RS55124B1 - Heterociklična aromatična jedinjenja korisna kao sekretagogi hormona rasta - Google Patents

Heterociklična aromatična jedinjenja korisna kao sekretagogi hormona rasta

Info

Publication number
RS55124B1
RS55124B1 YU20050186A YU20050186A RS55124B1 RS 55124 B1 RS55124 B1 RS 55124B1 YU 20050186 A YU20050186 A YU 20050186A YU 20050186 A YU20050186 A YU 20050186A RS 55124 B1 RS55124 B1 RS 55124B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
group
solution
added
Prior art date
Application number
YU20050186A
Other languages
English (en)
Inventor
Guixue Yu
Jun Li
William R Ewing
Richard B Sulsky
James J Li
Joseph A Tino
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31981567&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55124(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS55124B1 publication Critical patent/RS55124B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Nova heterociklična aromatična jedinjenja su korisna u stimulisanju endogene produkcije ili oslobađanju hormona rasta, pomenuta jedinjenja imaju opštu strukturu formule Igde su R1, R1’, R2, R3, R4, Ha, Y, Z i n opisani u tekstu.Ova jedinjenja su korisna u lečenju gojaznosti, osteoporoze (povećanje gustine kosti) i u povećanju mišićne mase i mišićne snage.

Description

SRODNE PRIJAVE
Ovom prijavom zatraženo je pravo prvenstva u odnosu na ..Title 35 § 119{e) of United States provisional Application Nos. 60/408,099,"zavedene 4. septembra 2002. i 60/491,645, zavedene 31. jula 2003., čiji sadržaj je ovde inkorporisan referencama.
OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na nova heterociklična aromatična jedinjenja koja stimulišu endogenu produkciju i/ili oslobađanje hormona rasla. Dalje, sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
ISTORIJAT PRONALASKA
Hormon rasta je važan ne samo za rast tela, nego i za održavanje sastava tela. metabolizam i srčane funkcije u odraslom dobu. Lečenje hormonom rasta se sprovodi i kod odraslih i kod dece koja pate od nedostatka hormona rasta. Lečenje hormonom rasta smanjuje količinu teiesnih masti, povećava masu tela bez masti, pojačava mišićnu snagu, povećava koštanu masu i opšte zdravlje. Ovi pozitivni efekti povezani sa lećenjem hormonom rasta pokazuju da takvo lečenje može biti korisno za lečenje osteoporoze. slabosti kod starijih, komplikovanih preloma, kardiomiopatije, gojaznosti i nekih stanja sa gubitkom azota koja nastaju zbog, na primer, AIDS-a. hronične dijalize, kataboličkih oboljenja i lečenja glukokortikoidima. Johan Svensson,Exp. Opin. Ther. Patents,200010(7) 1071-1080; Ankersen i dr.,DDT,1999, 4(11) 497-506. Osim toga, terapija hormonom rastaje ispitivana i u pogledu reverzibilnih promena kod starijih.
Sadašnji postupci za administriranje hormona rasta su invazivni. tako da se sintetički hormon rasta mora administrirati inekcijama svakodnevno. Prema tome, ako se pokaže da oralna administracija sekretagoga može biti sigurna, efikasna, dobro se toleriše. to će doneti korisni alternativni način lečenja sadašnjem lečenju hormonom rasta.
Sekretagogi hormona rasta su sintetički dobijeni peptidi i nepeptidi koji stimulišu endogenu produkciju i/ili oslobađanje hormona rasta delovanjem na jedan ili više specifičnih receptora na nivou hipofize i hipotalamusa. Prema tome. oralno aktivni sekretagogi hormona rasta su interesantna alternativa tradicionalnoj hormonskoj terapiji, tako da obezbeđuju pogodniji put za lečenje širek spektra oboljenja ili poremećaja povezanih sa nivoom hormona rasta u krvi.
KRATAK OPIS PRONALASKA
U skladu sa prijavljenim pronalaskom, nova heterociklična aromatična jedinjenja imaju opštu strukturu formule 1
gde
Xaje
Rije supstituisana ili nesupstituisana funkcionalna grupa selektovana iz grupe koja se sastoji od alkil, aril, alkenil, alkinil, arilalkil, cikloalkil, heterociklus, alkoksialkil, arilalkiloksialkil, ariloksialkil, heteroaril, cikloalkilalkoksialkil, heteroarilalkoksi, heteroarilalkil, i heterocikloalkil;
R2, R3i R4su vodonik;
Ri" je supstituisana ili nesupstituisana funkcionalna grupa selektovana iz grupe koja se sastoji od vodonika. alkil, cikloalkil, heterociklus, aril i heteroaril;
Yje C(CH3)2;
R5i R5' su u svakom slučaju svaki nezavisno selektovani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, cikloalkil, heterociklus i aril, gde R5i R$ u svakom slučaju mogu biti opcionalno supstituisani jednim ili više Rb;
Rb u svakom slučaju je nezavisno selektovan iz grupe koja se sastoji od alkil, alkenil, alkinil, halogen, cijano, karbonil. -CN. aril, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, cikloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ariloksi, ariloksialkil, heterociklus, heteroaril. heteroarilalkil. -OR2. -NRsRs'. -CF,, -S03R6. -SCkNRf.Rfi', (CH2)mR«i R«»: R(, i Rf,' su u svakom slučaju nezavisno selektovani iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, alkiltioalkil, alkoksialkil, aril, arilalkil, heterociklus. heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil i cikloalkil. gde R<, i R6' u svakom slučaju mogu biti opcionalno supstituisani sa 1 do 3 supstituenta selektovana iz grupe koja se sastoji od halogena, -OR2. alkoksi, heterocikloalkil, -NR5C(0)NRsRs'. -C(0)NR5R5. -NR5C(0)RV, - CN, -NR3S02R5', -OC(0)R5, -S02N R3R5\ -SOR7, -C'OOH i -C(0)OR7, ili R« i R<,' zajedno mogu biti ciklizovani tako da formiraju -{CH2)qX(CH2)s-;
R7 je u svakom slučaju nezavisno selektovano iz grupe koja se sastoji od Cjdo C<, alkil, aril i heteroaril, gde R7može biti opcionalno supstituisan sa (CH2)vvOH: R,s je selektovan iz grupe koja se sastoji od alkoksi, alkoksikarbonil, -C(0)NRAR6', - NR5R5', -C(0)RA, -NR5C(0)N R5R5' i heteroaril;
Rq je selektovan iz grupe koja se sastoji od heterocikloalkil, heteroaril, -CN, -
(CH2)pN(Rf,)C(0)RA', -(CH2)PCN, -(CH2)PN<R6)C(0)OR6\ -(CH2)pN(R<s)C(0)R(,R6', -
(CH2)pN{R6)S02Re>, -(CH2)pC(0)NR(,R6', -(CH:)pC(0)OR6, -(CH2)pOC(0)OR6, -
(CH2)pOC(0)R(), -(CH2)pOC(0)NR6R6'.-fCH2)pN(R(,)S02NR6Rl;.-(CH2)pOR(), (CH2)pOC(0)N(R6)(CH2)mOH-(CH2)pSORtfi-{CH2)pOCH2C(0)N{Rf))(CH2)fflOH;
X je selektovan iz grupe koja se sastoji od -CR5R5'-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, - NC(0)OR7-, -NC(0)NR5i -NR5-;
Z je azot;
m je ceo broj između 1 i 6;
nje 1;
p je ceo broj između 0 i 5; i
w je ceo broj između 0 i 5; i
q i s su nezavisno ceo broj između 1 i 3. pod uslovom da R5, Rs'. Rh ili R^,' nisu vodonik kada su vezani za karbonil grupu ili sulfon grupu, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Definicija formule I iz prethodnog teksta uključuje sve stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli formule I.
Jedinjenja formule I pokazuju aktivnost kao sekretagog hormona rasta, a to je da stimulišu endogenu produkciju i/ili oslobađanje hormona rasta i korisna su u lečenju oboljenja ili poremećaja povezanih sa nivoom hormona rasta, a koji se pominju u tekstu.
Sadašnji pronalazak donosi jedinjenja formule 1 i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja. Posebno, sadašnji pronalazak donosi farmaceutske kompozicije koje uključuju terpijski efikasnu količinu jedinjenja formule I, samog ili u kominaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Osim toga. u skladu sa sadašnjim pronalaskom, jedinjenja za koja je tražena zašita mogu biti korišćena za podizanje nivoa endogenog hormona rasta ili podizanje endogene produkcije ili oslobađanja hormona rasta, u kome je terapijski efikasna količina jedinjenja formule l administrirana sisarima, n. pr.. ljudima, pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje.
Dal je, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, jedinjenja za koja je tražena zašita mogu biti korišćena za prevenciju ili lečenje oboljenja ili poremećaja povezanih sa nivoom hormona rasta sisara. kao što je ovde opisano, u kome je terapijski efikasna količina jedinjenja formule 1 administrirana sisarima t.j., ljudima, pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje.
Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti sama, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima sadašnjeg pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više sredstava aktivnim u opisanim terapijskim područjima.
Dalje, jedinjenja prema sadašnjem pronalasku su korisna za prevenciju, inhibiciju ili lečenje oboljenja koja su definisana ranije i kasnije u tekstu, u kome je terapijski efikasna količna kombinacije jedinjenja formule I i drugog jedinjenja formule 1 i/ili bar jedne vrste terapiskog sredstva, administrirane sisarima, t.j. ljudskim pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje.
Oblici uključuju jedinjenja formule I u kojima Xa ima strukturu
Iako Xa struktura prikazana gore prikazuje Rb supstituenate, Xa stuktura nije ograničena na specifičnu Rb supstituciju ilustrovanu gore, niti je neophodna Rb grupa. Prisustvo Rb supstituenata u Xa strukturi, sledećim Šemama i patentnim zahtevima. pokazuje da jedna Rb grupa može biti opcionalno vezana na bilo kojoj dostupnoj poziciji vezivanja prstena na kojoj je Rb grupa povezana. Dakle, čak iako Xa struktura, Šeme i zahtevi mogu upućivati na poseban oblik, treba razumeti da različite modifikacije, kao što je supstitucija jedne ili više Rb grupa.ili druge modifikacije i terapijski ekvivalentna jedinjenja mogu biti korišćena unutar obima ovde opisanih jedinjenja.
Prioritetna su jedinjenja formule 1 u kojima Rb su Ry, RA je heterociklus ili alkil, opcionalno supstituisan hidroksilom ili halogeno.
Prioritetna jedinjenja formule I su ona gde su Rb su Ry, R<, i Rf,' su nezavisno vodonik, alkil ili cikloalkil, gde su alkil ili cikloalkil opcionalno supstituisani sa -C(0)OR7 ili -C(0)NRsR5', ili RA i Rt,' zajedno mogu biti ciklizovani da formiraju -(CHj^fCHa)«-.
Takođe prioritetna jedinjenja formule 1 su ona gde su Rb su R<), Rq je (CH2)PC(0)OR6, (CH2)pOC(0)R6 ili (CH2)pOC(0)N(R6)(CH2)mOH.
Takođe prioritetna jedinjenja formule I su ona gde je Ry
(CH2)pN(R6)C(0)OR6', -(CH2)pN{R6)C(0)NR6R6\ ili (CH2)pOC(0)NR(1R(;. gde su Rh i R6' nezavisno vodonik ili alkil, gde je alkil opcionalno supstituisan sa -CtONRsRs', gde su R5i R5' nezavisno vodonik ili alkil.
Dalji prioritetni oblici uključuju jedinjenja formule I koja imaju strukturu:
Dodatni prioritetni oblici uključuju jedinjenja formule I koja imaju strukturu:
Sva jedinjenja ovog pronalaska imajunajmanje jedan asimetrični centar, što je obeleženo zveudicom u strukturnoj formuli 1. Dodatni asimetrični centri mogu postojati na molekulu u zavisnosti od prirode različitih supstituenata na molekulu. Svaki takav asimetrični centar će dati dva optička i/omera i težnja je da svi takvi optički izomeri. izdvojeni. Čisti ili delimično prečišćeni optički izomeri ili njihove racemske smeša. budu uključene unutar obima ovog pronalaska. U slučaju asimetričnog centra predstavljenog zvezdicom u formuli I. aktivnija i prema tome prioritetnija konfiguracija je R kao što je određeno R/S pravilima. Izomeri mogu biti izdvojeni konvencionalnim postupcima, na primer hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U tekstu su korišćene sleđeće skraćenice:
Boe =/erc-butoksikarbonil
CBZ = benziloksikarbonil (ili karbobenzoksi)
DIBAL = diizobutilaluminijum hiđrid
DMAP = 4-(dimetilamino)piridin
DMF = N,N-dimetilforrnamiđ
EDAC = l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
EtOAc = etil acetat
HOBT = hidroksibenztriazol
HPLC = tečna hromatografija visokih performansi
LC/MS = tečna hromatografija visokih performansi/masena spektrometrija
MS ili Mass Spec = masena spektrometrija
Pd/C = paladijum na aktivnom uglju
TFA = trifluorosirćetna kiselina
YMC = zaštitni znak YMC Co. Ltd.. Kvoto. Japan
g = gram(i)
h ili hr = sat(i)
min = minut(i)
ml = mililitar
mg = miligram(i)
mol = mol(i)
mmol = milimol(i)
nM = nanomol
r.t. = sobna temperatura
Et = etil
i-Pr = izopropil
Me = metil
Sledeće definicije su korišćene u ovoj specifikaciji, ako nije drugačije naglašeno u posebnim slučajevima.
Ako nije drugačije naznačeno, termin ..alkil"koji se koristi ovde sam ili kao deo druge grupe, uključuje prave i razgranate lance ugljovođonika. koji sadrže 1 do 40 ugljenikovih atoma, pretežno 1 do 20. još češće 1 do ugljenikovih atoma, u normalnom lancu, kao stoje metil, etil, propil, izpropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dinietilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil. decil. undecil. dodecil. različiti razgranati lanci njihovih izomera. i slično. Dalje, alkil grupe, kao što je ovde definisano, mogu biti opcionalno supstituisane na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu sa jednom ili više funkcionalnih grupa obično vezanom za takve lance kao što su, ali nije ograničeno na, alkil, aril, alkenil, alkinil, hidroksi, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkoksi,
o
arilalkiloksi, alkanoil, amino, halo, tio, cijano, karboksil, karboniK<!>'), amino, amido, haloaril, CF.?, OCF3, ariloksi. heteroaril. cikloalkilaikoksialk.il. eikloheteroalkil i slično, da bi formirale alkil grupe kao što su trifluoro metil, 3-hidroksiheksil, 2-karboksipropil, 2-tluoroetil. karboksimetil. cijanobutil i slično.
Ako nije drugačije naznačeno, termin ..cikloalkil" koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, uključuje zasićene ili delimično nezasićene (sa jednom ili dve dvogube veze) ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže 1 do 3 prstena, uključuju monociklični alkil, biciklični alkil i triciklični alkil. koji sadrže ukupno 3 do 20 ugljenikovih atoma koji formiraju prstenove. pretežno 4 do 10 atoma, koji formiraju prsten i koji mogu biti sjedinjeni u 1 aromatični prsten kao što je opisano za aril, koji uključuje ciklopropil. ciklobutil. ciklopentil. cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil, cikloheksenil.
bilo koja od ovih grupa može biti opcionalno supstituisana s I do 3 supstituenta kao stoje detinisano ranije za alkil.
Termin ..aril"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe se odnosi na monociklične i biciklične aromatične grupe koje sadrže 6 do 10 ugljenikovih atoma u prstenu (kao što su fenil ili naftil) i mogu opcionalno sadržati jedan do tri dodatna prstena sjedinjena za ..aril" (kao što su aril. cikloalkil. heteroaril ili cikloheteroaril prstenovi) i mogu biti opcionalno supstituisani na bilo kom dostupnom ugljenikovom atomu jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja sadrži vodonik. halo, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, trifluorometil, trifluorometoksi. alkinil, đkloalkilalkii. fluorenil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, aril, heteroaril, aril alkil, ariloksi, ariloksialkil, arilalkoksi, ariltio, arilazo, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilheteroaril, heteroariloksi, hiđroksi, nitro, okso, cijano. amino. supstituisani amino, gde amino uključuje 1 ili 2 supstituenta (alkil, aril ili bilo koje od aril jedinjenja pomenutih u definicijama), tiol, alkiltio, ariltio, heteroaril ti o, ariltioalkil, alkoksianltio, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil. alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfinil, arilsulfinilalkil, arilsulfonilamino ili arilsulfonaminokarbonil ili bilo koji od alkil supstituenata pomenutih ranije.
Termin ..arilalkil" koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na alkilgrupe koje su definisane ranije i imaju aril supstituent, kao što je benzil. fenetil ili naftilpropil. gde pomenute aril i/iti alkil grupe mogu biti opcionalno supstituisane kao što je definisano ranije.
Termin ..alkoksi'"ili ..ariloksi"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, uključuje alkil ili aril grupu kao stoje detinisano ranije, vezanu preko kiseonikovog atoma.
Ako nije drugačije naznačeno, termin ..alkenil"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na prave ili razgranate lance od 2 do 20 ugljenikovih atoma, pretežno 3 do 12 atoma, još češće 2 do 6 atoma u pravilnom lancu, koji uključuje jednu ili više dvogubih veza u pravilnom lancu, kao što je vinii. 2-propenil, 3-buteniI. 2-butenil, 4-pentenil, 3-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 2-heptenil. 3-heptenil, 4-heptenil, 3-oktenil, 3-nonenil, 4-decenil, 3-undecenil, 4-dodecenil. 4.8,12-tetradekatrienil i slično, i mogu biti opcionalno supstituisani jednom ili više funkcionalnih grupa koje su definisane za alkil.
Ako nije drugačije naznačeno, termin ..alkinil"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na prave ili razgranate lance od 2 do 20 ugljenikovih atoma, pretežno 2 do 12 atoma, još češće 2 do 8 atoma u pravilnom lancu, koji uključuje jednu ili više trogubih veza u pravilnom lancu, kao stoje 2-propinil, 3-butinil, 2-butinil, 4-pentinil, 3-pentinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 2-heptinil. 3-heptinil. 4-heptinil, 3-oktinil, 3-noninil. 4-decinil, 3-undecinil, 4-dodecinil i slično i mogu biti opcionalno supstituisani jednom ili više funkcionalnih grupa koje su definisane za alkil.
Termin ..alkilen"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na alkil vezujuće grupe koje imaju jednu vezu za vezivanje drugih grupa i dva različita ugljenikova atoma i mogu biti opcionalno supstituisane kao što je detinisano ranije za ..alkil".
Termini ..alkenilen"i ..alkinilen"koji se ovde koriste sami ili kao deo druge grupe, se odnose na alkenil i alkinil vezujuće grupe koje imaju jednogubu vezu za vezivanje dva različita ugljenikova atoma i mogu biti opcionalno supstituisane kao što je detinisano ranije za ..alkil".
Termin ..halogen"ili ..halo"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na hlor, brom, fluor i jod.
Termin ..heteroaril" koji se ovde koristi, se odnosi na 5-, 6- ili 7-očlani aromatični heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma selektovanih iz grupe koja sadrži azot, sumpor, kiseonik i/ili SO ili SOjgrupu. Takvi prstenovi mogu biti sjedinjeni sa drugim cikloalkil, cikloheteroalkil, aril ili heteroaril prstenom i moguće sa N-oksidima. Opcionalno heteroaril grupe mogu biti supstituisane jednom ili više funkcionalnih grupa, koje su obično vezane za lanac kao što je opisano kod alkila.
Termini ..heterociklo"...heterociklus"ili ..heterociklični". koji se ovde koriste, predstavljaju nesupstituisane ili supstituisane stabilne 4-, 5-, 6- ili 7-očlane monociklične prstenaste sisteme koji mogu biti zasićeni ili nezasićeni i koji se sastoje od ugljenikovih atoma i od jednog do četiri heteroatoma selektovanih od N. O, S i SO ili SOt grupe, gde azotov i sumporov atom mogu mogu biti opcionalno oksidisani i azotov heteroato može biti opcionalno kvaternizovan. Heterociklični prsten može biti vezan za bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom što daje stabilnu strukturu. Primeri takvih heterocikličnih grupa uključuju, ali ne ograničavaju, piperidinil. piperazinil. oksopiperaz.iniI. oksopiperidinil i oksadiazolil. Heterociklo grupa može biti opcionalno supstituisana jednom ili više funkcionalnih grupa, kao što je opisano kod alkila.
Termin „heterocikloalkil"ih ..heteroalkilaikil"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na heterociklo ili heteroaril grupu, respektivno. vezanu preko alkil grupe.
Termin ..heteroarilaikoksi"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, sc odnosi na heteroaril grupu vezanu preko alkoksi grupe.
Termin ..cikloalkilalkoksialkil"i ..arila!kik>ksialkil"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na cikloalkil grupu i aril grupu, respektivno. vezanu preko alkoksi grupe, koje je u vezi sa alkil grupom.
Termin ..arilen"ili ..heteroarilen"koji se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe, se odnosi na alkilen. alkenilen ili alkinilen vezujuće grupe kao što je detinisano ranije, gde pomenute alkilen. alkenilen ili alkinilen vezujuće grupe sadrže aril (Ar) ili heteroaril(Het) grupu u ugljenikovom lancu. Primeri uključuju, ali ne ograničavaju. -(CH2)2-Ar-(CH2)2- ili
-(CH2)2-Het-(CH2)2-.
Termin ..karboni!"koji se ovde koristi, se odnosi na -C{0)- grupu, ili kada se odnosi na mogući supstituent, odnosi se na (=0) grupu vezanu za bilo koji dostupan ugljenikov atom u funkcionalnoj grupi ili vezujućoj grupi koji je supstituisan.
Termin ..fenoksi" koji se ovde koristi, se odnosi na fen i 1 supstituent vezan preko kiseonikovog atoma. Opcionalno fenil prsten fenoksi grupe može biti supstituisan jednom ili više funkcionalnih grupa, kao što je opisano za aril.
Administracija terapijskog sredstva sadašnjeg pronalaska uključuje administraciju terapijski efikasne količine sredstva ovog pronalaska. Termin ..terapijski efikasna količina"koji se ovde koristi se odnosi na količinu terapijskog za lečenje ili prevenciju stanja koja se mogu lečiti administracijom kompozicija pronalaska. To su količine koje su dovoljne da pokažu primetne terapijske, preventivne ili poboljšavajuće efekte. Efekti mogu uključiti, na priiner, lečenje ili prevenciju ovde nabrojanih stanja. Precizna efikasna količina za svaki subjekt će zavisiti od njegove veličine i zdravstvenog stanja, prirode i stepena stanja koje tretira, preporuke lekara i lekova ili kombinacija lekova izabranih za administraciju. Prema tome. ne mogu se unapred odrediti tačne efikasne količine.
Bilo koje jedinjenje koje se može konvertovatiin vivo,tako da daje bioaktivno sredstvo (t.j., jedinjenje formule 1) je prolek.
Termin ..prolek estar"koji se ovde koristi, uključuje estre i karbonate dobijene reagovanjem jednog ili više hidroksila fomule 1 sa alkil. alkoksi ili aril supstituisanim acilirajućim sredstvom koje se koristi u procedurama za dobijanje acetata, pivalata, metilkarbonata, benzoata i slično.
Različiti oblici poznatih proiekova su opisani u :
a)The Prctctice of Medicinu! Chemistrv,Camille G. Wennuth i dr., Ch 31.
(Academic Press, 19%);
b)Design ofProdrugs,edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); i
c)A Textbook of Dmg Design and Developmeni,P. Krogsgaard-Larson i H.
Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191 (Hanvood Academic Publishers. 1991).
Svi stereoizomeri jedinjenja sadašnjeg pronalaska su razmatrani, bilo u smeši ili u čistom ili uglavnom čistom obliku. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu imati asimetrične centre na bilo kom ugljenikovom atomu, uključujući bilo koji od R supstituenata. Prema tome, jedinjenja formule 1 mogu postojati u enantiomerskim ili diastereomerskim oblicima ili njihovim smešama. Procesi za dobijanje mogu koristiti racemate, cnantiomere ili diastereomere kao početni materijal. Kada su diastereomeri ili enantiomeri dobijeni. mogu se odvojiti uobičajenim postupcima, na primer hromatografskim tehnikama ili frakcionom kristalizacijom.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I sadašnjeg pronalaska uključuju soli alkalnih metala, kao što su litijum. natrijum ili kalijum. soli zemno alkalnih metala, kao što su kalcijum ili magnezijum. kao i cink ili aluminijum i drugi katjoni kao što su amonijum, holin, dietanolamin, ctilendiamin, t-butilamin, t-oktilamin, dehidroabietilamin, kao i farmaceutski prihvatljivi anjoni. kao što su hlorid. bromid. jodid. tartarat, acetat. metansulfonat, maleat, sukcinat. glutarat. stearat i soli prirodnih amino kiselina, kao što su arginin, lizin. alanin i slično.
OPŠTE ŠEME SINTEZE
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu dobiti prema sledećim opštim sintetičkim reakcionim šemama. kao i relevantnim procedurama objavljenim u literaturi. Primeri reagensa, procedura i uslova za ove reakcije su prikazani kasnije u tekstu i u radnim primerima. Početni materijali su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti jednim od poznatih postupaka. Ako nije drugačije naglašeno, različiti supstituenti jedinjenja su definisani na isti način kao formula 1.
High Speed Analoging (HSA) se može koristiti u dobijanju jedinjenja. na primer. kada intermedijatori imaju amin poziciju ili aktivnu aromatsku poziciju, kao što su halogenovani Ql i 02.
ŠEMA I
Šema I opisuje opštu sintezu dobijanja jedinjenja formule 1. Za vreme pripremanja jedinjenja formule I. jedna ili više zaštitnih grupa se mogu koristiti, reakcioni uslovi za protekciju i deprotekciju se mogu naći u ..Protective Groups in Organic Svnthesis"Greene i dr., John Wiley and Sons Ine, 1991, ili drugi poznati postupci.
Jedinjenja formule 1 se mogu dobiti iz jedinjenja formule II i amina XXXII koristeći odgovarajući aktivirajući reagens karbonske kiseline u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućeg reagensa karbonske kiseline su izobutilhlorofonnat. karbonildiimidazol. dicikloheksilkarbodiimid, pentofluoro fenol trifluoroacetat, ili l-{3-dimetilaminopropil)~3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su su etar. dioksan. tetrahiđrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili metilen hlorid. Ako su Pv, i R4amin protektivne grupe, kao što su Boe-. CBZ ili Tritil. biće deprotektovane da bi se dobili krajnji proizvodi. Reakcioni uslovi za deprotekciju se mogu naći u ..Protective Groups in Organic Svnthesis"Greene et al., John VVilev and Sons Inc. 1991, ili drugim poznatim postupcima.
Jedinjenje XXXII se može dobiti đeprotekcijom jedinjenja IV. gde je PG odgovarajuća amino protektivna grupa, kao šio je Boe-, CBZ ili Tritil, itd. Primeri deprotektivnih reagensa za Boe- su hlorovodonik u dioksanu, TFA u dihlorometanu, itd.; primer deprotekcije za CBZ je katalitička hidrogenizacija. primer deprotekcije za Tritil je hlorovodonik u acetonu ili tetrahiđrofuran u.
Jedinjenje XXXIII se može dobiti iz jedinjenja XXXIV. Kada je C^O hidroksilna grupa u jedinjenju XXXIV. može biti konvertovana u azid grupu, a zatim redukovana. da bi se dobila amino grupa u jedinjenju XXXIII. (na primer, videti Lautens idr., J. Org. Chem.
(1997) 62, 5246-5247). Kada je C—O karbonil grupa, može biti redukovana u hidroksil grupu, zatim konvertovana u amino grupu u jedinjenju XXXIII. Alternativno, može biti konvertovana u O-metil oksim, zatim redukovana da bi se dobila amino grupa u jedinjenju XXXIII. Redukcija O-metil oksima u amin se može izvesti boran tetrahiđrofuran kompleksom ili drugim poznatim postupcima.
Jedinjenje XXXIV se može dobiti reakcijom jedinjenja XXXVI i jedinjenja XXXV. Jedinjenje XXXV [Y = H, SPh, Cl, NMe(OMe)] se može dobiti poznatim hemijskim postupcima. Jedinjenje XXXVI (M = Li, MgBr, MgCI, ZnBr, Znl) je organometalni intermedijator. koji se može dobiti iz odgovarajućeg prekursora (X = B. I. Cl) ili drugim poznatim postupcima. Organski cink reagensi se mogu dobiti tretiranjem arilbromida ili ariljodida sa Rieke<*>cink metalom, kao sto je opisano uJ. Org. Chem.(1991), 56, 1445 iliTetrahedron(1997). 53. 1925. Alternativno, može se dobiti tretiranjem arilbromida ili ariljodida sa n-BuLi ili terc-BuLi, a zatim dodavanjem cink bromida ili cink jodida.
Jedinjenja formule la se mogu dobili aminolizom jedinjenja formule II koristeći odgovarajući aktivirajući reagens karbonske kiseline i amin III u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućih reagensa karbonske kiseline uključuju izobutilhlorofbrmijat, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimid, pentofluorofenol trifluoroacetat ili 1-(3-dimetilaminopropiI)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su etri. uključujući tetrahiđrofuran i dioksan, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili metilen hlorid. Ako su Rii R4amin protektivne grupe, kao što su Boe-. CBZ ili Tritil. biće deprotektovane da bi se dobili krajnji proizvodi. Deprotekcije su izvedene poznatim postupcima koji u dalje opisani.
Jedinjenje III se može dobiti deprotekcijom jedinjenja IV. gde je G odgovarajuća amino protektivna grupa, kao što su Boe-, CBZ. itd.. koje se obično koriste. Primeri deprotektivnih reagensa za Boe- su hlorovodonik u dioksanu, TFA, itd.; primer deprotekcije za CBZ je katalitička hidrogenizacija.
Jedinjenje IV se može dobiti iz jedinjenja V đehidracijom. Primeri dehidrirajućih sredstava su POClj, SOG2, HC1, HOAc i Mitsunobu reakcije.
Jedinjenje V se može dobiti iz jedinjenja VII aminolizom koristeći odgovarajući aktivirajući reagens karbonske kiseline i amin VI u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućih reagensa karbonske kiseline uključuju izobutilhlorofonnijat. karbonildiimidazol, dicikloheksil karbodiimid, pentofluorofenol trifluoroacetat ili l-(3-đimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su etri. uključujući tetrahiđrofuran i dioksan, N,N-dimetilformamid. acetoni tri) ili metilen hloriđ. lako jedinjenje VI ima dva Rb supstituenta na piridin prstenu, šeme se ne ograničavaju na jednu Rb grupu, niti je Rb grupa neophodna. Prisustvo Rb supstituenata u Šemi Ha i sledećim Šemama. pokazuje da jedna ili više Rb grupa mogu biti opcionalno vezane na bilo kojoj ostupnoj poziciji vezivanja na prstenu na kome se nalazi Rb grupa, lako Šema Ha i kasnije Šeme mogu određivati posebne oblike, razumljivo je da se mogu izvršiti različite modifikacije, kao stoje supstitucija jedne ili više Rb grupa, ili razne druge modifikacije.
Alternativno, jedinjenje V se može dobiti kondenzacijom jedinjenja IX i VIII (gde je X odlazeća grupa, kao što je halogen) u inertnom rastvaraču na povišenoj temperaturi. Primeri inertnih rastvarača su DMF. THF, dioksan. acetonitril, piridin i inertni alkohol, kao što je etanol. Temperature mogu biti u rasponu od 40 do 150°C.
Jedinjenje IX se može dobiti hidrazinolizom jedinjenja X poznatim postupcima.
Alternativno, jedinjenje IV se može dobiti hidrazinolizom jedinjenja XI u inertnom rastvaraču na povišenoj temperaturi. Primeri inertnih rastvarača su hidrazin. I lOAc. TUF. dioksan. piridin i inertni alkohol, kao sto je etanol. Temperature mogu biti u rasponu od 40 do 150°C.
Jedinjenje XI se može dobiti kondenzacijom XII i VII odgovarajućim aktivirajućim reagensom karbonske kiseline u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućih reagensa karbonske kiseline uključuju izobutilhlorotbrmijat. karbonildiimidazol. dicikloheksil karbodiimid, pentofluoro fenol trifluoroacetat ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su etri. uključujući tetrahiđrofuran i dioksan. N,N-dimetilformamid, acetonitril ili metilen hlorid.
Šema lila opisuje opšte sekvence sinteze za dobijanje jedinjenja formule XIII (gde E može biti CH2, CRaRb. NRa, O, S, S02, SO. CO, C(0)0, C(0)NRa i m i n mogu biti
nezavisno ceo broj između 0 i 6, pod uslovom da m i n zajedno formiraju 5 do 12-očlani prsten.
Jedinjenja formule XIII se mogu dobiti aminolizom jedinjenja formule II koristeći odgovarajući aktivirajući reagens karbonske kiseline i amin XIV u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućih reagensa karbonske kiseline uključuju izobutilhloroformijat. karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimid, pentofiuorofenol trifluoroacetat ili l-(3-dimetilaminopropiI)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su etri, uključujući tetrahiđrofuran i dioksan, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili metilen hlorid. Ako su Rii R4amin protektivne grupe, kao što su Boe-, CBZ ili Tritil. biće deprotektovane da bi se dobili krajnji proizvodi. Deprotekcije su izvedene poznatim postupcima koji u dalje opisani.
Jedinjenje XIV se može dobiti deprotekcijom jedinjenja XV. gde je PG odgovarajuća amino protektivna grupa, kao što su Boe-, CBZ. itd.. koje se obično koriste. Primeri deprotektivnih reagensa za Boe- su hlorovodonik u dioksanu, TFA, itd.; primer deprotekcije za CBZ je katah'tička hidrogenizacija.
Jedinjenje XVI se može dobiti iz jedinjenja X u đehidrirajućim uslovima u protonskim i aprotičnim rastvaračima. Dehidrirajući uslovi se mogu dobiti korišćenjem protonskog rastvarača samog ili u kombinaciji sa đehidrirajućim sredstvima kao što su HOAc. PPTS ili Mitsunobu reakcijama u inertnim rastvaračima.
Jedinjenje XVI se može dobiti kuplovanjem jedinjenja IX i jedinjenja XVII u inertnom rastvaraču.
Šeme IVa-lVc se mogu ivesti koristeći slične postupke kao što je opisano u Šemi lila. gde su intermedijatori XVIIIa. XVIIIb i XVIIIc korišćeni umesto intermedijatora XVIII. m i n mogu biti nezavisno ceo broj od 0 do 5, pod uslovom da m i n zajedno formiraju 6-12-očlani prsten.
Jedinjenja formule XIX se mogu dobiti iz jedinjenja formule II i amina XX koristeći odgovarajući aktivirajući reagens karbonske kiseline u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućih reagensa karbonske kiseline uključuju izobutilhlorofonnijat, karbonildiimidazol, đicikloheksilkarbodiimid, pentofluoro fenol trifluoroacetat ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su etri. uključujući tetrahiđrofuran i dioksan, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili metilen hlorid. Ako su R3i R4amin protektivne grupe, kao Što su Boe-. CBZ ili Tritil. biće deprotektovane da bi se dobili krajnji proizvodi. Reakcioni uslovi za deprotekciju se mogu naći u ..Protective Groups in Organic Svnthesis"Greene et al.. John Wiley and Sons Ine, 1991, ili drugim poznatim postupcima.
Jedinjenje XX se može dobiti đeprolekcijom jedinjenja XXI, gde je PG odgovarajuća amino protektivna grupa, kao što su Boe-, CBZ ili Tritil, itd. Reakcioni uslovi za deprotekciju se mogu naći u ..Protective Groups in Organic Synthesis"Greene et al., John Wiley and Sons Ine, 1991, ili drugim poznatim postupcima. Primeri deprotektivnih reagensa za Boe- su hlorovodonik u dioksanu. TFA u dihlorometanu, itd.; primer deprotekcije za CBZ je katalitička hidrogenizacija, primer deprotekcije za Tritil je hlorovodonik u acetonu ili tetrahidrofuranu.
Jedinjenje XXI se može dobiti iz jedinjenja XXII (X = Cl ili F). Jedinjenje XXII prvo reaguje sa hidroksiaminom da bi se dobio oksim intermedijator, zatim sledi ciklizacija u baznim uslovima ili drugim poznatim postupcima.
Jedinjenje XXII se može dobiti iz jedinjenja XXIII tretiranjem odgovarajućim cink reagensom u inertnom rastvaraču, kao što su etri. tetrahiđrofuran ili toluen. Organski cink reagensi se mogu dobiti tretiranjem arilbromida ili ariljodida sa Rieke<*>cink metalom, kao što je opisano uJ. Org. Chem.(1991), 56, 1445 iliTetrahedron(1997), 53, 1925. Alternativno, može se dobiti tretiranjem arilbromida ili ariljodida sa n-BuLi ili terc-BuLi, a zatim dodavanjem cink bromida ili cink jodida.
Jedinjenje XXIII se može dobiti iz jedinjenja formule VII i merkapto jedinjenja kao što je tiofenol. koristeći odgovarajuće aktivirajuće reagense karbonske kiseline u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućih reagensa karbonske kiseline uključuju izobutilhloroformijat, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimid, pentofluoro fenol trifluoroacetat ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su etri, uključujući tetrahiđrofuran i dioksan. N,N-dimetilformamid, acetonitril ili metilen hlorid.
Jedinjenje XXIV se može dobiti iz jedinjenja formule II i amina XX koristeći odgovarajući aktivirajući reagens karbonske kiseline u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućeg reagensa karbonske kiseline su izobutilhloroformat, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimid, pentofluoro fenol trifluoroacetat, ili l-(3-dimetilaminopropii)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su su etar. dioksan. tetrahiđrofuran. N.N-dimetiiformamid, acetonitril ili metilen hlorid. Ako su R?i R4amin protektivne grupe, kao što su Boe-. CBZ ili Tritil. biće deprotektovane da bi se dobili krajnji proizvodi. Reakcioni uslovi za deprotekciju se mogu naći u ..Protective Groups in Organic Svnthesis"' Greene et al., John Wiley and Sons Inc. 1991, ili drugim poznatim postupcima.
Jedinjenje XX se može dobiti se može dobiti deprotekcijom jedinjenja XXI. gde je PG odgovarajuća amino protektivna grupa, kao što su Boe, CBZ ili Tritil. itd. Reakcioni uslovi za deprotekciju se mogu naći u ..Protective Groups in Organic Svnthesis"Greene et al., John Wiley and Sons Ine, 1991, ili drugim poznatim postupcima. Primeri deprotektivnih reagensa za Boe- su hlorovodonik u dioksanu. TFA u dihlorometanu, itd.; primer deprotekcije za CBZ je katalitička hidrogenizacija. primer deprotekcije za Tritil je hlorovodonik u acetonu ili tetrahidrofuranu.
Jedinjenje XXI se može dobiti iz jedinjenja XXII (X = Cl ili F). Jedinjenje XXII prvo reaguje sa hidroksiaminom da bi se dobio oksim intermedi jator. zatim sledi ciklizacija u baznim uslovima ili drugim poznatim postupcima.
Jedinjenje XXII se može dobiti redukcijom azido jedinjenja XXV. a zatim protekcijom dobijenog amin intermedijatora amin protektivnom grupom, kao što su Boe. CBz ili Tritil. itd. Primeri redukcionih reakcija su hidrogenizacija trifenilfosfinom u vodenom rastvoru tetrahidrofurana. Reakcioni uslovi za protekciju dobijenog amin intermedijatora se mogu naći u ..Protective Groups in Organic Svnthesis"' Greene et al., John Wiley and Sons Ine, 1991, ili drugim poznatim postupcima.
Jedinjenje XXV se može dobiti iz jedinjenja formule XXVI u dva koraka ili drugim poznatim postupcima. Tretiranjem jedinjenja XXVI hromom se dobija u-bromoketon intermedijator, čemu sledi tretiranje azidjonom. kao stoje natrijum atid.
Jedinjenje XXVI se može dobiti iz jedinjenja XXVII organo metalnim reagensom XXIXa ili XXIXb.
Jedinjenje XXVII se može dobiti iz kiseline XXVIII i N.O-dimetil-amin hidrohlorida koristeći odgovarajući aktivirajući reagens karbonske kiseline u inertnom rastvaraču. Primeri aktivirajućeg reagensa karbonske kiseline su izobutilhloroformal, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimid, pentofluoro fenol trifluoroacetat, ili t-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid. Primeri inertnih rastvarača su su etar, dioksan. tetrahiđrofuran, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili metilen hlorid. Alternativno, kiselina XXVIII može biti konvertovana u odgovarajući kiseli hlorid. koristeći oksalil hlorid. tionil hlorid, ili drugim poznatim postupcima. Dobijeni kiseli hlorid zatim može reagovati sa N,0-dimetil-amin hidrohloridom u prisustvu baze. kao što je trimetilamin u inertnom rastvaraču.
Jedinjenje XXIXa je poznato kao Grinjarov reagens. i može se dobiti poznatim hemijskim postupcima.
Jedinjenje XXIXb se može dobiti tretiranjem jedinjenja XXXb sa MeLI ili n-BuLi poznatim hemijskim postupcima.
UPOTREBA 1 KOMBINACIJE
Upotreba
Jedinjenja formule I koja deluju oslobađajuće na hormon rasta se mogu davali životinjama, kao i ljudima, da bi oslobodila hormon rasta in vivo. Na primer, jedinjenja se mogu davati ekonomski važnim životinjama, kao što su svinje, goveda, ovce i slično, da bi ubrzala i povećala njihov rast. kao i proizvodnju mleka kod odgovarajućih životinja.
Sadašnji pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivni sastojak, bar jedno jedinjenje formule I sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Opcionalno. aktivni sastojak farmaceutske kompozicije može sadržati i pomažuće sredstvo rasta kao dodatak bar jednom jedinjenju formule I ili drugu kompoziciju koja pokazuje drugačiju aktivnost, na primer. antibiotik ili druga farmaceutski aktivna sredstva.
Pomažuća sredstva rasta uključuju, ali ne ograničavaju. TRH. dietilstilbestrol, teofilin, enkefaline, E serije prostaglandina, jedinjenja opisana u U.S. Patent No. 3,239,345, na primer zeranol i jedinjenja opisana u US. Patent No. 4.036,979, na primer, sulbenoks ili peptidi opisani u U.S. Patent No. 4.411,890.
Dalja upotreba opisanih jedinjenja formule I sadašnjeg pronalaska je u kombinaciji sa drugim sekretagogima hormona rasta, kao što su GHRP-6, GHRP-1 koji su opisani u US.
Patent No. 4,411,890; i publikacijama W0 89/07110 i WO 89/07111 i B-HT920 ili oslobađajući faktori hormona rasta i njihovi analozi ili hormon rasta i njegovi analozi ili somatomeđini, uključujući IGF-1 i IGF-2. Takođe se mogu kombinovati sa paratireoidnim hormonom ili bifosfonatima, kao što je MK.217 (alendronat) u lečenju osteoporoze.
Jedinjenja formule 1 sadašnjeg pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa estrogenom. testosteronom, selektivnim modulatorom estrogenskih receptora, kao što su tamoksifen ili raloksifen, ili selektivnim modulatorima androgenih receptora, koji su opisani u Edvvarđs, J. P. i dr.,Bio. Med. Chem.Let., 9, 1003-1008 (1999) i Hamann, L. G. i dr.,J. Med. Chem.,42,210-212 (1999), za lečenje metaboličkog sindroma, održavanje mišićne snage i funkcionisanje starijih, reverziju ili prevenciju fizičke slabosti kod starijih ljudi, stimulaciju i povećanje mišićne mase i mišićne snage, smanjenje protein kataboličkog odgovora posle velikih operacija ili trauma; smanjenje kaheksije i gubitka proteina tokom hroničnih oboljenja, kao što ja karcinom ili AIDS; poboljšanje mišićne pokretljivosti i održavanje kožne debljine i elastičnosti.
Ova jedinjenja se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa agonistima progestin receptora („PRA").
Upotreba hormona rasta je različita. Upotreba jedinjenja ovog pronalaska u cilju stimulacije oslobađanja endogenog hormona rasta može imali iste efekte kao i upotreba samog hormona rasta.
Dobro je poznato da je poznata i potencijalna upotreba hormona rasta veoma različita. Recimo, jedinjenja formule I se mogu davati u cilju stimulisanja oslobađanja endogenog hormona rasta i imaju isti efekat kao i davanje samog hormona rasta. Jedinjenja formule I su korisna za stimulaciju oslobađanja hormona rasta (n.pr.. kod starijih); održavanje mišićne snage i funkcije (n.pr.. kod starijih): reverziju ili prevenciju slabosti ili opadanja telesnih funkcija (..ARFD") kod starijih: prevenciju sporednih kataboličkih efekata upotrebe glukokortikoida: prevenciju i lečenje osteoporoze: lečenje sindroma hroničnog umora (CFS); lečenje sindroma akutnog zamora i gubitka mišićne mase posle elektivnih hirurških zahvata: stimulaciju imunog sistema, uključujući poboljšanje imunog odgovora na vakcinaciju; ubrzanje zarastanja rana; Ubrzanje zarastanja koštanih preloma (recimo prelom kuka); ubrzanje zarastanja komplikovanih preloma, n.pr.. poremećaj osteogeneze; ubrzanje obnove ili rasta zuba: održavanje senzornih funkcija (n.pr., sluha, vida, mirisa i ukusa); lečenje sekundarnih preloma: lečenje zastoja u rastu: lečenje zastoja u rastu kao rezultat bubrežne slabosti ili insuficijencije: lečenje kardiomiopatije; lečenje propadanja u vezi sa hroničnim oboljenjima jetre; lečenje trombocitopenijc: lečenje zastoja u rastu zbog Kronove bolesti; lečenje sindroma kratkih creva: lečenje sindroma iritiranih creva; lečenje inflamatornih crevnih oboljenja: lečenje Kronove bolesti i ulcerativnog kolitisa; lečenje propadanja zbog hroničnog opstruktivnog plućnog oboljenja (COPD): lečenje komplikacija kod transplatacija; lečenje niskog rasta, kod dece sa deficitom hormona rasta ili zbog hroničnih oboljenja; lečenje gojaznosti i zaostajanja u rastu u vezi sa gojaznošću; lečenje anoreksije (n.pr., zbog kaheksije ili starenja): lečenje zastoja u rastu zbog Prader-Vili sindroma i Tarnerovog sindroma: povećanje rasta kod pacijenata koji imaju delimični nesenzitivni sindrom hormona rasta; ubrzanje oporavka i skraćenje hospitalizacije kod opečenih pacijenata: lečenje intrauterinog zastoja u rastu, skeletne dispiazije, hiperkortikoizma i Kušingovog sindroma: indukciju pulsirajućeg oslobađanja hormona rasta; nadoknada hormona rasta kod pacijenata pod velikim stresom: lečenje osteohondrodisplazije; lečenje Nunanovog sindroma: lečenje šizofrenije: lečenje depresije; poboljšanje kognitivnih funkcija (n.pr.. lečenje demencije); lečenje Alchajmerove bolesti; lečenje usporenog zarastanja ran i psihosocijalne deprivacije: lečenje katabolizma u vezi sa plućnom distinkcijom i zavisnošću od veštačke venitlacije: lečenje srčane disfunkcije (n.pr.. zbog oboljenja zalistaka. infarkta miokarda. srčane hipertrofije ili kongestivne srčane insuficijencije); smanjenog krvnog pritiska: zaštita od ventrikularne disfunkcije ili prevencija loše reperfuzije: lečenje odraslih kod hronične dijalize: reverzija iii usporenje kataboličkog stanja kod starenja: smanjenje ili reverzija proteinskog kataboličkog odgovora posle traume (n.pr.. reverzija kataboličkih stanja posle Kirurških zahvata, kongestivne srčane insuficijencije. kardijalne miopalije. opekotina, karcinoma. IIOPB. itd): smanjenje kaheksije i gubitka proteina za vreme hroničnih oboljenja, kao što su karcinom iii A1DS: lečenje hiperinsulinemije. uključujući nezidioblastozu (hiperplazija ćelija Langersanovih ostrvaca); dodatna terapija za indukciju ovulacije; stimulacija lučenja timusa i prevencija opadanja njegove funkcije u starosti: lečenje imunosupresovanih pacijenata: lečenje sarkopenije: lečenje slabljenja zbog AIDS-a; lečenje slabljenja zbog multiple skleroze ili drugih neurodegenerativnih poremećaja; povećanje mišićne snage, pokretljivosti, održavanje kontinuiteta i turgora kože: rast kože i noktiju: održavanje metaboličke i bubrežne homeostaze (n.pr.. kod slbosti starijih): stimulacija osteoblasta. koštano rempdelovanje i rast hrskavice; regulisanje unosa hrane; stimulacija imunog sistema kod srodnih životinja i lečenje poremećaja usled starosti kod njih: poboljšanje rasta kod stoke: stimulacija rasta vune kod ovaca; povećanje proizvodnje mleka kod stoke: lečenje insulinske rezistencije uključujući NIDDM, kod sisara (n.pr. ljudi): lečenje insulinske rezistencije u srčanom mišiću: poboljšanje kvaliteta sna i korekcija hiposomatotropizma u starosti, produženjem REM faze i smanjenjem REM iatencije; lečenje hipotermije: lečenje bolešljivosti uvezi sa starenjem; lečenje kongestivne srčane insuficijencije: lečenje preloma kuka; lečenje imunodeficijencije kod pojedinaca sa smanjenim odnosom T4/T8 ćelija: lečenje lipodistrofije (n.pr.. kod pacijenata sa HIV i AIDS terapijom, recimo proteaza inhibitorima); lečenje mišićne atrofije (n.pr.. za vreme fizičke neaktivnosti, ležanja ili slabog oslonca tela): lečenje mišićno skeletnog smanjenja (n.pr.. kod starijih): povećanje aktivnosti protein kinaze B (OKB); poboljšanje opšte plućne funkcije: lečenje poremećaja spavanja; i lečenje kataboličkih stanja produženih opasnih bolesti. Termin lečenje takođe uključuje profilaksu.
Pored toga. stanja, oboljenja i duševna oboljenja koja se zajedničkim imenom zovu ..Sindrom X" ili Metabolički sindrom, što je opisano u JohannssonJ. Clirt. Enducrinol. Metab.,82, 727-34 (1997). se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja pronalaska.
Kombinacije
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu koristiti sama ili u kombinaciji sa drugim sekretagogima hormona rasta ili drugim pogodnim terapijskim sredstvima korisnim u gore pomenutim poremećajima, kao što su: anti dijabetična sredstva: anti osteoporotiČna sredstva; sredstva protiv gojaznosti; anti inflamatorna sredstva: anti anksiozna sredstva; anti depresivi: anti hipertenzivi; anti trombocitna sredstva; anti trombocitna i trombolitička sredstva; srčani glikozidi; sredstva za snižavanje holesteroia i lipida: antagonisti mineralokortikoidnih receptora; inhibitori fosfodiesteraza; proteinski tirozin kinaza inhibitori; tiroidni mimetici (uključujući antagoniste tiroidnih receptora): anabolička sredstva; Sredstva protiv HlV-a i AIDS-a: sredstva koja se koriste za lečenje Alchajmerove bolesti i drugih kognitivnih poremećaja; sredstva za lečenje poremećaja spavanja: anti proliferativna sredstva; anti tumorska sredstva; i/ili anti ulcerozna i sredstva protiv gastroezofagealnog refluksa.
Primeri pogodnih antidijabetičnih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su bigvanidi (n.pr.. mettbrmin). inhibitori glukozidaze (n.pr. akrboza). insulini (uključujući insulinske sekretagoge ili insulinske senzitizere), meglitinidi (n.pr. repaglinid), sulfoniiureje (n.pr., glimepirid, gliburid i glipzid), kombinacije bigvanid/gliburid (n.pr. glukovans), tiazolidindioni (n.pr. troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon), PPAR-alfa agonisti, PPAR-gama agonisti, PPAR-alfa/gama dual agonisti, SGLT2 inhibitori. inhibitori proteina za vezivanje masnih kiselina (aP2). kao što su opisani u U.S. Serial No. 09/519,079 filed March 6, 2000 (LA27). glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DP4).
Primeri pogodnih anti osteoporoznih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su alendronat. risedronat. raloksifen. kalcitonin. nesteroidni agonisti progestin receptora, RANK ligand agonisti, antagonisti kalcijumskih receptora, TRAP inhibitori, selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM), estrogen i AP-1 inhibitori.
Primeri pogodnih sredstava protiv gojaznosti za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaka su aP2 inhibitori. kao što su opisani u U.S. Serial No. 09/519,079 filed March 6, 2000 (LA27), PPAR gama antagonisti, PPAR delta agonisti i orlistat.
Primeri pogodnih antiinflamatornih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su prednizon. deksametazon. Enbrel. inhibitori ciklooksigenaze (t.j., COX-l i/ili COX-2 inhibitori. kao što su NSA1D. aspirin, indometacin, ibuprofen, piroksikam, Naproksen, Celebreks, Vioxx), CTLA4-Ig agonisti/antagonisti, CD40 ligand antagonisti, integrin antagonisti. alfa4-beta7 integrin antagonisti, inhibitori ćelijske ađhezije. interferon gama antagonisti. ICAM-1, tumorski nekroza faktor (TNF) antagonisti (n.pr., infliksimab, ORI384), inhibitori sinteze prostaglandina, budesonid, klofazimin. CNI-1493, CD4 antagonisti (n.pr., priliksimab), p38 protein kinaza inhibitori mitogen aktivacije, inhibitori protein tirozin kinaze (PTK), IKK inhibitori, i terapije za sindrom iritabilnog creva (n.pr., zelmak i Maxi-K otvarači, kao što su opisani u U.S. Patent No. 6,184,231 B 1).
Primeri pogodnih anti anksioznih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su diazepam. lorazepam. buspiron. oksazepam i hidroksizin pamoat.
Primeri pogodnih anti depresiva za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su citalopram. fluoksetin, nefazodon, sertralin i paroksetin.
Primeri pogodnih anti hipertenzivnih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su beta adrenergički blokatori. blokatori kalcijumskih kanala (L-tip i T-tip; n.pr. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil), diuretici (n.pr., hlorotiazid, hidrohlorotiazid. tlumetiazid. hidroflumetiazid. bendroflumetiazid, metilhlorotiazid, trihlorometiazid, poltiazid, benztiazid, etakrinska kiselina trikrinafen, hlortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolacton), renin inhibitori, ACE inhibitor (n. pr., kaptopril. zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lizinopril), AT-1 receptor antagonisti (n.pr., losartan, irbesartan, valsartan). ET receptor antagonisti (n.pr., sitaksentan, atrsentan i jedinjenja opisana u U.S. Patent Nos. 5,612,359 i 6,043,265), Dual ET/AII antagonist (n.pr., jedinjenja opisana u WO 00101389), neutralni endopeptidasa (NEP) inhibitori, vasopepsidasa inhibitori (dual NEP-ACE inhibitori) (n.pr., omapatrilat i gemopatrilat). i nitrati.
Primeri pogodnih anti trombocitnih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su GPIIb/IIIa blokatori (n.pr., abciksimab, eptifibatide, tirofiban), P2YI2 antagonisti (n.pr., klopidogrel, tiklopidin, CS-747), antagonisti tromboksan receptora (n.pr., ifetroban), aspirin, i PDE-III inhibitori (n.pr., dipiridamol) sa ili bez aspirina.
Primeri pogodnih kardijalnih glikozida za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su digitalis i ouabain.
Primeri pogodnih sredstava za sniženje holesterola/lipida za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su HMG-CoA reduktaza inhibitori (n.pr., pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin. NK-104 (a.k.a. itavastatin, ili nisvastatin ili nisbastatin) i ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatin, ili atavastatin ili visastatin)), skvalen sintetasa inhibitori. fibrati, sekvestranti žučnih kiselina, ACAT inhibitori, MTP inhibitori, lipooksigenasa inhibitori, inhibitori apsorpcije holesterola, i holesterol estar transfer protein inhibitori (n.pr.,CP-529414).
Primeri pogodnih antagonista mineralokortikoidnih receptora za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su spironolakton i epierinon.
Primeri pogodnih inhibitora fosfodiesteraza za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su PDE1II inhibitori. kao što je cilostazol i PDF V inhibitori. kao što je sildenafil.
Primeri pogodnih tireoidnih mimetika za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su tireotropin. politiroid. KB-130015 i dronedaron.
Primeri pogodnih anaboličkih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su testosteron i SARM.
Primeri pogodnih HIV ili AIDS terapija za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su indinavir sulfat, sakvinavir, mezilat, amprenavir, ritonavir, lopinavir, ritonavir/lopinavir kombinacije, lamivudin, zidovudin, lamivudin/zidovudin kombinacije, zalcitabin, didanozin, stavudin i megestroi acetat.
Primeri pogodnih terapija za lečenje Alchajmerove bolesti i kognitivnih poremećaja za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su donepezil, takrin, revastigmin, 5HT6, gama secretaza inhibitori, beta secretaza inhibitori. blokatori SK kanala, Maxi-K blokatori, i KCNO blokatori.
Primeri pogodnih terapija za lečenje poremećaja spavanja za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su melatonin analozi, antagonisti melatonin receptora, ML1 B agonisti, i antagonisti GABA/NMDA receptora.
Primeri pogodnih anti proliferativnih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su ciklosporin A, taksol. FK 506, i adriamicin.
Primeri pogodnih anti tumorskih sredstava za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska su taksol, adriamicin, epotiloni, cisplatin i karboplatin.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa nutricionim suplementima, kao što su oni koji su opisani u U. S. 5,179,080, naročito u kombinaciji sa proteinima surutke ili kazeinom, amino kiselinama (kao što je leucin. razgranate amino kiseline i hiđroksimetilbutirat), trigliceridima, vitaminima (n.pr. A, B6. BI2, folat. C, D i E), mineralima (n.pr., selen, magnezij um, cink. hrom, kalcijum i kalijum), kamitinom. lipoičnom kiselinom, kreatinom i koenzimom Q-10.
Kada se pomenuta terapijska sredstva upotrebljavaju u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska, mogu se. na primer. koristiti u količinama prikazanim u Phvsicians' Desk Reference (PDR) ili na drugim odgovarajućim mestima.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su sredstva koja su sekretagogi hormona rasta i mogu se administrirati različitim vrstama sisara. kao što su majmuni, psi. mačke, pacovi, ljudi, itd. Ova sredstva se mogu ordinirati sistemski, kao što je oralno ili parenteralno.
Ova jedinjenja mogu biti u uobičajenim doznim oblicima, kao što su tablete, kapsule, aliksir ili inekcione formulacije. Pomenuti dozni oblici takođe uključuju neophodne fiziološki prihvatljive nosače, punioce, lubrikante, pufere, antibakterijska sredstva, zgušnjivače (kao što je manitol). anti oksidanse (askorbinska kiselina iii natrijum bisulfit) i slično. Prioritetni su oralni dozni oblici, mada su podjednako dobri i parenteralni. intranazalni ili aerosolni oblici.
Doze moraju biti pažljivo podešene u skladu sa uzrastom, težinom i stanjem pacijenta, kao i putem administracije, doznim oblicima i načinom iečenja i prema željenom rezultatu. Uglavnom, gore opisani dozni oblici se mogu administrirati u količinama od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne težine ili u količini u rasponu od oko 1 do oko 1000 mg na dan. pretežno od oko 5 do oko 500 mg na dan u jednoj ili podeljenim dozama, jedan do četiri puta dnevno.
PRIMERI
Sledeći Primeri predstavljaju prioritetne oblike pronalaska. Sve temperature su izražene u °C, ako nije drugačije naglašeno.
OPŠTI EKSPERIMENTI
Postupak A: Termin HPLC se odnosi na Shimadzu tečnu hromatografiju visokih performansi koristeći 4 minutni gradijent 0-100% rastvarača B [MeOH:H2O:0.2% H3PO4]sa 1 minut zadržavanja, detektor ultraljubičastog zračenja podešen na 220 nM i korišćenje kolone (4.6 X 50 mm) punjene sa YMC Cl 8 5 mikron smolom.
Mešavina rastvarača A (10% MeOH/90% H:O/0.2% TFA) i rastvarača B (90% MeOH/10% H2O/0.2% TFA) je korišćena za preparativnu reverznu fazu HPLC u automatskom Shimadzu sistemu. Prcparativne kolone su punjene sa YMC ODS C18 5 mikron smolom.
Postupak B: Termin HPLC se odnosi na Shimadzu tečnu hromatografiju visokih performansi koristeći 8 minutni gradijent od 0-100% rastvarača B [acetonitril:H2O:0.1% TFA] sa 3 minuta zadržavanja, detektor ultraljubičastog zračenja podešen na 220 nM i korišćenje kolone (4.6 X 75 mm) punjene sa Zorbax Cl 8 5 mikron smolom.
Mešavina rastvarača A (10% acetonitril /90% H3O/0.1% TFA) i rastvarača B (90% acetonitril /10% H2O/0.1% TFA) je korišćena za preparativnu reverznu fazu HPLC u automatskom Shimadzu sistemu. Preparativne kolone su punjene sa YMC ODS Cl8 5 mikron smolom.
Postupak C: Termin HPLC se odnosi na Shimadzu tečnu hromatografiju visokih performansi koristeći 8 minutni gradijent od 0-100% rastvarača B [MeOH:H2O:0.2% H3PO4]sa 2 minuta zadržavanja, detektor ultraljubičastog zračenja podešen na 220 nM i korišćenje kolone (4.6 X 75 mm) punjene sa Zorbax C18 5 mikron smolom.
Preparativna kolona za hiralnu preparativnu HPLC je punjena sa Chiralpak AD 2 uM (5 X 50 cm) koristeći izopropil alkohol i heksan kao rastvarače.
PRIMER 1
2- Amino- N- r 1 -( 6- bromo-[ 1, 2. 41triazolo[ 4, 3- alpiridin- 3- il )- 3- fenil- propil]- 2- metil-
propionatnid
U THF (100 mL) rastvor 3-benziloksi-2-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (20.0 g, 67.8 mmol) dodat je N-metil morfolin (11.2 mL, 101.7 mmol), praćeno dodavanjem izo-butil hloroformata (11.1 ml, 74 mmol) kap po kap. Bela suspenzija je formirana. Ova suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta i potom je dodat 5-bromo-piridin-2-il hidrazin (14.1 g. 74.6 mmolju tri porcije. Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom dok se formirala gusta kaša. Dodata je voda i suspenzija je mešana dok se konačno čvrsta faza nije dispergovala. Prljavo bela Čvrsta faza je filtrirana i isprana sa NaOH (IN. 100 ml), vodom (100 ml), i HC1 (IN, 100 ml) i ponovo vodom (200 ml) i osušen da bi se dobio LA (31.5 g, 100%).
UTHF(100 ml) rastvorJA_(30g, 64.3 mmol) dodat je trifenilfosfin (20.2 g, 77.2 mmol), i trimetilsilil azid (10.2 ml, 77.2 mmol). U ovaj rastvor je dodat dietil diazakarboksilat (DEAD, 15.2 ml, 96.5 mmol) brzim kapljicama. Rastvor je postao topao. Pošto je dodavanje kompletirano, rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije istrošio (<2h). Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom do dobijanja
1B.
1B (64.3mmol) je suspendovan u HCl-dioksanu (160 ml, 4MHC1 u dioksanu). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi dok se početni meterijal nije istrošio. Suspenzija je koncentrovana do guste kaše i potom razblažena sa THF (100 ml). Čvrsta faza je kolektovana filtracijom i isprana sa viškom CI LCh. dietil etra. i sušena do dobijanja 1C_(24.5 g, 99%).
U THF (100 ml) rastvor 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionske kiseline (9.5 g, 47.9 mmol) dodat je EDAC (11.2 g, 58.8 mmol) i HOBT (8.0 g. 58.8 mmol), DMAP
(4.8 g, 39.2 mmol), i (i-PrhNet (20.5 ml. 117.6 mmol). Ovaj rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta pre dodavanja1C( 15g, 39.2 mmol). Reakcija je završena za manje od 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtAOc (200 ml). Organski rastvor je ispran vodom (200 ml), NaOH (0.5 N, 200 mi), HCl-om (0.5 N, 200 ml), i vodom (200 ml). Organski sloj je sušen sa Na2S04i koncentrovan da bi se dobila bela čvrsta faza1D_(20.0g, 90%).
1D(l.Og, 1.8 mmol) je rastvoren u 4M HCl-dioksanu (5ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dok se početni meterijal nije istrošio. Rastvarač je isparavati pod redukovanim pritiskom i bela Čvrsta faza je pretvorena u prašak sa dietil etrom da bi se dobio Čist proizvod imenovanog jedinjenja (0.84 g, <99%). MS (M+H) 433, HPLC vreme zadržavanja 2.07 minuta.
PRIMERI 2 DO 15
Primeri 2-15 uTabeli 1su sintetizovani koristeći postupke opisane uPrimeru 1,koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 16
2- Amino- 2- meti!- N-[ 3- fenil- H^
propill- propionamid
U THF (100 ml) rastvor 2-terc-Butoksikarbonilamino-4-fenil-buternc kiseline (2.0 g, 7.1 mmol) dodat je TEA (0.98 ml. 7.1 mmol). praćeno dodavanjem izo-butil hloroformata (0.98 g, 7.1 mmol) kap po kap. Bela suspenzija je formirana. Ova suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta i potom je dodat (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazin (1.3 g, 7.1 mmol) u tri porcije. Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom dok se formirala gusta kaša. Dodata je voda (200 ml) i suspenzija je mešana dok se konačno čvrsta faza nije dispergovala. Prljavo bela čvrsta faza je filtrirana i isprana sa NaOH (IN. 100 ml), vodom (100 ml), i HC1 (1N, 100 ml) i ponovo vodom (200 ml) i osušena da bi se dobio16A (1.9g, 100%).
U THF (100 ml) rastvor16A(1.9 g, 4.3 mmol) dodat je trifenilfosfin (1.3 g, 5.2 mmol), i trimetilsilil azid (0.6 g, 5.2 mmol). U ovaj rastvor je dodat dietil diazakarboksilat (DEAD, 1.8g, 10.8 mmol) brzim kapljicama. Rastvor je postao topao. Pošto je dodavanje kompletirano, rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije istrošio (<2h). Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom do dobijanja16B.
16Bje suspendovan u HC!-dioksanu (160 ml, 4M HC1 u dioksanu). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije istrošio. Suspenzija je koncentrovana do guste kaše i potom razblažena sa THF (100 ml). Čvrsta faza je kolektovana filtracijom i isprana sa viškom CHjCK. dietil etra, i sušena do dobijanja16C
U THF (100 ml) rastvor 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionske kiseline (27.5 g, 0.135 mmol) dodat je EDAC (29.2 mg, 0.15 mmol) i HOBT (20 mg, 0.15 mmol), DMAP (1.5 mg, 0.01 mmol), i piridin . Ovaj rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta pre dodavanja16C( 52 mg, 0.123 mmol ). Reakcija je završena za manje od 1 sata. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je rastvoren u EtAOc (200 ml ). Organski rastvor je ispran vodom (200 ml), NaOH (0.5 N, 200 ml), HCl-om (0.5 N, 200 ml), i vodom (200 ml). Organski sloj je sušen sa Na2S04i koncentrovan da bi se dobila bela čvrsta faza16D
PRIMER 16
16Pje rastvoren u 4M HCl-dioksanu (5 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dok se nije potrošio početni materijal. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i bela čvrsta faza je pretvorena u prašak sa dietil etrom da bi se dobio čist proizvod (29 mg, 94%). MS (M+H) 406. HPLC vreme zadržavanja 2.3 minuta.
Naredna jedinjenja su dobijena koristeći postupke opisane uPrimeru 16,koji počinje sa odgovarajućom kiselinom (korak A), hidrazinima (korak A) i aminima (Korak D) kao što je prikazano u Tabeli 2 (jedinjenja 17 do 25 su referentni primeri).
PRIMER 26 6- Amino- N42- fenil- l-( 6- trii1uorometil-[ K2, 41triazolo[ 43- a1piridin- 3- il)- etil1-
nikotinamid
U THF (100 ml) rastvor 2-terc-Butoksikarbonilamino-34enil-propionske kiseline (2.0 g, 7.1 mmol) dodat je TEA (0.98 ml. 7.1 mmol), praćeno dodavanjem izo-butil hloroformata (0.98 g, 7.1 mmol) kap po kap. Bela suspenzija je formirana. Ova suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta i potom je dodat (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazin (1.3 g, 7.1 mmol) u tri porcije. Rezultujuća suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom dok se formirala gusta kaša. Dodata je voda (200 ml) i suspenzija je mešana dok se konačno čvrsta faza nije dispergovala. Prljavo bela čvrsta faza je filtrirana i isprana sa NaOH (I N. 100 ml), vodom (100 ml), i HC1 (1N, 100 ml) i ponovo vodom (200 ml) i osušena da bi se dobio 26A (1.9 g, 100%).
Primer 26 je dobijen koristeći postupke opisane LI Primeru 16, supstituisanjem 26A za 16A, 26B za 16B, 26C za 16C, 26D za 26D. Primer 26 je dobijen kao bela pena. MS (M+H) 427. HPLC vreme zadržavanja 2.23 minuta.
Naredna jedinjenja su dobijena koristeći postupke opisane u Primeru 26, kao što je prikazano u Tabeli 3.
PRIMER 36 ( Referentni Primer) 6- amino- N42- benziloksi- l-( 6- trifluorometil-[ E214] triazolo[ 4, 3- a1piridin- 3- il) etil]-nikotinamid
U rastvor 3-benziloksi-2-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (2.0g, 7.1 mmol) u THF-u je dodat TEA (0.98 ml, 7.1 mmol), a zatim i izo-butil hloroformijat (0.98g, 7.1 mmol). kap po kap. Formirala se bela suspenzija. Ova suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta i zatim je dodat (5-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazin (1.3g, 7.1 mmol) u tri porcije. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom, dok nije dobijen gust mulj. Dodata je voda (200 ml) i suspenzija je mešana dok se čvrsta materija nije dispergovala. Prl javo bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa NaOH (! N, 100 ml), vodom (100 ml) i HC1 (I N, 100 ml), a zatim vodom (200 ml) i osušena da bi se dobio 36A (1.9, 100%).
Primer 36 je dobijen pomoću procedura opisanih u Primeru 16, zamenom sa 36A umesto 16A, 36B umesto 16B. 36C umesto 16C 36D umesto 16D. Primer 36 je dobijen u vidu bele pene. MS (M+H) 456. IIPLC vreme zadržavanja 2.4 min.
Sledeća jedinjenja su dobijena korišćenjem procedura opisanih u Primeru 36. kao što je pokazano u Tabeli 4 (jedinjenja 37 do 44 su referentni primeri).
PRIMER 45
2- amino- N-- i2- benziloksi-]-[ 6-^
etiU- 2- metil- propionamid
Jedinjenje1D(300mg, 0.56mmol), 2-fluorofenilborna kiselina (120mg, 0.86 mmol), Pd(OAc)2(5mg, 0.022 mmol), trifenil fosfin (lOOmg. 0.38mmol), i Et3N (0.24ml, i.72mmol) su rastvoreni u DMF (2ml). Ovaj rastvor je zagrevan na 1 !0°C tokom 12 sati. Dobijena smeša je rastvorena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EfOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa NH4OH (10%) i slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog MgS04. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobila lepljiva tečnost. Proizvod nije prečišćavan i korišćen je direktno u sledećem koraku.
PRIMER 45
45A je rastvoren u 4 M HCI-dioksanu (2 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dok početni materijal nije potrošen. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Proizvod je prečišćen preparat i vnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje (129 mg, 50%). MS (M+H) 447. HPLC reteneiono vreme 2.47 min.
Sledeća jedinjenja su dobijena koisteći intermedijatore dobijene u Primeru 1 pomoću hemijskih reakcija opisanih uPrimeru45. koristeći odgovarajuće početne materijale, kao što je opisano uTabeli 5.
PRIMER 51
2- amino- N- r2- benziloksi- i-( 6- m
i 1 )- eti 1 )- 2- met i I - propi onam i d
Jedinjenje 51A je dobijeno pomoću istih postupaka opisanih za sintezuJ_Dsa 5-nitro-2-hidrazinopiridinom umesto 5-bromo-2-hidrazinopiridina.
Jedinjenje51A (1.3g, 2.6 mmol) je rastvoreno u EtOH (60 m!). Pd/C (35 mg, 10% Pd) je dodat u azotu. Ova smeša je zatim izložena hidrogenizaciji na 50 Psi tokom 3 sata da bi se dobilo51B.Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i proizvod je bio dovoljno čist (>90%) da bi se koristio direktno u sledećim reakcijama.
Jedinjenje51B(200 mg, 0.43 mmol) je rastvoreno u CH2CI2(5 ml) i dodat je piridin (0.14 ml, 2.1 mmol). U ovaj rastvor je dodat odgovarajući metil sulfonil hlorid (0.05 mi. 0.65 mmol). Reakcije su završene u toku 1.5 sata. Reakcije su zatim razblažene sa CH2CI2(25 ml) i isprane sa HC1 (1 N. 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHCOi(20 ml) i vodom (20 ml). Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (5% CHjOH/ kao ispirač) se dobilo jedinjenje51C(90 mg, 40%).
PRIMER 51
Jedinjenje51Cje rastvoreno u HC1 (4 ml. 4 M u dioksanu) i mešano na sobnoj temperaturi dok reakcija nije kompletirana. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Produkti su prečišćeni preparativnom 1IPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao pena (60 mg, 82 %). MS (M+H) 447. HPLC retenciono vreme 1.73 min.
Sledeća jedinjenja uTabeli6 su sintetisana koristeći procedure opisane uPrimeru 51,koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 55
N41-( 6- acetilamino4K214] triazoiQ[ 4<3- a1piri din- 3- il)- 2- benziIoksi- etil]- 2- amino- 2-
metil- propionamid
Jedinjenje51B(130 mg, 0.28 mmol) je rastvoreno u CH2CL (2 ml) i dodat je E13N (0.2 ml, 1.4 mmol). U ovaj rastvor je dodat acetil hlorid (0.026 ml, 0.36 mmol). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija je razblažena sa CH2CI2(25 ml) i isprana sa HC1 (1 N, 20 ml), NaHCOi (zasićeni, 20 ml ) i vodom (20 ml). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografljom (5 % CH3OH/ CH2C12) da bi se dobilo55A(80 mg, 56 %).
Primer 55
Jedinjenje55Aje rastvoreno u HC1 (4 ml, 4 M u dioksanu) i mešano na sobnoj temperaturi dok reakcija nije kompletirana. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Produkti su prečišćeni preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao pena. MS (M+H) 411, HPLC retenciono vreme 1.86 min.
Sledeća jedinjenja uTabeli7 su sintetisana koristeći procedure opisane uPrimeru 55.koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 57
2- amim>N- f2- benziloksi- H
ir)- etill- 2- metiI- propionamid
Jedinjenje 57A je dobijeno koristeći procedure koje su opisane za sintezu JJJ sa odgovarajućim 2-hidrazinopiridinom.
Jedinjenje57A(250 mg, 0.48 mmol) u dimetilaminu (3 ml) je zagrevano na 100°C tokom 1.5 sat. Reakcija je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa I,t( )Ac. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SG"4i rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (2 % CIL01I CH2C12) da bi se dobilo57B(140 mg, 55 %).
PRIMER 57
57A(140 mg, 0.26 mmol) je rastvoreno u HC1 (5 ml. 4 M HC1 u dioksanu) i mešano na sobnoj temperaturi dok nisu potrošeni početni materijali. Prečišćavanjem preparativnom HPLC je dobijeno imenovano jedinjenje (51 mg). MS (M+H) 431, HPLC retenciono vreme 2.35 min.
Sledeća jedinjenja uTabeli 8su sintetisana koristeći procedure opisane uPrimeru 57,koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 63 2- Amino- N-{ 2- benziloksi- l- f6- hloro- 5-( 2- metoksi- etoksi)-[ K2, 41triazolo[ 4, 3-alpiridin- 3- ill- ettl i - 2- metil- propionamid
Jedinjenje 57A (250 mg, 0.48 mmol) u 2-Metoksi-etanolu (1 ml) i Cezijum karbonatu (155 mg. 0.48 mmol) je zagrevano na 100°C 1.5 sati. Reakcija je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski delovi su sušeni sa Na2SO*4 i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 63A.
PRIMER 63
63A je rastvoren u HC1 (5 ml 4M HCl u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije istrošio. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje imenovano jedinjenje (18.6 mg). MS (M+H) 462. HPLC vreme zadržavanja 2.23 minuta.
Sledeća jedinjenja uTabeli9 su sintetisana koristeći procedure opisane uPrimeru63. koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 69
3- f 1 -( 2- Amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziloksi- etill- r 1. 2, 4jtriazoIof4. 3-
alpiridin- 6- karbonska kiselina metilamid
U1D(0.7 g. 1.32 mmol) u DMF-u (10 ml) i MeOH (5 ml) dodat je 1,3-Bis(difenilfosfino)-propan (217 mg, 0.53 mmol), DBU (240 mg, 1.58 mmol) i paladijum acetat (148 mg, 0.66 mmol). Smeša je degasirana i isprana sa ugljen monoksidom i čuvana na 20 psi. Reakcija je zagrevana na 85°C preko noći. Katalizator je filtriran i rastvor je koncentrovan. Ostatak je stavljen u EtOAc. ispran vodom, slanim rastvorom, sušen i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio 69A kao bela pena.
U69A(2.3 g, 4.5 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je litijum hidroksid (40 ml 2N rastvora). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. IN HCI je dodata da podesi pH do 2. Rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2, ispran, sušen i koncentrovan da bi se dobio 69B .
U CH2C12(2ml) rastvora 69B(150 mg, 0.3 mmol) dodat je EDAC (86 mg, 0.45 mmol) i HOBT (60mg, 0.45 mmol), i (i-Pr):NEt (58 mg, 0.45 mmol) i potom 2M rastvor metilamina U THF-u (0.225 ml, 0.45 mmol). Reakcija je mešana preko noći i potom ekstrahovana sa EtOAc. Organski rastvor je ispran vodom, slanim rastvorom, sušen i koncentrovan da bi se dobila bela čvrsta faza 69C .
PRIMER 69
69C je rastvoren u HCI (5 ml 4M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije istrošio. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje imenovano jedinjenje kao ulje. MS (M+H) 410. HPLC vreme zadržavanja 2.4 minuta.
Sledeća jedinjenja uTabeli 10su sintetisana koristeći procedure opisane uPrimeru 69,koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 75
Metil- karbaminska kiselina 341 - f2- amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziIoksi-
etil|- f 1, 2, 41triazolo[ 4, 3- alpiridin- 6- ilmetil estar
U mešani rastvor59A(50 mg, 0.098 mmol) u CH2C12na -78°C dodat je 1.5M rastvor DlBAL-a u toluenu (0.4 ml. 0.58 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoe je hladjen na 0°C i potom je polako dodat natrijum kalijum tartarat. Mešano je na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Formirani talog je filtriran kroz sloj celita i potom ekstrahovan sa CH2C12, ispran, sušen i koncentrovan da bi se dobio 75A.
75B
U 75A (180 mg, 0.2 mmol) u CH2C12 (2 ml) 0°C dodat je TEA(60 mg, 0.6 mmol) i metil izocianat (24 mg. 0.4 mmol). Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio75B.
PRIMER 75
75B jerastvoren u HCI (5 ml 4M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije istrošio. Prečišćavanje preparativnom HPLC daje imenovano jedinjenje kao ulje. MS (M+H) 441. HPLC vreme zadržavanja 2.48 minuta.
PRIMER 76 ( Referentni primer)
3- ri-( 2- Amino- 2- metiI- propionilamino)- 2- benziloksi- etill- 5, 6, 7, 8- tetrahidro-
n, 2, 41triazolor4, 3- a1piridin- 8- karbonska kiselina etil estar
U hladni rastvor kalijum hidroksida (100 ml, 40% u vodi) u etru (500ml) na 0°C polako je dodat preko 15 minuta I-metil-3-nitro-l-nitrogvadinin (15g, 0.102 mol). Gornja organska faza je sipana u bocu koja sadrži 30g kalijum hidroksida. Posle 5 minuta rastvor etra je polako dodat u 3-Benziloksi-2-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (20.5 g, 0.069 mol) u THF/CH2CI2(200 ml). Posle mešanja od 5 minuta rastvor je koncentrovan da bi se dobio 76A.
U rastvor76A(22.8 mg, 74.8 mmol) u 250 ml MeOH dodat je hidrazin (4.8 g, 149.8 mmol) i smeša je refluktovana 2 dana. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi76B.
U rastvor etil estra 2-Okso-piperidin-3-karbonske kiseline (0.86 g, 5 mmol) u CH2CI2(10 ml) dodat je trimetiloksonijum tetrafluoroborat 80.74 g, 5 mmol) i mešan preko noći praćeno dodavanjem76B(1.5g, 5 mmol). Smeša je mešana 24 sata. Rastvor je ra7.blažen sa CH2C12. ispran vodom, slanim rastvorom, sušen i koncentrovan da bi se dobio76Ckao bela pena (2.5g, <99%).
Rastvor76C_(1.3g,2.8 mmol) u MeOH (27 ml) je retluktovan 4 dana. Smeša je koncentrovana da bi se dobio76D.
U76D(1.2g.2.8mmol) u CH2CT2dodata je HCI (5 ml 4 M HCI u dioksanu) i mešana preko noći na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije potrošio. Rastvor je koncentrovan. U ostatak CH:C12(15 ml) rastvora dodat je EDAC (0.8 g, 0.416 mmol) i HOBT (0.56g, 4.16 mmol) i (i-Pr)2Net (7.15g, 55.4 mmol) i 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionska kiselina (0.68 g, 3.32 mmol). Reakcija je mešana preko noći i potom ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, sušen i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (5% CH3OH/ CH2Cb kao ispirač) dobija se76E.
Primer 76
76E(50 mg, 0.1 mmol) u CH2CL (5ml) je tretiran sa HCI (2 ml 4M HCI u dioksanu) i mešana preko noći na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije potrošio. Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobija se imenovano jedinjenje kao so (22mg, 55%). MS (M+H) 430, HPLC vreme zadržavanja 2.63 minuta.
PRIMER 77 ( Referentni Primer)
2- Amino- N-[ 2- benziloksi- 1 -( 5, 6, 7, 8- tetrahidro-|" 1, 2, 41triazoIo[ 4, 3- a1piirdin- 3- iD-
etil]- 2- metil- propionamid
U rastvor76E(0.32g, 0.6mmo!) u THF-u (lml) dodata je H20 (4 ml), MeOH (0.5ml) i litijum hidroksid (6ml 4N rastvora). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sat. pH rastvora je podešen polakim dodavanjem IN HCI. praćeno ekstrahovanjem sa CH2CI2. ispran vodom, slanim rastvorom, sušen i koncentrovan da bi se dobio 77A (270mg, 89%).
Primer 77
U 77A (135mg, 0.27 mmol) u etru (2.5ml) dodat je metilamin (0.27 ml, 0.54 mmol, 2M u THF-u), HOBT (73 mg, 0.54 mmol) i EDAC (103mg. 0.54mmol). Posle mešanja 24 sata, rastvor je ekstrahovan sa CH2C12. ispran vodom, slanim rastvorom, sušen i koncentrovan. Ostatak CH2CI2(2 ml) je tretiran sa HCl-om (lml 4M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije potrošio. Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobija se imenovano jedinjenje kao pena (61mg, 65%). MS (M+H) 358. HPLC vreme zadržavanja 1.86 minuta.
PRIMER 78 ( Referentni primer)
Etil estar 3- 1" 1 -( 2- Amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziloksi- etil1- 5, 6, 7, 8-tetrahidro- l" 1. 2. 41triazolo( 4, 3- a1piridin- 7- karbonske kiseline
U rastvor etil izonipekotata (20.4g, 0.13mmol) u CHiCL(120ml) dodat je di-tere-butil dikarbonat (31.1g. 0.13mol). Posle mešanja od 5 sati na sobnoj temperaturi, reakcija je hladjena vodom i ekstrahovana saCHjCh.slanim rastvorom, sušena i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:6 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se 78A.
U rastvor 78A (10.38g, 4().4mmol) u vodi (120ml) i acetronitrilu (25ml) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum perjodat (25.9g, 121.1 mmol) i rutinijum oksid (0.5g, 3.63mmol). Posle mešanja 6 sati smeša je filtrirana. Ostatak je ispran sa CH2C12i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH^Ch. sušen i koncentrovan. Ostatak u CH2CI2(100 ml) je tretiran sa HCl-om (14ml 4M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije potrošio. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (5% CH3OH/ CH2CI2kao ispirač) dobija se 78B.
78C je dobijen koristeći postupak opisan u 76C su<p>stituisanjem etil estra 2-Okso-piperidin-3-karbonske kiseline sa 78B (1.2«, 7.1 mmol) i 76B (2.9g, 7.1 mmol). 78C je dobijeno kao bezbojno ulje (3.4g,<<>99%).
Primer78 je dobijen koristeći isti postupak opisan za dobijanje 76P supstituisanjem 76C sa 78C da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao pena (17mg). MS (M+H) 430. HPLC vreme zadržavanja 2.56 minuta.
Preparativna HPLC separacijaPrimer78 daje dva diastereomera kaoPrimer78a MS (M+H) 430, HPLC vreme zadržavanja 2.55 minuta iPrimer78b MS (M+H) 430, HPLC vreme zadržavanja 1.89 minuta.
PRIMER 79 ( Referentni primer)
Metil estar 3-[ l-( 2- Amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziloksi- etin- 7- fenil-5. 6, 7, 8- tetrahidro- r 1, 2, 4] triazolo[ 4, 3- a| piridin- 7- karbonske kiseline
U hladan rastvor kalijum hidroksida (15ml, 40% u vodi) u etru (lOOml) na 0<*>C polako preko 15 minuta je dodat je l-metil-3-nitro-l-nitrogvanidin (5g, 34mmol). Gornja organska faza je sipana u bocu koja sadrži 3()g kalijum hidroksida. Posle 5 minuta rastvor etra je polako dodat u terc-butii estar 4-formil-4-fenil-piperidin-l -karbonske kiseline {4.15g, 13.6mmol) u THF-u (20ml). Posle mešanja od 5 minuta rastvor je koncentrovan da bi se dobio 79A (4.4g, <99%).
79B je dobijen koristeći postupak opisan u 78B supstituisanjem 78A sa 79A (4g, l2.5mmol) i79Bje dobijeno kao bezbojno ulje (3. lg,<75%). 79B (3. lg, 9.3mmol) u CH2Cl2/MeOH (6ml/6ml) je tretiran sa HCI (5 ml 4 M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije potrošio. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (5% CH3OH/CH2C12 kao ispirač) dobija se 79C.
79D jedobijen koristeći postupak opisan u 76C su<p>stituisanjem etil estra 2-Okso-piperidin-3-karbonske kiseline sa 79C (830g, 35.6mmol) i 76B (2.9g, 7.1 mmol). 79D je dobijeno kao bezbojno ulje (2.2g, <99%).
Primer 79 je dobijen koristeći isti postupak opisan za 76D- 76E i primer 76 supstituisanjem 76C sa 79D, 76D sa 79E. 76E sa 79F da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao pena (8.5mg). MS (M+H) 492. HPLC vreme zadržavanja 2.91 minuta.
PRIMER 80 I PRIMER 81
Primer 79 je podvrgnut preparativnoj HPLC do odvajanja diastereomera da bi se dobilo 24mg Primera 80 MS (M+H) 492, HPLC vreme zadržavanja 2.89 minuta i Primer 81 MS (M+H) 492. HPLC vreme zadržavanja 3.01 minuta.
PRIMER 82 ( Referentni primer)
Etilamid 3-[ 1 -( 2- Amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziloksi- etill- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-[ 1, 2, 41triazolo[ 4, 3- a1piridm- 7- karbonske kiseline
82A jedobijen koristeći postupak opisan u77Asupstituisanjem76Esa78D(200g, 0.38mmol) i82Aje dobijeno kao bezbojno ulje (168mg, 89%).
Primer 82
U rastvor82A(89mg, O.ISmmol) u CH2C12(2ml) na -40T dodat je N-metil morfolin i izobutil hloroformat (24.3mg, 0.18mmol). Smeša je mešana 1 sat na -4()"C. Potom je dodat 2M rastvor etilamina u THF-u (90ul, 0.18 mmol). Reakcija je polako zagrevana na sobnu temperaturu i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2C12(2ml) i tretiran sa HCI (1 ml 4 M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni materijal nije potrošio. Prečišćavanje preparativnom HPLC dobija se imenovano jedinjenje kao so (14mg, 20%). MS (M+H) 429, HPLC vreme zadržavanja 1.89 minuta.
Jedinjenja 83 i 83a (Referentni primeri) su sintetizovana koristeći postupke opisane uPrimeru 82,koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 84 ( Referentni primer) 2- Amino- N-[ l-( 6- hloro- ben2ofd1izoksazol- 3- il)- 4- fenil- butil1- 2- metil- propionamid
U 60 ml EtOH dodat je Na metal (2.3g, lOOmmol) polako i mešan 30 minuta dok nije rastvoren. Dietil estar 2-acetil amino-malonske kiseline (21.7 g, lOOmmol) je dodat. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 sat, (3-bromo-propil)-benzen (15.2 ml, lOOmmol) je dodat i potom zagrevan na 75T preko noći. Smeša je hladjena vodom ekstrahovana sa EtOAc. sušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je pretvoren u prah sa heksanom da bi se dobila bela čvrsta faza84A(18.7g, 81%).
U mešani rastvor A (4.3g. 18.7 mmol) u IN NaOH (56 ml) i THF-u (50 ml), di-terc-butil dikarbonat (49.2g. 22.5mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata mešanja dodati su benzentiol (3.1g, 28.1mmol), EDAC (7.1 g, 37 mmol) i HOBT (5.1g, 37mmoI) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, isprana vodom, sušena sa Na2S04. filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:9 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se bela čvrsta faza84B(3.8<g>,53%).
U84B (l.lg,3.8mmol) u THF-u (lOml) pod atmosferom azota dodat je dihlorobis(trifenilfosfin) Paladijum (II) (200mg, 0.28 mmol) na 0"C praćeno dodavanjem 3-hloro-4-fluoro fenilcink jodida (17ml, 8.5mmoI) 0.5M u THF-u putem ubrizgavanja. Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi 3 sata. smeša je hladjena vodom ekstrahovana sa EtOAc, sušena Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:9 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se bela čvrsta faza84C(71 Omg, 45%).
U mešani rastvor84C(700mg, 1.7 mmol) u piridinu (5ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (240mg, 3.4mmol) i zagrevan je u zapečaćenoj epruveti 2 sata. Smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u DMF-u (5ml) i dodat je kalijum hidroksid (450mg, 6.8mmol). Smeša je zagrevana preko noći na 85°C. hladjena vodom ekstrahovana sa FitOAc. sušena Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:9 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se bela čvrsta faza84D(390mg, 57%).
U mešani rastvor84D(390mg, 0.97 mmol) dodato je 5ml 20% TFA/ CH2C12i sve to je mešano na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je koncentrovana. ostatak je rastvoren u IN NaOH. isprana vodom, slanim rastvorom, sušena i koncentrovana. Ostatak je ubačen u 5ml CH2C12i dodati su Boc-2-aminoizobutema kiselina (390mg, 1.9mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (270mg, 2mmol), EDAC (380mg, 2mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, ekstrahovana sa EtOAc, isprana vodom, sušena Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:9 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se bela čvrsta faza84E(360mg, 76%).
PRIMER 84
Rastvor84E(13mg, 0.03mmol) u I ml 20% TFA/ CH2C12je mešan 1 sat i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta faza (34.5mg, 53%). MS (M+H) 386. HPLC vreme zadržavanja 3.32 minuta.
PRIMER 85 ( Referentni primer)
2- amino- N- ri-( 5- hloro- ben2ofd) izoksazol- 3- il)- 4- fenil- butili- 2- metil- propionamid
U mešani rastvor 2.5-dohloro-benzojeve kiseline (3.5g, 18.3mmol) u CH2C]2(5ml) dodat je oksalil hlorid (18.3ml, 2M u CH2CI2) praćeno dodavanjem nekoliko kapi DMF-a. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2CI2(20ml) i TEA (7.6ml. 55mmol) je dodato praćeno dodavanjem N.O-dimetilhidroksiamin hidrohlorida (3.6g, 36.6 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, ekstrahovana sa EtOAc. isprana, sušena, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu ( EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se svetio braon čvrsta faza85A(3g, 67%).
U But-3-inil-benzen (1.5g, ll.5mmol) u THF-u (15ml) na 0°C dodat je nbuLi (5.3ml, 2.5 M u heksanu) putem ubrizgavnja. Posle mešanja od 30 minuta dodat je85A(2.4g, 10.3mmol) u 5ml THF-a praćeno dodatnim mešanjem I sat na °C. Smeša je gašena vodom, ekstrahovana EtOAc. sušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu {1:9 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se žuta tečnost
85B(1.3g, 42%).
U C (1.3g, 4.3mmol) u MeOH (15ml) i EtOAc (5ml) dodat je Pd-C katalizator (260mg, 5% težine paladijuma ) i mešano je na sobnoj temperaturi sa vodonik balonom 6 sati. Katalizator je filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (5:95 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se žuta tečnost 85C (l.lg, 85%).
U mešani rastvor 85C (900mg. 2.9 mmol) u dioksanu (5ml) dodat je brom (470mg, 2.9mmol) u dioksanu (5ml) polako na sobnoj temperaturi putem ubrizgavanja i potom je mešano preko noći. Smeša je gašena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc. sušena sa NajSO.*, filtrirana i koncentrovana i ostatak je propušten kroz silika sloj da bi dao žuto ulje kao intermedijer. Intermedijer je rastvoren u acetonu (lOml) i dodat je natrijum azid (200mg, 3.1mmol) u 2ml vode. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu ( 1:9 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se 85D (710mg,70%).
U85D(7I0mg, 2mmol) u MeOH (lOml) dodat je di-terc-butil dikarbonat (t.3g, 6mmol) i Pd-C katalizator (70mg, 5% težine paladijuma ) i mešano je na sobnoj temperaturi sa vodonik balonom preko noći. Katalizator je filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:9 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se bela čvrsta faza85E(250mg, 89%).
85Fje dobijen koristeći postupke opisane u84Dsupstituisanjem84Csa85E(650mg, l.Smmol) i hidroksilamin hidrohlorida (210mg, 3mmol) i kalijum hidroksida (400mg, 6mmol).85F jedobijen kao bezbojno ulje (49()mg, 81%). 85Gje dobijen koristeći postupke opisane u84Esupstituisanjem84Dsa85F(490mg, 1,2mmol) i Boc-Aminoizobuterne kiseline (490mg, 2.4mmol).85G jedobijen kao bezbojno ulje (540mg, 91%).
85Gje bio predmet hiralne separacije koristeći hira! prep HPLC (Chiralpak AD 5cmX50cm 2um) i 20% IPA/heksan kao ispirač) da bi se dobilo 265mg85H(rt = 6.54min)i 265 mg 851 (rt =12.85min).
PRIMER 85
85l_(265mg, 0.55mmol) je tretiran sa 3ml 20% TFA/CHiCL prema postupku zaPrimer 84da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta faza (245mg) sa 99% čistoće. MS (M+H) 387, HPLC vreme zadržavanja 3.34 minuta.
PRIMER 86 ( Referentni primer)
2- Amino- N-[ I -( 5- hloro- benzo[ d1izoksazol- 3- il)- 4- fenil- butil1- 2- metil- propionamid
86H(lOmg, 0.02mmol) je tretiran sa 20% TFA/CH^CL prema postupku zaPrimer 84da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta faza (7.4mg) sa 97% čistoće. MS (M+H) 386, HPLC vreme zadržavanja 3.37 minuta.
PRIMER 87
2- Amino- N-[ 6- metansulfonil-[ l, 2, 41triazolo[ 4, 3- a1piridin- 3- il)- 3- fenil- propil1- 2-
metil- propionamid
U_1C(20()mg, 0.447 mmol) u THF-u (3ml) je dodat izopropii magnezijum hlorid (1.34ml, 2.68 mmol. 2M rastvora) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 1 sata, dimetildisulfid (94.2mg) je dodat preko noći. Razblažen sa vodom i ekstrahovan sa CH2CI2, sušen i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na siiika gelu (1:1 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se bela čvrsta faza87A.
U87A(I5mg, 0.03mmol) u CH2Cl2(lml) dodat je m-hloro perbenzojeva kiselina (21 mg, 0.07) i mešano je 2 sata. Smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u CH2CI2isprana sa IN NaOH, slanim rastvorom, sušena i koncentrovana. Ostatak u MeOH (lml) je tretiran sa 4N HCI (lml) 3 sata na sobnoj temperaturi i potom koncentrovan. Ostatak je stavljen u 1.5ml CH2CT2i Boc-2-aminoizobuternu kiselinu (390mg, 1.9mmol), 1-HOAT (lOmg. 0.07mmol). EDAC (14mg. 0.072mmol) i tEA (20ul. 0.144mmol) su dodati. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, ekstrahovana sa EtOAc. isprana vodom, sušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 87B.
PRIMER 87
Rastvor 87B u MeOH (iml) je tretiran sa 4N HCI (lml) i mešan 1 sat i potom koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta faza (15mg). MS (M+H) 432. HPLC vreme zadržavanja 2.4 minuta.
PRIMER 88 ( Referentni primer)
Metil- karbamisnka kiselina 3-[ l -( 2- amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziloksi-
etil1- 7- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- r 1, 2, 41triazolo[ 4, 3- a] piridm- 7- ilmetil estar
U rastvor79E(350mg, 0.6mmol) u CH2CI2(6ml) dodat je litijum borohidrid (1.2ml, 2.4mmol, 2M rastvor) na 0°C. Smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi i mešana preko noći. Reakcija je gašena sa pH 3 puferom, mešana 30 minuta i ekstrahovana sa CH2O2. isprana vodom, sušena i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod88A(336mg, <99%).
PRIMER 88
U rastvor88Au CH2CI2(3ml) na 0° dodat je TEA (127ul, 0.91 mmol) i metilizocijanat (35mg. 0.61 mmol). Smeša je zagrevana na sobnoj tempetraturi i mešana preko noći. Ostatak u u CH2C12(3ml) je tretiran sa HCI (I.5ml, 4 M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi dok se početni metarijal nije istrošio. Prečišćavanje i separacija preparativnom HPLC daje dva diastereomera kaoPrimer 88aMS (M+H) 521, HPLC vreme zadržavanja 2.55 minuta iPrimer 88bMS (M+H) 521, HPLC vreme zadržavanja 2.92 minuta.
PRIMER 89 ( Referentni primer)
2- amino- N-[ 2- benziloksi- l-( 6- hloro41, 2, 41triazolor4, 3- b1piridazin- 3- il)- etil]- 2-
metil- propionamid
U kašastu 3-benziloksi-2-butoksikarbonilamino-propionsku kiselinu {740mg, 2.5 mmol) u CH1CI2(10 ml) dodat je EDAC (475mg, 2.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja 1 sat (6-hloropiridazin-3-il)hidrazin (362 mg, 2.5 mmol) je dodat. Posle 2 sata, reakcija je gašena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO.?. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. sušena, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:2 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se 89A (730 mg, 69%) kao žuta pena.
89B
U rastvor 89A (21 Omg, 0.5 mmol) u acetonitrilu (5ml) na 0°C dodat je 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan (179mg, 0.55 mmol) praćeno dodavanjem trietilamina (0,3lml, 2.2 mmol) i dodavanjem trifenilfosfina (289 mg. 1.1 mmol). Posle mešanja od jednog sata. smeša je zagrevana na sobnu temperaturu i mešana 2 sata. Rastvor je koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc, ispran sa 1:1 slanim ratsvorom/10% limunska kiselina, slanim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje preparativnom HPLC dobija se89Bkao prljavo bela čvrsta faza (125mg, 62%).
U MeOH (3.5 ml) na 0°C dodat je acetil hlorid (0.8 ml) preko 3 minuta. Posle mešanja rastvora 1 sat. rastvor je dodat u89B(125mg, 0.31 mmol) u CH^Cb (0.3 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i potom koncentrovan dva puta iz CH2CI2. Ostatak je ponovo rastvoren u CH2C12(lml) i dodat je u kašastu Boc-2-aminoizobuternu kiselinu (94.4 mg, 0.46 mmol), HOAT (63.3 mg, 0.46 mmol) i N-metil morfolin (0.05lml, 0.5 mmol) u CH2CL (2 ml). Rastvor je mešan 15 sati. razblažen sa EtOAc. ispran sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCOj, sušen, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (1:99 EtOAc/heksan kao ispirač) dobija se89Ckao bezbojna pena (69 mg. 46%).
Primer 89
U MeOH (3.5 ml) na 0°C dodat je acetil hlorid (0.8ml) tokom 3 minuta. Posle mešanja rastvora 1 sat, rastvor je dodat u89C(69mg, 0.14 mmol) u CH2CI2(0.3 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i potom koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi, filtriran kroz 0.45 u najlonski filter i liofiliziran da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela amorfna čvrsta faza. MS (M+H) 389. HPLC vreme zadržavanja 2.92 minuta.
PRIMER 90 ( Referentni primer)
( 4- Hidroksi- butil)- karbaminska kiselina 3- f l-( 2- amino- 2- metil- propionilamino)- 2-benziloksi- etil1- imidazoI[ l , 5- a1piridin- 5- ilmetil estar
U mešani rastvor kalijum ftalamida (1,04g. 5.15 mmol) na sobnoj temepraturi u atmosferi argona u DMF-u (40 ml) dodat je DMF rastvor (10 ml)(6-bromometiIpiridin-2-il)-metanol (1.03g, 5.11 mmol) preko 5 minuta. Kaša je zagrevana na 40°C i mešana preko noći. DMF je potom destilovan na 40-55°C (I Torr). Praškasti ostatak je mešan energično u CHiCK 20 minuta i filtriran kroz Celit. Ostatak je ponovo rastvoren u CH2CI2, ispran vodom, sušen i koncentrovan da bi se dobio 90A kao prljavo bela čvrsta faza (1.16g, 85%).
U mešani rastvor 90A (1.2g, 4.32 mmol) u EtOH (60 ml) dodat je hidrazin (0.41 ml, 13.1 mmol) i reakciona smeša je refluktovana 14 sati u atmosferi argona. Rastvor je hladjen, filtriran kroz Celit i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH, hladjen, filtriran i koncentrovan da bi se dobio (6-aminometil-piridin-2-il)-metanol. U mešani rastvor Boc-(0-benzil)serina (1.3g, 4.32 mmol) i N-metil morfolin (0.484 ml, 4.4 mmol) u THF-u (10 mi) na -12°C je dodat izobutilhloroformat (0.56 ml, 4.35 mmol). Posle 30 minuta mešanja, kašasti (6-aminometilpiridin-2-il)-metanol u THF-u je dodat preko 1 minut. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrij um bikarbonata. sušena i koncentrovana da bi se dobio 90B kao žuto ulje (1.9 g). materijal je korišćen bez prečišćavanja u narednim reakcijama.
U rastvor 90B_(1.9g, 4.3 mmol) u DMF-u (10 ml) je dodat imidazol (410 mg, 6.02 mmol) i t-butildimetil-sililhlorid (750mg. 4.98 mmol). Rastvor je mešan 20 sati. Reakcija je gašena vodom, ekstrahovana EtOAc. sušena. Filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (19:81 EtOAc/ CH2Ci2kao ispirač) dobija se 90C (1.4 g, 53%) kao bezbojno ulje.
U mešanu kašu 90C (1.4 g, 2.6 mmol) i l,2-dibromo-l,l,2,2-tetrahloroetana (1.9 g, 5.8 mmol) u acetonitrilu (15 ml) na 0°C dodat je trifenilfosfin (1.5 g. 5.8 mmol) i TEA (1.60 ml. 11.6 mmol). Posle 30 minuta, rezultujuća žuta kaša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Crveni rastvor se formirao. Rastvor je koncentrovan, podeljen na vodu i EtOAc, sušen, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (3:17 EtOAc/ CH2C12kao ispirač) dobija se 90D kao tamno ulje (625 mg, 46%).
U MeOH (8 mL) na 0°C je dodat acetil hlorid (2.0 mL) tokom 3 minuta. Posle mešanja rastvora tokom 1 sat, dodatje 90D(620 mg, 1.2 mmol) na 0°C. Rastvor je mešan 2 sata i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u CFLCh (5 mL) i dodat u mešanu smešu Boe-2-aminoizobuterne kiseline (370 mg, 1.82 mmol), HOAt (249 mg, 1.82 mmol) i EDAC (346 mg, 1.82 mmol), a zatim N-metilmorfolin (0.3 mL, 2.7 mmol). Smeša je mešana 15 sati, razblažena sa CILCL. isprana zasićenim vodenim rastvorom NallCO.-;. osušena i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (3: 17 EtOAc/CT-LCl?kao ispirač) je dobijeno90Ekao bezbojna pena (450mg, 77%).
U rastvor 90E (279mg, 0.58 mmol) i piridina (0.12 mL, 1.4 mmol) u THF-u (3 mL) na 0°C je dodat 4-nitrofenil hloroformijat (256 mg, i.3 mmol) u CH3C1?(3 mL). Rastvor je mešan 1 sat i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF-u (5 mL) i dodat je 4-aminobutanol (0.5 mL). Rastvor je mešan 30 minuta, razblažen sa EtOAc, ispran sa IN NaOH. osušen i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (EtOAc kao ispirač) je dobijeno90Fkao žuto ulje (207 mg. 60%).
PRIMER 90
U MeOH (8 mL) na 0°C je dodat acetil hlorid (2.0 mL) tokom 3 minuta. Posle mešanja rastvora tokom 1 sat, dodat je90F(204 mg, 0.342 mmol) na 0°C. Rastvor je mešan 2 sata i koncentrovan. Ostatk je liofilizovan da bi se dobilo imenovano jedinjenje u vidu žute čvrste mase. MS (M+H) 498. HPLC relenciono vreme 2.64 minuta.
Sledeća jedinjenja su sintetisana pomoću procedura opisanih uPrimeru90, koristeći odgovarajuće početne materijale.Primer263 je takođe dobijen ovim postupkom.
Primer 91 je referentni primer.
PRIMER 92 ( referentni primer)
Benzil estar 3-[ 1 -( 2- amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziloksi- etill- 5, 6- dihidro-8HrL2, 41triazolo[ 4, 3- a1pirazin- 74tarbonske kiseline
U rastvor benzil estra 3-okso-piperazin-l-karbonske kiseline (1.5 g. 6.4 mmol) u CH2C\ 2 (20 mL) je dodat trimetiloksonijum tetralluoroborat (0.99 g, 6.72 mmol). Rastvor je mešan 60 sati. Dodat je rastvor terc-butil estra (2-benziloksi-l-hidrazinokarbonil-etil)-karbaminske kiseline (2.07 g, 309.7 mmol) u CrL-CL (20 mL) da bi se dobio bistar rastvor. Posle 2 sata mešanja rastvor je razblažen sa CI-LCL. ispran vodom, osušen i koncentrovan da bi se dobio 92A kao bela pena (3.2 g, 95%).
Rastvor92A(2.6 g, 4.9 mmol) u EtOH (26 ml) je tretiran mikrotalasima na 120°C, 60W, 10 minuta. Smeša je tretirana sa 4N HCI u dioksanu (30 ml) 30 minula. Rastvor je koncentrovan i koisparen sa etanolom do92B(2.8 g).
U CH2CI2(100 ml) rastvor 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metiI-propionske kiseline (1.34 g, 66.1 mmol) je dodat EDAC (1.8 g, 9.45 mmol) i HOBT (1.27 g, 9.45 mmol), DMAP (0.77 g. 6.3 mmol) i TEA (2.63 g. 18.9 mmol). Ovaj rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, posle čega je dodat92B(2.8 g, 6.3 mmol). Reakcija je kompletirana za 2 sata. Rastvor je razblažen sa CH2CI1. ispran vodom. IN MCI, IN NaOH. osušen i koncentrovan. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (5:95 MeOH/CFLCL kao ispirač) je dobijeno 92C u vidu pene (3 g).
PRIMER 92
Rastvor 92C (250 mg) u CH2C12je tretiran sa HCI (30 ml 4 M HCI u dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi 1 sat.Rastvor je koncentrovan i ostatak je kristalizovan koristeći MeOH/EtOAc da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao čvrsta masa (130 mg). MS (M+H) 493, HPLC retenciono vreme 2.33 minuta.
PRIMER 93 ( referentni primer)
Naftalen- 2- il- metil estar 3- f l-( 2- amino- 2- metil- propionilamino)- 2- benziloksi- etiIl-5, 6- dihidro- 8Hfl. 2, 4] triazolof4, 3- a] pirazin- 74carbonske kiseline
U rastvor92C(2.64 g, 4.4 mmol) i katalizatora paladijuma na ugljeniku (30 mg) u MeOH (70 ml) u atmosferi azota, je dodat amonijum formijat (1.3 g, 20.9 mmol). Rastvor je mešan 3 sata i filtriran kroz celit i koncentrovan da bi se dobio93A(2.45 g).
U rastvor 2-naftalen metanola (11 mg, 0.07 mmol) u CH2CI2(0.25 ml) je dodat n-metilmorfolin (12 ul. 0.1 mmol) i 4-nitrofenilhloroformijata (15 mg, 0.0735 mmol) u CH2CI2(0.25 ml). Rastvor je mešan preko noći, a zatim je dodato 93A (32 mg, 0.07 mmol) u CH2CI2(0.08 ml) i TEA (0.1 ml. 0.7 mmol). Rastvor je mešan preko noći i razblažen sa CH2CI2. ispran sa IN HCI. IN NaOH, vodom, osušen i koncentrovan da bi se dobilo 93B.
PRIMER 93
Rastvor 93B u CH2CI2 je tretiran sa TFA u CH2d2 i mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje. MS (M+H) 543, HPLC retenciono vreme 2.82 minuta.
Sledeća jedinjenja su sintetisana koristeći procedure koje su opisane u Primeru 93, koristeći odgovarajuće početne materijale.
Jedinjenja 94 do 106, 111, 113, 119, 139. 144, 145, 147 do 150, 152 do 154. 158, 161, 163, 164. 172, 175, 177, 184, 188 do 192, 197 do 204, 207 do 210, 217 do 224, 227, 230, 243, 244, 251, 255 do 261, 287, 291, 299, 300. 302, 305, 306, 311.314. 330 i 332 su referentni primeri.
Sledeći primeri su dobijeni kao što je opisano u šemama opštih sinteza i gornjim primerima. koristeći odgovarajuće početne materijale.
PRIMER 338
U rastvor n-BuLi (2.5M u THF-u, 84 ml, 0.21 mol) u toluenu (200 ml) na -KfC dodat je n-BuMgCl (2.0 M u THF-u, 52.5 ml, 0.105 mol) tokom 10 minuta. Smeša je mešana na -10°C 30 minuta, potom je dodat 2.6-dibromopiridin (71.07 g, 0.3 mol) u toluenu (500 ml) putem dodatnog levka 30 minuta. Rezultujuća suspenzija je mešana na - 10°C 2.5 sata. potom je prebačena putem kanule u hladan rastvor DMF-a u toluenu (200 ml). Rastvor je mešan na -10T 30 minuta, polom je 30% liminska kiselina (300 ml) dodata. Posle 30 minuta mešanja. organska faza je isprana vodom (300 ml), slanim rastvorom (200ml). i sušena natrijum sulfatom. Posle tiltracije filtra! je koncentrovan da bi se dobio 338A svetio žuto obojena čvrsta faza (54.2 g). HPLC (A) vreme zadržavanja 1.88 minuta.
U mešani rastvor 338A (29.Og, 0.151 mol) u metanolu (600 ml) hladjen na 12C u vodenom kupatilu dodat je natrijum borohidrid (5.89 g. 0.16 mol) u maloj dozi preko 20 minuta. Temperatura nije dostigla 23'C. Reakciona smeša je mešana narednih sat vremena i potom je pažljivo gašena sa ledenim 10% rastvorom HCI do pH 2(ukupno 64 ml). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, stvarajući u znatnoj meri penušanje. Ostatak je ponovo rastvoren u metilen hloridu (250 ml) i mešan sa 5% rastvorom kalijum karbonata (150 ml, na pH 8). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa metilen hloridom (250 ml svaki). Kombinovani organski slojevi su sušeni natrijum sulfatom, filtrirani kroz magnezijum sulfat, i koncentrovani u vakumu da bi se dobio 338B kao žuto obojeno ulje (27.65 g). Jedinjenje polako kristalizuje u žuto obojenu čvrstu fazu. MS (M+H) 188, 190; HPLC (A) vreme zadržavanja 1.99 minuta.
U mešani rastvor 338B (25.0g, 0.129 mol) u DMF-u (200 ml) dodat je imidazol (17.56g, 0.258 mol) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona, i pošto se imidazol rastvorio dodat je terc-butildimetilsilil hlorid (23.27g, 0.155 mol) u jednoj porciji. Slaba endotermna reakcija je primećena. Polse 16 sati mešanja. reakciona smeša je gašena sa hladnom vodom (500 ml) i ekstrahovana 3x250 ml heksanom. Heksan ekstrati su kombinovani, isprani dva puta vodom (150 ml) i jednom slanim rastvorom. Posle sušenja organske faze natrijum sulfatom, filtrirani su kroz magnezijum sulfat, i desorbiran da bi se dobio338Csvetio žuto obojeno ulje (39.15g). MS (M+H) 302. 304; HPLC (A) vreme zadržavanja 4.56 minuta.
Jedno-litarska boca sa tri grla je napunjena sa rastvorom338C(38.5 g, 0.127 mol) u piridinu (500 ml) i tretirana je sa hidrazinom (40 ml, 1.28 mol) u jednoj porciji. Slaba endotermna reakcija je primećena. Reakciona smeša je mešana i zagrevana u refluksu u atmosferi argona (temperatura 109-111 "C) 45 sati. Posle hladjenja do sobne temperature u ledenom kupatilu, čvrst natrijum bikarbonat (11 g) je dodat. Smeša je mešana 1 sat i desorbirana da bi se dobilo žuto ulje. Dodavanjem vode (200 ml) dolazi do formiranja čvrste faze pomoću klice kristala. Čvrsta faza je izlomljena, kolektovana, i isprana vodom (5x100 ml). Da bi se pospešilo sušenje, čvrsta faza je rastvorena u etru (500 ml), isprana jedanput slanim rastvorom, sušena natrijum sulfatom, i filtrirana kroz magnezijum sulfat. Organske faze su koncentrovane u vakumu da bi se dobio338Dkao prljavo bela čvrsta faza (31.5g). MS (M+H) 254, HPLC (A) vreme zadržavanja 2.53 minuta.
Jedno-litarska boca sa tri grla (sušena) je napunjena sa N-(terc-butoksikarbonil)-D-serinom (35.74 g, 0.12 mol) u THF-u (250 ml) i hladjena na -13'C (izopropanol/ledeno kupatilo) u atmosferi argona. N-metilmorfolin (13.74 ml, 0.125 mol) je dodat u jednoj porciji (temperatura privremeno dostiže 2 ('). Pošto je temperatura ponovo spuštena na -
13 C. izobutilhloroformal (15.69 ml. 0.12 mol) je dodat takvom brzinom da održava temperaturu ispod -KfC. Reakciona smeša je mešana 20 minuta i potom je dodat rastvor338P(30.4 g, 0.12 mol) u THF-u (100 ml) preko 15 minuta, nije dozvoljeno da temperatura predje iznad -5.5T za vreme dodavanja. Dodatni levak je ispran sa THF-om (25 ml) i žuta reakciona kaša je mešana 90 minuta. Reakcija je gašena na -10 C zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta etil acetatom (500 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani jedan put slanim rastvorom. 10% limunskom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. i sušeni natrijum sulfatom. Posle filtriranja kroz magnezijum sulfat, isparljive materije su uklonjenje vakumom, i ostatak je desorbiran iz metilen hlorida/heksan da bi se dobio338Ekao žuta pena (63.97 g). MS (M+H) 531; HPLC (A) vreme zadržavanja 3.91 minut.
U mešani rastvor338E(93.6 g, 0.177 mol) u THF-u (800 ml) na -78T u atmosferi azota dodat je trietilamin (196 ml, 1.41 mol). Posle 10 minuta, dihlorotrifenilfosfin (194.2 g, 0.583 mol) je dodat u porciji tokom 10 minuta. Smeša je mešana i polako zagrevana do sobne temperature preko noći (-20 sati). Isparljive materije su uklonjene i ostatak je filtriran kroz kratku silika gel kolonu, ispran sa heksan/ etil acetat (1:2). Kombinovani filtrati su isparavam da bi se dobilo sirovi338F(200g. smeša sa trifenilfosfin oksidom). MS: (M+H+) 513; HPLC (A) vreme zadržavanja 4.30 minuta.
Alternativni postupak: U mešani rastvor338E(63.95 g, 0.12 mol) u THF-u (800 ml) na -73T u atmosferi azota dodat je trietilamin (134 ml. 0.964 mol). Posle 15 minuta, dihlorotrifenilfosfin (132.49 g, 0.398 mol) je dodat u porciji tokom 30 minuta, rastvor je mešan 1 sat i potom doveden na -10'C zamenom aceton ledenog kupatila sa vodom sobne temperature. Reakcija je zagrevana sa -10' na sobnu temperaturu in situ preko noći. potom je filtrirana kroz sloj celita i koncentrovan u vakumu. Rezultujuća čvrsta faza je rastvorena u metilen hloridu (750 ml), hladjena na 0°C i tretirana ledenom 10%-tnom limunskom kiselinom (100 ml). Smeša je mešana energično 5 minuta, organske faze su isprane vodom jedanput, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. sušene (magnezijum sulfat), filtrirane i desorbirane da bi se dobio338Fkao svetio obojena čvrsta faza (167.74 . zagadjeno sa trifenilfosfin oksidom).
U metanol (400 ml) na 2'C dodat je acetil hlorid (100 g) kap po kap tokom 20 minuta. Polse 30 minuta mešanja. rastvor je doveden do sobne temperature za 45 minuta. Metanol rastvor je dodat direktno u sirovi338 F(<167 g. -0.12 mol ) i smeša je mešana 3 sata, koncentrovana u vakumu na temperaturi ispod 30 ('. i potom je braon obojeni ostatak suspendovan u THF-u (500 ml) za 30 minuta. Rezultujući ostatak je kolektovan filtracijom, i ponovo suspendovan u THF-u (500 ml) za 30 minuta. Posle filtriranja, čvrsta faza je sušena u vakumu na 40°C da bi se dobio338Gkao svetio žuto obojena čvrsta faza (38.6 g). MS: (M+H) 299; HPLC (A) vreme zadržavanja 1.65 minuta.
U mešanu kašu N-(terc-butoksikarbonil)-a-metilalanina (24.39 g, 0.120 mol) i HOBt (18.37 g, 0.120 mol) u metilen hloridu na sobnoj temperaturi u atmosferi argona dodat je EDAC (22.83 g, 0.120 mol) kao čvrsta laza 10 minuta. Rezultujući rastvor je mešan 1 sat i potom je dodat (filtriran kroz pamučni sloj) u rastvor338G(-0.120 mol) i N-metiImorfolina (19.79 ml, 0.18 mol) u metilen hloridu na sobnoj temperaturi. Posle 45 sati mešanja. reakciona smeša je pomešana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml) 30 minuta. Faze su separatisane i organski ekstrakt je ispran jedanput slanim rastvorom. 10% limunskom kiselinom (na pH3) i još jedanput slanim rastvorom. Organske faze su sušene natrijum sulfatom, filtrirane, i filtrat je delimično isparavan (do -250 ml zapremine) i etar (-100 ml) je dodat. Rezultujuće čvrste faze su filtrirane da bi se dobio338Hkao bezbojna čvrsta faza (30.10). Matična tečnost je koncentrovana i rekristalizovana iz hloroforma (50 ml) i heksana (dovoljno da izazove zamučenje u ključajućem rastvoru* da bi se dobilo dodatnih 3.45 g. Obe faze su kombinovane da bi se dobio338H(33.55 g). Mp 155-157"C. MS: (M+H+) 484: HPLC (A) vreme zadržavanja 2.85 minuta.
U suspenziju338H(25.63 g, 0.053 mol) u metilen hloridu (300 ml) na 0°C je dodat piridin (9.0 ml, 0.111 mol). Posle 10 minuta, para nitrofenil hloroformijat (21.4 g, 0.106 mol) dodat je polako u atmosferi argona i reakcija je polako zagrevana na sobnu temperaturu preko noći. Smeša je filtrirana i čvrsta faza je isprana metilen hloridom (100 ml). Filtrat je koncentrovan u vakumu. etil acetat i etar (200 ml. 1:1) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temeparaturi 30 minuta. Čvrste faze su filtrirane i sirovi čvrsti proizvod je kolektovan. Čvrsta faza je ponovo suspendovana u etil acetatu i etru (200 ml. 1:1) tri puta da bi se dobio3381kao bezbojna čvrsta faza (38.5g). MS: (M+H+) 649: HPLC ( A) vreme zadržavanja 3.68 minuta.
U suspenziju sarkozinamiđa (2.61 g. 29.6 mmol) u anhidrovanom THF-u {250 ml) na 2°C dodavan je čvrst3381(16.Og, 24.7 mol) tokom 10 minuta. Žuta smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Posle koncentracije, rezultujući žuti penasti ostatak je razblažen etil acetatom (600 ml) i ispran hladnim IN NaOH (7x100 ml), vodom (100 ml) i sušen preko magnezijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan vakumom da bi se dobio sirovi338Jkao bezbojna čvrsta faza (14.38 g). Materijal je dalje prečišćen kolon hromatografijom, ispran 10% metanol/metilen hloridom da bi se dobio čist338J(10.47 g). MS: (M+H+) 531; HPLC (A) vreme zadržavanja 3.91 minuta.
HCI gas (67.8 g, 1.86 mol) je uduvan u ledeni izopropanol (200 ml). Rezultujući rastvor je hladjen do 5°C i čvrst338J(13.8 g. 23.1 mmol) je dodat iz više puta preko 5 minuta. Polse 30 minuta na 0°C, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 30 minuta pre koncentrovanja u vakumu. Rezultujuća viskozna tečnost je pomešana sa izopropanolom (100 ml) i rezultujuća bezbojna čvrsta faza je kolektovana filtracijom da bi se dobio338(12.65 g). Mp 15I.4-152.6T: MS: (M+11+) 498; HPLC (A) vreme zadržavanja 1.723 minuta.
PRIMER 339
U mešanu kašu intennedijera3381(37.41g, 0.058 mol) i trietilamina (12.06 ml, 0.087 mol) u THF-u (300 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona dodat je morfolin (5.53 ml. 0.063 mol) preko 2 minuta. Žuti rastvor se formira u roku od 5 minuta i reakcija je mešana preko noći. Posle 15 sati, reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu i ponovo rastvoren u EtOAc (800 ml). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (5x125 ml), jednom sa 5%-tnim kalijum hidrogensulfatom (200 ml), slanim rastvorom i jednom zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml). Organski sloj je sušen magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobila bezbojna pena. 37.5g. Ovaj materijal je rekristalizovan dva puta iz 5:4 etil acetat: heksan da bi se dobio339Akao bezbojna čvrsta faza (30.95 g). Mp 104-106T. MS: (M+H+) 597: HPLC (A) vreme zadržavanja 3.58 minuta.
Acetil hlorid {50 ml, 0.637 mol) dodat je kap po kap 30 minuta u suvi metanol {200 ml) na O'C. Posle 30 minuta, smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, mešana 1 sat. i potom dodata u čvrsti339A(30.2 g, 0.051 mol). Posle 4 sata. reakciona smeša je koncentrovana i rezultujuća bezbojna amorfna faza je suspendovana u THF-u i izlagana talasima visoke frekvencije 30 minuta. Filtracijom se dobija bezbojna amorfna supstanca koja je sušena na 45<*>C 15 sati da bi se dobio339(25.75 g). MS (M+H) 497; HPLC (A) vreme zadržavanja 2.73 minuta. Cl IN elementalna analiza: C25H32N6052HC1
Naredni primeri su dobijeni koristeći procedure koje su opisane u opštim sintetičkim šemama i radnim primerima iznad, koristeći odgovarajuće početne materijale.
Jedinjenja 346 i 347 su referentni primeri.
Naredni primeri su dobijeni koristeći procedure koje su opisane u opštim sintetičkim šemama i radnim primerima iznad, koristeći odgovarajuće početne materijale.
Primeri 380 i 545 su referentni primeri.
Sledcći primeri su dobijeni koristeći procedure koje su opisane za Primer 90, kao i one koje su opisane u šernama opšie sinteze i gornjim radnim primerima. koristeći odgovarajuće početne materijale.
Sledeći primeri su do hijeni koristeći procedure koje su opisane za Primer 92 i Primer 93. kao i one koje su opisane u šemama opšte sinteze i gornjim radnim primerima. koristeći odgovarajuće početne materijale.
Sledeći primeri su dobijeni koristeći procedure koje su opisane u šemama opšte sinteze i gornjim radnim primerima. koristeći odgovarajuće početne materijale.
Sledeći pro-lek primeri su dobijeni koristeći procedure koje su opisane u šemama opšte sinteze i gornjim radnim primerima. koristeći odgovarajuće početne materijale.

Claims (18)

1. jedinjenje formule I gde Xaje Rije supstituisana ili nesupstituisana funkcionalna grupa izabrana iz grupe koju čine alkil. aril, alkenil, alkinil, arilalkil, cikloalkil, heterociklus, alkoksialkil, arilalkiloksialkil. ariloksialkil, heteroaril, cikloalkilalkoksialkil, heteroaril alkoksi, heteroarilalkil. heterocikloalkil i heterocikloalkil; R2, R3i R4su vodonik; Ri' je supstituisana ili nesupstituisana funkcionalna grupa izabrana iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklus, aril i heteroaril; Yje C(CH3)2; svako R5i R5' za svako pojavljivanje nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklus i aril, gde R5i R5' za svako pojavljivanje mogu biti izborno supstituisani sa jednim ili više Rb; Rb za svako pojavljivanje je nezavisno izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil. alkinil, halogen, cijano, karbonil, -CN, aril, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, cikloalkil, alkoksi, alkoksialkil, ariloksi, ariloksialkil, heterociklus, heteroaril, heteroarilalkil, -OR2, -NR5R5<*>, - CF3, -S02RA, -OC(0)R5, -S02NR6R6<->, -(CH2)mRg i Ro; svako R6i R& za svako pojavljivanje su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, alkiltioalkil, alkoksialkil, aril, arilalkil, heterociklus, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil i cikloalkil, gde R6 i R6' za svako pojavljivanje mogu izborno biti supstituisani sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen. OR2, alkoksi, heterocikloalkil, -NRjC(0)NR5Rs\-C(0)NRSR5\ -NR5C(0)5\ -CN, -NR5S02R5\ - OC(0)R5, -S02NR5R5\ -SOR7, -COOH i -C(0)OR7ili R6i R6? uzeti zajedno mogu biti ciklizovani tako da formiraju -(CH2)qX(CH2)fi-; R7za svako pojavljivanje je nezavisno izabran iz grupe koju čine Cido C(, alkil, aril i heteroaril, gde R7može izborno biti supstituisan sa -(CH2)wOH; Rg je izabran iz grupe koju Čine alkoksi, alkoksikarbonil, -C(0)NR&R6\ -NR;R5\ -C(0)R6, - NR5C(0)NR5R5' i -N-heteroaril; R9je izabran iz grupe koju čine heterocikloalkil. heteroaril. -CN, -(CH2)PN(R6)C(0)RV, - (CH2)PCN, -(CH.jpN^CtOOOR^ -(CH2)pN(R6)C(0)NR6R6', -(CH2)pN{R6)S02R6, - (CHjJpCCOJNReR^', -(CH2)PC(0)OR6, -(CH2)p<O>C(0)OR6, -(CH2)p0C(0)R6, - (C^VOCtOiNRćRs', -(CHsipNfRifJSOjNR^R^, -(CH2)PORA, -(CH2)POC(0)N(Rft)(CH2)mOH, -(CH2)pSOR6i -(CH2)pOCH2C(0)N(R6)(CH2)mOH; X je izabran iz grupe koju čine -CR5R5'-, -O-, -S-, -SO-, -SOr, - NC(0)OR7-, -NC(0)NR5- i -NR5-; Z je azot; m je ceo broj između 1 i 6; nje 1; p je ceo broj od 0 do 5; w je ceo broj između 0 i 5; i svako q i s su nezavisno ceo broj između 1 i 3, uz uslov da R5, R5', R&ili R<s' ne može biti vodonik kada je bilo koji od njih vezan za karbonil grupu ili sulfon grupu.;
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što Rb je R9, R6je heterociklus ili alkil, izbomo supstituisan sa hidroksil ili halogen.;
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 naznačeno time što Rt>je (CH2)pC{0)OR<i, (CH2)pOC(0)Rft ili (CH2)p0C{O)N(R6)(CH2)m0H.;
4. Jedinjenje prema patentnom zahetvu 1 naznačeno time kada Rb je R9, R&i R6<*>su nezavisno vodonik, alkil, ili cikloalkil, gde je alkil ili cikloalkil izbomo supstituisan sa -C(0)OR7ili - C(0)NRsR5', ili R^i R^' uzeti zajedno mogu biti ciklizovani tako da formiraju - (CH2)qX(CH2)s-.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što Ry je -(CHjJpNtRijaOJORV, -(CH2)PN(R6)C(0)NR«R6\ ili (CH^OaCONR.JV, gde su Rfi i RV nezavisno vodonik ili alkil, gde je alkil izborno supstituisan sa -C(0)NRjR5\ gde su R5i R5' nezavisno vodonik ili alkil.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje ima strukturu:
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje ima strukturu: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje ima strukturu: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje ima strukturu: soli. ili njegove farmaceutski prihvatljive
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time Što jedinjenje ima strukturu: ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12 koja dalje sadrži najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstavo izabrano iz grupe koju čine druga jedinjenja formule 1, paratiroidni hormon, bisfosfonati, estrogen, testosteron, selektivni modulatori receptora za estrogen, selektivni modulatori receptora za androgen, agonisti receptora za progestin, anti-dijabetička sredstva, anti-hipertenzivna sredstva, anti-inflamatoma sredstva, sredstva protiv osteoporoze. sredstva porotiv gojaznosti. srčani glikozidi. sredstva za snižavanje holesterola i tiroidni mimetici.
14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 za proizvodnju leka za povećanje nivoa endogenog hormona rasta.
15. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 za proizvodnju leka za lečenje ili odlaganje napredovanja ili početka HIV sindroma, mišićne atrofije, lipodistrofije. dugotrajne kritične bolesti, osteoporoze, sarkopenije, slabosti ili ARDF kod starijih osoba, gojaznosti, bubrežne bolesti, anoreksije. poremećaja spavanja, depresije, sindroma X, dijabetesa, kongestivne srčane insuficijencije, kardijačne miopatije, kardijačne disfunkcije povezane sa bolesti zalistaka i kaheksije.
16. Upotreba prema patentnom zahtevu 14 ili 15, naznačena time što se lek koristi u kombinaciji, istovremeno ili uzastopno, sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva izabranog iz grupe koju čine druga jedinjenja formule I, paratiroidni hormon, bisfosfonati, estrogen, testosteron, selektivni modulatori receptora za estrogen, selektivni modulatori receptora za androgen, agonisti receptora za progestin, anti-dijabetička sredstva, anti-hipertenzivna sredstva, anti-inflamatorna sredstva, sredstva protiv osteoporoze, sredstva protiv gojaznosti, kardijačni glikozidi. sredstva za snižavanje holesterola i tiroidni mimetici.
17. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 za proizvodnju leka za stimulaciju zarastanja rana i/ili imunog sistema, ili za povećanje mišićne mase i/ili snage ili održavanje mišićne snage i funkcije kod starijih osoba, ili za povećanje čiste telesne mase, ili za poboljšanje kognitivne funkcije, ili za poboljšanje imunog odgovora na vakcinaciju, ili za ubrzavanje oporavka od preloma kuka.
18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12 koja dalje sadrži najmanje jedan nutricioni suplement.
YU20050186A 2002-09-04 2003-09-02 Heterociklična aromatična jedinjenja korisna kao sekretagogi hormona rasta RS55124B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40809902P 2002-09-04 2002-09-04
US49164503P 2003-07-31 2003-07-31
PCT/US2003/027513 WO2004021984A2 (en) 2002-09-04 2003-09-02 Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55124B1 true RS55124B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=31981567

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050186A RS55124B1 (sr) 2002-09-04 2003-09-02 Heterociklična aromatična jedinjenja korisna kao sekretagogi hormona rasta
YUP-2005/0186A RS20050186A (sr) 2002-09-04 2003-09-02 Heterociklična aromatična jedinjenja korisna kao sekretagogi hormona rasta

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0186A RS20050186A (sr) 2002-09-04 2003-09-02 Heterociklična aromatična jedinjenja korisna kao sekretagogi hormona rasta

Country Status (30)

Country Link
US (8) US7166596B2 (sr)
EP (2) EP2570414B1 (sr)
JP (1) JP4658600B2 (sr)
KR (3) KR20110003592A (sr)
CN (2) CN1678372A (sr)
AR (1) AR041143A1 (sr)
AU (1) AU2003270065B2 (sr)
BR (1) BR0314024A (sr)
CA (1) CA2496842C (sr)
CY (2) CY1120250T1 (sr)
DK (2) DK1551511T5 (sr)
ES (2) ES2706578T3 (sr)
GE (1) GEP20074019B (sr)
HR (1) HRP20050188B1 (sr)
HU (2) HUE035498T2 (sr)
IL (5) IL166802A (sr)
IS (1) IS7719A (sr)
LT (2) LT2570414T (sr)
MX (1) MXPA05002301A (sr)
MY (1) MY139563A (sr)
NO (1) NO332370B1 (sr)
NZ (1) NZ538166A (sr)
PE (1) PE20040997A1 (sr)
PL (1) PL219563B1 (sr)
PT (2) PT1551511T (sr)
RS (2) RS55124B1 (sr)
RU (1) RU2382042C2 (sr)
SI (2) SI1551511T1 (sr)
TW (2) TWI362389B (sr)
WO (1) WO2004021984A2 (sr)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AR043443A1 (es) * 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
CN1838968A (zh) 2003-08-08 2006-09-27 艾伯吉尼斯公司 针对甲状旁腺激素(pth)之抗体和其用途
US7318925B2 (en) 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
EP1784390A2 (en) * 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
WO2006023608A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1797090A4 (en) * 2004-09-27 2009-11-11 Elixir Pharmaceuticals Inc SULFONAMIDES AND USES THEREOF
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
CN101248042A (zh) 2005-06-10 2008-08-20 伊利舍医药品公司 磺酰胺类化合物及其用途
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
HRP20170103T1 (hr) 2005-12-21 2017-03-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
EP1996567B1 (en) * 2006-02-15 2013-09-18 AbbVie Inc. Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
MX2008012617A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
AU2007272009A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
EP2591675A1 (en) 2006-11-27 2013-05-15 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
EP2119719A1 (en) * 2006-12-26 2009-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Thiazepine derivative
CN101657436A (zh) 2007-02-09 2010-02-24 特兰齐姆制药公司 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008124153A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
TWI433677B (zh) * 2007-06-04 2014-04-11 Avila Therapeutics Inc 雜環化合物及其用途
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2443578T3 (es) 2009-12-29 2014-02-19 Eli Lilly And Company Compuestos de tetrahidrotriazolopiridina como potenciadores de receptores selectivos de mGlu5 útiles para el tratamiento de la esquizofrenia
US8343977B2 (en) 2009-12-30 2013-01-01 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
PL2552920T3 (pl) 2010-04-02 2017-08-31 Ogeda Sa Nowe wybiórcze związki antagonistów receptora NK-3, farmaceutyczne kompozycje i sposoby do zastosowania w zaburzeniach pośredniczonych przez receptory NK-3
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
US8080568B1 (en) * 2010-06-29 2011-12-20 Ewha University - Industry Collaboration Foundation 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
EP2446898A1 (en) * 2010-09-30 2012-05-02 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of growth hormone to enhance the immune response in immunosuppressed patients
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
DK2763992T3 (en) 2011-10-03 2016-04-25 Euroscreen Sa NOVEL CHIRAL N-acyl-5,6,7, (8-substituted) -tetrahydro [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS FOR THE use in the NK-3 receptor mediated diseases
WO2013119800A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
US9724396B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
US20140287997A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Massachusetts Institute Of Technology Use of growth hormone or growth hormone receptor agonists to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
SG11201508005XA (en) 2013-03-29 2015-10-29 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-SUBSTITUTED)-5,6-DIHYDRO- [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
CA2907814C (en) 2013-03-29 2021-07-13 Euroscreen Sa Novel n-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders
US10183948B2 (en) 2013-03-29 2019-01-22 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists
JP6275241B2 (ja) 2013-03-29 2018-02-07 オゲダ エス．エー． 選択的ＮＫ−３受容体拮抗薬としての新規なＮ−アシル−（３位置換）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、その医薬組成物、ＮＫ−３受容体媒介性障害で使用する方法
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
WO2016046398A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Euroscreen Sa Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines
TW201629064A (zh) * 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
EP3239150B1 (en) 2014-12-24 2020-02-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10317418B2 (en) 2015-02-24 2019-06-11 Massachusetts Institute Of Technology Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness
CN106188063A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的双环类化合物、其制备方法及医药用途
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR102784592B1 (ko) 2015-08-12 2025-03-19 에피제네틱스, 인크. 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
CA3011538A1 (en) 2016-01-18 2017-07-27 Arisan Therapeutics Adamantane derivatives for the treatment of filovirus infection
US10519151B2 (en) * 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
EP3765459A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
KR102195348B1 (ko) 2018-11-15 2020-12-24 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DK4031547T3 (da) 2019-09-18 2024-09-09 Takeda Pharmaceuticals Co Plasmakallikreininhibitorer og anvendelser deraf
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
CN111533745A (zh) * 2020-05-20 2020-08-14 成都药明康德新药开发有限公司 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
CN112608315B (zh) * 2020-12-14 2021-11-30 承德医学院 三唑并二氮杂卓类化合物及其制备方法及医药用途
CN118215477A (zh) * 2021-08-13 2024-06-18 Mpc治疗中心 用于治疗癌症的线粒体丙酮酸载体抑制剂[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7（8H）-酮
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
WO2024052685A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 MyricX Pharma Limited Cytotoxic imidazo[1,2-a]pyridine compounds and their use in therapy
WO2025090941A1 (en) * 2023-10-27 2025-05-01 The Regents Of The University Of California Calcium sensing receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050525A (en) * 1960-12-14 1962-08-21 John B Bicking Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US3983234A (en) * 1974-07-04 1976-09-28 Sandoz Ltd. Treatment of dyskinesias
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4353900A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
AU637316B2 (en) 1988-01-28 1993-05-27 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
AU628322B2 (en) 1988-01-28 1992-09-17 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5179080A (en) 1989-08-31 1993-01-12 Clinical Homecare, Corp. Formulations containing growth hormone and nutritional supplements, and methods of treating malnutrition in chronic lung disease
US5216165A (en) * 1990-10-03 1993-06-01 American Home Products Corporation N-substituted aminoquinolines as analgesic agents
IT1258790B (it) * 1992-01-17 1996-02-29 Angelini Francesco Ist Ricerca Alchil derivati del trazodone
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
IL110298A (en) * 1993-07-13 1999-04-11 Brann Mark Robert Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
WO1995014666A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
EP0760819B1 (en) * 1994-05-24 2000-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic dicarbonyl derivatives
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
ID18218A (id) * 1995-01-27 1998-03-19 Novo Nordisk As Senyawa dengan sifat-sifat pelepas hormon pertumbuhan
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
EP0766966A3 (en) * 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
CZ195098A3 (cs) * 1995-12-22 1998-10-14 Novo Nordisk A/S Sloučeniny uvolňující růstový hormon
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5877173A (en) * 1996-08-28 1999-03-02 Washington University Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AUPO864097A0 (en) * 1997-08-19 1997-09-11 Peplin Pty Ltd Anti-cancer compounds
EP1020465B1 (en) 1997-09-05 2008-01-23 Lead Chemical Co. Ltd. Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6107324A (en) * 1998-04-14 2000-08-22 Arena Pharmaceuticals Inc. 5-HT2A receptor inverse agonists
DK1086086T3 (da) 1998-06-12 2005-01-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6358698B1 (en) * 1998-10-07 2002-03-19 Acadia Pharmacueticals Inc. Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
PT1133474E (pt) 1998-12-04 2007-04-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio.
US6150393A (en) * 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6548529B1 (en) * 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US20050148018A1 (en) * 1999-10-07 2005-07-07 David Weiner Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
US7022698B2 (en) * 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
RU2002126554A (ru) * 2000-03-06 2004-03-20 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. (Us) Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA03005777A (es) * 2000-12-22 2005-02-14 Johnson & Johnson Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa.
US6514989B1 (en) * 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
WO2003057698A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
PT1587789E (pt) * 2003-01-16 2008-12-16 Acadia Pharm Inc Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas
JP4996467B2 (ja) * 2004-09-27 2012-08-08 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、並びにその酒石酸塩及び結晶形態の合成
MX2008012617A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ538166A (en) 2007-01-26
IL211281A (en) 2017-11-30
RS20050186A (sr) 2007-11-15
AR041143A1 (es) 2005-05-04
CA2496842C (en) 2011-02-15
CN101863886A (zh) 2010-10-20
CA2496842A1 (en) 2004-03-18
RU2005109545A (ru) 2006-01-10
CY1121201T1 (el) 2020-05-29
KR101238041B1 (ko) 2013-02-27
US7799801B2 (en) 2010-09-21
TWI362389B (en) 2012-04-21
US20040147568A1 (en) 2004-07-29
EP1551511B1 (en) 2018-10-24
IL210823A0 (en) 2011-04-28
KR20110053494A (ko) 2011-05-23
HUE041936T2 (hu) 2019-06-28
JP2006502162A (ja) 2006-01-19
US8557841B2 (en) 2013-10-15
EP1551511A2 (en) 2005-07-13
EP2570414B1 (en) 2017-08-30
PT1551511T (pt) 2019-01-29
US7589102B2 (en) 2009-09-15
US7977353B2 (en) 2011-07-12
TWI330185B (en) 2010-09-11
HUE035498T2 (en) 2018-05-02
HRP20050188A2 (en) 2005-12-31
SI1551511T1 (sl) 2019-02-28
US20100016233A1 (en) 2010-01-21
LT1551511T (lt) 2018-12-27
TW200410969A (en) 2004-07-01
IL166802A (en) 2011-06-30
BR0314024A (pt) 2005-07-19
CY1120250T1 (el) 2019-07-10
AU2003270065B2 (en) 2008-06-05
ES2644265T3 (es) 2017-11-28
PL219563B1 (pl) 2015-05-29
EP1551511A4 (en) 2006-08-23
NO20050748L (no) 2005-03-30
PT2570414T (pt) 2017-10-30
MXPA05002301A (es) 2005-06-08
US8232291B2 (en) 2012-07-31
US20060079549A1 (en) 2006-04-13
HRP20050188B1 (hr) 2019-03-08
PL375882A1 (en) 2005-12-12
US7166596B2 (en) 2007-01-23
CN1678372A (zh) 2005-10-05
MY139563A (en) 2009-10-30
EP2570414A1 (en) 2013-03-20
IL166802A0 (en) 2006-01-15
WO2004021984A2 (en) 2004-03-18
US20060063798A1 (en) 2006-03-23
IS7719A (is) 2005-02-28
TW201030004A (en) 2010-08-16
DK2570414T3 (en) 2017-12-04
PE20040997A1 (es) 2005-01-12
US7592354B2 (en) 2009-09-22
JP4658600B2 (ja) 2011-03-23
IL191960A0 (en) 2008-12-29
AU2003270065A1 (en) 2004-03-29
US20100305114A1 (en) 2010-12-02
KR20110003592A (ko) 2011-01-12
KR20050040933A (ko) 2005-05-03
IL191960A (en) 2015-11-30
US20120252799A1 (en) 2012-10-04
US7910601B2 (en) 2011-03-22
US20090324625A1 (en) 2009-12-31
NO332370B1 (no) 2012-09-03
LT2570414T (lt) 2017-11-27
RU2382042C2 (ru) 2010-02-20
GEP20074019B (en) 2007-01-10
ES2706578T3 (es) 2019-03-29
DK1551511T3 (en) 2019-02-18
US20110224199A1 (en) 2011-09-15
IL210823A (en) 2017-07-31
IL210824A0 (en) 2011-04-28
SI2570414T1 (sl) 2017-10-30
WO2004021984A3 (en) 2004-11-25
DK1551511T5 (da) 2019-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55124B1 (sr) Heterociklična aromatična jedinjenja korisna kao sekretagogi hormona rasta
EP1799208A2 (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HK1146824A (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HK1182707B (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HK1073806B (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HK1073806A (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
HK1182707A (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
ZA200501354B (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues