ES2709324T3 - Polvo de colágeno, composición y uso - Google Patents

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Abstract

Un polvo de colágeno, en el que al menos un 99,5% de las partículas tiene un tamaño máximo de 80 micrómetros y un 25% a un 45% en volumen de las partículas tiene un tamaño superior a 30 micrómetros.

Description

DESCRIPCION
Polvo de colageno, composicion y uso
La presente invencion versa acerca de un polvo de colageno que tiene un tamano especffico de partfcula, acerca de una composicion farmaceutica, medica o cosmetica que contiene dicho polvo de colageno y acerca de su uso. Un uso preferente del colageno de la invencion es en forma de composicion de pulverizacion, en particular para el tratamiento de heridas.
Antecedentes de la invencion
El colageno, una escleroprotefna que tiene un peso molecular de aproximadamente 297.000 Daltons, es la protefna fibrosa mas abundante en los vertebrados superiores debido a que es el constituyente principal de la piel, del tejido conectivo y del material organico presente en los huesos y en los dientes. Esta protefna representa aproximadamente un tercio de la cantidad total de protefnas en el cuerpo humano.
Diversos tipos de colageno se producen de forma natural y estan todos compuestos de tres cadenas de polipeptidos que tienen una periodicidad constante y estan dispuestas en una triple helice: la diferencia entre los diversos tipos de colageno es debido a pequenas diferencias en la estructura primaria de las cadenas, es decir, en la secuencia de aminoacidos de la propia cadena.
El colageno de tipo I, que es el constituyente basico de la piel, de los huesos y de los tendones, puede ser considerado el mas abundante de los diversos tipos de colageno; la triple helice tiene una composicion de dos cadenas a1 (I) y una a2(I), siendo homologas las cadenas a1(I) y la a2(I).
Entre las dos cadenas a1 y la cadena a2 hay interacciones electrostaticas, puentes de enlaces de hidrogeno y de enlace de azufre que junto con la presencia de hidroxiprolina confieren a la molecula la caracterfstica tfpica de rigidez espacial.
La produccion de colageno en los cuerpos de mamfferos es precedida en la celula por la formacion de un mayor precursor biosintetico, denominado procolageno ensamblado en la triple helice pero que contiene las dos partes terminales no integradas en la helice; entonces, se degrada el procolageno mediante enzimas especfficas que cortan estas partes y forman colageno.
Fuera de la celula, la molecula se ensambla en formas polimericas denominadas fibrillas y fibras: en el tendon este ensamblado es espacial, mientras que en la piel es plano; las fibrillas y las fibras son la estructura real del colageno en los mamfferos.
Es bien conocido el papel del colageno en una cicatrizacion de heridas: la agregacion de plaquetas tiene lugar cuando las plaquetas hacen contacto con una suspension de fibras de colageno (Collagen in health and disease, de Barnes M.J., Weiss J.B. y Jayson M.; 6a edicion, Churchill Livingstone ed., Longman Group Ltd., 1982, capftulo 10, pagina 179) y la protefna esta implicada fundamentalmente en el mecanismo de cicatrizacion.
La bibliograffa divulga el uso de colageno como agente estimulante en el procedimiento de cicatrizacion de heridas mediante la interaccion con diversos factores de crecimiento, por su accion de captura de la fibronectina, al igual que la migracion y la duplicacion de celulas que son la consecuencia de ella.
El colageno se utiliza en la actualidad como agente de cicatrizacion de heridas en cirugfa clfnica, en el tratamiento de quemaduras, como vehfculo en una protesis quirurgica (hilos de sutura, gasas, etc.) como un material para su implantacion, o como componente en composiciones en el sector farmaceutico y cosmetico. Un tipo conocido de composiciones que contienen colageno son las composiciones de pulverizacion; es sencillo aplicar pulverizacion a una herida o a la piel sin que haga contacto con las manos o con un dispositivo de aplicacion. Por otra parte, no es muy sencillo obtener una composicion de pulverizacion que garantice una distribucion uniforme de las partfculas de colageno en la superficie diana.
Muchos estudios han demostrado que el colageno que tiene pequenos tamanos de partfcula tiene un numero de ventajas como material para apositos dermicos y, en particular, apositos para heridas; por ejemplo, el hecho de que las partfculas pequenas tienen una gran area superficial y que es mas sencillo preparar composiciones de pulverizacion. Los colagenos en polvo disponibles comercialmente tienen ahora principalmente la forma de un polvo que tiene un tamano pequeno de partfcula para mejorar su adhesion a superficies humedas y para mejorar su uso en forma de pulverizacion.
Tambien se ven las partfculas de tamano pequeno como una caracterfstica crftica para el colageno en vista de la estabilidad de la estructura polimerica del colageno. De hecho, se ha demostrado que la degradacion polimerica tambien puede verse afectada por el tamano de la partfcula. Por ejemplo, se descubrio que la tasa de degradacion polimerica biomatricial aumentaba con un tamano creciente de la partfcula in vitro. Se penso que, en partfculas mas pequenas, los productos de degradacion de la biomatriz formada pueden salirse de las partfculas por difusion con facilidad mientras que, en partfculas grandes, los productos de degradacion quedan “atrapados” con mayor probabilidad en la matriz polimerica durante un periodo mas prolongado, de forma que se provoque una degradacion autocatalftica del material polimerico. Por lo tanto, se emitio la hipotesis de que las partfculas mas grandes contribuiran a una degradacion polimerica mas rapida, al igual que a una disminucion mas rapida de la bioactividad del producto. Los aspectos clfnicos se veran mas influidos por la conservacion de la biomatriz de colageno; de hecho, una mayor estabilidad del producto quedara reflejada en una reepitelizacion tisular mas rapida.
Por todas las razones anteriores los productos de colageno en polvo que hay disponibles comercialmente tienen, preferentemente, un tamano considerablemente pequeno de partfcula.
El documento US196185 da a conocer colageno particulado formado de colageno de tipo I, colageno de tipo III y mezclas de los mismos, que tienen un tamano de partfcula desde 1 hasta 50 micrometros y, en particular, desde 5 hasta 25 micrometros. El documento divulga, ademas, composiciones que contienen tal colageno en polvo que puede aplicarse como aposito para heridas. Las micropartfculas de colageno de dicha composicion son suficientemente pequenas para ser pulverizadas sin aire a traves de un orificio para formar una pelfcula seca sobre la superficie de la piel o de heridas, lo que fomenta una cicatrizacion de la herida y un crecimiento tisular.
El documento WO0160922, en nombre del presente solicitante, divulga un procedimiento para la produccion de colageno micronizado que tiene un tamano de partfcula desde 5 hasta 30 micrometros, generalmente no mas de 20 micrometres y, preferentemente, de aproximadamente 18 micrometros. Este procedimiento permite la produccion de colageno en polvo que es no desnaturalizado, analergico, libre de impurezas o contaminantes y en una forma finamente micronizada. El producto obtenido mediante este procedimiento exhibe una buena adhesion del colageno a la herida y, debido a su tamano de partfcula, puede ser utilizado en una composicion de pulverizacion.
Por lo tanto, segun la tecnica anterior, se mejoran las propiedades de cicatrizacion de heridas del colageno en polvo reduciendo el tamano maximo de las partfculas. El tamano de partfcula preferente segun la tecnica anterior es inferior a 20-25 micrometros.
Sumario de la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un producto de colageno en polvo que exhiba un efecto mejorado de cicatrizacion de heridas en comparacion con los productos divulgados en la tecnica anterior. Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar composiciones, en particular composiciones de pulverizacion, para una cicatrizacion de heridas que comprendan un producto de colageno en polvo.
Los anteriores objetivos se logran mediante la presente invencion.
De hecho, se ha descubierto ahora que, al contrario de la norma aceptada habitualmente, no es necesario que la gran mayorfa de partfculas de colageno tengan un tamano inferior a 20 o 25 micrometros, en particular cuando el polvo ha de ser utilizado en una composicion de pulverizacion. Adicionalmente, se descubrio que la distribucion del tamano de las partfculas de colageno en un producto dado de colageno en polvo tambien desempena un papel importante en el efecto de cicatrizacion de heridas exhibido por tal producto. En concreto, ademas del nuevo tamano maximo mayor de las partfculas en un polvo de colageno, la distribucion de los tamanos de partfcula por debajo de dicho maximo desempena un papel importante en sus propiedades de cicatrizacion de heridas. Ademas, se descubrio sorprendentemente que un producto que comprende, ademas de las partfculas que tienen un tamano inferior a 25 micrometros, una cierta cantidad de partfculas mas grandes, de hasta 80 pm (micrometros), exhibe propiedades superiores de cicatrizacion de heridas con respecto a polvos conocidos de colageno.
Por lo tanto, la presente invencion proporciona un producto que comprende una porcion significativa de partfculas que tienen un tamano superior a 30 micrometros, lo que mejora sus propiedades de cicatrizacion de heridas. Al mismo tiempo, la composicion mantiene un excelente comportamiento en pulverizaciones, proporcionando una distribucion uniforme de las partfculas de colageno, y es estable en el tiempo; es decir, no se forman aglutinaciones ni agregaciones en la composicion.
Un objeto de la presente invencion es un polvo de colageno segun la reivindicacion 1. Un objeto adicional de la invencion es el uso de dicho polvo en una cicatrizacion de heridas y su uso para la preparacion de una composicion para la cicatrizacion de heridas.
El producto de la presente invencion puede incorporarse en una variedad de composiciones para la cicatrizacion de heridas, incluyendo composiciones de pulverizacion segun la reivindicacion 15. Preferentemente, la composicion comprende un vehfculo; un vehfculo ejemplar es el almidon de arroz. Segun una realizacion preferente de la invencion, la distribucion de tamano de partfcula del almidon de arroz o de otro vehfculo para el colageno sigue la distribucion del tamano de partfcula del colageno; en otras palabras, los datos de granulometrfa del vehfculo se encuentran dentro de los intervalos (expuestos anteriormente) de los tamanos del polvo de colageno.
Se divulgara adicionalmente la invencion con referencia a los dibujos ejemplares y no limitantes adjuntos, en los que: - la figura 1 muestra la distribucion de tamano de partfcula de un producto de colageno segun la presente invencion y la relacion entre la dimension de las partfculas y el porcentaje en volumen de las partfculas que tienen una dimension escogida con respecto a la cantidad total de partfculas.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona polvo de colageno, teniendo al menos un 99,5% de las partfculas un tamano maximo de 80 micrometros y al menos un 25% en volumen de las partfculas tiene un tamano superior a 30 micrometros. Preferentemente, la cantidad de partfculas que tiene un tamano superior a 30 micrometros se encuentra en el intervalo de un 25% a un 45% en volumen.
Segun una realizacion ejemplar de la invencion, al menos un 15% en volumen de las partfculas tiene un tamano superior a 40 micrometres; mas preferentemente, la cantidad de partfculas que tienen un tamano superior a 40 micrometres se encuentra en el intervalo de un 15% a un 22% en volumen. Preferentemente, la cantidad de partfculas que tienen un tamano superior a 50 micrometres se encuentra en el intervalo de un 8 a un 13% en volumen.
Preferentemente, el polvo de colageno de la presente invencion contiene no mas de un 10% en volumen de partfculas que tiene un tamano de 10 micrometres o menos y la cantidad de partfculas que tienen un tamano entre 10 y 20 micrometres se encuentran en el intervalo de un 25% a un 35%, lo mas preferentemente aproximadamente un 30%, en volumen.
Un colageno preferente segun la invencion es una combinacion de los intervalos preferentes de distribucion mencionados anteriormente, teniendo un 35% a un 50% en volumen de las partfculas un tamano en el intervalo de 20 a 70 micrometres.
En la fig. 1 se muestra una distribucion de tamano de partfcula de un polvo segun la presente invencion.
El colageno adecuado para la presente invencion es el colageno de tipo I, obtenido, preferentemente, de tendones de caballo y/o de vacas (es decir, bovinos), preferentemente tendones de caballo. El colageno se obtiene normalmente de dichos organos animales en la forma estable y no desnaturalizada requerida mediante procedimientos de extraccion y de purificacion tales como, por ejemplo, los descritos en el documento JP 2886164. El producto obtenido de esta manera es normalmente una solucion viscosa que contiene desde un 0,1 hasta un 2,0% de colageno y que, para ser utilizado en aplicaciones terapeuticas, es sometido normalmente a conversiones adicionales; por ejemplo, es convertido mediante liofilizacion en una almohadilla que tiene un contenido de agua de aproximadamente un 17%, o mediante secado, en una estructura lamelar que tiene un contenido de agua de aproximadamente un 20%. El producto de la presente invencion puede obtenerse cribando un polvo de colageno producido segun cualquier procedimiento conocido por la tecnica anterior. El producto en polvo puede obtenerse de cualquier tipo de colageno, pero se prefiere utilizar colageno nativo de tipo I. Preferentemente, el producto en polvo tiene el ensamblado espacial de las fibrillas y de las fibras, dado que se obtiene el colageno de tendones, por ejemplo, preferentemente de tendones de caballo, retiene su estructura nativa.
En una realizacion ejemplar, el polvo de colageno puede producirse segun un procedimiento que utiliza atomizadores disponibles comercialmente. Segun dicho procedimiento, se introduce una disolucion viscosa acuosa de colageno con una concentracion del 0,1 al 2,0%, que tiene un pH de 3 a 6, en un atomizador e incide sobre ella una corriente de gas inerte, generalmente aire, que tiene una temperatura de hasta 130 °C. La disolucion acuosa de colageno, obtenida generalmente diluyendo un 1,0 a un 2,0% en peso/volumen de gel de colageno nativo de tipo I con agua ligeramente acidulada, tiene, preferentemente, un pH final de 4 a 5 y un contenido de colageno de 0,3 a 0,5% en peso/volumen; entonces, se recoge el polvo de colageno, preferentemente, en un recipiente cerrado que tiene una forma tal que el polvo mantenga un contenido de humedad inferior a un 15%.
El producto en polvo obtenido de esta manera tiene, en general, un tamano de partfcula inferior a 150 micrometres; entonces es cribado a traves de un numero de tamices, de una forma bien conocida en la tecnica, para obtener la dimension de partfcula y la distribucion de partfculas deseadas segun la presente invencion. Si es necesario, se mezclan volumenes seleccionados de partfculas que tienen las dimensiones requeridas, obtenidas por el procedimiento de cribado mencionado anteriormente, para obtener un polvo de colageno segun la invencion.
El tamano de las partfculas del colageno en polvo de la presente invencion puede ser medido mediante el procedimiento de la Farmacopea Europea 7.0 - 01/2010:20931, que es un procedimiento segun los estandares ISO 13320-1 (1999) e ISO 9276-1 (1998).
En la siguiente tabla se documentan las caracterfsticas tecnicas de un equipo adecuado para llevar a cabo el procedimiento mencionado.
Tabla 1. Procedimiento de tamano de partfcula - instrumento Malvern Hydro 2000 S. Caracterfsticas tecnicas
Figure imgf000005_0001
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar composiciones para la cicatrizacion de heridas que comprenden el colageno en polvo mencionado anteriormente. Dichas composiciones pueden tener la forma de una pulverizacion, de tubos, de botellas o de bolsitas que contienen el material; ademas del colageno en polvo, se pueden anadir excipientes, vehfculos y adyuvantes, bien conocidos en la tecnica.
Los excipientes y vehfculos adecuados son materiales que tienen propiedades de absorcion de humedad, bien materiales minerales o bien materiales vegetales. Un vehfculo vegetal adecuado es el polvo de almidon, obtenido, preferentemente, de arroz o de mafz; materiales de vehfculo mineral son, por ejemplo, caolfn y ceolitas. En una realizacion ejemplar, la granulometrfa del almidon sigue sustancialmente la distribucion de tamano de partfcula de las partfculas de colageno, en concreto el almidon tiene al menos un 99,5% de las partfculas que tiene un tamano maximo de 80 micrometros y al menos un 25% en volumen, preferentemente de un 25% a un 45% en volumen de las partfculas que tiene un tamano superior a 30 micrometros, teniendo un 35 a un 50% en volumen de las partfculas un tamano en el intervalo de 20 a 70 micrometros. La distribucion de tamano de partfcula de un vehfculo mineral puede ser distinta, en concreto su dimension puede ser menor que la de las partfculas de colageno; en cualquier caso, las dimensiones de las partfculas de un vehfculo mineral se encontraran en el intervalo mencionado anteriormente del polvo de colageno: al menos un 99,5% de las partfculas tiene un tamano maximo de 80 micrometros y no mas de un 10% en volumen de las partfculas tiene un tamano de 10 micrometres o menos.
Cuando la composicion para la cicatrizacion de heridas tiene la forma de una pulverizacion, es necesario anadir un gas propelente adecuado conocido en la tecnica para este fin y este uso, tal como, por ejemplo, n-butano. Los adyuvantes adecuados son plata, en particular plata coloidal, cinc y miel utilizados por sus propiedades biocidas conocidas; una cantidad adecuada de plata coloidal en la composicion que contiene colageno es de 5-10 ppm. Las propiedades de cicatrizacion de heridas del producto de la presente invencion han sido sometidas a ensayo midiendo las caracterfsticas de la herida durante el proceso de cicatrizacion; por ejemplo, el volumen de exudado, la velocidad de reduccion de la superficie de la herida, etc. Los resultados muestran una mejora inesperada de las propiedades de cicatrizacion de heridas del producto de la presente invencion en comparacion con las de los productos de la tecnica anterior.
Se divulgara adicionalmente ahora la invencion con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1 - preparacion de polvo de colageno segun la invencion.
Se preparo una solucion acuosa de colageno de tipo I a partir de tendones de caballo con una concentracion de un 1,2% en peso, que tenia un pH de 4,5. Se obtuvo la disolucion acuosa de colageno diluyendo un 1,8% en peso de gel de colageno nativo de tipo I con agua ligeramente acida, hasta dicho pH final de 4,5 y un contenido de colageno de un 1,0% en peso.
Se introdujo la disolucion acuosa en un atomizador e incidio sobre ella una corriente de gas inerte, que tenia una temperatura de hasta 130 °C. El polvo obtenido fue cribado para que tuviese una distribucion de granulometrfa, de forma que el tamano de partfcula se encuentre en el intervalo de 5 micrometros a 80 micrometros, inclusive, un 40% en volumen de las partfculas tuvo un tamano superior a 30 micrometros, un 20% en volumen de las partfculas tuvo un tamano superior a 40 micrometros y un 12% en volumen de las partfculas tuvo un tamano superior a 50 micrometros.
El polvo de colageno de la presente invencion contiene un maximo de un 10% en volumen de partfculas que tienen un tamano de 10 micrometros o menos.
Ejemplo 2 - preparacion de una composicion de pulverizacion.
El polvo preparado anteriormente del ejemplo 1 se formulo como una composicion que inclufa almidon de arroz. La granulometrfa del almidon de arroz sigue sustancialmente la distribucion de tamano de partfcula de las partfculas de colageno, en concreto el almidon de arroz tiene al menos un 99,5% de las partfculas que tiene un tamano maximo de 80 micrometros y al menos un 25% en volumen, teniendo, preferentemente, un 25% a un 45% en volumen de las partfculas un tamano superior a 30 micrometros, teniendo un 35% a un 50% en volumen de las partfculas un tamano en el intervalo de 20 a 70 micrometros.
Se utilizo la composicion del Ejemplo 2 para tratar heridas y mostro propiedades mejoradas, en concreto una mayor velocidad de reduccion del area de la herida y una reduccion del volumen de exudado de la herida. Al mismo tiempo, la composicion mostro una excelente fluencia y una distribucion homogenea del polvo.
Se utilizo la composicion del Ejemplo 2 adicionalmente para el tratamiento de dermatitis del panal en bebes, que demuestra ser al menos tan eficaz como el oxido de cinc, pero con todas las ventajas de ser administrada en forma de pulverizacion.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un polvo de colageno, en el que al menos un 99,5% de las partfculas tiene un tamano maximo de 80 micrometros y un 25% a un 45% en volumen de las partfculas tiene un tamano superior a 30 micrometros.
2. Un polvo de colageno segun la reivindicacion 1, en el que un 30 a un 35% en volumen de las partfculas tiene un tamano superior a 30 micrometros.
3. Un polvo de colageno segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la cantidad de partfculas que tiene un tamano superior a 40 micrometros se encuentra en el intervalo de un 15% a un 22% en volumen.
4. Un polvo de colageno segun la reivindicacion 3, en el que un 20 a un 22% en volumen de las partfculas tiene un tamano superior a 40 micrometros.
5. Un polvo de colageno segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de partfculas que tiene un tamano superior a 50 micrometros se encuentra en el intervalo de 8 a 13% en volumen, preferentemente 10 a 12% en volumen.
6. Un polvo de colageno segun cualquier reivindicacion anterior, en el que la cantidad de partfculas que tiene un tamano de 10 micrometros o menos es un 10% en volumen o menos.
7. Un polvo de colageno segun cualquier reivindicacion anterior, en el que la cantidad de partfculas que tienen un tamano entre 10 y 20 micrometros se encuentra en el intervalo de un 25% a un 35%, preferentemente aproximadamente un 30% en volumen.
8. Un polvo de colageno segun cualquier reivindicacion anterior, que es una combinacion de los intervalos mencionados anteriormente de distribucion, teniendo un 35% a un 50% en volumen de las partfculas un tamano en el intervalo de 20 a 70 micrometros.
9. Un polvo de colageno segun cualquier reivindicacion anterior, en el que dicho colageno es un colageno de tipo I que se obtiene de tendones bovinos y/o de caballos.
10. Un polvo de colageno segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de heridas.
11. Una composicion farmaceutica, medica o cosmetica que comprende el polvo de colageno segun cualquier reivindicacion 1 a 9 y un vehfculo.
12. Una composicion segun la reivindicacion 11, en la que dicho vehfculo es un solido y tiene una distribucion de tamano de partfcula segun la cual al menos un 99,5% de las partfculas tiene un tamano maximo de 80 micrometros y la cantidad de partfculas que tienen un tamano de 10 micrometros o menos es un 10% en volumen o menos.
13. Una composicion segun la reivindicacion 11 o 12, en la que dicho vehfculo esta seleccionado entre almidon de arroz, almidon de mafz, caolfn, ceolitas y mezclas de los mismos.
14. Una composicion segun cualquier reivindicacion 11 a 13, que comprende, ademas, un adyuvante seleccionado entre plata, cinc, miel y mezclas de los mismos.
15. Una composicion segun cualquier reivindicacion 12 a 14, que es una composicion de pulverizacion.
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