ES2702732T3 - Formulación de compuestos de ácido borónico - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de preparación de un compuesto lifolizado de la fórmula (1):**Fórmula** en la que: P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino; R es hidrógeno o alquilo; A es 0, 1, ó 2; R1, R2, y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5; R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcógeno y R6 es alquilo; en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y Z1 y Z2 juntos forman un resto derivado de manitol; comprendiendo el procedimiento: (a) preparar una mezcla que comprende (i) agua, (ii) un compuesto de fórmula (3)**Fórmula** en la que P, R, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente; y Z' y Z'' son OH; y (iii) manitol; y (iv) un disolvente miscible en agua; en la que el manitol y el compuesto de fórmula (3) están presentes en una proporción p/p de 10:1; y (b) liofilizar la mezcla; en el que: el compuesto de fórmula (1) es un éster de manitol del ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico; y el compuesto de fórmula (3) es el ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de compuestos de ácido borónico
CAMPO DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la formulación de compuestos farmacéuticos. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de ácido borónico. La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de dichas composiciones.
ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Los compuestos de ácido y éster borónico muestran una diversidad de actividades biológicas farmacéuticamente útiles. Shenvi y otros, patente de EE.UU. No. 4.499.082 (1985), divulgan que los ácidos péptido borónicos son inhibidores de ciertas enzimas proteolíticas. Kettner y Shenvi, patente de EE.UU. No. 5.187.157 (1993); patente de EE.UU. No. 5.242.904 (1993); y patente de EE.UU. No. 5.250.720 (1993), describen una clase de ácidos péptido borónicos que inhiben proteasas de tipo tripsina. Kleeman y otros, Patente de EE.UU. No. 5.169.841 (1992), divulgan ácidos péptido borónicos modificados en N-terminal que inhiben la acción de la renina. Kinder y otros, patente de EE.UU. No. 5.106.948 (1992), divulgan que ciertos compuestos de ácido tripéptido borónico inhiben el desarrollo de células de cáncer.
Adams y otros, patente de EE.UU. No. 5.780.454 (1998), patente de EE.UU. No. 6.066.730 (2000), patente de EE.UU. No. 6.083.903 (2000), y patente de EE.UU. No. 6.297.217 (2001), incorporadas en la presente por referencia en su totalidad, describen compuestos de ácido y éster péptido borónicos útiles como inhibidores de proteasomas. Las referencias describen igualmente el uso de compuestos de ácido y éster borónicos para reducir la velocidad de degradación de proteína del músculo, para reducir la actividad de NF-k B en una célula, para reducir la velocidad de degradación de proteína p53 en una célula, para inhibir la degradación de ciclina en una célula, para inhibir el desarrollo de una célula de cáncer, para inhibir la presentación de antígeno en una célula, para inhibir la adhesión de célula dependiente de NF-k B, y para inhibir la replicación del VIH. Brand y otros, patente WO 98/35691, expone que los inhibidores de proteasomas, incluyendo compuestos de ácido borónico, son útiles para el tratamiento de infartos tales como los que se producen durante la apoplejía o el infarto de miocardio. Elliott y otros, patente WO 99/15183, expone que los inhibidores de proteasomas son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Desgraciadamente, los ácido alquilborónicos son relativamente difíciles de obtener en forma analíticamente pura. Snyder y otros, J. Am. Chem. Soc., pág. 3611 (1958), exponen que los compuestos de ácido alquilborónico forman fácilmente boroxinas (anhídridos) bajo condiciones deshidratantes. Igualmente, los ácidos alquilborónicos y sus boroxinas son frecuentemente sensibles al aire. Korcek y otros, J. Chem. Soc., Perkin Trans., vol. 2, pág. 242, (1972), expone que el ácido butilborónico es oxidado fácilmente por el aire para generar 1-butanol y ácido bórico. Estas dificultades limitan la utilidad farmacéutica de compuestos del ácido borónico, complicando la caracterización de agentes farmacéuticos que comprenden compuestos de ácido borónico y limitando su tiempo de almacenamiento.
En consecuencia, existe una necesidad en la técnica de formulaciones mejoradas de compuestos de ácido borónico. Idealmente, dichas composiciones serían preparadas de manera conveniente, mostrarían una mayor estabilidad y un tiempo de almacenamiento más largo en comparación con el compuesto de ácido borónico libre, y liberarían fácilmente el compuesto de ácido borónico bioactivo cuando se administren a un sujeto que necesite tratamiento con ácido borónico.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Tal como se decribe en las reivindicaciones 1 y 7 y limitada estrictamente al contenido de estas reivindicaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables, estables, preparadas a partir de compuestos de ácido borónico. La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de dichas composiciones. La presente invención proporciona el descubrimiento de que la liofilización de una mezcla acuosa que comprende un compuesto de ácido borónico y un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo produce una composición estable que libera fácilmente el compuesto de ácido borónico tras disolución en medio acuoso.
Se describen en general compuestos que tienen la fórmula (1):
Figure imgf000003_0001
en la que:
P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino;
R es hidrógeno o alquilo;
A es 0, 1, ó 2;
R1 , R2 , y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5 ;
R5 , en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 , en el que W es un calcógeno y R6 es alquilo;
en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1 , R2 , R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azúcar, en la que el átomo unido al boro en cada caso es un átomo de oxígeno.
También se describe una composición que comprende un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000003_0002
en la que:
P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino;
R es hidrógeno o alquilo;
A es 0, 1, ó 2;
R1 , R2 , y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5 ;
R5 , en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 , en el que W es un calcógeno y R6 es alquilo;
en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1 , R2 , R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z3 y Z4 conjuntamente forman un resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de átomos de conexión en una cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que pueden ser N, S u O;
en un polvo liofilizado.
Además, también se describe un procedimiento para formular un compuesto de ácido borónico, comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de ácido borónico; y
(iii) un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de átomos de conexión en una cadena o anillo, comprendiendo la cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que pueden ser N, S u O; y
(b) liofilizar la mezcla.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
Se proporcionan una composición específica tal como se detalla en la reivindicación 7 y un procedimiento para la preparación de la misma según la reivindicación 1.
Para los fines de la presente invención, se usarán las siguientes definiciones:
Tal como se usa en el presente documento, los términos “formular” y “formulación” se refieren a la preparación de un compuesto de ácido borónico en una forma adecuada para administración a un sujeto mamífero, preferiblemente un humano. Frecuentemente, la formulación del compuesto de ácido borónico comprende la adición de excipientes, diluyentes, o vehículos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la formulación del compuesto de ácido borónico comprende la formación de un derivado químico del compuesto de ácido borónico, preferiblemente la formación de un éster de boronato. El término “formulación” se refiere a cualquier forma comúnmente usada para la administración farmacéutica, incluyendo sólidos, líquidos, suspensiones, cremas, y geles. Para los fines de la presente invención, la formulación es, preferiblemente, un polvo liofilizado.
Tal como se usa en el presente documento, el término “polvo liofilizado” se refiere a cualquier material sólido obtenido mediante la liofilización de una mezcla acuosa.
Por “formulación estable” se entiende cualquier formulación que tiene suficiente estabilidad para tener utilidad como agente farmacéutico. Preferiblemente, la formulación tiene suficiente estabilidad para permitir el almacenamiento a una temperatura conveniente, preferiblemente entre 0°C y 40°C, durante un período de tiempo razonable, preferiblemente mayor de un mes, más preferiblemente mayor de tres meses, incluso más preferiblemente mayor de seis meses, y lo más preferiblemente mayor de un año.
Tal como se usa en el presente documento, el término “acido borónico” se refiere a cualquier compuesto químico que comprende un resto -B(OH). Snyder y otros, J. Am. Chem. Soc., pág. 3611, (1958), exponen que los compuestos de ácido alquil borónicos forman fácilmente anhídridos oligoméricos mediante la deshidratación del resto ácido borónico. De acuerdo con ello, salvo que resulte obvio a partir del contexto, el término “ácido borónico” está expresamente destinado a abarcar ácido borónicos libres, anhídridos oligoméricos, incluyendo pero sin limitarse a dímeros, trímeros, y tetrámeros, y mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo” se refiere a cualquier compuesto que tiene dos o más grupos hidroxilo. Para los fines de la presente invención, los dos grupos hidroxilo están preferiblemente separados por al menos dos átomos de conexión, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de conexión, más preferiblemente 2 ó 3 átomos de conexión. Los átomos de conexión pueden estar en una cadena o un anillo, comprendiendo la cadena o el anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos, los cuales pueden ser N, S o O. Por conveniencia, el término “compuesto de dihidroxi” puede usarse para referirse a un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo, tal como se ha definido anteriormente. De este modo, tal como se usa en el presente documento, el término “compuesto de dihidroxi” no pretende limitarse a compuestos que tienen únicamente dos grupos hidroxilo. Tal como se usa en el presente documento, el término “resto de protección de grupo amino” se refiere a cualquier grupo usado para derivar un grupo amino, especialmente un grupo amino N-terminal de un péptido o aminoácido. Dichos grupos incluyen, sin limitación, restos alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, y sulfonilo. Sin embargo, el término “resto de protección de grupo amino” no pretende limitarse a aquellos grupos de protección particulares que comúnmente se usan en síntesis orgánica, ni pretende limitarse a grupos que son fácilmente escindibles.
El término “calcógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a los elementos oxígeno o azufre. El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a 20 grupos alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, más preferiblemente 1­ 6 átomos de carbono, y aún más preferiblemente 1-4 átomos de carbono, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes. Salvo que explícitamente se indique lo contrario, el término “alquilo” se entiende que incluye grupos alifáticos saturados, insaturados, y parcialmente insaturados. Cuando particularmente se pretendan grupos insaturados, se usarán los términos “alquenilo” o “alquinilo”. Cuando se pretendan únicamente grupos saturados, se usará el término “alquilo saturado”. Los grupos alquilo saturados preferidos incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, y hexilo.
El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos y más preferiblemente de 3 a 6 carbonos, en el que el grupo cicloalquilo adicionalmente puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Un grupo “arilo” es un resto aromático de C6-C14 que comprende uno a tres anillos aromáticos, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo de C6-C10. Los grupos arilo preferidos incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo, y fluorenilo. Un grupo “aralquilo” o “arilalquilo” comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales puede independientemente estar opcionalmente sustituido o no sustituido. Preferiblemente, el grupo aralquilo es alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo, y naftilinetilo. Un grupo “alcarilo” o “alquilarilo” es un grupo arilo que tiene uno o más sustituyentes alquilo. Los ejemplos de grupos alcarilo incluyen, sin limitación, tolilo, xililo, mesitilo, etilfenilo, terc-butilfenilo, y metilnaftilo.
Los términos “heterociclo”, “heterocíclico” y “heterociclilo” se refieren a cualquier estructura de anillo estable que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos, en la que uno o más átomos están seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre del resto heterocíclico pueden estar opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una fórmula estable. El término “compuesto estable” o “fórmula estable” se entiende que se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y de formulación dentro en un agente terapéutico eficaz.
El grupo heterocíclico puede opcionalmente estar sustituido sobre carbono en una o más posiciones con cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. Igualmente, el grupo heterocíclico puede independientemente estar sustituido sobre nitrógeno con alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, oxi, o hidroxi, o sobre azufre con oxo o alquilo inferior. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen, sin limitación, epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, tioazolidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, y morfolinilo. Igualmente, el grupo heterocíclico puede estar fusionado a un grupo arilo, heteroarilo, o heterocíclico. Los ejemplos de dichos heterocíclicos fusionados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinoleína y dihidrobenzofurano.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “heteroarilo” y “heterociclo aromático” se refieren a grupos que tienen anillos de 5 a 14 átomos, preferiblemente anillos de 5, 6, 9, ó 10 átomos; que tienen 6, 10, ó 14 electrones p compartidos en una disposición cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cuatro, preferiblemente de uno a aproximadamente tres, heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono en una o más posiciones con cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, sin limitación, tienilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, e isoxazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo “sustituido” es uno que tiene de uno a aproximadamente cuatro, preferiblemente de uno a tres, más preferiblemente uno o dos, sustituyentes no hidrógeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halo, hidroxi, oxo, nitro, haloalquilo, alquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alquilsulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano, y ureido. Preferiblemente, los sustituyentes están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C8 , alquil (C1-C6) cicloalquilo (C3-C8) , alquenilo de C2-C8 , alquinilo de C2-C8 , ciano, amino, alquilamino de C1-C6 , dialquilamino (C1-C6), bencilamino, dibencilamino, nitro, carboxi, carboalcoxi (C1-C6), trifluorometilo, halógeno, alcoxi de C1-C6 , arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6) , aril (C6-C10) alcoxi (C1-C6), hidroxi, alquiltio de C1-C6 , alquilsulfinilo de C6-C10, alquilsulfonilo de C6-C10, ariltio de C6-C10, arilsulfinilo de C6-C10, arilsulfonilo de C6-C10, arilo de C4-C10, alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), y haloarilo (C6-C10).
El término “halógeno” o “halo” tal se usa en el presente documento se refiere a cloro, bromo, flúor, o yodo.
El término oxo se refiere a un átomo de oxígeno, el cual forma un carbonilo cuando está unido a carbono, un N-óxido cuando está unida a nitrógeno, y un sulfóxido o sulfona cuando está unido a azufre.
Tal como se usa en el presente documento, el término “acilo” se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo o arilcarbonilo.
El término “acilamino” se refiere a un grupo amida unido al átomo de nitrógeno. El termino “carbamoilo” se refiere a un grupo amida unido al átomo de carbono carbonilo. El átomo de nitrógeno de un sustituyente acilamino o carbamoilo puede estar adicionalmente sustituido. El termino “sulfonamido” se refiere a un sustituyente sulfonamido unido o bien al átomo de azufre o bien al de nitrógeno. El término “amino” se entiende que incluye NH2 , alquilamino, arilamino, y grupos amino cíclicos.
El término “ureido” tal como se usa en el presente documento se refiere a un resto de urea sustituido o no sustituido.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (1):
Figure imgf000006_0002
en la que:
P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino;
R es hidrógeno o alquilo;
A es 0, 1, ó 2;
R1, R2 , y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5 ;
R5 , en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 , en el que W es un calcógeno y R6 es alquilo;
en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2 , R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 conjuntamente forman un resto derivado de un azúcar, en la que el átomo unido al boro en cada caso es un átomo de oxígeno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “resto derivado de un azúcar” se refiere a un resto formado mediante la eliminación de los átomos de hidrógeno procedentes de dos grupos hidroxilo de cualquier resto de azúcar. El resto derivado de un azúcar puede estar unido a boro por cualquiera de los dos grupos hidroxilo del azúcar. Por ejemplo, en varias realizaciones, el éster de boronato forma un anillo de 5, 6, 7, 8, ó 9 átomos. En algunas realizaciones preferidas, el éster de boronato forma un anillo de 5 ó 6 átomos.
El azúcar es preferiblemente un monosacárido o disacárido. Los ejemplos no limitantes de azúcares adecuados incluyen glucosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, xilitol, manitol y sorbitol. En ciertas realizaciones preferidas, el azúcar es un azúcar reducido, más preferiblemente manitol o sorbitol. De este modo, en la realización en la que el azúcar es manitol o sorbitol, Z1 y Z2 del compuesto de fórmula (1) forman conjuntamente un resto de fórmula C6H12O6 , en el que los átomos de oxígeno de los dos grupos hidroxilo desprotonados forman uniones covalentes con el boro para formar compuestos de éster de boronato.
Preferiblemente, el compuesto de éster de boronato de manitol o sorbitol tiene una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
No obstante, también son posibles estructuras con tamaños más grandes del anillo de éster de boronato.
En ciertas realizaciones preferidas, el éster de boronato de manitol o sorbitol forma un anillo de 5 átomos simétrico que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000007_0002
Preferiblemente, el manitol o sorbitol es de la configuración D, aunque puede usarse también la configuración L. En ciertas realizaciones particularmente preferidas, Z1 y Z2 forman conjuntamente un resto derivado de D-manitol. En estas realizaciones, el compuesto de éster de boronato tiene, preferiblemente, una de las estructuras siguientes:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0002
En ciertas realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de éster de boronato tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000008_0001
El resto P del compuesto de fórmula (1) es, preferiblemente, hidrógeno o uno de R7-C(O)-, R7-S(O)-, R7-NH-C(O)-, o R7-O-C(O)-, en los que R7 es uno de alquilo, arilo, alquilarilo, o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o cuando Y es R7-C(O)- o R7-S(O)2-, R7 puede también ser un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5 a 10 átomos opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones preferidas, P es uno de R7-C(O) -o R7-S(O)2-, y R7 es un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5 a 10 átomos opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R7 es un heterociclo aromático, más preferiblemente piracinilo, piridilo, quinolilo, o quinoxalinilo, o un heterociclo saturado, preferiblemente morfolinilo. En algunas realizaciones preferidas, P es (2-piracino)carbonilo o (2-piracino)sulfonilo.
En algunas realizaciones preferidas, R es hidrógeno. En algunas otras realizaciones preferidas, R es alquilo, preferiblemente alquilo de C1-C6, más preferiblemente alquilo de C1-C4 , y lo más preferiblemente metilo o etilo.
La variable A en la fórmula (1) puede ser 0, 1 ó 2. De este modo, cuando A es cero, el resto de dentro de los paréntesis no está presente y el compuesto de éster de boronato es un dipéptido. De manera similar, cuando A es 1, el resto de dentro de los paréntesis está presente y el compuesto es un tripéptido. Cuando A es 2, el compuesto es un tetrapéptido. En ciertas realizaciones particularmente preferidas, A es cero.
Para los fines de la presente invención, los términos “péptido”, “dipéptido”, y “tripéptido” pretenden abarcar compuestos que comprenden restos de aminoácidos naturales, restos de aminoácido no naturales, o una combinación de restos de aminoácidos naturales y no naturales. A partir de las fórmulas (1) - (3), resultará evidente que los términos “péptido”, “dipéptido”, y “tripéptido” se usan en el presente documento para referirse a compuestos en los cuales la función ácido carboxílico del resto de aminoácido C-terminal está reemplazada por una función de ácido borónico o éster de boronato.
Se prefiere que los sustituyentes R1, R2 , y R3 en la fórmula (1) sean cada uno independientemente uno de hidrógeno, alquilo de C1-C8 , cicloalquilo de C3-C10, o arilo de C6-C10, o -CH2-R5, en los que cada uno de R1, R2 , R3 , y R5 puede estar opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R1, R2 , y R3 son cada uno independientemente uno de alquilo de C1-C4 o -CH2-R5, y R5 es uno de cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 en la que W es calcógeno y R6 es alquilo. Preferiblemente, R5 es uno de arilo de C6-C10, aril (C6-C10) alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) arilo (C6-C10), cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C8 , o alquiltio de C1-C8 o un anillo heteroarilo de 5 a 10 átomos.
En ciertas realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de fórmula (1) es uno de:
W-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(2-quinoleíno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(8-quinoleíno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol;
N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol; o
N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina boronato de D-manitol.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (2):
Figure imgf000009_0001
en la que:
P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino;
R es hidrógeno o alquilo;
A es 0, 1, ó 2;
R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5;
R5, en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un calcógeno y R6 es alquilo;
en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z3 y Z4 conjuntamente forman un resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de átomos de conexión en una cadena o anillo, comprendiendo dicha cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que pueden ser N, S u O; en un polvo liofilizado.
Los valores preferidos para las variables P, R, A, R1, R2, R3, R5 y R6 según este aspecto de la presente invención son como se describen anteriormente para el primer aspecto.
El término “resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo”, según este aspecto de la presente invención se utiliza de manera análoga con el término “resto derivado de un ázucar” descrito anteriormente, y, de este modo, se refiere a un resto formado mediante la eliminación de los átomos de hidrógeno de los dos grupos hidroxilo de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo. El resto derivado de un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo se puede unir a boro mediante los átomos de oxígeno de cualquiera de dos de sus grupos hidroxilo. Preferiblemente, el átomo de boro, los átomos de oxígeno unidos al boro y los átomos que conectan los dos átomos de óxigeno forman conjuntamente un anillo de 5 ó 6 átomos. Los ejemplos de compuestos adecuados que tienen al menos dos grupos hidroxilo (“compuestos de dihidroxilo”) incluyen, sin limitación, pinanodiol, pinacol, perfluoropinacol, etilenglicol, dietilenglicol, catecol, 1,2-ciclohexanodiol, 1,3-propanodiol, 2,3-butanodiol, 1,2-butanodiol, 1,4-butanodiol, glicerol y dietanolamina.
Para los objetivos de la presente invención, el compuesto de dihidroxi es D-manitol.
La composición, según este aspecto de la presente invención, está en forma de un polvo liofilizado, en el que el compuesto de dihidroxi y el compuesto de fórmula (1) están presentes en una relación de 10:1 p/p.
En algunas realizaciones preferidas, la composición comprende además uno o más de otros excipientes, vehículos, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores, solubilizadores farmacéuticamente aceptables, y otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
Los compuestos y composiciones de acuerdo con el primer y segundo aspectos de la presente invención pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el presente documento, o mediante cualquier procedimiento adecuado para producir el compuesto o composición. Por ejemplo, los ésteres de boronato de fórmula (1) pueden prepararse a partir de los ácidos borónicos correspondientes mediante liofilización en presencia de manitol o sorbitol, tal como se describe en el presente documento, o, como alternativa, pueden prepararse a partir de otro éster de boronato mediante transesterificación. Como alternativa, los ésteres de boronato de fórmula (1) pueden prepararse mediante la incorporación del resto de azúcar en una fase previa en la síntesis.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para formular un compuesto de ácido borónico, comprendiendo el procedimiento
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de ácido borónico; y
(iii) un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos grupos de átomos de conexión en una cadena o anillo, comprendiendo la cadena o anillo átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que pueden ser N, S u O; y
(b) liofilizar la mezcla.
En ciertas realizaciones preferidas, la mezcla comprende uno o más codisolventes además del agua. Preferiblemente, el codisolvente es miscible con agua. Más preferiblemente, el codisolvente es un alcohol, incluyendo, sin limitación, etanol y terc-butanol. La composición de la mezcla de disolventes puede variar desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% v/v de alcohol. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes acuosos comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% de alcohol, preferiblemente desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 45% de alcohol. En ciertas realizaciones, la mezcla acuosa de disolventes comprende aproximadamente 40% de terc-butanol.
En algunas otras realizaciones, la mezcla acuosa de disolventes comprende desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% de alcohol, preferiblemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% de alcohol. En ciertas realizaciones preferidas, la mezcla acuosa de disolventes comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% de etanol.
La relación p/p del compuesto de dihidroxi con respecto al compuesto de ácido borónico es de aproximadamente 10: La mezcla acuosa puede prepararse mediante cualquier orden de adición. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto de dihidroxi se agrega a una mezcla acuosa que comprende un compuesto de ácido borónico. En algunas otras realizaciones, el compuesto de ácido borónico se agrega a una mezcla acuosa que comprende un compuesto de dihidroxi. En aún otras realizaciones, el compuesto de ácido borónico y el compuesto de dihidroxi pueden agregarse al mismo tiempo, o casi al mismo tiempo. En algunas realizaciones, puede ser ventajoso inicialmente agregar el compuesto de ácido borónico y/o el compuesto de dihidroxi a una mezcla de disolventes que contiene un porcentaje superior de codisolvente que el deseado para la etapa de liofilización, y, a continuación, diluir con agua.
En algunas realizaciones preferidas, la mezcla comprende además uno o más excipientes, vehículos, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores, solubilizadores farmacéuticamente aceptables, y otros materiales bien conocidos en la técnica. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
Los compuestos preferidos que tienen al menos dos grupos hidroxilo (“compuestos de dihidroxilo”) según este aspecto de la presente invención son como se describen anteriormente para el segundo aspecto.
En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de ácido borónico tiene la fórmula (3):
Figure imgf000010_0001
en la que:
P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino;
R es hidrógeno o alquilo;
A es 0, 1, ó 2;
R1, R2 , y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5 ;
R5 , en cada caso, es uno de arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 , en el que W es un calcógeno y R6 es alquilo;
en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2 , R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z5 y Z6 son cada uno OH.
Los valores preferidos para las variables P, R, A, R1, R2, R3, R5 y R6 según este aspecto de la presente invención son como se describen anteriormente para el primer aspecto.
En ciertas realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de ácido borónico es uno de:
ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico;
ácido N-(2-quinoleíno)sulfonil-L-homofenilalanina-L-leucina borónico;
ácido N-(3-piridino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico;
ácido N-(4-morfolino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico;
ácido N-(4-morfolino)carbonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina borónico;
ácido N-(8-quinoleíno)sulfonil-p-(1-naftil)-L-alanina-L-leucina borónico;
ácido N-(4-morfolino)carbonil-(O-bencil)-L-tirosina-L-leucina borónico;
ácido N-(4-morfolino)carbonil-L-tirosina-L-leucina borónico; o
ácido N-(4-morfolino)carbonil-[O-(2-piridilmetil)]-L-tirosina-L-leucina borónico.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona composiciones preparadas según los procedimientos según el tercer aspecto de la presente invención. En algunas realizaciones preferidas, la formulación de un ácido borónico según los procedimientos de la presente invención da lugar a la formación de un derivado químico del compuesto de ácido borónico, preferiblemente la formación de un éster de boronato. En estas realizaciones, la formulación de un compuesto de ácido borónico según el procedimiento de la descripción produce una composición que comprende un compuesto de éster de boronato según el segundo aspecto de la presente invención.
En algunas otras realizaciones, la formulación de un compuesto de ácido borónico según el procedimiento de la presente invención no da lugar a la formación de un derivado químico del compuesto de ácido borónico. En estas realizaciones, la composición según el tercer aspecto de la presente invención comprende un compuesto de ácido borónico y un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo en un polvo liofilizado.
Las composiciones según el segundo y cuarto aspectos de la presente invención se pueden reconstituir fácilmente mediante la adición de un disolvente acuoso. Preferiblemente, el disolvente de reconstitución es adecuado para la administración farmacéutica. Los ejemplos de disolventes para la reconstitución adecuados incluyen sin limitación, agua, solución salina, y solución salina tamponada con fosfato (PBS). Para el uso clínico, las composiciones según el segundo aspecto de la presente invención se reconstituyen preferiblemente con solución salina estéril (0,9% v/v). Tras la reconstitución en medio acuoso, se establece un equilibrio entre cualquier éster de boronato presente en la composición y el ácido borónico correspondiente. Típicamente, el equilibrio se alcanza rápidamente, por ejemplo, en 10-15 minutos, después de la adición de agua. Las concentraciones relativas de éster de boronato y ácido borónico presentes en el equilibrio dependen del pH de la solución, temperatura, y la relación del compuesto de dihidroxi con respecto al compuesto de ácido borónico.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar adicionalmente ciertas realizaciones preferidas de la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación de una formulación liofilizada de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico con D-manitol
Se pesaron aproximadamente 40 mg de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico en un recipiente, y se agregaron 16 ml de terc-butanol. El recipiente se cerró y la suspensión se calentó hasta aproximadamente 45°C durante 5 minutos para completar la disolución del compuesto. Se agregó agua (24 ml) con agitación, seguido de 0,4 g de manitol, agregado como un excipiente, al 1% p/v. La mezcla se agitó para completar la dosolución y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se filtró a través de una membrana de nylon de 0,45 pm. Se introdujeron partes alícuotas de un mililitro en botellas de suero de 5 ml. Dentro de las botellas se insertaron parcialmente tapones de caucho rajados y las botellas se introdujeron en un liofilizador con una temperatura de almacenamiento de -45°C. Después de aproximadamente 1 hora, se aplicó vacío. La temperatura de almacenamiento se dejó subir gradualmente hasta -35°C y se mantuvo a -35°C hasta que desapareció el hielo de las muestras (aproximadamente 40 horas). A continuación, se apagó el control de la temperatura de almacenamiento y la temperatura de almacenamiento se dejó subir gradualmente hasta 0°C. Se llevó a cabo un ciclo de secado secundario incrementando la temperatura de almacenamiento en 3 incrementos hasta 25°C a lo largo de un período de tiempo de 1,5 horas. La temperatura de almacenamiento se mantuvo a 25°C durante 2 horas. Las muestras se sellaron bajo nitrógeno y se extrajeron del liofilizador.
El contenido de humedad residual de las muestras se determinó mediante análisis de Karl Fischer usando tres productos liofilizados. El contenido en agua fue del 0,88% en peso.
El análisis espectral de masas mediante bombardeo por átomos rápidos (FAB) del producto liofilizado mostró una señal intensa a m/z = 531, indicativa de la formación de un aducto de éster de boronato covalente entre el ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico y D-manitol. Como matriz se usó glicerol y a m/z = 441 se observó una señal para el aducto de glicerol con ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico. Sin embargo, la intensidad de la señal a m/z = 441 fue muy débil comparada con la señal a m/z = 531, posiblemente indicativo de la mayor estabilidad del aducto con D-manitol.
Ejemplo 2: Preparación a escala de producción de una formulación liofilizada de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico con D-manitol
En un recipiente limpio para la formación del compuesto, se preparó una solución de 97% de terc-butanol/3% de agua para inyección mediante calentamiento de la cantidad requerida de terc-butanol a 35°C y la adición de agua para inyección. Se reservó aproximadamente el 5% de la solución para uso en el lavado. La solución se enfrió hasta 15-30°C, y se agregó con agitación ácido N-(2-piracino)carbonil-Lfenilalanina-L-leucina borónico. El recipiente se lavó con la solución de terc-butanol/agua reservada, y los lavados se agregaron al recipiente principal. La mezcla se agitó hasta que el compuesto de ácido borónico se disolvió completamente. Se agregó manitol, lavándose el manitol residual dentro del recipiente de reacción con agua para inyección recién preparada. Se agregó agua para inyección suficiente para reducir el contenido en alcohol total al 40% v/v. La mezcla se agitó hasta que el manitol se disolvió completamente. La mezcla se filtró a través de un filtro de 0,22 micrómetros. Dentro de viales previamente esterilizados, se introdujeron cantidades alícuotas de la solución filtrada. Los viales se sellaron con tapones de liofilización y se colocaron sobre las bandejas de la cámara del liofilizador mantenidas a -45°C. Después de dos horas, se hizo el vacío en la cámara del liofilizador y la presión de la cámara se ajustó a 100-200 micrómetros con nitrógeno estéril. Las bandejas de la cámara del liofilizador se calentaron hasta -30°C usando una velocidad de rampa apropiada, y se mantuvieron a dicha temperatura durante 10-15 horas. Después de que cada uno de los termopares del producto marcara -33°C o más calientes, la temperatura de almacenamiento se ajustó a -15°C durante 7 horas usando una velocidad de rampa apropiada y se mantuvo a dicha temperatura durante 5 horas. Después de que todos los termopares del producto registraran la temperatura de almacenamiento, las bandejas se calentaron hasta 0°C durante un periodo de al menos 7 horas usando una velocidad de rampa apropiada. Cuando todos los termopares registraron 0°C, las bandejas se calentaron hasta 27°C y se mantuvieron a dicha temperatura durante 4 horas. Al final de la fase de secado terminal, la presión de la cámara se restauró usando nitrógeno estéril, y los viales se sellaron y extrajeron.
Ejemplo 3: Reconstitución de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico
La formulación liofilizada de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico con D-manitol se preparó tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Una muestra se reconstituyó con 2 ml de agua. La disolución se completó en 1-2 minutos de agitación. La solución completa se transfirió a un matraz volumétrico, se diluyó, y se analizó mediante HPLC para determinar el contenido de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico. El contenido en fármaco total fue de 1,09 mg. Una segunda muestra se reconstituyó con 1 ml de propilenglicol:EtOH:H2Ü, 40:10:50. La disolución se completó con 1 minuto de agitación. El contenido en fármaco total fue de 1,11 mg.
La formulación liofilizada se reconstituyó también con solución salina al 0,9% p/v. El material liofilizado se disolvió fácilmente a concentraciones de hasta 6 mg/ml. Por el contrario, el ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-leucina borónico sólido no fue soluble en solución salina al 0,9% p/v a una concentración de 1 mg/ml.
Con fin de asegurarse de que el ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico libre se liberaba rápidamente tras la reconstitución de la formulación liofilizada en solución acuosa, la formulación liofilizada se disolvió en DMSO puro y se ensayó para determinar la inhibición de la actividad tipo quimotripsina del proteasoma 20S tal como se ha descrito en la patente de EE.UU. No. 5.780.454. La inhibición del proteasoma puede observarse únicamente si la hidrólisis bajo las condiciones del ensayo es rápida. El valor Ki observado de 0,3 nM es equivalente al observado para el ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico libre, lo que indica la completa y rápida hidrolisis del aducto con D-manitol bajo las condiciones del ensayo.
Ejemplo 4: Análisis mediante HPLC del ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico
Parámetros del sistema:
Columna: Adsorbosphere-HS-C18, 5 m, 250 x 4,6 mm
Fase móvil: 65:35 metanol/agua conteniendo 0,1% de TFA
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Detección/Sensibilidad: PDA y UV a 255 nm, 0,1 aufs
Volumen de inyección: 25 ml
Solución de patrón interno: 0,18 mg/ml de difenilamina en metanol
Preparación de muestras: Porciones de 0,5-1,5 mg pesadas con exactitud de la muestra o del patrón de referencia se disolvieron en 2,00 ml de la solución de patrón interno.
Parámetros cromatográficos:
Figure imgf000013_0001
DT y SW1/2 son, respectivamente, las diferencias en los tiempos de retención y la suma de la semi-anchura de los picos de la muestra y del patrón interno. Se admite la variación menor de la fase móvil para lograr resultados similares a los anteriores.
Ejemplo 5: Estabilidad de las formulaciones
Acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico sólido
Se preparó ácido W-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico tal como se ha descrito en la patente de EE.UU. No. 5.780.454. El producto se obtuvo en forma de un polvo amorfo de color blanco. El producto fue estable durante más de 2 años cuando se almacenó a -20°C, tal como se determinó mediante análisis por HPLC (pureza > 97%). Cuando se almacenó a 2-8°C, el producto no fue estable durante más de 3-6 meses.
Acido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico líquido
Se preparó una formulación líquida estéril (0,5 mg/ml) de ácido W-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico en solución salina al 0,9% p/v, etanol al 2% v/v y ácido ascórbico al 0,1% p/v. Cuando se almacenó a 2-8°C, la formulación líquida no fue estable durante más de 6 meses, tal como se determinó mediante análisis por HPLC.
Boronato de N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina D-manitol liofilizado
El producto liofilizado se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 y se almacenó a 5°C, a temperatura ambiente, a 37°C, y a 50°C. La estabilidad se controló durante aproximadamente 18 meses mediante reconstitución periódica de una muestra y el análisis de los contenidos totales de la botella mediante HPLC. Durante este periodo de tiempo, no hubo pérdida de fármaco en el producto liofilizado almacenado a cualquier temperatura y no hubo evidencia de picos de degradación del producto en los cromatogramas de la HPLC.
Solución de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico reconstituida
El producto liofilizado se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, y se reconstituyeron muestras (2,5 mg/vial) con 2,5 ml de solución salina estéril al 0,9% p/v. La disolución se completó en 10 segundos y proporcionó una solución transparente, incolora, que contenía 1 mg/ml de ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico. La solución no mostró signos de degradación cuando se almacenó a temperatura ambiente (23°C) durante 43 horas. No se adoptaron cuidados especiales para proteger la solución de la luz.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de un compuesto lifolizado de la fórmula (1):
Figure imgf000014_0001
en la que:
P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino;
R es hidrógeno o alquilo;
A es 0, 1, ó 2;
R1, R2, y R34son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5 ;
R5, en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6, en el que W es un
calcógeno y R6 es alquilo;
en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo
en R1, R2, R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 juntos forman un resto derivado de manitol;
comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de fórmula (3)
Figure imgf000014_0002
en la que P, R, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente; y Z' y Z'' son OH; y
(iii) manitol; y
(iv) un disolvente miscible en agua;
en la que el manitol y el compuesto de fórmula (3) están presentes en una proporción p/p de 10:1; y
(b) liofilizar la mezcla;
en el que:
el compuesto de fórmula (1) es un éster de manitol del ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico;
y
el compuesto de fórmula (3) es el ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el manitol es D-manitol y el compuesto de fórmula (1) es N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente miscible en agua es un alcohol.
4. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que mezcla acuosa de disolventes comprende del 5% al 95% v/v
de alcohol.
5. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que el alcohol es terc-butanol.
6. Procedimiento, según la reivindicación 5, en el que la mezcla acuosa de disolventes comprende el 40% v/v de
terc-butanol.
7. Composición liofilizada que comprende un compuesto de fórmula (1)
Figure imgf000015_0001
en la que:
P es hidrógeno o un resto de protección de grupo amino;
R es hidrógeno o alquilo;
A es 0, 1, ó 2;
R1, R2 , y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, o -CH2-R5 ;
R5 , en cada caso, es arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, o -W-R6 , en el que W es un calcógeno y R6 es alquilo;
en la que la parte de anillo de cualquiera de dichos arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo en R1, R2 , R3 o R5 puede estar opcionalmente sustituida; y
Z1 y Z2 juntos forman un resto derivado de manitol;
en la que la composición liofilizada se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(a) preparar una mezcla que comprende
(i) agua,
(ii) un compuesto de fórmula (3)
Figure imgf000015_0002
en la que P, R, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente; y Z' y Z'' son OH; y
(iii) manitol; y
(iv) un disolvente miscible en agua;
en la que el manitol y el compuesto de fórmula (3) están presentes en una proporción p/p de 10:1; y
(b) liofilizar la mezcla;
en el que el compuesto de fórmula (1) es un éster de manitol del ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico; y
el compuesto de fórmula (3) es el ácido N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico.
8. Composición liofilizada, según la reivindicación 7, en la que el manitol es D-manitol y el compuesto de fórmula (1) es N-(2-piracino)carbonil-L-fenilalanina-L-leucina boronato de D-manitol.
9. Composición liofilizada, según la reivindicación 7, en la que el disolvente miscible en agua es un alcohol.
10. Composición liofilizada, según la reivindicación 9, en la que mezcla acuosa de disolventes comprende del 5% al 95% v/v de alcohol.
11. Composición liofilizada, según la reivindicación 9, en la que el alcohol es terc-butanol.
12. Composición liofilizada, según la reivindicación 11, en la que la mezcla acuosa de disolventes comprende el 40% v/v de terc-butanol.
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