ES2694156T3 - Aparato para la medición de la respuesta neural - Google Patents

Abstract

Un dispositivo implantable para medir una respuesta neural a un estímulo, comprendiendo el dispositivo: una pluralidad de electrodos que incluyen uno o más electrodos de estímulo nominal y uno o más electrodos de sentido nominal; una fuente de estímulo para proporcionar un estímulo a administrar desde uno o más electrodos de estímulo al tejido neural; circuitería de medición para amplificar una señal neural detectada en uno o más electrodos de detección; y una unidad de control configurada para controlar la aplicación de un estímulo al tejido neural y la medición de una respuesta neural provocada, estando la unidad de control configurada además para recuperar la carga en los electrodos de estímulo cortocircuitando los electrodos de estímulo entre sí, estando la unidad de control configurada adicionalmente para hacer que la fuente de estímulo aplique un estímulo eléctrico desde los electrodos de estímulo al tejido neural mientras se mantiene el o cada electrodo de detección desconectado de la circuitería de medición, estando la unidad de control además configurada para imponer un retardo durante el cual los electrodos de estímulo están en circuito abierto y el electrodo de detección está desconectado de la circuitería de medición y de los electrodos de estímulo, y estando la unidad de control configurada además para medir una señal de respuesta neural presente en el electrodo de detección conectando el o cada electrodo de detección a la circuitería de medición después del retardo; caracterizado por que la unidad de control está configurada además para ajustar la circuitería de medición antes de un estímulo conectando el o cada electrodo de detección a la circuitería de medición para permitir que la circuitería de medición se ajuste en un estado estable definido bioeléctricamente.

Description

DESCRIPCION

Aparato para la medicion de la respuesta neural 5 Campo tecnico

La presente invencion se refiere a la medicion de una respuesta neural a un estfmulo, y en particular se refiere a la medicion de un potencial de accion compuesto usando uno o mas electrodos implantados proximales a la via neural.

10 Antecedentes de la invencion

La neuromodulacion se usa para tratar una diversidad de trastornos incluyendo dolor cronico, enfermedad de Parkinson y migrana. Un sistema de neuromodulacion aplica un pulso electrico al tejido para generar un efecto terapeutico. Cuando se usa para aliviar el dolor cronico, el pulso electrico se aplica a la columna dorsal (DC) de la 15 medula espinal o al ganglio de la rafz dorsal (DRG). Tal sistema comprende tfpicamente un generador de impulsos electricos implantado y una fuente de energfa tal como una baterfa que puede ser recargable mediante transferencia inductiva transcutanea. Una matriz de electrodos esta conectada al generador de impulsos, y se coloca en el espacio epidural dorsal sobre la columna dorsal. Un pulso electrico aplicado a la columna dorsal por un electrodo provoca la despolarizacion de las neuronas y la generacion de potenciales de accion de propagacion. Las fibras que 20 se estimulan de esta manera inhiben la transmision del dolor desde ese segmento en la medula espinal al cerebro.

Si bien el efecto clfnico de la estimulacion de la medula espinal (SCS) esta bien establecido, los mecanismos precisos implicados son poco conocidos. La DC es el objetivo de la estimulacion electrica, ya que contiene las fibras Ap de interes. Las fibras Ap median las sensaciones de tacto, vibracion y presion de la piel. La opinion predominante 25 es que SCS estimula solo un pequeno numero de fibras Ap en la DC. Se cree que los mecanismos de alivio del dolor de la SCS incluyen la actividad antidromica provocada de las fibras Ap que tienen un efecto inhibidor, y la actividad ortodromica provocada de las fibras Ap que desempena un papel en la supresion del dolor. Tambien se cree que la SCS recluta fibras nerviosas Ap principalmente en la DC, con propagacion antidromica de la respuesta provocada desde la DC a la asta dorsal que se piensa hace una sinapsis con las neuronas de amplio rango dinamico de 30 manera inhibitoria.

La neuromodulacion tambien se puede usar para estimular las fibras eferentes, por ejemplo, para inducir funciones motoras. En general, el estfmulo electrico generado en un sistema de neuromodulacion desencadena un potencial de accion neural que tiene despues un efecto inhibidor o excitador. Los efectos inhibidores pueden usarse para 35 modular un proceso no deseado, tal como la transmision del dolor, o para causar un efecto deseado, tal como la contraccion de un musculo.

Los potenciales de accion generados entre un gran numero de fibras se suman para formar un potencial de accion compuesto (CAP). El CAP es la suma de respuestas de un gran numero de potenciales de accion de fibra unica. El 40 CAP registrado es el resultado de un gran numero de diferentes fibras despolarizantes. La velocidad de propagacion esta determinada en gran medida por el diametro de la fibra y para las fibras mielinizadas grandes que se encuentran en la zona de entrada de la rafz dorsal (DREZ) y en la columna dorsal cercana, la velocidad puede ser superior a 60 ms'1. El CAP generado a partir de la activacion de un grupo de fibras similares se mide como un potencial de pico positivo PI, despues un pico negativo N1 seguido de un segundo pico positivo P2. Esto es causado 45 por la region de activacion que pasa por el electrodo de registro a medida que los potenciales de accion se propagan a lo largo de las fibras individuales.

Para comprender mejor los efectos de la neuromodulacion y/u otros estfmulos neurales, es deseable registrar un CAP resultante del estfmulo. Sin embargo, esto puede ser una tarea diffcil ya que una senal de CAP observada 50 tendra tfpicamente una amplitud maxima en el rango de microvoltios, mientras que un estfmulo aplicado para provocar el CAP es tfpicamente de varios voltios. El artefacto de los electrodos normalmente da como resultado el estfmulo, y se manifiesta como una salida en decadencia de varios milivoltios a lo largo del tiempo en que tiene lugar el CAP, lo que representa un obstaculo significativo para aislar el CAP de interes. Algunos neuromoduladores utilizan pulsos monofasicos y tienen condensadores para garantizar que no haya flujo de DC al tejido. En un diseno 55 de este tipo, la corriente fluye a traves de los electrodos en todo momento, ya sea una corriente de estimulacion o una corriente de equilibrio, lo que dificulta los intentos de medicion del potencial de la medula espinal (SCP). Ademas, los polos de filtro de paso alto en la circuiterfa de medicion generan un aumento de artefactos electricos con pulsos monofasicos. El condensador recupera la carga a la tasa mas alta inmediatamente despues del estfmulo, causando de forma no deseable el mayor artefacto al mismo tiempo que se produce la respuesta provocada.

Para resolver un SCP de 10 uV con una resolucion de 1 uV en presencia de un estfmulo de 5 V de entrada, por ejemplo, se requiere un amplificador con un rango dinamico de 134 dB, lo que no es practico en los sistemas de implantes. Como la respuesta neural puede ser contemporanea con el estfmulo y/o el artefacto del estfmulo, las 5 mediciones de CAP presentan un desaffo diffcil para el diseno del amplificador. En la practica, muchos aspectos no ideales de un circuito conducen a artefactos, y como estos en su mayorfa tienen una apariencia exponencial en decadencia que puede ser de polaridad positiva o negativa, su identificacion y eliminacion pueden ser laboriosas.

Se han propuesto varios enfoques para registrar un CAP. King (Patente de Estados Unidos N.° 5.913.882) mide el 10 potencial de la medula espinal (SCP) utilizando electrodos que estan separados ffsicamente del lugar del estfmulo. Para evitar la saturacion del amplificador durante el periodo de artefacto de estfmulo, el registro comienza al menos

1 - 2,5 ms despues del estfmulo. A velocidades tfpicas de conduccion neural, esto requiere que los electrodos de medicion esten separados en torno a 10 cm o mas del lugar del estfmulo, lo cual no es deseable, ya que la medicion necesariamente se realiza entonces en un segmento espinal diferente y puede tener una amplitud reducida.

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Nygard (Patente de Estados Unidos N.° 5.785.651) mide el CAP provocado sobre un nervio auditivo en la coclea y tiene el objetivo de abordar los artefactos mediante una secuencia que comprende: (1) equilibrar los electrodos cortocircuitando electrodos de estfmulo y un electrodo de deteccion entre sf; (2) aplicar un estfmulo a traves de los electrodos de estfmulo, estando el electrodo de deteccion en circuito abierto tanto desde los electrodos de estfmulo 20 como desde la circuiterfa de medicion; (3) un retardo, en el cual los electrodos de estfmulo se conmutan a circuito abierto y el electrodo de deteccion permanece en circuito abierto; y (4) medir, conmutando el electrodo de deteccion a la circuiterfa de medicion. Nygard tambien indica un metodo para anular el amplificador despues del estfmulo. Esto establece un punto de polarizacion para el amplificador durante el periodo posterior al estfmulo, cuando el electrodo no esta en equilibrio. Dado que el punto de polarizacion se restablece en cada ciclo, es susceptible al ruido. El 25 amplificador de medicion de Nygard es un diferenciador durante la fase de anulacion que lo hace susceptible a la captacion de ruido y transitorios de entrada cuando se usa un amplificador no ideal con ganancia finita y ancho de banda para la implementacion.

Daly (Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 2007/0225767) utiliza un estfmulo bifasico mas un estfmulo 30 "compensatorio" de tercera fase que se refina mediante retroalimentacion para contrarrestar el artefacto del estfmulo. En cuanto a Nygard, el enfoque de Daly es la coclea. La secuencia de medicion de Daly comprende (1) una fase inactiva en la que los estfmulos y los electrodos de deteccion se cambian a Vdd; (2) aplicar el estfmulo y luego la fase compensatoria, mientras que los electrodos de deteccion estan en circuito abierto tanto desde los electrodos de estfmulo como desde la circuiterfa de medicion; (3) una fase de ajuste de carga de aproximadamente 35 1 ps en la que los electrodos de estfmulo y los electrodos de deteccion estan cortocircuitados en Vdd; y (4) medicion, con electrodos de estfmulo en circuito abierto desde Vdd y desde la fuente de corriente, y con electrodos de deteccion conmutados a la circuiterfa de medicion. Sin embargo, un periodo de ajuste de carga de 1 ps es demasiado corto para el equilibrio de los electrodos que tfpicamente tienen una constante de tiempo de aproximadamente 100 ps.

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El documento WO 2004/021885 describe un metodo y un dispositivo para medir una respuesta neural provocada que comprende un sensor para obtener una senal detectada que representa la respuesta neural provocada, un amplificador de alta ganancia que tiene una entrada de senal para recibir la senal detectada y que tiene una entrada de referencia, y medios para alterar o establecer una tension de referencia en la entrada de referencia para evitar 45 que el amplificador se sature con variaciones de la senal detectada.

Ademas, la conexion de los electrodos de deteccion a Vdd empuja la carga a los electrodos de deteccion, lo que exacerba el problema a abordar por el circuito disenado.

50 Las respuestas provocadas son menos diffciles de detectar cuando aparecen mas tarde en el tiempo que el artefacto, o cuando la relacion senal-ruido es suficientemente alta. El artefacto a menudo se limita a un tiempo de 1 -

2 ms despues del estfmulo y, por lo tanto, siempre que la respuesta neural se detecte despues de esta ventana de tiempo, se pueden obtener datos. Este es el caso en la monitorizacion quirurgica donde hay grandes distancias entre los electrodos de estimulacion y de registro, de modo que el tiempo de propagacion desde el sitio de estfmulo hasta

55 los electrodos de registro exceda 2 ms. Debido a la anatomfa unica y al acoplamiento mas estrecho en la coclea, los implantes cocleares utilizan corrientes de estimulacion pequenas en relacion con las decenas de mA que algunas veces se requieren para la SCS, y por lo tanto, las senales medidas en los sistemas cocleares presentan un artefacto relativamente inferior. Sin embargo, para caracterizar las respuestas de las columnas dorsales, se requieren altas corrientes de estimulacion y una estrecha proximidad entre los electrodos, y por lo tanto, el proceso

de medicion debe superar el artefacto directamente, en contraste con las tecnicas existentes de "monitorizacion quirurgica".

Cualquier analisis de documentos, actos, materiales, dispositivos, artfculos o similares que se haya incluido en la 5 presente memoria descriptiva es unicamente para el proposito de proporcionar un contexto para la presente invencion. No debe interpretarse como una admision de que alguno o todos estos asuntos forman parte de la base de la tecnica anterior, o eran de conocimiento general comun en el campo relevante para la presente invencion tal como existfa antes de la fecha de prioridad de cada reivindicacion de esta solicitud.

10 A lo largo de esta memoria descriptiva, se entendera que la palabra "comprender", o las variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implican la inclusion de un elemento, entero o etapa indicado, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusion de algun otro elemento, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas.

15 Resumen de la invencion

Esta divulgacion proporciona un metodo para medir una respuesta neural a un estfmulo, sin embargo, este y otros metodos divulgados en el presente documento no forman parte de la invencion.

20 De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion proporciona un dispositivo implantable para medir una respuesta neural a un estfmulo, comprendiendo el dispositivo:

una pluralidad de electrodos que incluyen uno o mas electrodos de estfmulo nominal y uno o mas electrodos de sentido nominal;

25 una fuente de estfmulo para proporcionar un estfmulo a administrar desde uno o mas electrodos de

estfmulo al tejido neural;

circuiterfa de medicion para amplificar una senal neural detectada en uno o mas electrodos de deteccion; y una unidad de control configurada para controlar la aplicacion de un estfmulo al tejido neural y la medicion de una respuesta neural provocada, estando la unidad de control configurada para ajustar la circuiterfa de 30 medicion antes de un estfmulo conectando el o cada electrodo de deteccion a la circuiterfa de medicion

para permitir que la circuiterfa de medicion se ajuste hacia un estado estable bioelectricamente definido, estando la unidad de control ademas configurada para recuperar la carga en los electrodos de estfmulo cortocircuitando los electrodos de estfmulo entre sf, estando la unidad de control adicionalmente configurada para hacer que la fuente de estfmulo aplique un estfmulo electrico desde los electrodos de 35 estfmulo al tejido neural mientras se mantiene el o cada electrodo de deteccion desconectado de la

circuiterfa de medicion, estando la unidad de control ademas configurada para imponer un retardo durante el cual los electrodos de estfmulo estan en circuito abierto y el electrodo de deteccion esta desconectado de la circuiterfa de medicion y de los electrodos de estfmulo, y estando la unidad de control configurada ademas para medir una senal de respuesta neural presente en el electrodo de deteccion conectando el o 40 cada electrodo de deteccion a la circuiterfa de medicion despues del retardo.

Debe entenderse en el presente documento que la circuiterfa abierta de un electrodo implica asegurar que el electrodo este desconectado de otros electrodos, la fuente de estfmulo, la circuiterfa de medicion y de los carriles de tension. Asegurarse de que el electrodo de deteccion este desconectado de los electrodos de estfmulo durante el 45 periodo de retardo evita la transferencia de carga sobre el electrodo o electrodos de deteccion y el artefacto asociado. La presente invencion reconoce que la conexion de los electrodos de deteccion a los electrodos de estfmulo durante un periodo de retardo posterior al estfmulo puede dar lugar de forma no deseable a dicha transferencia de carga y un artefacto asociado, particularmente si el retardo es corto en relacion con la constante de tiempo de los electrodos de estfmulo, siendo este ultimo tfpicamente de aproximadamente 100 ps. El electrodo de 50 deteccion preferiblemente esta en circuito abierto durante el retardo posterior al estfmulo para desconectarse de todos los demas electrodos de la matriz, para evitar dicha transferencia de carga al electrodo de deteccion desde otros electrodos sin estfmulo. En particular, con respecto al caso de la medicion de la respuesta de la medula espinal, la presente invencion reconoce que en la medula espinal, los electrodos de estimulacion nunca pueden alcanzar el equilibrio a las tasas de estimulacion usadas para el dolor cronico, de modo que conectarlos a los 55 electrodos de estimulacion en cualquier momento aumentara el artefacto. Esta falta de equilibrio se debe a la naturaleza de la capa de Helmholtz que causa una variacion de polo fraccional en la impedancia del electrodo con la frecuencia, con constantes de tiempo tan largas como decenas de milisegundos.

La presente invencion reconoce que es beneficioso proporcionar un ajuste previo al estfmulo de la circuiterfa de

medicion hacia un estado estable definido bioelectricamente. Esto asegura que la recuperacion de la carga tenga lugar en la fase de ajuste antes del estimulo y no durante o inmediatamente despues del estfmulo y, por lo tanto, no da lugar a artefactos durante o inmediatamente despues del estimulo. Por lo tanto, la presente invencion captura el estado estable bioelectricamente definido como tension del punto de referencia al final del ciclo de medicion, cuando 5 el sistema esta en su estado mas estable. El sistema amplifica entonces la diferencia entre la tension capturada y la tension del punto de referencia. Cuando se realizan ciclos de medicion repetidos, la presente invencion permite ademas que el amplificador de medicion acumule un punto de polarizacion a lo largo de multiples ciclos en lugar de reajustar el punto de polarizacion cada ciclo. El periodo de ajuste es preferiblemente lo suficientemente largo para permitir que los electrodos y la circuitena alcancen un equilibrio, y por ejemplo, el periodo de ajuste puede ser de 10 aproximadamente 1 ms o mas, segun lo permita una tasa de estimulo. Por ejemplo, si los estfmulos terapeuticos se aplican a una columna dorsal a aproximadamente 100 Hz y no dan lugar a una respuesta neuronal lenta, entonces, despues de los aproximadamente 2 ms de duracion de una respuesta rapida provocada, estaran disponibles hasta aproximadamente 8 ms para el periodo de establecimiento. Sin embargo, este generalmente es mas largo que el requerido y el periodo de establecimiento puede ser sustancialmente menor de 8 ms.

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El retardo puede estar en el intervalo de sustancialmente cero a 1 ms, y por ejemplo, puede ser de aproximadamente 0,3 ms. Dichas realizaciones permiten observar el inicio de la respuesta neural, esto ocurre tipicamente aproximadamente 0,3 ms despues del estfmulo para un electrodo a 3 cm de distancia del sitio del estimulo. En realizaciones en las que un amplificador del circuito de medicion tiene un intervalo dinamico muy alto, 20 y/o si se utiliza un electrodo de medicion mas cercano al electrodo de estfmulo, el retardo se puede ajustar en un valor menor, por ejemplo, en el intervalo de 50 - 200 ps. El retardo se establece preferiblemente en un valor que asegure que el amplificador de medicion no este saturado y, por lo tanto, funcione de manera lineal en todo momento cuando se conecte sin experimentar recorte, y por ejemplo, se puede implementar un bucle de retroalimentacion para determinar un retardo adecuado que evite la saturacion del amplificador para un determinado 25 estimulo.

En realizaciones preferidas de la invencion, la senal procedente del o cada electrodo de deteccion se pasa a un circuito de muestreo y retencion en la entrada de un amplificador de medicion. En tales realizaciones, las mediciones de una respuesta provocada unica pueden obtenerse a partir de una pluralidad de electrodos de deteccion, incluso si 30 la circuitena de medicion de cada electrodo esta conectada a la unidad de control solamente por un bus de dos cables o similar, como comunmente se requiere en las matrices de electrodos implantadas.

Adicionalmente o como alternativa, se proporciona preferiblemente un amplificador de bufer o seguidor en algunas realizaciones, entre el electrodo de deteccion y el amplificador de medicion. El bufer esta conectado preferiblemente 35 al electrodo de deteccion sin conmutadores interpuestos, de modo que la alta impedancia inversa del bufer evita eficazmente que los transitorios de conmutacion se transmitan al electrodo de deteccion, evitando asf el artefacto que puede surgir sobre el electrodo de deteccion si se somete a dichos transitorios. El amplificador de bufer tambien esta configurado preferiblemente para proporcionar ganancia de corriente para impulsar un condensador de almacenamiento de un circuito de muestra y retencion. Se puede interponer un condensador en serie entre el 40 electrodo de deteccion y el bufer para evitar la transferencia de DC con el tejido en caso de que el amplificador funcione mal. Este condensador tambien permite que la tension de polarizacion del amplificador se equilibre, ya que la tension del electrodo puede desviarse durante periodos de tiempo de varias decenas de segundos.

En realizaciones preferidas de la invencion, los electrodos de estimulo y deteccion se seleccionan de una matriz de 45 electrodos implantada. La matriz de electrodos puede comprender, por ejemplo, una matriz lineal de electrodos dispuestos en una sola columna a lo largo de la matriz. Como alternativa, la matriz de electrodos puede comprender una matriz bidimensional que tiene dos o mas columnas de electrodos dispuestos a lo largo de la matriz. Preferiblemente, cada electrodo de la matriz de electrodos esta dotado de un amplificador de medicion asociado, para evitar la necesidad de conmutar el electrodo o electrodos de deteccion a un amplificador de medicion 50 compartido, ya que dicha conmutacion puede anadirse al artefacto de medicion. Proporcionar un amplificador de medicion dedicado para cada electrodo de deteccion es ademas ventajoso al permitir obtener registros de multiples electrodos de deteccion simultaneamente.

La medicion puede ser una medicion de un solo extremo obtenida al pasar una senal de un electrodo de un solo 55 electrodo de deteccion a un amplificador de un solo extremo. Como alternativa, la medicion puede ser una medicion diferencial obtenida al pasar senales de dos electrodos de sentido a un amplificador diferencial.

Mientras se recupera la carga cortocircuitando los electrodos de estimulo, en algunas realizaciones puede ser ventajoso desconectar el electrodo de deteccion de la circuitena de medicion, por ejemplo configurando un circuito

de muestra y retencion en "retencion".

Las realizaciones de la invencion pueden resultar beneficiosas en la obtencion de una medicion de CAP que tiene un rango dinamico mas bajo y una morfologfa mas simple en comparacion con los sistemas mas susceptibles al 5 artefacto. Dichas realizaciones de la presente invencion pueden reducir asf los requisitos de rango dinamico de los amplificadores implantados, y pueden evitar o reducir la complejidad de los sistemas de procesamiento de senal para la extraccion de caracterfsticas, simplificando y miniaturizando un circuito integrado implantado. Dichas realizaciones pueden ser particularmente aplicables, por lo tanto, para un sistema de retroalimentacion de respuesta provocada implantado automatizado para el control de estfmulos. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente 10 invencion proporciona un metodo para el control de retroalimentacion de un estfmulo neural, comprendiendo el metodo una unidad de control implantada que obtiene una medicion de CAP de acuerdo con el metodo del primer aspecto, y la unidad de control implantada usando la medicion de CAP para controlar la administracion de estfmulos neurales posteriores por el implante.

15 En algunas realizaciones de la invencion, se puede obtener una medicion de CAP promediada (i) administrando un primer estfmulo bifasico que comienza con un pulso de una primera polaridad y luego entrega un pulso de una segunda polaridad opuesta a la primera polaridad, y obteniendo una primera medicion de un CAP provocado por el primer estfmulo; (ii) administrando un segundo estfmulo bifasico que comienza con un pulso de la segunda polaridad y luego entrega un pulso de la primera polaridad, y obteniendo una segunda medicion de un CAP provocado por el 20 segundo estfmulo; y (iii) tomando un promedio de la primera medicion y la segunda medicion para obtener una medicion promediada. Dichas realizaciones aprovechan la observacion de que la polaridad de los artefactos usualmente refleja la polaridad del estfmulo, mientras que la polaridad de CAP es independiente de la polaridad del estfmulo y, en cambio, esta determinada por la anatomfa y la fisiologfa de la membrana de la medula espinal, por lo que la promediacion de la primera y la segunda medidas tendera a cancelar selectivamente el artefacto. Apreciando 25 ademas que para algunas configuraciones de polaridad de electrodo, tales como monopolar, un estfmulo bifasico "anodico inicial" usualmente tiene un umbral de estfmulo inferior para el reclutamiento neural que un estfmulo bifasico "catodico inicial", la medida promedio puede tener una morfologfa de cualquiera de (i) un CAP tfpico de media amplitud si solo el estfmulo anodico inicial supera el umbral del estfmulo; (ii) el promedio de dos CAP de diferente amplitud si ambos estfmulos exceden el umbral del estfmulo pero el estfmulo catodico inicial no causa el 30 reclutamiento de saturacion; o (iii) un CAP tfpico si ambos estfmulos exceden el reclutamiento de saturacion. Por lo tanto, algunas realizaciones pueden obtener una curva de la medicion promediada frente a la amplitud del estfmulo para obtener informacion sobre el reclutamiento efectuado por cada estfmulo, y dicha informacion puede usarse para el control de retroalimentacion por parte del implante.

35 En algunas realizaciones, el metodo puede aplicarse simultaneamente con la administracion de un farmaco, con el fin de evaluar la eficacia de la administracion del farmaco. Por ejemplo, el implante puede comprender o estar conectado operativamente a un deposito de farmaco y una bomba de administracion de farmacos, siendo la bomba controlada por retroalimentacion basandose en las mediciones de CAP.

40 De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion proporciona un producto de programa informatico como se define en la reivindicacion 12. La presente invencion reconoce que al considerar la estimulacion de la medula espinal, obtener informacion sobre la actividad dentro del segmento espinal donde se produce la estimulacion es altamente deseable. Tambien es altamente deseable observar la actividad y el grado de propagacion tanto por encima (rostralmente) como por debajo (caudalmente) del nivel de estimulacion. La presente invencion reconoce 45 que para registrar la actividad provocada dentro del mismo segmento espinal que el estfmulo requiere un sistema de registro de potencial provocado que sea capaz de registrar un SCP dentro de aproximadamente 3 cm de su fuente, es decir, dentro de aproximadamente 0,3 ms del estfmulo, y reconoce ademas que para registrar la actividad provocada utilizando la misma matriz de electrodos aplicada, el estfmulo requiere un sistema de registro de potencial provocado que sea capaz de registrar un SCP a aproximadamente 7 cm de su fuente, es decir, a aproximadamente 50 0,7 ms del estfmulo.

En realizaciones preferidas, el estfmulo comprende un pulso bifasico, y los electrodos de estfmulo no tienen condensadores. En contraste con una disposicion de pulso monofasico y condensador, dichas realizaciones permiten que la corriente del electrodo de estfmulo se interrumpa, o se fuerce a cero, en aquellos momentos en los 55 que podrfa interferir con la medicion. Tambien es deseable omitir los condensadores para minimizar el tamano del dispositivo implantado.

Breve descripcion de los dibujos

Ahora se describira un ejemplo de la invencion con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 ilustra las corrientes y tensiones que pueden contribuir a las mediciones de SCP; la Figura 2 ilustra la circuiterfa de una forma de realizacion de la presente invencion, a lo largo de cinco 5 fases de un ciclo de medicion;

la Figura 3 ilustra formas de onda idealizadas que surgen en el circuito de la Figura 2 durante cada fase del ciclo de medicion;

la Figura 4 ilustra las mediciones de SCP realizadas utilizando la forma de realizacion de la Figura 2; la Figura 5 ilustra la circuiterfa de una alternativa de la invencion que implementa mediciones de CAP 10 diferenciales;

la Figura 6 ilustra la activacion retardada de un amplificador de medicion para evitar el recorte;

la Figura 7 ilustra una forma de realizacion en la que se utilizan estfmulos en fase alterna para obtener una

medicion de CAP promediada;

la Figura 8a ilustra las respuestas de CAP "anodica inicial" y "catodica inicial" inducidas por el metodo de la 15 Figura 7, mientras que la Figura 8b ilustra la medicion promediada obtenida de del mismo;

la Figura 9 ilustra la respuesta de CAP a los estfmulos anodicos iniciales y catodicos iniciales, respectivamente, con el aumento de la amplitud del estfmulo;

la Figura 10 ilustra la naturaleza de las mediciones diferenciales de CAP en la medula espinal; la Figura 11 ilustra un modelo de un electrodo de metal en una solucion conductora;

20 la Figura 12 ilustra electrodos segmentados que pueden usarse para reducir artefactos sin sacrificar el

ruido, la impedancia o la capacidad portadora de corriente;

las Figuras 13a y 13b ilustran el efecto de la administracion epidural de Lignocafna en la supresion de las respuestas provocadas espinales; y

la Figura 14a es una grafica que muestra el artefacto que surge cuando se realiza un cortocircuito en el 25 electrodo, y la Figura 14b es una grafica que muestra el artefacto que surge cuando el electrodo de

deteccion se desconecta de la circuiterfa de medicion y de los electrodos de estfmulo despues del estfmulo.

Descripcion de las realizaciones preferidas

30 La Figura 1 muestra las corrientes y tensiones que contribuyen a las mediciones de SCP. Estas senales incluyen la corriente de estfmulo 102 aplicada por dos electrodos de estfmulo, que es un pulso bifasico con equilibrio de carga para proporcionar un bajo artefacto. En su lugar, las realizaciones alternativas pueden usar tres electrodos para aplicar un estfmulo equilibrado de carga tripolar. En el caso de la estimulacion de la medula espinal, las corrientes de estfmulo 102 utilizadas para proporcionar parestesia y alivio del dolor consisten tfpicamente en pulsos en el intervalo 35 de amplitud de 3-30 mA, con un ancho de pulso tfpicamente en el intervalo de 100-400 ps, o como alternativa, pueden estar libres de parestesia tal como los neuroestfmulos o estfmulos de estilo escalera mecanica. Los estfmulos pueden comprender pulsos monofasicos o bifasicos.

El estfmulo 102 induce una tension en los electrodos adyacentes, denominada interferencia de estfmulo 104. 40 Cuando los estfmulos 102 son estfmulos de SCP, tfpicamente inducen una tension 104 en el intervalo de aproximadamente 1-5 V en un electrodo de deteccion de SCP.

El estfmulo 102 tambien induce un artefacto del electrodo, que es una tension residual en un electrodo que es resultado de una distribucion de carga desigual en su superficie. El artefacto del electrodo se indica en la forma de 45 onda de tension 104 despues del cese de la interferencia de estfmulo. El estfmulo 102 perturba la interfaz galvanica entre el electrodo de deteccion y el tejido, de modo que, despues de que concluye la interferencia de estfmulo en la tension 104, una tension conocida como el artefacto del electrodo continua en el electrodo, como se indica en la forma de onda 104 en la Figura 1. El artefacto del electrodo es muy diffcil de medir, y depende de factores tales como el pulso de estimulacion, la geometrfa de los electrodos y la naturaleza bioelectrica del tejido que rodea los 50 electrodos. El artefacto del electrodo puede tener un valor tfpico de 500 pV en un tiempo de 50 ps despues de que cese la estimulacion. El artefacto del electrodo es diffcil de medir porque no se puede distinguir del artefacto electrico, siendo este ultimo causado por la exposicion del amplificador a las altas tensiones de estimulacion. Ademas, las causas del artefacto electrico pueden ser sutiles y, por lo tanto, diffciles de identificar y eliminar.

55 Un estfmulo apropiado 102 tambien inducira a los nervios a activarse y, por lo tanto, produce una respuesta neuronal provocada 106. En la medula espinal, la respuesta neural 106 tiene dos componentes principales: una respuesta rapida que dura ~2 ms y una respuesta lenta que dura ~15 ms. La respuesta lenta solo aparece en amplitudes de estimulacion que son mas grandes que el estfmulo mfnimo requerido para provocar una respuesta rapida. La amplitud de la respuesta provocada observada por los electrodos epidurales tfpicamente no es de mas de cientos de

microvoltios, pero en algunas situaciones clfnicas solo puede haber decenas de microvoltios.

En la implementacion practica, un amplificador de medicion utilizado para medir la respuesta provocada no tiene un ancho de banda infinito, y normalmente tendra polos de filtro de respuesta de pulsos infinitos, por lo que la 5 interferencia de estfmulo 104 producira una salida 108 durante la respuesta provocada 106, denominandose esta salida como artefacto electrico.

El artefacto electrico puede estar en cientos de milivoltios en comparacion con un SCP de interes en las decenas de microvoltios. Sin embargo, los artefactos electricos pueden reducirse mediante la eleccion adecuada de una 10 frecuencia de polo de filtro de paso alto.

La salida del amplificador de medicion 110 contendra, por lo tanto, la suma de estas diversas contribuciones 102108. Separar la respuesta de interes provocada (106) de los artefactos 104 y 108 es un desaffo tecnico importante. Por ejemplo, para resolver un SCP de 10 pV con una resolucion de 1 pV, y tener en la entrada un estfmulo de 5 V, 15 se requiere un amplificador con un rango dinamico de 134 dB. Como la respuesta puede superponerse al estfmulo, esto representa un desaffo diffcil para el diseno del amplificador.

Las Figuras 2a - 2e son diagramas esquematicos de las cinco fases de operacion de un amplificador de medicion de muestra y retencion (S/H) de acuerdo con una forma de realizacion de la presente invencion. La circuiterfa de 20 estfmulo y medicion 200 comprende un amplificador de bufer 206 que siempre esta conectado al electrodo de deteccion 202 de manera que no hay un conmutador entre el electrodo de deteccion 202 y el amplificador de bufer 206. La salida del amplificador de bufer 206 impulsa un circuito de muestra y retencion 208, seguido de un amplificador de alta ganancia 210 con ganancia unitaria en DC. El preamplificador 206 tiene un ancho de banda suficientemente amplio para que pueda seguir la tension inducida en los electrodos de deteccion 202 por el pulso del 25 estfmulo, y se establezca antes de que comience el SCP. Una fuente de corriente 212 se puede conectar selectivamente a los electrodos de estfmulo 204 para entregar un estfmulo. Los electrodos de estfmulo 204 y el electrodo de deteccion 202 estan en la misma matriz de electrodos de un solo dispositivo implantado.

La circuiterfa de estfmulo y medicion 200 funciona para obtener una medicion de SC usando cinco fases. La primera 30 fase que se muestra en la Figura 2a esta en circuito abierto con los electrodos de estfmulo 204 y conecta el electrodo de deteccion 202 al amplificador de medicion 210 mediante el ajuste del circuito de muestra y retencion con respecto a la "muestra". La primera fase que se muestra en la Figura 2a permite que la cadena de amplificador 206, 210 se establezca, sin perturbaciones de los electrodos de estimulacion 204.

35 En la segunda fase que se muestra en la Figura 2b, los electrodos de estfmulo 204 estan cortocircuitados entre sf. Esto permite que los electrodos de estimulacion 204 recuperen la carga, para evitar la inyeccion de DC en el tejido, como se requiere para los implantes electricos. Durante esta fase, la muestra y retencion 208 se configura para "retener" de modo que la transferencia de carga en los electrodos de estfmulo 204 no interrumpa el amplificador de medicion 210.

40

En la tercera fase mostrada en la Figura 2c, se aplica la estimulacion. Los electrodos de estfmulo 204 se cambian a la fuente de corriente 212, y la muestra y retencion 208 se ajusta para "retener" de modo que la gran interferencia de estfmulo observada en el electrodo 202 no se presente al amplificador de medicion 210.

45 La cuarta fase que se muestra en la Figura 2d proporciona un retardo posterior al estfmulo. En esta fase, los electrodos de estfmulo 204 estan en circuito abierto, y la muestra y retencion permanecen en la posicion de "retener", para permitir que los electrodos 202, 204 se establezcan hacia el equilibrio, como se define en las condiciones bioelectricas.

50 Finalmente, en la quinta fase que se muestra en la Figura 2e, el SCP presente en el electrodo de deteccion 202 se mide cambiando la muestra-retencion 208 a "muestra".

Cuando se realizan ciclos de medicion repetidos de esta manera, se observa que las posiciones de conmutacion son las mismas en los estados de la fase 1 "establecimiento" y de la fase 5 "medicion". Por lo tanto, el estado de la fase 55 5 se mantiene, en virtud de una fase 1 posterior, hasta que los electrodos y la circuiterfa estan en equilibrio, incluso despues del momento en que los datos de SCP utiles ya no estan presentes o no estan siendo capturados. Por lo tanto, dichas realizaciones proporcionan una mayor longitud del estado de "establecimiento".

La Figura 3 muestra formas de onda idealizadas que surgen durante el proceso de medicion de SCP de la Figura 2.

La Figura 3 ilustra la corriente 302 de los electrodos de estfmulo 204, y la tension de salida 304 del amplificador 210, durante cada una de las cinco fases del ciclo de medicion. Es importante destacar que se puede observar que la fase 1 permite que el punto de polarizacion del amplificador se establezca en un estado estable segun lo definen las condiciones bioelectricas en el electrodo de deteccion, mientras que las fases 2-4 no interrumpen el punto de 5 polarizacion del amplificador 210.

Una ventaja de este circuito es que, en el equilibrio de la fase 2, la circuiterfa en torno al amplificador 210 es un filtro de paso bajo y, por lo tanto, es relativamente inmune al ruido y a los transitorios de entrada. Esto tambien permite que el amplificador 210 acumule su punto de polarizacion a lo largo de ciclos de medicion sucesivos, ya que no 10 necesita reiniciarse para cada ciclo. Ademas, debido al bufer 206 antes de la muestra/retencion 208, el efecto referido a la entrada (es decir, el efecto sobre el electrodo de deteccion 202) de la inyeccion de carga en la muestra/retencion 208 es menor.

En la forma de realizacion de la Figura 2, el electrodo de deteccion 202 nunca se acorta a los electrodos de estfmulo 15 204, reconociendo que esto crea desequilibrio en los electrodos sensorios y anade un artefacto, en lugar de tener el efecto de crear equilibrio como se penso anteriormente. En algunas realizaciones, puede ser posible superponer la fase de "establecimiento" (equilibrado) de la Figura 2a, y la fase de "recuperacion de carga" de la Figura 2b, aunque se esperarfa que el artefacto fuera mayor, y el tiempo necesario alcance el equilibrio durante mas tiempo.

20 La Figura 4 es un grafico de 22 mediciones separadas del SCP ovino realizadas utilizando la forma de realizacion de la Figura 2. Las mediciones se obtuvieron secuencialmente para diferentes estfmulos, comprendiendo los estfmulos pulsos de corriente bifasicos de 40 ps de ancho de pulso y una amplitud de corriente que variaba de 0-10 mA. Despues, las mediciones se representaron en un solo grafico para producir la Figura 4. Las senales registradas consisten en la respuesta neural y un pequeno artefacto de electrodo. La respuesta neural es trifasica, que consiste 25 en un pico PI positivo seguido de un pico N1 negativo y despues un pico P2 positivo secundario. La morfologfa de la respuesta neural en la Figura 4 es caracterfstica de los registros extracelulares de los potenciales de accion de compuestos axonales. La primera fase PI esta dominada por la corriente capacitiva debida a la despolarizacion de la membrana inicial. La fase 2 esta dominada por la corriente de iones Na+ y es negativa debido al influjo de iones Na+ durante el potencial de accion de la membrana neuronal. La tercera fase es positiva debido a la conduccion de iones 30 K+ durante la repolarizacion.

Las formas de onda de la Figura 4 tienen un rango dinamico inferior y una morfologfa mas sencilla que las mediciones producidas por los enfoques anteriores, debido a la ausencia de interferencia de estfmulo y artefactos reducidos. Cuando se desea proporcionar un sistema construido sobre un circuito integrado implantado, los 35 amplificadores de amplio rango dinamico son diffciles de disenar, al igual que los sistemas de procesamiento de senales para la extraccion de caracterfsticas. De manera beneficiosa, la naturaleza de las formas de onda medidas mostradas en la Figura 4 permite, por ejemplo, un circuito para extraer la amplitud de SCP de pico a pico que tenga menos componentes de los que se requerirfa para operar en la forma de onda producida por los enfoques anteriores. Por lo tanto, las tecnicas de la presente invencion para la reduccion de artefactos ayudan en gran medida 40 a construir un sistema de retroalimentacion de respuesta provocada, implantado y practico.

Ademas, es notable que en este caso de un ancho de pulso de 40 ps, el sistema de medicion este establecido y listo para registrar antes del inicio del CAP provocado. El electrodo de deteccion estaba a menos de 50 mm del electrodo de estfmulo, y se observo un retardo posterior al estfmulo de 50 ps antes de que se encendiera el cambiara el 45 amplificador de medicion para obtener los registros que se muestran en la Figura 4. Como se puede ver en la Figura 4, la respuesta de pico a pico mas grande fue de aproximadamente 2,4 mV, significativamente menor que la tension presente cuando se aplica un estfmulo de 10 mA. Ademas, el espacio epidural es mucho mas pequeno en las ovejas que en los seres humanos, por lo que se espera que el electrodo este mas cerca del tejido neuronal ovino y la magnitud de los potenciales trifasicos detectados sea correspondientemente mas alta en las ovejas de lo que se 50 espera para los seres humanos, destacando la dificultad de realizar tales registros.

La Figura 5 ilustra la circuiterfa de una forma de realizacion alternativa de la invencion en la que se usa un amplificador de medicion diferencial, y la recuperacion de carga es a traves de un carril de tension Vdd. Como puede verse, de acuerdo con la presente invencion, las fases de medicion se realizan de una manera correspondiente a 55 pesar del uso de hardware diferente.

En las realizaciones de la Figura 2 o la Figura 5, el artefacto puede hacer que el amplificador de medicion de alta ganancia 210 se recorte, y el amplificador posteriormente puede recuperarse lentamente. Sin embargo, en realizaciones preferidas, el punto de muestra, que es la transicion de las fases de "estimulacion" a "medicion", se

retrasa, lo que permite evitar el recorte. La Figura 6 ilustra la manera de determinar un retardo adecuado 602, que a menudo esta en el intervalo de 50-200 ps, observando que la respuesta rapida tfpicamente concluye en aproximadamente 2 ms. Dichas realizaciones pueden permitir el uso de una ganancia de amplificador mas alta de lo que serfa el caso. En particular, un retardo variable y un aumento en la ganancia del amplificador pueden ser 5 particularmente adecuados en circunstancias donde se desea una alta ganancia, y partes del SCP de interes no siguen inmediatamente a la estimulacion. Por lo tanto, retardar el inicio de la medicion evitara los efectos secundarios del recorte.

En otra forma de realizacion de la invencion mostrada en la Figura 7, un metodo para eliminar un artefacto de una 10 medicion de SCP es alternar la fase de las formas de onda de estfmulo y tomar un promedio de las mediciones obtenidas. Este metodo es eficaz cuando los electrodos de estfmulo tienen un area diferente. Por ejemplo, en la estimulacion tripolar, un electrodo central se acciona anodicamente en la primera fase y consiste en un solo electrodo de la matriz, mientras que el electrodo accionado catodicamente en la primera fase consiste en dos electrodos de la matriz conectados en paralelo. Los electrodos en paralelo normalmente estarfan a ambos lados del 15 otro electrodo de estimulacion. De manera similar, si la estimulacion estaba entre un electrodo en el espacio epidural y un electrodo en otro lugar, tal como si estuviera unido a un cuerpo de implante, se obtiene entonces un modo de estimulacion denominado estimulacion "monopolar".

La Figura 7 muestra la corriente de estfmulo para un estfmulo "anodico inicial" positivo 702, y la corriente de estfmulo 20 para un estfmulo "catodico inicial" negativo 704. En esta forma de realizacion, estos se aplican en sucesion con las respectivas mediciones de CAP obtenidas despues de cada estfmulo. Tambien se muestran las respectivas tensiones de medicion del electrodo 706 y 708 que surgen de cada uno de dichos estfmulos. Se observara donde se indique en las formas de onda 706, 708 que los artefactos de cada uno de los dos estfmulos son de magnitud sustancialmente identica, pero de signo opuesto. En la mayorfa de las situaciones se encontrara que la polaridad del 25 artefacto depende de la polaridad del estfmulo. Un ejemplo de esto serfa un artefacto electrico causado por los polos de paso alto del preamplificador 206. Claramente, podrfa usarse cualquiera de las fases para estimular el tejido nervioso, aunque sus efectos seran diferentes.

En contraste, los estfmulos de fase positivos y negativos 702, 704 producen SCP de diferentes amplitudes, pero de 30 forma aproximadamente similar y, de manera importante, de polaridad similar, ya que esto se determina por la anatomfa y fisiologfa de las membranas de las fibras nerviosas de la medula espinal. Por lo tanto, cuando se registran y se promedian las tensiones 706, 708 resultantes de los estfmulos de fase positivos y negativos 702, 704, los artefactos de estimulacion de fase opuesta se cancelan sustancialmente, dejando el SCP o una combinacion de los dos SCP 710. Se ha de tener en cuenta que, en situaciones practicas, el artefacto puede tener una amplitud 35 mucho mayor que el SCP, lo que hace que sea mucho mas diffcil detectar el SCP de lo que se desprende de la Figura 7.

La respuesta de la medula espinal a estas dos polaridades de estimulacion se conoce como respuestas de SCP "anodico" y "catodico", como se refiere al electrodo considerado como el mas cercano al electrodo de registro. Es 40 decir, la estimulacion tripolar anodica hace que el electrodo de estimulacion central sea anodico en la primera fase del estfmulo. Normalmente, la estimulacion catodica tiene un umbral mas bajo para la activacion neural que en el caso de la estimulacion anodica. Sin embargo, la polaridad de SCP es independiente de si el estfmulo es anodico 702 o catodico 704.

45 La Figura 8a ilustra las mediciones de la medula espinal obtenidas en respuesta a estimulaciones monofasicas anodicas y catodicas, respectivamente, siendo los estfmulos de igual amplitud. Se ha tener en cuenta que la medicion obtenida en respuesta a la estimulacion anodica carece de la forma caracterfstica P1-N1-P2, lo que indica que la estimulacion anodica no provoco una respuesta neural en este caso. En contraste, la medicion obtenida en respuesta al estfmulo catodico muestra una respuesta neural provocada significativa.

50

La Figura 8b muestra un promedio de las dos respuestas en la Figura 10a. Como puede verse, mientras que la forma caracterfstica del SCP se ha alterado, el artefacto se elimina esencialmente, ya que los estfmulos de polaridad opuesta y amplitud equivalente producen un artefacto de polaridad opuesta e igual amplitud, que se cancelan cuando se promedian.

55

Esta forma de realizacion de la invencion reconoce ademas que la forma de onda promediada de la Figura 8b se puede usar para obtener un rango de informacion a pesar de la forma de SCP atfpica. En este sentido, la Figura 9 ilustra las curvas de crecimiento de SCP frente a la amplitud del estfmulo, tanto para estfmulos monofasicos anodicos como catodicos. La Figura 9 tambien muestra el comportamiento de crecimiento del SCP promedio contra

la amplitud del estfmulo. En la Figura 9 se puede ver que el umbral de la respuesta promedio es identico al umbral de la respuesta mas sensible para la estimulacion catodica.

Cuando la amplitud del estfmulo esta en el rango 902 de modo que solo el estfmulo catodico produce un SCP, 5 entonces la forma de onda de SCP promediada tendra una morfologfa de SCP normal, pero sera la mitad de la amplitud en comparacion con un SCP catodico real debido a la promediacion. En la region 904, cuando tanto la respuesta anodica como catodica contribuyen al SCP promediado, la forma de onda de SCP promediada resultante tendra una morfologfa entre las dos mediciones. No representara directamente un SCP, sino el promedio de dos SCP diferentes. Sin embargo, esta forma de onda aun podrfa ser valiosa, por ejemplo, en la implementacion de un

10 bucle de control automatico para el ajuste de estimulacion, ya que proporciona un valor proporcional al reclutamiento

neuronal.

Ademas, debe apreciarse que el principio representado por la Figura 9 se aplica de manera similar a otras polaridades de estfmulo. Por ejemplo, algunas realizaciones pueden estimular con una disposicion tripolar que tiene 15 un electrodo central que funciona como un catodo y que tiene dos electrodos de borde, que son los que estan

inmediatamente a cada lado del electrodo central, que funcionan como anodos. Esta disposicion tripolar significa que

la carga de recuperacion se comparte entre los dos electrodos de borde. Para un estfmulo tripolar bifasico, la carga catodica en la segunda fase se comparte entre dos electrodos y, por lo tanto, es la mitad que en la primera fase. Por lo tanto, el principio mostrado en la Figura 9 es cierto para la estimulacion tripolar, al menos hasta el punto donde la 20 corriente es el doble de la corriente umbral en el punto en que las corrientes de los electrodos de borde estan cada uno en el umbral y, por lo tanto, comenzaran a generar potenciales de accion.

Algunas realizaciones de la invencion, tales como la forma de forma de realizacion de la Figura 5, pueden usar amplificadores diferenciales para detectar la diferencia de tension entre dos electrodos de deteccion. Los 25 amplificadores diferenciales simplifican la tarea de separar el artefacto del electrodo. Si se conectan a electrodos con un area similar, y separados de los electrodos de estimulacion de manera similar, recibiran niveles similares de artefacto del electrodo y este se eliminara cuando se obtenga su diferencia de tension. Sin embargo, en un sistema de este tipo, la tension registrada por el amplificador es la diferencia entre las tensiones en dos puntos a lo largo de un haz de neuronas, y por lo tanto, puede ser diffcil de interpretar. Al realizar mediciones de SCP, es preferible usar 30 amplificadores de un solo extremo, ya que miden con mayor precision el SCP, y son mas sensibles en la medicion del SCP.

Los amplificadores diferenciales se usan a menudo porque proporcionan un medio para reducir el artefacto del electrodo, cuando otros medios han sido insuficientes. Sin embargo, la Figura 10 ilustra un problema de medicion de 35 SCP con amplificadores diferenciales. Muestra un potencial de medula espinal. A medida que este potencial viaja a lo largo de la columna vertebral a una velocidad, que puede ser tan alta como 80 m.s-1, tambien se puede considerar como una onda espacial. Dado que un ciclo pico a pico de la respuesta rapida de un SCP tfpicamente dura 1 ms, la onda viajara 8 cm en este tiempo. Utilizando esta escala de 1 ms = 8 cm, se dibuja una matriz de electrodos de 5 cm junto con el SCP en la Figura 10. Conectados a esta matriz de electrodos hay dos amplificadores configurados para 40 realizar mediciones de SCP diferenciales a partir de pares de electrodos de deteccion. Como se puede ver en la Figura 10, la diferencia entre las tensiones en los electrodos adyacentes sera bastante pequena y significativamente mas pequena que la amplitud pico a pico del SCP, y por lo tanto, sera mas susceptible al ruido electrico generado por el amplificador. La salida del amplificador se aproximara a la diferencial del SCP, y por lo tanto, sera mas diffcil de interpretar que una simple medida del propio SCP. Si la medicion de los SCP provocados con un diseno de 45 estimulador de micro-paquetes, por ejemplo, en un sistema que utiliza un bus de dos cables, no es posible realizar mediciones diferenciales entre electrodos no adyacentes. Ademas, si se desea medir la respuesta lenta del SCP, que tiene un periodo de aproximadamente 6 ms y gradientes de senal reducidos correspondientemente, las mediciones diferenciales son aun mas diffciles de realizar. Por lo tanto, se apreciara que las mediciones de extremo unico son preferibles, siempre que el artefacto pueda mantenerse a un nivel suficientemente bajo.

50

Con la secuencia de medicion de la presente invencion, el artefacto se reduce de modo que algunas realizaciones pueden usar un amplificador de un solo extremo, incluso en situaciones en las que previamente hubieran sufrido demasiado artefacto de electrodo. Ademas, las pruebas hasta la fecha muestran que el registro puede iniciarse con un intervalo de tiempo extremadamente corto desde el cese del estfmulo, lo que permite utilizar la misma matriz de 55 electrodos para el registro y la estimulacion, e incluso permite que se realicen registros en el electrodo inmediatamente adyacente al electrodo de estfmulo en una matriz de electrodos con separaciones de electrodos de menos de 10 mm.

Los amplificadores de un solo extremo tienen la ventaja adicional de que consisten en menos condensadores y

componentes del amplificador que los amplificadores diferenciales, por lo que ocuparan menos espacio en un chip de silicio, lo que es un beneficio significativo cuando se pretenden para su uso en un sistema implantado con muchos electrodos y donde el area de silicio para cada amplificador es limitada.

5 Las realizaciones preferidas de la invencion pueden comprender una cadena de amplificador separada (por ejemplo, 206, 208, 210, vease la Figura 2) para cada electrodo, organizada de manera paralela, permitiendo el registro simultaneo de un solo CAP de multiples electrodos de deteccion en paralelo, y eliminando tambien el ruido de conmutacion que surge en los sistemas que conmutan el electrodo de deteccion a un amplificador de medicion compartido.

10

Otras realizaciones de la invencion pueden emplear electrodos divisibles, como se analiza a continuacion con referencia a las Figuras 11 y 12. Cuando se considera en particular el artefacto del electrodo, las fuentes del artefacto del electrodo son relativamente poco conocidas. La superficie de un electrodo de metal puede modelarse como una red RC. Para un modelo preciso, se requiere un elemento de fase infinita, pero para la explicacion del 15 artefacto, un modelo RC simple sera suficiente, como se muestra en la Figura 11a. Una solucion conductora puede modelarse como una malla de resistencias. Cuando una solucion conductora se encuentra con una pieza de metal de dimensiones finitas, el metal proporciona una ruta de conduccion alternativa a la solucion. Esto carga las capacitancias de electrodo a tejido en los "extremos" de los electrodos, con polaridades opuestas. El electrodo no adquiere carga neta, pero deja de estar en equilibrio. Una vez que la corriente externa cesa, el electrodo pasara la 20 corriente a traves de la solucion a medida que se vuelva a equilibrar por un corto tiempo despues del estfmulo. Esta corriente afectara el potencial de otro electrodo en la solucion, y en el caso de matrices de multiples electrodos, surgira una corriente unica de este tipo en cada electrodo en respuesta a las condiciones locales experimentadas en ese electrodo. El impacto acumulativo de dichas corrientes de reequilibrio es visto por un electrodo de deteccion como artefacto de electrodo.

25

Un efecto similar ocurre cuando la corriente fluye entre dos electrodos, como se muestra en la Figura 11b. Durante la aplicacion de un estfmulo, la corriente fluye preferiblemente entre las partes de los electrodos donde estan mas cerca. Cuando se interrumpe la corriente, la carga en la superficie de los electrodos debe reequilibrarse; esto tambien conduce a una corriente residual y contribuye al artefacto del electrodo visto por un electrodo de deteccion. 30

El modelo de la Figura 11 predice que el uso de electrodos mas pequenos reducira el artefacto. Sin embargo, los electrodos mas pequenos tendran un ruido mas alto cuando se usan como electrodos de medicion, y una mayor resistencia y menor capacidad portadora de corriente cuando se usan como electrodos de estfmulo. En las Figuras 12a y 12b se muestran dos medios para reducir el artefacto sin sacrificar el ruido, la impedancia o la capacidad 35 portadora de corriente. La configuracion del electrodo de la Figura 12a reduce el artefacto inducido en un solo electrodo metalico; el electrodo esta compuesto por dos o mas electrodos mas pequenos que pueden desconectarse durante una fase de estimulacion y reconectarse durante una fase de medicion. En la configuracion de la Figura 12b, un electrodo esta segmentado y se proporcionan fuentes de corriente individuales para cada segmento. Esto fuerza la corriente en los segmentos para que coincida, y asf reduce el artefacto.

40

La telemetrfa de respuesta provocada de la presente invencion se puede usar en algunas realizaciones para monitorizar el efecto de un compuesto administrado. La administracion de compuestos (farmacos u otros productos terapeuticos qufmicos) para realizar un cambio en el sistema nervioso es comun para el tratamiento de un gran numero de enfermedades y trastornos. Se administran anestesicos de diversos tipos a la medula espinal para aliviar 45 el dolor. Quizas la forma mas comun es la administracion de anestesicos en el espacio epidural para aliviar el dolor durante el parto.

En tales realizaciones, un cateter que comprende un tubo de administracion de farmaco puede equiparse con elementos de electrodo y configurarse para obtener mediciones de respuesta neural de acuerdo con la presente 50 invencion con el fin de monitorizar los efectos inducidos por el farmaco sobre la respuesta neural. Como alternativa, una matriz de electrodos puede implantarse temporal o permanentemente y usarse para aplicar estfmulos neurales y monitorizar la respuesta neural. Las mediciones de la respuesta neural se pueden obtener repetidamente durante la administracion del farmaco para medir directamente el efecto del farmaco administrado y controlar la dosis administrada.

55

Las Figuras 15a y 15b ilustran el efecto de la administracion de anestesico a la medula espinal, estando presente una respuesta neural antes de la administracion y en gran parte ausente despues de la administracion. Como puede verse, existe una correlacion directa entre la respuesta provocada medida y la dosis del anestesico. Un "bloqueo parcial" puede efectuarse al cesar la administracion del anestesico una vez que la amplitud de la respuesta neural se

reduce al nivel deseado. La tecnologfa descrita en el presente documento es adecuada para la implantacion completa dentro del cuerpo de un sujeto y, como resultado, la monitorizacion del potencial provocado se podrfa usar en la administracion de un compuesto activo para producir un beneficio terapeutico. El sistema podrfa integrarse dentro de una bomba implantable para controlar la administracion del compuesto.

5

La Figura 14 muestra dos graficos que comparan el artefacto que surge cuando se realiza el cortocircuito del electrodo, al artefacto que surge cuando el electrodo de deteccion se desconecta de la circuiterfa de medicion y de los electrodos de estfmulo despues del estfmulo.

10 Los graficos de la Figura 14 se obtuvieron de una matriz colocada en un bano de solucion salina, y se tomaron en las siguientes condiciones. Se aplico una estimulacion que comprendfa un pulso bifasico de amplitud 10 mA y una duracion de 400 ps utilizando una configuracion tripolar, con electrodos E1 y E3 conectados a tierra y electrodo E2 estimulando, a una tasa de estfmulo de 40 Hz. La medicion del artefacto de interes (1502, 1512) se obtuvo en el electrodo 4 para cada grafico. Tambien se obtuvieron mediciones en los electrodos 5 a 7 utilizando el metodo de la 15 presente invencion en ambas graficas, estas mediciones se indicaron colectivamente en 1504, 1512. Los parametros de medicion para cada grafica inclufan la recuperacion de carga en los electrodos de estfmulo cortocircuitando los electrodos de estfmulo entre sf durante 100 ps antes de la estimulacion. Como se muestra en la Figura 14a, cuando los electrodos de deteccion estaban en cortocircuito, como se ensena por los metodos de la tecnica anterior, el artefacto en la medicion 1502 era considerablemente mas grande que el presente en las mediciones 1504. En 20 contraste, cuando el electrodo de deteccion E4 se desconecto de la circuiterfa de medicion y de los electrodos de estfmulo despues del estfmulo, como se ensena en la presente invencion, el artefacto en la medicion 1512 del electrodo E4 se redujo considerablemente. El efecto de este beneficio en las realizaciones preferidas es que una respuesta provocada se puede registrar en una sola medicion con una relacion senal/ruido suficiente para permitir el analisis de la medicion de respuesta provocada individual. Ademas, dichas mediciones de "disparo unico" se pueden 25 obtener en algunas realizaciones en respuesta a estfmulos terapeuticos normales. Esto evita el desperdicio de energfa de la baterfa para administrar un tren de estfmulos de alta potencia que tienen parametros que estan bien fuera de los ajustes terapeuticos normales y, por lo tanto, no tienen un beneficio terapeutico, para permitir que se extraiga una respuesta promediada sobre un gran numero de mediciones, como se requiere en los sistemas que tienen mal rendimiento del artefacto.

30

Los expertos en la tecnica apreciaran que pueden realizarse numerosas variaciones y/o modificaciones a la invencion como se muestra en las realizaciones especfficas sin apartarse del alcance de la invencion como se define en las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, en las fases de medicion de recuperacion de carga (Figura 2b), estimulacion (Figura 2c) y retardo (Figura 2d), los electrodos de deteccion se describen como desconectados de la 35 circuiterfa de deteccion. En la forma de realizacion de la Figura 2, esto se realiza ajustando la muestra y la retencion 208 para "retener", y se observa que, en realizaciones alternativas, la muestra y la retencion 208 pueden colocarse en otro lugar de la cadena de medicion. Dichas realizaciones deben entenderse todas dentro del alcance de la frase "desconectar el electrodo de deteccion de la circuiterfa de medicion" o similares, como se usa en el presente documento. Las presentes realizaciones, por lo tanto, deben considerarse en todos los aspectos como ilustrativas y 40 no restrictivas.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un dispositivo implantable para medir una respuesta neural a un estfmulo, comprendiendo el

   dispositivo:

   una pluralidad de electrodos que incluyen uno o mas electrodos de estfmulo nominal y uno o mas electrodos de sentido nominal;

   una fuente de estfmulo para proporcionar un estfmulo a administrar desde uno o mas electrodos de estfmulo al tejido neural;

   10 circuiterfa de medicion para amplificar una senal neural detectada en uno o mas electrodos de deteccion; y

   una unidad de control configurada para controlar la aplicacion de un estfmulo al tejido neural y la medicion de una respuesta neural provocada, estando la unidad de control configurada ademas para recuperar la carga en los electrodos de estfmulo cortocircuitando los electrodos de estfmulo entre sf, estando la unidad de control configurada adicionalmente para hacer que la fuente de estfmulo aplique un estfmulo electrico

   15 desde los electrodos de estfmulo al tejido neural mientras se mantiene el o cada electrodo de deteccion

   desconectado de la circuiterfa de medicion, estando la unidad de control ademas configurada para imponer un retardo durante el cual los electrodos de estfmulo estan en circuito abierto y el electrodo de deteccion esta desconectado de la circuiterfa de medicion y de los electrodos de estfmulo, y estando la unidad de control configurada ademas para medir una senal de respuesta neural presente en el electrodo de

   20 deteccion conectando el o cada electrodo de deteccion a la circuiterfa de medicion despues del retardo;

   caracterizado por que la unidad de control esta configurada ademas para ajustar la circuiterfa de medicion antes de un estfmulo conectando el o cada electrodo de deteccion a la circuiterfa de medicion para permitir que la circuiterfa de medicion se ajuste en un estado estable definido bioelectricamente.

   25 2. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que la pluralidad de electrodos forma una matriz de

   electrodos implantable.
2. 3. El dispositivo de la reivindicacion 2, en el que la matriz de electrodos comprende una matriz lineal de electrodos dispuestos en una unica columna a lo largo de la matriz, o comprende una matriz bidimensional que tiene

   30 dos o mas columnas de electrodos dispuestos a lo largo de la matriz.
3. 4. El dispositivo de la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que los electrodos de deteccion estan configurados para estar en circuito abierto durante el retardo posterior al estfmulo para desconectarse de todos los demas electrodos de la matriz, para evitar la transferencia de carga al electrodo de deteccion de otros electrodos sin

   35 estfmulo.
4. 5. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, adaptado para realizar ciclos de medicion repetidos, y que comprende un amplificador de medicion adaptado para permitir la acumulacion de un punto de polarizacion de estado estable bioelectronicamente definido en multiples ciclos sin reajustar el punto de

   40 polarizacion cada ciclo.
5. 6. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se implementa un bucle de retroalimentacion para determinar un retardo mfnimo adecuado que evite la saturacion del amplificador para un estfmulo dado.

   45
6. 7. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que se proporciona un amplificador de bufer o seguidor entre el electrodo de deteccion y el amplificador de medicion, de modo que la alta impedancia inversa del bufer impida eficazmente que los transitorios de conmutacion se transfieran al electrodo de deteccion, evitando de este modo los artefactos que pueden surgir sobre el electrodo de deteccion si se someten a dichos

   50 transitorios.
7. 8. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende un amplificador de bufer configurado para proporcionar ganancia de corriente para impulsar un condensador de almacenamiento de un circuito de muestra y retencion en la entrada del amplificador de medicion.

   55
8. 9. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada electrodo esta dotado de un amplificador de medicion asociado, configurado para evitar la necesidad de cambiar el electrodo o electrodos de deteccion a un amplificador de medicion compartido.
9. 10. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el implante comprende o esta

   configurado para conectarse operativamente a un deposito de farmaco y una bomba de administracion de farmaco, siendo la bomba controlable mediante retroalimentacion basada en mediciones de CAP.

   5 11. El dispositivo implantable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la unidad de

   control esta configurada para obtener una medicion de CAP y para usar la medicion de CAP obtenida para controlar la administracion de estfmulos neurales posteriores mediante el dispositivo implantable.
10. 12. Un producto de programa informatico que comprende un codigo de programa informatico configurado 10 para hacer que el dispositivo implantable de la reivindicacion 1 ejecute un procedimiento para medir un estfmulo de

    respuesta neural, en el que el procedimiento comprende:

    ajustar la circuiterfa de medicion antes de un estfmulo, conectando un electrodo de deteccion a la circuiterfa de medicion para permitir que la circuiterfa de medicion se ajuste hacia un estado estable bioelectricamente 15 definido; recuperar la carga en los electrodos de estfmulo cortocircuitando los electrodos de estfmulo entre

    sf;

    aplicar un estfmulo electrico desde los electrodos de estfmulo al tejido neural, mientras se mantiene el electrodo de deteccion desconectado de la circuiterfa de medicion; imponer un retardo durante el cual los electrodos de estfmulo estan en circuito abierto y el electrodo de deteccion esta desconectado de la 20 circuiterfa de medicion y de los electrodos de estfmulo; y

    despues del retardo, medir una senal de respuesta neural presente en el electrodo de deteccion conectando el electrodo de deteccion al circuiterfa de medicion.
11. 13. El producto de programa informatico de la reivindicacion 12, en el que el procedimiento comprende 25 ademas obtener una medicion de CAP promediada (i) administrando un primer estfmulo de una primera polaridad, y

    obteniendo una primera medicion de un CAP provocado por el primer estfmulo; (ii) administrando un segundo estfmulo de una segunda polaridad opuesta a la primera polaridad, y obteniendo una segunda medicion de CAP provocada por el segundo estfmulo; y (iii) tomando un promedio de la primera medicion y la segunda medicion para obtener una medicion promediada.

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12. 14. El producto de programa informatico de la reivindicacion 13, en el que el procedimiento comprende ademas obtener una curva de la medicion promediada frente a la amplitud de estfmulo con el fin de obtener informacion con respecto al reclutamiento afectado por cada estfmulo.

    35 15. El producto de programa informatico de la reivindicacion 14, en el que la informacion de reclutamiento

    se usa para el control de retroalimentacion mediante el dispositivo implantable.