4 con los correspondientes compuestos organometalicos, preferentemente compuestos de Grignard, preferentemente en eteres, preferentemente a TA. Los compuestos organometalicos estan disponibles en el mercado o se pueden preparar segun metodos conocidos. Otra via particularmente preferente hasta dar compuestos de la estructura A-5 es la reaccion de aminotriazoles A-4 con los correspondientes compuestos organometalicos, preferentemente compuestos de Grignard, preferentemente en eteres, preferentemente a TA.
Los compuestos organometalicos estan disponibles en el mercado o se pueden preparar segun metodos conocidos de la bibliograffa.
Se pueden sintetizar ciclohexano-1,4-diaminas del tipo A-3 mediante metodos conocidos por el experto en la materia tambien a partir de A-5. Una incorporacion de sustituyentes (alquilo) se puede realizar entonces en las condiciones de una aminacion reductora a traves de un componente de aldehfdo.
Un metodo de este tipo conocido por el experto en la materia puede representar la reaccion con un aldehfdo con adicion de un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio.
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Se pueden sintetizar (1,4-diaminociclohexil)(heteroaril)metanonas sustituidas de tipo A-7, X=O mediante metodos conocidos por el experto en la materia a partir del educto A-2 que se ha descrito anteriormente, Z = CN. Mediante reaccion de heterociclos metalizados del tipo A-6 con el triple enlace de A-2, Z = CN se obtiene el intermedio A-7, X = NH. Una hidrolisis en condiciones acidas da lugar entonces con escision de imina A-7, X = O.
c) Sintesis de las 4-alquiloxiciclohexan-1-aminas
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Se pueden sintetizar 4-alquiloxiciclohexan-1-aminas sustituidas del tipo A-10 mediante metodos conocidos por el experto en la materia a partir del educto A-1. El alcoholato obtenido mediante la reaccion de alquinos metalizados con A-1 se hace reaccionar con los correspondientes electrofilos por ejemplo del tipo RoX (con X= por ejemplo Br, I, OTos, OTf etc.) hasta dar A-8. La reaccion de los carbinoles A-9 hasta dar las 4-alquiloxiciclohexan-1-aminas sustituidas de acuerdo con la invencion de tipo A-10 se puede realizar en disolventes organicos, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, benceno, tolueno, xilenos, dimetoxietano o dimetileter de dietilenglicol, en presencia de una base inorganica, por ejemplo carbonato de sodio, potasio o cesio o fosfato de potasio, en presencia de PdCh, Pd(OAc)2, PdCh(MecN)2, PdCh(PPh3)2 o cloruro de [1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio(II) (PEPPSI®), dado el caso en presencia de ligandos adicionales, por ejemplo trifenil-, tri-o-tolil-, triciclohexilo o tri-f-butilfosfina, dado el caso en presencia de catalizadores de transferencia de fase, por ejemplo cloruro de tetra-n-butilamonio, hidroxido de tetra-n-butilamonio o yoduro de tetra-n-butilamonio y a temperaturas entre 60 °C y 180 °C, tambien de forma asistida con microondas. .
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Se pueden sintetizar 4-aminometil-ciclohexil-1-aminas sustituidas del tipo A-14 mediante metodos conocidos por el experto en la materia a partir de los eductos A-1 conocidos. Partiendo de cetonas tales como A-1 se obtiene mediante una olefinacion de Wittig con fosforilidas los alquenos A-11 intermedios. Se pueden obtener entonces compuestos de la formula A-12 a partir de los correspondientes precursores A-11 en presencia de un complejo de cobalto-(II)-saleno mediante una hidrocianuracion (Carreira et al. Angew. Chem. Int. Ed., 46, 2006, 4519). Una reaccion del grupo nitrilo en A-12 con un agente reductor, por ejemplo un hidruro tal como borohidruro de sodio o de litio, cianoborohidruro de sodio, cianborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutil-aluminio, tri-(sec-butil)borohidruro de litio (L-Selectride®) o hidruro de litio y aluminio, dado el caso en presencia de acidos de Lewis, por ejemplo ZnCl2, Ni(OAc)2 o CoCl2 da las aminas A-13.
Metodo 1:
Las aminas de tipo A-13 se pueden acilar, sulfonilar o carbamoilar segun procedimientos conocidos por el experto en la materia hasta dar compuestos del A-14. Un metodo de este tipo conocido por el experto en la materia puede representar la reaccion con un anhfdrido o un cloruro de acido con adicion de una base, por ejemplo trietilamina.
Metodo: 2
Las aminas de tipo A-13 se pueden aminar de forma reductora segun procedimientos conocidos por el experto hasta dar compuestos del tipo A-14. Un metodo de este tipo conocido por el experto en la materia puede representar la reaccion con un aldehfdo con adicion de un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio.
d) Sintesis de los (4-aminociclohexil)metanoles
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Se pueden sintetizar (4-aminociclohexil)metanoles sustituidos del tipo A-18 mediante metodos conocidos por el experto en la materia a partir de los eductos A-15 conocidos. En la bibliograffa se describe la desprotonacion de esteres A-15 con una base, por ejemplo diisopropil-amida de litio (LDA) y reaccion con los correspondientes electrofilos por ejemplo del tipo Ro-X (con X= por ejemplo Br, I, OTos, OTf etc.) hasta dar A-16 (Williams et al. J. Org. Chem. 1980, 45, 5082; Shiner et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 436; Xia et al. Org. Lett. 2005, 7, 1315). Una reaccion de A-16 se puede realizar con un agente reductor, por ejemplo un hidruro tal como borohidruro de sodio o litio, cianborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, hidruro de diisobutil aluminio, tri-(sec-butil)borohidruro de litio (L-Selectride®) o hidruro de litio y aluminio, dado el caso en presencia de acidos de Lewis, por ejemplo, ZnCl2, Ni(OAc)2 o CoCl2 y una escision de cetal segun metodos conocidos por el experto en la materia mediante desproteccion mediante acidos. A este respecto, X esta seleccionado del grupo alquilo, alquilo/alquilideno/ alquilideno sustituido con arilo o alquilo (saturado/insaturado). Una proteccion del grupo hidroxilo segun metodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante reaccion con alquilvinil eteres, conduce a los correspondientes a-alcoxietil eteres A-17.
Se pueden preparar estructuras de la formula A-18 mediante reaccion de cetonas A-17 con aminas y reactantes acidos Z-H. Son reactantes Z-H adecuados por ejemplo cianuro de hidrogeno, 1,2,3-triazol, benzotriazol o pirazol.
Una via particularmente preferente hasta dar tales aminonitrilos es la reaccion de cetonas con cianuros de metal y la correspondiente amina en presencia de acido, preferentemente en un alcohol, a temperaturas de -40 a 60 °C, preferentemente a temperatura ambiente con cianuros de metal alcalino en metanol.
Otra via particularmente preferente hasta dar tales aminonitrilos es la reaccion de cetonas con 1,2,3-triazol y la correspondiente amina en presencia en condiciones de retirada de agua, preferentemente mediante el uso de un separador de agua a temperatura elevada en un disolvente inerte o mediante el uso de tamiz molecular u otro agente desecante. De forma analoga se pueden incorporar estructuras analogas con grupos benzotriazol o pirazol en lugar de triazol.
La incorporacion del resto R3 se puede realizar mediante sustitucion de grupos salientes Z adecuados, tal como se ha descrito por ejemplo ya para la reaccion de A-2 en A-3.
Los compuestos de la formula A-18 se pueden liberar a partir de los correspondientes acetales o de sus sales segun metodos conocidos por el experto en la materia mediante desproteccion mediante acidos. A este respecto, PG esta seleccionado del grupo de grupos protectores acetalicos conocidos por el experto en la materia para grupos hidroxilo, por ejemplo un grupo protector de a-alquiloxi-etil eter.
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e) Sintesis de las 4-indolilciclohexano-1,4-diaminas Metodo 1:
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Paso 1:
El grupo ceto se puede convertir segun metodos conocidos por la bibliograffa, en particular mediante el uso de las citas bibliograficas relevantes para la sintesis de A-1, en el monometilaminonitrilo.
Paso 2:
Se pueden transformar aminonitrilos A-19 con los correspondientes compuestos organometalicos, preferentemente organolitio y compuestos de Grignard, preferentemente en eteres, preferentemente a TA en derivados de alquino A-20. Los compuestos organometalicos estan disponibles en el mercado o se pueden preparar segun metodos conocidos.
Paso 3:
Se pueden convertir los derivados de alquino A-20 segun F. Messina et al. / Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 1681-1685 en los derivados de indol A-21 protegidos.
Paso 4:
Se pueden hacer reaccionar los derivados de indol A-21 segun metodos conocidos por la bibliograffa (comparese Protective Groups in Organic Synthesis by Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, WileyBlackwell; 4a Edicion) hasta dar derivados de indol A-22.
Paso 5:
Se pueden convertir los derivados de indol A-22 mediante metodos conocidos por el experto en la materia en amidas A-23. Un metodo de este tipo conocido por el experto en la materia puede ser por ejemplo la reaccion de A-22 con un acido carboxflico con adicion de un reactivo de acoplamiento por ejemplo carbonildiimidazol.
Se pueden convertir los derivados de indol A-22 mediante metodos conocidos por el experto en la materia en sulfonamidas A-23. Un metodo de este tipo conocido por el experto en la materia puede ser por ejemplo la reaccion de A-22 con un cloruro de sulfonilo con adicion de una base, por ejemplo trietilamina.
Se pueden convertir los derivados de indol A-22 mediante metodos conocidos por el experto en la materia en aminas
A-23. Un metodo de este tipo conocido por el experto en la materia puede ser por ejemplo la reaccion de A-22 con un aldehfdo con la adicion de un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio.
Metodo 2:
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Se pueden sintetizar ciclohexaminas sustituidas del tipo A-25 a partir del educto A-1 mediante la reaccion con alquinos metalizados. La reaccion de los carbinoles A-8' y A-9 hasta dar 4-alcoxiciclohexan-1-aminas sustituidas de tipo A-10' 10 se puede realizar en disolventes organicos, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, benceno, tolueno, xilenos, dimetoxietano o dimetileter de dietilenglicol, en presencia de una base inorganica, por ejemplo carbonato de sodio, potasio o cesio o fosfato de potasio, en presencia de PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2 o cloruro de [1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]-(3-cloropiridil)paladio(II) (PEPPSI®), dado el caso en presencia de ligandos adicionales,, por ejemplo trifenil-, tri-o- tolil-, triciclohexilo o tri-f-butilfosfina, dado el caso en presencia de 15 catalizadores de transferencia de fase, por ejemplo cloruro de tetra-n-butilamonio, hidroxido de tetra-n-butilamonio o yoduro de tetra-n-butilamonio y a temperaturas entre 60 °C y 180 °C, tambien de forma asistida con microondas. . Como alternativa a esto tambien una reaccion de heterociclos metalizados A-9' con educto A-1 en disolventes organicos a temperaturas entre 25 °C y -100 °C puede conducir a los carbinoles del tipo A-10'. La posterior ciclacion de A-10' hasta dar la sal de amonio A-24 se puede realizar en disolventes organicos en presencia de agentes de 20 fluoracion a temperaturas entre 25 °C y -100 °C. La apertura de la sal A-24 hasta dar las ciclohexanaminas sustituidas de acuerdo con la invencion del tipo A-25 se puede realizar con nucleofilos adecuados sin o incluso en presencia de disolvente organico a temperaturas entre 0 °C y 180 °C, tambien de forma asistida con microondas.
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Metodo 1
Sustitucion
R3 HN-R,
A-3
Metodo 2
LG
Hct=
LG = grupo sahente
Kr
y3,
y3'"
Y,r
y4*
Sustitucion
Se pueden sintetizar ciclohexanaminas sustituidas del tipo A-26 y A-27 a partir del educto A-5. Mediante la reaccion de heterociclos (metodo 1) o cianatos (metodo 2) con grupos salientes adecuados (por ejemplo con LG = Cl o 4-OMe-C6H4) se obtiene el intermedio A-3'. Los restantes grupos salientes se pueden sustituir sucesivamente por nucleofilos (Nu) adecuados y se obtienen las ciclohexanaminas sustituidas de acuerdo con la invencion del tipo A-26 y A-27.
g) Precursores
Los compuestos de las formulas generales A-1 y A-15 estan disponibles en el mercado, o su preparacion se conoce por el estado de la tecnica o se puede deducir a partir del estado de la tecnica de una forma evidente para el experto en la materia. Para esto son particularmente relevantes las siguientes citas: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al. J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al., J.Med.Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi et al., J.Med.Chem. 35, 11, 1992,2085-2094; Gleave et al.; Bioorg.Med.Chem.Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31,6, 1988; 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8.
Con respecto a otras particularidades en cuanto a la sintesis de los compuestos de acuerdo con la invencion se puede hacer referencia en su totalidad a los documentos WO2002/090317, WO2002/90330, W02003/008370,
W02003/008371, WO2003/080557, WO2004/043899, WO2004/043949, WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/110973, WO2005/110974, WO2005/110975, WO2006/108565, WO2007/079927, WO2007/079928, WO2008/009415 y WO2008/009416.
WO2004/043900, WO2004/043902, WO2004/043909, WO2005/066183, WO2005/110970, WO2005/110971, WO2005/110976, WO2005/110977, WO2006/018184, WO2007/079930, WO2007/079931, WO2007/124903,
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para una explicacion mas detallada de la invencion, sin embargo no han de exponerse de forma limitativa. Los ejemplos 2, 7, 18, 19, 26, 29, 30, 31,32, 44, 45, 53, 54, 56, 57, 95, 96, 108, 109, 126, 132, 134, 135, 147, 148, 151 y 152 son ejemplos de acuerdo con la invencion, los restantes ejemplos son ejemplos de referencia.
Los rendimientos de los compuestos preparados no estan optimizados. Todas las temperaturas estan sin corregir. La indicacion “eter” significa eter de dietilo, “EE” acetato de etilo y “DCM” diclorometano. La indicacion “equivalente” significa equivalente de cantidad de sustancia, “Pf.” punto de fusion o intervalo de fusion, “Des.” descomposicion, “TA” temperatura ambiente, “Abs.” absoluto (anhidro), “rac.” racemico, “conc.” concentrado, “min” minutos, “h” horas, “d” dfas, “% en vol.” porcentaje en volumen, “% en m” porcentaje en masa y “M” es una indicacion de concentracion en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatograffa en columna se empleo gel de sflice 60 (0,040 - 0,063 mm) de la empresa E. Merck, Darmstadt. Los examenes de cromatograffa de capa fina se llevaron a cabo con placas terminadas de HPTLC, gel de sflice 60 F 254, de la empresa E. Merck, Darmstadt. Las relaciones de mezcla de los eluyentes para los examenes cromatograficos estan indicadas siempre en volumen/volumen.
Ejemplo 1:
1-(Imino(1-metil-1H-indol-2-il)metil)-N1 ,N1 ,N4,N4-tetrametil-4-fenilciclohexan-1,4-diamino
bis(2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato)
a) 1,4-Bis-dimetilamino-4-fenilciclohexancarbonitrilo
Una mezcla de metanol (50 ml) y agua (50 ml) se acidifico con acido clorhfdrico (al 37 %, 0,2 ml) y se mezclo con enfriamiento con hielo y agitacion con una solucion acuosa de dimetilamina (al 40 %, 11,5 ml, 91 mmol). A continuacion se anadieron a la solucion 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (2,17 g, 10 mmol) y KCN (1,6 g, 24,6 mmol). Despues de 15 min se habfa producido una solucion clara. Se retiro el enfriamiento con hielo y se agito la preparacion durante 2,5 h a TA, comenzando a precipitar un solido blanco despues de aproximadamente 1 h. Para completar la precipitacion, la preparacion se llevo de nuevo a aproximadamente 0 °C mediante enfriamiento con hielo durante 1 h. A continuacion se separo el precipitado mediante una frita y se seco al vacfo a una temperatura de bano de 40 °C. Se obtuvo una mezcla de diasteroisomeros del compuesto del tftulo con un rendimiento de 1,83 g (67 %) y con un punto de fusion de 82-92 °C.
RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) 6 ppm: 29,3*, 30,2, 31,2, 37,7, 38,2, 39,9, 58,4*, 60,2, 62,4*, 118,7, 119,0, 126,8, 127,4, 127,7, 128,0, 136,2*, 137,7*
Senales ensanchadas
b) 1-[Imino-(1-metil-1H-indol-2-il)metil]-N,N,N',N'-tetrametil-4-fenil-ciclohexan-1,4-diamina [diastereoisomero no polar y diastereoisomero polar]
Con exclusion de humedad se anadieron a 0 °C a una solucion de n-butil-litio (2,5 N en n-hexano, 4 ml, 10 mmol) en THF seco (10 ml) /V-metilindol [1,31 g, 10 mmol, disuelto en THF seco (10 ml)]. La preparacion se agito durante 60 min manteniendo el enfriamiento, comenzando a precipitar un solido despues de aproximadamente 10 min. A continuacion se realizo la adicion de la mezcla de diasteroisomeros a partir del anterior paso [1,33 g, 5 mmol, disuelto en THF seco (10 ml)] en el intervalo de 10 min. Despues de finalizar la adicion se retiro el enfriamiento y se agito la preparacion despues de alcanzar la TA durante otras 18 h. - Para el tratamiento se mezclo la preparacion cuidadosamente con una mezcla de THF (5 ml) y agua (1 ml). A continuacion, a la mezcla se anadio solucion saturada de NaCl (30 ml). La fase organica se separo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y a continuacion se concentraron. El residuo obtenido (2,7 g) se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60 G (10 g); acetato de etilo (100 ml), acetato de etilo/etanol 1: 1 (100 ml), EtOH 50 ml]. El diastereoisomero no polar se obtuvo asf en un rendimiento del 26 % (526 mg), el diastereomero polar en un rendimiento del 32 % (650 mg).
c) 1-(Imino(1-metil-1H-indol-2-il)metil)-N1,N1,N4,N4-tetrametil-4-fenilciclohexan-1,4-diamino bis(2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato)
El diastereoisomero no polar (230 mg, 0,61 mmol) se disolvio en propan-2-ol (5 ml) en el calor de ebullicion y se mezclo con una solucion caliente de acido cftrico [382 mg, 2 mmol en propan-2-ol (4 ml)]. Durante el enfriamiento de la solucion a TA se produjo un precipitado. La preparacion se dejo para la complecion de la precipitacion durante 20 h a 5 °C, despues se separo el solido mediante una frita y se seco. El biscitrato se obtuvo asf en forma de solido vftreo con un rendimiento de 310 mg (64 %).
RMN de 13C (101 MHz, DMSO-D6) 6^ppm: 25,5 (propan-2-ol), 26,9, 27,4, 30,9, 37,5, 38,1, 43,3, 62,0 (propan-2-ol?), 62,7, 66,1*, 71,9, 101,3*, 110,1, 119,7, 120,7, 122,1, 126,3, 128,6, 128,8, 132,1*, 137,0, 137,3, 171,2, 173,5, 175,5 *senales muy ensanchadas Ejemplo 2:
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(4-Dimetilamino-4-fenil-1-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-(1-metil-1H-indol-2-il)metanona (diastereoisomero no polar)
Durante la smtesis del compuesto del ejemplo 6, etapa b) se produjo tambien el compuesto no polar analogo como mezcla, el mismo (680 mg) se mezclo con Hcl 2 N (20 ml) y se agito durante 18 h a TA. Precipito un solido. Para el tratamiento se basifico la mezcla de reaccion a temperatura ambiente con NaOH 2 N (30 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y a continuacion se concentraron. Los intentos para recristalizar el producto en bruto producido (a partir de acetato de etilo y DMSO) no condujeron a ninguna separacion de la impureza. Una parte del producto en bruto obtenido se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60 G (10 g); ciclohexano/acetato de etilo 2:8 (100 ml)]. El compuesto del fftulo se aislo de este modo con un punto de fusion de 212-218 °C en una cantidad de 59 mg.
RMN de 13C (101 MHz, CDCh) 6 ppm: 24,6, 26,4*, 29,9, 32,3, 37,9, 45,6, 59,9* 67,6, 110,1, 110,6, 120,3, 122,7, 124,9, 125,8, 126,5, 127,3, 127,6, 134,4, 138,2*, 138,9, 198,2 *Senales ensanchadas
Ejemplo 3:
1-(Imino(1-metil-1H-indol-2-il)metil)-N1,N1,N4,N4-tetrametil-4-fenilciclohexan-1,4-diamino bis(2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato) (diastereoisomero polar)
El diastereoisomero polar del ejemplo 1, etapa b) (248 mg, 0,66 mmol) se disolvio en propan-2-ol (5 ml) en el calor de ebullicion y se mezclo con una solucion caliente de acido dtrico [382 mg, 2 mmol, en propan-2-ol caliente (4 ml)]. Durante el enfriamiento de la solucion a TA se produjo un precipitado. La preparacion se dejo para la complecion de la precipitacion durante 20 h a 5 °C, despues se separo el solido mediante una frita y se seco. El citrato se obtuvo asf con un rendimiento de 380 mg (73 %, punto de fusion a partir de 80 °C) como biscitrato.
RMN de 13C (101 MHz, DMSO-D6) 6 ppm: 24,0, 25,4 (propan-2-ol), 28,1, 31,4, 37,4, 37,5, 43,4, 62,0, 64,4 (propan-2-ol), 67,8, 71,8, 103,4, 110,2, 119,7, 121,0, 122,4, 126,2, 128,8, 129,2, 129,3, 130,2, 136,2, 137,8, 170,9, 171,2, 175,6
Ejemplo 4:
(1,4-Bis-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-(1-metil-1H-indol-2-il)metanona (diastereoisomero no polar)
El compuesto de ejemplo 1 (250 mg, 0,62 mmol) se mezclo con HCl 2 N (10 ml) y se agito durante 3 h a TA asf como durante 1 h a 50 °C (temperatura de bano). Durante el tiempo de reaccion se produjo un precipitado. - Para el tratamiento en primer lugar se neutralizo la mezcla de reaccion a temperatura ambiente con K2CO3 y despues se convirtio en rigurosamente basica con NaOH 2 N (1 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y a continuacion se concentraron. El residuo obtenido (240 mg) se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60 G (10 g); ciclohexano/acetato de etilo 1:1, (100 ml)]. El compuesto del fftulo se separo asf del producto de partida aun presente y se obtuvo con un rendimiento de 120 mg (48 %) con un punto de fusion de 165-169 °C (despues de la recristalizacion a partir de etanol).
RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) 6 ppm: 24,2, 30,2, 32,3, 37,9, 38,8, 59,0, 69,6, 110,1, 111,5, 120,3, 122,9, 125,0,
125.8, 126,3, 126,8, 127,4, 134,8, 139,0, 139,3, 198,9
Ejemplo 5:
(1,4-Bis-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-(1-metil-1H-indol-2-il)-metanona (diastereoisomero polar)
El compuesto de ejemplo 3 (360 mg, 0,9 mmol) se mezclo con HCl 2 N (10 ml) y se agito durante 4 h a 70 °C (temperatura de bano). - Para el tratamiento se neutralizo en primer lugar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente con K2CO3 y despues se convirtio en rigurosamente basica con NaOH 2 N (1 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y a continuacion se concentraron. El residuo obtenido (240 mg) se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60 G (10 g); ciclohexano/acetato de etilo 1:1, (150 ml), acetato de etilo (50 ml)]. El compuesto del fftulo se aislo de este modo con un rendimiento de 234 mg (65 %) con un punto de fusion de 109-111 °C (despues de la recristalizacion a partir de propan-2-ol).
RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) 6 ppm: 25,2, 29,8, 32,5, 38,3, 38,5, 61,8, 69,7, 110,2, 111,7, 120,3, 122,9, 125,1,
125.8, 126,5, 127,8, 127,9, 133,7, 136,8, 139,2, 198,4
Ejemplo 6:
4-(Imino(1-metil-1H-indol-2-il)metil)-N,N-dimetil-1-fenil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexanamina (diastereoisomero polar)
a) 4-Dimetilamino-4-fenil-1-(pirrolidin-1-il)ciclohexancarbonitrilo
Una mezcla de metanol (50 ml) y agua (50 ml) se acidifico con acido clortffdrico (37 %, 0,2 ml) y se mezclo con
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enfriamiento con hielo y agitacion con pirrolidina (7,5 ml, 91 mmol). A continuacion se anadio a la solucion 4-dimetilamino-4-fenilcidohexanona (2,17 g, 10 mmol). Para conseguir una disolucion en la medida de lo posible completa de la cetona se agito la preparacion durante 10 min. Despues se realizo la adicion de KCN (1,6 g, 24,6 mmol). Se retiro el enfriamiento con hielo y se agito la preparacion durante 2 d a TA, precipitando un solido blanco. Para completar la precipitacion, se llevo la preparacion de nuevo a aproximadamente 0 °C durante 1 h mediante enfriamiento con hielo. A continuacion se separo el precipitado mediante una frita y se seco al vacfo a una temperatura de bano de 40 °C. Se obtuvo una mezcla de diasteroisomeros del compuesto del tftulo con un rendimiento de 2,7 g (90 %) y con un punto de fusion de 136-142 °C.
AS 09460: RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) □S^ppm: 23,4, 23,5, 29,1*, 31,4, 32,3*, 37,7, 38,2, 48,0, 48,1, 58,8*, 60,3*, 61,8*, 62,2*, 119,7, 120,0, 126,7, 126,8, 127,4, 127,7, 127,9, 136,4*, 137,5*
*Senales ensanchadas
b) 4-(Imino(1-metil-1H-indol-2-il)metil)-N,N-dimetil-1-fenil-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexanamina (diastereoisomero polar)
Con exclusion de humedad se anadieron a 0 °C a una solucion de n-butil-litio (2,5 N en n-hexano, 4 ml, 10 mmol) en THF seco (10 ml) /V-metilindol [1,31 g, 10 mmol, disuelto en THF seco (10 ml)]. La preparacion se agito durante 60 min manteniendo el enfriamiento, comenzando a precipitar un solido despues de aproximadamente 10 min. A continuacion se realizo la adicion de la mezcla de diasteroisomeros a partir del anterior paso [1,49 g, 5 mmol, disuelto en THF seco (20 ml)] en el intervalo de 20 min. Despues de finalizar la adicion se retiro el enfriamiento y se agito la preparacion despues de alcanzar la TA durante otras 18 h. - Para el tratamiento se mezclo la preparacion cuidadosamente con una mezcla de THF (5 ml) y agua (1 ml). A continuacion, a la mezcla se anadio solucion saturada de NaCl (30 ml). La fase organica se separo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y a continuacion se concentraron. El residuo obtenido (2,78 g) se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60 G (10 g); acetato de etilo (200 ml), acetato de etilo/etanol 1: 1 (50 ml)]. El diastereoisomero polar se pudo aislar de este modo con un rendimiento del 6 % (140 mg) en forma de masa viscosa. El diastereomero no polar se obtuvo en forma de mezcla.
RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) □S^ppm: 24,2, 26,0, 29,8, 31,7, 38,2, 44,9, 61,3, 64,2, 104,9, 109,8, 119,9, 121,4, 122,7, 126,5, 127,0, 127,6, 127,7, 137,0, 137,3, 138,3, 175,2
Ejemplo 7:
(4-Dimetilamino-4-fenil-1-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-(1-metil-1H-indol-2-il)metanona (diastereoisomero polar)
El compuesto de ejemplo 6, etapa b) (99 mg, 0,23 mmol) se mezclo con HCl 2 N (3 ml) y se agito durante 18 h a TA. Inmediatamente despues de la adicion del acido comenzo una coloracion naranja de la solucion. - Para el tratamiento se basifico la mezcla de reaccion a temperatura ambiente con NaOH 2 N (5 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x10 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y a continuacion se concentraron. El residuo obtenido (84 mg) se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60 G (10 g); acetato de etilo (120 ml)]. El compuesto del tftulo se aislo de este modo con un rendimiento de 68 mg (68 %) con un punto de fusion a partir de 134 °C.
RMN de 13C (101 MHz, CDCl3) S ppm: 24,1, 26,3*, 29,9, 32,4, 38,3, 45,3, 61,6*, 67,9, 110,2, 111,1, 120,3, 122,9, 125,0, 125,9, 126,5, 127,8, 127,9, 134,1, 136,9*, 139,1, 198,1 senales ensanchadas
Ejemplo 8:
N,N,N'-Trimetil-1,4-difenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero no polar)
a) 4-dimetilamino-1-metilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
A una solucion enfriada a 0 °C de acido clorhfdrico 4 N (3,75 ml) y metanol (2,25 ml) se anadio una solucion acuosa al 40 % de metilamina (8,7 ml, 69 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (3,13 g, 14,4 mmol), disuelta en metanol (15 ml). A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con cianuro de potasio (2,25 g, 34 mmol) y se agito durante
5 d a TA. Para la preparacion se mezclo la mezcla con agua (60 ml) y se extrajo con eter (3x 50 ml). Las fases
organicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacfo.
Rendimiento: 3,48 g (94 %), mezcla de diastereomeros
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,31 (1 H, m); 1,64 (1 H, m); 1,79 (2 H, m); 1,93 (6 H, d); 2,03 (2 H, m); 2,22 y 2,34 (3 H,
dd); 2,77 (1 H, m); 2,63 y 2,77 (1 H, m); 7,33 (5 H, m).
b) N,N,N'-Trimetil-1,4-difenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero no polar)
Se dispuso fenil-litio (8,4 ml, 15 mmol), solucion 1,8 M en eter de dibutilo) bajo argon y se mezclo a TA gota a gota con una solucion de la mezcla de diastereoisomeros del anterior paso (1,29 g, 5 mmol) en eter de dietilo (15 ml). A este respecto se calento la mezcla de reaccion a 35 °C y precipito un solido. La mezcla de reaccion se cocio durante 30 min a reflujo (bano 50 °C), a continuacion se hidrolizo en un bano de hielo (0-10 °C) con una solucion al 20 % de NH4Cl (10 ml) y se separo la fase organica. La fase acuosa se extrajo con eter (2x30 ml). Las soluciones organicas
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combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo.
El residuo se separo mediante cromatograffa instantanea (50 g de gel de sflice) con cloroformo/metanol (20:1 ^9:1 □ 1:1 + 1 % TEA) .
Rendimiento: 283 mg (18 %) de diastereomero no polar, aceite
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,64 (2 H, m); 1,86 (3 H, s); 1,92 (6 H, s); 2,09 (6 H, m); 7,25 (2 H, m); 7,35 (6 H, m); 7,49 (2 H, m).
Ejemplo 9:
N,N,N'-T rimetil-1,4-difenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero polar)
Durante la purificacion del compuesto de ejemplo 8 etapa b) se pudo aislar tambien el diastereomero polar analogo. Rendimiento: 306 mg (20 %) de diastereomero polar.
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,47 (2 H, m); 1,87 (5 H, m); 1,95 (6 H, s); 2,13 (4 H, m); 7,10 (1 H, m); 7,23 (5 H, m); 7,34 (4 H, m).
Ejemplo 10:
N,N,N',N'-Tetrametil-1,4-difenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero no polar)
Una solucion del compuesto de ejemplo 8 (242 mg, 0,78 mmol) y formalina (1,1 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (10 ml) se mezclo por porciones con cianoborohidruro de sodio (200 mg, 3,2 mmol) y se agito durante 45 min a TA. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito durante 45 min a TA.
Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se recogio en NaOH 2 N (10 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3x10 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCl3/MeOH (1:1).
Rendimiento: 230 mg (92 %)
Punto de fusion: 117-118 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,76 (4 H, ancho); 1,96 (12 H, s); 2,28 (4 H, ancho); 7,15 (2 H, m); 7,27 (8 H, m). Ejemplo 11:
N,N,N',N'-Tetrametil-1,4-difenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero polar)
Una solucion del compuesto de ejemplo 9, etapa b) (223 mg, 0,72 mmol) y formalina (1,0 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (10 ml) se mezclo por porciones con cianoborohidruro de sodio (182 mg, 2,9 mmol) y se agito durante 45 min a TA. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito durante 45 min a TA.
Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se recogio en NaOH 2 N (10 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3x10 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCh/MeOH (9:1).
Rendimiento: 160 mg (69 %)
Punto de fusion: 197-198 °C
RMN de 1H (CD3OD): 1,47 (4 H, d); 1,91 (12 H, s); 2,75 (4 H, d); 7,32 (2 H, m); 7,46 (8 H, m).
Ejemplo 12:
1-Bencil-N,N,N',N'-tetrametil-1,4-fenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero no polar)
a) 1,4-Bis-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
A una mezcla de acido clorhfdrico 4 N (14 ml) y metanol (5 ml) se anadio con enfriamiento con hielo una solucion acuosa al 40 % de dimetilamina (14 ml, 110,5 mmol), 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (5,00 g, 23,04 mmol) y cianuro de potasio (3,60 g, 55,3 mmol). La mezcla se agito durante 2 d a temperatura ambiente y a continuacion despues de la adicion de agua (200 ml) se extrajo con eter (4 x 150 ml). Despues de la concentracion de la solucion, el residuo se recogio en diclorometano (200 ml) y se seco con sulfato de magnesio durante una noche, se filtro y el disolvente se retiro al vacfo. El nitrilo se obtuvo en forma de aceite, que cristalizo por completo.
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Rendimiento: 5,87 g (90 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,36 (1H, m); 1,61 (1 H, m); 1,61 (2 H, m); 1,92 (8 H, m); 2,16 (4 H, m); 2,28 (3 H, s); 2,44 (1 H, m); 2,59 (1 H, m); 7,35 (5 H, m).
b) 1-Bencil-N,N,N',N'-tetrametil-4-fenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero no polar)
Con el compuesto del tftulo del paso anterior (5,84 g, 20,5 mmol) disuelto en THF (115 ml) y con enfriamiento con hielo se mezclo gota a gota con cloruro de bencilmagnesio 2 M (36 ml, 71,57 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se mezclo con una solucion al 20 % de cloruro de amonio (15 ml) y agua (10 ml) y se extrajo con eter de dietilo (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y solucion saturada de NaCl (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo.
El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con ciclohexano/acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 770 mg (11 %) de diastereomero no polar
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,57 (4 H, m); 1,72 (2 H, m); 1,79 (6 H, s); 2,19 (6 H, s); 2,23 (2 H, m); 2,63 (2 H, s); 7,26 (10 H, m).
Ejemplo 13:
1-Bencil-N,N,N',N'-tetrametil-1,4-fenil-ciclohexan-1,4-diamina (diastereomero polar)
Durante la purificacion del compuesto de ejemplo 12 etapa b) se pudo aislar tambien el diastereomero polar analogo.
El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con ciclohexano/acetato de etilo (1:1). El diastereomero no polar se obtuvo de forma limpia. El diastereomero polar se aislo de forma impurificada y se purifico de nuevo mediante cromatograffa instantanea con acetonitrilo/metanol/NH4Cl 1 N (9:1:1).
Rendimiento: 600 mg (9 %) de diastereomero polar
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,88 (2 H, t); 1,70 (2 H, m); 1,85 (6 H, s); 1,90 (2 H, m); 2,14 (2 H, m); 2,26 (6 H, s); 2,48 (2 H, s); 7. 00 (6 H, m); 7,18 (4 H, m).
RMN de 13C (DMSO-d6): 27,1; 28,6; 36,3; 36,8; 37,8; 57,0; 60,5; 125,2; 125,8; 127,1; 127,2; 130,2; 136,9; 138,7. Ejemplo 14:
4-Metoxi-4-(3-(metoximetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
a) [4-Metoxi-4-(3-metoxi-prop-1-inil)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina
A una solucion 2,5 M de butil-litio en hexano (8,4 ml, 21,0 mmol) se anadio gota a gota -30 °C con argon eter de metilpropargilo (1,47 g, 21,0 mmol) disuelto en THF abs. (15 ml). A continuacion se anadio a -30 °C una solucion de la 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (4,34 g, 20 mmol) en THF abs. (20 ml) y bromuro de litio (0,87 g, 10 mmol) disuelta en THF abs. (2,5 ml). La mezcla de reaccion se calento a -5 °C, se mezclo gota a gota con una solucion de yoduro de metilo (4,25 g, 30 mmol) en DMSO abs. (25 ml) y se agito durante 2 h a 50 °C. Para el tratamiento de la mezcla de reaccion se anadio con enfriamiento con bano de hielo agua (30 ml) y se extrajo con ciclohexano (4 x 50 ml). La fase organica se lavo con una solucion al 20 % de cloruro de amonio, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCl3/MeOH (20:1).
Rendimiento: 2,34 g (39 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,57 (2 H, m); 1,96 (10 H, m); 2,25 (2 H, m); 3,18 (3 H, s); 3,27 (3 H, m); 4,05 (2 H, s); 7,37 (5 H, m).
b) [4-Metoxi-4-(3-metoxi-prop-1-inil)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina
Se disolvieron 2-yodoanilina (328 mg, 1,5 mmol), el compuesto del tftulo del paso anterior (452 mg, 1,5 mmol) y carbonato de sodio (795 mg, 7,5 mmol) en DMF abs. (10 ml) bajo argon. A continuacion se anadio el catalizador (PEPPSI®, 204 mg, 0,3 mmol) y se agito la solucion a 100 °C durante 24 h. Para el tratamiento se concentro hasta sequedad la solucion de reaccion negra al vacfo, el residuo se disolvio en CHCl3 y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCla/MeOH (20:1^9:1).
Rendimiento: 71 mg (12 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,62 (2 H, m); 2,22 (10 H, m); 2,63 (2 H, m); 3,00 (3 H, s); 3,10 (3 H, m); 4,46 (2 H, s);6,95
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(2 H, m); 7,28 (1 H, d); 7,46 (6 H; m); 10,72 (1 H, s).
c) 4-Metoxi-4-(3-(metoximetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
El compuesto del tftulo del paso anterior (217 mg, 0,55 mmol) se disolvio en etanol caliente (4 ml) y se mezclo con una solucion de acido cftrico (106 mg, 0,55 mmol) en etanol caliente (2 ml). Despues de reposar durante 2 horas en el refrigerador y la adicion de eter, se aspiro el solido producido y se seco al vacfo.
Rendimiento: 165 mg (51 %)
Punto de fusion: 184-186 °C,
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,61 (2 H, m); 2,22 (4 H, m); 2,37 (6 H, s); 2,52 (4 H, m); 3,01 (3 H, s); 3,08 (3 H, m); 4,45 (2 H, s); 6,99 (2 H, m); 7,25 (1 H, d); 7,50 (4 H, m); 7,65 (2 H, m); 10,73 (1 H, s).
Ejemplo 15:
4-(Benciloxi)-4-(3-(metoximetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina
a) [4-Benciloxi-4-(3-metoxi-prop-1-inil)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina
A una solucion 2,5 M de butil-litio en hexano (2,1 ml, 5,2 mmol) se anadio gota a gota -30 °C bajo argon eter de metilpropargilo (0,36 g, 5,2 mmol) disuelto en THF abs. (5 ml). A continuacion se anadio a -30 °C una solucion de la 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,08 g, 5,0 mmol) en THF abs. (5 ml) y bromuro de litio (0,22 g, 2,5 mmol) disuelta en THF abs. (2,0 ml). La mezcla de reaccion se calento a -5 °C, se mezclo gota a gota con una solucion de bromuro de bencilo (1,28 g, 7,5 mmol) en DMSO abs. (10 ml) y se agito durante 2 h a 50 °C. Para el tratamiento de la mezcla de reaccion se anadio con enfriamiento con bano de hielo agua (10 ml) y se extrajo con ciclohexano (4 x 20 ml). La fase organica se lavo con una solucion al 20 % de cloruro de amonio, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCl3/MeOH (40:1).
Rendimiento: 541 mg (29 %), compuesto no polar
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,67 (2 H, m); 1,94 (6 H, s); 2,04 (4 H, m); 2,30 (2 H, m); 3,19 (3 H, s); 4,09 (2 H, s); 4,60 (2 H, s); 7,31 (10 H, m).
b) 4-(Benciloxi)-4-(3-(metoximetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina
Se disolvieron 2-acetilamino-yodoanilina (359 mg, 1,37 mmol), del compuesto del tftulo del paso previo (519 mg, 1,37 mmol) y carbonato de sodio (726 mg, 6,85 mmol) en DMF abs. (10 ml) bajo argon. A continuacion se anadio el catalizador (PEPPSI, 190 mg, 0,28 mmol) y se agito la solucion a 100 °C durante 24 h. Para el tratamiento se concentro hasta sequedad la solucion de reaccion negra al vacfo, el residuo se disolvio en CHCl3 y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCl3/MeOH (50:1).
Rendimiento: 210 mg (33 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,67 (2 H, m); 1,61 (2 H, m); 2,10 (6 H, sa); 2,38 (2 H, m); 2,70 (2 H, m); 3,11 (3 H, s); 4,13 (2 H, s); 4,57 (2 H, s); 7,02 (2 H, m); 7,30 (12 H, m); 10,78 (1 H, s).
Ejemplo 16:
4-Etoxi-4-(3-(metoximetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato a) [4-Etoxi-4-(3-metoxi-prop-1-inil)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina
A una solucion 2,5 M de butil-litio en hexano (8,4 ml, 21,0 mmol) se anadio gota a gota -30 °C con argon eter de metilpropargilo (1,47 g, 21,0 mmol) disuelto en THF abs. (15 ml). A continuacion se anadio a -30 °C una solucion de la 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (4,34 g, 20,0 mmol) en THF abs. (20 ml) y bromuro de litio (0,87 g, 10 mmol) disuelto en THF abs. (2,5 ml). La mezcla de reaccion se calento a -5 °C, se mezclo gota a gota con una solucion de yoduro de etilo (4,68 g, 30 mmol) en DMSO abs. (30 ml) y se agito durante 2 h a 50 °C. Para el tratamiento de la mezcla de reaccion se anadio con enfriamiento con bano de hielo agua (30 ml) y se extrajo con ciclohexano (4 x 50 ml). La fase organica se lavo con una solucion al 20 % de cloruro de amonio, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCl3/MeOH (20:1).
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b) [4-Etoxi-4-(3-metoximetil-1H-indol-2-il)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina
N-(2-Yodo-fenil)-acetamida (522 mg, 2,0 mmol), el compuesto del tftulo del paso anterior (631 mg, 2,0 mmol) y carbonato de sodio (1,06 g, 10,0 mmol) se disolvieron en DMF abs. (10 ml) bajo argon. A continuacion se anadio el catalizador (PEPPSI, 272 mg, 0,4 mmol) y se agito la solucion a 100 °C durante 24 h. Para el tratamiento se concentro hasta sequedad la solucion de reaccion negra al vacfo, el residuo se disolvio en CHCh y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con CHCh/MeOH (50:1).
Rendimiento: 249 mg (31 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,11 (3 H, t); 1,61 (2 H, m); 1,99 (8 H, m); 2,19 (2 H, m); 2,48 (2 H, m); 3,12 (5 H, m); 4,53 (2 H, s); 6,99 (2 H, m); 7,27 (2 H, d); 7,47 (5 H, m); 10,61 (1 H, s).
c) 4-Etoxi-4-(3-(metoximetil)-1H-indol-2-il)-N,N-dimetil-1-fenilciclohexanamina 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
El compuesto del tftulo del paso anterior (188 mg, 0,462 mmol) se disolvio en etanol caliente (4 ml) y se mezclo con una solucion de acido cftrico (89 mg, 0,462 mmol) en etanol caliente (2 ml). Despues de reposar durante 2 horas en el refrigerador y la adicion de eter, se aspiro el solido producido y se seco al vacfo.
Rendimiento: 152 mg (55 %)
Punto de fusion: 166-167 °C,
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,12 (3 H, t); 1,57 (2 H, m); 2,17-2,35 (10 H, m); 2,58 (4 H, m); 2,70 (2 H, m); 3,11 (3 H, m); 4,51 (2 H, s); 6,98 (2 H, m); 7,24 (2 H, d); 7,43 (4 H, m); 7,62 (2 H, m); 10,67 (1 H, s).
Ejemplo 17:
N-((-4-(Dimetilamino)-1-metil-4-fenilciclohexil)metil)acetamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
a) Dimetil-(4-metilen-1-fenil-ciclohexil)-amina
En argon se dispuso terc-BuOK (0,550 g, 4,74 mmol) en eter abs. (10 ml) y se anadio bromuro de metil-trifenilfosfonio (1,89 g, 4,74 mmol). A continuacion se calento a 40 °C durante 30 min. Despues de este tiempo de reaccion se anadio gota a gota cuidadosamente 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (1,00 g, 4,60 mmol) disuelta en THF abs. (10 ml) y se calento la solucion de reaccion a 50 °C durante 5 h. La preparacion de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente y se concentro hasta sequedad al vacfo. El residuo se recogio en dioxano (50 ml) y se mezclo con HCl/dioxano (5 ml). El solido precipitado se aspiro y se lavo con eter. El clorhidrato aislado se basifico con NaOH 2 N y se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 0,86 g (61 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,82 (2 H, m); 1,99 (2 H, m); 2,30 (2 H, m); 2,43 (6 H, d); 3,01 (2 H, m); 4,67 (2 H, s); 7,55 (3 H, m); 7,72 (2 H, m).
b) 4-Dimetilamino-1-metil-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
Se disolvio complejo de R-R-cobalto-(II)-saleno (ligando de Jacobsens, 26,0 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (5 ml), se mezclo con acido acetico (29 pl, 0,08 mmol, 2 eq.) y se agito durante 30 min en un matraz abierto. A continuacion se concentro al vacfo la preparacion y con tolueno se retiro de forma azeotropica el exceso de acido acetico. Se dispuso el catalizador de cobalto-(III) preparado en etanol abs. (5 ml) bajo argon. Despues de 2 min se produjo la adicion del compuesto del tftulo del paso anterior (0,860 g, 3,99 mmol) disuelto en etanol (8 ml), p-toluenosulfonilcianuro (714 mg, 5,58 mmol) seguido de fenilsilano (0,49 ml, 3,99 mmol). A continuacion se anadio de nuevo etanol (5 ml) y se agito la solucion de reaccion durante 3 d a temperatura ambiente. La preparacion se concentro hasta sequedad al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea (2 x en gel de sflice normal y 1 x en gen de sflice ultrafino) con ester acetico. Otras investigaciones han arrojado que es suficiente una unica purificacion mediante cromatograffa en columna en gel de sflice ultrafino con cloroformo/metanol (20:1).
Rendimiento: 0,130 g (13 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,09 (2 H, m); 1,16 (3 H, s); 1,78 (2 H, m); 1,87 (2 H, m); 1,92 (6 H, s); 2,56 (2 H, m); 7,32 (5 H, m).
RMN de 13C (DMSO-d6): 25,4; 29,8; 33,1; 33,7; 37,8; 60,3; 124,5; 126,5; 127,5; 127,7; 135,4.
c) (4-Aminometil-4-metil-1-fenil-ciclohexil)-dimetil-amina
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30 min. El precipitado se filtro a traves de celite y se lavo con diclorometano (50 ml). El filtrado se concentro hasta sequedad al vacfo.
Rendimiento: 0,12 g (90 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,72 (3 H, s); 0,99 (2 H, m); 1,13 (2 H, t, NH2); 1,50 (2 H, m); 1,84 (2 H, m); 1,90 (6 H, s); 2,04 (2 H, m); 2,39 (2 H, t); 7,24 (5 H, m).
d) N-(4-dimetilamino-1-metil-4-fenil-ciclohexilmetil)-acetamida
El compuesto del tftulo del paso anterior (0,120 g, 0,48 mmol) se disolvio en THF abs. (2,5 ml) y se mezclo con trietilamina (72,0 pl, 0,53 mmol) y cloruro de acetilo (42,0 mg, 38,0 pl, 0,53 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La preparacion se concentro hasta sequedad al vacfo, el residuo se concentro en ester acetico (10 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y con solucion saturada de NaCl. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 109 mg (77 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,71 (3 H, s); 0,96 (2 H, m); 1,17 (2 H, m); 1,47 (2 H, m); 1,84 (3 H, s); 1,91 (6 H, s); 2,11 (2 H, m); 3,02 (2 H, d) 7,30 (5 H, m); 7,69 (1 H, t).
e) N-((-4-(dimetilamino)-1-metil-4-fenilciclohexil)metil)acetamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
El compuesto del tftulo del paso anterior (102 mg, 0,35 mmol) se disolvio en etanol caliente (4 ml). Se disolvio acido cftrico (67,0 mg, 0,35 mmol) en etanol caliente (1,0 ml) y se anadio. La preparacion se siguio agitando durante 2 h a temperatura ambiente. Ya que no se produjo ningun precipitado, la solucion se concentro al vacfo. El residuo se agito con eter, se concentro de nuevo al vacfo y a continuacion se seco al vacfo. El citrato deseado se obtuvo en forma de solido poroso.
Rendimiento: 167 mg (98 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,62 (3 H, s); 0,92 (2 H, m); 1,45 (2 H, m); 1,83 (3 H, s); 2,07-2,60 (14 H, m); 3,07 (2 H, d) 7,46 (5 H, m); 7,72 (1 H, t).
Ejemplo 18:
4-Cloro-N-((-4-(dimetilamino)-1-metil-4-fenilciclohexil)metil)bencenosulfonamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
a) 4-Cloro-N-(4-dimetilamino-1-metil-4-fenil-ciclohexilmetil)-bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo del ejemplo 17, paso c) (0,160 g, 0,65 mmol) se disolvieron en THF abs. (3,4 ml), se mezclo con trietilamina (97 pl, 0,714 mmol) y cloruro de acido 4-clorobencenosulfonico (151 mg, 0,71 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 d. La preparacion se concentro hasta sequedad al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea: 1. Columna con ester acetico/etanol (9:1) y 2. Columna con ester acetico.
Rendimiento: 70 mg (26 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): espectro de muy mala resolucion.
b) 4-Cloro-N-((-4-(dimetilamino)-1-metil-4-fenilciclohexil)metil)bencenosulfonamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
El compuesto del tftulo del paso anterior (0,070 g, 0,17 mmol) se disolvio en isopropanol caliente (4 ml). Se disolvio acido cftrico (32,0 mg, 0,17 mmol) en isopropanol caliente (1,0 ml) y se anadio. La preparacion se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Ya que no se produjo ningun precipitado, la solucion se concentro al vacfo. El residuo se agito con eter, se concentro de nuevo al vacfo y a continuacion se seco al vacfo. El citrato deseado se obtuvo en forma de solido poroso.
Rendimiento: 58 mg (57 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,64 (3 H, m); 0,90-1,04 (6 H, m); 1,54 (2 H, m); 1,92 (2 H, m); 2,31 (6 H, s); 2,73 (4 H, m); 7,47-7,84 (5 H, m); 10,8 (2 H, ancho).
Ejemplo 19:
N-((1-Butil-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)metil)-4-clorobencenosulfonamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato; a) (4-Butiliden-1-fenil-cichlohexil)-dimetil-amina
Se dispuso ferc-butilato de potasio (2,75 g, 23,7 mmol) bajo argon en eter abs. (50 ml) y se mezclo con bromuro de butil-trifenilfosfonio (9,45 g, 23,7 mmol). La preparacion se calento durante 30 min a 40 °C. Despues se anadio la
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4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (5,00 g, 23,0 mmol) disuelta en THF abs. (50 ml) cuidadosamente (reaccion exotermica). La preparacion se calento durante 6,5 h a 50 °C y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la preparacion se concentro al vacfo hasta sequedad, se recogio en dioxano (20 ml) y se mezclo con HCl/dioxano (5 ml). A este respecto se produjo un precipitado. El mismo se filtro, se lavo con eter (10 ml), a continuacion se basifico con NaOH 2 N y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vacfo.
Rendimiento: 4,60 g (77 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,83 (3 H, t); 1,27 (2 H, m); 1,94 (9 H, m); 2,09 (5 H, m); 2,29 (2 H, m); 5,04 (1 H, t); 7,23 (1 H, m); 7,36 (4 H, m).
b) 1-Butil-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
El catalizador de cobalto III (297 mg, 0,456 mmol) se dispuso en etanol abs. (100 ml) bajo argon. A continuacion se anadio el compuesto del tftulo del paso anterior (11,6 g, 45,3 mmol) disuelto en etanol (40 ml) y a continuacion se anadieron p-toluenosulfonilcianuro (13,0 g, 68,0 mmol), fenilsilano (5,6 ml, 45,3 mmol) y etanol (10 ml). La temperatura aumento a 35 °C, por este motivo se refrigero con agua helada. La preparacion se agito durante 72 h a temperatura ambiente y a continuacion se concentro hasta sequedad al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (20:1). La sustancia purificada previamente se purifico de nuevo mediante cromatograffa en columna de MPLC con cloroformo/metanol (50:1,20:1).
Rendimiento: 0,233 g (1,8 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,83 (3 H, t); 1,08 (2 H, m); 1,27 (6 H, m); 1,75 (2 H, m); 1,93 (8 H, m); 2,63 (2 H, m); 7,36 (5 H, m).
c) (4-Aminometil-4-butil-1-fenil-ciclohexil)-dimetil-amina
El compuesto del tftulo del paso anterior (247 mg, 0,856 mmol) se disolvio en THF abs. (5 ml). A continuacion bajo argon se anadio LiAlH4 (64 mg, 1,71 mmol) y la preparacion se calento durante 5,5 h hasta la ebullicion. Para el tratamiento se anadio a la preparacion con enfriamiento con TFH (12 ml) y H2O (5 ml) y se siguio agitando durante 30 min. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas (2 cm), se enjuago posteriormente con diclorometano (50 ml) y cloroformo (50 ml) y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (20:1,9:1).
Rendimiento: 70 mg (28 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,80 (3 H, t); 1,08 (9 H, m); 1,45 (2 H, m); 1,93 (10 H, m); 2,45 (2 H, m); 7,31 (5 H, m).
d) N-(1-butil-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexilmetil)4-cloro-bencenosulfonamida
El compuesto del tftulo del paso anterior (65,0 mg, 0,225 mmol) se disolvio bajo argon en THF abs. (5 ml) y se mezclo con trietilamina (33,5 pl, 0,247 mmol). A continuacion se anadio a la preparacion cloruro de acido 4-clorobencenosulfonico (52,0 mg, 0,247 mmol). La preparacion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues se concentro hasta sequedad al vacfo. El residuo se recogio en ester acetico (10 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y solucion saturada de NaCl (2 x 10 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vacfo.
Rendimiento: 103 mg (98 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,76 (3 H, t); 0,97 (8 H, m); 1,44 (2 H, m); 1,87 (10 H, m); 2,63 (2 H, m); 7,35 (5H, m); 7,52 (1 H, t); 7,68 (2 H, m); 7,85 (2 H, m).
e) N-((1-Butil-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)metil)-4-clorobencenosulfonamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato
El compuesto del tftulo del paso anterior (103 mg, 0,22 mmol) se disolvio en etanol caliente (3 ml). El acido cftrico (42 mg, 0,22 mmol) se disolvio en etanol caliente (1 ml) y se anadio. La preparacion se enfrio a temperatura ambiente y despues se concentro hasta sequedad al vacfo. Rendimiento: 128 mg (88 %)
Punto de fusion: solido poroso
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,86 (3 H, t); 0,94 (6 H, m); 1,10 (2 H, m); 1,50 (2 H, m); 1,86 (2 H, m); 2,28 (6 H, s); 2,51-2,64 (6 H, m); 7,52 (6 H, m); 7,72 (2 H, t); 7,87 (2 H, m).
Ejemplo 20:
(-4-(Dimetilamino)-4-fenil-1-(4-fenilbutil)ciclohexil)metanol (diastereoisomero no polar) a) Ester de etilo de acido 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxflico
Una solucion de etil-4-oxociclohexanocarboxilato (28,9 g, 169 mmol), etilenglicol (36,7 g, 33,0 ml, 592 mmol) y acido
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p-toluenosulfonico (380 mg, 2,0 mmol) en tolueno (90 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se vertio en eter (150 ml) y se lavo con agua y una solucion al 5 % de hidrogenocarbonato de sodio (en cada caso 150 ml). La fase organica se seco con sulfato de sodio y se concentro al vacfo. Ya que el producto en bruto (26,8 g) se produjo en forma pura, se pudo seguir haciendo reaccionar adicionalmente de forma directa. Rendimiento: 26,8 g (74 %), aceite incoloro
b) Ester de etilo de acido 8-(4-fenilbutil)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carboxflico
Una solucion 2,5 M de n-butil-litio (2,5 g, 15,7 ml, 39,2 mmol) se anadio gota a gota a -78 °C bajo argon lentamente a una solucion de diisopropilamina (3,96 g, 5,50 ml, 39,2 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (50 ml). Para esto se anadieron gota sucesivamente 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)pirimidona (DMPU, 10,0 g, 9,42 ml, 78,2 mmol) y una solucion del compuesto del tftulo del paso anterior (8,40 g, 39,2 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La solucion de reaccion se siguio agitando durante 2 h a esa temperatura, antes de que se anadiera gota a gota una solucion de 1-bromo-4-fenilbutano (10,0 g, 47,0 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (50 ml). La solucion resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. A continuacion se anadio solucion saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con eter (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentro al vacfo. El producto en bruto (17,7 g) se purifico mediante cromatograffa instantanea (400 g, 20 x 7,5 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (9:1).
Rendimiento: 10,3 g (76 %), aceite incoloro
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,12 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,39-1,62 (m, 12H); 1,91-2,03 (m, 2H); 2,54 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 3,82 (s, 4H); 4,05 (c, 2H, J = 7,1 Hz); 7,12-7,17 (m, 3H); 7,22-7,28 (m, 2H).
c) [8-(4-Fenilbutil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il]metanol
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (2,50 g, 67,0 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (100 ml) se anadio gota a gota bajo argon a 65 °C una solucion del compuesto del tftulo de paso anterior (10,2 g, 33,5 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (50 ml) y se agito durante 3 h a esta temperatura, despues de lo cual la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se mezclo despues del enfriamiento con agua (4,5 ml) y solucion de hidroxido de sodio 4 N (1,1 ml) y se separo por filtracion del precipitado producido. El residuo se lavo con tetrahidrofurano (2 x 60 ml) y el filtrado se concentro al vacfo. Ya que el producto se produjo en forma pura se pudo seguir haciendo reaccionar adicionalmente de forma directa.
Rendimiento: 9,44 g (93 %), aceite amarillo claro
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,14-1,32 (m, 6H); 1,34-1,39 (m, 2H); 1,40-1,57 (m, 6H); 2,57 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 3,17 (d, 2H, J = 5,2 Hz); 3,82 (s, 4H); 4,36 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 7,13-7,19 (m, 3H); 7,24-7,29 (m, 2H).
d) 4-Hidroximetil-4-(4-fenilbutil)ciclohexanona
Un solucion del compuesto del tftulo del paso anterior (9,40 g, 30,9 mmol) en acetona (150 ml) se mezclo con acido clorhfdrico 1 N (32 ml) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se ajusto con solucion de hidroxido de sodio 1 N a pH 8 y se concentro al vacfo. El residuo se mezclo con agua (50 ml) y a continuacion se extrajo con diclorometano (3x50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentro al vacfo. Ya que el producto se produjo en forma pura se pudo seguir haciendo reaccionar adicionalmente de forma directa.
Rendimiento: 7,96 g (99 %), aceite amarillo claro
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,19-1,67 (m, 10H); 2,22 (t, 4H, J = 6,8 Hz); 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,30 (d, 2H, J = 5,2 Hz); 4,54 (t, 1H, J = 5,1 Hz); 7,13-7,21 (m, 3H); 7,24-7,29 (m, 2H).
e) 4-(1-Etoxi-etoximetil)-4-(4-fenilbutil)ciclohexanona
Un solucion del compuesto del tftulo del paso anterior (7,95 g, 30,5 mmol) en diclorometano absoluto (100 ml) se mezclo tosilato de piridinio (100 mg) y etilvinileter (2,64 g, 3,51 ml, 36,6 mmol) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. A continuacion, la solucion de reaccion se lavo sucesivamente con solucion al 5 % de hidrogenocarbonato de sodio, agua (en cada caso 2 x 50 ml) y solucion saturada de cloruro de sodio (50 ml). se secaron con sulfato de sodio y se concentro al vacfo. El producto en bruto (8,87 g) se purifico mediante cromatograffa instantanea (400 g, 20 x 7,5 cm) con ciclohexano/acetato de etilo (9:1).
Rendimiento: 6,97 g (69 %), aceite incoloro
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,09 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,17 (d, 3H, J = 5,3 Hz); 1,21-1,32 (m, 2H); 1,43-1,50 (m, 2H); 1,52-1,70 (m, 6H); 2,20-2,26 (m, 4H); 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,24 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 3,34-3,42 (m, 2H); 3,49-3,59 (m, 1H); 4,62 (c, 1H, J = 5,3 Hz); 7,14-7,29 (m, 5H).
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f) 1-Dimetilamino-4-(1-etoxietoximetil)-4-(4-fenilbutil)ciclohexanocarbonitrilo
A una mezcla refrigerada con hielo de acido clorhfdrico 4 N (1,52 ml, 6,1 mmol) y metanol (1,7 ml) se anadio en primer lugar solucion al 40 % de dimetilamina (3,74 ml, 24,2 mmol), despues el compuesto del tftulo del paso anterior (2,04 g, 6,1 mmol) y cianuro de potasio (953 mg, 14,6 mmol). La suspension producida se agito durante 4 h a temperatura ambiente. La suspension se mezclo con agua (100 ml) y a continuacion se extrajo con eter de dietilo (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacfo.
Rendimiento: 2,30 g (97 %), aceite amarillo claro
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,08 (dt, 3H, J = 2,5, 7,0 Hz, 1,075 (t, 1,5 H, J = 7,0 Hz); 1,085 (t, 1,5H, J = 7,0 Hz); 1,14-1,18 (m, 3H); 1,19-1,39 (m, 6H); 1,41-1,68 (m, 6H); 1,89-2,00 (m, 2H); 2,22 (s, 2,6H); 2,23 (s, 3,4H); 2,53-2,62 (m, 2H); 3,10 (d, 0,5H, J = 9,3 Hz); 3,13 (d, 0,5H, J = 9,2 Hz); 3,22-3,29 (m, 1H); 3,33-3,39 (m, 1H); 3,47-3,59 (m, 1H); 4,56-4,63 (m, 1H); 7,13-7,29 (m, 5H).
g) [4-(1-Etoxietoximetil)-1-fenil-4-(4-fenilbutil)ciclohexil]dimetilamina
A una solucion 2 M refrigerada con hielo de cloruro de fenilmagnesio (2,03 g, 7,4 ml, 14,8 mmol) en tetrahidrofurano se anadio gota a gota bajo argon lentamente una solucion del compuesto del tftulo del paso anterior (mezcla de diastereoisomeros, 2,30 g, 5,9 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (30 ml) y a continuacion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se mezclo con solucion saturada de cloruro de amonio y agua (20 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con eter de dietilo (3 * 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentro al vacfo. Se produjeron 2,73 g de producto en bruto como mezcla de diasteroisomeros, que se separo por completo mediante MPLC (LiChroprep Si60 15-25 pm, 230 g, 3,6 x 46 cm) con acetato de etilo/metanol (9:1).
Diastereoisomero no polar:
Rendimiento: 918 mg (36 %), aceite amarillo claro
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,00 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,06 (d, 3H, J = 5,3 Hz); 1,10-1,20 (m, 2H); 1,21-1,29 (m, 2H); 1,32-1,48 (m, 2H); 1,51-1,62 (m, 2H); 1,90 (s, 6H); 1,92-1,99 (m, 4H); 2,59 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz); 3,11 (d, 1H, J = 9,3 Hz); 3,21-3,29 (m, 2H); 3,39-3,50 (m, 2H); 4,48 (c, 1H, J = 5,3 Hz); 7,13-7,37 (m, 10H).
h) (-4-(Dimetilamino)-4-fenil-1-(4-fenilbutil)ciclohexil)metanol (diastereoisomero no polar)
Una solucion del compuesto del tftulo (diastereoisomero no polar) del paso anterior (469 mg, 1,1 mmol) en acetona (50 ml) se mezclo con acido clorhfdrico 2 N (2 ml) y se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se ajusto con solucion de hidroxido de sodio 1 N a pH 8, se concentro al vacfo, el residuo se recogio en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentro al vacfo. El producto en bruto (381 mg) se purifico mediante cromatograffa instantanea (18 g, 20 x 2,0 cm) con acetato de etilo/metanol (4:1).
Rendimiento: 325 mg (81 %), solido blanco Punto de fusion: 105-106 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,00-1,14 (m, 2H); 1,18-1,28 (m, 2H); 1,29-1,41 (m, 4H); 1,49-1,60 (m, 2H); 1,81-1,85 (m, 1H); 1,90 (s, 6H); 1,94-2,06 (m, 3H); 2,59 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 3,02 (d, 2H, J = 5,2 Hz); 4,21 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 7,13-7,37 (m, 10H).
RMN de 13C (DMSO-d6): 22,4; 28,1; 28,2; 32,2; 34,1; 34,3; 35,9; 36,7; 37,9; 60,1; 66,2; 125,5; 125,7; 126,0; 127,2; 127,3; 128,1; 128,2; 137,4; 142,4.
EM-CL (metodo: ASCA-7MIN-80GRAD.M): m/z: [M+1]+ = 366,6, Rt 2,38 min.
Ejemplo 21:
(-4-(Dimetilamino)-4-fenil-1-(4-fenilbutil)ciclohexil)metanol (diastereoisomero polar)
a) [4-(1-Etoxietoximetil)-1-fenil-4-(4-fenilbutil)ciclohexil]dimetilamina
En la etapa de sfntesis del ejemplo 20, etapa g) se produjo en la separacion cromatografica tambien el diastereoisomero polar.
Diastereoisomero polar: 700 mg (27 %), aceite amarillo claro
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,96-1,23 (m, 14H); 1,36-1,57 (m, 4H); 1,90 (s, 6H); 1,92-2,00 (m, 4H); 2,45-2,47 (m, 1H); 3,16-3,21 (m, 1H); 3,35-3,43 (m, 1H); 3,51-3,61 (m, 1H); 4,61 (c, 1H, J = 5,2 Hz); 7,09-7,38 (m, 10H).
b) (-4-(Dimetilamino)-4-fenil-1-(4-fenilbutil)ciclohexil)metanol (diastereoisomero polar)
Un solucion del compuesto del tftulo del paso anterior (622 mg, 1,42 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se mezclo con acido acetico glacial (3,0 ml) y agua (1,5 ml) y se agito en primer lugar durante 8 h a reflujo. Ya que la reaccion aun no
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se habfa completado, se agito durante una noche a 50 °C y a continuacion de nuevo durante 8 h a reflujo. A pesar de que entonces la reaccion todavfa no se habfa completado totalmente, la solucion de reaccion se concentro al vacfo y el residuo se recogio varias veces en tolueno (3 x 10 ml) y en cada caso se volvio a concentrar al vacfo. El residuo se recogio en solucion al 5 % de hidrogeno carbonato de sodio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio (30 ml), se secaron con sulfato de sodio y se concentro al vacfo. Ya que el producto en bruto contenfa todavfa sustancia de partida, el mismo se separo mediante cromatograffa instantanea (400 g, 20 x 7,5 cm) con acetato de etilo/metanol (4:1) (77 mg). En primer lugar se obtuvieron solo 245 mg del compuesto del tftulo muy polar. Mediante el lavado de la columna con metanol (500 ml) se aislo producto adicional (220 mg).
Rendimiento: 465 mg (86 %), solido blanco Punto de fusion: 123 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,90-1,03 (m, 2H); 1,11 (s a, 4H); 1,35-1,53 (m, 4H); 1,92 (s a, 10H); 2,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 3,25 (d, 2H, J = 4,9 Hz); 4,35 (t, 1H, J = 4,7 Hz); 7,09-7,15 (m, 3H); 7,18-7,24 (m, 3H); 7,28-7,39 (m, 4H). RMN de 13C (DMSO-d6): 22,3; 28,1; 28,2; 35,2; 35,7; 37,6; 38,9; 59,9; 65,3; 125,4; 126,1; 127,4; 128,0; 128,1; 142,3.
Ejemplo 22:
[4-Bencil-4-(dimetilaminometil)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina Paso 1:
4-Bencil-1-(dimetilamino)-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarbonitrilo
A una mezcla de acido clorhfdrico 4 N (3 ml) y metanol (1,05 ml) se anadio con enfriamiento con hielo una solucion acuosa al 40 % de dimetilamina (2,8 ml, 22,1 mmol), 4-bencil-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanona (1,13 g, 4,60 mmol) y cianuro de potasio (0,70 g, 11,0 mmol). La mezcla se agito durante 2 d a temperatura ambiente y a continuacion despues de la adicion de agua (200 ml) se extrajo con eter (4 x 150 ml). Despues de la concentracion de la solucion, el residuo se recogio en diclorometano (200 ml) y se seco con sulfato de magnesio durante una noche, se filtro y el disolvente se retiro al vacfo. El nitrilo se obtuvo en forma de aceite, que cristalizo por completo.
Rendimiento: 1,06 g (77 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,23 (2 H, m); 1,74 (2 H, m); 2,16 (6 H, s); 2,24 (6 H, s); 2,32 (2 H, m); 2,68 (2 H, s); 7,16 (5 H, m).
Paso 2:
[4-Bencil-4-(dimetilaminometil)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina
El compuesto del tftulo del paso 1 (0,88 g, 2,94 mmol) se disolvio en THF (35 ml) y se mezclo gota a gota con enfriamiento con hielo con solucion 2 M de cloruro de fenilmagnesio (5,1 ml, 10,2 mmol). La solucion de reaccion se calento hasta la ebullicion durante 8 h. Para el tratamiento se mezclo la solucion con enfriamiento con hielo con solucion al 20 % de NH4Cl (0,6 ml) y agua (0,4 ml), se extrajo con eter (3 x 25 ml), la solucion eterica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna con EtOH/EE (1:20). Se obtuvieron 2 fracciones, conteniendo la fraccion mas polar (300 mg) segun EMCL entre otras cosas la sustancia deseada.
Rendimiento: 90 mg (9 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,23 (4 H, m); 1,39 (2 H, m); 1,82 (2H, s); 1,89 (6 H, s); 2,09 (6 H, s); 2,10 (2 H, m); 2,73 (2 H, s); 7,25 (10 H, m).
Ejemplo 23:
(4-Dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-dimetil-amina Paso 1:
Ester de etilo de acido 5-ciano-2-oxo-5-fenil-ciclohexanocarboxflico
A una solucion de cianuro de bencilo (35,6 g, 304 mmol) y ester de etilo de acido bromopropionico (126 g, 694 mmol) en tolueno seco (1070 ml) se anadieron a de 0 a 5 °C NaNH2 (100 g, 2560 mmol) con agitacion por porciones a lo largo de 3 h. A continuacion se calento hasta la ebullicion durante 6 h (en primer lugar la reaccion era exotermica, de tal modo que se tuvo que retirar el bano de calentamiento temporalmente). A continuacion se refrigero la mezcla a 0 °C y se inactivo con una mezcla de acido acetico (240 ml) y agua (120 ml). La fase de tolueno se separo, la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 200 ml) y la fase organica combinada se lavo con solucion de NaHCO3 (2 x 200 ml) y agua (2
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x 200 ml) y se seco con Na2SO4.
A continuacion se retiro el disolvente al vacfo.
Rendimiento: 70,8 g (86%), solido marron
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,25 (3 H, t); 2,24 - 2,88 (6 H, m); 4,19 (2 H, c); 7,50 (5 H, m).
Paso 2:
4-Oxo-1-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
El compuesto del tftulo del paso 1 (70,8 g, 261 mmol) se calento en una mezcla de acido acetico (810 ml) y acido clorhfdrico concentrado (354 ml) durante 3,5 h con control de DC hasta la ebullicion. A continuacion, la mezcla se enfrfo a de 0 a 5 °C, se diluyo con agua (1 l), se saturo con NaCl y se extrajo en frfo con ester acetico (3 x 300 ml). La fase de ester acetico se lavo con agua y se concentro al vacfo. El residuo solido se disolvio de nuevo en ester acetico, se lavo con solucion de NaHCO3 y se concentro hasta sequedad.
Rendimiento 43,3 g (83 %), solido amarillo
El residuo se empleo sin purificacion adicional para la reaccion con etilenglicol.
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,41 (6 H, m); 2,71 (2 H, m); 7,40 (3 H, m); 7,60 (2 H, m).
RMN de 13C (DMSO-d6): 35,3; 38,1; 42,3; 121,7; 125,6; 128,2; 129,0; 139,2; 206,7.
Paso 3:
8-Fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo
El compuesto del tftulo del paso 2 (43,3 g, 217 mmol) y etilenglicol (27,4 g, 435 mmol) se cocieron en tolueno (430 ml) con adicion de acido p-toluenosulfonico (1,87 g, 10,9 mmol) en el separador de agua durante 3 h a reflujo.
Despues del final de la reaccion se refrigero, se lavo con solucion de NaHCO3 y solucion saturada de NaCl, se seco con Na2SO4 y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 48,8 g (96%), solido
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,85 (4 H, m); 2,13 (4 H, m); 3,92 (4 H, s); 7,44 (5 H, m).
RMN de 13C (DMSO-d6): 32,1; 34,0; 42,5; 63,8; 106,1; 122,1; 125,5; 128,0; 128,9; 139,9.
Paso 4:
C-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metilamina
A una mezcla de LiAlH4 (1,87 g, 49,3 mmol) en THF seco (25 ml) se anadio gota a gota bajo gas protector lentamente una solucion del compuesto del tftulo del paso 3 (10,0 g, 41,1 mmol) en THF seco (70 ml). A continuacion se agito durante 3 h a reflujo. Despues del enfriamiento de la mezcla de reaccion con enfriamiento con hielo se anadio gota a gota una solucion de agua (1,87 ml, 104 mmol) diluida con algo de THF y se siguio agitando durante 10 min. Despues se anadio gota a gota NaOH acuoso al 15 % (1,87 ml, 8,17 mmol) diluido con algo de THF y a continuacion se anadio de nuevo agua (5,6 ml).
El precipitado formado se filtro a traves de tierra de diatomeas y se retiro el disolvente al vacfo. Como residuo quedo la amina.
Rendimiento: 7,96 g, (78 %), aceite amarillo
RMN de 13C (DMSO-d6): 29,9; 31,0; 42,7; 53,9; 63,5; 108,3; 125,5; 126,8; 128,2; 143,8.
Paso 5:
Dimetil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-amina
El compuesto del tftulo del paso 4 (5,40 g, 21,8 mmol) se disolvio en acetonitrilo (150 ml), produciendose una solucion turbia. Se anadio solucion acuosa al 37 % de formalina (30,6 ml, 407 mmol). La preparacion se agito a TA durante 20 min y a continuacion se mezclo con cianoborohidruro de sodio (5,76 g, 91,7 mmol). La reaccion se siguio mediante DC en cloroformo/metanol (9:1). Despues de 4 h se ajusto la solucion con acido acetico a pH 7 y se concentro al vacfo. El residuo se recogio en cloroformo, se lavo con solucion de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con eter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (50:1^20:1^9:1).
Rendimiento: 5,40 g (67 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,32 (2 H, m); 1,56 (2 H, m); 1,77 (2 H, m); 1,91 (6 H, s); 2,14 (2 H, m); 2,28 (2 H, s); 3,80 (4 H, m); 7,16 - 7,39 (5 H, m).
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Paso 6:
4-Dimetilaminometil-4-fenil-ciclohexanona
El compuesto del tftulo del paso 5 (5,40 g, 19,6 mmol) se disolvio en H2SO4 al 5 % (300 ml) y se agito a TA durante 1 d. A continuacion se lavo la solucion tres veces con eter y se desecho la fase de eter. La fase acuosa se alcalinizo con enfriamiento con hielo con NaOH 5 N y se extrajo tres veces con diclorometano. La fase organica se lavo con algo de agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado.
Rendimiento: 4,89 g (100 %)
RMN de 1H (DIVISOR): 1,92 (6 H, s); 1,94 - 2,00 (2 H, m); 2,07 - 2,25 (4 H, m); 2,39 - 2,46 (4 H, m); 7,23 (1 H, m); 7,37 (2 H, m); 7,48 (2 H, m).
Paso 7:
1-Dimetilamino-4-dimetilaminometil-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
A una mezcla de acido clorhffdrico 4 N (5 ml) y metanol (3 ml) se anadio gota a gota con enfriamiento con hielo una solucion acuosa al 40 % de dimetilamina (12,8 ml, 21,1 mmol). A continuacion se anadieron sucesivamente el compuesto del tftulo del paso 6 (4,89 g, 21,1 mmol) y KCN (3,30 g, 50,7 mmol). La mezcla se agito durante 3 d a TA. Para el tratamiento se mezclo la preparacion con agua (10 ml) y se extrajo con eter de dietilo (3 x 20 ml). La fase de eter se concentro al vado, el residuo se recogio en CH2Ch (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado.
Rendimiento: 5,16 g (86 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,28 (2 H, m); 1,69 (2 H, m); 1,94 (6 H, s); 2,05 (2 H, m); 2,15 (6 H, s); 2,26 (2 H, m); 2,37 (2 H, s); 7,19 (1 H, m); 7,35 (4 H, m).
Paso 8:
(4-Dimetilaminometil-1,4-difenil-ciclohexil)-dimetil-amina
A una solucion del compuesto del tftulo del paso 7 (1,00 g, 3,5 mmol) en THF abs. (10 ml) se anadio gota a gota en atmosfera de nitrogeno y enfriamiento con hielo a 10 °C lentamente solucion de cloruro de fenilmagnesio 2 M en THF (3,5 ml, 7,0 mmol). La solucion se agito durante 20 h a TA. A continuacion se anadio solucion de NH4Cl al 20 % (5 ml) y agua (2 ml) y se extrajo la solucion con eter (3x5 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 ml) y solucion saturada de NaCl (2 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. Mediante cromatograffa instantanea del residuo con cloroformo/metanol (20:1) se obtuvo una sal del producto, que se libero con NaOH 1 N, se extrajo con cloroformo, se seco sobre Na2SO4 y se libero del disolvente al vado. Rendimiento: 336 mg (28 %) de diastereomero no polar, solido poroso RMN de 1H (CDCla): 1,39 (2 H, m); 1,65 - 1,78 (2 H, m); 1,82 (6 H, s); 1,96 (6 H, s); 2,20 (2 H, s); 2,28 - 2,41 (4 H, m); 7,15-7,44 (10 H, m).
Ejemplo 24:
(E)-N-(4-Dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-3-fenil-acrilamida (diastereomero no polar)
El compuesto del tftulo del paso 8 (202 mg, 0,656 mmol) se dispuso en THF seco (20 ml) y se mezclo con TEA (97 pl, 0,702 mmol). A continuacion se anadio cloruro de acido cinamico (116 mg, 0,702 mmol). La preparacion se agito durante 20 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo de reaccion, la preparacion se concentro hasta sequedad al vado. El residuo se recogio en ester acetico (20 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2 x 20 ml) y solucion saturada de NaCl (2 x 20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (20:1).
Rendimiento: 95 mg (33 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,61 (2 H, sa); 1,97 (5 H, sa); 2,45 (1 H, m); 2,49 (4 H, m); 2,94 (3 H, sa); 3,23 (1 H, s); 3,35 (1 H, s); 3,35 (2 H, m); 7,02 (1 H, m); 7,25 (2 H, m); 7,34 (9 H, m); 7,46 (2 H, m); 7,57 (2 H, m).
Ejemplo 33:
(4-Bencil-4-((dimetilamino)metil)-N-metil-1-fenilciclohexanamina (diastereomero polar)
Paso 1:
4-Bencil-4-dimetilaminometil-1-metilamino-ciclohexanocarbonitrilo
A una solucion refrigerada a 0 °C de acido clorlddrico 4 N (6,6 ml) y metanol (4,00 ml) se anadio solucion acuosa al 40 % de metilamina (15,3 ml, 121 mmol) y 4-bencil-4-((dimetilamino)metil)ciclohexanona (6,20 g, 25,3 mmol), disuelta
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en metanol (25 ml). A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con cianuro de potasio (4,00 g, 60 mmol) y se agito durante 5 d a temperatura ambiente. Para el tratamiento se diluyo la mezcla con agua (180 ml) y se extrajo con eter (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vacfo.
Rendimiento: 5,80 g (81 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,35 (5 H, m); 1,58 (8 H, m); 2,25 (6 H, m); 2,65 (4 H, m); 4,35 (1 H, m); 7,14 (3 H, m); 7,28 (2 H, m).
Paso 2:
(4-Bencil-4-((dimetilamino)metil)-N-metil-1-fenilciclohexanamina (diastereomero polar)
Se mezclaron fenil-litio (33 ml, 60 mmol), solucion 1,8 M en eter de dibutilo) bajo argon y a temperatura ambiente gota a gota con una solucion del compuesto del tftulo del paso 1 (5,70 g, 20 mmol) en eter de dietilo (60 ml). A este respecto se calento la mezcla de reaccion a 35 °C y precipito un solido. La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 30 min, a continuacion se hidrolizo en el bano de hielo con solucion al 20 % de NH4Cl (40 ml) y se separo la fase organica. La fase acuosa se extrajo con eter (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (20:1^9:1^1:1^1 % TEA).
El diastereomero polar se obtuvo de forma limpia. El diastereomero no polar se aislo de forma impurificada. Rendimiento: 1,40 g (21 %), diastereomero polar:
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,13 (2 H, m); 1,74 (4 H, m); 1,89 (3 H, m); 1,96 (4 H, m); 2,23 (6 H, s); 2,68 (2 H, s); 7,15 (4 H, m); 7,26 (2 H, m); 7,33 (2 H, m); 7,48 (2 H, m).
Ejemplo 34:
(1-Bencil-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-metil-dimetil-amina (diastereomero polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 33 (1,40 g, 4,16 mmol) y formalina (5,8 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (40 ml) se mezclo por porciones con cianoborohidruro de sodio (1,03 g, 16,6 mmol) y se agito durante 45 min a temperatura ambiente. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se recogio en NaOH 2 N (40 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3 x 40 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con acetato de etilo (metanol^metanol + 2 % de TEA).
Rendimiento: 200 mg (14 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,10 (2 H, m); 1,56 (2 H, m); 1,89 (6 H, s); 2,00 (2 H, m); 2,04 (2 H, s);
2,11 (2 H, m); 2,25 (6 H, s); 2,58 (2 H, m); 7,19 (10 H, m).
Ejemplo 37:
[4-(Dimetilaminometil)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
A una solucion del compuesto del tftulo ejemplo 23, paso 7 (1,00 g, 3,5 mmol) en THF abs. (10 ml) se anadio gota a gota en atmosfera de nitrogeno y enfriamiento con hielo a 0-10 °C lentamente solucion de cloruro de fenilmagnesio 2 M en THF (3,5 ml, 7,0 mmol). La solucion se agito durante 20 h a TA. A continuacion se anadio solucion de NH4Cl al 20 % (5 ml) y agua (2 ml) y se extrajo la solucion con eter (3x5 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 ml) y solucion saturada de NaCl (2 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. La cromatograffa instantanea del residuo con cloroformo/metanol (20:1^9:1^4:1^1:1^1:1 + 1 % NH3^MeOH + 1 % NH3) dio con 20:1 el clorhidrato de diastereoisomero no polar, que se libero con NaOH 1 N, se extrajo con cloroformo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. Con MeOH + 1 % de NH3 se obtuvo el diastereoisomero polar. Ya que el primer espectro en este caso senalaba tambien a una sal, se libero tambien el diastereoisomero polar con NaOH 1 N, se extrajo con cloroformo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 81 mg (7 %), diastereoisomero polar, solido poroso
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,59 (2 H, ancho); 1,77 - 1,86 (2 H, m); 1,89 (6 H, s); 1,95 (6 H, s); 1,97 - 2,05 (2 H, m); 2,25 (2 H, m); 2,39 (2 H, s); 7,07 - 7,37 (10 H, m).
Ejemplo 42:
(E)-N-[[4-Dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-3-fenil-acrilamida (diastereomero polar)
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Paso 1:
4-Dimetilamino-4-(3-fluoro-fenil)-ciclohexanocarbaldehfdo
A una solucion de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (6,58 g, 19,2 mmol) en THF abs. (25 ml) se anadio gota a gota a 0 °C bajo argon KOtBu (2,15 g, 19,2 mmol) disuelto en THF abs. (25 ml). La solucion roja producida se mezclo despues de 30 min a 0 °C con una solucion de 4-dimetil-amino-4-(3-fluoro-fenil)-ciclohexanona (3,0 g, 12,76 mmol) en THF abs. (25 ml) y se agito durante una noche a TA. El disolvente se retiro al vacfo, el residuo se mezclo con acido sulfurico 1 M (50 ml) y se agito durante 2 h. El precipitado producido a este respecto se separo y el filtrado (pH 1) se lavo con eter (6x 30 ml). La solucion acuosa se ajusto con NaOH 5 N a pH 11 y se extrajo con ester acetico (3x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo.
Rendimiento: 3,20 g (100 %), aceite marron mezcla de diastereomeros 1:1
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,20 (1 H, m); 1,62 (2 H, m); 1,75 (3 H, m); 1,93 (6 H, s); 2,37 (3 H, m); 7,12 (3 H, m); 7,40 (1 H, m); 9,50 (0,5 H, s); 9,62 (0,5 H, s).
Paso 2:
4-Dimetilamino-4-(3-fluoro-fenil)-1-metil-ciclohexanocarbaldehfdo
Una solucion del compuesto del tftulo del paso 1 (2,73 g, 10,95 mmol) en diclorometano abs. (50 ml) se mezclo a 0 °C bajo argon con ferc-BuOK (1,47 g, 13,14 mmol) y yoduro de metilo (747 pl, 12 mmol). Despues de 30 min se calento la preparacion a TA y a continuacion se agito durante una noche (precipito un solido). La mezcla de reaccion se mezclo con solucion saturada de NaCl (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3x 30 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacfo y el residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH 20:1.
Rendimiento: 1,39 g (51 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,85 (1,5 H, s); 1,00 (1,5 H, s); 1,50 (1 H, m); 1,54-1,77 (4 H, m); 1,89- 1,95 (7 H, m); 2,11-2,31 (2 H, m); 7,11 (3 H, m); 7,38 (1 H, m); 9,36 (0,5 H, s); 9,44 (0,5 H, s).
Paso 3:
4-Dimetilamino-4-(3-fluoro-fenil)-1-metil-ciclohexanocarbaldehidoxima
Una solucion del compuesto del tftulo del paso 2 (1,38 g, 5,53 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (576 mg, 8,3 mmol) en etanol abs. (20 ml) se mezclo con Amberlyst A21 (3,9 g) y se agito durante 16 h a TA. El intercambiador ionico se retiro mediante filtracion, la solucion se concentro y se alcalinizo el residuo con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con ester acetico, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 1,54 g (100 %)
Paso 4:
[4-Aminometil-1-(3-fluoro-fenil)-4-metil-ciclohexil]-dimetil-amina
Se suspendio hidruro de litio y aluminio (440 mg, 11,6 mmol) bajo argon en THF abs. (50 ml), se mezclo gota a gota con una solucion del compuesto del tftulo del paso 3 (1,54 g, 5,53 mmol) en THF abs. (20 ml) y se cocio a reflujo durante 4 h. A continuacion, la preparacion se hidrolizo a 10 °C con agua (10 ml) y se filtro a traves de tierra de diatomeas. El THF se retiro al vacfo, el residuo se ajusto a pH 11 con NaOH 1 N y se extrajo con ester acetico. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentro al vacfo y el residuo remanente se separo mediante cromatograffa instantanea con MeOH + 2 % de NH3.
Rendimiento: 435 mg (30 %, diastereomero no polar)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,85 (3 H, s); 1,03 (2 H, m); 1,29 (2 H, m); 1,83 (2 H, m); 1,91 (6 H, s); 2,08 (2 H, m); 2,17 (2 H, s); 7,09 (3 H, m); 7,38 (1 H, m).
Rendimiento: 510 mg (35 %, diastereomero polar)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,72 (3 H, s); 1,00 (2 H, m); 1,49 (2 H, m); 1,78 (2 H, m); 1,91 (6 H, s); 2,07 (2 H, m); 2,38 (2 H, s); 7,09 (3 H, m); 7,39 (1 H, m).
Paso 5:
(E)-N-[[4-Dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-3-fenil-acrilamida (diastereomero polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del paso 4 (diastereomero polar) (250 mg, 0,94 mmol) y base de Hunig (169 pl, 1,0 mmol) en diclorometano abs. (10 ml) se mezclo con cloruro de acido cinamico (166 mg, 1,0 mmol) y se agito
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durante 24 h a TA. La solucion organica se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y solucion saturada de NaCI, se seco sobre Na2SO4, se concentraron al vado y el residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH 4:1.
Rendimiento: 295 mg (80 %), solido poroso
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,77 (3 H, s); 1,03 (2 H, m); 1,53 (2 H, m);1,87 (2 H, m); 1,93 (6 H, s); 2,12 (2 H, m); 3,17 (2 H, d); 6,76 (1 H, d); 7,07 (3 H, m); 7,37 (5 H, m); 7,56 (2 H, m); 7,96 (1 H, t).
Ejemplo 48:
[4-(Butil-metil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Paso 1:
N-(4-Dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-butiramida
El compuesto del tftulo del ejemplo 8 (308 mg, 1,0 mmol) se dispuso en THF abs. (15 ml) y se mezclo con TEA (165 pl,
1.2 mmol) y cloruro de butirilo (103 mg, 1,2 mmol, V= 124 pl). La preparacion se agito durante 20 h a temperatura ambiente y a continuacion se concentro hasta sequedad al vado. El residuo se recogio en ester acetico (20 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2x 20 ml) y con solucion saturada de NaCl (2x 20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (50:1).
Rendimiento: 206 mg (53 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,76 (3 H, t); 1,41 (2 H, c); 1,60 (2 H, m); 1,95 (6 H, s); 2,22 (4 H, t); 2,33 (2 H, m); 2,82 (3 H, s); 7,20-7,39 (10 H, m).
Paso 2:
[4-(Butil-metil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
El compuesto del tftulo del paso 1 (200 mg, 0,528 mmol) se disolvio en THF abs. (15 ml). Se anadio LiAlH4 (39 mg, 1,06 mmol) bajo argon. La preparacion se cocio a reflujo durante 7 h. A continuacion se refrigero la preparacion a temperatura ambiente, se mezclo con enfriamiento con hielo con THF (12 ml) y H2O (5 ml) y se siguio agitando durante 30 min. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas y se lavo posteriormente con diclorometano (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vado.
Rendimiento: 194 mg (100 %), aceite
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,74 (3 H, t); 1,12 (4 H, m); 1,73 (4 H, ancho); 1,83 (6 H, s); 1,90 (3 H, s); 1,92 (1 H, s); 1,96 (2 H, ancho); 2,25 (4 H, ancho); 7,25 (2 H, m); 7,38 (8 H, m).
Ejemplo 49
[4-(Butil-metil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
El compuesto del tftulo del ejemplo 9 (308 mg, 1,0 mmol) y butiraldetftdo (72 mg, 1,0 mmol, V= 89 pl) se dispusieron en acetonitrilo abs. (30 ml) y se mezclaron con cianoborohidruro de sodio (250 mg, 4,0 mmol). La preparacion se agito durante 45 min a temperatura ambiente, a continuacion se mezclo con acido acetico concentrado (aproximadamente 500 pl) y se agito durante otros 45 min a temperatura ambiente. Para el tratamiento se concentro la preparacion al vado hasta sequedad. El residuo se mezclo con NaOH 2 N y se extrajo con eter (3x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (9:1).
Rendimiento: 111 mg (30 %), aceite
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,86 (3 H, t); 1,30 (6 H, m); 2,05 (12 H, m); 2,35 (5 H, m); 7,29 (10 H, m).
Ejemplo 50:
[4-(Bencil-metil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Paso 1:
N-(4-Dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-benzamida
El compuesto del tftulo del ejemplo 8 (308 mg, 1,0 mmol) se dispuso en THF abs. (15 ml) y se mezclo con TEA (165 pl,
1.2 mmol) y cloruro de benzofto (168 mg, 1,2 mmol, V= 147 pl). La preparacion se agito durante 16 h a temperatura
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ambiente y a continuacion se concentro hasta sequedad al vacfo. El residuo se recogio en ester acetico (20 ml), se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2x 20 ml) y solucion saturada de NaCl (2x 20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (20:1).
Rendimiento: 169 mg (41 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,75 (2 H, m); 1,98 (6 H, s); 2,38 (3 H, m); 2,55 (2 H, m); 2,69 (4 H, s); 7,24-7,41 (13 H, m); 7,54 (2 H, d).
Paso 2:
[4-(Bencil-metil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar) El compuesto del tftulo del paso 1 (160 mg, 0,387 mmol) se disolvio en THF abs.(15 ml) y se mezclo con LiAlH4 (29 mg, 0,775 mmol) bajo argon. La preparacion se cocio a reflujo durante 7 h y a continuacion se refrigero a temperatura ambiente. A la preparacion se anadieron con enfriamiento con hielo THF (5 ml) y H2O (5 ml) y se siguio agitando durante 30 min. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas y se lavo posteriormente con diclorometano (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacfo.
Rendimiento: 149 mg (97 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,78 (3 H, s); 1,85 (10 H, s); 2,33 (4 H, m); 3,14 (2 H, sa); 7,04-7,20 (4 H, m); 7,31 (2 H, m); 7,40 (9 H, m).
Ejemplo 51:
[4-(Bencil-metil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Paso 1:
N-(4-Dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-benzamida
El compuesto del tftulo del ejemplo 9 (308 mg, 1,0 mmol) se dispuso en THF abs. (15 ml) y se mezclo con TEA (165 pl,
1,2 mmol) y cloruro de benzoflo (168 mg, 1,2 mmol, V= 147 pl). La preparacion se agito a temperatura ambiente durante 16 h y a continuacion se concentro hasta sequedad al vacfo. El residuo se recogio en ester acetico (20 ml), se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2x 20 ml) y solucion saturada de NaCl (2x 20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (20:1). Rendimiento: 304 mg (74 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,63 (2 H, m); 1,92-2,00 (10 H, m); 2,52 (1 H, m); 2,76 (3 H, s); 7,16 (1 H, m); 7,28 (4 H, m); 7,39-7,49 (10 H, m).
Paso 2:
[4-(Bencil-metil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
El compuesto del tftulo del paso 1 (290 mg, 0,702 mmol) se disolvio en THF abs.(15 ml) y se mezclo con LiAlH4 (52 mg, 1,40 mmol) bajo argon. La preparacion se cocio a reflujo durante 7 h y a continuacion se refrigero a temperatura ambiente. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas y se lavo posteriormente con diclorometano (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacfo.
Rendimiento: 250 mg (89 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,43 (1 H, m); 1,72-1,76 (1 H, m); 1,89 (3 H, s); 1,99 (6 H, s); 2,42 (3 H, ancho); 3,25 (2 H, sa); 7,16-7,39 (15 H, m).
Ejemplo 66:
Acido 2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-acetico (diastereomero polar)
Paso 1:
Ester de ferc-butilo de acido[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-acetico
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 9 (246 mg, 0,8 mmol) y ester de ferc-butilo de acido bromoacetico (132 pl, 0,9 mmol) en DMF abs. (10 ml) se mezclo con carbonato de potasio (124 mg, 0,9 mmol) y se agito durante 20 h a TA. A continuacion se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con agua (2x 10 ml) y solucion saturada de NaCl (2x 10 ml) y se seco sobre Na2SO4. La solucion organica se concentro al vacfo y el residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH 20:1.
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Rendimiento: 133 mg (39 %)
RMN de 1H (CDCla): 1,44 (9 H, s); 1,78 (2 H, sa); 1,95 (2 H, sa); 2,09 (6 H, s); 2,21 (3 H, s); 2,43 (4 H, m); 2,92 (2 H, s); 7,16 - 7,31 (10 H, m).
Paso 2:
Acido 2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-acetico (diastereomero polar)
El compuesto del tftulo del paso 1 (130 mg, 0,3 mmol) se disolvio en anisol (0,5 ml) y acido trifluoroacetico (2,5 ml) y se agito durante 20 h a TA. A continuacion se concentro al vacfo hasta sequedad, el residuo solido se agito con NaOH 1 N, el solido se filtro, se lavo con agua y se seco al vacfo.
Rendimiento: 69 mg (63 %)
Punto de fusion: 270-273 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,70 (3 H, sa); 1,96 (6 H, s); 2,00 (3 H, s); 2,25 (2 H, m); 2,45 (4 H, m); 3,32 (2 H, s); 7,14 (2 H, m); 7,25 (8 H, m).
Basandose en una instruccion como se ha descrito en el ejemplo 66 se obtuvieron, con la excepcion de que se usaron los eductos indicados en la Tabla 1-1, el siguiente compuesto.
Tabla 1-1:
EJ. n.°
Educto Producto Cy (%) / EM (m/z)
67
Ej. 8 Acido 2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-acetico (diastereomero no polar) 63 (367)
Ejemplo 68
[1-(4-Metoxifenil)-4-metilamino-4-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Paso 1:
[8-(4-Metoxi-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-dimetil-amina
Se dispusieron magnesio (3,65 g, 150 mmol) y un cristal de yodo en atmosfera de nitrogeno y se calentaron. A continuacion se anadio eter abs. (10 ml) y se anadio gota a gota una solucion de 4-bromoanisol (18,8 ml, 150 mmol) en eter abs. (150 ml) de tal modo que el eter llego ligeramente a ebullicion. La solucion producida se siguio agitando durante 1 h a TA y a continuacion se mezclo a TA gota a gota con una solucion de 8-dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (10,5 g, 50,0 mmol) en THF abs. (100 ml), calentandose la solucion durante la adicion hasta ebullicion a 37-40 °C. Precipito un precipitado de la solucion y la preparacion se agito durante una noche a TA. La solucion se mezclo con enfriamiento con hielo con solucion de NH4Cl (150 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo tres veces con eter, las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de NaCl y agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. La cromatograffa instantanea del residuo con acetato de etilo/metanol (20:1^9:1^4:1^1:4^MeOH) dio el producto deseado.
Rendimiento: 6,80 g (47 %)
Paso 2:
4-Dimetilamino-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexanona
El compuesto del tftulo del paso 1 (6,80 g, 23 mmol) se disolvio en eter (100 ml), se mezclo con H2SO4 al 5 % (100 ml) y la solucion se agito vigorosamente durante 2 d a TA. Las fases se separaron y se desecho la fase de eter. La fase acuosa se alcalinizo con NaOH 5 N con enfriamiento con hielo y se extrajo tres veces con eter, las fases organicas combinadas a continuacion se lavaron con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 4,20 g (73 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,00 (6 H, s); 2,01-2,14 (4 H, m); 2,42-2,48 (2 H, m); 2,53-2,63 (2 H, m); 3,76 (3 H, s); 6,93 (2H, d); 7,34 (2 H, d).
Paso 3:
4-Dimetilamino-4-(4-metoxi-fenil)-1-metilamino-ciclohexanocarbonitrilo
A una mezcla de acido clorhfdrico 4 N (1,98 ml) y metanol (2,3 ml) se anadio gota a gota con enfriamiento con hielo solucion acuosa al 40 % de metilamina (3,50 ml, 4,01 mmol). A continuacion se anadio una solucion del compuesto del
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tftulo del paso 2 (2,00 mg, 8,09 mmol) en metanol (30 ml) y cianuro de potasio (1,32 g, 20,3 mmol). La mezcla se agito a TA durante 3 d y a continuacion se extrajo despues de la adicion de agua (10 ml) con eter 4x. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo.
Rendimiento: 2,23 g (96 %), producto con impurezas, se siguio haciendo reaccionar en bruto
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,29 (1 H, m); 1,61 (1 H, m); 1,69-1,86 (4 H, m); 1,90 (6 H, d); 1,93-2,04 (2 H, m); 2,28 (3 H,
dd); 2,75 (1 H, dc); 3,75 (3 H, d); 6,90 (2 H, d); 7,23 (2 H, dd).
Paso 4:
[1-(4-Metoxifenil)-4-metilamino-4-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Se dispuso fenil-litio (12,9 ml, 23,3 mmol), solucion 1,8 M en eter de dibutilo) bajo argon y se mezclo a TA gota a gota con una solucion del compuesto del tftulo del paso 3 (2,23 g, 7,76 mmol) en eter de dietilo abs. (30 ml). A este respecto se calento la mezcla de reaccion a 35 °C y precipito un solido. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a reflujo (bano 50 °C), a continuacion se hidrolizo en el bano de hielo (0-10 °C) con una solucion al 20 % de NH4Cl (20 ml) y se separo la fase organica. La fase acuosa se extrajo con eter (3x 50 ml). Las soluciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo. Mediante cromatograffa instantanea (100 g de gel de sflice) con ester acetico/metanol (20:1^-9:1^MeOH^MeOH + 2 % NH3) se obtuvo el diastereoisomero no polar en la fraccion mixta con sustancia de partida y cetona y finalmente el diastereoisomero polar. La fraccion mixta con diastereoisomero no polar se purifico mediante una nueva cromatograffa instantanea con diclorometano/metanol (50: 1^20:1^9:1^4:1).
Rendimiento: 232 mg (9 %), diastereoisomero no polar:
RMN de 1H (CDCla): 1,71 (2 H, m); 1,98 (4 H, m); 1,99 (6 H, s); 2,11 (1 H, m); 2,19-2,41 (5 H, m); 3,81 (3 H, s); 6,91 (2 H, m); 7,27 (3 H, m); 7,37 (2 H, m); 7,48 (2 H, m).
Ejemplo 69
[1-(4-Metoxifenil)-4-metilamino-4-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Durante la sfntesis del compuesto del tftulo del ejemplo 68 en el marco del paso 4 se pudo aislar tambien el diastereomero polar.
Rendimiento: 177 mg (7 %), diastereoisomero polar
RMN de 1H (CDCla): 1,58-1,92 (4 H, m); 2,03 (4 H, m); 2,07 (6 H, s); 2,10-2,18 (2 H, m); 2,29 (2 H, m); 3,80 (3 H, s); 6,87 (2 H, d); 7,14 (1 H, m); 7,20-7,33 (6 H, m).
Basandose en una instruccion como se describe en los ejemplos 68 y 69 se obtuvieron con la excepcion de que se usaron los bromuros o los correspondientes reactivos de Grignard asf como los carbonitrilos como se indica en la Tabla 1-2 los siguientes compuestos.
Tabla 1-2:
Carbonitrilos: 8-Dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (CN-A) 8-(Pirrolidin-1-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (CN-B)
EJ. n.°
R-Br/MgX Carbonitrilo Producto Cy (%) / EM (m/z)
38
/ t 1 o (CN-A) Dimetil-(4-metilamino-4-fenil-1-tiofen-2-il-ciclohexil)-amina (diastereomero no polar); 20 (315)
39
/ t 1 o (CN-A) Dimetil-(4-metilamino-4-fenil-1-tiofen-2-il-ciclohexil)-amina (diastereomero polar); 33 (315)
Carbonitrilos: 8-Dimetilamino-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo (CN-A) 8-(Pirrolidin-1-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (CN-B)
EJ. n.°
R-Br/MgX Carbonitrilo Producto Cy (%) / EM (m/z)
46
/ t 1 \ (CN-A) (1-Butil-4-metilamino-4-fenil-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero no polar) 2 (289)
47
/ / i \ (CN-A) (1-Butil-4-metilamino-4-fenil-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero polar) 28 (289)
60
t t t b (CN-A) [4-(Ciclopentil-metil)-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil]-metil-amina (diastereomero no polar) 8(315)
61
r t * b (CN-A) [4-(Ciclopentil-metil)-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil]-metil-amina (diastereomero polar) 36 (315)
70
/ / / 9 f3c (CN-A) Dimetil-(4-metilamino-4-fenil-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-ciclohexil)-amina (diastereomero no polar) 8 (377)
71
/ / i 9 f3c (CN-A) Dimetil-(4-metilamino-4-fenil-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-ciclohexil)-amina (diastereomero polar) 7 (377)
147
/ / O (CN-B) (1,4-Difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-metil-amina (diastereomero polar) 8(335)
148
/ / O (CN-B) (1,4-Difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-metil-amina (diastereomero no polar) 3 (335)
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 74:
[4-Dimetilamino-1-(4-metoxifenil)-4-fenil-cicohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 69 (111 mg, 0,33 mmol) y formalina (0,45 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (3 ml) se mezclo con cianoborohidruro de sodio (83 mg, 1,32 mmol) y se agito durante 45 min a TA. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito durante 45 min a TA. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vado, el residuo se recogio en NaOH 2 N(5 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3x10 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo remanente se purifico mediante cromatografta instantanea con acetato de etilo/metanol (1:2—MeOH).
Rendimiento: 82 mg (71 %)
RMN de 1H (CDCla): 1,62-2,05 (4 H, m); 2,07 (12 H, s); 2,37 (4 H, m); 3,79 (3 H, s); (6,77 (3 H, s); 6,83 (2 H, d); 7,20 (3 H, m); 7,28 (4 H, m).
Ejemplo 75:
[4-Dimetilamino-1-(4-metoxifenil)-4-fenil-cicohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 68 (96 mg, 0,28 mmol) y formalina (0,39 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (3 ml) se mezclo con cianoborohidruro de sodio (72 mg, 1,15 mmol) y se agito durante 45 min a TA. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito durante 45 min a TA. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vado, el residuo se recogio en NaOH 2 N (5 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3x10 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo remanente se purifico mediante cromatografta instantanea con acetato de etilo/metanol (2:1 —^1:1 —^1:1 + 2 % NH3).
Rendimiento: 62 mg (62 %)
RMN de 1H (CDCla): 1,59 (4 H, m); 1,92 (6 H, s); 1,93 (6 H, s); 2,48 (4 H, m); 3,81 (3 H, s); 6,90 (2 H, m); 7,20-7,41 (7 H, m).
Basandose en una instruccion como se describe en los ejemplos 74 y 75 se obtuvieron con la excepcion de que se usaron los eductos indicados en la Tabla 1-3 los siguientes compuestos.
Tabla 1-3:
EJ. n.°
Educto (EJ. n.°) Producto Cy (%) / EM (m/z)
40
39 [4-(Dimetil-amino)-4-fenil-1-tiofen-2-il-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar); 73 (329)
41
38 (4-Dimetilamino-4-fenil-1-tiofen-2-il-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero no polar); 69 (329)
58
46 (4-Butil-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero no polar) 27(303)
59
47 (4-Butil-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero polar) 79 (303)
62
60 [4-(Ciclopentil-metil)-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar) 51 (329)
63
61 [4-(Ciclopentil-metil)-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 86 (329)
72
71 [4-(Dimetil-amino)-4-fenil-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar); 36(391)
73
70 [4-Dimetilamino-4-fenil-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero no polar) 68(391)
151
147 (1,4-Difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero polar) 34 (349)
152
148 (1,4-Difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero no polar) 45 (349)
Ejemplo 76:
[4-[(1 H-indol-3-il-metilamino)-metil]-4-metil-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar) Paso 1:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (25,7 g, 75,0 mmol) en THF abs. (100 ml) se anadio gota a gota a 0 °C bajo argon ferc-BuOK (8,41 g, 75 mmol) disuelto en THF abs. (100 ml). La solucion roja producida se mezclo despues de 30 min a 0 °C con una solucion de 4-dimetilamino-4-fenil)-ciclohexanona (10,9 g, 50,0 mmol) en THF abs. (100 ml) y se agito durante una noche a TA. El disolvente se retiro al vacfo, el residuo se mezclo con acido sulfurico 1 N (150 ml) y se agito durante 2 h. El precipitado reducido a este respecto se separo y el filtrado (pH 1) se lavo con eter (6x 100 ml). La solucion acuosa se ajusto a pH 11 con NaOH 5 N y se extrajo con ester acetico (3x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo.
Rendimiento: 11,6 g (100 %), aceite marron mezcla de diastereomeros 1:1
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,18 (1 H, m); 1,59-1,91 (5 H, m); 1,92 (6 H, s); 2,36 (3 H, m); 7,23-7,38 (5 H, m); 9,48 (0,5 H, s); 9,62 (0,5 H, s).
Paso 2:
4-Dimetilamino-1-metil-4-fenil-ciclohexanocarbaldehfdo
Una solucion del compuesto del tftulo del paso 1 (11,6 g, 50,0 mmol) en diclorometano abs. (200 ml) se mezclo a 0 °C bajo argon con ferc-BuOK (6,50 g, 58,0 mmol) y yoduro de metilo (3,42 ml, 55,0 mmol). Despues de 30 min se calento la preparacion a TA y a continuacion se agito durante una noche (precipito un solido). La mezcla de reaccion se lavo con agua y solucion saturada de NaCl (50 ml), se seco sobre Na2SO4, se concentraron al vacfo y el residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH 20:1.
Rendimiento: 5,90 g (48 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,83 (1,5 H, s); 1,00 (1,5 H, s); 1,08 (1 H, m); 1,55-1,82 (5 H, m); 1,88 (3 H, s); 1,92 (3 H, s); 2,14-2,32 (2 H, m); 7,27 (5 H, m); 9,36 (0,5 H, s); 9,45 (0,5 H,s).
Paso 3:
4-Dimetilamino-1-metil-4-fenil-ciclohexanocarbaldehidoxima
Una solucion del compuesto del tftulo del paso 2 (5,90 g, 24,0 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,50 g, 36,0 mmol) en etanol abs. (100 ml) se mezclo con Amberlyst A 21 (17,0 g) y se agito durante 20 h a TA. El intercambiador ionico se retiro mediante filtracion, la solucion se concentro y se alcalinizo el residuo con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con ester acetico, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 6,25 g (100 %)
Paso 4:
[4-Aminometil-4-metil-1-fenilciclohexil]-dimetil-amina
Se suspendio hidruro de litio y aluminio (1,82 g, 48,0 mmol) bajo argon en THF abs. (200 ml), se mezclo gota a gota con una solucion del compuesto del tftulo del paso 3 (6,25 g, 24,0 mmol) en THF abs. (20 ml) y se cocio a reflujo durante 4 h. A continuacion, la preparacion se hidrolizo a 20 °C con agua (10 ml) y se filtro a traves de tierra de diatomeas. El THF se retiro al vacfo, el residuo se ajusto a pH 11 con NaOH 1 N y se extrajo con ester acetico. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentro al vacfo y el residuo remanente se separo mediante cromatograffa instantanea con MeOH + 1 % de NH3.
Rendimiento: 1,44 g (24 %, diastereomero no polar)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,86 (3 H, s); 1,03 (2 H, m); 1,29 (2 H, m); 1,84 (2 H, m); 1,91 (6 H, s); 2,10 (2 H, m); 2,16 (2 H, s); 7,24 (1 H, m); 7,32 (4 H, m).
Rendimiento: 1,53 g (26 %, diastereomero polar)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,72 (3 H, s); 1,00 (2 H, m); 1,49 (2 H, m); 1,83 (2 H, m); 1,90 (6 H, s); 2,05 (2 H, m); 2,39 (2 H, s); 7,23 (1 H, m); 7,34 (4 H, m).
Paso 5:
[4-[(1 H-indol-3-il-metilamino)-metil]-4-metil-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Se disolvieron indol-3-aldehfdo (203 mg, 1,4 mmol) y el diastereomero no polar del paso 4 (345 mg, 1,4 mmol) en THF abs. (10 ml), se mezclaron con Na2SO4 (2,0 g) y se agito durante 24 h a TA. A continuacion se anadieron dicloroetano (10 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (423 mg, 2,0 mmol) y se agito durante otras 24 h a TA. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se mezclo con EE (20 ml), agua (20 ml) y acido sulfurico al 10 % (hasta pH 1) y se separaron las fases. La fase acuosa se ajusto a pH 11 con NaOH 5 N y se extrajo tres veces con ester acetico . Las
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fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacfo y el residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH 1:1 +1 % NH3.
Rendimiento: 397 mg (76 %), solido poroso
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,92 (3 H, s); 1,14 (2 H, m); 1,32 (2 H, m); 1,89 (8 H, sa); 2,05 (2 H, m); 2,22 (2 H, s); 3,75 (2 H, s); 6,9-7,54 (10 H, m); 10,75 (1 H, s).
Ejemplo 77:
[4-[(1 H-indol-3-il-metilamino)-metil]-4-metil-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Se disolvieron indol-3-aldehfdo (203 mg, 1,4 mmol) y el diastereomero polar del ejemplo 76, paso 4 (345 mg, 1,4 mmol) en THF abs. (10 ml), se mezclaron con Na2SO4 (2,0 g) y se agito durante 24 h a TA. A continuacion se anadieron dicloroetano (10 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (423 mg, 2,0 mmol) y se agito durante otras 24 h a TA. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se mezclo con ester acetico (20 ml), agua (20 ml) y acido sulfurico al 10 % (hasta pH 1) y se separaron las fases. La fase acuosa se ajusto a pH 11 con NaOH 5 N y se extrajo tres veces con ester acetico . Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacfo y el residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (1:1 +1 % NH3).
Rendimiento: 370 mg (70 %)
Punto de fusion: 55-56 °C,
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,78 (3 H, s); 1,02 (2 H, m); 1,57 (3 H, m); 1,79 (2 H, m) 1,86 (6 H, s); 2,02 (2 H, m); 2,44 (2 H, s); 3,89 (2 H, s); 6,97 (1 H, t); 7,06 (1 H, t); 7,22-7,32 (7 H, m); 7,64 (1 H, d); 10,82 (1 H, s).
Ejemplo 78:
[4-[(1H-indol-3-il-metil-metil-amino)-metil]-4-metil-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 76 (300 mg, 0,8 mmol) y formalina (1,2 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (10 ml) se mezclaron por porciones con cianoborohidruro de sodio (201 mg, 3,2 mmol) y se agito durante 2 h a TA. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito durante 45 min a TA. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se recogio en NaOH 2 N(10 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3x20 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (1:1).
Rendimiento: 189 mg (56 %)
Segun RMN y EMCM se trata a este respecto del compuesto de hidroximetilo, que se disolvio en NaOH 1 N (2 ml) y THF (2 ml) y se cocio a reflujo durante 2 h. A continuacion se extrajo con eter (2x 20 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con EE/MeOH (1:1 + 1 % NH3).
Rendimiento: 119 mg (38 %)
RMN de 1H (CDCfj): 1,04 (3 H, s); 1,32 (4 H, m); 1,87 (2 H, m); 2,05 (6 H, s) 2,14 (2 H, s); 2,15 (3 H, s); 2,34 (2 H, m); 3,63 (2 H, s); 6,78 (1 H, s); 7,08 (1 H, t); 7,17 (1 H, t); 7,30-7,41 (6 H, m); 7,62 (1 H, d); 7,99 (1 H, s).
Ejemplo 79:
[4-[(1H-indol-3-il-metil-metil-amino)-metil]-4-metil-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 77 (300 mg, 0,8 mmol) y formalina (1,2 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (10 ml) se mezclaron por porciones con cianoborohidruro de sodio (201 mg, 3,2 mmol) y se agito durante 2 h a TA. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito durante 45 min a TA. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se recogio en NaOH 2 N(10 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3x20 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se mezclo con EE/MeOH (1:1, 5 ml), a este respecto se produjo un solido incoloro que se separo. Segun RMN y EMCM se trataba a este respecto del compuesto de hidroximetilo.
La lejfa madre se concentro (240 mg), se trataba tambien del compuesto de hidroximetilo. Rendimiento: 299 mg (89 %) El compuesto de hidroximetilo (240 mg, 0,57 mmol)) se disolvio en NaOH 1 N (2 ml) y THF (2 ml) y se cocio a reflujo durante 2 h. A continuacion se extrajo con eter (2x 20 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con EE/MeOH (1:1 +1 % NH3).
Rendimiento: 181 mg (82 %)
RMN de 1H (CDCh): 0,88 (3 H, s); 1,13 (2 H, m); 1,74 (2 H, m); 1,80 (4 H, m) 2,10 (6 H, s); 2,29 (3 H, s); 2,44 (2 H, s); 3,78 (2 H, s); 7,10-7,40 (9 H, m); 7,85 (1 H, d); 8,24 (1 H, s).
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Ejemplo 80:
[3-[[[4-(Dimetil-amino)-1-metil-4-fenil-ciclohexil]-metil-metil-amino]-metil]-1H-indol-1-il]-metanol (diastereomero polar) En el marco de la smtesis del ejemplo 79 se produjo el compuesto de hidroximetilo como producto intermedio. Rendimiento: 299 mg (89 %)
RMN de 1H (CDCla): 0,41 (2 H, m); 0,62 (2 H, m); 0,65 (3 H, s); 1,27 (2 H, m) 1,61 (2 H, m); 1,75 (6 H, s); 2,28 (2 H, s); 2,47 (3 H, s); 3,64 (2 H, s); 5,63 (2 H, s); 7,01 (2 H, m); 7,14-7,40 (7 H, m); 7,76 (1 H, d).
Ejemplo 86:
[4-[[4,6-Bis(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
El compuesto del tftulo del ejemplo 103 (200 mg, 0,31 mmol) se disolvio en una solucion al 33 % de metilamina (2 ml) y se agito en el microondas durante 30 min a 100 °C y 60 min a 120 °C. El precipitado producido se aspiro y se seco al vacm.
Rendimiento: 89 mg (64%)
Punto de fusion: 250-252 °C
RMN de 1H (DMSO): 1,65 (2 H, m); 1,96 (6 H, s); 2,41 (4 H, m); 2,60 (6 H, s); 3,06 (5 H, m); 6,21 (2 H, m); 7,16-7,43 (10 H, m).
Ejemplo 87:
[4-[[4-(4-Metoxi-fenoxi)-6-metilamino-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
En el marco de la smtesis del compuesto del tftulo del ejemplo 86 se concentro la lejfa madre al vacm y se purifico el residuo remanente mediante cromatograffa instantanea con ester acetico.
Rendimiento: 25 mg (15 %)
Punto de fusion: 181-182 °C
RMN de 1H (DMSO), Temp: 100 °C, 1,70 (2 H, m); 1,99 (6 H, s); 2,24 (2 H, m); 2,38 (2 H, m); 2,56 (2 H, m); 2,67 (3 H, d); 2,96 (3 H, s); 3,76 (3 H, s); 6,71 (1 H, m); 6,98 (3 H, m); 7,15- 7,38 (10 H, m).
Basandose en una instruccion como se ha descrito en los ejemplos 86 y 87 se obtuvieron con la excepcion de que se usaron los eductos como esta indicado en la Tabla 1-4 los siguientes compuestos.
Tabla 1-4:
EJ n.°
Educt o Metod o segun Producto Cy (%) / EM (m/z )
90
Ej. 100 Ej. 86 [4-[[4,6-Bis(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 13 (446 )
91
Ej. 100 Ej. 87 [4-[[4-(4-Metoxi-fenoxi)-6-metilamino-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-d imetil-amina (diastereomero polar) 59 (539 )
Ejemplo 94:
[4-(Dimetil-amino)-1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar);
Paso 1:
4-(Dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)-1-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanol (diastereomero no polar y polar)
En una atmosfera de argon se anadio a una solucion de escatol (1,00 g, 7,62 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (25 ml) a -78 °C lentamente n-butil-litio (8,39 mmol, 3,35 ml, 2,5 M en hexano). Se formo un precipitado incoloro. Despues de 10 min se calento la solucion a temperatura ambiente. A continuacion se introdujo en la mezcla de reaccion durante aproximadamente 3 min dioxido de carbono. Se formo una solucion incolora. Despues de 5 min se
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retiraron por completo los constituyentes volatiles a temperatura ambiente al vacfo (temperatura de bano de agua, < 30 °C). El residuo solido incoloro se disolvio de nuevo en tetrahidrofurano absoluto (20 ml). La mezcla de reaccion de color amarillo claro se refrigero a -78 °C y se anadio gota a gota ferc-butil-litio (8,39 mml, 5,59 ml, 1,5 M en pentano). Se formo una solucion de color naranja. Esta se agito durante 1 h a -20 °C y despues se refrigero a -78 °C. A continuacion se anadio gota a gota 4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona [1,97 g, 8,39 mmol, en tetrahidrofurano absoluto (20 ml)] y se agito la solucion producida durante 2 h. Despues se anadio gota a gota la solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) a la mezcla de reaccion, se agito durante 10 min, la mezcla se calento a 0 °C y se agito durante 20 min. Sobre esto se anadio una solucion acuosa de cloruro de hidrogeno 2 N (50 ml) y se agito durante 10 min (ligera formacion de gas). A continuacion se basifico el valor de pH con la suspension lechosa con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y solucion de hidroxido de sodio 5 N (20 ml). Despues de 10 min se separaron las fases. La fase organica contenfa un solido incoloro. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano/metanol 20 : 1 (3 x 50 ml).
Las soluciones organicas se combinaron. Los constituyentes volatiles se retiraron por completo al vacfo. El polvo de color marron claro restante se extrajo con etanol (5 x 75 ml). El residuo estaba compuesto en exclusiva del diastereoisomero no polar 6b/7b (450 mg (1,23 mmol, 16 %). Los extractos se concentraron hasta sequedad al vacfo. El residuo se recogio en metanol (aproximadamente 30 ml). No se disolvio un solido claro. Este se separo con ayuda de una frita y a continuacion se seco al vacfo. Se obtuvieron 980 mg (2,67 mmol, 35 %) de un polvo incoloro. El mismo estaba compuesto de dos diastereoisomeros.
La lejfa madre se separo mediante cromatograffa [gel de sflice 60 (150 g); triclorometano/etanol 50 : 1 (500 ml), 19: 1 (500 ml), 9: 1 (300 ml), 5: 1 (300 ml), 1: 1 (300 ml), en cada caso con el 0,5 % de trietilamina, mejor comenzar con triclorometano/etanol 100 :1]. Las fracciones obtenidas de los dos diasteroisomeros se tuvieron que recristalizar a partir de metanol. Se obtuvieron 93 mg (0,25 mmol, 3 %) del diastereoisomero no polar (punto de fusion 197-202 °C) y 146 mg (0,40 mmol, 5 %) del diastereoisomero polar (179-188 °C).
RMN de 13C {1H} (101 MHz, DMSO-D6, 6 ppm, diastereoisomero no polar): 9,5 (1 C), 28,4 (2 C), 32,5 (2 C), 37,8 (2 C), 58,2 (1 C, a), 69,4 (1 C), 102,7 (1 C), 111,0 (1 C), 113,0 (1 C, d), J = 21 Hz), 113,4 (1 C, d), J = 21 Hz), 117,3 (1 C), 117,8(1 C) 119,9 (1 C), 122,6 (1 C, d), J = 2 Hz), 128,9 (1 C, J = 8 Hz), 129,8 (1 C), 133,9 (1 C), 142,1 (1 C, a), 142,7 (1 C, d), J = 5 Hz), 161,9 (1 C, d, J=242 Hz)
RMN de 13C {1H} (101 MHz, DMSO-D6, 6 ppm, diastereoisomero polar): 9,0 (1 C), 26,9 (2 C, a), 33,5 (2 C), 37,6 (2 C), 55,9 (1 C, a), 68,5 (1 C), 102,3 (1 C), 110,9 (1 C), 113,5 (1 C, sa), 115,8 (1 C, sa), 117,2 (1 C), 117,8(1 C) 120,0 (1 C), 125,0 (1 C, sa), 126,6 (1 C), 130,0 (1 C, a), 133,7 (1 C), 141,1 (1 C, a), 162,4 (1 C, d), J = 244 Hz), n.d. (1 C)
Paso 2:
1-(3-Fluorofenil)-4-(1 H-indol-2-il)-7,7-dimetil-7-azoniabiciclo[2.2.1]heptanofluoruro
El alcohol del paso 1 (ambos diasteroisomeros, 2,20 g, 6,00 mmol) se suspendio a -78 °C en diclorometano absoluto (50 ml). Se anadieron sucesivamente trietilamina (3,65 g, 36,02 mmol, 4,99 ml, 0,73 g/ml), de DMAP (16 mg, 0,12 mmol) y DAST (2,90 g, 18,01 mmol, 2,36 ml, 1,23 g/ml). La solucion se agito durante 1 h a -78 °C. A continuacion se calento la mezcla de reaccion en el intervalo de 10 h (durante una noche) a temperatura ambiente. Despues se anadio solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y se agito durante 15 min (hasta que hubo finalizado la formacion de gas). A continuacion se anadio solucion de hidroxido de sodio (5 N, 20 ml) y se agito durante 10 min. Las fases se separaron.
La fase organica marron rojizo se concentro al vacio hasta sequedad. A continuacion se disolvio el solido marron obtenido en metanol (50 ml).
La fase acuosa se concentro asf mismo al vacfo hasta sequedad. El residuo claro se extrajo con metanol (5 x 75 ml).
Las soluciones combinadas de metanol se concentraron al vacfo hasta sequedad. El residuo se extrajo primero con diclorometano (2 x 30 ml) y despues con metanol (5 x 75 ml). Quedo un solido claro.
Los extractos de metanol se concentraron al vacfo hasta sequedad. Quedaron 1,20 g (3,26 mmol, 54 %) del producto en forma de solido claro.
Los extractos de diclorometano se concentraron al vacfo hasta sequedad. El residuo se recogio en metanol (5 ml) y se dejo reposar. Precipito un solido blanco. Asf se obtuvieron otros 0,43 g (1,16 mmol, 19 %) del producto (punto de fusion 175 °C). RMN del 13C {1H} (101 MHz, DMSO-d6, 6 ppm): 11,2 (1 C), 29,8 (2 C), 30,3 (2 C), 40,6 (2 C), 81,2 (1 C, d), J = 2Hz), 83,2 (1 C), 111,5 (1 C), 114,4 (1 C), 116,7(1 C, d), J = 23 Hz), 117,6 (1 C, d), J = 21 Hz), 119,11 (1 C), 119,13(1 C) 121,7 (1 C), 123,4 (1 C), 125,6 (1 C, J = 3 Hz), 128,8 (1 C), 131,0 (1 C, d), J = 8 Hz), 132,2 (1 C, d), J = 7 Hz), 135,8 (1 C), 162,3 (1 C, d), J = 244 Hz)
Paso 3:
[4-(Dimetil-amino)-1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar);
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El compuesto del tftulo del paso 2 (500 mg, 1,36 mmol) se suspendio en acetonitrilo/metanol (1 :1,20 ml). A continuacion se anadio dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano, 14 ml, 27,15 mmol) y se agito durante 2 d a temperatura ambiente. La solucion se agito durante 6 h a 80 °C (temperatura de bano de aceite), a continuacion se aplico sobre gel de sflice grueso y se separo mediante cromatograffa instantanea [gel de sflice 60 (150 g); triclorometano/etanol 50 : 1 (1000 ml), 19:1 (500 ml), 9: 1 (1000 ml), en cada caso 0,5 % de trietilamina], en primer lugar se aislo el diastereoisomero no polar. Ademas se aislaron 250 mg de una mezcla de solidos. La mezcla de solidos se disolvio en metanol (10 ml), se anadieron 50 mg de hidroxido de potasio y se agito durante 10 min. Los constituyentes volatiles se retiraron por completo al vacfo. El residuo claro se extrajo con ester acetico (3 x 20 ml). Los extractos se liberaron de los constituyentes volatiles al vacfo. Se aislaron 135 mg (0,34 mmol, 25 %) del diastereoisomero polar (punto de fusion 65-73 °C).
RMN de 13C{1H} (101 MHz, DMSO-De, 6 ppm, diastereoisomero polar): 10,7 (1 C), 28,8 (2 C, a), 29,3 (2 C, a), 37,7 (2 C), 38,7 (2 C), 58,7 (1 C, a), 60,5 (1 C, a), 107,0 (1 C, a), 110,5 (1 C), 112,9 (1 C, d), J = 21 Hz), 113,7 (1 C, d), J = 21 Hz), 117,5 (1 C), 117,7 (1 C), 120,4 (1 C), 122,9 (1 C, a), 128,9 (1 C, d), J = 8 Hz), 129,0 (1 C), 132,5 (1 C, sa), 134,5 (1 C), 141,4 (1 C, a), 161,9(1 C, d), J = 243 Hz)
Ejemplo 97:
[4-(Dimetil-amino)-1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Durante la sfntesis del compuesto del tftulo del ejemplo 94 paso 3 se produjo tambien el diastereomero no polar. Se aislaron 152 mg (0,39 mmol, 29 %) (punto de fusion 126-132 °C).
RMN de 13C{1H} (101 MHz, DMSO-d6, 6 ppm, diastereoisomero no polar): 10,7 (1 C), 29,6 (2 C, a), 29,7 (2 C, a), 37,8 (2 C), 38,7 (2 C), 60,0 (1 C, a), 60,6 (1 C, a), 107,0 (1 C, a), 110,5 (1 C), 113,0 (1 C, d), J = 21 Hz), 114,2 (1 C, d), J = 21 Hz), 117,5 (1 C), 117,8 (1 C), 120,4 (1 C), 123,5 (1 C, a), 129,1 (1 C), 129,1 (1 C, d), J = 6 Hz), 132,2 (1 C, a), 134,6 (1 C), 140,4 (1 C, a), 162,2 (1 C, d), J = 242 Hz)
Basandose en una instruccion como se ha descrito en los ejemplos 94 y 97 se obtuvieron los siguientes compuestos con la excepcion de que se usaron los eductos como esta indicado en la Tabla 1-5.
Tabla 1-5:
Indoles: escatol 5-fluoro-3-metil-1H-indol (IN-A) Cetonas: 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (BB-A) 4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (BB-B) 4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)ciclohexanona (BB-C)
EJ n.°
Indol Ceto na Amina Producto Cy (%) / EM (m/z)
35
escat ol BB-A dimetilamina, [4-(dimetil-amino)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amin a (diastereomero polar) 27(37 6)
36
escat ol BB-A dimetilamina, [4-(dimetil-amino)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amin a (diastereomero no polar) 25(37 6)
53
escat ol BB-A pirrolidina diclorhidrato de dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-amina (diastereomero polar) 17(40 2)
54
escat ol BB-A pirrolidina dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-amina (diastereomero no polar) 48(40 2)
56
escat ol BB-A azetidina [4-(azetidin-1-il)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar) 19(38 8)
82
escat ol BB-A metilamina [4-(dimetilamino-1-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-fenil-ciclohexil]-metil-amina (diastereomero polar) 26(36 2)
83
escat ol BB-A metilamina [4-(dimetilamino-1-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-fenil-ciclohexil]-metil-amina (diastereomero no polar) 22(36 2)
84
escat ol BB-A bencilamina bencil-[4-(dimetilamino-1-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-fenil-ciclohexil]-amina; acido 2-hidroxi-propan-1,2,3-tricarboxflico 12(43 8)
95
escat ol BB-B azetidina 4-(azetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclo hexanamina (diastereomero no polar) 33(40 6)
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Cy (%)/ EM (m/z)
4(406 ) CM 0° CO 29(42 0) 10(38 0) 23(41 6) 4(434 ) 35(43 4) 41(39 4) 27(39 4) 42(42 0) CM 5o ° CO 55(40 6) o CM 30 (436) 15(43 6) 11(38 0) 11(38 0) 21(36 8) 46(36 8) 43(46 2) 36 (434) . - 1 <N + |
Producto
4-(azetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclo hexanamina (diastereomero polar) 1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil -amina (diastereomero no polar) 1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1 H-indol-2-il)-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil -amina (diastereomero polar) [1-(3-fluorofenil)-4-metilamino-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-ciclohexil]-dimetil- amina dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-piperidin-1-il-ciclohexil]-amina (diastereomero no polar) [1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-piperidin-1-il-ciclohexil]-dimeti l-amina (diastereomero polar) [1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-piperidin-1-il-ciclohexil]-dimeti l-amina (diastereomero no polar) [4-(dimetil-amino)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)1-fenil-ciclohexil]-dime til-amina (diastereomero polar) [4-(dimetil-amino)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)1-fenil-ciclohexil]-dime til-amina (diastereomero no polar) [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil -amina (diastereomero no polar) [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil -amina (diastereomero polar) 4-(azetidin-1-il)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-(3-fluorofenil)-ciclohex il]-dimetil-amina (diastereomero polar) [4-(azetidin-1-il)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-(3-fluorofenil)-ciclohe xil]-dimetil-amina (diastereomero no polar) [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-4-morfolin-4-il-1-fenil-ciclohexil]-dimetil- amina (diastereomero polar) [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-4-morfolin-4-il-1-fenil-ciclohexil]-dimetil- amina (diastereomero no polar) [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-4-metilamino-1-fenil-ciclohexil]-dimetil- amina (diastereomero no polar) [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-4-metilamino-1-fenil-ciclohexil]-dimetil- amina (diastereomero polar) dimetil-[4-metilamino-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-tiofen-2-il-ciclohexil]-ami na (diastereomero polar) dimetil-[4-metilamino-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-tiofen-2-il-ciclohexil]-ami na (diastereomero no polar) [4-(ciclohexil-metilamino)1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-ciclohe xil]-dimetil-amina (diastereomero no polar) [4-(ciclopentilamino)-1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-ciclohexil]- dimetil-amina (diastereomero no polar) [4-anilino-1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-ciclohexil]-dimetil-ami na
Amina
azetidina pirrolidina pirrolidina metilamina piperidina piperidina piperidina dimetilamina, dimetilamina, pirrolidina pirrolidina azetidina azetidina morfolina morfolina metilamina metilamina metilamina metilamina ciclohexilmetila mina ciclopentilamina anilina
O (B
CQ CQ CQ CQ <. CQ CQ <. <. <. <. CQ CQ <. <. <. <. O O CQ CQ CQ
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0 0 0 0 0 0 0
"5 °. LU C
CO G) 10 8 10 9 ^ ° 11 1 /I CM 13 3 ^ CO 12 5 12 6 13 2 13 4 13 5 13 6 14 0 13 7 13 8 13 9 15 0 15 9 16 0 CD
O)
5
10
15
20
25
30
Indoles: escatol 5-fluoro-3-metil-1H-indol (IN-A) Cetonas: 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (BB-A) 4-(dimetilamino)-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (BB-B) 4-(dimetilamino)-4-(tiofen-2-il)ciclohexanona (BB-C)
EJ n.°
Indol Ceto na Amina Producto Cy (%) / EM (m/z)
- Me)
16 2
IN-A BB-B 4-aminopiridina [1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-(piridin-4-ilamino)-ciclohexil]- dimetil-amina 5 (443)
* para el ultimo paso.
Basandose en una instruccion como se describe en el ejemplo 86, con la excepcion de que se usaron aminas y eductos,tal como se indica en la Tabla 1-6 y se trabajo en el caso de aminas de mayor punto de ebullicion tambien sin disolvente, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Tabla 1-6:
EJ n.°
Educ to Amina Producto Cy (%) / EM (m/z)
12 9
Ej. 91 piperidina dimetil-[4-[metil-(4-metilamino-6-piperidin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amino]-1,4-difenil -ciclohexil]-amina (diastereomero polar) 89 (500)
14 1
Ej. 87 anilina [4-[(4-anilino-6-metilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-di metil-amina (diastereomero no polar) 38 (508)
14 2
Ej. 91 N-isopropilmetil amina [4-[[4-(isopropil-metil-amino)-6-metilamino-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-dife nil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 44 (488)
14 3
Ej. 91 anilina [4-[(4-anilino-6-metilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-di metil-amina (diastereomero polar) 84 (508)
14 4
Ej. 91 bencilamina [4-[[(4-(bencilamino)-6-metilamino-[1,3,5]triazin-2-]-metil-amino]-1,4-difenil-cicloh exil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 90 (522)
14 5
Ej. 91 butilamina [4-[(4-butilamino-6-metilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexi l]-dimetil-amina (diastereomero polar) 86(48 8)
Ejemplo 100:
[4-[[4,6-bis(4-metoxi-fenoxi)-[1,3,5]-triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 9 (616 mg, 2,0 mmol) y 4-metoxifenilcianato (895 mg, 6,0 mmol) en acetona abs. (20 ml) se agito durante 3 d a TA. A continuacion se retiro el disolvente al vacfo y el residuo remanente se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (20:1).
Rendimiento: 1,16 g (92 %)
RMN de 1H (CDCla): 1,77 (4 H, m); 1,89 (6 H, s); 2,50 (4 H, m); 3,07 (3 H, s); 3,76 (6 H, s); 6,84 -7,36 (18 H, m). Ejemplo 103:
[4-[[4,6-Bis(4-metoxi-fenoxi)-[1,3,5]-triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 8 (154 mg, 0,5 mmol) y 4-metoxifenilcianato (224 mg, 1,5 mmol) en acetona abs. (10 ml) se agito durante 3 d a TA. A continuacion se retiro el disolvente al vacfo y se purifico el residuo remanente mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/ciclohexano (1:1).
Basandose en una instruccion como se describe en el ejemplo 24 se obtuvieron con la excepcion de que se usaron reactivos de acilacion o sulfonilacion y aminas como se indica en la Tabla 1-7, los siguientes compuestos.
Tabla 1-7:
EJ n.°
Amin a Reactivo Producto Cy (%) / EM (m/ z)
25
Ej. 8 Cloruro de acetilo N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-acetamida (diastereomero no polar) 68 (35 1)
26
Ej. 9 cloruro de metanosulfonilo amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-metanosulfonico (diastereomero polar) 36 (38 7)
27
Ej. 9 cloruro de acido cinamico (E)-N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-3-fenil-acrilamida (diastereomero polar) 90 (43 9)
28
Ej. 9 Cloruro de acetilo N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-acetamida (diastereomero polar) 65 (35 1)
29
Ej. 8 bencilisocianato 3-bencil-1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-1-metil-urea (diastereomero no polar) 79 (44 2)
30
Ej. 9 bencilisocianato 3-bencil-1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-1-metil-urea (diastereomero polar) 88 (44 2)
31
Ej. 8 etilisocianato 1 -(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-etil-1-metil-urea (diastereomero no polar) 60 (38 0)
32
Ej. 9 etilisocianato 1 -(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-etil-1-metil-urea (diastereomero polar) 100 (38 0)
43
Ej. 42, paso 4 (no polar ) cloruro de acido cinamico (E)-N-[[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-3-fenil-ac rilamida (diastereomero no polar) 96 (39 5)
44
Ej. 42, paso 4 (no polar ) cloruro de (E)-2-feniletenosulfonilo amida de acido (E)-N-[[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-2-fenil-et enosulfonico (diastereomero no polar) 68 (43 1)
45
Ej. 42, paso 4 (pola r) cloruro de E)-2-feniletenosulfonilo amida de acido (E)-N-[[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-2-fenil-et enosulfonico (diastereomero polar) 66 (43 1)
52
Ej. 9 cloruro de difenilacetilo N-[4-(dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-N-metil-2,2-difenil-acetamida (diastereomero polar) 23 (33 7)
57
Ej. 8 cloruro de metanosulfonilo amina de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-metanosulfonico (diastereomero no polar) 15 (38 7)
64
Ej. 60 cloruro de acido cinamico (E)-N-[4-(ciclopentil-metil)-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil)-N-metil-3-feni l-acrilamida (diastereomero no polar) 75 (44 5)
65
Ej. 61 cloruro de acido cinamico (E)-N-[4-(ciclopentil-metil)-4-dimetilamino-1-fenil-ciclohexil)-N-metil-3-feni l-acrilamida (diastereomero polar) 63 (44
EJ n.°
Amin a Reactivo Producto Cy (%) / EM (m/ z)
5)
81
Ej. 82 cloruro de acido cinamico (E)-N-[4-(dimetilamino-1-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-fenil-ciclohexil]-N-metil- 3-fenil-acrilamida (diastereomero polar) 17 (49 2)
88
Ej. 8 clorhidrato de cloruro de acido nicotfnico amida de acido N-[4-(dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-N-metil-piridin-3-carboxflico (diastereomero no polar) 58 (41 4)
92
Ej. 9 cloruro de acido 1-metil-1H-pirazol-3-carb oxflico amida de acido N-[4-(dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-N,1-dimetil-1-H-pirazol-3-carbo xflico (diastereomero polar) 93 (41 7)
98
Ej. 8 cloruro de 3-trifluorometil-benzoflo N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-3-(trifluorometil)-benzami da (diastereomero no polar) 43 (48 1)
99
Ej. 9 cloruro de 3-(trifluorometil)benzoflo N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-3-(trifluorometil)-benzami da (diastereomero polar) 67 (48 1)
10 4
Ej. 8 cloruro de acido 4-metoxi-fenil-carboxflico N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (diastereomero no polar) 59 (44 3)
10 5
Ej. 9 cloruro de acido 4-metoxi-fenil-carboxflico N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-4-metoxi-N-metil-benzamida (diastereomero polar) 90 (44 3)
11 6
Ej. 8 cloruro de 3-fluorobenzoflo N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-fluoro-N-metil-benzamida (diastereomero no polar) 49 (43 1)
11 7
Ej. 9 cloruro de 3-fluorobenzoflo N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-fluoro-N-metil-benzamida (diastereomero polar) 84 (43 1)
16 5
Ej. 9 cloruro de acido ciclohexanocarboxflico amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-ciclohexanocarboxflico (diastereomero polar) 50 (41 9)
16 6
Ej. 9 cloruro de acido tetrahidro-piran-4-carboxf lico amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-tetrahidropiran-4-carboxfl ico (diastereomero polar) 30 (42 1)
16 9
Ej. 9 cloruro de acido 1-metil-piperidin-4-carbox flico amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N,1-dimetil-piperidin-4-carboxflic o (diastereomero polar) 79 (43 4)
Basandose en una instruccion como se describe en el ejemplo 48, paso 2 se obtuvieron, con la excepcion de que se usaron las amidas como se indica en la Tabla 1-8, los siguientes compuestos.
5 ______________________________________________Tabla 1-8:______________________________________________
BB-1:
N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-nicotinamida
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 9 (308 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (334 pl, 2,4 mmol) en THF abs. (15 ml) se mezclo con clorhidrato de cloruro de acido nicotfnico (214 mg, 1,2 mmol) y se agito durante 3 d a TA. A continuacion se retiro el disolvente al vacfo, el residuo remanente se disolvio en ester acetico, se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y solucion saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4 y se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH 1:1.
Rendimiento: 300 mg (73 %), solido poroso
RMN de 1H (DMSO): 1,67 (2 H, m); 1,92 (2 H, m); 1,98 (8 H, s); 2,48 (2 H, m); 2,80 (3 H, s); 7,15-7,41 (10 H, m); 7,52 (1 H, m); 7,92 (1 H, m); 8,69 (2 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
EJ. n.°
Amida Producto Cy (%) / EM (m/z)
85
BB-1 dimetil-[4-(metil-piridin-3-il-metil)-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-amina (diastereomero polar) 37 (400)
89
Ej. 89 dimetil-[4-[metil-piridin-3-il-metil)-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-amina (diastereomero no polar) 73 (400)
101
Ej. 92 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)- metil]-amina (diastereomero polar) 71 (403)
102
Ej. 93 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)- metil]-amina (diastereomero no polar) 67 (403)
106
Ej. 105 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-[(4-metoxifenil)-metil-amina (diastereomero polar) 85 (429)
107
Ej. 104 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-[(4-metoxifenil)-metil]-metil-amina (diastereomero no polar) 77 (429)
114
Ej. 99 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-[(3-(trifluorometil)fenil]-metil]-amina (diastereomero polar) 81 (467)
115
Ej. 98 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]-amina (diastereomero no polar) 42 (467)
118
Ej. 116 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-[(3-fluorofenil)-metil]-metil-amina (diastereomero no polar) 98 (417)
119
Ej. 117 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-[(3-fluorofenil)-metil]-metil-amina (diastereomero polar) 99 (417)
167
Ej. 165 ciclohexil-metil-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amina (diastereomero polar) 84 (405)
168
Ej. 166 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amina (diastereomero polar) 44 (407)
170
Ej. 169 (4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-[(1-metil-piperidin-4-il)- metil]-amina (diastereomero polar) 93 (420)
Ejemplo 120:
2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-etanol (diastereomero polar)
Paso 1:
ester de metilo de acido [(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-acetico
El compuesto del tftulo del ejemplo 9 (463 mg, 1,50 mmol) se dispuso en DMF abs. (10 ml) y se mezclo con carbonato de potasio (347 mg, 1,65 mmol) y ester de metilo de acido bromoacetico (157 pl, 1,65 mmol). La preparacion se agito durante 3 d a temperatura ambiente y a continuacion se concentro hasta sequedad al vacfo. El residuo se recogio en diclorometano (50 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y solucion saturada de NaCl (50 ml), a continuacion se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/metanol (9:1).
Rendimiento: 338 mg (59 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,73 (4 H, m); 1,96 (6 H, s); 2,04 (3 H, s); 2,31 (4 H, m); 2,96 (2 H, m); 3,58 (3 H, s); 7,17 (2 H, m); 7,28 (8 H, m).
Paso 2:
2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-etanol (diastereomero polar)
El compuesto del tftulo del paso 1 (322 mg, 0,85 mmol) se disolvio en THF abs. (15 ml), se mezclo con LiAlH4 (64 mg, 1,69 mmol) bajo argon y se cocio durante 3 h a reflujo. A continuacion se refrigero la preparacion a temperatura ambiente, se mezclo con enfriamiento con hielo con THF (10 ml) y H2O (5 ml) y se siguio agitando durante 30 min. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas y se volvio a lavar la tierra de diatomeas con diclorometano (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacfo. El producto en bruto se mezclo con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/metanol (1:1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-N-metil-acetamida (diastereomero polar)
El compuesto del tftulo del ejemplo 66 (293 mg, 0,8 mmol) se disolvio en DMF abs. (10 ml) y se mezclo con W-hidroxibenzotriazol hidrato (135 mg, 0,88 mmol) y TEA (1,11 ml, 8,0 mmol). Despues de 30 min se anadio clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etil-carbodiimida (460 mg, 2,4 mmol) y metilamina (440 pl, 0,88 mmol, solucion 2 M en THF) y se agito durante una noche a TA. La solucion se filtro y se concentro al vado. Mediante cromatograffa instantanea del residuo con ester acetico/MOH (4:1 —^1:1) se obtuvo una sal del producto, que se libero con NaOH 1 N, se extrajo con CH2Cl2, se seco sobre Na2SO4 y se libero del disolvente al vado.
Rendimiento: 182 mg (60 %)
RMN de 1H (DMSO): 1,47 (2 H, m); 1,96 (7 H, s); 1,99 (3 H, s); 2,24 (3 H, m); 2,42 (2 H, m); 2,64 (6 H, m); 7,24 (9 H, m); 7,60 (1 H, m).
Basandose en una instruccion como se describe en el ejemplo 122 se obtuvieron, con la excepcion de que se usaron los acidos y aminas indicados en la Tabla 1-9, los siguientes compuestos.
Tabla 1-9:
EJ. n.°
Educto Amina Producto Cy (%) / EM (m/z)
121
Ej. 66 dimetilamina, 2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-N,N-dimetil-acetamida (diastereomero polar) 17 (394)
123
Ej. 67 dimetilamina, 2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-N,N-dimetil-acetamida (diastereomero no polar) 55 (380)
124
Ej. 67 metilamina 2-[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-N-metil-acetamida (diastereomero no polar) 55 (394)
Ejemplo 127:
2-[[4-(dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-metil-amino]-etanol (diastereomero no polar)
Paso 1:
ester de metilo de acido 4[(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-metil-amino]-acetico
El compuesto del tftulo del ejemplo 8 (463 mg, 1,50 mmol) se dispuso en DMF abs. (10 ml) y se mezclo con carbonato de potasio (347 mg, 1,65 mmol) y ester de metilo de acido bromoacetico (157 pl, 1,65 mmol). La preparacion se agito durante 3 d a temperatura ambiente y a continuacion se concentro hasta sequedad al vado. El residuo se recogio en diclorometano (50 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y solucion saturada de NaCl (50 ml), a continuacion se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/metanol (9:1).
Rendimiento: 234 mg (41 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,72 (4 H, m); 1,84 (6 H, s); 1,93 (3 H, s); 2,27 (4 H, m); 2,87 (2 H, m); 3,48 (3 H, s); 7,26 (2 H, m); 7,38 (8 H, m).
Paso 2:
2-[[4-(dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-metil-amino]-etanol (diastereomero no polar)
El compuesto del tftulo del paso 1 (228 mg, 0,60 mmol) se disolvio en THF abs. (10 ml), se mezclo con LiAlH4 (45 mg, 1,20 mmol) bajo argon y se cocio durante 3 h a reflujo. A continuacion se refrigero la preparacion a temperatura ambiente, se mezclo con enfriamiento con hielo con THF (10 ml) y H2O (5 ml) y se siguio agitando durante 30 min. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas y se volvio a lavar la tierra de diatomeas con diclorometano (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vado. El producto en bruto se mezclo con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), a continuacion se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/metanol (9:1—4:1).
Rendimiento: 174 mg (82 %)
Punto de fusion: 144-149 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,73 (4 H, m); 1,84 (6 H, s); 1,96 (3 H, s); 2,09 (2 H, m); 2,27 (4 H, m); 3,23 (2 H, m); 4,14 (1 H, m); 7,25 (2 H, m); 7,38 (8 H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[4-[[4,6-bis(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar) Paso 1:
N-(4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-il)-N,N',N'-trimetil-1,4-difenil-ciclohexan-1,4-diamina
Se dispuso cloruro de cianuro (86 mg, 0,49 mmol) en THF abs. (3 ml), se mezclo con una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 8 (150 mg, 0,49 mmol) en THF abs. (6 ml) y W-etildiisopropilamina (80 pl, 0,49 mmol) y se agito durante 16 h a TA. La solucion se concentro al vacfo, el residuo se recogio en ester acetico (20 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y solucion saturada de NaCl (10 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (20:1).
Rendimiento: 67 mg (30 %)
RMN de 13C (CDCla): 30,4, 31,4, 33,6, 38,0, 59,3, 66,4, 126,4, 126,7, 127,0, 127,1, 127,7, 128,2, 137,6, 143,1, 165,4, 168,0, 169,1
Paso 2:
[4-[[4,6-bis(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
El compuesto del tftulo del paso 1 (57 mg, 0,12 mmol) se disolvio en solucion de dimetilamina 2 M en THF (2,0 ml, 4 mmol) y se agito en el microondas durante 2 h a 120 °C. La solucion de reaccion se concentro al vacfo, el residuo remanente se recogio en ester acetico (10 ml) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (2x5 ml) y solucion saturada de NaCl (5 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (20:1).
Punto de fusion: 195-197 °C Rendimiento: 45 mg (76 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,62 (2 H, m); 1,98 (6 H, s); 2,39 (2 H, m); 2,46 (2 H, m); 2,91 (12 H, s); 3,13 (3 H, s); 7,15 (1 H, m); 7,22 - 7,38 (9 H, m).
Ejemplo 130:
4-[[4-(Dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-metil-amino]-butano-1-ol (diastereomero polar)
Paso 1:
Ester de ferc-butilo de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-succfnico
El compuesto del tftulo del ejemplo 131 (100 mg, 0,244 mmol) se dispuso en diclorometano abs. (5 ml), se mezclo con anhfdrido de acido trifluoroacetico (135 pl, 0,976 mmol) y se agito durante 10 min. A la preparacion se anadio terc-butanol (2 ml) y se siguio agitando durante 30 min. A continuacion se mezclo la preparacion con NaOH al 10 % y se separaron las fases. La fase organica se lavo con H2O (1 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 80 mg (70 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,38 (9 H, s); 1,53 (2 H, m); 1,78 (2 H, m); 1,92 (6 H, s); 2,37 (3 H, m); 2,62 (2 H, m); 2,93 (3 H, s), 7,11-7,27 (6 H, m); 7,36 (4 H, m).
Paso 2:
4-[[4-(Dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-metil-amino]-butano-1-ol (diastereomero polar)
El compuesto del tftulo del paso 1 (836 mg, 1,8 mmol) se disolvio en THF abs. (15 ml). Se anadio LiAlH4 (136 mg, 3,6 mmol) bajo argon, se cocio durante 2 h a reflujo, se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante una noche.
Con enfriamiento con hielo se anadieron a la preparacion THF (2 ml) y H2O (2 ml) y se agito durante 30 min. La
preparacion se anadio sobre una frita con tierra de diatomeas, la tierra de diatomeas se lavo con diclorometano (50 ml), las fases organicas se combinaron y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (9:1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Acido 3-[[4-(dimetil-amino)-1,4-difenil-ciclohexil]-metil-carbamoil]-propi6nico (diastereomero polar)
Se calento anhfdrido de acido succfnico (0,97 g, 9,27 mmol) a 130 °C y se fundio. A continuacion se anadio el compuesto del tftulo del ejemplo 9 (1,00 g, 3,24 mmol) y se siguio calentando a esta temperatura durante 7 h. La preparacion se purifico mediante cromatograffa instantanea con cloroformo/metanol (9:1^4:1^1:1^1:2^metanol).
Rendimiento: 1,08 g (81 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,55 (2 H, m); 1,81 (2 H, m); 1,94 (6 H, s); 2,37 (4 H, m); 2,62 (2 H, m); 2,76 (1 H, m); 2,94 (3 H, s); 7,14 (3 H, m); 7,17 (2 H, m); 7,26 (1 H, m); 7,38 (4 H, m).
Ejemplo 146:
[4-[[4-(4-Metoxi-fenoxi)-[1,3,5]-triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Paso 1:
N-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-N,N',N'-trimetil-1,4-difenil-ciclohexan-1,4-diamina
Se agito una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 9 (462 mg, 1,5 mmol), 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (225 mg, 1,5 mmol) y diisopropiletilamina (248 pl, 1,5 mmol) en THF abs. (10 ml) durante una noche a TA. A continuacion se retiro el disolvente al vacfo, el residuo remanente se disolvio con ester acetico, se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y solucion saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4 y se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (9:1).
Rendimiento: 166 mg (26 %)
RMN de 1H (CDCla): 1,97 (4 H, m); 2,06 (6 H, s); 2,47 (4 H, sa); 3,01 (2 H, ancho); 3,34 (3 H, s); 7,14-7,40 (10 H, m); 8,29 (1 H, s).
Paso 2:
[4-[[4-(4-Metoxi-fenoxi)-[1,3,5]-triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Se agitaron el compuesto del tftulo del paso 1 (166 mg, 0,39 mmol), 4-metoxifenol (56 mg, 0,45 mml) e hidruro de sodio (18 mg, 0,45 mmol, dispersion al 60 % en aceite mineral) en dioxano abs. (10 ml) a TA durante 4 h. A continuacion se retiro el disolvente al vacfo, el residuo remanente se disolvio con ester acetico, se lavo con solucion saturada de NaHCO3 y solucion saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4 y se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (4:1).
Rendimiento: 126 mg (63 %), solido poroso
RMN de 1H (CDCla): 1,84 (4 H, m); 2,03 (6 H, s); 2,60 (4 H, ancho); 3,23 (3 H, s); 3,80 (3 H, s); 6,87 -7,38 (14 H, m); 8,37 (1 H, s).
Ejemplo 149:
[4-(Bencil-metil-amino)-metil]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina Paso 1:
Ester de dimetilo de acido 4-ciano-4-fenil-heptanodicarboxflico
Se dispusieron fenilacetonitrilo (11,7 g, 100 mmol) y acrilato de metilo (47 ml, 500 mmol) en ferc-butanol (60 ml) y se calentaron hasta la ebullicion. A continuacion se retiro la fuente de calor. El Triton B disuelto en ferc-butanol (23 ml) (hidroxido de benciltrimetilamonio, al 40 % en metanol, 15,2 ml) se anadio gota a gota primero lentamente, despues rapidamente. Despues de la adicion gota a gota se calento la preparacion durante 4 h hasta la ebullicion. Durante una noche se refrigero la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. Para el tratamiento se mezclo la preparacion con tolueno (100 ml) y agua (70 ml), se separo la fase organica y se lavo con agua (70 ml) y solucion saturada de NaCl (50 ml). Despues del secado con Na2SO4 se destilo el disolvente. La purificacion se realizo mediante destilacion con tubo de bola a una temperatura de aproximadamente 235 °C. El producto se pudo aislar como sustancia viscosa incolora.
Rendimiento: 22. 5 g (75 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,32 (8 H, m); 3,51 (6 H; s); 7,40 (5 H, m).
RMN de 13C (DMSO-d6): 22,47; 27,16; 39,28; 44,11; 113,82; 118,55; 120,83; 121,78; 129,10; 164,44.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ester de metilo de acido 5-ciano-2-oxo-5-fenil-ciclohexanocarbox[lico
Se disolvio ester de dimetilo de acido 4-ciano-4-fenilheptanodicarboxflico (19,8 g, 68 mmol) en tetrahidrofurano seco (480 ml). A continuacion se anadio por porciones ferc-butilato de potasio (13,2 g, 120 mmol). Con esta adicion, la mezcla de reaccion se volvio de color naranja. Despues se cocio la preparacion durante 5 h a reflujo. Durante la coccion se produjo una solucion marron. Durante una noche se refrigero la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. Con enfriamiento con hielo se anadio gota a gota lentamente acido acetico 2,5 N (230 ml) a la mezcla de reaccion. A continuacion, la preparacion se mezclo con tolueno (100 ml), se separo la fase organica y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml), H2O (3 x 50 ml) y solucion de NaCl (1 x 100 ml). Despues del secado con Na2SO4 se destilo el disolvente al vacfo. Quedo un solido amarillo.
Rendimiento: 16,1 g (92 %)
Punto de fusion: 75-77 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,23-2,74 (6 H, m); 3,74 (3 H; s); 7,35-7,60 (5 H, m); 12,08 (1 H, sa). RMN de 13C (DMSO-d6): 26,95; 30,18; 34,04; 51,90; 94,79; 121,90; 125,46; 128,05; 128,85; 138,92; 169,95; 171,09.
Paso 3:
4-Oxo-1-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
Se disolvio ester de metilo de acido 5-ciano-2-oxo-5-fenil-ciclohexanocarboxflico (16,1 g, 63 mmol) en acido sulfurico al 10 % (218 ml) y acido acetico concentrado (502 ml) y se agito durante 21 h a 100 °C.
Para el tratamiento se diluyo la preparacion con enfriamiento con hielo cuidadosamente con agua (400 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), la fase organica se lavo exhaustivamente con agua (6 x 100 ml), solucion saturada de NaHCO3 (10 x 100 ml) y solucion saturada de NaCl (1 x 100 ml). Despues del secado con Na2SO4 se destilo el disolvente al vacfo.
Rendimiento: 8,91 g (72 %)
Punto de fusion: 106-107 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,38-2,48 (6 H, m); 2,70 (2 H; m); 7,36 (1 H, m); 7,44 (2 H, m); 7,62 (2 H, m).
RMN de 13C (DMSO-d6): 35,31; 38,10; 42,33; 121,73; 125,65; 128,19; 129,02; 139,17; 208,79.
Paso 4:
8-Fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carbonitrilo
Se recogio el compuesto del tftulo del paso 3 (8,91 g, 44,73 mmol) en tolueno (300 ml) y se mezclo con etilenglicol (6 ml, 106,8 mmol). Despues de la adicion de acido p-toluenosulfonico (0,128 g, 0,745 mmol) se calento la preparacion durante 3,5 h en el separador de agua hasta la ebullicion. El transcurso de la reaccion se siguio mediante DC. Despues del enfriamiento de la preparacion de reaccion se extrajo la solucion de tolueno con agua (5 x 60 ml) y solucion saturada de NaCl (3 x 40 ml) y se seco sobre Na2SO4. Despues de la retirada del disolvente al vacfo, el cetal se produjo en forma de solido amarillo.
Rendimiento: 11,6 g (100 %)
Punto de fusion: 108-110 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,86 (4 H, m); 2,01-2,30 (4 H; m); 3,92 (4 H, s); 7,38-7,53 (5 H, m). RMN de 13C (DMSO-d6): 32,10; 34,07; 42,49; 63,86: 106,11; 122,14; 125,51; 128,16; 129,02; 139,90.
Paso 5:
Acido 8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carboxflico
El compuesto del tftulo del paso 4 (10,9 g, 46,9 mmol) se disolvio en etilenglicol (92 ml), se mezclo con NaOH (4,00 g, 100 mmol) y a continuacion se calento a reflujo hasta la ebullicion. Despues de 20 h ya no se pudo detectar nada de nitrilo. Para el tratamiento, la preparacion se mezclo con hielo (aproximadamente 250 g), se recubrio con eter (90 ml) y se acidifico mediante la adicion lenta de HCl semiconcentrado (118 ml). La fase acuosa se extrajo con eter (3 x 70 ml), los extractos organicos combinados se lavaron con solucion saturada de NH4Cl (2 x 70 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacfo hasta sequedad. Mediante recristalizacion del residuo remanente de tolueno se obtuvo el acido carboxflico deseado en forma de solido cristalino.
Rendimiento: 7,42 g (59 %)
Punto de fusion: 134-139 °C
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,64 (4 H, m); 1,91 (2 H; m); 2,41 (2 H, m); 3,86 (4 H, s); 7,36 (5 H, m); 12,52 (1 H, sa). RMN de 13C (DMSO-d6): 31,51; 32,05; 49,19; 63,65: 107,23; 125,70; 126,94; 128,39; 142,82; 175,53.
Bencil-metil-amida de acido 8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbox[lico 5
El compuesto del tftulo del paso 5 (8,00 g, 30,48 mmol) se disolvio en diclorometano (240 ml) y se mezclo a 0 °C con 1,3-diisopropilcarbodiimida (4,44 g 5,44 ml, 35,52 mmol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidrato (5,44 g, 35,5 mmol). La preparacion de reaccion se agito durante 5 min con enfriamiento con hielo y a continuacion se anadio W-bencilmetilamina (3,87 g, 4,12 ml, 32,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 d a temperatura ambiente. 10 Para el tratamiento se concentro la preparacion al vacfo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea con ciclohexano/acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 7,31 g (66 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,61 (4 H, m); 1,68 (4 H, m); 2,35 (3 H, m); 3,85 (6 H, s); 7,28 (10 H, a), m).
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Bencil-metil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-amina
El compuesto del tftulo del paso 6 (1,20 g, 3,28 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano abs. (160 ml), se anadio LiAlH (0,25 g, 6,59 mmol) bajo argon y se agito durante 5 h a reflujo. A continuacion, la preparacion se refrigero a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Con enfriamiento con hielo se hidrolizo la preparacion con THF (20 ml) y H2O (20 ml) y se siguio agitando durante 30 min. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas, se volvio a lavar con THF y diclorometano (50 ml) y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea y ciclohexano/acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 0,50 g (43 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,35 (2 H, m); 1,38 (2 H, m); 1,72 (5 H, m); 2,20 (2 H, d); 2,48 (2 H, m); 3,22 (2 H, s); 3,84 (4 H, m); 7,25 (8 H, m), 7,44 (2 H d).
Paso 8:
4-[(Bencil-metil-amino)-metil]-4-fenil-ciclohexanona
El compuesto del tftulo del paso 7 (3,40 g, 9,67 mmol) se mezclo con acido sulfurico al 5 % (300 ml) y se agito durante 48 h a temperatura ambiente. Para el tratamiento, la preparacion de reaccion se mezclo con eter (100 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con eter (2 x100 ml). A continuacion se basifico la fase acuosa con NaOH 5 N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vado.
Rendimiento: 2,74 g (92 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,79 (3 H, s); 2,07 (2 H, m); 2,16 (5 H, m); 2,22 (1 H, m); 3,26 (2 H, s); 7,22 (6 H, m); 7,37 (2 H, t), 7,55 (2 H, d).
Paso 9:
4-[(Bencil-metil-amino)-metil]-1-metilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
A una solucion enfriada a 0 °C de acido clorhfdrico 4 N (2,33 ml) y metanol (1,40 ml) se anadio solucion acuosa al 40 % de metilamina (5,40 ml, 42,7 mmol) y el compuesto del tftulo del paso 8 (2,74 g, 8,91 mmol), disuelto en metanol (10 ml). A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con cianuro de potasio (1,40 g, 21,1 mmol) y se agito durante 1 d a temperatura ambiente. Para la preparacion se mezclo la mezcla con agua (30 ml) y se extrajo con eter (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtro y se concentro al vado.
Rendimiento: 2,69 g (90 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,11 (2 H, m); 1,68 (1 H, m); 1,72 (2 H, m); 1,78 (1 H, m); 1,86 (2 H, s); 1,92 (2 H, m); 2,22 (2 H, d). 2,28 (1 H, m); 2,38 (2 H, m); 2,67 (1 H, m); 3,17 (1 H, m); 3,29 (2 H, m); 7,25 (10 H, m).
Paso 10:
{4-[(Bencil-metil-amino)-metil]-1,4-difenil-ciclohexil}-metil-amina
Se dispuso fenil-litio (12,9 ml, 23,2 mmol), solucion 1,8 M en eter de dibutilo) bajo argon, se mezclo gota a gota con el compuesto del tftulo del paso 9 (2,69 g, 7,74 mmol) en THF (15 ml) y se agito la solucion de reaccion durante 1 h a reflujo. Con enfriamiento con bano de hielo se hidrolizo la preparacion de reaccion con solucion saturada de NH4Cl (27 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con eter (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vado. El residuo se separo mediante cromatotron y diclorometano ^ diclorometano/metanol (9:1) ^ metanol. Se aislaron 1,20 g de cetona. El producto deseado se obtuvo como mezcla de diastereomeros y se hizo reaccionar adicionalmente como tal.
Rendimiento: 0,360 g (12 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,75 (1 H, m); 1,79 (3 H, s); 1,92 (1 H, m); 2,02 (3 H, m); 2,17 (6 H, m); 2,46 (1 H, m); 2,61 (2 H, m); 7,25 (13 H, m); 7,54 (2 H, m).
Paso 11:
[4-(Bencil-metil-amino)-metil]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina
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concentrado hasta la reaccion neutra y se siguio agitando durante 45 min a temperatura ambiente. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vado, el residuo se recogio en NaOH 2 N (40 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3 x 40 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo remanente se purifico mediante cromatotron y con ciclohexano/acetato de etilo 1:1. No se pudo conseguir una separacion de los diastereomeros.
Rendimiento: 70 mg (19 %)
RMN de 1H (DMSO-da): 1,60 (4 H, m); 1,72 (3 H, s); 1,82 (6 H, s); 2,14 (2 H, m); 2,49 (4 H, s); 3,19 (2 H, s); 6,93 (2 H, m); 7,21 (5 H, m); 7,40 (8 H, m).
Ejemplo 153:
[4-[[(4-(Bencilamino)metilamino-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
El compuesto del fftulo del ejemplo 146, paso 1 (100 mg, 0,236 mmol), bencilamina (55 pl, 0,5 mmol) y diisopropiletilamina (50 pl, 0,3 mmol), disuelto en THF abs. (2,0 ml), se agitaron a 70 °C en un recipiente cerrado durante 5 h. A continuacion se retiro el disolvente al vado, el residuo remanente se disolvio con diclorometano, se lavo con solucion saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se purifico mediante cromatograffa instantanea con ester acetico/MeOH (4:1 —^1:1). El producto aun contema bencilamina, que se retiro al vado a 90 °C.
Rendimiento: 82 mg (70 %), aceite
RMN de 1H (CDCl3): 1,77 (4 H, m); 2,02 (6 H, s); 2,37 (2 H, m); 2,97 (2 H, ancho); 3,28 (3 H, s); 4,38 (2 H, s); 6,01 (1 H, s); 7,12 - 7,40 (15 H, m); 8,00 (1 H, s).
Basandose en una instruccion como se describe en el ejemplo 153 se obtuvieron, con la excepcion de que se usaron las aminas indicadas en la Tabla 1-10, los siguientes compuestos.
Tabla 1-10:
EJ n.°
Amina Producto Cy (%) / EM (m/ z)
15 4
ciclohexilamina dimetil-[4-[metil-(4-piperidin-1-il-[1,3,5]triazin-2-il)-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-amina (diastereomero polar) 71 (47 1)
15 5
n-butilamina [4-[(4-butilamino-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 68 (45 9)
15 6
anilina [4-[(4-anilino-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 59 (47 9)
15 7
isopropilmetilam ina [4-[[4-(isopropil-metil-amino)metilamino-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohe xil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 75 (45 9)
15 8
t-butilamina [4-[[4-(ferc-butilamino)-[1,3,5]triazin-2-il]-metil-amino]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar) 64 (45 9)
Ejemplo 163:
[4-[(butil-metil-amino)-metil]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Paso 1:
butil-metilamina de acido 8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-carboxflico
El compuesto del tftulo del ejemplo 149, paso 5 (6,50 g, 24,8 mmol) se disolvio en diclorometano (200 ml) y se mezclo a 0 °C con diisopropilcarbodiimida (3,60 g, 4,41 ml, 28,8 mmol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidrato (4,41 g, 28,8 mmol). La preparacion de reaccion se agito durante 5 min con enfriamiento con hielo y a continuacion se anadio W-metilbutilamina (2,34 g, 3,08 ml, 26,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 d a temperatura ambiente. Para el tratamiento se concentro la preparacion al vado hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa
instantanea con ciclohexano/acetato de etilo (2:1).
Rendimiento: 3,50 g (43 %)
RMN de 1H (DMSO-da): 0,95 (6 H, m); 1,39 (2 H, s); 1,80 (2 H, m); 1,85 (6 H, m); 2,24 (2 H, m); 2,51 (1 H, m); 3,10 5 (1 H, m a).); 3,84 (4 H, s); 7,23 (3 H, m); 7,34 (2 H, m).
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Butil-metil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-amina
El compuesto del tftulo del paso 1 (3,50 g, 10,6 mmol) se disolvio en tetrahidrofurano abs. (400 ml), se anadio LiAlH (0,66 g, 17,5 mmol) bajo argon y se agito durante 5 h a reflujo. A continuacion, la preparacion se refrigero a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Con enfriamiento con hielo se hidrolizo la preparacion con THF (20 ml) y H2O (20 ml) y se siguio agitando durante 30 min. La preparacion se filtro a traves de una frita con tierra de diatomeas, se volvio a lavar con THF y diclorometano (50 ml) y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa instantanea y ciclohexano/acetato de etilo (9:1 —^1:1).
Rendimiento: 2,50 g (76 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,77 (3 H, t); 1,19 (6 H, m); 1,52 (2 H, m); 1,77 (2 H, m); 1,83 (3 H, s); 2,05 (2 H, m); 2,18 (2 H, m); 2,31 (2 H, s); 3,84 (4 H, m a); 7,19 (1 H, m); 7,33 (4 H, m).
Paso 3:
4-[(Butil-metil-amino)-metil]-4-fenil-ciclohexanona
El compuesto del tftulo del paso 2 (2,50 g, 7,8 mmol) se mezclo con acido sulfurico al 5% (300 ml) y se agito durante 48 h a temperatura ambiente. Para el tratamiento, la preparacion de reaccion se mezclo con eter (100 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con eter (2 x100 ml). A continuacion se basifico la fase acuosa con NaOH 5 N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vado.
Rendimiento: 1,53 g (73 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,78 (3 H, t); 1,15 (4 H, a), m); 1,87 (3 H, s); 1,93 (2 H, m); 2,13 (6 H, m a); 2,45 (4 H, m); 7,25 (1 H, t); 7,37 (2 H, t); 7,49 (2 H, d).
Paso 4:
4-[(Butil-metil-amino)-metil]-1-metilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo
A una solucion enfriada a 0 °C de acido clorhfdrico 4 N (1,50 ml) y metanol (0,89 ml) se anadio una solucion acuosa al 40 % de metilamina (3,42 ml, 27 mmol) y el compuesto del tftulo del paso 3 (1,54 g, 5,60 mmol), disuelto en metanol (5 ml). A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con cianuro de potasio (0,901 g, 13,4 mmol) y se agito durante 3 d a temperatura ambiente. Para el tratamiento se mezclo la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con eter (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtro y se concentro al vado.
Rendimiento: 1,76 g (100 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,77 (3 H, m); 1,07 (5 H, m); 1,68 (3 H, m); 1,77 (1 H, s); 1,84 (1 H, m); 1,92 (2 H, m); 2,03 (1 H, m); 2,12 (2 H, m); 2,21 (2 H, m); 2,31 (3 H, m); 2,43 (1 H, m); 2,63 (1 H, m); 7,19 (1 H, m); 7,37 (4 H, m).
Paso 5:
{4-[(Butil-metil-amino)-metil]-1,4-difenil-ciclohexil}-metil-amina
Se dispuso fenil-litio (9,33 ml, 16,8 mmol, 1,8 M en eter de dibutilo) bajo argon, se mezclo gota a gota con el compuesto del tftulo del paso 4 (1,76 g, 5,61 mmol) en eter (15 ml) y se agito la solucion de reaccion durante 1 h a 50 °C. Con enfriamiento con bano de hielo se hidrolizo la preparacion de reaccion con solucion saturada de NH4O (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con eter (3 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta sequedad al vado. El residuo se separo mediante cromatotron y diclorometano. Rendimiento: 0,400 g (20 %), diastereomero no polar
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,71 (3 H, t); 1,05 (5 H, m); 1,59 (3 H, m); 1,76 (6 H, s); 2,01 (6 H, m); 2,40 (2 H, s a); 7,19 (2 H, m); 7,34 (6 H, m); 7,47 (2 H, d).
Rendimiento: 0,170 g (9 %), diastereomero polar:
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,76 (3 H, t); 1,13 (4 H, m); 1,37 (2 H, m); 1,75 (4 H, s); 1,86 (3 H, m); 2,06 (6 H, m); 2,41 (2 H, s); 3,17 (1 H, s); 7,13 (2 H, m); 7,26 (6 H, m); 7,38 (2 H, m).
Paso 6:
[4-[(butil-metil-amino)-metil]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del paso 6 (diastereomero no polar) (0,400 g, 1,1 mmol) y formalina (1,54 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (20 ml) se mezclo por porciones con cianoborohidruro de sodio (0,313 g,
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4,84 mmol) y se agito durante 45 min a temperatura ambiente. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se siguio agitando durante 45 min a temperatura ambiente. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se recogio en NaOH 2 N (40 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3 x 40 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo.
El residuo se purifico mediante cromatotron y diclorometano ^ metanol.
Rendimiento: 220 mg (53 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,70 (3 H, t); 0,99 (4 H, m); 1,42 (2 H, m); 1,58 (2 H, m); 1,75 (3 H, s); 1,86 (6 H, s); 1,95 (2 H, m); 2,16 (4 H, m); 2,32 (2 H, m); 7,18 (1 H, m); 7,38 (9 H, m).
Ejemplo 164:
[4-[(Butil-metil-amino)-metil]-1,4-difenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar)
Una solucion del compuesto del tftulo del ejemplo 163, paso 6 (diastereomero polar) (0,170 g, 0,47 mmol), y formalina (0,66 ml, solucion acuosa al 37 %) en acetonitrilo (8,2 ml) se mezclo por porciones con cianoborohidruro de sodio (0,134 g, 2,07 mmol) y se agito durante 45 min a temperatura ambiente. A continuacion se anadio acido acetico concentrado hasta la reaccion neutra y se agito a temperatura ambiente durante 45 min. Para el tratamiento se retiro el disolvente al vacfo, el residuo se recogio en NaOH 2 N (40 ml) y a continuacion se extrajo con eter (3 x 40 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo.
El residuo se purifico mediante cromatotron y diclorometano ^ metanol.
Rendimiento: 75 mg (41 %)
RMN de 1H (DMSO-d6): 0,77 (3 H, t); 1,18 (5 H, m); 1,51 (2 H, m); 1,76 (5 H, m); 1,94 (6 H, s); 2,04 (3 H, m); 2,27 (2 H, m); 2,40 (2 H, s); 7,23 (10 H, m).
Examen nefelometrico de la solubilidad (tampon fosfato pH 7,4):
Este metodo examina la solubilidad de una sustancia con concentraciones establecidas (1 pM, 3 pM, 10 pM, 30 pM y 100 pM) en solucion de tampon fosfato 10 mM a pH 7,4.
Inicialmente se necesita una solucion 10 mM de las sustancias en DMSO, a partir de la cual se preparan soluciones madre de factor de nivel de concentracion mencionado anteriormente a su vez en DMSO, la concentracion final de DMSO en la preparacion de ensayo asciende al 1 % (v/v). El experimento se lleva a cabo en una determinacion multiple. Despues de la adicion de las soluciones madre de DMSO al tampon se incuba la preparacion durante 2 h a 37 °C, antes de que tenga lugar una determinacion de la absorcion a 620 nm. Si la absorcion de las muestras aumenta por encima de la de la solucion de DMSO/tampon puro, esto se considera un indicador de la formacion de precipitado. El lfmite de solubilidad inferior (“lower bound”) es la concentracion que precede a aquella con la primera formacion de precipitado (por ejemplo 3 pM cuando se detecto formacion de precipitado con 10 pM).
Examenes en cuanto a la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invencion
Medicion de la union de ORL1
Los compuestos se examinaron en un ensayo de union a receptor con 3H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de celulas CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de ensayo se llevo a cabo de acuerdo con el metodo presentado por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pag. 816-824). La concentracion de 3H-nociceptina/orfanina FQ ascendio en estos ensayos a 0,5 nM. Los ensayos de union se llevaron a cabo con en cada caso 20 pg de protefna de membrana por 200 pl de preparacion en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCh 10 mM y EDTA 1 mM. La union al receptor de ORL1 se determino mediante el uso de en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham- Pharmacia, Freiburg), mediante incubacion de una hora de la preparacion a TA y posterior medicion en el contador de centelleo Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 como valor de Ki nanomolar en o % de inhibicion a c=1 pM.
Medicion de la union de y
La afinidad del receptor por el receptor opioide p humano se determino en una preparacion homogenea en placas de microtitulacion. Para esto se incubaron series de dilucion del compuesto que se iba a examinar en cada caso con una preparacion de membrana de receptor (15-40 pg de protefna por 250 pl de preparacion de incubacion) de celulas CHO-K1, que expresan el receptor opioide p humano (preparacion de RB-HOM-receptor membrana de la empresa NEN, Zaventem, Belgica) en presencia de 1 nmol/l de ligando radioactivo [3H]-naloxona (NET719, de la empresa NEN, Zaventem, Belgica) asf como de 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas SPA de aglutinina de germen de trigo de la empresa Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250 pl durante 90 minutos a temperatura ambiente. Como tampon de incubacion se uso Tris-HCl 50 mmol/l complementado con el 0,05 % en peso de azida de sodio y con el 0,06 % en peso de albumina serica bovina. Para la determinacion de la union inespecffica se anadio adicionalmente naloxona 25 pmol/l. Despues de la finalizacion del tiempo de incubacion de noventa minutos se centrifugaron las placas de microtitulacion durante 20 minutos a 1000 g y se midio la radioactividad en un contador p (Microbeta-Trilux, empresa PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determino el desplazamiento porcentual del
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ligando radiactivo de su union con el receptor opioide p humano o una concentracion de las sustancias de ensayo de 1 pmol/l y se indico como la inhibicion porcentual (% de inhibicion) de la union especffica. En parte partiendo del desplazamiento porcentual por diferentes concentraciones de los compuestos que se iban a someter a ensayo de la formula general I se calcularon concentraciones de inhibicion CI50 , que causan un desplazamiento del 50 por ciento del ligando radiactivo. Mediante transformacion mediante la relacion de Cheng-Prusoff se obtuvieron valores de Ki para las sustancias de ensayo. En algunos casos se prescindio de la determinacion del valor de Ki y se determino solo la inhibicion a una concentracion de ensayo de 1 pM.
Medicion de la union kappa
La determinacion se realizo en una preparacion homogenea en placas de microtitulacion. Para esto se incubaron series de dilucion de las sustancias que se iban a ensayar en cada caso con una preparacion de membrana de receptor (7 pg de protefna por 250 pl de preparacion de incubacion) de celulas CHO-K1, que expresan el receptor opioide k humano en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [3H]-Cl-977 asf como de 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas SPA de aglutinina de germen de trigo de la empresa Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250 pl durante 90 minutos a temperatura ambiente. Como tampon de incubacion se uso Tris-HCl 50 mmol/l complementado con el 0,05 % en peso de azida de sodio y con el 0,06 % en peso de albumina serica bovina. Para la determinacion de la union inespecffica se anadio adicionalmente naloxona 100 pmol/l. Despues de la finalizacion del tiempo de incubacion de noventa minutos se centrifugaron las placas de microtitulacion durante 20 minutos con 500 revoluciones/minuto y se midio la radioactividad en un contador p (Microbeta-Trilux 1450, empresa PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determino el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su union con el receptor opioide k humano o una concentracion de las sustancias de ensayo de 1 pmol/l y se indico como la inhibicion porcentual (% de inhibicion) de la union especffica. En parte partiendo del desplazamiento porcentual por diferentes concentraciones de los compuestos que se iban a ensayar de la formula general I pueden calcularse concentraciones de inhibicion CI50, que causan un desplazamiento del 50 por ciento del ligando radiactivo. Mediante transformacion mediante la relacion de Cheng-Prusoff se pueden calcular a partir de esto los valores de Ki para las sustancias de ensayo.
Los resultados estan resumidos en la siguiente tabla:
Ej.
% de inhibicion (ORL1) [1 pM] Ki (ORL1) agente [pM] % de inhibicion (p) [1 pM] Ki (p) agente [pM]
1
26 n.d. 46 n.d.
2
9 n.d. 22 n.d.
3
81 n.d. 0 n.d.
4
33 0,94 38 n.d.
5
37 0,635 82 0,0705
6
51 0,18 83 0,049
7
34 0,99 48. 1,16
8
14 n.d. 30 n.d.
9
80 0,01775 49 0,64
10
18 n.d. 34 n.d.
11
87 0,006 59 0,6
12
53 0,365 86 0,0805
13
36 1,31 66 0,155
14
17 n.d. 67 n.d.
15
83 n.d. 98 n.d.
16
18 n.d. 65 n.d.
17
17
1,17 61 0,14
18
95 0,0027 100 0,00125
19
94 0,017 96 0,0475
20
92 0,011 101 0,0011
21
43 0,49 57 0,78333
22
43 n.d. 92 n.d.
23
13 n.d. 15 n.d.
24
82 0,063 97 0,01425
25
60 0,19 91 0,0154
26
76 n.d. 69 n.d.
Ej.
% de inhibicion (ORL1) [1 pM] Ki (ORL1) agente [pM] % de inhibicion (p) [1 pM] Ki (p) agente [pM]
27
95 0,0049 98 0,00805
28
30 1,01 36 0,895
29
70 0,09 98 0,0015
30
93 0,0016 99,5 0,0022
31
60 0,0955 90 0,022
32
65 0,051 81 0,052
33
9 3,955 42 1,11
34
27 1,89 81 0,215
35
29 0,99333 n.d. 0,41
36
30 n.d. n.d. n.d.
37
66 0,1025 n.d. 2,455
38
35 n.d. 29 n.d.
39
73 0,0535 93 0,555
40
84 0,0255 46 0,445
41
19 n.d. 42 4,11
42
28 1,395 101 0,0018
43
35 0,755 58 0,1305
44
68 0,0775 96 0,01335
45
72 0,0485 99 0,00124
46
49 0,72 84 0,188
47
39 1,605 65 0,755
48
22 1,25 48 0,9
49
97 0,00155 93 0,0615
50
58 0,1045 69 0,12
51
91 0,00128 90 0,044
52
87 0,01 93 0,018
53
61 n.d. 18 n.d.
54
36 n.d. 61 n.d.
56
22 n.d. 56 n.d.
57
43 n.d. 80 n.d.
58
52 0,425 71 0,115
59
69 0,175 80 0,034
60
47 0,53 77 0,107
61
56 0,375 84 0,032
62
49 0,0895 85 0,0475
63
60 0,087 91 0,0066
64
83 0,0345 96 0,0053
65
49 0,435 74 0,0925
66
35 4,01 18 10,23
67
31 n.d. 38 5,205
68
15 n.d. 43 n.d.
69
50 0,20667 40 0,65
70
28 n.d. 77 n.d.
71
38 0,36 55 1,19
72
58 0,115 40 1,695
73
45 0,165 84 0,027
74
67 0,057 52 0,66
75
24 2,955 34 0,67
Ej.
% de inhibicion (ORL1) [1 pM] Ki (ORL1) agente [pM] % de inhibicion (p) [1 pM] Ki (p) agente [pM]
76
55 0,295 83 0,18
77
98 0,00071 100 0,0004
78
39 0,73 67 0,385
79
96 n.d. 95 n.d.
80
91 n.d. 99 n.d.
81
82 n.d. 91 n.d.
82
53 n.d. 78 n.d.
83
47 n.d. 82 n.d.
84
72 n.d. 97 n.d.
85
99 0,00081 n.d. 0,115
86
35 n.d. n.d. n.d.
87
53 n.d. n.d. n.d.
88
54 n.d. n.d. n.d.
89
24 1,075 n.d. 0,325
90
44 0,525 n.d. 1,055
91
98 0,00535 n.d. 0,74
92
97 0,015 n.d. 0,00635
93
84 0,235 n.d. 0,045
94
68 n.d. 83 n.d.
95
32 n.d. 49 n.d.
96
64 0,108 62 0,235
97
18 n.d. 32 n.d.
98
91 n.d. 101 n.d.
99
97,5 0,00054 100 0,0012
100
85 0,21 97 2,4
101
93 0,00245 79 0,063
102
18 n.d. 37 3,73
103
25 n.d. 64 n.d.
104
67 0,033 93 0,01
105
93 0,00065 101 0,0012
106
87 0,02 98 0,435
107
19 1,485 38 1,995
108
53 n.d. 89 n.d.
109
60 n.d. 43 n.d.
110
38 0,62 78 0,155
111
27 1,055 60 0,42
112
47 n.d. n.d. n.d.
113
48 n.d. n.d. n.d.
114
91 0,01385 n.d. 0,13
115
24 1,165 n.d. 1,66667
116
85 0,021 n.d. 0,014
117
76 0,00013 n.d. 0,00035
118
52 n.d. n.d. n.d.
119
89 0,00143 n.d. 0,039
120
36 0,465 n.d. 2,9
121
70 0,23 n.d. 1,425
122
83 0,0074 n.d. 0,17667
123
65 n.d. n.d. 2,595
5
10
15
20
25
30
35
40
Ej.
% de inhibicion (ORL1) [1 pM] Ki (ORL1) agente [pM] % de inhibicion (p) [1 pM] Ki (p) agente [pM]
124
23 n.d. n.d. 0,735
125
35 2,05 n.d. 0,255
126
23 n.d. n.d. n.d.
127
18 n.d. 28 n.d.
128
15 0,93 46 0,255
129
67 n.d. 33 n.d.
130
88 0,018 62 0,415
131
37 n.d. 22 9,02
132
52 0,19 21 1,58
133
34 n.d. 37
n.d.- no determinado
Examen de las propiedades farmacologicas de los compuestos de ejemplo Modelo de Chung: Dolor de mononeuropatfa despues de ligadura de nervio espinal
Animales: Ratas macho Spraque Dawley (140-160 q), de un criador comercial (Janvier, Genest St. Isle, Francia), se mantuvieron con un ritmo de luz-oscuridad de 12:12 h. Los animales se mantuvieron con pienso y aqua corriente ad libitum. Entre el suministro de los animales y la cirugfa se observo una pausa de una semana. Los animales se sometieron a ensayo varias veces despues de la cirugfa a lo largo de un periodo de tiempo de 4-5 semanas, observandose un tiempo de reposo farmacologico de al menos una semana.
Descripcion del modelo: Con anestesia con pentobarbital (Narcoren ®, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Alemania), se expusieron los nervios espinales L5, L6 izquierdos, al retirarse un trozo del musculo paravertebral y una parte del proceso espinal izquierdo del cuerpo vertebral lumbar L5. Los nervios espinales l5 y L6 se aislaron cuidadosamente y se ligaron con una ligadura firme (NC-silk black,USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemania) (Kim y Chung 1992). Despues de la ligadura se suturaron el musculo y los tejidos adyacentes y se cerro la herida mediante grapas metalicas.
Despues de una semana de tiempo de recuperacion, los animales para la medicion de alodinia mecanica se pusieron en jaulas con un fondo de alambre. En la pata trasera ipsi- y/o contralateral se determino el umbral de retirada mediante un electronico de Frey Filamentos (Somedic AB, Malmo, Suecia). La mediana de cinco estimulaciones dio un punto de datos. Los animales se sometieron a ensayo 30 minutos antes y en momentos distintos despues de la administracion de solucion de sustancia de ensayo o de vehfculo. Los datos se determinaron como % de maximo efecto posible (%MPE) a partir de los ensayos previos de los animales individuales (=0 %MPE) y los valores de ensayo de un grupo de control simulado independiente (=100 %MPE). Como alternativa se representaron los umbrales de retirada en gramos.
Evaluacion estadfstica: Se determinaron valores de DE50 e intervalo de confianza del 95 % a traves de analisis de regresion semilogarftmico en el momento de maximo efecto. Los datos se analizaron a traves de un analisis de varianza con mediciones reiteradas asf como un analisis post hoc segun Bonferroni. El tamano del grupo ascendio habitualmente n=10.
Referencias: Kim, S. H. y Chung, J. M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
Los resultados estan resumidos en la siguiente tabla (Chung Modell):
Ej. n.°
MPE (%), (Dosis en pg/kg, Rata, i.v.)
11
25 (100)
51
29 (100)
30
16 (100)
Los anteriores compuestos de acuerdo con la invencion del tipo E con W = -NHMe o -NMe2 (Ej. 9, 11 y 13) se compararon con los compuestos correspondientes del tipo E con W = -OH (V-1 y V-2):
imagen18
Ej.
W Q R3 Ki (p)/ Ki (ORL1) Ki (kappa)/ Ki (ORL1) Ki (ORL1) agente [pM] Ki (p) agente Ki (p) agente [pM]
fpMl
9
HlkP 1 i / i O i r r O 36 65 0,018 0,640 1,170
11
V"n'' 1 t / 1 o i r r O 100 193 0,006 0,600 1,160
V-1:
HO''' 1 t o i t / o 0,7 0,8 2,92 1,89 2,24
13
1 cT 1 ( t o 0,1 2,9 1,310 0,155 3,745
V-2:
HO''' d~ / / p 0,003 1,46 1,000 0,003 1,460
5 Como demuestran los anteriores datos comparativos, los compuestos de acuerdo con la invencion (W= -NHMe o -NMe2) en comparacion con las sustancias estructuralmente similares (W= - OH) presentan una mayor selectividad frente al receptor opioide kappa (definido como 1 /[Ki(ORLi)/ Ki(kappa)]). Ademas, las sustancias de acuerdo con la invencion con una relacion favorable de afinidad por ORLi/p presentan tambien una mayor selectividad frente al receptor opioide p (definido como 1/[Ki(ORLi)/Ki(M)]).
10
Los (anteriores) compuestos de acuerdo con la invencion del tipo 1 con n = 0, X = -NMe y Q = fenilo (Ej. 27, 30, 31, 32, 49, 85 y 92) se compararon con compuestos del tipo F (V-3 a V- 5) con Z = NMe o NCOR, R5,R6= H, W= NH, A1-4 = CH y R1 a R3, Y1 a Y4 e Y1' a Y4' correspondientemente (1):
imagen19
imagen20
(F)
Ej.
Rb Z diastereomero Nefelometrfa (lower bound) pM
1
Me se omite polar 100
49
\ * se omite polar 100
85
3 '—N se omite polar 100
V-3:
se omite NMe polar 3
92
rf N \ se omite polar 100
27
se omite polar 100
V-4:
se omite \ <r polar 12
30
* 3 se omite polar 100
Ej.
Rb Z diastereomero Nefelometrfa (lower bound) pM
V s HN
V-5:
se omite 3 no polar 12
31
> F"0 HN > se omite no polar 100
32
\ \ \ /=° HN se omite polar 100
Como demuestra la anterior comparacion, los (anteriores) compuestos de acuerdo con la invencion de los ejemplos 27, 30, 31, 32, 49, 85 y 92 en comparacion con los compuestos estructuralmente similares (V-3 a V-5) presentan una mejor solubilidad de medios acuosos, lo que deberfa conllevar ventajas en particular con respecto a las propiedades 5 de reabsorcion y/o la biodisponibilidad.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    1. Compuesto de la formula general (2.2)
    imagen1
    en la que
    Q se refiere a -alifatico Ci-8, -arilo, -alifatico Ci-8-arilo, -heteroarilo, -C(=O)-heteroarilo o -C(=NH)-heteroarilo;
    Ri se refiere a -CH3;
    R2 se refiere a -H o -CH3; o
    R1 y R2 forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-;
    X se refiere a -O- o -NRa-;
    Ra se refiere a -H o -alifatico C1-8;
    Rb se refiere a -C(=O)-cicloalifatico C3-8-arilo, -C(=O)-cicloalifatico C3-8-heteroarilo, -C(=O)NH-alifatico C1.8, -S(=O)1-2-alifatico C1-8, -S(=O)1-2-arilo, -S(=O)1-2-heteroarilo, -S(=O)1-2-alifatico C1-8-arilo, -S(=O)1-2-alifatico C1-8-heteroarilo, -S(=O)1-2-cicloalifatico C3-8-arilo o -S(=O)1-2-cicloalifatico C3-8-heteroarilo; o Ra y Rb forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-;
    Rc se refiere a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -OH o -OCH3; y n se refiere a 0, 1, 2, 3 o 4; en la que
    “Alifatico” es en cada caso un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces;
    “Cicloalifatico” es en cada caso un resto hidrocarburo mono- o multicfclico, alicfclico, saturado o mono- o poliinsaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces, cuyo numero de atomos de carbono de anillo se encuentra preferentemente en el intervalo indicado (es decir, cicloalifatico "C3-8” presenta preferentemente 3, 4, 5, 6, 7u8 atomos de carbono de anillo); estando sustituidos dado el caso uno o dos atomos de carbono independientemente entre si por un heteroatomo S, N u O;
    en donde con respecto a “alifatico” y “cicloalifatico” se entiende por “sustituido una o varias veces” la sustitucion sencilla o multiple de uno o varios atomos de hidrogeno, por ejemplo la sustitucion sencilla, doble, triple o completa, por sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(Rq)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(Rq)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O', -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)-NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3 y -PO(OR0)2;
    en donde R0 se refiere en cada caso independientemente a -alifatico C1-8, -cicloalifatico C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifatico C1.8-cicloalifatico C3-12, -alifatico C1-8-arilo, -alifatico C1-8-heteroarilo, -cicloalifatico C3-8-alifatico C1-8, -cicloalifatico C3-8-arilo o cicloalifatico C3-8-heteroarilo;
    “arilo” en cada caso se refiere independientemente a un sistema de anillo carbocfclico con al menos un anillo aromatico, pero sin heteroatomos en este anillo, pudiendo estar condensados los restos arilo dado el caso con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromaticos y pudiendo estar presente cada resto arilo no sustituido o sustituido una o varias veces, pudiendo ser los sustituyentes arilo iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posicion discrecional y posible del arilo;
    “heteroarilo”, se refiere a un resto aromatico cfclico de 5, 6 o 7 miembros, que contiene 1,2, 3, 4 o 5 heteroatomos, en donde los heteroatomos son iguales o distintos nitrogeno, oxfgeno o azufre, y el heterociclo puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces; pudiendo ser en el caso de la sustitucion en el heterociclo los sustituyentes iguales o distintos y pudiendo estar en cualquier posicion discrecional y posible del heteroarilo; y pudiendo ser el heterociclo tambien parte de un sistema bi- o policfclico;
    entendiendose en relacion con “arilo” y “heteroarilo” por “sustituido una o varias veces” la sustitucion simple o multiple de uno o varios atomos de hidrogeno del sistema de anillo por sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)^NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0hO‘, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH- C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3 o -PO(OR0)2; pudiendo estar en cada caso oxidados los atomos de anillo de N dado el caso presentes;
    en donde R0 se refiere en cada caso independientemente a -alifatico C1-8, -cicloalifatico C3-12, -arilo, -heteroarilo, -alifatico C1-8-cicloalifatico C3-12, -alifatico C1-8-arilo, -alifatico C1-8-heteroarilo, -cicloalifatico C3-8-alifatico C1.8, -cicloalifatico C3-8-arilo o cicloalifatico C3-8-heteroarilo;
    en forma de un unico estereoisomero o su mezcla, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiologicamente compatibles.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en la que
    Q se refiere a -alquilo C1-8, -fenilo, -alquil C1-8-fenilo, -indolilo, -C(=O)-indolilo o -C(=NH)-indolilo;
    R1 se refiere a -CH3;
    R2 se refiere a -H o -CH3; o
    R1 y R2 forman conjuntamente un anillo y se refieren a -(CH2)3-4-;
    X se refiere a -O- o -NRa-;
    Ra se refiere a -H o -alquilo C1-8;
    Rb se refiere a -C(=O)-ciclopropil-arilo, -C(=O)-ciclopropil-heteroarilo, -C(=O)NH-alquilo C1-8, -S(=O)2-alquilo C1.8, -S(=O)2-fenilo, -S(=O)2-ciclopropil-arilo o -S(=O)2-ciclopropil-heteroarilo;
    RC se refiere a -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -oH o -OCH3; y n se refiere a 0, 1, 2, 3 o 4; estando en cada caso alifatico, arilo y heteroarilo no sustituido o sustituido una o varias veces.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado del grupo compuesto por
    • 4-(dimetilamino)-4-fenil-1 -(pirrolidin-1 -il)ciclohexil)(1-metil-1 H-indol-2-il)metanona;
    • 4-(dimetilamino)-4-fenil-1 -(pirrolidin-1 -il)ciclohexil)(1-metil-1 H-indol-2-il)metanona;
    • 4-cloro-N-((-4-(dimetilamino)-1-metil-4-fenilciclohexil)metil)benceno-sulfonamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato;
    • N-((1-butil-4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexil)metil)-4-clorobenceno-sulfonamida 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilato;
    • amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-metanosulfonico (diastereomero polar);
    • 3-bencil-1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-1-metil-urea (diastereomero no polar);
    • 3-bencil-1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-1-metil-urea (diastereomero polar);
    • 1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-etil-1-metil-urea (diastereomero no polar);
    • 1-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-3-etil-1-metil-urea (diastereomero polar);
    • amida de acido (E)-N-[[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-2-fenil-etenosulfonico
    (diastereomero no polar);
    • amida de acido (E)-N-[[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)-1-metil-ciclohexil]-metil]-2-fenil-etenosulfonico
    (diastereomero polar);
    • diclorhidrato de dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-amina (diastereomero polar);
    • dimetil-[4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-amina;
    • [4-(azetidin-1-il)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar);
    • amida de acido N-(4-dimetilamino-1,4-difenil-ciclohexil)-N-metil-metanosulfonico (diastereomero no polar);
    • 4-(azetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereomero no polar);
    • 4-(azetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(3-metil-1H-indol-2-il)ciclohexanamina (diastereomero polar);
    • [1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetilamina (diastereomero no polar);
    • [1-(3-fluorofenil)-4-(3-metil-1H-indol-2-il)-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetilamina (diastereomero polar);
    • [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar);
    • [4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-fenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar);
    • [4-(azetidin-1-il)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-(3-fluorofenil)-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero no polar);
    • [4-(azetidin-1-il)-4-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)-1-(3-fluorofenil)-ciclohexil]-dimetil-amina (diastereomero polar);
    • (1,4-difenil-4-pirrolidin-1 -il-ciclohexil)-metil-amina (diastereomero polar);
    • (1,4-difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-metil-amina (diastereomero no polar);
    • (1,4-difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero polar);
    • (1,4-difenil-4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-dimetil-amina (diastereomero no polar);
    y sus sales fisiologicamente compatibles.
  4. 4. Medicamento que contiene al menos un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de un unico estereoisomero o su mezcla, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiologicamente compatibles, asf como dado el caso aditivos y/o coadyuvantes adecuados y/o dado el caso otros principios activos.
  5. 5. Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de un unico estereoisomero o su mezcla, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiologicamente compatibles, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de dolor.
  6. 6. Uso de un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de un unico estereoisomero o su mezcla, los compuestos libres y/o de sus sales fisiologicamente compatibles y/o solvatos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, de estres y de sfndromes asociados al estres, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y de memoria (como nootropico), sfntomas de abstinencia, uso indebido y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotension, hipertension, tinito, prurito, migrana, hipoacusia, motilidad intestinal insuficiente, absorcion de alimentos alterada, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria o relajacion muscular, anticombulsivo o anestesico o para la coadministracion en el tratamiento con un analgesico opiaceo o con un anestesico, para la diuresis o la antinatriuresis, ansiolisis, para la
    modulacion de la actividad de movimiento, para la modulacion de la secrecion de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con esto, para el tratamiento de sfntomas de abstinencia y/o para la reduccion del potencial de adicion de opioides.
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