ES2705157T3 - Composiciones que comprenden cepas bacterianas - Google Patents

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Amy Beth HOLT
Seanin Marie Mccluskey
Grainne Clare Lennon
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Abstract

Una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, para su uso en un método de tratamiento o prevención del una enfermedad inflamatoria o autoinmune.

Description

DESCRIPCION
Composiciones que comprenden cepas bacterianas
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se encuentra en el campo de composiciones que comprenden cepas bacterianas aisladas del tracto digestivo de mamíferos y el uso de tales composiciones en el tratamiento de enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se cree que el intestino humano es estéril en el útero, pero está expuesto a una gran variedad de microbios maternos y ambientales inmediatamente después del nacimiento. A partir de entonces, se produce un período dinámico de colonización y sucesión microbiana, que está influenciado por factores como el modo de administración, el entorno, la dieta y el genotipo del huésped, todos los cuales influyen en la composición de la microbiota intestinal, particularmente durante la vida temprana. Posteriormente, la microbiota se estabiliza y se vuelve similar a la de un adulto [1]. La microbiota intestinal humana contiene más de 500-1000 filotipos diferentes que pertenecen esencialmente a dos divisiones bacterianas principales, los Bacteroidetes y los Firmicutes [2]. Las relaciones simbióticas exitosas que surgen de la colonización bacteriana del intestino humano han producido una amplia variedad de funciones metabólicas, estructurales, protectoras y otras beneficiosas. Las actividades metabólicas mejoradas del intestino colonizado aseguran que componentes de la dieta no digeribles de otra manera se degraden con la liberación de subproductos que proporcionan una fuente de nutrientes importante para el huésped. De manera similar, la importancia inmunológica de la microbiota intestinal es bien reconocida y se ejemplifica en animales libres de gérmenes que tienen un sistema inmunitario deteriorado que se reconstituye funcionalmente después de la introducción de bacterias comensales [3-5].
Se han documentado cambios muy importantes en la composición de la microbiota en trastornos gastrointestinales como enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). Por ejemplo, los niveles de bacteria Clostridium cluster XIVa se reducen en los pacientes con IBD, mientras que el número de E. coli aumenta, lo que sugiere un cambio en el equilibrio de simbiontes y patobiontes dentro del intestino [6-9]. Curiosamente, esta disbiosis microbiana también está asociada con desequilibrios en las poblaciones de células T efectoras.
En reconocimiento del potencial efecto positivo que ciertas cepas bacterianas pueden tener en el intestino del animal, se han propuesto varias cepas para su uso en el tratamiento de varias enfermedades (ver, por ejemplo, [10-13]). Además, se han propuesto ciertas cepas, incluyendo principalmente cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium, para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunes que no están directamente relacionadas con los intestinos (ver [14] y [15] para las revisiones). Sin embargo, la relación entre diferentes enfermedades y diferentes cepas bacterianas, y los efectos precisos de cepas bacterianas particulares en el intestino y a nivel sistémico y sobre cualquier tipo particular de enfermedades, están pobremente caracterizadas.
Seres Health, Inc. (ver [16]) especula que las bacterias obtenidas de muestras fecales pueden ser útiles para tratar trastornos del sistema inmunológico, pero no se proporciona orientación sobre qué bacterias serían eficaces. Seres Therapeutics, Inc. (ver [70]) sugiere además composiciones bacterianas que comprenden varias cepas bacterianas para el mantenimiento o la restauración de microbiota saludable en el tracto gastrointestinal, o para el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal.
Honda et al. (ver [17]) describe cómo una mezcla de 20 bacterias de diferentes géneros, incluyendo especies del género Clostridium, induce la proliferación y acumulación de células Th17. Se dice que las composiciones de Honda et al. son útiles para mejorar las funciones inmunes y prevenir o tratar enfermedades infecciosas. Sin embargo, Honda et al. enseña que para tratar la enfermedad autoinmune e inflamatoria en un individuo, las bacterias inductoras de Th17 deben inhibirse o destruirse, por ejemplo, administrando un antibiótico al paciente.
Bagge et. al. (ver [71]) exploró el efecto del proceso de biogás sobre especies bacterianas de los géneros Bacillus y Clostridium . Dahya et al. (ver [72]) informó un caso de osteomielitis provocada por Clostridium ramosum en un paciente inmunocompetente después de una lesión traumática que no respondió al tratamiento antimicrobiano. Farooq et al. (ver [73]) revisó las etiologías de la colitis seudomembranosa (PMC) y sus varias causas posibles, incluyendo numerosos organismos bacterianos.
Hay un requisito en la técnica para nuevos métodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. También hay un requisito para que los efectos potenciales de las bacterias intestinales se caractericen de tal manera que se puedan desarrollar nuevas terapias que usan bacterias intestinales.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los inventores han desarrollado nuevas terapias para tratar y prevenir enfermedades inflamatorias y autoinmunes. En particular, los inventores han desarrollado nuevas terapias para tratar y prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. En particular, los inventores han identificado que las cepas bacterianas de la especie Erysipelatodostrídium ramosum pueden ser eficaces para tratar y prevenir enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por IL-17 o la vía de Th17. Como se describe en los ejemplos, la administración oral de composiciones que comprenden Erysipelatodostrídium ramosum puede reducir la gravedad de la respuesta inflamatoria, incluida la respuesta inflamatoria Th17, en modelos de ratón de uveítis.
Por lo tanto, en una primera realización, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostrídium ramosum, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o autoinmune. Los inventores han identificado que el tratamiento con cepas bacterianas de esta especie puede proporcionar beneficios clínicos en modelos de ratón de enfermedades inflamatorias y autoinmunes mediadas por IL-17 y la vía de Th17, puede reducir los niveles de citoquinas que forman parte de la vía de Th17, incluyendo IL-17, y puede aliviar la respuesta inflamatoria a Th17.
En realizaciones particulares, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste de: uveítis; esclerosis múltiple; artritis, como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis optica (enfermedad de Devic); espondilitis anquilosante; espondiloartritis; psoriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; enfermedad celíaca; asma, como asma alérgica o asma neutrofílica; Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC); escleritis; vasculitis;
Enfermedad de Behcet; aterosclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto. El efecto mostrado para las cepas bacterianas del género Erysipelatodostrídium en la respuesta inflamatoria de Th17 y en las enfermedades mediadas por IL-17 y la vía de Th17 puede proporcionar beneficios terapéuticos para otras enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 y la vía de Th17, como las enumeradas anteriormente.
En realizaciones particularmente preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, para su uso en un método para tratar o prevenir la uveítis, como uveítis posterior. Los inventores han identificado que el tratamiento con cepas de Erysipelatoclostridium puede reducir la incidencia de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de uveítis y puede prevenir o reducir el daño retiniano En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostrídium ramosum, para su uso en el tratamiento de la uveítis. Las composiciones que usan Erysipelatodostrídium ramosum pueden ser particularmente eficaces para tratar la uveítis.
En realizaciones preferidas adicionales, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, para su uso en un método para tratar o prevenir el asma, como asma neutrofílica o asma alérgica. El tratamiento con cepas de Erysipelatodostrídium puede reducir el reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos en los pulmones, lo que puede ayudar a tratar o prevenir el asma. En ciertas realizaciones, la composición es para su uso en un método para tratar o prevenir el asma neutrofílica o el asma eosinofílica. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para tratar o prevenir el asma neutrofílica y asma eosinófila. De hecho, en ciertas realizaciones, la composición es para su uso en un método para reducir una respuesta inflamatoria neutrofílica en el tratamiento o prevención del asma, o la composición es para su uso en un método para reducir una respuesta inflamatoria eosinofílica en el tratamiento o prevención del asma . En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostrídium ramosum. para su uso en el tratamiento del asma, y en particular asma eosinofílica o alérgica. Además, la Erysipelatodostrídium ramosum puede tener un efecto particularmente pronunciado sobre los neutrófilos en los modelos de asma y el tratamiento con Erysipelatoclostridium ramosum puede ser particularmente eficaz para tratar el asma neutrofílica.
En realizaciones preferidas adicionales, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, para su uso en un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide. El tratamiento con cepas de Erysipelatodostrídium puede proporcionar beneficios clínicos en un modelo de ratón de artritis reumatoide y reducir la inflamación de las articulaciones. En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostrídium ramosum, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. Las composiciones que usan Erysipelatodostrídium ramosum pueden ser particularmente eficaces para tratar la artritis reumatoide.
En realizaciones preferidas adicionales, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, para su uso en un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple. El tratamiento con cepas de Erysipelatoclostridium puede reducir la incidencia de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de esclerosis múltiple. En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostrídium ramosum, para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Las composiciones que usan Erysipelatodostrídium ramosum pueden ser particularmente eficaces para tratar la esclerosis múltiple.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un método para reducir la producción de IL-17 o reducir la diferenciación de células Th17 en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por IL-17 o la vía de Th17. En particular, las composiciones de la invención pueden usarse para reducir la producción de IL-17 o reducir la diferenciación de células Th17 en el tratamiento o la prevención del asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple o uveítis. Preferiblemente, la invención proporciona composiciones que comprenden una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, para su uso en la reducción de la producción de IL-17 o en la reducción de la diferenciación de células Th17 en el tratamiento o la prevención de asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple o uveítis.
En ciertas realizaciones, la composición es para su uso en un paciente con niveles elevados de IL-17 o células Th17. El efecto mostrado para las cepas de Erysipelatodostrídium sobre la uveítis, que está fuertemente asociado con la respuesta inflamatoria de Th17, significa que las cepas de Erysipelatodostrídium pueden ser particularmente beneficiosas para tales pacientes.
La cepa bacteriana en la composición de la invención es de la especie Erysipelatodostrídium ramosum. Preferiblemente, la cepa bacteriana tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la SEQ ID NO: 1, 2 o 3. Preferiblemente, la identidad de secuencia es para la SEQ ID NO: 3. Preferiblemente, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene la secuencia de ARNr 16s representada por la SEQ ID NO:3.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención es para administración oral. La administración oral de las cepas de la invención puede ser eficaz para tratar enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o las vías de Th17. Además, la administración oral es conveniente para pacientes y médicos, y permite el suministro y/o la colonización parcial o total del intestino.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende una cepa bacteriana que se ha liofilizado. La liofilización es una técnica eficaz y conveniente para preparar composiciones estables que permiten la administración de bacterias.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un producto alimenticio que comprende la composición como se ha descrito anteriormente.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición de vacuna que comprende la composición como se ha descrito anteriormente.
Al desarrollar la invención anterior, los inventores han identificado y caracterizado una cepa bacteriana que es particularmente útil para terapia. Se ha demostrado que la cepa de Erysipelatodostrídium ramosum de la invención es eficaz para tratar las enfermedades descritas en la presente, como la uveítis. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona una célula de la cepa MRX027 de Erysipelatodostrídium ramosum (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688) para uso en terapia. La invención también proporciona composiciones que comprenden tales células, o cultivos biológicamente puros de tales células para uso en terapia. La invención también proporciona una célula de la cepa MRX027 de Erysipelatodostrídium ramosum. (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688) para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias o autoinmunes descritas en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1 : Modelo de ratón de uveítis - Puntuaciones TEFI en el grupo de control. Los datos se presentan como Media ± SEM.
Figura 2 : Modelo de ratón de uveítis: puntuaciones TEFI en el día 28. Los datos se presentan como Media ± SEM.
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
Cepas bacterianas
Las composiciones de la invención comprenden una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostrídium ramosum. Los ejemplos demuestran que las bacterias de esta especie son útiles para tratar o prevenir la uveítis y las enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
La presente divulgación proporciona un Erysipelatodostridium, por ejemplo, un Erysipelatodostridium ramosum para uso en terapia, por ejemplo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune. La invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria y/o autoinmune. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden Erysipelatodostridium ramosum, y no contienen ningún otro género bacteriano. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una única especie de Erysipelatodostridium ramosum, y no contienen ninguna otra especie bacteriana. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una única cepa de Erysipelatodostridium ramosum, y no contienen ninguna otra cepa o especie bacteriana.
Ejemplos de especies de Erysipelatodostridium para su uso en la presente descripción incluyen Erysipelatodostridium ramosum, (Clostridium) cocleatum, (C.) saccharogumia, (C.) spiroforme, y (C.) inocuum (reclasificada recientemente en [18]). Las Erysipelatodostridium son bastones gram-positivamente teñidos, no móviles, obligatoriamente rectos anaeróbicos o helicoidalmente curvados de 0,3-1,0 pm * 2-4 pm. La formación de esporas es rara o está ausente. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la invención, la cepa bacteriana Erysipelatodostridium ramosum no está en forma esporulada o, si hay alguna espora presente, están presentes de cantidad mínima. El contenido de G+C del ADN genómico es de 27-33 % molar. Fermentan la glucosa, fructosa y sacarosa [18]. El tipo de cepa de Erysipelatodostridium ramosum es ATCC 25582 = DSM 1402. El número de acceso de GenBank para la secuencia génica de ARNr16S de Erysipelatodostridium ramosum cepa DSM 1402 es X73440 (divulgada en la presente como SEQ ID NO: 1). Las cepas de Erysipelatodostridium ramosum ejemplares se describen en [18]. Otra cepa para su uso en la invención es la cepa de Erysipelatodostridium ramosum JCM 1298. El número de acceso de GenBank para la secuencia génica de ARNr 16S de la cepa de Erysipelatodostridium ramosum JCM 1298 es NR_113243.1 (divulgada en la presente como SEQ ID NO: 2).
La bacteria Erysipelatoclostridium ramosum probada en los Ejemplos es referida en al presente cepa MRX027. Se proporciona una secuencia de ARNr 16S para la cepa MRX027 que se probó en la SEQ ID NO:3. La cepa MRX027 se depositó en la autoridad de depósito internacional NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Escocia) por 4D Pharma Research Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Escocia) el 15 de noviembre de 2016 y se le asignó el número de acceso NCIMB 42688. Los términos "MRX027" y "MRx0027" se usan indistintamente en la presente.
También se espera que las cepas bacterianas estrechamente relacionadas con la cepa probada en los ejemplos sean eficaces para tratar o prevenir la uveítis y las enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la secuencia de ARNr 16s de una cepa bacteriana de Erysipelatoclostridium ramosum. Preferiblemente, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la SEQ ID NO:1, 2 o 3. Preferiblemente, la identidad de secuencia es con la SEQ ID NO:3. Preferiblemente, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene la secuencia de ARNr 16s representada por la SEQ ID NO:3.
También se espera que las cepas bacterianas que son biotipos de las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 y Jc M 1298 sean eficaces para tratar o prevenir la uveítis y las enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. Un biotipo es una cepa estrechamente relacionada que tiene características fisiológicas y bioquímicas iguales o muy similares.
Las cepas que son biotipos de las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298 y que son adecuadas para su uso en la invención pueden identificarse secuenciando otras secuencias de nucleótidos para las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688)), ATCC 25582 o JCM 1298. Por ejemplo, puede secuenciarse sustancialmente todo el genoma y una cepa de biotipo para su uso en la invención puede tener por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia en por lo menos el 80% de su genoma completo (por ejemplo, en por lo menos el 85%, 90%, 95% o 99%, o en todo su genoma). Por ejemplo, en algunas realizaciones, una cepa de biotipo tiene por lo menos un 98% de identidad de secuencia en por lo menos un 98% de su genoma o por lo menos un 99% de identidad de secuencia en un 99% de su genoma. Otras secuencias adecuadas para su uso en la identificación de las cepas de biotipos pueden incluir hsp60 o secuencias repetitivas como BOX, ERIC, (GTC)5, o REP o [19]. Las cepas de biotipos pueden tener secuencias con por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298. En algunas realizaciones, una cepa de biotipo tiene una secuencia con por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de la cepa MRX027 depositada como NCIMB 42688 y comprende una secuencia de ARNr 16S que es por lo menos un 99% idéntica (por ejemplo, por lo menos un 99,5% o por lo menos un 99,9% idéntica) a la SEQ ID NO:3. En algunas realizaciones, una cepa de biotipo tiene una secuencia con por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de la cepa MRX027 depositada como NCIMB 42688 y tiene la secuencia de ARNr 16S de la SEQ ID NO:3.
Alternativamente, las cepas que son biotipos de las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298 y que son adecuadas para su uso en la invención pueden identificarse usando las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298 y análisis de fragmentos de restricción y/o análisis por PCR, por ejemplo, mediante el uso de un polimorfismo de longitud de fragmento amplificado fluorescente (FAFLP) e identificación por (rep)-PCR de elementos de ADN repetitivos, o perfiles de proteínas, o secuenciación de ADNr 16D o 23s parcial. En realizaciones preferidas, tales técnicas pueden usarse para identificar otras cepas de Erysipelatodostridium ramosum.
En ciertas realizaciones, las cepas que son biotipos de las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298 y que son adecuadas para su uso en la invención son cepas que proporcionan el mismo patrón que las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298 cuando se analiza mediante análisis de restricción de ADN ribosómico amplificado (ARDRA), por ejemplo, cuando se usa la enzima de restricción Sau3AI (para métodos y orientación ejemplares, ver, por ejemplo, [20]). Alternativamente, las cepas de biotipos se identifican como cepas que tienen los mismos patrones de fermentación de carbohidratos que las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298.
Otras cepas de Erysipelatodostridium ramosum que son útiles en las composiciones y métodos de la invención, como los biotipos de las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298, pueden identificarse usando cualquier método o estrategia apropiada, incluidos los ensayos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las cepas para su uso en la invención pueden identificarse cultivando YCFA anaeróbico y/o administrando las bacterias al modelo de ratón de artritis inducida por colágeno tipo II y luego evaluando los niveles de citoquinas. En particular, las cepas bacterianas que tienen patrones de crecimiento, tipo metabólico y/o antígenos de superficie similares a las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298 pueden ser útiles en la invención. Una cepa útil tendrá actividad moduladora inmune comparable a las cepas MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688), ATCC 25582 o JCM 1298. En particular una cepa de biotipo provocará efectos comparables en modelos de enfermedad de uveítis a los efectos mostrados en los Ejemplos, que pueden identificarse usando los protocolos de cultivo y administración descritos en los Ejemplos.
Una cepa particularmente preferida de la invención es la cepa MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688). Esta es la cepa ejemplar probada en los ejemplos y demostró ser eficaz para tratar la enfermedad. Por lo tanto, la invención proporciona una célula, como una célula aislada, de la cepa MRX027 de Erysipelatodostridium ramosum (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688) para su uso en terapia, en particular para las enfermedades descritas en la presente. La invención también proporciona una composición que comprende una célula de la cepa MRX027 de Erysipelatodostridium ramosum (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688) para su uso en terapia. La invención también proporciona un cultivo biológicamente puro de la cepa MRX027 de Erysipelatodostridium ramosum (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688) para su uso en terapia. Un derivado de la cepa MRX027 de Erysipelatodostridium ramosum (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688) puede ser una cepa hija (progenie) o una cepa cultivada (subclonada) del original.
Un derivado de una cepa de la invención puede modificarse, por ejemplo, a nivel genético, sin extirpar la actividad biológica. En particular, una cepa derivada es terapéuticamente activa. Una cepa derivada tendrá una actividad moduladora inmune comparable a la cepa MRX027 de Erysipelatodostridium ramosum (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688). En particular, una cepa derivada provocará efectos comparables en los modelos de enfermedad de uveítis a los efectos mostrados en los Ejemplos, que pueden identificarse usando los protocolos de cultivo y administración descritos en los Ejemplos. Un derivado de la cepa MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688) generalmente será un biotipo de la cepa MRX027 (en particular la MRX027 depositada como NCIMB 42688).
Las referencias a células de la cepa MRX027 de Erysipelatoclostridium ramosum abarcan cualquier célula que tenga las mismas características de seguridad y eficacia terapéutica que la cepa MRX027, y tales células están abarcadas por la invención. La referencia a MRX027 depositada como NCIMB 42688 se refiere únicamente a la cepa MRX027 depositada.
La secuencia del genoma de la cepa DSM 1402 de Erysipelatodostridium ramosum se describe en la WO 2017/089794 como SEQ ID NO: 4. Las referencias a la SEQ ID No :4 en la presente se refieren a la SEQ ID NO:4 en la WO 2017/089794 . Esta secuencia es un supercóntigogenómico obtenido usando secuenciación aleatoria del genoma completo y también está disponible usando el número de acceso de GenBank NZ_DS499659.1. En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con por lo menos un 90% de identidad de secuencia (por ejemplo, por lo menos un 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% de identidad de secuencia) con la SEQ ID NO: 4 en por lo menos el 30% (por ejemplo, en por lo menos el 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%) de la SEQ ID NO:4. Por ejemplo, la cepa bacteriana para su uso en la invención puede tener un cromosoma con por lo menos un 95% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 35% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 95% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 45% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 90% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 70% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 90% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 80% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 90% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 90% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 90% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 100% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 95% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 70% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 95% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 80% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 95% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 90% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 950% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 100% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 98% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 70% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 98% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 80% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 98% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 90% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 98% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 95% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 98% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 100% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 99,5% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 90% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 99,5% de identidad de secuencia en el 95% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 99,5% de identidad de secuencia en el 98% de la SEQ ID NO:4, o por lo menos un 99,5% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en el 100% de la SEQ ID NO:4.
En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4 en la región que flanquea la secuencia de ARNr 16S. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con por lo menos un 95% (por ejemplo, por lo menos el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,5% o el 100%) de identidad de secuencia con la secuencia de 0,5 kb directamente en sentido ascendente y/o descendente de la secuencia de ARNr 16S en la SEQ ID NO:4. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con por lo menos un 95% (por ejemplo, por lo menos el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,5% o el 100%) de identidad de secuencia con la secuencia de 1 kb directamente en sentido ascendente y/o sentido descendente de la secuencia del ARNr 16S en la SEQ ID NO:4. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con por lo menos un 95% (por ejemplo, por lo menos el 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 100% de identidad de secuencia con la secuencia de 1,5 kb directamente en sentido ascendente y/o sentido descendente de la secuencia del ARNr 16S en la SEQ ID NO:4. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para uso en la invención tiene un cromosoma con por lo menos un 95% (por ejemplo, por lo menos el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, el 99,5% o el 100%) de identidad de secuencia con la secuencia de 2kb directamente en sentido ascendente y/o sentido descendente de la secuencia del ARNr 16S en la SEQ ID NO:4.
En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, y una secuencia de ARNr 16S con identidad de secuencia con cualquiera de las SEQ ID NO:1, 2 o 3, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, preferiblemente con una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 99% idéntica a la SEQ ID NO:3, más preferiblemente que comprende la secuencia de ARNr 16S de la SEQ ID NO:3.
En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, y es eficaz para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con la SEQ ID NO:4, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, y una secuencia de ARNr 16S con identidad de secuencia con cualquiera de las SEQ ID NO:1, 2 o 3, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, y es eficaz para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la secuencia de ARNr 16s representada por la SEQ ID NO:3 (por ejemplo, que comprende la secuencia de ARNr 16S de la SEQ ID NO: 3) y un cromosoma con por lo menos un 95% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 4 en por lo menos el 40% de la SEQ ID NO: 4, y que es eficaz para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la secuencia de ARNr 16s representada por la SEQ ID NO:3 (por ejemplo, que comprende la secuencia de ARNr 16S de la SEQ ID NO: 3) y un cromosoma con por lo menos un 95% de identidad de secuencia con la SEQ ID NO: 4 en por lo menos el 90% de la SEQ ID NO: 4, y que es eficaz para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
En ciertas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención es una Erysipelatodostridium ramosum y tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la secuencia de ARNr 16s representada por la SEQ ID NO:3 (por ejemplo,, que comprende la secuencia de ARNr 16S de la SEQ ID NO:3) y un cromosoma con por lo menos un 98% de identidad de secuencia (por ejemplo, por lo menos un 99% o por lo menos un 99,5% de identidad de secuencia) con la SEQ ID NO:4 en por lo menos el 98% (por ejemplo, en por lo menos el 99% o por lo menos el 99,5% de la SEQ ID NO:4, y que es eficaz para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
En realizaciones preferidas, las cepas bacterianas en las composiciones de la invención son viables y capaces de colonizar parcial o totalmente el intestino.
Usos terapéuticos
Como se demuestra en los ejemplos, las composiciones bacterianas de la invención son eficaces para reducir la respuesta inflamatoria de Th17. En particular, el tratamiento con composiciones de la invención logra mejoras clínicas en modelos animales de afecciones mediadas por IL-17 y la vía de Th17 y puede lograr una reducción en los niveles de IL-17A y otras citoquinas de la vía de Th17. Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y en particular enfermedades o afecciones mediadas por IL-17. En particular, las composiciones de la invención pueden ser útiles para reducir o prevenir la elevación de la respuesta inflamatoria de IL-17.
Las células Th17 son un subconjunto de células T auxiliares que producen, por ejemplo, IL-17A, IL17-F, IL-21 e IL-22. La diferenciación de células Th17 y la expresión de IL-17 pueden ser dirigidas por IL-23. Estas citoquinas y otras forman partes importantes de la vía de Th17, que es una vía de señalización inflamatoria bien establecida que contribuye y es la verdadera razón de varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes (como se describe en, por ejemplo, [21-26]). Las enfermedades en las que se activa la vía de Th17 son enfermedades mediadas por la vía de Th17. Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 pueden mejorarse o aliviarse reprimiendo la vía de Th17, que puede ser a través de una reducción en la diferenciación de las células Th17 o una reducción en su actividad o una reducción en el nivel de citoquinas de la vía de Th17. Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 pueden caracterizarse por niveles aumentados de citoquinas producidas por las células Th17, como IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-26, IL-9 (revisado en [27]). Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 pueden caracterizarse por una expresión aumentada de los genes relacionados con Th-17, como Stat3 o IL-23R. Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 pueden estar asociadas con niveles aumentados de células Th17.
La IL-17 es una citoquina proinflamatoria que contribuye a la patogénesis de varias enfermedades y afecciones inflamatorias y autoinmunes. IL-17, como se usa en la presente, puede referirse a cualquier miembro de la familia IL-17, incluyendo IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E e IL-17F. Las enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 se caracterizan por una alta expresión de IL-17 y/o la acumulación o presencia de células IL-17 positivas en un tejido afectado por la enfermedad o afección. De manera similar, las enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 son enfermedades y afecciones que se ven agravadas por niveles altos de IL-17 o un aumento en los niveles de IL-17, y que se alivian por niveles bajos de IL-17 o una reducción en los niveles de IL-17. La respuesta inflamatoria de la IL-17 puede ser local o sistémica.
Los ejemplos de enfermedades y afecciones que pueden estar mediadas por IL-17 o la vía de Th17 incluyen la uveítis; esclerosis múltiple; artritis, como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, o artritis idiopática juvenil; neuromielitis optica (enfermedad de Devic); espondilitis anquilosante; espondiloartritis; psoriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; enfermedad celíaca; asma, como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; aterosclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto. En algunas realizaciones, la patogénesis de la enfermedad o afección afecta al intestino. En algunas realizaciones, la patogénesis de la enfermedad o afección no afecta al intestino. En algunas realizaciones, la patogénesis de la enfermedad o afección no está localizada en el intestino. En algunas realizaciones, el tratamiento o la prevención tienen lugar en un sitio distinto del intestino. En algunas realizaciones, el tratamiento o la prevención tiene lugar en el intestino y también en un sitio distinto del intestino. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es sistémica.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un método para reducir la producción de IL-17 o reducir la diferenciación de células Th17 en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o autoinmune. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria o autoinmune, en donde dicho tratamiento o prevención se consigue reduciendo o previniendo la elevación de la respuesta inflamatoria Th17. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad inflamatoria o autoinmune, en donde el paciente tiene niveles de IL-17 elevados o células Th17 elevadas o muestra una respuesta inflamatoria de Th17. En ciertas realizaciones, el paciente puede haber sido diagnosticado con una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmune crónica, o la composición de la invención puede ser para su uso en la prevención de una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmune que se desarrolla en una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmune crónica. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección puede no responder al tratamiento con inhibidores de TNF-a. Estos usos de la invención pueden aplicarse a cualquiera de las enfermedades o afecciones específicas enumeradas en el párrafo anterior.
La IL-17 y la vía de Th17 se asocian a menudo con enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas, por lo que las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para tratar o prevenir enfermedades o afecciones crónicas como se han enumerado anteriormente. En ciertas realizaciones, las composiciones son para su uso en pacientes con enfermedad crónica. En ciertas realizaciones, las composiciones son para su uso en la prevención del desarrollo de enfermedades crónicas.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar enfermedades y afecciones inflamatorias o autoinmunes mediadas por IL-17 o la vía de Th17 y para abordar la respuesta inflamatoria de Th17, por lo que las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para tratar o prevenir enfermedades crónicas, tratar o prevenir enfermedades en pacientes que no han respondido a otras terapias (como tratamiento con inhibidores de TNF-a) y/o tratar o prevenir el daño tisular y los síntomas asociados con lL-17 y células Th17. Por ejemplo, se sabe que la lL-17 activa la destrucción de la matriz en el cartílago y el tejido óseo y la IL-17 tiene un efecto inhibidor sobre la producción de la matriz en los condrocitos y los osteoblastos, por lo que las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o prevenir la erosión ósea o el daño en el cartílago.
En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación en los niveles de IL-17, en particular niveles de IL-17A. En ciertas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación en los niveles de TNFa, IFN-y o IL-6. Dicha reducción o prevención de niveles elevados de estas citoquinas puede ser útil para tratar o prevenir enfermedades y afecciones inflamatorias y autoinmunes, en particular aquellas mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
Uveítis
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de la uveítis. Los ejemplos demuestran que las composiciones de la invención logran una reducción en la incidencia de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad en un modelo animal de uveítis y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la uveítis. La uveítis es una inflamación de la úvea y puede dar como resultado la destrucción del tejido retiniano. Puede presentarse en diferentes formas anatómicas (anterior, intermedia, posterior o difusa) y puede ser el resultado de causas diferentes, pero relacionadas, incluyendo trastornos sistémicos autoinmunes. La IL-17 y la vía de Th17 están implicadas centralmente en la uveítis, por lo que la eficacia de las composiciones de la invención para tratar la uveítis indica que las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para tratar y prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. Las referencias [28-35] describen niveles séricos elevados de interleucina-17A en pacientes con uveítis, asociación específica de variantes genéticas de IL17A con panuveitis, el papel de las citoquinas asociadas a Th17 en la patogénesis de la uveítis autoinmune experimental, el desequilibrio entre las células Th17 y la células T reguladoras durante la uveítis autoinmune experimental monofásica, la regulación por incremento de IL-17A en pacientes con uveítis y enfermedades de Adamantiades-Behget y Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) activas, el tratamiento de la uveítis no infecciosa con secukinumab (anti-IL-17A) anticuerpo), y Th17 en ojos uveíticos.
En ciertas realizaciones, la uveítis es uveítis posterior. La uveítis posterior se presenta principalmente con inflamación de la retina y la coroides y los ejemplos demuestran que las composiciones de la invención son eficaces para reducir la inflamación y el daño retinianos.
En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado una reducción en el daño retiniano. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción o prevención del daño retiniano en el tratamiento de la uveítis. En ciertas realizaciones, las composiciones son para su uso en el tratamiento de pacientes con uveítis grave que están en riesgo de daño retiniano. En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado una reducción en la inflamación del disco óptico. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para uso en la reducción o prevención de la inflamación del disco óptico. En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado una reducción en la infiltración del tejido retiniano por células inflamatorias. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción de la infiltración del tejido retiniano por células inflamatorias. En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado que la visión se mantenga o mejore. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el mantenimiento o mejora de la visión.
En ciertas realizaciones, las composiciones son para su uso en el tratamiento o prevención de la uveítis asociada con una enfermedad no infecciosa o autoinmune, como la enfermedad de Behget, la enfermedad de Crohn, la iridociclitis heterocroma de Fuchs, la granulomatosis con poliangitis, la uveítis relacionada con HLA-B27, la artritis idiopática juvenil, sarcoidosis, espondiloartritis, oftalmía simpática, nefritis tubulointersticial y síndrome de uveítis o síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Se ha demostrado que IL-17A está implicada, por ejemplo, en las enfermedades de Behget y Vogt-Koyanagi-Harada.
El tratamiento o la prevención de la uveítis pueden referirse, por ejemplo, a un alivio de la gravedad de los síntomas o una prevención de la recaída.
Cáncer
En la presente divulgación, las composiciones son para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer. La IL-17 y la vía de Th17 tienen papeles centrales en el desarrollo y la progresión del cáncer, y por lo tanto las composiciones divulgadas pueden ser útiles para tratar o prevenir el cáncer.
Aunque los papeles roles de IL-17 y las células Th17 en el cáncer no se entienden completamente, se conocen numerosos efectos pro-tumorales de IL-17 y las células Th17. Por ejemplo, las células Th17 y la IL-17 pueden promover la angiogénesis, aumentar la proliferación y la supervivencia de las células tumorales y activar los factores de transcripción que promueven el tumor [36-38].
El tratamiento con las composiciones de la divulgación da como resultado una reducción en el tamaño del tumor o una reducción en el crecimiento del tumor. Las composiciones de la divulgación son para uso en la reducción del tamaño del tumor o en la reducción del crecimiento del tumor. Las composiciones divulgadas pueden ser eficaces para reducir el tamaño o el crecimiento del tumor. Las composiciones divulgadas pueden usarse en pacientes con tumores sólidos. Las composiciones divulgadas pueden usarse para reducir o prevenir la angiogénesis en el tratamiento del cáncer. La IL-17 y las células Th17 tienen papeles centrales en la angiogénesis. Las composiciones divulgadas pueden usarse para prevenir la metástasis.
Las composiciones divulgadas pueden usarse en el tratamiento o prevención del cáncer de mama. Las composiciones divulgadas pueden ser eficaces para tratar el cáncer de mama, y la IL-17 y las células Th17 tienen papeles importantes en el cáncer de mama [39]. Las composiciones divulgadas pueden usarse para reducir el tamaño del tumor, reducir el crecimiento del tumor o reducir la angiogénesis en el tratamiento del cáncer de mama. El cáncer puede ser carcinoma mamario. El cáncer puede ser cáncer de mama en etapa IV.
Las composiciones divulgadas pueden usarse en el tratamiento o prevención del cáncer de pulmón. Las composiciones divulgadas pueden ser eficaces para tratar el cáncer de pulmón, y IL-17 y las células Th17 tienen papeles importantes en el cáncer de pulmón [40]. Las composiciones divulgadas pueden usarse para reducir el tamaño del tumor, reducir el crecimiento del tumor o reducir la angiogénesis en el tratamiento del cáncer de pulmón. El cáncer puede ser carcinoma de pulmón.
Las composiciones divulgadas pueden usarse en el tratamiento o prevención del cáncer de hígado. Las composiciones divulgadas pueden ser eficaces para tratar el cáncer de hígado, y IL-17 y las células Th17 tienen papeles importantes en el cáncer de hígado [41]. Las composiciones divulgadas pueden usarse para reducir el tamaño del tumor, reducir el crecimiento del tumor o reducir la angiogénesis en el tratamiento del cáncer de hígado. El cáncer puede ser hepatoma (carcinoma hepatocelular).
Las composiciones divulgadas pueden usarse en el tratamiento o prevención del carcinoma. Las composiciones divulgadas pueden ser particularmente eficaces para tratar el carcinoma. Las composiciones divulgadas pueden usarse en el tratamiento o prevención del cáncer no inmunogénico. Las composiciones divulgadas pueden ser eficaces para tratar cánceres no inmunogénicos.
Las composiciones divulgadas pueden usarse en el tratamiento o prevención de la leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, carcinoma de células basales, cáncer de los conductos biliares, cáncer de vejiga, tumor óseo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno, glioma de tronco cerebral, tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, linfoma de células T cutáneo, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, glioma, vía visual e hipotalámica infantil, linfoma de Hodgkin, melanoma, carcinoma de células de los islotes, sarcoma de Kaposi, cáncer de células renales, cáncer de laringe, leucemias, linfomas, mesotelioma, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de paratiroides, cáncer de faringe, adenoma pituitario, neoplasia de células plasmáticas, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, retinoblastoma, sarcoma, cáncer de testículo, cáncer de tiroides o cáncer de útero.
Las composiciones divulgadas pueden ser particularmente eficaces cuando se usan en combinación con agentes terapéuticos adicionales. Los efectos inmunomoduladores de las composiciones divulgadas pueden ser eficaces cuando se combinan con agentes anticancerígenos más directos. Por lo tanto, la composición divulgada puede comprender una cepa bacteriana del género Erysipelatodostridium y un agente anticancerígeno. El agente anticancerígeno puede ser un inhibidor del punto de control inmunitario, una inmunoterapia dirigida contra anticuerpos, una terapia con células CAR-T, un virus oncolítico o un fármaco citostático. La composición divulgada puede comprender un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste de: Yervoy (ipilimumab, BMS); Keytruda (pembrolizumab, Merck); Opdivo (nivolumab, BMS); MEDI4736 (AZ/MedImmune); MPDL3280A (Roche/Genentech); Tremelimumab (AZ/Med-Immune); CT-011 (pidilizumab, CureTech); BMS-986015 (lirilumab, BMS); MEDI0680 (AZ/Medlmmune); MSB-0010718C (Merck); PF-05082566 (Pfizer); MEDI6469 (AZ/MedImmune); BMS-986016 (BMS); BMS-663513 (urelumab, BMS); IMP321 (Prima Biomed); LAG525 (Novartis); ARGX-110 (arGEN-X); PF-05082466 (Pfizer); CDX 1127 (varlilumab; CellDex Therapeutics); TRX-518 (GITR Inc.); MK-4166 (Merck); JtX-2011 (Jounce Therapeutics); ARGX-115 (arGEN-X); NlG-9189 (indoximod, NewLink Genetics); INCB024360 (Incyte); IPH2201 (Innate Immotherapeutics/AZ); NLG-919 (NewLink Genetics); anti-VISTA (JnJ); Epacadostat (INCB24360, Incyte); F001287 (Flexus/BMS); CP 870893 (Universidad de Pensilvania); MGA271 (Macrogenix); Emactuzumab (Roche/Genentech); Galunisertib (Eli Lilly); Ulocuplumab (BMS); BKT140/BL8040 (Biokine Therapeutics); Bavituximab (Peregrine Pharmaceuticals); CC 90002 (Celgene); 852A (Pfizer); VTX-2337 (VentiRx Pharmaceuticals); IMO-2055 (Hybridon, Idera Pharmaceuticals); LY2157299 (Eli Lilly); EW-7197 (Ewha Women's University, Corea); Vemurafenib (Plexxikon); Dabrafenib (Genentech/GSK); b Ms-777607 (BMS); BLZ945 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre); Unituxin (dinutuximab, United Therapeutics Corporation); Blincyto (blinatumomab, Amgen); Cyramza (ramucirumab, Eli Lilly); Gazyva (obinutuzumab, Roche/Biogen); Kadcyla (adotrastuzumab emtansine, Roche/Genentech); Perjeta (pertuzumab, Roche/Genentech); Adcetris (brentuximab vedotin, Takeda/Millennium); Arzerra (ofatumumab, GSK); Vectibix (panitumumab, Amgen); Avastin (bevacizumab, Roche/Genentech); Erbitux (cetuximab, BMS/Merck); Bexxar (tositumomab-I131, GSK); Zevalin (ibritumomab tiuxetan, Biogen); Campath (alemtuzumab, Bayer); Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin, Pfizer); Herceptin (trastuzumab, Roche/Genentech); Rituxan (rituximab, Genentech/Biogen); volociximab (Abbvie); Enavatuzumab (Abbvie); ABT-414 (Abbvie); Elotuzumab (Abbvie/BMS); ALX-0141 (Ablynx); Ozaralizumab (Ablynx); Actimab-C (Actinium); Actimab-P (Actinium); Milatuzumabdox (Actinium); Emab-SN-38 (Actinium); Naptumonmab estafenatox (Active Biotech); AFM13 (Affimed); AFM11 (Affimed); AGS-16C3F (Agensys); AGS-16M8F (Agensys); AGS-22ME (Agensys); AGS-15ME (Agensys); GS-67E (Agensys); ALXN6000 (samalizumab, Alexion); ALT-836 (Altor Bioscience); ALT-801 (Altor Bioscience); ALT-803 (Altor Bioscience); AMG780 (Amgen); AMG 228 (Amgen); m G820 (Amgen); AMG172 (Amgen); AMG595 (Amgen); AMG110 (Amgen); AMG232 (adecatumumab, Amgen); AMG211 (Amgen/MedImmune); BAY20-10112 (Amgen/Bayer); Rilotumumab (Amgen); Denosumab (Amgen); AMP-514 (Amgen); MEDI575 (AZ/MedImmune); MEDI3617 (AZ/MedImmune); MEDI6383 (AZ/MedImmune); MEDI551 (AZ/MedImmune); Moxetumomab pasudotox (AZ/MedImmune); MEDI565 (AZ/MedImmune); MEDI0639 (AZ/MedImmune); MEDI0680 (AZ/MedImmune); MEDI562 (AZ/MedImmune); AV-380 (AVEO); AV203 (AVEO); Av 299 (AVEO); BAY79-4620 (Bayer); Anetumab ravtansine (Bayer); vantictumab (Bayer); BAY94-9343 (Bayer); Sibrotuzumab (Boehringer Ingleheim); BI-836845 (Boehringer Ingleheim); B-701 (BioClin); BIIB015 (Biogen); Obinutuzumab (Biogen/Genentech); BI-505 (Bioinvent); BI-1206 (Bioinvent); TB-403 (Bioinvent); BT-062 (Biotest) BIL-010t (Biosceptre); MDX-1203 (BMS); MDX-1204 (BMS); Necitumumab (BMS); CAN-4 (Cantargia AB); CDX-011 (Celldex); CDX1401 (Celldex); CDX301 (Celldex); U3-1565 (Daiichi Sankyo); patritumab (Daiichi Sankyo); tigatuzumab (Daiichi Sankyo); nimotuzumab (Daiichi Sankyo); DS-8895 (Daiichi Sankyo); DS-8873 (Daiichi Sankyo); DS-5573 (Daiichi Sankyo); MORab-004 (Eisai); MORab-009 (Eisai); MORab-003 (Eisai); MORab-066 (Eisai); LY3012207 (Eli Lilly); LY2875358 (Eli Lilly); LY2812176 (Eli Lilly); LY3012217(Eli Lilly); LY2495655 (Eli Lilly); LY3012212 (Eli Lilly); LY3012211 (Eli Lilly); LY3009806 (Eli Lilly); cixutumumab (Eli Lilly); Flanvotumab (Eli Lilly); IMC-TR1 (Eli Lilly); Ramucirumab (Eli Lilly); Tabalumab (Eli Lilly); Zanolimumab (Emergent Biosolution); FG-3019 (FibroGen); FPA008 (Five Prime Therapeutics); FP-1039 (Five Prime Therapeutics); FPA144 (Five Prime Therapeutics); catumaxomab (Fresenius Biotech); IMAB362 (Ganymed); IMAB027 (Ganymed); HuMax-CD74 (Genmab); HuMax-TFADC (Genmab); GS-5745 (Gilead); GS-6624 (Gilead); OMP-21M18 (demcizumab, GSK); mapatumumab (GSK); IMGN289 (ImmunoGen); IMGN901 (ImmunoGen); IMGN853 (ImmunoGen); IMGN529 (ImmunoGen); IMMU-130 (Immunomedics); milatuzumabdox (Immunomedics); IMMU-115 (Immunomedics); IMMU-132 (Immunomedics); IMMU-106 (Immunomedics); IMMU-102 (Immunomedics); Epratuzumab (Immunomedics); Clivatuzumab (Immunomedics); IPH41 (Innate Immunotherapeutics); Daratumumab (Janssen/Genmab); CNTO-95 (Intetumumab, Janssen); CNTO-328 (siltuximab, Janssen); KB004 (KaloBios); mogamulizumab (Kyowa Hakko Kirrin); KW-2871 (ecromeximab, Life Science); Sonepcizumab (Lpath); Margetuximab (Macrogenics); Enoblituzumab (Macrogenics); MGD006 (Macrogenics); MGF007 (Macrogenics); MK- 0646 (dalotuzumab, Merck); MK-3475 (Merck); Sym004 (Symphogen/Merck Serono); DI17E6 (Merck Serono); MOR208 (Morphosys); MOR202 (Morphosys); Xmab5574 (Morphosys); BPC-1C (ensituximab, Precision Biologics); TAS266 (Novartis); lFa 102 (Novartis); BHQ880 (Novartis/Morphosys); QGE031 (Novartis); HCD122 (lucatumumab, Novartis); LJM716 (Novartis); AT355 (Novartis); OMP-21M18 (Demcizumab, OncoMed); OMP52M51 (Oncomed/GSK); OMP-59R5 (Oncomed/GSK); vantictumab (Oncomed/Bayer); CMC-544 (inotuzumab ozogamicin, Pfizer); PF-03446962 (Pfizer); PF-04856884 (Pfizer); PSMA-ADC (Progenics); REGN1400 (Regeneron); REGN910 (nesvacumab, Regeneron/Sanofi); REGN421 (enoticumab, Regeneron/Sanofi); RG7221, RG7356, RG7155, RG7444, RG7116, RG7458, RG7598, RG7599, RG7600, RG7636, RG7450, RG7593, RG7596, DCDS3410A, RG7414 (parsatuzumab), RG7160 (imgatuzumab), RG7159 (obintuzumab), RG7686, RG3638 (onartuzumab), RG7597 (Roche/Genentech); SAR307746 (Sanofi); SAR566658 (Sanofi); SAR650984 (Sanofi); SAR153192 (Sanofi); SAR3419 (Sanofi); SAR256212 (Sanofi), SGN-LIV1A (lintuzumab, Seattle Genetics); SGN-CD33A (Seattle Genetics); SGN-75 (vorsetuzumab mafodotin, Seattle Genetics); SGN-19A (Seattle Genetics) SGN-CD70A (Seattle Genetics); SEA-CD40 (Seattle Genetics); ibritumomab tiuxetan (Spectrum); MLN0264 (Takeda); ganitumab (Takeda/Amgen); CEP-37250 (Teva); TB-403 (Thrombogenic); VB4-845 (Viventia); Xmab2512 (Xencor); Xmab5574 (Xencor); nimotuzumab (YM Biosciences); Carlumab (Janssen); NY-ESO TCR (Adaptimmune); Ma GE-A-10 TCR (Adaptimmune); CTL019 (Novartis); JCAR015 (Juno Therapeutics); KTE-C19 CAR (Kite Pharma); UCART19 (Cellectis); BPX-401 (Bellicum Pharmaceuticals); BPX-601 (Bellicum Pharmaceuticals); ATTCK20 (Unum Therapeutics); cAr-NKG2D (Celyad); Onyx-015 (Onyx Pharmaceuticals); H101 (Shanghai Sunwaybio); DnX-2401 (DNAtrix); Vc N-01 (VCN Biosciences); Colo-Adl (PsiOxus Therapeutics); ProstAtak (Advantagene); Oncos-102 (Oncos Therapeutics); CG0070 (Cold Genesys); Pexa-vac (JX-594, Jennerex Biotherapeutics); GL-ONC1 (Genelux); T-VEC (Amgen); G207 (Medigene); HF10 (Takara Bio); SEPREHVIR (HSV1716, Virttu Biologics); OnenX010 (OrienGene Biotechnology); Reolysin (Oncolytics Biotech); SW-001 (Neotropix); Cacatak (CVA21, Viralytics); Alimta (Eli Lilly), cisplatin, oxaliplatin, irinotecan, folinic acid, methotrexate, cyclophosphamide, 5-fluorouracil, Zykadia (Novartis), Tafinlar (GSK), Xalkori (Pfizer), Iressa (AZ), Gilotrif (Boehringer Ingelheim), Tarceva (Astellas Pharma), Halaven (Eisai Pharma), Veliparib (Abbvie), AZD9291 (AZ), Alectinib (Chugai), LDK378 (Novartis), Genetespib (Synta Pharma), Tergenpumatucel-L (NewLink Genetics), GV1001 (Kael-GemVax), Tivantinib (ArQule); Cytoxan (BMS); Oncovin (Eli Lilly); Adriamycin (Pfizer); Gemzar (Eli Lilly); Xeloda (Roche); Ixempra (BMS); Abraxane (Celgene); Trelstar (Debiopharm); Taxotere (Sanofi); Nexavar (Bayer); IMMU-132 (Immunomedics); E7449 (Eisai); Thermodox (Celsion); Cometriq (Exellxis); Lonsurf (Taiho Pharmaceuticals); Camptosar (Pfizer); UFT (Taiho Pharmaceuticals); and TS-1 (Taiho Pharmaceuticals).
En algunas realizaciones, la una o más cepas bacterianas de Erysipelatodostridium ramosum es/son el único agente(s) terapéuticamente activo en una composición de la invención. En algunas realizaciones, la cepa(s) bacteriana en la composición es/son el único agente(s) terapéuticamente activo en una composición de la invención. Asma
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención del asma. Las composiciones de la invención pueden lograr una reducción en el reclutamiento de neutrófilos y/o eosinófilos en las vías respiratorias después de la sensibilización y el desafío con extracto de ácaro del polvo doméstico y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del asma. El asma es una enfermedad crónica caracterizada por la inflamación y la restricción de las vías respiratorias. La inflamación en el asma puede estar mediada por IL-17 y/o células Th17, por lo que las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para prevenir o tratar el asma. La inflamación en el asma puede estar mediada por eosinófilos y/o neutrófilos.
En ciertas realizaciones, el asma es asma eosinofílica o alérgica. El asma eosinófilo y alérgica se caracterizan por un número aumentado de eosinófilos en la sangre periférica y en las secreciones de las vías respiratorias y está asociado patológicamente con el engrosamiento de la zona de la membrana basal y farmacológicamente por la capacidad de respuesta a los corticosteroides [42]. Las composiciones que reducen o inhiben el reclutamiento o la activación de eosinófilos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del asma eosinofílica y alérgica.
En realizaciones adicionales, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención del asma neutrofílica (o asma no eosinofílica). Los números de neutrófilos altos se asocian con asma grave que puede ser insensible al tratamiento con corticosteroides. Las composiciones que reducen o inhiben el reclutamiento o activación de neutrófilos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del asma neutrofílica.
El asma eosinofílica y la neutrofílica no son afecciones que se excluyen mutuamente y los tratamientos que ayudan a abordar las respuestas de los eosinófilos y los neutrófilos pueden ser útiles para tratar el asma en general. Loa niveles de IL-17 aumentados y la activación de la vía de Th17 están asociados con el asma grave, por lo que las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de asma grave o para tratar el asma grave.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en métodos que reducen una respuesta inflamatoria eosinofílica en el tratamiento o prevención del asma, o para su uso en métodos para reducir una respuesta inflamatoria neutrofílica en el tratamiento o prevención del asma. Como se ha indicado anteriormente, los niveles altos de eosinófilos en el asma se asocian patológicamente con el engrosamiento de la zona de la membrana basal, por lo que reducir la respuesta inflamatoria eosinofílica en el tratamiento o la prevención del asma puede abordar específicamente esta característica de la enfermedad. Además, los neutrófilos elevados, ya sea en combinación con eosinófilos elevados o en su ausencia, se asocian con asma grave y estrechamiento de las vías respiratorias crónico. Por lo tanto, reducir la respuesta inflamatoria neutrofílica puede ser particularmente útil para tratar el asma grave.
En ciertas realizaciones, las composiciones reducen la infiltración peribronquiolar en el asma alérgica, o se usan para reducir la infiltración peribronquiolar en el tratamiento del asma alérgica. En ciertas realizaciones, las composiciones reducen la infiltración peribronquiolar y/o perivascular en el asma neutrofílica, o son para su uso en la reducción de la infiltración peribronquiolar y/o perivascular en el tratamiento del asma neutrofílica alérgica.
En ciertas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación en los niveles de TNFa.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un método para tratar el asma que da como resultado una reducción de la respuesta inflamatoria eosinofílica y/o neutrofílica. En ciertas realizaciones, el paciente a tratar tiene, o se ha identificado previamente que tiene, niveles de neutrófilos o eosinófilos elevados, por ejemplo, como se ha identificado a través de muestras de sangre o análisis de esputo.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de asma en un recién nacido cuando se administra a un recién nacido o a una mujer embarazada. Las composiciones pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de asma en niños. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o prevenir el asma de aparición en adultos. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para controlar o aliviar el asma. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para reducir los síntomas asociados con el asma que se agrava por los alérgenos, como los ácaros del polvo doméstico.
El tratamiento o la prevención del asma pueden referirse, por ejemplo, a un alivio de la gravedad de los síntomas o una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones o el rango de desencadenantes que son un problema para el paciente.
Artritis
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide (AR). Las composiciones de la invención pueden lograr una reducción en los signos clínicos de la AR en un modelo de ratón, reducir el daño al cartílago y al hueso, y reducir la respuesta inflamatoria de IL-17, por lo que pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la AR. La AR es un trastorno inflamatorio sistémico que afecta principalmente a las articulaciones. La Ar se asocia con una respuesta inflamatoria que da como resultado inflamación de las articulaciones, hiperplasia sinovial y destrucción del cartílago y el hueso. La IL-17 y las células Th17 pueden tener un papel clave en la Ar , por ejemplo como la IL-17 inhibe la producción de la matriz en condrocitos y osteoblastos y activa la producción y la función de las metaloproteinasas de la matriz y como la actividad de la enfermedad de la AR está correlacionada con los niveles de IL-17 y el número de células Th-17 [43,44], las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para prevenir o tratar la AR.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la disminución de los niveles de IL-17 o para prevenir la elevación de los niveles de IL-17 en el tratamiento o prevención de la AR. En ciertas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación en los niveles de IL-17, en particular los niveles de IL-17A. En ciertas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación en los niveles de IFN-y o IL-6.
En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado una reducción en la inflamación de las articulaciones. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en pacientes con articulaciones inflamadas o pacientes identificados con riesgo de tener articulaciones inflamadas. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un método para reducir la inflamación de las articulaciones en la AR.
En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado una reducción en el daño al cartílago o el daño al hueso. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción o prevención del daño al cartílago o al hueso en el tratamiento de la AR. En ciertas realizaciones, las composiciones son para su uso en el tratamiento de pacientes con AR grave que tienen riesgo de daño al cartílago o al hueso.
Los niveles de IL-17 y los números de células Th17 aumentados están asociados con la destrucción de cartílago y hueso en la AR [43,44]. Se sabe que la IL-17 activa la destrucción de la matriz en el tejido del cartílago y óseo y la IL-17 tiene un efecto inhibidor sobre la producción de la matriz en los condrocitos y los osteoblastos. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de la erosión ósea o el daño del cartílago en el tratamiento de la AR. En ciertas realizaciones, las composiciones son para su uso en el tratamiento de pacientes que muestran erosión ósea o daño del cartílago o pacientes identificados con riesgo de erosión ósea o daño en el cartílago.
El TNF-a también está asociado con la AR, pero el TNF-a no está implicado en la patogénesis de las últimas etapas de la enfermedad. Por el contrario, la IL-17 tiene un papel en todas las etapas de la enfermedad crónica [45]. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento de la AR crónica o la AR en etapa tardía, como una enfermedad que incluye la destrucción articular y la pérdida de cartílago. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para tratar pacientes que han recibido previamente terapia anti-TNF-a. En ciertas realizaciones, los pacientes a tratar no responden o han dejado de responder a la terapia anti-TNF-a.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para modular el sistema inmune de un paciente, por lo que en ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de la AR en un paciente al que se le ha identificado en riesgo de AR, o que ha sido diagnosticado con una etapa temprana de AR. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de la AR.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para gestionar o aliviar la AR. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para reducir los síntomas asociados con la inflamación articular o la destrucción ósea. El tratamiento o la prevención de la AR pueden referirse, por ejemplo, a un alivio de la gravedad de los síntomas o una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones o el rango de desencadenantes que son un problema para el paciente.
Esclerosis múltiple
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple. Las composiciones de la invención pueden lograr una reducción en la incidencia de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (el modelo EAE), y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es un trastorno inflamatorio asociado con el daño a las vainas de mielina de las neuronas, particularmente en el cerebro y la columna vertebral. La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, que es progresivamente incapacitante y que evoluciona en episodios. La IL-17 y las células Th17 pueden tener un papel clave en la esclerosis múltiple, por ejemplo, debido a que los niveles de IL-17 pueden correlacionarse con lesiones de esclerosis múltiple, la IL-17 puede alterar las uniones estrechas de las células endoteliales de la barrera hematoencefálica. y las células Th17 pueden migrar al sistema nervioso central y provocar pérdida neuronal [46,47]. Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para prevenir o tratar la esclerosis múltiple.
En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado una reducción en la incidencia de la enfermedad o la gravedad de la enfermedad. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción de la incidencia de la enfermedad o la gravedad de la enfermedad. En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención previene una disminución en la función motora o da como resultado una función motora mejorada. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de una disminución en la función motora o para su uso en la mejora de la función motora. En ciertas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención previene el desarrollo de parálisis. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de la parálisis en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para modular el sistema inmune de un paciente, por lo que en ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de la esclerosis múltiple en un paciente que ha sido identificado como en riesgo de esclerosis múltiple, o que ha sido diagnosticado con esclerosis múltiple en etapa temprana o esclerosis múltiple "recurrente-remitente". Las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de la esclerosis.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para controlar o aliviar la esclerosis múltiple. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para reducir los síntomas asociados con la esclerosis múltiple. El tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple pueden referirse a, por ejemplo, un alivio de la gravedad de los síntomas o una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones o el intervalo de desencadenantes que son un problema para el paciente.
Modos de administración
Preferiblemente, las composiciones de la invención son para ser administradas al tracto gastrointestinal con el propósito de permitir el suministro y/o la colonización parcial o total del intestino con la cepa bacteriana de la invención. En general, las composiciones de la invención se administran por vía oral, pero pueden administrarse por vía rectal, intranasal o bucal o sublingual.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención pueden administrarse como una espuma, como un aerosol o un gel.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención pueden administrarse como un supositorio, como un supositorio rectal, por ejemplo, en forma de un aceite de teobroma (manteca de cacao), grasa dura sintética (por ejemplo, suppocire, witepsol), glicero-gelatina, polietilenglicol, o composición de jabón de glicerina.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención se administra al tracto gastrointestinal mediante un tubo, como un tubo nasogástrico, tubo orogástrico, tubo gástrico, tubo de yeyunostomía (tubo J), gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), o un puerto, como un puerto de pared torácica que proporciona acceso al estómago, yeyuno y otros puertos de acceso adecuados.
Las composiciones de la invención pueden administrarse una vez, o pueden administrarse secuencialmente como parte de un régimen de tratamiento. En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención son para ser administradas diariamente.
En ciertas realizaciones de la invención, el tratamiento de acuerdo con la invención se acompaña de una evaluación de la microbiota intestinal del paciente. El tratamiento puede repetirse si no se logra la administración y/o la colonización parcial o total con la cepa de la invención, de tal manera que no se observa eficacia, o el tratamiento se puede detener si la administración y/o la colonización parcial o total son exitosas y se observa eficacia.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención puede administrarse a un animal embarazado, por ejemplo, un mamífero como un humano para prevenir que se desarrolle una enfermedad inflamatoria o autoinmune en su hijo en el útero y/o después de que nazca.
Las composiciones de la invención pueden administrarse a un paciente que ha sido diagnosticado con una enfermedad inflamatoria o autoinmune, o que ha sido identificado como en riesgo de una enfermedad inflamatoria o autoinmune. Las composiciones también pueden administrarse como una medida profiláctica para prevenir el desarrollo de enfermedades inflamatorias o autoinmunes en un paciente sano.
Las composiciones de la invención pueden administrarse a un paciente al que se le ha identificado que tiene una microbiota intestinal anormal. Por ejemplo, el paciente puede tener colonización reducida o ausente por Erysipelatodostridium.
Las composiciones de la invención pueden administrarse como un producto alimenticio, como un suplemento nutricional.
En general, las composiciones de la invención son para el tratamiento de humanos, aunque pueden usarse para tratar animales que incluyen mamíferos monogástricos como aves de corral, cerdos, gatos, perros, caballos o conejos. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para mejorar el crecimiento y el rendimiento de los animales. Si se administran a animales, puede usarse una sonda oral.
Composiciones
En general, la composición de la invención comprende bacterias. En realizaciones preferidas de la invención, la composición se formula en forma liofilizada. Por ejemplo, la composición de la invención puede comprender gránulos o cápsulas de gelatina, por ejemplo cápsulas de gelatina dura, que comprenden una cepa bacteriana de la invención.
Preferiblemente, la composición de la invención comprende bacterias liofilizadas. La liofilización de bacterias es un procedimiento bien establecido y se encuentran disponibles guías relevantes en, por ejemplo, las referencias [48-50].
Alternativamente, la composición de la invención puede comprender un cultivo bacteriano activo vivo. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha inactivado, por ejemplo, no se ha inactivado por calor. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha destruido, por ejemplo, no se ha destruido con calor. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha atenuado, por ejemplo, no se ha atenuado por calor. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha destruido, inactivado y/o atenuado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención está viva. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es viable. Por ejemplo, en algunas realizaciones, La cepa bacteriana en la composición de la invención es capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es viable y capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino.
En algunas realizaciones, la composición comprende una mezcla de cepas bacterianas vivas y cepas bacterianas que se han destruido.
En realizaciones preferidas, la composición de la invención se encapsula para permitir el suministro de la cepa bacteriana al intestino. La encapsulación protege a la composición de la degradación hasta el suministro en la localización objetivo a través de, por ejemplo, la ruptura con estímulos químicos o físicos, como presión, actividad enzimática o disgregación física, que pueden desencadenarse por cambios en el pH. Puede usarse cualquier método de encapsulación apropiado. Las técnicas de encapsulación ejemplares incluyen atrapamiento dentro de una matriz porosa, unión o adsorción en superficies de portadores sólidos, autoagregación por floculación o con agentes de reticulación, y contención mecánica detrás de una membrana microporosa o una microcápsula. La guía sobre la encapsulación que puede ser útil para preparar composiciones de la invención está disponible, por ejemplo, en las referencias [51] y [52].
La composición puede administrarse por vía oral y puede estar en forma de un comprimido, cápsula o polvo. Se prefieren los productos encapsulados ya que las Erysipelatodostridium ramosum son anaerobios. Otros ingredientes (como vitamina C, por ejemplo), pueden incluirse como secuestrantes de oxígeno y sustratos prebióticos para mejorar la administración y/o la colonización y supervivencia parcial o total in vivo. Alternativamente, la composición probiótica de la invención puede administrarse por vía oral como un producto alimenticio o nutricional, como leche o productos lácteos fermentados a base de suero, o como un producto farmacéutico.
La composición puede formularse como un probiótico.
Una composición de la invención incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana de la invención. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana es suficiente para ejercer un efecto beneficioso sobre un paciente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana puede ser suficiente para dar como resultado el suministro y/o la colonización parcial o total del intestino del paciente.
Una dosis diaria adecuada de la bacteria, por ejemplo para un humano adulto, puede ser de aproximadamente 1 x 103 a aproximadamente 1 x 1011 unidades formadoras de colonias (CFU); por ejemplo, de aproximadamente 1 x 107 a aproximadamente 1 x 1010 CFU; en otro ejemplo, de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 1010 CFU.
En ciertas realizaciones, la composición contiene la cepa bacteriana en una cantidad de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 1011UFC/g, en relación al peso de la composición; por ejemplo, de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010 UFC/g. La dosis puede ser, por ejemplo, 1 g, 3 g, 5 g y 10 g.
Típicamente, un probiótico, como la composición de la invención, se combina opcionalmente con por lo menos un compuesto prebiótico adecuado. Un compuesto prebiótico es habitualmente un carbohidrato no digerible, como un oligo- o polisacárido, o un alcohol de azúcar, que no se degrada ni se absorbe en el tracto digestivo superior. Los prebióticos conocidos incluyen productos comerciales como inulina y transgalacto-oligosacáridos.
En ciertas realizaciones, la composición probiótica de la presente invención incluye un compuesto prebiótico en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente el 30% en peso, con respecto a la peso total de la composición (por ejemplo, del 5 a l20% en peso). Los carbohidratos pueden seleccionarse del grupo que consiste de: fructo-oligosacáridos (o FOS), fructo-oligosacáridos de cadena corta, inulina, isomalt-oligosacáridos, pectinas, xilo-oligosacáridos (o XOS), quitosano-oligosacáridos (o COS), beta -glucanos, almidones modificados con goma cultivable y resistentes, polidextrosa, D-tagatosa, fibras de acacia, algarroba, avena y fibras de cítricos. En un aspecto, los prebióticos son los fructo-oligosacáridos de cadena corta (por simplicidad que mostrados en la presente a continuación como FOSs-c.c.); tales FOSs-c.c. no son carbohidratos digeribles, generalmente obtenidos mediante la conversión del azúcar de remolacha y que incluyen una molécula de sacarosa a la que se unen tres moléculas de glucosa.
Las composiciones de la invención pueden comprender excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En la referencia [53] se pueden encontrar ejemplos de tales excipientes adecuados. Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en la referencia [54]. Ejemplos de portadores adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua. La elección del portador, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además de, el portador, excipiente o diluyente cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante adecuado. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. En la composición farmacéutica se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión.
Las composiciones de la invención pueden formularse como un producto alimenticio. Por ejemplo, un producto alimenticio puede proporcionar un beneficio nutricional además del efecto terapéutico de la invención, como en un suplemento nutricional. De manera similar, un producto alimenticio puede formularse para mejorar el sabor de la composición de la invención o para hacer que la composición sea más atractiva para consumir al ser más similar a un artículo alimenticio común, en lugar de a una composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, la composición de la invención se formula como un producto a base de leche. El término "producto a base de leche" significa cualquier producto a base de leche o suero líquido o semisólido que tenga un contenido de grasa variable. El producto a base de leche puede ser, por ejemplo, leche de vaca, leche de cabra, leche de oveja, leche desnatada, leche entera, leche recombinada a partir de leche en polvo y suero de leche sin ningún procesamiento, o un producto procesado, como yogur, leche cuajada, cuajada, leche agria, leche entera agria, leche de mantequilla y otros productos lácteos. Otro grupo importante incluye las bebidas lácteas, como bebidas de suero de leche, leches fermentadas, leches condensadas, leches para bebés o niños; leches aromatizadas, helado; alimentos que contienen leche como los dulces.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una o más cepas bacterianas de la especie Erysipelatodostridium ramosum y no contienen bacterias de ningún otro género, o que comprenden solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género. Por tanto, en algunas realizaciones, la invención proporciona una composición que comprende una o más cepas bacterianas de la especie Erysipelatodostridium ramosum, que no contiene bacterias de ningún otro género o que comprende solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la invención contienen una sola cepa o especie bacteriana y no contienen ninguna otra cepa o especie bacteriana. Tales composiciones pueden comprender solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de otras cepas o especies bacterianas. Tales composiciones pueden ser un cultivo que está sustancialmente libre de otras especies de organismos. Por tanto, en algunas realizaciones, la invención proporciona una composición que comprende una sola cepa bacteriana de la especie Erysipelatoclostridium ramosum, que no contiene bacterias de ningún otro género o que comprende solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una cepa bacteriana. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una cepa de la misma especie (por ejemplo, más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 cepas) y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden menos de 50 cepas de la misma especie (por ejemplo, menos de 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 cepas), y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6- 30, 6-15, 16-25, o 31-50 cepas de la misma especie y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una especie dentro del mismo género (por ejemplo, más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 o 40 especies), y, opcionalmente, no contienen bacterias de ningún otro género. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden menos de 50 especies del mismo género (por ejemplo, menos de 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 especies), y, opcionalmente, no contienen bacterias de ningún otro género. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden 1-50, 1­ 40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6- 15, 16-25, o 31-50 especies del mismo género y, opcionalmente, no contienen bacterias de ningún otro género. La invención comprende cualquier combinación de lo anterior.
En algunas realizaciones, la composición comprende un consorcio microbiano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición comprende la cepa bacteriana Erysipelatodostridium ramosum como parte de un consorcio microbiano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana Erysipelatodostridium ramosum está presente en combinación con una o más (por ejemplo, por lo menos 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20) de otras cepas bacterianas de otros géneros con las que puede vivir simbióticamente in vivo en el intestino. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición comprende una cepa bacteriana de Erysipelatodostridium ramosum. en combinación con una cepa bacteriana de un género diferente. En algunas realizaciones, el consorcio microbiano comprende dos o más cepas bacterianas obtenidas de una muestra de heces de un único organismo, por ejemplo, un humano. En algunas realizaciones, el consorcio microbiano no se encuentra en la naturaleza. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el consorcio microbiano comprende cepas bacterianas obtenidas de muestras de heces de por lo menos dos organismos diferentes. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son de la misma especie, por ejemplo, dos humanos diferentes. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son un humano infante y un humano adulto. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son un humano y un mamífero no humano.
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende adicionalmente una cepa bacteriana que tiene las mismas características de seguridad y eficacia terapéutica que la cepa MRX027 depositada como NCIMB 42688, pero que no es la MRX027 depositada como NCIMB 42688, o que no es una Erysipelatodostridium ramosum o que no es una Erysipelatodostridium.
En algunas realizaciones en las que la composición de la invención comprende más de una cepa, especie o género bacterianos, las cepas, especies o géneros bacterianos individuales pueden ser para administración separada, simultánea o secuencial. Por ejemplo, la composición puede comprender la totalidad de más de una cepa, especie o género bacteriano, o las cepas, especie o género bacterianos pueden almacenarse por separado y administrarse por separado, simultáneamente o secuencialmente. En algunas realizaciones, las más de una cepa, especie o género bacteriano se almacenan por separado pero se mezclan entre sí antes de su uso.
En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención se obtiene a partir de heces humanas adultas. En algunas realizaciones en las que la composición de la invención comprende más de una cepa bacteriana, todas las cepas bacterianas se obtienen de heces adultas humanas o si hay otras cepas bacterianas, están presentes solo en cantidades mínimas. Las bacterias pueden haberse cultivado después de obtenerse de heces adultas humanas y usarse en una composición de la invención.
Como se ha mencionado anteriormente, en algunas realizaciones, la una o más cepas bacterianas de Erysipelatodostridium ramosum es el único agente(s) terapéuticamente activo en una composición de la invención. En algunas realizaciones, la cepa(s) bacteriana en la composición es el único agente(s) terapéuticamente activo(s) en una composición de la invención.
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden o no requerir aprobación de comercialización.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que dicha cepa bacteriana está liofilizada. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que dicha cepa bacteriana se seca por pulverización. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización y en la que está viva. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización y en la que es viable. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización y en la que es capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino. En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana se liofiliza o se seca por pulverización en la que es viable y es capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino.
En algunos casos, la cepa bacteriana liofilizada o secada por pulverización se reconstituye antes de la administración. En algunos casos, la reconstitución es mediante el uso de un diluyente descrito en la presente.
Las composiciones de la invención pueden comprender excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cepa bacteriana como se usa en la invención; y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; en donde la cepa bacteriana está en una cantidad suficiente para tratar un trastorno cuando se administra a un sujeto con necesidad de ello; y en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de uveítis; esclerosis múltiple; artritis, como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis optica (enfermedad de Devic); espondilitis anquilosante; espondiloartritis; psoriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; enfermedad celíaca; asma, como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; aterosclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cepa bacteriana como se usa en la invención; y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; en la que la cepa bacteriana está en una cantidad suficiente para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o autoinmune. En realizaciones preferidas, dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste de uveítis; esclerosis múltiple; artritis, como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis optica (enfermedad de Devic); espondilitis anquilosante; espondiloartritis; psoriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; enfermedad celíaca; asma, como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; aterosclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cantidad de cepa bacteriana es de aproximadamente 1 ^ 103 a aproximadamente 1 x 1011 unidades formadoras de colonias por gramo en relación a un peso de la composición.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la composición se administra a una dosis de 1 g, 3 g, 5 g o 10 g.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la composición se administra mediante un método seleccionado del grupo que consiste de oral, rectal, subcutáneo, nasal, bucal y sublingual.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un portador seleccionado del grupo que consiste de lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol y sorbitol.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un diluyente seleccionado del grupo que consiste de etanol, glicerol y agua.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste de almidón, gelatina, glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, lactosa beta, edulcorante de maíz, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende además por lo menos uno de un conservante, un antioxidante y un estabilizante.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un conservante seleccionado del grupo que consiste de benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido phidroxibenzoico.
En ciertas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde cuando la composición se almacena en un recipiente sellado a aproximadamente 4° C o aproximadamente 25° C y el recipiente se coloca en una atmósfera que tiene un 50% de humedad relativa, por lo menos el 80% de la cepa bacteriana medida en unidades formadoras de colonias, permanece después de un período de por lo menos aproximadamente 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 1,5 años, 2 años, 2,5 años o 3 años.
En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona en un recipiente sellado que comprende una composición como se describe en la presente. En algunas realizaciones, el recipiente sellado es una bolsita o una botella. En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona en una jeringuilla que comprende una composición como se describe en la presente.
La composición de la presente invención puede, en algunas realizaciones, proporcionarse como una formulación farmacéutica. Por ejemplo, la composición puede proporcionarse como un comprimido o cápsula. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de gelatina ("cápsula de gel").
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención se administran por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de tal manera que el compuesto se introduzca en el tracto gastrointestinal y/o la administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el compuesto se introduce en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen tapones sólidos, micropartículas sólidas, semisólidas y líquidas (incluyendo sistemas de múltiples fases o dispersos) como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen partículas múltiples o nanopartículas, líquidos (por ejemplo, soluciones acuosas), emulsiones o polvos; pastillas (incluidas las rellenas de líquido); gomas de mascar; geles formas de dosificación de dispersión rápida; películas óvulos; espráis y parches bucales/mucoadhesivos.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica es una formulación entérica, es decir, una formulación gastro-resistente (por ejemplo, resistente al pH gástrico) que es adecuada para el suministro de la composición de la invención al intestino mediante administración oral. Las formulaciones entéricas pueden ser particularmente útiles cuando la bacteria u otro componente de la composición es sensible al ácido, por ejemplo, propenso a la degradación en condiciones gástricas.
En algunas realizaciones, la formulación entérica comprende un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la formulación es una forma de dosificación con recubrimiento entérico. Por ejemplo, la formulación puede ser un comprimido con recubrimiento entérico o una cápsula con recubrimiento entérico, o similar. El recubrimiento entérico puede ser un recubrimiento entérico convencional, por ejemplo, un recubrimiento convencional para un comprimido, cápsula o similar para administración oral. La formulación puede comprender un recubrimiento de película, por ejemplo, una capa de película delgada de un polímero entérico, por ejemplo, un polímero insoluble en ácido.
En algunas realizaciones, la formulación entérica es intrínsecamente entérica, por ejemplo, gastroresistente sin la necesidad de un recubrimiento entérico. Por tanto, en algunas realizaciones, la formulación es una formulación entérica que no comprende un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula hecha de un material termogelificante. En algunas realizaciones, el material termogelificante es un material celulósico, como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas realizaciones, la cápsula comprende una cubierta que no contiene ningún polímero formador de película. En algunas realizaciones, la cápsula comprende una cubierta y la cubierta comprende hidroxipropilmetilcelulosa y no comprende ningún polímero formador de película (por ejemplo, ver [55]). En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula intrínsecamente entérica (por ejemplo, Vcaps® de Capsugel).
En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula blanda. Las cápsulas blandas son cápsulas que, debido a las adiciones de suavizantes, como, por ejemplo, glicerol, sorbitol, maltitol y polietilenglicoles, presentes en la cubierta de la cápsula, tienen una cierta elasticidad y suavidad. Las cápsulas blandas pueden producirse, por ejemplo, a base de gelatina o almidón. Las cápsulas blandas a base de gelatina están disponibles comercialmente de varios proveedores. Dependiendo del método de administración, como por ejemplo, por vía oral o rectal, las cápsulas blandas pueden tener varias formas, pueden ser, por ejemplo, redondas, ovaladas, oblongas o en forma de torpedo. Las cápsulas blandas pueden producirse mediante procesos convencionales como, por ejemplo, mediante el proceso Scherer, el proceso Accogel o el proceso de gotitas o de soplado.
Métodos de cultivo
Las cepas bacterianas para su uso en la presente invención pueden cultivarse usando técnicas de microbiología estándar como se detalla, por ejemplo, en las referencias [56-58].
El medio sólido o líquido usado para el cultivo puede ser agar YCFA o medio YCFA. El medio YCFA puede incluir (por 100 ml, valores aproximados): Casitona (1,0 g), extracto de levadura (0,25 g), NaHCO3(0,4 g), cisteína (0,1 g), K2HPO4 (0,045 g), KH2PO4 (0,045 g), NaCl (0,09 g), (NH4)2SO4 (0,09 g), MgSO4'7H2O (0,009 g), CaCl2 (0,009 g), resazurina (0,1 mg), hemina (1 mg), biotina (1 |jg), cobalamina (1 |jg), ácido p -aminobenzoico (3 |jg), ácido fólico (5 jg ) y piridoxamina (15 jg).
Cepas bacterianas para su uso en composiciones de vacunas.
Los inventores han identificado que las cepas bacterianas de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Es probable que esto sea el resultado del efecto que las cepas bacterianas de la invención tienen en el sistema inmune del huésped. Por lo tanto, las composiciones divulgadas también pueden ser útiles para prevenir enfermedades o afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17, cuando se administran como composiciones de vacunas. En ciertas de tales realizaciones, las cepas bacterianas son viables. En ciertas realizaciones, las cepas bacterianas de la invención son capaces de colonizar parcial o totalmente el intestino. En ciertas realizaciones, las cepas bacterianas de la invención son viables y capaces de colonizar parcial o totalmente el intestino. En otras ciertas realizaciones, las cepas bacterianas de la invención se pueden destruir, inactivar o atenuar. En ciertas realizaciones, las composiciones pueden comprender un adyuvante de vacuna. En ciertas realizaciones, las composiciones son para administración mediante inyección, como mediante inyección subcutánea.
General
La puesta en práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de química, bioquímica, biología molecular, inmunología y farmacología, dentro de la experiencia de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. Ver, por ejemplo, las referencias [59] y [60-66], etc.
El término "que comprende" abarca "que incluye" así como "que consiste", por ejemplo, una composición "que comprende " X puede consistir exclusivamente de X o puede incluir algo adicional, por ejemplo, X Y.
El término "aproximadamente" en relación con un valor numérico x es opcional y significa, por ejemplo, x ± 10%.
La palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. Cuando sea necesario, la palabra "sustancialmente" puede omitirse de la definición de la invención.
Las referencias a un porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias de nucleótidos significa que, cuando se alinean, ese porcentaje de nucleótidos es el mismo en la comparación de las dos secuencias. Esta alineación y el porcentaje de homología o identidad de secuencia pueden determinarse usando programas de software conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en la sección 7.7.18 de la ref. [67]. Una alineación preferida se determina por el algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman usando una búsqueda de huecos afines con una penalización de hueco abierto de 12 y una penalización de extensión de hueco de 2 , matriz BLOSUM de 62. El algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman se describe en la ref. [68].
A menos que se afirme específicamente, un proceso o método que comprende numerosos pasos puede comprender pasos adicionales al principio o al final del método, o puede comprender pasos adicionales intermedios. Además, los pasos pueden combinarse, omitirse o realizarse en un orden alternativo, si es apropiado.
En la presente se describen varias realizaciones de la invención. Se apreciará que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características específicas, para proporcionar realizaciones adicionales. En particular, las realizaciones destacadas en la presente como adecuadas, típicas o preferidas pueden combinarse entre sí (excepto cuando sean mutuamente excluyentes).
MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION
Ejemplo 1 - Eficacia de inóculos bacterianos en un modelo de ratón de uveítis
Resumen
Este estudio usó un modelo de ratón de la uveítis inducida por la proteína de unión a retinoides interfotorreceptora (IFBP) para probar los efectos de la administración bacteriana sobre la uveítis. La uveítis es una afección que amenaza la vista como resultado de inflamación intraocular y la destrucción del tejido retiniano. Esta enfermedad se puede estudiar en roedores en un modelo de uveorretinitis autoinmune experimental (EAU) [69]. La EAU es un trastorno específico del órgano en el que las células Th1/Th17 se dirigen hacia los antígenos de la retina y producen citoquinas que activan las células mononucleares residentes e infiltrantes que llevan a la destrucción de los tejidos. La EAU puede inducirse en ratones mediante el desafío con antígenos retinianos que incluyen el péptido de la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores (IRBPp). La aparición de la enfermedad normalmente tiene lugar desde el día 8-9 y alcanza su punto máximo después de los días 14-15. Los signos de la enfermedad clínica pueden monitorizarse usando formación de imágenes fundal endoscópica tópica (TEFI).
Cepa
MRX027: Erysipelatodostridium ramosum.
La cepa usada en este ejemplo se ha depositado como NCIMB 42688.
Se proporcionó bioterapéutico en solución madre de glicerol. Se usaron medios de crecimiento microbiológico (YCFA) para el cultivo del agente.
Ratones
Los ratones tenían la cepa C57BL/6 y tenían más de 6 semanas de edad al comienzo del estudio. Se usaron 72 ratones (+ 36 animales satelitales). Los animales no saludables se excluyeron del estudio. Los animales se alojaron en condiciones libres de patógenos específicas (spf), en una sala de espera monitorizada por termostato (22 ± 4° C). Se permitió que los animales se aclimatasen bajo las condiciones de alojamiento de los animales estándar durante un mínimo de una semana antes de su uso. El estado de salud de los animales se monitorizó a lo largo de este período y se evaluó la idoneidad de cada animal para su uso experimental antes del inicio del estudio. Los ratones se alojaron en grupos de hasta 10 animales por jaula durante la duración del estudio. Durante los períodos de estudio y aclimatación estuvieron disponibles a voluntad la dieta de píldoras irradiadas (dieta de laboratorio, dieta de roedores de la UE 22%, 5LF5) y agua. Es improbable que cualquier constituyente de la dieta interfiriera con el estudio.
Esquema experimental
Se asignaron aleatoriamente ratones C57BL/6 hembra adultos a grupos experimentales y se les permitió aclimatarse durante una semana. Los tratamientos se administraron de acuerdo con el programa siguiente. En el día 0, a los animales se les administró una emulsión que contenía 200 |jg de péptido de la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores 1-20 (IRBP p1-20) en adyuvante completo de Freund (CFA) suplementado con 2,5 mg/ml de Mycobacterium Tuberculosis H37 Ra mediante inyección subcutánea. También en el día 0, a los animales se les administró 1,5 jg de toxina de Bordetella Pertussis mediante inyección intraperitoneal. Desde el Día -14, los animales se pesan tres veces por semana. Desde el Día -1 hasta el final del experimento en el Día 42, los animales se monitorizaron dos veces por semana para detectar signos clínicos de uveítis usando formación de imágenes fundal endoscópica tópica (TEFI).
Programa de administración
Todos los grupos son n = 12
Vehículo para administración oral es medio YCFA.
El volumen de administración para la administración oral dos veces al día es de 5 ml/kg.
Figure imgf000022_0002
También se probó un grupo de control positivo usando el tratamiento con el fármaco ciclosporina A.
Lecturas
Pesos corporales. Desde el día -14, los animales se pesan tres veces por semana. Los animales con una pérdida de peso corporal igual o superior al 15% de su peso corporal inicial (Día 0) en dos ocasiones consecutivas se sacrifican.
Observaciones clínicas no específicas. Desde el Día -14 hasta el final del experimento, los animales se comprueban diariamente para detectar signos clínicos no específicos que incluyen postura anormal (encorvado), condición anormal del pelaje (piloerección) y niveles de actividad anormales (actividad reducida o aumentada).
Puntuaciones clínicas: Formación de imágenes de la retina mediante formación de imágenes fundal endoscópica tópica (TEFI). Desde el día -1 hasta el final del experimento, los animales se puntuaron dos veces por semana para los signos clínicos de uveítis. Las imágenes de la retina se capturan usando TEFI en animales no anestesiados pero restringidos después de la dilatación de la pupila usando Tropicamida al 1% y luego clorhidrato de fenilefrina al 2,5%. Las imágenes de la retina se puntúan usando el siguiente sistema. La puntuación acumulada máxima es de 20.
Figure imgf000022_0001
Resultados
Los resultados del estudio se muestran en las Figuras 1 y 2.
Puntuaciones clínicas: Formación de imágenes de la retina mediante formación de imágenes fundal endoscópica tópica (TEFI). Los datos de las puntuaciones TEFI medidos en el grupo de Control desde el Día 0 hasta el Día 28 se analizaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis para datos no paramétricos seguidos de la prueba posterior de Dunn para comparaciones múltiples entre días experimentales.
La administración de IRBP indujo un aumento significativo en las puntuaciones TEFI medidas desde el Día 14 (p <0,01) y en el Día 28 (p <0,0001) en comparación con el Día 0 en el grupo de Control (Figura 1).
Las puntuaciones TEFI medidas en los grupos experimentales en el Día 28 se analizaron utilizando un ANOVA de una vía. Como se esperaba, se observó una disminución significativa en las puntuaciones en el grupo de ciclosporina A de control positivo. También hubo una disminución estadísticamente significativa en las puntuaciones para el grupo tratado con MRX027 (p <0,05), en relación con el control negativo (Figura 73).
Conclusiones. Las puntuaciones clínicas determinadas por TEFI aumentaron desde el Día 14, como se esperaba en este modelo de uveítis inducida por IRBP. En el día 28, se observó una reducción notable y estadísticamente significativa en la incidencia de la enfermedad y la gravedad de la enfermedad en el grupo tratado con MRX027, que era comparable a la observada para el grupo de control positivo. En particular, estos datos indican que el tratamiento con la cepa MRX027 redujo el daño retiniano, la inflamación del disco óptico y/o la infiltración del tejido retiniano por células inflamatorias (ver el sistema de puntuación de imagen retiniana TEFI anterior). Estos datos indican que la cepa MRX027 puede ser útil para tratar o prevenir la uveítis.
Ejemplo 2 - Pruebas de estabilidad
Una composición descrita en la presente que contiene por lo menos una cepa bacteriana descrita en la presente se almacena en un recipiente sellado a 25° C o 4° C y el recipiente se coloca en una atmósfera que tiene un 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% o 95% de humedad relativa. Después de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 año, 1,5 años, 2 años, 2,5 años o 3 años, permanecerá por lo menos el 50%, 60%, 70%, 80% o 90% de la cepa bacteriana como se mide en unidades formadoras de colonias determinado por protocolos estándar.
Secuencias
SEQ ID NO:1 (gen de ARNr 16S de Erysipelatodostridium (Clostridium) ramosum, cepa DSM 1402 - X73440)
1 1 1 1 1 1 1 1
1
Figure imgf000023_0001
SEQ ID NO: 2 (gen de ARN ribosómico 16S de la cepa JCM 1298 de Erysipelatodostrídium ramosum, secuencia parcial - NR_113243.1)
Figure imgf000024_0001
SEQ ID NO:3 (secuencia de ARNr 16S de consenso para la cepa MRX027 de Erysipelatoclostridium ramosum)
Figure imgf000025_0001
SEQ ID NO: 4 (secuencia del genoma de la cepa DSM 140 de Erysipelatodostrídium ramosum) - ver SEQ ID NO: 4 publicada con la WO 2017/089794
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Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostridium ramosum, para su uso en un método de tratamiento o prevención del una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste de uveítis; esclerosis múltiple; artritis, como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis optica (enfermedad de Devic); espondilitis anquilosante; espondiloartritis; psoriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; enfermedad celíaca; asma, como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; aterosclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto.
3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición es para su uso en un método de tratamiento o prevención de la uveítis, y en donde la composición es para su uso en un método para reducir o prevenir el daño retiniano en la uveítis.
4. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición es para su uso en un método de tratamiento o prevención del asma, como asma neutrofílica o asma alérgica, y en donde la composición es para su uso en un método para reducir la neutrofilia o eosinofilia en el tratamiento del asma.
5. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición es para su uso en un método de tratamiento o prevención de la artritis reumatoide, y en donde la composición es para su uso en un método para reducir la inflamación de las articulaciones en la artritis reumatoide.
6. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición es para su uso en un método de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple, y en donde la composición es para su uso en un método para reducir la incidencia de la enfermedad o la gravedad de la enfermedad.
7. La composición para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la composición es para su uso en un método para reducir la producción de IL-17 o reducir la diferenciación de células Th17 en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
8. La composición para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la composición es para su uso en un paciente con niveles de IL-17 o células Th17 elevados.
9. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la cepa bacteriana tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% idéntica a la secuencia de ARNr 16s de una cepa bacteriana de la especie Erysipelatodostridium ramosum o las SEQ ID NO:1, 2 o 3.
10. La composición para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la composición es para administración oral, en donde la composición comprende uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables y/o en donde la cepa bacteriana está liofilizada.
11. La composición para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que la cepa bacteriana es viable y capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino.
12. La composición para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la composición comprende una única cepa de la especie Erysipelatoclostridium ramosum y no contiene ninguna otra cepa o especie bacteriana o comprende solo cantidades mínimas o biológicamente irrelevantes de otras cepas o especies bacterianas.
13. La composición para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende la cepa bacteriana Erysipelatoclostridium ramosum como parte de un consorcio microbiano, opcionalmente para su uso en terapia.
14. Un producto alimenticio o una vacuna que comprende la composición de cualquier reivindicación anterior, para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior.
15. Una célula o un cultivo biológicamente puro de la cepa MRX027 de Erysipelatodostridium ramosum depositada como NCIMB 42688 para su uso en terapia, opcionalmente en donde la célula es para su uso en un método definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
16. Una composición que comprende la célula o el cultivo biológicamente puro para el uso de la reivindicación 15, opcionalmente en donde la composición comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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