ES2706578T3 - Compuestos heterocíclicos aromáticos útiles como secretagogos de la hormona del crecimiento - Google Patents

Compuestos heterocíclicos aromáticos útiles como secretagogos de la hormona del crecimiento Download PDF

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Jun Li
William Ewing
Richard Sulsky
James Li
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que Xa es R1 es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo; R2, R3 y R4 son hidrógeno; R1' es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; Y es C(CH3)2; R5 y R5' en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo y arilo, en donde R5 y R5' en cada aparición pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más Rb; Rb en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, carbonilo, -CN, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR2, -NR5R5', -CF3, -SO2R6, -OC(O)R5,-SO2NR6R6', - (CH2)mR8 y R9; R6 y R6' en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, en donde R6 y R6' en cada aparición pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, OR2, alcoxi, heterocicloalquilo, - NR5C(O)NR5R5', -C(O)NR5R5', -NR5C(O)R5', -CN, -NR5SO2R5', -OC(O)R5, -SO2NR5R5', -SOR7, -COOH y - C(O)OR7, o R6 y R6' tomados conjuntamente se pueden ciclar para formar -(CH2)qX(CH2)s-; R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1 a C6, arilo y heteroarilo, en donde R7 puede estar opcionalmente sustituido con -(CH2)wOH; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, C(O)NR6R6', -NR5R5', -C(O)R6, - NR5C(O)NR5R5' y -N-heteroarilo; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, -CN, -(CH2)pN(R6)C(O)R6', - (CH2)pCN, -(CH2)pN(R6)C(O)OR6', -(CH2)pN(R6)C(O)NR6R6', -(CH2)pN(R6)SO2R6, -(CH2)pC(O)NR6R6', - (CH2)pC(O)OR6, -(CH2)pOC(O)OR6, -(CH2)pOC(O)R6, -(CH2)pOC(O)NR6R6', -(CH2)pN(R6)SO2NR6R6', -(CH2)pOR6, -(CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH, -(CH2)pSOR6 y -(CH2)pOCH2C(O)N(R6)(CH2)mOH; X se selecciona entre el grupo que consiste en -CR5R5'-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(O)OR7-, -NC(O)NR5- y -NR5-; Z es nitrógeno; m es un número entero entre 1 y 6; n es 1; p es un número entero de 0 a 5; w es un número entero entre 0 y 5; y q y s son, cada uno de ellos independientemente, un número entero entre 1 y 3, con la condición de que R5, R5', R6 o R6' no pueden ser hidrógeno cuando están unidos bien a un grupo carbonilo o a un grupo sulfona; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos aromáticos útiles como secretagogos de la hormona del crecimiento
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio según el punto 119(e) del artículo 35 del Código de Comercio de los Estados Unidos respecto de las solicitudes de patente estadounidense provisional con números 60/408.099, presentada el 4 de septiembre de 2002, y 60/491.645, presentada el 31 de julio de 2003.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos aromáticos novedosos que pueden estimular la producción y/o liberación endógena de hormona del crecimiento. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
La hormona del crecimiento no solamente es importante para el crecimiento lineal del cuerpo, sino que también es importante para el mantenimiento de la composición del cuerpo, el metabolismo y la función cardiaca durante la vida adulta. De hecho, el tratamiento con hormona del crecimiento se utiliza tanto en adultos como en niños que padecen de deficiencia de la hormona del crecimiento. El tratamiento con hormona del crecimiento ha demostrado reducir la grasa corporal, aumentar la masa libre de grasa, aumentar la fuerza muscular, mejorar la masa ósea y el bienestar. Estos efectos beneficiosos asociados con el tratamiento con la hormona del crecimiento sugieren que además sería de utilidad para el tratamiento de la osteoporosis, fragilidad del anciano, fracturas complicadas, cardiomiopatía, obesidad y en algunas dolencias que agotan el nitrógeno resultado de, por ejemplo, SIDA, diálisis crónica, enfermedad catabólica y tratamiento con glucocorticoides. Johan Svensson, Exp. Opin. Ther. Patents, 2000 10(7) 1071-1080; Ankersen et al., DDT, 1999, 4(11) 497-506. Además, la terapia con hormona del crecimiento también se ha explorado en vistas a invertir los cambios asociados al envejecimiento.
Adicionalmente, el documento WO 00/54729 A divulga compuestos heterocíclicos aromáticos que se notifican como útiles como secretagogos de la hormona del crecimiento.
Los métodos actuales para administrar la hormona del crecimiento son invasivos por que la hormona del crecimiento sintética debe administrarse mediante una inyección diaria. Por lo tanto, si se pudiera introducir un secretagogo administrado por vía oral que fuera seguro, eficaz, bien tolerado, proporcionará una alternativa de tratamiento atractiva al tratamiento con la hormona del crecimiento actual.
Los secretagogos de la hormona del crecimiento son péptidos y no péptidos producidos sintéticamente que estimulan la producción y/o liberación endógena de hormona del crecimiento actuando sobre uno o más receptores específicos tanto en la pituitaria como en el hipotálamo. Por consiguiente, los secretagogos de la hormona del crecimiento activos por vía oral podrían ofrecer alternativas atractivas a la terapia tradicional con hormona del crecimiento, proporcionando de esta forma un medio más cómodo para tratar una amplia gama de enfermedades o trastornos asociados a los niveles de hormona del crecimiento en circulación.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan novedosos compuestos heterocíclicos aromáticos que tienen la estructura general de la fórmula I
Figure imgf000002_0001
en la que
Figure imgf000003_0001
Ri es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo;
R2 , R3 y R4 son hidrógeno;
R1 ' es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;
Y es C(CH3)2 ;
R5 y R5 ' en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo y arilo, en la que R5 y R5 ' en cada aparición pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más Rb;
Rb en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, carbonilo, -CN, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR2 , -NR5R5 ', -CF3 , -SO2 R6, -OC(O)R5 , -SO2 NR6R6', -(CH2)mR8 y R9;
R6 y R6 ' en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, en la que R6 y R6 ' en cada aparición pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -OR2 , alcoxi, heterocicloalquilo, -NR5C(O)NR5R5 ', -C(O)NR5R5 ', -NR5C(O)R5 ', -CN, -NR5SO2R5 ',-OC(O)R5 , -SO2 NR5R5 ', -SOR7 , -COOH y -C(O)OR7 , o R6 y R6 ' tomados conjuntamente se pueden ciclar para formar -(CH2)qX(CH2)s-;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1 a C6 , arilo y heteroarilo, en la que R7 puede estar opcionalmente sustituido con -(CH2)wOH;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxicarbonilo, -C(O)NR6R6 ', -NR5R5 ', -C(O)R6 , -NR5C(O)NR5R5 ' y -N-heteroarilo;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, -CN, -(CH2)pN(R6)C(O)R6', -(CH2)pCN, -(CH2)pN(R6)C(O)OR6 ', -(CH2)pN(R6)C(O)NR6R6 ', -(CH2)pN(R6)SO2R6 , -(CH2)pC(O)NR6R6 ',) -(CH2)pC(O)OR6 , -(CH2)pOC(O)OR6 ,-(CH2)pOC(O)R6 , -(CH2)pOC(O)NR6R6 ', -(CH2)pN(R6)SO2NR6R6 ', -(CH2)pOR6 ,-(CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH, -(CH2)pSOR6 y -(CH2)pOCH2C(O)N(R6)(CH2)mOH;
X se selecciona entre el grupo que consiste en -CR5 R5 '-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(O)OR7-, -NC(O)NR5- y -NR5-; Z es nitrógeno;
m es un número entero entre 1 y 6;
n es 1;
p es un número entero de 0 a 5;
w es un número entero entre 0 y 5; y
q y s son, cada uno de ellos independientemente, un número entero entre 1 y 3, con la condición de que R5 , R5', R6 o R6 no pueden ser hidrógeno cuando están unidos bien a un grupo carbonilo o a un grupo sulfona; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La definición de la fórmula I anterior incluye todos los estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I demuestran actividad como secretagogos de la hormona del crecimiento, en que estimulan la producción y/o liberación endógena de hormona del crecimiento y son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a los niveles de hormona del crecimiento, tales como las enfermedades o trastornos divulgados en el presente documento.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, y composiciones farmacéuticas que utilizan dichos compuestos y el uso de dichos compuestos. En particular, la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, solo o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un uso para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena o aumentar la producción o liberación endógena de hormona del crecimiento en un mamífero, por ejemplo, un paciente humano necesitado de tratamiento.
Además, de acuerdo con la presente invención, los compuestos reivindicados pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades o trastornos asociados a los niveles de la hormona del crecimiento, en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I se administra a un mamífero, es decir, un ser humano, paciente necesitado de tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, junto con otros compuestos de la presente invención, o junto con uno o más principios activos adicional es los campos terapéuticos descritos en el presente documento.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir, inhibir o tratar las enfermedades citadas anteriormente y posteriormente en el presente documento, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula I y otro compuesto de fórmula I y/o al menos un tipo adicional de agente terapéutico, se administra a un mamífero, es decir, un paciente humano necesitado de tratamiento.
Las realizaciones incluyen compuestos de fórmula I en la que Xa tiene la estructura
Figure imgf000004_0001
Aunque la estructura Xa anteriormente divulgada ilustra los sustituyentes Rb, la estructura Xa no está limitada a la sustitución Rb específica ilustrada anteriormente, ni hay necesidad de un grupo Rb. En su lugar, la presencia de los sustituyentes Rb en la estructura Xa, los Esquemas posteriores y las reivindicaciones finales, indican que uno o más grupos Rb pueden estar opcionalmente unidos a cualquier posición de unión disponible en el anillo al que está asociado un grupo Rb. Por lo tanto, incluso aunque la estructura Xa, Esquemas y reivindicaciones posteriormente en el presente documento puedan hacer referencia a una realización particular, deberá entenderse que otras modificaciones diversas, como la sustitución de uno o más grupos Rb, u otras modificaciones y compuestos terapéuticamente equivalentes conocidos para los expertos en la materia, pueden emplearse dentro del alcance de los compuestos reivindicados en el presente documento.
Se prefieren los compuestos de fórmula I en los que, cuando Rb es R9, R6 es heterociclo o alquilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula I en los que, cuando Rb es R9, R6 y R6 ' son independientemente hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, donde el alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con -C(O)OR7 o -C(O)NR5R5 ', o R6 y R6 ' tomados conjuntamente se pueden ciclar para formar -(CH2)qX(CH2)s-.
También se prefieren los compuestos de fórmula I en los que, cuando Rb es R9, R9 es (CH2)pC(O)OR6, (CH2)pOC(O)R6, o (CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH.
También se prefieren los compuestos de fórmula I en los que R9 es -(CH2)pN(R6)C(O)OR6, -(CH2)pN(R6)C(O)NR6R6, o (CH2)pOC(O)N R6R6 ', donde R6 y R6 ' son independientemente hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -C(O)NR5R5 ', donde R5 y R5' son independientemente hidrógeno o alquilo.
Otras realizaciones preferidas incluyen los compuestos de fórmula I que tienen la estructura:
Figure imgf000004_0002
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Realizaciones preferidas adicionales incluyen los compuestos de fórmula I que tienen la estructura:
Ċ
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Todos los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro asimétrico, como se indica por el asterisco en la fórmula estructural I. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales en la molécula dependiendo de la naturaleza de los diferentes sustituyentes de la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos, y se pretende que todos estos isómeros ópticos, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos, se incluyan dentro de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco en la fórmula I, la configuración más activa y, por tanto, la más preferida, es la R determinada según las reglas R/S. Los isómeros pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se utilizan las siguientes abreviaturas:
Boc = ferc-butoxicarbonilo
CBZ = benciloxicarbonilo (o carbobenciloxi)
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio
DMAP = 4-(dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
EDAC = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
HOBT = hidroxibenzotriazol
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
CL/EM = cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas
EM o Espec. Masas = espectrometría de masas
Pd/C = paladio sobre carbón activo
TFA = ácido trifluoroacético
YMC = marca registrada de YMC Co, Ltd., Kioto, Japón
g = gramo(s)
h o hr = hora(s)
min = minuto(s)
ml = mililitro
mg = miligramo(s)
mol = moles
mmol = milimol(es)
nM = nanomolar
t.a. = temperatura ambiente
Et = etilo
i-Pr = isopropilo
Me = metilo
Las siguientes definiciones se aplican a los términos tal como se usan en la totalidad de esta memoria descriptiva, a no ser que se limite de otra forma en los casos específicos.
Salvo que se indique otra cosa, el término alquilo, como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye cadenas de hidrocarburos lineales y ramificadas, que contienen 1 a 40 átomos de carbono, preferentemente 1 a 20 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares. Además, los grupos alquilo, como se definen en el presente documento, pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente unidos a tales cadenas, tales como, pero sin limitarse a, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, arilalquilo, cicloalquilo O
, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilalquiloxi, alcanoílo, amino, halo, tio, ciano, carboxilo o carbonilo ( ) !, amino, amido, haloarilo, CF3, OCF3, arilalquilo, linóleo, heteroarilo, cicloalquilalcoxicilo, como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares.
Salvo que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono formando los anillos, preferentemente 4 a 10 átomos de carbono, formando el anillo y que pueden fusionarse con 1 anillo aromático como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo,
cualquiera de dichos grupos puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes como se define anteriormente para alquilo.
El término "arilo" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo) y puede luir opcionalmente uno a tres anillos adicionales fusionados a "arilo" (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo) y puede estar sustituido opcionalmente mediante cualesquiera átomos de carbono disponibles con 1 o más grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, , alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, fluorenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, oxo, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o cualquiera de los sustituyentes de alquilo que se muestran anteriormente.
El término "arilalquilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se han definido anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, fenetilo o naftilpropilo, en el que dichos grupos arilo y/o alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi" o "ariloxi" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo incluye un grupo alquilo o arilo como se ha definido anteriormente unido mediante un átomo de oxígeno.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadenas lineales o ramificadas de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente 3 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono en la cadena normal, que incluye uno o más dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales como se ha definido anteriormente para alquilo.
Salvo que se indique otra cosa, el término "alquinilo", como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadenas lineales o ramificadas de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente 2 a 12 átomos de carbono y más preferentemente 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, que incluye uno o más triples enlaces en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales como se ha definido anteriormente para alquilo.
El término "alquileno" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a los grupos enlazadores de alquilo anteriores que tienen enlaces únicos para la unión a otros grupos en dos diferentes átomos de carbono y pueden estar sustituidos opcionalmente como se ha definido anteriormente para "alquilo".
Los términos "alquenileno" y "alquinileno", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otros grupos se refiere a grupos de enlace a alquenilo y alquinilo, que tienen enlaces únicos para la unión a dos diferentes átomos de carbono y pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente para "alquilo". Los términos "halógeno" o "halo" tal como se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre, oxígeno y/o un grupo SO o SO2. Dichos anillos pueden condensarse con otro anillo cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo e incluyen posibles N-óxidos. Opcionalmente un grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales unidos comúnmente a dichas cadenas, tales como los descritos para alquilo.
El término "heterociclo", "heterociclo" o "heterocíclico", como se usan en el presente documento, representa un sistema de anillo monocíclico no sustituido o sustituido estable de 4-, 5-. 6- o 7- miembros que puede estar saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y entre uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, S y/o un grupo SO o SO2 , en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo y oxadiazolilo. Opcionalmente un grupo heterociclo puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales, tales como los descritos para alquilo.
El término "heterocicloalquilo" o "heteroarilalquilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heterociclo o heteroarilo respectivamente, enlazado mediante un grupo alquilo.
El término "alcoxialquilo", o "ariloxialquilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alcoxi o ariloxi respectivamente, enlazado mediante un grupo alquilo.
El término "heteroarilalcoxi" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo enlazado mediante un grupo alcoxi.
Tal como se usa en el presente documento, solo como formando parte de otro grupo, el término "cicloalquilalcoxialquilo" y "arilalquiloxialquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo y un grupo arilo, respectivamente, enlazado mediante un grupo alcoxi, que a su vez se une a través de un grupo alquilo.
El término "arileno" o "heteroarileno", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de enlace a alquileno, alquenileno o alquinileno como se ha definido anteriormente, en el que dicho grupo de enlace a alquileno, alquenileno o alquinileno contiene un grupo arilo, (Ar) o heteroarilo (Het) en la cadena de carbono. Los ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa -(CH2)2-Ar-(CH2)2- o -(CH2)2-Het-(CH2)2-.
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)- o cuando se refiere a un posible sustituyente, se refiere a un grupo (=O) unido a cualquier átomo de carbono disponible sustituyéndose el grupo funcional o el grupo de enlace.
El término "fenoxi" como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente fenilo unido mediante un átomo de oxígeno. Opcionalmente, el protón del anillo fenilo, un grupo fenoxi, puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales, tal como se describe para arilo.
Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente de la invención. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar para tratar o prevenir una dolencia tratable mediante la administración de una composición de la invención. Esta cantidad es la cantidad suficiente para presentar un efecto terapéutico o preventivo o mejorador. El efecto puede incluir, por ejemplo, el tratamiento o la prevención de las dolencias relacionadas en el presente documento. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del tamaño y la salud del sujeto, la naturaleza y la extensión de la dolencia que se está tratando, las recomendaciones del médico a cargo del tratamiento, y las terapéuticas o combinación de terapéuticas seleccionadas para la administración. De este modo, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta por adelantado.
Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula I) es un profármaco.
El término "ésteres de profármacos" como se emplea en el presente documento incluye ésteres y carbonatos formados haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de los compuestos de fórmula I con agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxi, o arilo empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares.
Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos y se describen en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Cap. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); y
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Cap. 5, págs 113 -191 (Harwood Academic Publishers, 1991).
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R. En consecuencia, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diasteroméricas o en mezclas de las mismas. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, técnicas cromatográficas o cristalización fraccionada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de la invención incluyen sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio, así como zinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, sales de etilendiamina, t-butilamina, toctilamina, deshidroabietilamina, así como aniones farmacéuticamente aceptables tales como cloruro, bromuro, yoduro, tartrato, acetato, metanosulfonato, maleato, succinato, glutarato, estearato y sales de aminoácidos naturales tales como arginina, lisina, alanina y similares.
ESQUEMAS DE SÍNTESIS GENERALES
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción de síntesis, así como según la bibliografía publicada relevante que puede usar un experto en la materia. Los reactivos, procedimientos y condiciones ilustrativos de estas reacciones aparecen a partir de ahora en el presente documento y en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o una persona normalmente experta en la materia puede prepararlos usando métodos conocidos. Salvo que se especifique otra cosa, los diferentes sustituyentes de los compuestos se han definido de la misma manera que en la fórmula I.
La analogía de alta velocidad (HSA) se puede utilizar en la preparación de los compuestos, por ejemplo, donde los compuestos intermedios tienen una posición amina o una posición aromática activada, tal como Q1 y Q2 halogenados.
ESQUEMA I
El Esquema I describe una secuencia de síntesis general para la preparación de los compuestos de fórmula I. Durante la preparación de los compuestos de fórmula I, se deberían utilizar uno o más grupos protectores, las condiciones de protección y desprotección se pueden encontrar en 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por el experto en la materia.
Figure imgf000012_0001
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula II y la amina XXXII usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R4 son un grupo protector de amina, tal como Boc-, CBZ o tritilo, se desprotegerán para obtener los productos finales. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por el experto en la materia.
El compuesto XXXII se puede preparar mediante la desprotección del compuesto IV donde PG es un grupo protector de amino adecuado tal como Boc-, CBZ o tritilo, etc. Los reactivos de desprotección ilustrativos para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA en diclorometano, etc.; la desprotección ilustrativa para CBZ es la hidrogenación catalítica, la desprotección ilustrativa para tritilo es cloruro de hidrógeno en acetona o tetrahidrofurano.
El compuesto XXXIII se puede preparar a partir del compuesto XXXIV. Cuando C→O es un grupo hidroxilo en el compuesto XXXIV, se puede convertir en un grupo azida seguido de reducción para dar el grupo amino del compuesto XXXIII. (para un ejemplo, véase Lautens et al, J. Org. Chem. (1997) 62, 5246-5247). Cuando C→O es un grupo carbonilo, se puede reducir a un grupo hidroxilo y convertirse después en el grupo amino del compuesto XXXIII. De manera alternativa, se puede convertir en una O-metil oxima, seguido a continuación de reducción para dar el grupo amino del compuesto XXXIII. La reducción de la O-metil oxima a amina se puede llevar a cabo con un complejo de borano/tetrahidrofurano u otros métodos usados por el experto en la materia.
El compuesto XXXIV se puede preparar a partir de la reacción entre el compuesto XXXVI y el compuesto XXXV. Los compuestos XXXV [Y = H, SPh, Cl, NMe(OMe)] se pueden preparar por el experto en la materia. El compuesto XXXVI (M = Li, MgBr, MgCl, ZnBr, ZnI) es un producto intermedio organometálico, que se puede preparar a partir de un precursor apropiado (X = B, I, Cl), o bien otros métodos usados por el experto en la materia. Los reactivos de zinc orgánicos se pueden preparar por tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con metal de zinc Rieke® como se describe en J. Org. Chem. (1991), 56, 1445 o Tetrahedron (1997), 53, 1925. De manera alternativa, también se puede preparar por tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con n-BuLi o ferc-BuLi seguido por la adición de bromuro de zinc o yoduro de zinc.
ESQUEMA IIa
Figure imgf000013_0001
Los compuestos de la fórmula Ia se pueden preparar mediante aminolisis de un compuesto de fórmula II usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado y la amina III en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, incluidos tetrahidrofurano y dioxano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R4 son un grupo protector de amina, tal como Boc-, o CBZ, se desprotegerán para obtener los productos finales. El experto en la materia realizará las desprotecciones como se describe en lo sucesivo.
El compuesto III se puede preparar mediante la desprotección del compuesto IV donde G es un grupo protector de amino adecuado tal como Boc-, CBZ, etc., tal como usa habitualmente el experto en la materia. Los reactivos de desprotección ilustrativos para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA, etc.; la desprotección ilustrativa para CBZ es la hidrogenación catalítica.
El compuesto IV se puede preparar a partir del compuesto V mediante un proceso de deshidratación. Los agentes deshidratantes ilustrativos incluyen POCl3 , SOCl2 , HCl, HOAc y las reacciones de Mitsunobu.
El compuesto V se puede preparar a partir de los compuestos VII mediante aminolisis usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado y la amina IV en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, incluidos tetrahidrofurano y dioxano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno.
Aunque el compuesto VI divulga dos sustituyentes Rb en el anillo de piridina, los esquemas no están limitados a un único grupo Rb, ni hay necesidad de un grupo Rb. En su lugar, la presencia de los sustituyentes Rb en el Esquema IIa y en Esquemas posteriores que se indican a continuación, indica que uno o más grupos Rb pueden estar opcionalmente unidos a cualquier posición de unión disponible en el anillo al que está asociado un grupo Rb. Por lo tanto, incluso aunque el Esquema IIa y los Esquemas que se indican a partir de ahora en el presente documento puedan hacer referencia a una realización particular, deberá entenderse que otras modificaciones diversas, tales como la sustitución de uno o más grupos Rb, u otras modificaciones, son conocidas por los expertos en la materia, pueden emplearse dentro del alcance y del espíritu de los esquemas de síntesis generales en el presente documento.
ESQUEMA IIb
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Como alternativa, el compuesto V se puede preparar mediante la condensación de IX y VIII (donde X es un grupo saliente tal como un halógeno) en un disolvente inerte a temperaturas elevadas. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen DMF, THF, dioxano, acetonitrilo, piridina, y un alcohol inerte tal como etanol. Las temperaturas ilustrativas pueden estar en el intervalo de 40 a 150 °C.
El compuesto IX se puede preparar mediante la hidrazinolisis de X según procedimientos usados por el experto en la materia.
ESQUEMA IIc
Figure imgf000014_0002
Como alternativa, el compuesto IV se puede preparar mediante la hidrazinolisis del compuesto XI en un disolvente inerte a temperatura elevada. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen hidrazina, HOAc, THF, dioxano, piridina y un alcohol inerte tal como etanol. Las temperaturas ilustrativas pueden estar en el intervalo de 40 a 150 °C.
El compuesto XI se puede preparar mediante la condensación de XII y VII mediante un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, incluidos tetrahidrofurano y dioxano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno.
ESQUEMA Illa
Figure imgf000015_0001
El Esquema Illa describe una secuencia de síntesis general para la preparación de los compuestos de fórmula XIII (donde E puede ser CH2 , CRaRb, NRa, O, S, SO2 , SO, CO, C(O)O, C(O)NRa, y m y n pueden ser independientemente un número entero de 0 a 6, con la salvedad de que m y n conjuntamente forman una estructura de anillo de 5-12 miembros.
Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar mediante aminolisis de un compuesto de fórmula II usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado y la amina XIV en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, incluidos tetrahidrofurano y dioxano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R4 son un grupo protector de amina, tal como Boc-, o CBZ, se desprotegerán para obtener los productos finales. El experto en la materia realizará las desprotecciones como se describe en lo sucesivo.
El compuesto XIV se puede preparar mediante la desprotección del compuesto XV donde PG es un grupo protector de amino adecuado tal como Boc-, CBZ, etc. usado por el experto en la materia. Los reactivos de desprotección ilustrativos para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, t Fa , etc.; la desprotección ilustrativa para CBZ es la hidrogenación catalítica.
El compuesto XVI se puede preparar a partir del compuesto X en condiciones de deshidratación en disolventes protónicos y apróticos. Las condiciones de deshidratación se pueden ilustrar usando un disolvente protónico junto con, o usando combinaciones con agentes deshidratantes incluidos HOAc, PPTS o usando reacciones de Mitsunobu en disolventes inertes.
El compuesto XVI se puede preparar acoplando los compuestos IX y el compuesto XVII en un disolvente inerte.
ESQUEMA IVa
Figure imgf000016_0001
Los Esquemas IVa - IVc se pueden llevar a cabo usando procedimientos generales similares a los descritos para el Esquema IIIa, donde los compuestos intermedios XVIIIa, XVIIIb y XVIIIc se utilizan en lugar del compuesto intermedio XVIII. m y n pueden ser independientemente un número entero de 0 a 5, con la salvedad de que m y n conjuntamente forman una estructura de anillo de 6-12 miembros.
ESQUEMA IVb
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula II y la amina XX usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R4 son un grupo protector de amina, tal como Boc-, CBZ o tritilo, se desprotegerán para obtener los productos finales. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por el experto en la materia.
El compuesto XX se puede preparar mediante la desprotección del compuesto XXI donde PG es un grupo protector de amino adecuado tal como Boc-, CBZ o tritilo, etc. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por el experto en la materia. Los reactivos de desprotección ilustrativos para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA en diclorometano, etc.; la desprotección ilustrativa para CBZ es la hidrogenación catalítica, la desprotección ilustrativa para tritilo es cloruro de hidrógeno en acetona o tetrahidrofurano.
El compuesto XXI se puede preparar a partir del compuesto XXII (X = Cl o F). El compuesto XXII se hace reaccionar en primer lugar con hidroxilamina para dar la oxima intermedia, seguido a continuación de ciclación en condiciones básicas u otros métodos usados por el experto en la materia.
El compuesto XXII se puede preparar a partir del compuesto XXIII por tratamiento de los reactivos de zinc orgánicos en un disolvente inerte tal como éteres, tetrahidrofurano o tolueno. Los reactivos de zinc orgánicos se pueden preparar por tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con metal de zinc Rieke® como se describe en J. Org. Chem. (1991), 56, 1445 o Tetrahedron (1997), 53, 1925. De manera alternativa, también se puede preparar por tratamiento de bromuro de arilo o yoduro de arilo con n-BuLi o ferc-BuLi seguido por la adición de bromuro de zinc o yoduro de zinc.
Los compuestos XXIII se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VII y un mercapto compuesto tal como tiofenol usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, dioxano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno.
XXIV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II y la amina XX usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, dioxano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. Si R3 y/o R4 son un grupo protector de amina, tal como Boc-, CBZ o tritilo, se desprotegerán para obtener los productos finales. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos conocidos usados por el experto en la materia.
El compuesto XX se puede preparar mediante la desprotección del compuesto XXI donde PG es un grupo protector de amino adecuado tal como Boc-, CBZ o tritilo, etc. Las condiciones de reacción para la desprotección se pueden encontrar en 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos conocidos usados por el experto en la materia. Los reactivos de desprotección ilustrativos para Boc- son cloruro de hidrógeno en dioxano, TFA en diclorometano, etc.; la desprotección ilustrativa para CBZ es la hidrogenación catalítica, la desprotección ilustrativa para tritilo es cloruro de hidrógeno en acetona o tetrahidrofurano.
El compuesto XXI se puede preparar a partir del compuesto XXII (X = Cl o F). El compuesto XXII se hace reaccionar en primer lugar con hidroxilamina para dar la oxima intermedia, seguido a continuación de ciclación en condiciones básicas u otros métodos usados por el experto en la materia.
El compuesto XXII se puede preparar por reducción del azido compuesto XXV seguido por protección del compuesto intermedio de amina resultante con un grupo protector de amina tal como Boc, CBz o tritilo, etc. La reacción de reducción ilustrativa incluye hidrogenación o tratamiento con trifenilfosfina en una solución acuosa de tetrahidrofurano. Las condiciones de reacción para la protección del compuesto intermedio de amina resultante se pueden encontrar en 'Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, u otros métodos usados por el experto en la materia.
Los compuestos XXV se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXVI en una secuencia de dos pasos u otros métodos conocidos en la materia. El tratamiento del compuesto XXVI con bromo da como resultado un compuesto intermedio de a-bromocetona, que va seguido del tratamiento con ion azida tal como azida de sodio.
Los compuestos XXVI se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXVII con un reactivo organometálico XXIXa o XXIXb.
El compuesto XXVII se puede preparar a partir de un ácido XXVIII y clorhidrato de N,O-dimetil-amina usando un reactivo activador de ácido carboxílico adecuado y base en un disolvente inerte. Los agentes activadores de ácido carboxílico ilustrativos incluyen cloroformiato de isobutilo, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, trifluoroacetato de pentafluorofenol, o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los disolventes inertes ilustrativos incluyen éteres, dioxano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o cloruro de metileno. De manera alternativa, el ácido XXVIII se puede convertir en el correspondiente cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, u otros métodos de la técnica. El cloruro de ácido resultante se puede hacer reaccionar a continuación con clorhidrato de N,O-dimetil-amina en presencia de una base tal como trimetilamina en un disolvente inerte.
El compuesto XXIXa se conoce normalmente como un reactivo de Grignard, y se puede preparar mediante métodos conocidos usados por el experto en la materia.
El compuesto XXIXb se puede preparar por tratamiento del compuesto XXXb con MeLi o n-BuLi o con métodos conocidos usados por el experto en la materia.
UTILIDADES Y COMBINACIONES
Utilidades
Los compuestos de fórmula I liberadores de la hormona del crecimiento se pueden administrar a animales, incluyendo un ser humano, para liberar la hormona del crecimiento in vivo. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse a animales comercialmente importantes ganado porcino, ganado bovino, ovejas y similares para acelerar y aumentar su velocidad y extensión del crecimiento, y para aumentar la producción de leche en dichos animales.
La presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos uno de los compuestos de fórmula I es asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, el principio activo de las composiciones farmacéuticas puede comprender un agente promotor del crecimiento además de al menos uno de los compuestos de fórmula I u otra composición que presente una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacéuticamente activo.
Los agentes promotores del crecimiento incluyen, pero no se limitan a los mismos, TRH, dietilestilbesterol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas de la serie E, compuestos divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 3.239.345, por ejemplo, zeranol, y compuestos divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 4.036.979, por ejemplo, sulbenox o los péptidos divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 4.411.890.
Un uso más adicional de los compuestos divulgados de fórmula I de la invención está en la combinación con otros secretagogos de la hormona de crecimiento tales como GHRP-6, GHRP-1 tal como se ha descrito en la patente de Estados Unidos n.° 4.411.890; y las publicaciones WO 89/07110 y WO 89/07111 y B-HT920 o el factor de liberación de la hormona de crecimiento y sus análogos o la hormona de crecimiento y sus análogos o las somatomedinas incluyendo IGF-1 e IGF-2. Un uso más adicional de los compuestos divulgados de fórmula I de la invención está en la combinación con la hormona paratiroidea o los bisfosfonatos, tales como MK-217 (alendronato), en el tratamiento de la osteoporosis.
Un uso más adicional de los compuestos divulgados de fórmula I está en la combinación con estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, tal como tamoxifeno o raloxifeno, o un modulador selectivo del receptor de andrógenos, tal como se divulga en Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) y Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999), para el tratamiento de aspectos del síndrome metabólico, el mantenimiento de la fuerza muscular y la función en los seres humanos ancianos, inversión o prevención de la fragilidad en seres humanos ancianos, la estimulación y el aumento de la masa muscular y la fuerza muscular, la atenuación de la respuesta catabólica de las proteínas después de una operación o trauma mayor; la reducción de la caquexia y de la pérdida de proteínas debido a enfermedad tal como cáncer o SIDA; la mejora en la movilidad del músculo, y el mantenimiento del grosor de la piel.
Un uso adicional de los compuestos de la presente invención está en la combinación con los antagonistas del receptor de las progestinas ("PRA").
Como bien saben los expertos en la materia, los usos conocidos y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y multitudinarios. De este modo, la administración de los compuestos de la presente invención a fines de estimular la liberación de la hormona de crecimiento endógena puede tener los mismos efectos o usos que la propia hormona de crecimiento.
Para los expertos en la técnica, es bien conocido que los usos actuales y potenciales de la hormona del crecimiento son variados y multitudinarios. De este modo, los compuestos de fórmula I pueden administrarse a fines de estimular la liberación de la hormona de crecimiento endógena y tendrían de esta manera efectos o usos similares como la propia hormona de crecimiento. Los compuestos de fórmula I son útiles para la estimulación de la liberación de la hormona de crecimiento (por ejemplo, en los ancianos); el mantenimiento de la fuerza y la función muscular ( por ejemplo, en los ancianos); inversión o prevención de la fragilidad o del declive funcional relacionado con la edad ("ARFD") en los ancianos; prevención de los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; prevención y tratamiento de la osteoporosis; tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CFS); tratamiento del síndrome de fatiga aguda y pérdida muscular tras cirugía opcional; estimulación del sistema inmunitario, incluyendo la mejora de la respuesta inmunitaria a la vacunación; aceleración de la cicatrización de heridas; aceleración de la reparación de la fractura ósea (tal como aceleración de la recuperación de pacientes con fractura de cadera); aceleración de la cicatrización de fracturas complicadas, por ejemplo, distracción de la osteogénesis; aceleración de la reparación o crecimiento de los dientes; mantenimiento de la función sensorial (por ejemplo, audición, visión, olfato y sabor); tratamiento del desgaste secundario a fracturas; tratamiento del retraso del crecimiento; tratamiento del retraso del crecimiento resultante de fallo o insuficiencia renal; tratamiento de la cardiomiopatía; tratamiento del desgaste vinculado con la enfermedad hepática crónica; tratamiento de la trombocitopenia; tratamiento del retraso del crecimiento vinculado con la enfermedad de Crohn; tratamiento del síndrome del intestino corto; tratamiento del síndrome del intestino irritable; tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino; tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; tratamiento del desgaste vinculado con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); tratamiento de complicaciones asociadas a trasplante; tratamiento de la estatura corta fisiológica incluyendo niños con déficit de hormona de crecimiento y estatura corta asociada a enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad y el retraso en el crecimiento asociado a la obesidad; tratamiento de la anorexia (por ejemplo, asociada a caquexia o envejecimiento); tratamiento del retraso del crecimiento asociado al síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Turner; aumento de la velocidad de crecimiento de un paciente que tiene un síndrome parcial insensible a la hormona del crecimiento; aceleración de la recuperación y reducción de la hospitalización de pacientes con quemaduras; tratamiento del retraso del crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisolismo y síndrome de Cushing; inducción de la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento; sustitución de la hormona del crecimiento en pacientes estresados; tratamiento de las osteocondriodisplasias; tratamiento del síndrome de Noonan; tratamiento de la esquizofrenia; tratamiento de la depresión; mejora de la función cognitiva (por ejemplo, tratamiento de la demencia; tratamiento de la enfermedad de Alzheimer; tratamiento de la cicatrización retrasada de la herida y privación psicosocial; tratamiento del catabolismo vinculado a la disfunción pulmonar y dependencia de ventilación; tratamiento de la disfunción cardiaca (asociada, por ejemplo, a la enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva); disminución de la tensión arterial; protección contra la disfunción ventricular o prevención de los eventos de reperfusión; tratamiento de adultos en la diálisis crónica; inversión o ralentización del estado catabólico del envejecimiento; atenuación o reversión de catabolismo proteico en respuesta a un traumatismo (por ejemplo, inversión del estado catabólico asociado a cirugía, insuficiencia cardíaca congestiva, miopatía cardiaca, quemaduras, cáncer, EPOC, etc.); la reducción de la caquexia y de la pérdida de proteínas debido a enfermedad tal como cáncer o SIDA; tratamiento de la hiperinsulinemia incluyendo nesidioblastosis; tratamiento adyuvante para inducción de la ovulación; estimulación del desarrollo tímico y prevención del declive de la función tímica relacionado con la edad; tratamiento de pacientes inmunosuprimidos; tratamiento de la sarcopenia; tratamiento del desgaste vinculado a SIDA; tratamiento del desgaste vinculado a la esclerosis múltiple y otros trastornos neurodegenerativos; mejora de la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del grosor de la piel; crecimiento del cabello / uñas; tratamiento de la homeostasis metabólica y la homeostasis renal (por ejemplo, en los ancianos frágiles); estimulación de los osteoblastos, remodelación del hueso y crecimiento del cartílago; regulación e ingesta de alimento; estimulación del sistema inmunitario en animales de compañía y tratamiento de trastornos del envejecimiento en animales de compañía; promoción del crecimiento en ganadería; estimulación del crecimiento de lana en ovejas; aumento de la producción de leche en ganadería; tratamiento de resistencia a la insulina incluyendo NIDDM, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos); tratamiento de resistencia a la insulina en el corazón; mejora de la calidad del sueño y corrección del hiposomatotropismo relativo de la senescencia debido a un elevado aumento en el sueño REM y una disminución en la latencia de REM; tratamiento de la hipotermia; tratamiento de la fragilidad, tal como la asociada al envejecimiento; tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva; tratamiento de las fracturas de cadera; tratamiento de la deficiencia inmunitaria en individuos con una relación de células T4/T8 deprimida; tratamiento de la lipodistrofia (por ejemplo, en pacientes que toman tratamientos contra VIH o SIDA tales como inhibidores de la proteasa); tratamiento de la atrofia muscular (por ejemplo, debido a la inactividad física, reposo en lecho o en condiciones de soporte de peso reducidas); tratamiento del deterior musculoesquelético (por ejemplo, en ancianos); potenciación de la actividad de la proteína quinasa B (PKB); mejora de la función pulmonar general; tratamiento de los trastornos del sueño; y tratamiento del estado catabólico de la enfermedad crítica prolongada. Se pretende también que el término tratamiento incluya el tratamiento profiláctico.
Además, las dolencias, enfermedades, y patologías a las que se hace referencia como "Síndrome X" o Síndrome metabólico como se detalla en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), pueden tratarse empleando los compuestos de la invención.
Combinaciones
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos o combinados entre sí y/o con otros secretagogos de la hormona del crecimiento u otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados que incluyen: agentes antidiabéticos; agentes antiosteoporosis; agentes antiobesidad; agentes antiinflamatorios; ansiolíticos; antidepresivos; agente antihipertensivos; agente anticanceroso; agentes antitrombóticos y trombolíticos; glicósidos cardiacos; agentes disminuidores del colesterol/lípidos; antagonistas del receptor de los mineralcorticoides; inhibidores de la fosfodiesterasa; inhibidores de la proteína tirosina quinasa; miméticos tiroideos (incluyendo antagonistas del receptor tiroideo); agentes anabólicos; tratamientos contra el VIH o el SIDA; tratamientos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos; tratamientos útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño; agentes antiproliferativos; agentes antitumorales; y/o agentes antiulcerosos y de la enfermedad del reflujo gastroesofágico.
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluyendo secretagogos de la insulina o sensibilizantes de la insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidinodionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas de PPAr alfa/gamma duales, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tal como aquellos divulgados en el documento con N.° de serie U.S. 09/519.079 presentada el 6 de marzo de 2000 (expediente LA27), péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1), e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4).
Los ejemplos de agentes antiosteoporosis adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato, raloxifeno, calcitonina, agonistas del receptor de las progestinas no esteroideas, agonistas del ligando RANK, antagonistas del receptor sensibilizante del calcio, inhibidores de TRAP, modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), inhibidores del estrógeno y AP-1.
Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de aP2 tales como los divulgados en el documento con N.° de serie 09/519.079 presentado el 6 de marzo de 2000 (expediente LA27), antagonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR delta, y ortistat.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen prednisona, dexametasona, Enbrel, inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tales como los AINE, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, Celebrex, Vioxx), agonistas/antagonistas de CTLA4-Ig, antagonistas del ligando CD40, antagonistas de la integrina, antagonistas de la integrina alfa4 beta7, inhibidores de la adhesión celular, antagonistas del interferón gamma, ICAM-1, antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) (por ejemplo, infliximab, OR1384), inhibidores de la síntesis de la prostaglandina, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas CD4 (por ejemplo, priliximab), inhibidores de la proteína quinasa p38 activada por mitógeno, inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK), inhibidores de IKK, y terapias para el tratamiento del intestino irritable (por ejemplo, aperturizantes zelmac y Maxi-K tales como los divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 6.184.231 B1).
Ejemplos de agentes antiansiedad adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona, oxazepam, y pamoato de hidroxizina.
Los ejemplos de agentes antidepresivos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen citalopram, fluoxetina, nefazodona, sertralina, y paroxetina.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes del canal de calcio (tipo-L y tipo-T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina, amiodipina y mibefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de la renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan, y los compuestos divulgados en las patentes de Estados Unidos n.° 5.612.359 y 6.043.265 ), antagonista de ET/AII (por ejemplo, compuestos divulgados en el documento WO 00/01389), inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores de NEP-AC dual) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Los ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban), antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747), antagonistas del receptor del tromboxano (por ejemplo, ifetroban), aspirina, e inhibidores de PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina.
Los ejemplos de glicósidos cardiacos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina.
Los ejemplos de agentes disminuidores del colesterol/lípidos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, o atorvastatina o visastatina)), inhibidores de la escualeno sintetasa, fibratos, secuestrantes de los ácidos biliares, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, inhibidores de la lipooxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol e inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414).
Los ejemplos de antagonistas del receptor de los mineralcorticoides adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplenirona.
Los ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de PDEIII tales como cilostazol, y los inhibidores de PDE V tales como sildenafilo.
Los ejemplos de miméticos tiroideos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen tirotropina, politiroides, KB-130015, y dronedarona.
Los ejemplos de agentes anabólicos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen testosterona y SARM.
Los ejemplos de tratamientos contra el VIH o SIDA adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen sulfato de indivanir, saquinavir, mesilato de saquinavir, amprenavir, ritonavir, lopinavir, combinaciones de ritonavir/lopinavir, lamivudina, zidovudina, combinaciones de lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, y acetato de megestrol.
Los ejemplos de terapias adecuadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y trastornos cognitivos para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen donepezilo, tacrina, revastigmina, 5HT6, inhibidores de la gamma-secretasa, inhibidores de la beta-secretasa, bloqueantes del canal SK, bloqueantes Maxi-K, y bloqueantes KCNQ.
Los ejemplos de terapias adecuadas para los trastornos del sueño para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen análogos de melatonina, antagonistas del receptor de la melatonina, agonistas de ML 1B y antagonistas de los receptores GABA/NMDA.
Los ejemplos de agentes antiproliferativos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, taxol, FK 506, y adriamicina.
Los ejemplos de agentes antitumorales adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen taxol, adriamicina, epotilones, cisplatino y carboplatino.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse adicionalmente en combinación con suplementos nutritivos tales como los descritos en el documento U.S. 5.179.080, especialmente en combinación con proteína de suero o caseína, aminoácidos (tales como leucina, aminoácidos ramificados e hidroximetilbutirato), triglicéridos, vitaminas (por ejemplo, A, B6, B12, folato, C, D y E), minerales (por ejemplo, selenio, magnesio, zinc, cromo, calcio y potasio), carnitina, ácido lipoico, creatina, and coenzima Q-10.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención son agentes que son secretagogos de la hormona de crecimiento y pueden administrarse a varias especies de mamíferos, tales como monos, perros, gatos, ratas, seres humanos, etc., que necesitan el tratamiento. Estos agentes pueden administrarse sistémicamente, tales como por vía oral o parenteral.
Los compuestos de la invención pueden incorporarse en una forma farmacéutica sistémica convencional, tal como un comprimido, cápsula, elíxir o formulación inyectable. Las anteriores formas farmacéuticas incluirán también el material vehículo necesario, excipiente, lubricante, tampón, antibacteriano, agente de volumen (tal como manitol), antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito sódico) fisiológicamente aceptables, o similares. Se prefieren las formas farmacéuticas orales, aunque las formas parenterales, intranasales o en aerosol son también muy satisfactorias.
La dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente de acuerdo con la edad, el peso y la dolencia del paciente, así como la ruta de administración, la forma y el régimen farmacéutico, y el resultado deseado. En general, las formas farmacéuticas descritas anteriormente pueden administrarse en cantidades de entre aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o en una cantidad comprendida en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día, preferentemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por día en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos representan realizaciones preferidas de la invención. Todas las temperaturas son en °C salvo que se indique otra cosa.
PARTE EXPERIMENTAL GENERAL
Método A: El término HPLC se refiere a un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento Shimadzu usando un gradiente de 4 minutos de duración de 0-100 % de disolvente B [MeOH:H2O:H3PO4 al 0,2 %] con 1 min. de mantenimiento, con un detector ultravioleta (uv) configurado a 220 nm y con una columna (4,6 X 50 mm) empaquetada con resina C18 YMC de 5 micrómetros.
Se usó una mezcla de disolvente A (MeOH al 10 %/H2O al 90 %/TFA al 0,2 %) y disolvente B (MeOH al 90 %/H2O al 10 % /TFA al 0,2 %) para la HPLC de fase invertida realizada en un sistema Shimadzu automatizado. Las columnas preparativas están empaquetadas con resina C18 YMC ODS de 5 micrómetros.
Método B: El término HPLC se refiere a un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento Shimadzu usando un gradiente de 8 minutos de duración de 0-100 % de disolvente B [acetonitrilo:H2O:TFA al 0,1 %] con 3 min. de mantenimiento, con un detector ultravioleta (uv) configurado a 220 nm, y con una columna (4,6 X 75 mm) empaquetada con resina Zorbax C18 de 5 micrómetros. Se usa una mezcla de disolvente A (acetonitrilo al 10 %/H2O al 90 %/TFA al 0,1 %) y disolvente B (acetonitrilo al 90 %/H2O al 10 %/TFA al 0,1 %)para la HPLC de fase invertida realizada en un sistema Shimadzu automatizado. Las columnas preparativas están empaquetadas con resina C18 YMC ODS de 5 micrómetros.
Método C: El término HPLC se refiere a un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento Shimadzu usando un gradiente de 8 minutos de duración de 0-100 % de disolvente B [MeOH:H2O:H3PO4 al 0,2 %] con 2 min. de mantenimiento, con un detector ultravioleta (uv) configurado a 220 nm, y con una columna (4,6 X 75 mm) empaquetada con resina Zorbax C18 de 5 micrómetros.
La columna preparativa de la HPLC preparativa quiral se empaquetó con Chiralpak AD 2 pM (5 X 50 cm) usando alcohol isopropílico y hexano como disolventes.
Ejemplo 1
2-Am¡no-N-[1-(6-bromo-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-fen¡l-propil1-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000024_0001
A una solución en THF (100 ml) de ácido 3-benciloxi-2-terc-butoxicarbonilaminopropiónico (20,0 g, 67,8 mmol) se añadió N-metil morfolina (11,2 ml, 101,7 mmol), seguido por la adición de cloroformiato de isobutilo (11,1 ml, 74 mmol) gota a gota. Se formó una suspensión de color blanco. Esta suspensión se agitó a t.a. Durante 10 min y después se añadió 5-bromo-piridin-2-il hidrazina (14,1 g, 74,6 mmol) en tres porciones. La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 1 h y después el disolvente se eliminó a presión reducida hasta que se formó una suspensión espesa. Se añadió agua, y la suspensión se agitó para garantizar que el sólido quedaba bien disperso. El sólido de color crema se filtró y se lavó con NaOH (1 N, 100 ml), agua (100 ml) y HCl (1 N, 100 ml) y después agua (200 ml) y se secó para obtener 1A (31,5 g, 100 %).
Figure imgf000024_0002
A una solución en THF (100 ml) de 1A (30 g, 64,3 mmol) se añadió trifenilfosfina (20,2 g, 77,2 mmol), y trimetilsilil azida (10,2 ml, 77,2 mmol). A esta solución se añadió diazacarboxilato de dietilo (DEAD, 15,2 ml, 96,5 mmol) en gotas rápidas. La solución se calentó. Tras finalizar la adición, la solución se dejó en agitación a t.a. hasta que todo el material de partida se hubiera consumido (<2 h). El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 1B
Figure imgf000024_0003
1B (64,3 mmol) se suspendió en HCl-dioxano (160 ml, HCl 4 M en dioxano). La suspensión se agitó a t.a. hasta que todo el material de partida se hubiera consumido. La suspensión se concentró a una suspensión espesa y después se diluyó con THF (100 ml). El sólido se recogió por filtración y se enjuagó con un exceso de CH2O 2, dietil éter, y se secó para dar 1C (24,5 g, 99 %).
Figure imgf000025_0001
A una solución en THF (100 ml) de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (9,5 g, 47,9 mmol) se añadieron EDAC (11,2 g, 58,8 mmol) y HOBT (8,0 g, 58,8 mmol), DMAP (4,8 g, 39,2 mmol), y (i-Pr)2 NEt (20,5 ml, 117,6 mmol). Esta solución se agitó a t.a. durante 10 min antes de añadir 1C (15 g, 39,2 mmol). La reacción se completó en <1 h. A continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml). La solución orgánica se lavó con agua (200 ml), NaOH (0,5 N, 200 ml), HCl (0,5 N, 200 ml), y agua (200 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un sólido de color blanco 1D (20,0 g, 90 %)
Figure imgf000025_0002
1D (1,0 g, 1,8 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano (5 ml). La solución se agitó a t.a. hasta que todo el material de partida se hubiera consumido. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido de color blanco se trituró con dietil éter para dar como resultado el compuesto del título puro (0,84 g, <99 %). EM (M+H) 433, Tiempo de retención de HPLC 2,07 min.
Ejemplos 2 A 15
Los ejemplos 2-15 en la Tabla 1 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en Ejemplo 1, utilizando los materiales de partida adecuados.
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0004
Ejemplo 16
2-Amino-2-metil-N-[3-fenil-1-(6-trifluorometil-H.2.41triazolo[4.3-a1piridin-3-il)-propil1-propionamida
Figure imgf000027_0001
A una solución en THF (100 ml) de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-4-fenilbutírico (2.0 g. 7.1 mmol) se añadió TEA (0.98 ml. 7.1 mmol). seguido por la adición de cloroformiato de isobutilo (0.98 g. 7.1 mmol) gota a gota. Se formó una suspensión de color blanco. Esta suspensión se agitó a t.a. durante 10 min y a continuación se añadió (5-trifluorometilpiridin-2-il)-hidrazina (1.3 g.7.1 mmol) en tres porciones. La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 1 h y después el disolvente se eliminó a presión reducida hasta que se formó una suspensión espesa. Se añadió agua (200 ml). y la suspensión se agitó para garantizar que el sólido quedaba bien disperso. El sólido de color crema se filtró y se lavó con NaOH (1 N. 100 ml). agua (100 ml) y HCl (1 N. 100 ml) y después agua (200 ml) y se secó para obtener 16A (1.9 g. 100 %).
Figure imgf000027_0002
A una solución en THF (100 ml) de 16A (1.9 g.4.3 mmol) se añadió trifenilfosfina (1.3 g. 5.2 mmol). y trimetilsilil azida (0.6 g. 5.2 mmol). A esta solución se añadió diazacarboxilato de dietilo (DEAD. 1.8 g. 10.8 mmol) en gotas rápidas. La solución se calentó. Tras finalizar la adición. la solución se dejó en agitación a t.a. hasta que todo el material de partida se hubiera consumido (<2 h). El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 16B
Figure imgf000027_0003
16B se suspendió en HCl-dioxano (160 ml. HCl 4 M en dioxano). La suspensión se agitó a t.a. hasta que todo el material de partida se hubiera consumido. La suspensión se concentró a una suspensión espesa y después se diluyó con THF (100 ml). El sólido se recogió por filtración y se enjuagó con un exceso de CH2Cl2, dietil éter, y se secó para dar 16C
Figure imgf000028_0001
A una solución en THF (100 ml) de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (27,5 mg, 0,135 mmol) se añadieron EDAC (29,2 mg, 0,15 mmol) y HOBT (20 mg, 0,15 mmol), DMAP (1,5 mg, 0,01 mmol), y piridina. Esta solución se agitó a t.a. durante 10 min antes de añadir 16C (52 mg, 0,123 mmol). La reacción se completó en <1 h. El disolvente se eliminó a continuación a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml). La solución orgánica se lavó con agua (200 ml), NaOH (0,5 N, 200 ml), HCl (0,5 N, 200 ml), y agua (200 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para dar un sólido de color blanco 16D
Ejemplo 16
Figure imgf000028_0002
16D se disolvió en HCl 4 M en dioxano (5 ml). La solución se agitó a t.a. hasta que todo el material de partida se hubiera consumido. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido de color blanco se trituró con dietil éter para dar como resultado el producto puro (29 mg, 94 %). EM (M+H) 406, Tiempo de retención de HPLC 2,3 min. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, partiendo de los correspondientes ácidos (etapa A), hidrazinas (etapa A) y aminas (Etapa D) como se representa gráficamente en la Tabla 2 (los compuestos 17 a 25 son Ejemplos de referencia).
TABLA 2
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0002
Ejemplo 26 (ejemplo de referencia)
6-Am¡no-N-[2-fen¡l-1-(6-tr¡fluoromet¡l-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡ rid¡n-3-¡l)-et¡l1-n¡cot¡ namida
Figure imgf000029_0001
A una soluc¡ón en THF (100 ml) de ác¡do 2-ferc-butox¡carbon¡lam¡no-3-fen¡lprop¡ón¡co (2.0 g.7.1 mmol) se añad¡ó TEA (0,98 ml. 7.1 mmol). segu¡do por la ad¡c¡ón de cloroform¡ato de ¡sobut¡lo (0.98 g. 7.1 mmol) gota a gota. Se formó una suspens¡ón de color blanco. Esta suspens¡ón se ag¡tó a t.a. durante 10 m¡n y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó (5-tr¡fluoromet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-h¡draz¡na (1.3 g. 7.1 mmol) en tres porc¡ones. La suspens¡ón resultante se ag¡tó a t.a. durante 1 h y después el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da hasta que se formó una suspens¡ón espesa. Se añad¡ó agua (200 ml). y la suspens¡ón se ag¡tó para garant¡zar que el sól¡do quedaba b¡en d¡sperso. El sól¡do de color crema se f¡ltró y se lavó con NaOH (1 N. 100 ml). agua (100 ml) y HCl (1 N. 100 ml) y después agua (200 ml) y se secó para obtener 26A (1.9.
100 %).
El Ejemplo 26 se prepararon utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 16, sustituyendo 26A por 16A, 26B por 16B, 26C por 16C, 26D por 16D. El Ejemplo 26 se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. EM (M+H) 427, Tiempo de retención de HPLC 2,23 min.
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 26 como se representa gráficamente en la Tabla 3 (los compuestos 27, 28 y 30 a 35 son Ejemplos de referencia).
TABLA
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
Ejemplo 36 (ejemplo de referencia)
6-Am¡no-N-f2-benc¡lox¡-1-(6-tr¡fluoromet¡l-f1.2.41tr¡azolof4.3-a1p¡r¡din-3-¡l)-et¡l1-n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000031_0001
A una soluc¡ón en THF (100 ml) de ác¡do 3-benc¡lox¡-2-ferc-butox¡carbon¡laiT i¡noprop¡ón¡co (2.0 g. 7.1 mmol) se añad¡ó TEA (0.98 ml. 7.1 mmol). segu¡do por la ad¡c¡ón de cloroform¡ato de ¡sobut¡lo (0.98 g. 7.1 mmol) gota a gota. Se formó una suspens¡ón de color blanco. Esta suspens¡ón se ag¡tó a t.a. durante 10 m¡n y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó (5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-h¡draz¡na (1.3 g. 7.1 mmol) en tres porc¡ones. La suspens¡ón resultante se ag¡tó a t.a. durante 1 h y después el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da hasta que se formó una suspens¡ón espesa. Se añad¡ó agua (200 ml). y la suspens¡ón se ag¡tó para garant¡zar que el sól¡do quedaba b¡en d¡sperso. El sól¡do de color crema se f¡ltró y se lavó con NaOH (1 N. 100 ml). agua (100 ml) y HCl (1 N. 100 ml) y después agua (200 ml) y se secó para obtener 36A (1.9. 100 %).
El Ejemplo 36 se prepararon ut¡l¡zando los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 16, sust¡tuyendo 36A por 16A, 36B por 16B, 36C por 16C, 36D por 16D. El Ejemplo 36 se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. EM (M+H) 456. t¡empo de retenc¡ón de HPLC 2.4 m¡n.
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon ut¡l¡zando los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 36 como se representa gráf¡camente en la Tabla 4 (los compuestos 37 a 44 son Ejemplos de referenc¡a).
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000032_0002
Ejemplo 45
2-Amino-N-(2-benciloxi-1-r6-(2-fluorofenil)-ri.2.4ltriazolor4.3-alpiridin-3-ill-etil)-2-metil-propionamida
Figure imgf000032_0001
El Compuesto 1D (300 mg.0.56 mmol). ácido 2-fluorofenilborónico (120 mg. 0.86 mmol). Pd(OAc)2 (5 mg. 0.022 mmol). trifenilfosfina (100 mg. 0.38 mmol). y Et3N (0.24 ml. 1.72 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml). Esta solución se calentó a 110°C durante 12 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc. La parte orgánica combinada se secó con NH4OH (10 %) y salmuera y se secó con MgSO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar como resultado un líquido pegajoso. Los productos no se purificaron y se usaron directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 45
45A se disolvió en HCl 4 M en dioxano (2 ml). La solución se agitó a t.a. hasta que todo el material de partida se hubiera consumido. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (129 mg, 50 %). EM (M+H) 447, Tiempo de retención de HPLC 2,47 min.
Los siguientes compuestos se prepararon usando los compuestos intermedios generados en el Ejemplo 1 cuyas secuencias químicas se describen en el Ejemplo 45, utilizando los materiales de partida adecuados, como se representa gráficamente en la Tabla 5.
TABLA 5
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 51
2-Am¡no-N-[2-benc¡lox¡-1-(6-metanosulfon¡lam¡no-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡r¡din-3-¡l)-et¡l1-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000034_0001
El compuesto 51A se obtuvo usando los mismos procedimientos descritos para la síntesis de 1D con 5-nitro-2-hidrazinopiridina en lugar de 5-bromo-2-hidrazinopiridina.
Figure imgf000034_0002
El compuesto 51A (1,3 g, 2,6 mmol) se disolvió en EtOH (60 ml). Se añadió Pd/C (35 mg, 10 % Pd en peso) bajo atmósfera de N2. A continuación, esta mezcla se someter a hidrogenación a 50 psi (345 kPa) durante 3 h para dar como resultado 51B. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto fue lo suficientemente puro (>90 %) y se usó directamente en las siguientes reacciones.
Figure imgf000034_0003
El compuesto 51B (200 mg, 0.43 mmol) se disolvió en CH2O 2 (5 ml) y se añadió piridina (0,14 ml, 2,1 mmol). A esta solución se añadió el correspondiente cloruro de metilsulfonilo (0,05 ml, 0,65 mmol). Las reacciones se completaron en 1,5 h. A continuación, las reacciones se diluyeron con CH2O 2 (25 ml) y se lavaron con HCl (1 N, 20 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), y agua (20 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (CH3OH al 5 % como eluyente) proporcionó 51C (90 mg, 40 %).
Ejemplo 51
El compuesto 51C se disolvió en HCl (4 ml, 4 M en dioxano) y se agitó a t.a hasta que la reacción se hubo completado. El disolvente se retiró a presión reducida. Los productos se purificaron mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de una espuma (60 mg, 82 %). EM (M+H) 447, Tiempo de retención de HPLC 1,73 min. Los siguientes compuestos de la Tabla 6 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, utilizando los materiales de partida adecuados.
TABLA 6
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 55
N-[1-(6-Acet¡lam¡no-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-benc¡lox¡-et¡l1-2-amino-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000035_0001
El compuesto 51B (130 mg, 0,28 mmol) se disolvió en CH2O 2 (2 ml) y se añadió Et3N (0,2 ml, 1,4 mmol). A esta solución se añadió cloruro de acetilo (0,026 ml, 0,36 mmol). Después de agitar durante una noche a t.a., la reacción se diluyó a continuación con CH2 O 2 (25 ml) y se lavó con HCl (1 N, 20 ml), NaHCÜ3 (sat. 20 ml), y agua (20 ml). El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (CH3OH 5 % en CH2 O 2 ) para dar 55A (80 mg, 56 %). Ejemplo 55
El compuesto 55A se disolvió en HCl (4 ml, 4 M en dioxano) y se agitó a t.a hasta que la reacción se hubo completado. El disolvente se retiró a presión reducida. Los productos se purificaron mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de una espuma. EM (M+H) 411, Tiempo de retención de HPLC 1,86 min.
Los siguientes compuestos de la Tabla 7 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 55, utilizando los materiales de partida adecuados.
TABLA 7
Figure imgf000036_0003
Ejemplo 57
2-Am¡no-N-[2-benc¡lox¡-1-(6-cloro-5-d¡met¡lam¡no-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)-et¡l1-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000036_0001
El compuesto 57A se obtuvo usando los m¡smos proced¡m¡entos descr¡tos para la síntes¡s de 1D con la correspondente 2-h¡draz¡nop¡r¡d¡na.
Figure imgf000036_0002
El compuesto 57A (250 mg. 0.48 mmol) en d¡met¡lam¡na (3 ml) se calentó a 100°C durante 1.5 h. La reacc¡ón se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinaron se secaron con Na2SÜ4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH3OH al 2 % en CH2CI2) para dar 57B (140 mg, 55 %).
Ejemplo 57
57A (140 mg, 0,26 mmol) se disolvió en HCl (5 ml, HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (51 mg). EM (M+H) 431, Tiempo de retención de HPLC 2,35 min.
Los siguientes compuestos de la Tabla 8 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 57, utilizando los materiales de partida adecuados.
TABLA 8
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 63
2-Amino-N-(2-benciloxi-1-í6-cloro-5-(2-metoxi-etoxi)-í1,2,41triazoloí4,3-a1piridin-3-il1-etil>-2-metil-propionamida
Figure imgf000038_0001
El compuesto 57A (250 mg, 0,48 mmol) en 2-metoxietanol (1 ml) y carbonato de cesio (155 mg, 0,48 mmol) se calentó a 100°C durante 1,5 h. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinaron se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 63A.
Ejemplo 63
63A se disolvió en HCl (5 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título (18,6 mg). EM (M+H) 462, Tiempo de retención de HPLC 2,23 min.
Los siguientes compuestos de la Tabla 9 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 63, utilizando los materiales de partida adecuados.
TABLA 9
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 69
Metilamida del ácido 3-[1-(2-Am¡no-2-met¡l-prop¡on¡lam¡no)-2-benc¡lox¡-et¡l1-[1.2.41tr¡azolo[4.3-alp¡r¡d¡n-6-carboxíl¡co
Figure imgf000039_0001
A 1D (0.7 g. 1.32 mmol) en DMF (10 ml) y MeOH (5 ml) se añad¡ó 1,3-B¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-propano (217 mg. 0.53 mmol). DBU (240 mg. 1.58 mmol) y acetato de palad¡o (148 mg. 0.66 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có y se purgó con monóx¡do de carbono y se mantuvo a 20 ps¡ (138 kPa). La reacc¡ón se calentó a 85°C durante una noche. El catal¡zador se f¡ltró. y la soluc¡ón se concentró. El res¡duo se capturó en EtOAc. se lavó con agua. salmuera y se secó y concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da para dar 69A en forma de una espuma de color blanco.
Figure imgf000040_0001
A 69A (2,3 g, 4,5 mmol) en THF (20 ml) se añadió hidróxido de litio (40 ml de solución 2 N). La mezcla se agitó durante 3 h a t.a. Se añadió HCl 1 N para ajustar el pH a 2. La solución se extrajo con CH2G 2, se lavó, se secó y se concentró para dar 69B.
Figure imgf000040_0002
A una solución en CH2CL(2 ml) de 69B(150 mg, 0,3 mmol) se añadieron EDAC (86 mg, 0,45 mmol) y HOBT (60 mg, 0,45 mmol) y (i-Pr)2 NEt (58 mg, 0,45 mmol) y a continuación una solución de metilamina 2 M en THF (0,225 ml, 0,45 mmol) La reacción se agitó durante la noche, y a continuación se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, secó y se concentró para dar un sólido de color blanco 69C.
Ejemplo 69
69C se disolvió en HCl (5 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite. EM (M+H) 410, Tiempo de retención de HPLC 2,4 min.
Los siguientes compuestos de la Tabla 10 se han sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 69, utilizando los materiales de partida adecuados.
TABLA 10
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0003
Ejemplo 75
Éster 3-[1-(2-am¡no-2-met¡l-12rop¡onvlam¡no)-2-benc¡lox¡-et¡l1-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡r¡d¡n-6-¡lmetíl¡co del ácido met¡lcarbám¡co
Figure imgf000041_0001
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 59A (50 mg. 0.098 mmol) en ChhCh a -78°C se añad¡ó una soluc¡ón de DIBAL 1.5 M en tolueno (0.4 ml. 0.58 mmol) y se ag¡tó a t.a. durante la noche. La soluc¡ón se enfr¡ó a 0°C y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó lentamente una soluc¡ón de tartrato de potas¡o 1 M. Se ag¡tó durante 1.5 h a t.a. El prec¡p¡tado formado se el¡m¡nó med¡ante f¡ltrac¡ón a través de una almohad¡lla de cel¡te. Y a cont¡nuac¡ón se extrajo con C-hCL. se lavó. se secó y se concentró para dar 75A.
Figure imgf000041_0002
A 75A (180 mg, 0,2 mmol) en CH2Cl2(2 ml) 0°C se añadió TEA (60 mg, 0,6 mmol) e isocianato de metilo (24 mg, 0,4 mmol). La reacción se calentó a ta y se agitó durante la noche. La solución se concentró para dar 75B
Ejemplo 75
75B se disolvió en HCl (5 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de aceite. EM (M+H) 441, Tiempo de retención de HPLC 2,48 min.
Ejemplo 76 (ejemplo de referencia)
Éster etílico del ácido 3-[1-(2-amino-2-metil-propionilamino)-2-benciloxi-etil1-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,41triazolo[4,3-alpiridin-8-carboxílico
Figure imgf000042_0001
A una solución enfriada de hidróxido de potasio (100 ml, 40 % en agua) en éter (500 ml) a 0°C se añadió 1-metil-3-nitro-1-nitoroguanidina (15 g, 0,102 moles) lentamente durante 15 min. La fase orgánica superior se vertió en un matraz que contenía 30 g de hidróxido de potasio. Tras 5 min., la solución de éter se añadió lentamente a ácido 3-benciloxi-2-ferc-butoxicarbonilaminopropiónico (20,5 g, 0,069 moles) en TBF/CH2Cl2 (200 ml). Tras agitar durante 5 min, la solución se concentró para dar 76A.
Figure imgf000042_0002
A una solución de 76A (22,8 mg, 74,8 mmol) en 250 ml de MeOH se añadió hidrazina (4,8 g, 149,8 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 días. La solución se concentró para dar 76B en bruto.
Figure imgf000042_0003
A una solución de éster etílico del ácido 2-oxo-piperidin-3-carboxílico (0,86 g, 5 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,74 g, 5 mmol) y se mantuvo en agitación durante la noche, seguido por la adición de 76B (1,5 g, 5 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h. La solución se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar 76C en forma de una espuma de color blanco (2,5 g, <99 %).
Figure imgf000043_0001
La solución de 76C (1,3 g, 2,8 mmol) en MeOH (27 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 4 días. La mezcla se concentró para dar 76D.
Figure imgf000043_0002
A 76D (1,2 g, 2,8 mmol) en CH2Cl2 se añadió HCl (5 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La solución se concentró. A una solución en CH2Cl2 (15 ml) del residuo se añadió EdAc (0,8 g, 0,4,16 mmol) y HOBT (0,56 g, 4,16 mmol) y (i-Pr)2 NEt (7,15 g, 55,4 mmol) y ácido 2 -te rc -butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (0,68 g, 3,32 mmol). La reacción se agitó durante la noche, y a continuación se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó y concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (CH3OH al 5 % CH2Cl2 como eluyente) proporcionó 76E.
Ejemplo 76
76E (50 mg, 0,1 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con HCl (2 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de una sal (22 mg, 55 %). EM (M+H) 430, Tiempo de retención de HPLC 2,63 min.
Ejemplo 77 (Ejemplo de referencia)
2-Am¡no-N-[2-benc¡lox¡-1-(5.6.7.8-tetrah¡dro-[1.2.41tr¡azolo[4.3-a1p¡r¡d¡n-3-il)-et¡l1-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000043_0003
A una solución de 76E (0,32 g, 0,6 mmol) en THF (1 ml) se añadieron H2 O (4 ml), MeOH (0,5 ml) e hidróxido de litio (6 ml de solución 4 N). La mezcla se agitó a t.a. durante 1,5 h. El pH de la solución se ajustó a 2 mediante la adición lenta de HCl 1 N, seguido por extracción con CH2CI2 lavado con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar 77A (270 mg, 89 %)
Ejemplo 77
A 77A (135 mg, 0,27 mmol) en éter (2,5 ml) se añadieron metilamina (0,27 ml, 0,54 mmol, 2 M en THF), HOBT (73 mg, 0,54 mmol) y EDAC (103 mg, 0,54 mmol). Tras agitar durante 24 h, la solución se extrajo con CH2Cl2 , se lavó con agua, salmuera y se secó y concentró. El residuo en CH2Cl2 (2 ml) se trató con HCl (1 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de espuma (61 mg, 65 %). EM (M+H) 358, Tiempo de retención de HPLC 1,86 min.
Ejemplo 78 (Ejemplo de referencia)
Éster etílico del ácido 3-[1-(2-amino-2-metil-propionilamino)-2-benciloxi-etil1-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,41triazolo[4,3-alpiridin-7-carboxílico
Figure imgf000044_0001
A una solución de isonipecotato de etilo (20,4 g, 0,13 mmol) en CH2Cl2 (120 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (31,1 g, 0,13 mol). Después de 5 h de agitación a t.a., la reacción se inactivó con agua y se extrajo con CH2Cl2, se lavó con agua, salmuera y se secó y concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:6 como eluyente) proporcionó 78A.
Figure imgf000044_0002
A una solución de 78A (10,38 g, 40,4 mmol) en agua (120 ml) y acetonitrilo (25 ml) a t.a. se añadió peryodato sódico (25,9 g, 121,1 mmol) y óxido de rutenio (0,5 g, 3,63 mmol). Tras agitar durante 6 h, la mezcla se filtró. El residuo se lavó con CH2Cl2 y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 , se secó y se concentró. El residuo en CH2Cl2 (100 ml) se trató con HCl (14 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (CH3OH al 5 % en CH2Cl2 como eluyente) proporcionó 78B.
Figure imgf000045_0001
78C se preparó usando el método descrito en 76C sustituyendo el éster etílico del ácido 2-oxopiper¡din-3-carboxíl¡co por 78B (1,2 g, 7,1 mmol)) y 76B(2,9 g, 7,1 mmol). 78C se obtuvo en forma de un aceite incoloro (3,4 g, <99 %).
El Ejemplo 78 se preparó usando los procedimientos que se han descrito para preparar 76D sustituyendo 76C por 78C para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma (17 mg). EM (M+H) 430, Tiempo de retención de HPLC 2,56 min.
La separación mediante HPLC preparativa del Ejemplo 78 proporcionó los dos diastereoisómeros como el Ejemplo 78a EM (M+H) 430, Tiempo de retención de HPLC 2,55 min y el Ejemplo 78b EM (M+H) 430, Tiempo de retención de HPLC 1,89 min.
Ejemplo 79 (Ejemplo de referencia)
Éster metílico del ácido 3-r1-(2-Amino-2-metil-propionilamino)-2-benciloxi-etill-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidror1,2,4ltriazoloí4,3-alpiridin-7-carboxílico
Figure imgf000045_0002
A una solución enfriada de hidróxido de potasio (15 ml, 40 % en agua) en éter (100 ml) a 0°C se añadió 1 -metil-3-nitro-1-nitoroguanidina (5 g, 34 mmol) lentamente durante 15 min. La fase orgánica superior se vertió en un matraz que contenía 30 g de hidróxido de potasio. Después de 5 min, la solución de éter se añadió lentamente a éster ferc-butílico del ácido 4-formil-4-fenil-piperidin-1 -carboxílico (4,15 g, 13,6 mmol) en THF (20 ml). Tras agitar durante 5 min, la solución se concentró para dar 79A (4,4 g, <99 %).
Figure imgf000046_0001
79B se preparó usando el método descrito en 78B sustituyendo 78A por 79A (4 g, 12,5 mmol) y 79B se obtuvo en forma de un aceite incoloro (3,1 g, 75 %).
Figure imgf000046_0002
79B (3,1 g, 9,3 mmol) en CH2Cl2/MeOH (6 ml/6 ml) se trató con HCl (5 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (CH3OH al 5 % en CH2Cl2 como eluyente) proporcionó 79C.
Figure imgf000046_0003
79D se preparó usando el método descrito en 5 sustituyendo el éster etílico del ácido 2-oxopiperidin-3-carboxílico por 79C (830 mg, 35,6 mmol) y 76B (2,9 g, 7,1 mmol). 79D se obtuvo en forma de un aceite incoloro (2,2 g, <99 %).
El Ejemplo 79 se preparó usando los mismos métodos que para 76D, 76E y el ejemplo 76 sustituyendo 76C por 79D, 76D por 79E, 76E por 79F para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma (8,5 mg). EM (M+H) 492, Tiempo de retención de HPLC 2,91 min.
Ejemplo 80 y Ejemplo 81
El Ejemplo 79 se sometió a HPLC preparativa para separar los diaestereómeros y dar 24 mg del Ejemplo 80 (EM (M+H) 492, tiempo de retención de Hp LC 2,89 min) y 34 mg del Ejemplo 81 (MS (M+H) 492, Tiempo de retención de HPLC = 3,01 min)
Ejemplo 82 (Ejemplo de referencia)
Etilamida del ácido 3-H-(2-Amino-2-metil-propionilamino)-2-benciloxi-etil1-5,6,7,8-tetrahidro-r1,2,41triazolor4,3-alpiridin-7-carboxílico
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 82
A una solución de 82A (89 mg, 0,18 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a -40°C se añadió N-metil morfolina y cloroformiato de isobutilo (24,3 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a -40°C. A continuación, se añadió una solución de etilamina 2 M en THF (90 pl, 0,18 mmol). La reacción se calentó lentamente a t.a. y se concentró. El residuo se volvió a disolver en CH2O 2 (2 ml) se trató con HCl (1 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de una sal (14 mg, 20 %). EM (M+H) 429, Tiempo de retención de HPLC 1,89 min.
Los compuestos 83 y 83a (Ejemplos de referencia) se sintetizaron utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 82, utilizando los materiales de partida adecuados.
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0004
Ejemplo 84 (Ejemplo de referencia)
2-Am¡no-N-ri-í6-cloro-benzord1¡soxazol-3-¡h-4-fenil-but¡l1-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000048_0001
A 60 ml de EtOH se añad¡ó Na metál¡co (2,3 g, 100 mmol) lentamente y se ag¡tó durante 30 m¡n, hasta que todo el Na metál¡co se hubo d¡suelto. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó éster d¡etíl¡co del ác¡do 2-acet¡lam¡nomanón¡co (21,7 g, 100 mmol). Después de ag¡tar durante 1 h a t.a., se añad¡ó (3-bromo-prop¡l)-benceno (15,2 ml, 100 mmol) y a cont¡nuac¡ón se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla se ¡nact¡vó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexano para dar un sólido de color blanco 84A (18,7 g, 81 %)
84B
Figure imgf000048_0002
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de A (4,3 g, 18,7 mmol) en NaOH 1 N (56 ml) y THF (50 ml), se añad¡ó d¡carbonato de d¡-ferc-but¡lo (4,9 g, 22,5 mmol) a TA. Después de 3 h de ag¡tac¡ón, bencenot¡ol (3,1 g, 28,1 mmol), EDAC (7,1 g, 37 mmol) y HOBT (5,1 g, 37 mmol) se añad¡eron, y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da con gel de síl¡ce (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) produjo un sól¡do de color blanco 84B (3,8 g, 53 %).
Figure imgf000048_0003
A 84B (1,1 g, 3,8 mmol) en THF (10 ml) bajo atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó d¡clorob¡s (tr¡fen¡lfosf¡na) palad¡o(II) (200 mg, 0,28 mmol) a 0°C segu¡do por cloruro de 3-cloro-4-fluorofen¡lz¡nc (17 ml, 8,5 mmol) 0,5 M en THF med¡ante una jeringa. Después de agitar la mezcla de reacción a t.a. durante 3 h, se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) proporcionó un sólido de color blanco 84C (710 mg, 45 %)
Figure imgf000049_0001
A una solución en agitación de 84C (700 mg, 1,7 mmol) en piridina (5 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (240 mg, 3,4 mmol) y se calentó en un tubo precintado durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió hidróxido de potasio (450 mg, 6,8 mmol). La mezcla se calentó a 85°C durante la noche, se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) proporcionó un sólido de color blanco 84D (390 mg, 57 %)
Figure imgf000049_0002
A una solución en agitación de 84D (390 mg, 0,97 mmol) se añadió 5 ml de TFA al 20 % en CH2Cl2 y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en NaOH 1 N, agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se capturó en 5 ml CH2Cl2 y se añadieron ácido Boc-2-aminoisobutírico (390 mg, 1,9 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (270 mg, 2 mmol), EDAC (380 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) proporcionó un sólido de color blanco 84E (360 mg, 76 %).
Ejemplo 84
Una solución de 84E (13 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de TFA al 20 % en CH2Cl2 se agitó durante 1 h y a continuación se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (34,5 mg, 53 %). EM (M+H) 386, Tiempo de retención de HPLC 3,32 min.
Ejemplo 85 (Ejemplo de referencia)
2-Amino-N-[1-(5-cloro-benzo[d1isoxazol-3-il)-4-fenil-butil1-2-metil-propionamida
Figure imgf000049_0003
A una solución en agitación de ácido 2,5-diclorobenzoico (3,5 g, 18,3 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió cloruro de oxalilo (18,3 ml, 2 M en CH2CI2 ) seguido por varias gotas de DMF. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y se añadió TEA (7,6 ml, 55 mmol) seguido por clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (3,6 g, 36,6 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche y se extrajo con EtOAc, se lavó, se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano como eluyente) proporcionó un sólido de color marrón 85A (3 g, 67 %).
Figure imgf000050_0001
A But-3-inilbenceno (1,5 g, 11,5 mmol) en THF (15 ml) a 0°C se añadió nbuLi (5,3 ml, 2,5 M en hexano) mediante una jeringa. Tras agitar durante 30 min., 85A (2,4 g, 10,3 mmol) en 5 ml de se añadió seguido por 1 h más de agitación a 0°C. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con EtOAC, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) proporcionó un líquido de color amarillo 85B (1,3 g, 42 %)
Figure imgf000050_0002
A C (1,3 g, 4,3 mmol) en MeOH (15 ml) y EtOAc (5 ml) se añadió catalizador Pd-C (260 mg, 5 % en peso de paladio) y se agitó a t.a. con un globo de hidrógeno durante 6 h. El catalizador se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 5:95 como eluyente) proporcionó un líquido de color amarillo 85C (1,1 g, 85 %).
Figure imgf000050_0003
A una solución en agitación de 85C (900 mg, 2,9 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió bromo (470 mg, 2,9 mmol) en dioxano (5 ml) lentamente a t.a. mediante una jeringa y después se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con agua se extrajo con EtOAC, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró y el residuo se hizo pasar a través de un lecho de sílice para obtener un aceite de color amarillo pálido como el compuesto intermedio. El compuesto intermedio se disolvió en acetona (10 ml) y se añadió azida de sodio (200 mg, 3,1 mmol) en 2 ml de agua. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y se concentró, se extrajo con EtOAC, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) dio 85D (710 mg, 70 %).
Figure imgf000050_0004
A 85D (710 mg, 2 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,3 g, 6 mmol) y catalizador Pd-C (70 mg, 5 % en peso de paladio) y se agitó a t.a. con un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 como eluyente) proporcionó un sólido de color blanco 85E (250 mg, 89 %).
Figure imgf000051_0001
85F se preparó usando el método descrito en 84D sustituyendo 84C por 85E (650 mg, 1,5 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (210 mg, 3 mmol) e hidróxido de potasio (400 mg, 6 mmol). 85F se obtuvo en forma de un aceite incoloro (490 mg, 81 %).
Figure imgf000051_0002
85G se preparó usando el método descrito en 84E sustituyendo 84D por 85F (490 mg, 1,2 mmol) y ácido Boc-2-aminoisobutírico (490 mg, 2,4 mmol). 85G se obtuvo en forma de un aceite incoloro (540 mg, 91 %).
Figure imgf000051_0003
85G se sometió a separación quiral utilizando HPLC prep quiral (Chiralpak AD 5 cmX50 cm 2 pm) e IPA al 20 % en hexano como eluyente) para dar 265 mg de 85H (tr=6,54 min)) y 265 mg de 851, (tr=12,85 min).
Ejemplo 85
851 (265 mg, 0,55 mmol) se trató con 3 ml de TFA al 20 % en CH2Cl2 de acuerdo con el método para dar Ejemplo 84 y proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (245 mg) con una pureza del 99 %. EM (m H) 387, Tiempo de retención de HPLC 3,34 min.
Ejemplo 86 (Ejemplo de referencia)
2-Am¡no-N-r1-(5-cloro-benzord1¡soxazol-3-¡l)-4-fenil-but¡l1-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000051_0004
86H (10 mg, 0,02 mmol)) se trató con TFA al 20 % en CH2Cl2 (0,7 ml) de acuerdo con el método para dar Ejemplo 84 y proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,4 mg) con una pureza del 97 %. EM (M+H) 386, Tiempo de retención de HPLC 3,37 min.
Ejemplo 87
2-Am¡no-N-ri-í6-metanosulfon¡l-ri.2.41tr¡azolor4.3-a1p¡r¡d¡n-3-¡h-3-phenvlprop¡l1-2-metil-prop¡onam¡da
Figure imgf000052_0001
A 1C (200 mg. 0.447 mmol) en THF (3 ml) se añad¡ó cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o (1.34 ml. 2.68 mmol. soluc¡ón 2 M) a t.a. Después de 1 h de ag¡tac¡ón. se añad¡ó d¡met¡lsulfuro (94.2 mg) y se ag¡tó durante la noche. Se d¡luyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. se secó y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da con gel de síl¡ce (EtOAc/hexano 1: 1 como eluyente) proporc¡onó un sól¡do de color blanco 87A.
Figure imgf000052_0002
A 87A (15 mg. 0.03 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se añad¡ó ác¡do m-cloroperbenzo¡co (21 mg. 0.07) y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla se concentró y se volv¡ó a d¡solver en CH2Cl2 se lavó con NaOH 1 N. salmuera y se secó y concentró. El res¡duo en MeOH (1 ml) se trató con HCl 4 N (1 ml) durante 3 h a t.a. y a cont¡nuac¡ón se concentró. El res¡duo se capturó en 1.5 ml CH2Cl2 y ác¡do Boc-2-am¡no¡sobutír¡co (390 mg. 1.9 mmol). HOAT-1 (10 mg. 0.07 mmol). EDAC (14 mg. 0.072 mmol) y TEA (20 pl. 0.144 mmol) se añad¡eron. La mezcla se ag¡tó a t.a. durante la noche. se extrajo con EtOAc. se lavó con agua. se secó con Na2SO4. se f¡ltró y se concentró para dar 87B
Ejemplo 87
Una soluc¡ón de 87B en MeOH (1 ml) se trató con HCl 4 N (1 ml) y se ag¡tó durante 1 h y a cont¡nuac¡ón se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (15 mg). EM (M+H) 432. T¡empo de retenc¡ón de HPLC 2.4 m¡n.
Ejemplo 88 (Ejemplo de referencia)
3-í1-(2-Am¡no-2-met¡l-prop¡on¡lam¡no)-2-benc¡lox¡-et¡l1-7-fen¡l-5.6.7.8-tetrah¡dro-í1.2.41tr¡azoloí4.3-a1p¡r¡d¡n-7-¡lmet¡l éster del ác¡do met¡lcarbám¡co
Figure imgf000053_0001
A una solución de 79E (350 mg, 0,6 mmol) en CH2CI2 (6 ml) se añadió borohidruro de litio (1,2 ml, 2,4 mmol, solución 2 M) a 0°C. La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con tampón pH 3, se agitó durante 30 min y se extrajo con CH2O 2 , se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto 88A (336 mg, <99 %)
Ejemplo 88
A una solución de 88A en CH2O 2 (3 ml) a 0°C se añadió TEA (127 pl, 0,91 mmol) e isocianato de metilo (35 mg, 0,61 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante la noche. El residuo en CH2O 2 (3 ml) se trató con HCl (1,5 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. hasta que todos los materiales de partida se hubieron consumido. La purificación y separación mediante HPLC preparativa proporcionó dos diastereoisómeros como el Ejemplo 88a EM (M+H) 521, Tiempo de retención de HPLC 2,55 min y el Ejemplo 88b EM (M+H) 521, Tiempo de retención de HPLC 2,92 min.
Ejemplo 89 (Ejemplo de referencia)
2-Am¡no-N-r2-benc¡lox¡-1-(6-cloro-r1.2.41tr¡azolor4.3-b1p¡r¡daz¡n-3-il)-et¡l1-2-met¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000054_0001
A una suspensión acuosa de ácido 3-benciloxi-2-butoxicarbonilaminopropiónico (740 mg, 2,5 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se añadió EDAC (475 mg, 2,5 mmol) a t.a. Después de agitar durante 1 h se añadió (6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (362 mg, 2,5 mmol). Después de 2 h, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/hexano 1:2 como eluyente) dio 89A (730 mg, 69 %) en forma de una espuma de color amarillo.
Figure imgf000054_0002
A una solución de 89A (210 mg, 0,5 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 0°C se añadió 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (179 mg, 0,55 mmol) seguido por trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) y trifenilfosfina (289 mg, 1,1 mmol). Tras agitar durante 1 h, la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h. La solución se concentró y el residuo se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con salmuera/ácido cítrico al 10 % 1:1, salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante HPLA preparativa proporcionó 89B en forma de un sólido de color crema (125 mg, 62 %).
Figure imgf000054_0003
A MeOH (3,5 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (0,8 ml) durante 3 min. Después de agitar la solución durante 1 h, la solución se añadió a 89B (125 mg, 0.31 mmol) en CH2Cl2 (0,3 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y a continuación se concentró dos veces en CH2 Cl2 , El residuo se volvió a disolver en CH2Cl2 (1 ml) y se añadió a una suspensión de ácido Boc-2-aminoisobutírico (94,4 mg, 0,46 mmol), HOAT (63,6 mg, 0.46 mmol) y N-metil morfolina (0,051 ml, 0,5 mmol) en CH2O 2 (2 ml). La solución se agitó durante 15 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (MeOH/EtOAc 1:99 como eluyente) dio 89C en forma de una espuma incolora (69 mg, 46 %).
Ejemplo 89
A MeOH (3,5 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (0,8 ml) durante 3 min. Después de agitar la solución durante 1 h, la solución se añadió a 89C (69 mg, 0.14 mmol) en CH2Cl2 (0,3 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se concentró después. El residuo se disolvió en agua, se filtró a través de un filtró de nailon de 0.45 p y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco. EM (M+H) 389, Tiempo de retención de HPLC 2,92 min.
Ejemplo 90 (Ejemplo de referencia)
3-r1-(2-Amino-2-metil-propionilamino)-2-benciloxi-etil1-imidazor1,5-a1piridin-5-ilmetil éster del ácido (4-hidroxibutil)-carbámico
Figure imgf000055_0001
A una solución en agitación de ftalimida de potasio (1,04 g, 5.15 mmol) a TA bajo atmósfera de argón en DMF (40 ml) se añadió una solución en DMF (10 ml) de (6-bromometilpiridin-2-il)-metanol (1,03 g, 5.11 mmol) durante 5 min. La suspensión se calentó a 40°C y se agitó durante la noche. A continuación, el DMF se eliminó mediante destilación a 40-55°C (1 Torr). El residuo pulverulento se agitó rápidamente en CH2Cl2 durante 20 min y se filtró a través de Celite. El residuo se volvió a disolver en CH2Cl2, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar 90A en forma de un sólido de color crema (1,16 g, 85 %)
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A una solución en agitación de 90A (1,2 g, 4.32 mmol) en EtOH (60 ml) se añadió hidrazina (0,41 ml, 13,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 14 h bajo atmósfera de argón. La solución se enfrió, se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró. El residuo se volvió a disolver en MeOH, se enfrió, se filtró y se concentró para dar (6-aminometil-piridin-2-il)-metanol. A una solución en agitación de Boc-(O-bencil)serina (1,3 g, 4.32 mmol) y N-metil morfolina (0,484 ml, 4,4 mmol) en THF (10 ml) a -12°C. Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,56 ml, 4,35 mmol). Después de 30 min de agitación, una suspensión de (6-aminometilpiridin-2-il)-metanol en THF se añadió durante 1 min. La solución se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se concentró para dar 90B en forma de un aceite de color amarillo (1,9 g). El material se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
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A una solución de 90B (1,9 g, 4,3 mmol) en DMF (10 ml) se añadió imidazol (410 mg, 6,02 mmol) y cloruro de tbutildimetil-sililo (750 mg, 4,98 mmol). La solución se agitó durante 20 h. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc/CH2Cl219:81 como eluyente) dio 90C (1,4 g, 53 %) en forma de un aceite incoloro.
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A una suspensión en agitación de 90C (1,4 g, 2,6 mmol) y 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (1,9 g, 5,8 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a 0°C se añadió trifenilfosfina (1,5 g, 5,8 mmol) y TEA (1,60 ml, 11,6 mmol). Después de 30 min, la suspensión resultante de color amarillo se agitó a t.a. durante 16 h. Se había formado una solución de color rojo. Esta se concentró, se repartió entre agua y EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (3:17 EtOAc/CH2Cl2 como eluyente) dio 90D en forma de un aceite de color castaño (625 mg, 46 %).
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A MeOH (8 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (2,0 ml) durante 3 min. Después de agitar la solución durante 1 h, se añadió a 90D (620 mg, 1,2 mmol) a 0°C. La solución se agitó durante 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2(5 ml) y se añadió a una suspensión en agitación de ácido Boc-2-aminoisobutírico (370 mg, 1.82 mmol), HOAt (249 mg, 1,82 mmol) y EDAC (346 mg, 1.82 mmol) seguido por adición de N-metilmorfolina (0,3 ml, 2,7 mmol). La mezcla se agitó durante 15 h, se diluyó con CH2Cl2 , se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (3:17 EtOAc/ CH2Cl2 como eluyente) dio 90E en forma de una espuma incolora (450 mg, 77 %).
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A una solución de 90E (279 mg, 0.58 mmol) y piridina (0,12 ml, 1,4 mmol) en THF, (3 ml) 0°C se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (256 mg, 1,3 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). La solución se agitó durante 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en THF (5 ml) y se añadió 4-aminobutanol (0,5 ml). La solución se agitó durante 30 min, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 1 N, se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (EtOAc como eluyente) dio 90F en forma de un aceite de color amarillo (207 mg, 60 %).
Ejemplo 90
A MeOH (8 ml) a 0°C se añadió cloruro de acetilo (2,0 ml) durante 3 min. Después de agitar la solución durante 1 h, se añadió a 90F (204 mg, 0,342 mmol) a 0 °C. La solución se agitó durante 2 h y se concentró. El residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM (M+H) 498, Tiempo de retención de HPLC 2,64 min.
El siguiente compuesto se había sintetizado usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 90, utilizando los materiales de partida adecuados. El Ejemplo 263 también se preparó por este método.
El Ejemplo 91 es un Ejemplo de referencia.
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Ejemplo 92 (Ejemplo de referencia)
Éster bencílico del ácido 3-[1-(2-amino-2-metil-propionilamino)-2-benciloxi-etil1-5,6-dihidro-8H-[1,2,41triazolo[4,3-alpirazina-7-carboxílico
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A una solución de éster bencílico del ácido 3-oxo-piperazina-1-carboxílico (1,5 g, 6,4 mmol) en CH2Ch(20 ml) se añadió tetrafluoroborato trimetiloxonio (0,99 g, 6,72 mmol). La solución se agitó durante 60 h. Una solución de éster ferc-butílico del ácido (2-benciloxi-1-hidrazinocarbonil-etil)-carbámico (2,07 g, 309,7 mmol) en CH2Cl2(20 ml) se añadió para dar una solución trasparente. Después de 2 h de agitación, la solución se diluyó con CH2G 2 , se lavó con agua, se secó y se concentró para dar 92A en forma de una espuma de color blanco (3,2 g, 95 %).
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Una solución de 92A (2,6 g, 4,9 mmol) en EtOH (26 ml) se trató mediante irradiación de microondas a 120°C, 60 W durante 10 min. La mezcla se trató con HCl 4 N en dioxano (30 ml) durante 30 min. La solución se concentró y se evaporó simultáneamente con etanol a 92B (2,8 g).
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A una solución en CH2Cl2 (100 ml) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionico (1,34 g, 66,1 mmol) se añadieron EDAC (1,8 g, 9,45 mmol) y HOBT (1,27 g, 9,45 mmol), DMAP (0,77 g, 6,3 mmol), y TEA (2,63 ml, 18,9 mmol). Esta solución se agitó a t.a. durante 10 min antes de añadir 92B (2,8 g, 6,3 mmol). La reacción se completó en 2 h. La solución se diluyó con CH2Cl2, se lavó con agua, HCl 1 N, NaOH 1 N, se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (MeOH/ CH2Cl25:95 como eluyente) dio 92C en forma de espuma (3 g).
Ejemplo 92
A una solución de 92C (250 mg) en CH2Cl2 se trató con HCl (30 ml HCl 4 M en dioxano) y se agitó a t.a. durante 1 h. La solución se concentró y el residuo se cristalizó usando MeOH/ EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (130 mg). EM (M+H) 493, Tiempo de retención de HPLC 2,33 min.
Ejemplo 93 (Ejemplo de referencia)
Naftalen-2-ilmetil éster del ácido 3-f1-(2-amino-2-metil-propionilamino)-2-benciloxi-etil1-5,6-dihidro-8H-f1.2.41tr¡azolof4,3-alp¡raz¡na-7-carboxíl¡co
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A una solución de 92C (2,6 g, 4,4 mmol) y catalizador de paladio sobre carbón (30 mg) en MeOH (70 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió formiato de amonio (1,3 g, 20,9 mmol). La solución se agitó durante 3 h y se filtró a través de celite y se concentró para dar 93A(2,45 g)
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A una solución de 2-naftalenmetanol (11 mg, 0,07 mmol) en CH2Cl2 (0,25 ml) se añadió n-metilmorfolina (12 pl, 0,1 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (15 mg, 0,0735 mmol) en CH2Cl2 (0,25 ml). La solución se agitó durante la noche seguido por la adición de 93A (32 mg, 0,07 mmol) en CH2Ch(0,08 ml) y TEA (0,1 ml, 0,7 mmol). La solución se agitó durante la noche y se diluyó con CH2Cl2, se lavó con HCl 1 N, 1 NaOH, agua, se secó y se concentró para dar 93B.
Ejemplo 93
Una solución de 93B en CH2Cl2 se trató con TFA en CH2Cl2 y se agitó a t.a. durante 1 h. La solución se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. EM (M+H) 543, Tiempo de retención de HPLC 2,82 min.
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando los procedimientos que se describen en el Ejemplo 93, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
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Los compuestos 94 a 106, 111, 113, 119, 139, 144, 145, 147 a 150, 152 a 154, 158, 161,163, 164, 172, 175, 177, 184, 188 a 192, 197 a 204, 207 a 210, 217 a 224, 227, 230, 243, 244, 251,255 a 261,287, 291,299, 300, 302, 305, 306, 311,314, 330 y 332 son Ejemplos de referencia.
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Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos que se han descrito en los esquemas de síntesis generales y en los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
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A una solución de n-BuLi (2,5 M en THF, 84 ml, 0,21 mol) en tolueno (200 ml) a -10°C se añadió n-BuMgCl (2,0 M en THF, 52,5 ml, 0,105 mol) durante 10 min. La mezcla se agitó a -10°C durante 30 min, a continuación, se añadió 2,6-dibromopiridina (71,07 g, 0,3 mol) en tolueno (500 ml) mediante un embudo de adición durante 30 min. La suspensión resultante se agitó a -10°C durante 2,5 horas, a continuación, se transfirió mediante una cánula a una solución enfriada de DMF en tolueno (200 ml). A continuación, la suspensión se agitó a -10°C durante 30 min, a continuación, se añadió ácido cítrico al 30 % (300 ml). Después de agitar durante 30 min, la fase orgánica se lavó con agua (300 ml), salmuera (200 ml), y se secó con sulfato de sodio. Tras la filtración, el filtrado se concentró para dar 338A en forma de un sólido de color amarillo claro (54,2 g). Tiempo de retención de HPLC(A) 1,88 min.
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A una solución en agitación de 338A (29,0 g, 0,151 mol) en metanol (600 ml) enfriada a 12°C en un baño de agua se añadió borohidruro de sodio (5,89 g, 0,16 mol) en lotes pequeños durante 20 min. No se dejó que la temperatura subiera por encima de 23°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más y a continuación se inactivó cuidadosamente con HCl al 10 % enfriado en hielo hasta pH 2 (total de 64 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío, generando una espumación considerable. El residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno (250 ml) y se agitó con una solución de carbonato de potasio al 5 % (150 ml, a pH 8). La capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno (250 ml cada vez). La combinación de capas orgánicas se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar 338B en forma de un aceite de color amarillo, (27,65 g). El compuesto cristaliza lentamente para dar un sólido de color amarillo. EM (M+H+) 188, 190; Tiempo de retención de HPLC(A) 1,99 min.
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A una solución en agitación de 338B (25,0 g, 0,129 mol) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se añadió imidazol (17,56 g, 0,258 mol) y a continuación, una vez el imidazol se hubo disuelto, cloruro de te rc -butilsililo (23,27 g, 0,155 mol) en una porción. Se notó una leve endotermia. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua/hielo (500 ml) y se extrajo con 3x250 ml hexanos. Los extractos de hexano se combinaron, y la combinación se lavó dos veces con agua (150 ml) y una vez con salmuera. Tras secar la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtró a través de sulfato de magnesio, y se sometió a arrastre para dar 338C en forma de un aceite de color amarillo claro (39,15 g). EM (M+H) 302, 304; Tiempo de retención de HPLC(A) 4,56 min.
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Un matraz de 3 bocas de 1 l se llenó con una solución de 338C (38,5 g, 0,127 mol) en piridina (500 ml) y se trató con hidrazina (40 ml, 1,28 mol) en una porción. Se notó una leve endotermia. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a temperatura de reflujo bajo atmósfera de argón (temperatura del recipiente 109-111 °C) durante 45 h. Después de enfriar a temperatura ambiente en un baño de hielo, se añadió bicarbonato de sodio sólido (11 g). La mezcla se agitó durante 1 h y se arrastró para obtener un aceite de color amarillo. La adición de agua (200 ml) condujo a la formación de un sólido con ayuda de cristales semilla. La masa sólida se rompió, se recogió y se lavó con agua (5x100 ml). Para acelerar el secado, el sólido se disolvió en éter (500 ml), se lavó una vez con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se filtró a través de sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró al vacío para dar 338D en forma de un sólido de color crema (31,5 g). EM (M+H+) 254; Tiempo de retención de HPLC(A) 2,53 min.
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Un matraz de 3 bocas de 1 l (secado al horno) se llenó con N-(terc-butoxicarbonil)-D-serina (35,74 g, 0,12 mol) en THF (250 ml) y se enfrió a -13°C (baño de isopropanol/hielo) bajo atmósfera de argón. N-Metilmorfolina (13,74 ml, 0,125 mol) se añadió en una porción (la temperatura aumenta temporalmente a 2°C). Una vez que la temperatura volvió a bajar a -13°C, se añadió cloroformiato de isobutilo (15,69 ml, 0,12 mol) a una velocidad tal que se pudiera mantener la temperatura por debajo de -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y a continuación una solución de 338D (30,4 g, 0,12 mol) en THF (100 ml) se añadió durante 15 min, sin dejar que la temperatura aumentara por encima de -5,5°C durante este proceso de adición. El embudo de adición se enjuagó con THF (25 ml) y la suspensión de reacción de color amarillo se agitó durante 90 min. La reacción se inactivó a -10°C con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (500 ml). La combinación de extractos orgánicos se lavó con salmuera una vez, ácido cítrico al 10 %, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó con sulfato de sodio. Tras filtrar a través de sulfato de magnesio, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se volvió a arrastrar en cloruro de metileno/hexanos para dar 338E en forma de una espuma de color amarillo (63,97 g). EM (M+H+) 531; Tiempo de retención de HPLC(A) 3,91 min.
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A una solución en agitación de 338E (93,6 g, 0,177 mol) en THF (800 ml) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (196 ml, 1,41 mol). Después de 10 min, se añadió diclorotrifenilfosfina (194,2 g, 0,583 mol) en porciones durante 10 min. La mezcla se agitó y lentamente se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche (~20 h). Los compuestos volátiles se eliminaron, y el residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, enjuagando la con hexano/acetato de etilo (1:2). La combinación de filtrados se evaporó para dar 338F en bruto (200 g, mezclado con óxido de trifenilfosfina). EM: (M+H+) 513; Tiempo de retención de HPLC(A) 4,30 min.
Un procedimiento alternativo: A una solución en agitación de 338E (63,95 g, 0,12 mol) en THF (800 ml) a -73°C bajo atmósfera de argón se añadió trietilamina (134 ml, 0,964 mol). Después de 15 min, se añadió diclorotrifenilfosfina (132,49 g, 0,398 mol) en porciones durante 30 min, se agitó 1 h y a continuación se llevó a -10°C sustituyendo el baño de acetona fría por agua a temperatura ambiente. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara desde -10°C hasta temperatura ambiente in s itu durante una noche, después se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno (750 ml), se enfrió a 0°C y se trató con ácido cítrico al 10 % enfriado con hielo (100 ml). La mezcla se agitó rápidamente durante 5 min, la fase orgánica se lavó con agua una vez, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se volvió a arrastrar para dar 338F en forma de un sólido de color tostado (167,74 g, contaminado con óxido de trifenilfosfina).
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A metanol (400 ml) a 2°C se añadió cloruro de acetilo (100 g) gota a gota durante 20 min. Después de agitar durante 30 min, la solución se llevó a temperatura ambiente durante 45 min. La solución de metanol se añadió directamente al 338F en bruto (<167 g, -0,12 mol) y la mezcla se agitó durante 3 h, se concentró al vacío a temperaturas inferiores a 30°C, y a continuación el residuo de color marrón se suspendió en THF (500 ml) durante 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración, y se volvió a suspender en THF (500 ml) durante 30 min. Tras la filtración, el sólido se secó al vacío a 40°C para dar 338G en forma de un sólido de color amarillo claro (38,6 g). EM (M+H) 299; Tiempo de retención de HPLC(A) 1,65 min.
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A una suspensión en agitación de N-(terc-butoxicarbonil)-a-metilalanina (24,39 g, 0,120 mol) y HOBt (18,37 g, 0,120 mol) en cloruro de metileno a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se añadió EDAC (22,83 g, 0,120 mol) en forma de un sólido durante 10 min. La solución resultante se agitó 1 h y después se añadió (filtrando a través de un lecho de algodón) a una solución de 338G (~0,120 mol) y N-metilmorfolina (19,79 ml, 0,18 mol) en cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 h, la mezcla de reacción se agitó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) durante 30 min. Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó con salmuera una vez, ácido cítrico al 10 % (a pH 3) y de nuevo una vez con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se evaporó parcialmente (hasta ~250 ml de volumen) y se añadió éter (~100 ml). El sólido resultante se filtró para dar 338H en forma de un sólido incoloro (30,10. El licor madre se concentró y se recristalizó en cloroformo (50 ml) y hexanos (suficiente para ocasionar turbidez en la solución en ebullición) para obtener 3,45 g más. Ambos sólidos se combinaron para dar 338H (33,55 g). pf 155-157 °C. EM (M+H+) 484; Tiempo de retención de HPLC(A) 2,85 min.
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A una suspensión de 338H (25,63 g, 0,053 mol) en cloruro de metileno (300 ml) a 0°C se añadió piridina (9,0 ml, 0,111 mol). Después de 10 min, se añadió lentamente cloroformiato de para-nitrofenilo (21,4 g, 0,106 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, y la torta sólida se enjuagó con cloruro de metileno (100 ml). El filtrado se concentró al vacío, se añadieron acetato de etilo y éter (200 ml, 1:1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos- El sólido se filtró, y se recogió el producto en bruto. El sólido se volvió a suspender en acetato de etilo y éter (200 ml, 1:1) tres veces para dar 338I en forma de un sólido incoloro (38,5 g). EM (M+H+) 649; Tiempo de retención de HPLC(A) 3,68 min.
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A una suspensión de sarcosinamida (2,61 g, 29,6 mmol) en THF anhidro (250 ml) a 2°C se añadió 338I sólido (16,0 g, 24,7 mmol) durante 10 min. La mezcla de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Tras la concentración, el residuo espumoso de color amarillo resultante se diluyó con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con NaOH 1 N frío (7x100 ml), agua (100 ml) y se secó con sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró al vacío para obtener el 338J en bruto en forma de un sólido incoloro (14,38 g). El material se pudo purificar adicionalmente mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 10 % en cloruro de metileno para obtener el 338J puro (10,47 g). EM (M+H+) 531; Tiempo de retención de HPLC(A) 3,91 min.
Figure imgf000094_0002
HCl gas (67,8 g, 1,86 mol) se burbujeó a través de isopropanol enfriado en hielo (200 ml). La solución resultante se enfrió a 5°C y se añadió 338J (13,8 g, 23,1 mmol) sólido en porciones durante 5 min. Tras 30 min a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más antes de concentrar al vacío. El líquido viscoso resultante se agitó con isopropanol (100 ml) y el sólido incoloro resultante se recogió mediante filtración para dar 338 (12,65 g). pf 151,4-152,6°C; EM (M+H+) 498; Tiempo de retención de HPLC(A) 1,723 min.
Ejemplo 339
Figure imgf000094_0003
A una suspensión en agitación del compuesto intermedio 338I (37,41 g, 0,058 mol) y trietilamina (12,06 ml, 0,087 mol) en THF (300 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se añadió morfolina (5,53 ml, 0,063 mol) durante 2 minutos. Se formó una solución de color amarillo en 5 min y la reacción se agitó durante la noche. Después de 15 h, la solución de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en EtOAc (800 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5x125 ml), una vez con hidrogenosulfato de potasio al 5 % (200 ml), salmuera, y una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó con secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar una espuma incolora, 37,5 g. Este material se recristalizó dos veces en acetato de etilo:hexano 5:4 para dar 339A en forma de un sólido incoloro (30,95 g). pf 104-106°C, EM (M+H+) 597; Tiempo de retención de HPLC(A) 3,58 min.
Figure imgf000095_0001
Se añadió cloruro de acetilo (50 ml, 0,637 mol) gota a gota durante 30 min a metanol seca (200 ml) a 0°C. Después de 30 min, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó 1 h, después se añadió a 339A sólido (30,2 g, 0,051 mol). Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró y el sólido amorfo incoloro resultante se suspendió en THF y se sometió a sonicación durante 30 min. La filtración proporcionó un sólido amorfo incoloro que se secó a 45°C durante 15 h para obtener 339 (25,75 g). EM (M+H) 497; tiempo de retención de HPLC(A) 2,73 min. análisis elemental CHN: C25H32N6O52HCl
Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos que se han descrito en los esquemas de síntesis generales y en los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
Figure imgf000095_0002
Los compuestos 316 y 347 son Ejemplos de referencia.
Figure imgf000095_0003
Figure imgf000096_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos que se han descrito en los esquemas de síntesis generales y en los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
Los Ejemplos 380 y 545 a 624 son Ejemplos de referencia.
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
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Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 90, así como los descritos en los esquemas de síntesis generales y en los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 92 y en el Ejemplo 93 anteriores, y como se ha descrito en los esquemas de síntesis generales y en los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos que se han descrito en los esquemas de síntesis generales y en los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Los siguientes ejemplos de profármacos se prepararon usando procedimientos que se han descrito en los esquemas de síntesis generales y en los ejemplos de trabajo anteriores, utilizando los materiales de partida adecuados tal como conoce el experto en la materia.
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I
Figure imgf000127_0002
en la que
Xa es
Figure imgf000127_0001
R1 es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxialquilo, arilalquiloxialquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo;
R2 , R3 y R4 son hidrógeno;
R1 ' es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;
Y es C(CH3)2 ;
R5 y R5 ' en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo y arilo, en donde R5 y R5 ' en cada aparición pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más Rb;
Rb en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, carbonilo, -CN, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, ariloxialquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR2 , -NR5R5', -CF3 , -SO2 R6, - O C ( O ) R 5 , - s O 2 N R 6 R 6 ', -(CH2)mR8 y R9;
R6 y R6 ' en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo, en donde R6 y R6 ' en cada aparición pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, OR2 , alcoxi, heterocicloalquilo, -NR5C(O)NR5R5 ', -C(O)NR5R5 ', -NR5C(O)R5 ', -CN, -NR5SO2 R5 ', -OC(O)R5 , -SO2 NR5R5 ', -SOR7 , -COOH y -C(O)OR7 , o R6 y R6 ' tomados conjuntamente se pueden ciclar para formar -(CH2)qX(CH2)s-;
R7 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1 a C6 , arilo y heteroarilo, en donde R7 puede estar opcionalmente sustituido con -(CH2)wOH;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, C(O)NR6R6 ', -NR5R5 ', -C(O)R6 , -NR5C(O)NR5R5 ' y -N-heteroarilo;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo, heteroarilo, -CN, -(CH2)pN(R6)C(O)R6', -(CH2)pCN, -(CH2)pN(R6)C(O)OR6 ', -(CH2)pN(R6)C(O)NR6R6 ', -(CH2)pN(R6)SO2R6 , -(CH2)pC(O)NR6R6 ', -(CH2)pC(O)OR6 , -(CH2)pOC(O)OR6 , -(CH2)pOC(O)R6 , -(CH2)pOC(O)NR6R6 ', -(CH2)pN(R6)SO2NR6R6 ', -(CH2)pOR6 , -(CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH, -(CH2)pSOR6 y -(CH2)pOCH2C(O)N(R6)(CH2)mOH;
X se selecciona entre el grupo que consiste en -CR5 R5 '-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(O)OR7-, -NC(O)NR5- y -NR5-; Z es nitrógeno;
m es un número entero entre 1 y 6;
n es 1;
p es un número entero de 0 a 5;
w es un número entero entre 0 y 5; y
q y s son, cada uno de ellos independientemente, un número entero entre 1 y 3,
con la condición de que R5 , R5', R6 o R6 ' no pueden ser hidrógeno cuando están unidos bien a un grupo carbonilo o a un grupo sulfona; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en el que cuando Rb es R9, R6 es heterociclo o alquilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 2 en donde R9 es (CH2)pC(O)OR6, (CH2)pOC(O)R6 o (CH2 )pOC(O)N(R6)(CH2 )mOH, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en el que cuando Rb es R9, R6 y R6' son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, donde el alquilo o el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con -C(O)OR7 o -C(O)NR5R5 ', o R6 y R6 ' tomados conjuntamente se pueden ciclar para formar -(CH2)qX(CH2)s-, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 4 en el que R9 es -(CH2 )pN(R6)C(O)OR6, -(CH2 )pN(R6)C(O)NR6R6 o (CH2 )pOC(O)NR6R6, donde R6 y R6 ' son independientemente hidrógeno o alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -C(O)NR5R5 ', donde R5 y R5 ' son independientemente hidrógeno o alquilo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5 7. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000132_0002
o sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000133_0001
o sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000133_0002
o sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto que se ha definido en la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000133_0003
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en otros compuestos de fórmula I, hormona paratiroidea, bisfosfonatos, estrógeno, testosterona, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, moduladores selectivos del receptor de andrógenos, agonistas del receptor de progestina, agentes antidiabéticos, agente antihipertensivos, agentes antiinflamatorios, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, glicósidos cardiacos, agentes que disminuyen el colesterol y miméticos del tiroides.
14. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena, o para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o en el retraso de la progresión o el inicio del síndrome de consunción por VIH, atrofia muscular, lipodistrofia, enfermedad crítica a largo plazo, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad o ARFD en los ancianos, obesidad, enfermedad renal, anorexia, trastornos del sueño, depresión, Síndrome X, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, miopatía cardiaca, disfunción cardiaca asociada a enfermedad valvular y caquexia.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el medicamento se usa en combinación, de manera simultánea o secuencial, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en otros compuestos de fórmula I, hormona paratiroidea, bisfosfonatos, estrógeno, testosterona, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, moduladores selectivos del receptor de andrógenos, agonistas del receptor de progestina, agentes antidiabéticos, agente antihipertensivos, agentes antiinflamatorios, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, glicósidos cardiacos, agentes que disminuyen el colesterol y miméticos del tiroides.
16. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la estimulación de la cicatrización de heridas y/o del sistema inmunitario, o para el aumento de la masa y/o la fuerza muscular o mantener la fuerza muscular y la función en los ancianos, o para aumentar la masa corporal magra, o para mejorar la función cognitiva, o para aumentar la respuesta inmunitaria a la vacunación, o para acelerar la recuperación de una fractura de cadera.
17. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena, o para para uso en el tratamiento o en el retraso de la progresión o el inicio del síndrome de consunción por VIH, atrofia muscular, lipodistrofia, enfermedad crítica a largo plazo, osteoporosis, sarcopenia, fragilidad o ARFD en los ancianos, obesidad, enfermedad renal, anorexia, trastornos del sueño, depresión, Síndrome X, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, miopatía cardiaca, disfunción cardiaca asociada a enfermedad valvular y caquexia.
18. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el medicamento se usa en combinación, de manera simultánea o secuencial, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en otros compuestos de fórmula I, hormona paratiroidea, bisfosfonatos, estrógeno, testosterona, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, moduladores selectivos del receptor de andrógenos, agonistas del receptor de progestina, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes antiinflamatorios, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, glicósidos cardiacos, agentes que disminuyen el colesterol y miméticos del tiroides.
19. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la estimulación de la cicatrización de heridas y/o del sistema inmunológico, o para aumentar la masa muscular y/o la fuerza o para mantener la fuerza y la función muscular en los ancianos, o para aumentar la masa corporal magra, o para mejorar la función cognitiva, o para mejorar la respuesta inmune a la vacunación, o para acelerar la recuperación de la fractura de la cadera.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que comprende adicionalmente al menos un suplemento nutricional.
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