ES2709361T3 - Compuestos de espiro-isoquinolin-3,4'-piperidina que tienen actividad contra el dolor - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I) general:**Fórmula** en la que m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 1, 2, 3 o 4; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R6' y -S(O)2R6; en la que R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; en el que dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyente o sustituyentes seleccionados de halógeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12''', NR12C(O)R12', - S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12'R12'', -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12' y -NR12S(O)2NR12'R12''; en el que, dichos cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si está sustituido, también puede estar sustituido con**Fórmula** u =O; en el que el alquilo, alquileno o alquinilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyente o sustituyentes seleccionados de -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR12, -S(O)R12 y -S(O)2R12; en el que R12, R12' y R12'' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido; y en el que R12''' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; X se selecciona de un enlace, -C(RxRx')- y -C(Rx)(OR7)-; Rx se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7', -NR7C(O)R7' y -NR7R7''' ; Rx' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; R7, R7' y R7'' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; y en el que R7''' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2- 6 no sustituido y -Boc; R3 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -R9, -OR9, -NO2, -NR9R9''', -NR9C(O)R9', -NC(O)OR9, -NR9S(O)2R9', - S(O)2NR9R9', -NR9C(O)NR9'R9'', -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9', - NR9S(O)2NR9'R9'' y -OC(O)R9; R3', R3'' y R3''' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -R9, -NO2, -NR9R9''', -NR9C(O)R9', - NC(O)OR9, -NR9S(O)2R9', -S(O)2NR9R9', -NR9C(O)NR9'R9'', -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9', -NR9S(O)2NR9'R9'' y -OC(O)R9; en el que R9, R9' y R9'' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; y en el que R9''' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2- 6 no sustituido y -Boc; R4 se selecciona de hidrógeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)R8', -NR8R8''' y -NC(O)OR8; R4' se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en el que R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; y en el que R8''' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2- 6 no sustituido y -Boc; como alternativa, R4 y R4' pueden formar, junto con el carbono al que están unidos, un grupo C=O ; R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos; en la que se excluye el siguiente compuesto:**Fórmula**
Description
DESCRIPCION
Compuestos de espiro-isoquinolin-3,4'-piperidina que tienen actividad contra el dolor
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de espiro-isoquinolin-3,4'-piperidina que tienen una gran afinidad por los receptores sigma, especialmente los receptores sigma-1 (o-i), as ^ como tambien al procedimiento para la preparacion de los mismos, a composiciones que los comprenden y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invencion
En los ultimos anos una mejor comprension de la estructura de protemas y otras biomoleculas asociadas a enfermedades diana ha supuesto una gran ayuda en la busqueda de nuevos agentes terapeuticos. Una clase importante de estas protemas son los receptores sigma (o), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede que esten relacionados con los efectos disforicos, alucinogenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y la funcion de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser utiles en el tratamiento de psicosis y trastornos motores, tales como la distoma y la discinesia tardfa, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el smdrome de Tourette, y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y col., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado de que el rimcazol, ligando conocido del receptor sigma, presenta efectos clmicos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de union sigma tienen afinidad preferencial por los isomeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos opiaceos, tales como (+)-SKF-10047, (+)-ciclazocina y (+)-pentazocina, y tambien por algunos narcolepticos tales como el haloperidol.
"El receptor o los receptores sigma" tal como se utilizan en esta solicitud son muy conocidos y se definen utilizando la siguiente cita: El sitio de union representa una protema tfpica diferente de las familias de receptores opioides, NMDA, dopaminergicos y de otros neurotransmisores u hormonas conocidos (G. Ronsisvalle y col. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por isomeros estereoselectivos de estos farmacos farmacoactivos. (+)-SKF-10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma-1 (01) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma-2 (02). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor 01 es un receptor de tipo no opiaceo expresado en numerosos tejidos de mairnferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovario, testmulo, placenta, glandula adrenal, bazo, tugado, rinon, tracto gastrointestinal) asf como tambien en el desarrollo embrionario desde sus etapas mas tempranas y, aparentemente, esta implicado en un gran numero de funciones fisiologicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos agentes farmaceuticos, tales como por (+)-SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgesica, ansiolftica, antidepresiva, antiamnesica, antipsicotica y neuroprotectora. El receptor 01 tiene un gran interes en farmacologfa debido a su posible papel fisiologica en procesos relacionados con la analgesia, ansiedad, adiccion, amnesia, depresion, esquizofrenia, estres, neuroproteccion y psicosis [Kaiser y col. (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. ycol., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
El receptor 02 tambien se expresa en numerosos tejidos de marnfferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso, sistema inmune, sistema endocrino, hfgado, rinon). Los receptores 02 pueden ser componentes de una nueva ruta apoptotica que puede jugar una funcion importante en la regulacion de la proliferacion celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece que esta constituida por receptores 02 unidos a las membranas intracelulares, ubicados en organulos que almacenan calcio tales como el retmulo endoplasmatico y la mitocondria, que tambien tienen la capacidad de liberar calcio de estos organulos. Las senales de calcio pueden utilizarse en la ruta de senalizacion de celulas normales y/o en la induccion de la apoptosis.
Los agonistas de los receptores 02 inducen cambios en la morfologfa celular, apoptosis en varios tipos de lmeas celulares y regulan la expresion del ARNm de la p-glucoprotema, de modo que son potencialmente utiles como agentes antineoplasicos para el tratamiento del cancer. De hecho, se ha observado que los agonistas del receptor 02 inducen apoptosis en lmeas celulares tumorales de mama resistentes a agentes antineoplasicos comunes que danan el ADN. Ademas, los agonistas de los receptores 02 potencian los efectos citotoxicos de estos agentes antineoplasicos con concentraciones en las que el agonista no es citotoxico. Por lo tanto, los agonistas de los receptores 02 pueden utilizarse como agentes antineoplasicos con dosis que induzcan la apoptosis o con dosis subtoxicas combinados con otros agentes antineoplasicos para neutralizar la resistencia al farmaco y permitir de esta manera la utilizacion de dosis inferiores del agente neoplasico y reducir considerablemente los efectos adversos.
Los antagonistas de los receptores 02 pueden evitar los efectos secundarios motores irreversibles provocados por los agentes neurolepticos tfpicos. De hecho, se ha observado que los antagonistas de los receptores 02 pueden ser utiles como agentes para mejorar los efectos debilitantes de la discinesia tardfa que aparecen en pacientes debido al tratamiento cronico de la psicosis con farmacos antipsicoticos tfpicos tales como el haloperidol. Los receptores 02
tambien parecen jugar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los cuales puede ser util el bloqueo de estos receptores.
No se conocen ligandos sigma endogenos, aunque se ha sugerido la progesterona como uno de ellos. Los posibles efectos de farmacos mediados por un sitio sigma incluyen la modulation de la funcion del receptor de glutamato, la respuesta a neurotransmisores, la neuroproteccion, el comportamiento y la cognition (Quirion, R. y col., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayona de los estudios han sugerido que los sitios de union sigma (receptores) son elementos plasmaticos de la cascada de transduction de senales. Se han evaluado como antipsicoticos farmacos de los que se ha informado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. y col. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, el sistema inmune y el endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vmculo entre los tres sistemas.
A la vista de las aplicaciones terapeuticas potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se han dirigido grandes esfuerzos a la busqueda de ligandos selectivos. De esta manera, la tecnica anterior desvela diferentes ligandos para el receptor sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno con actividad farmacologica hacia el receptor sigma.
Tambien se desvelan derivados de espiro[benzofurano] o de espiro[benzofurano] en el documento EP1847542 asf como derivados pirazol (documento EP1634873) con actividad farmacologica en los receptores sigma.
El documento WO2009/071657 desvela algunos compuestos triazolicos triticlicos aunque estructuralmente diferentes de los de la presente invention con actividad hacia los receptores sigma.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de descubrir compuestos que tengan actividad farmacologica hacia el receptor sigma, siendo tanto eficaces, como selectivos y/o que tengan unas propiedades de "capacidad de formation de farmaco" buenas, es decir, buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administration, la distribution, el metabolismo y la excretion.
Sorprendentemente, se ha observado que los nuevos compuestos espiroisoquinilin-3,4'-piperidmicos con la Formula (I) general muestran una afinidad por el receptor 01 que oscila entre buena y excelente. Por lo tanto, estos compuestos son particularmente adecuados como agentes farmacologicamente activos en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas con los receptores sigma.
Sumario de la invencion
La presente invencion desvela compuestos novedosos con una gran afinidad por los receptores sigma y que tienen una solubilidad elevada en un medio fisiologico que podnan usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores sigma.
Debido a que esta invencion tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos qwmicamente relacionados que actuen como ligandos del receptor 01, es una realization muy preferida que el compuesto tenga una union expresada como Ki que sea preferentemente < 1000 nM, mas preferentemente < 500 nM, incluso mas preferentemente < 100 nM.
La invencion se refiere en un aspecto principal a un compuesto de Formula (I) general,
en la que Ri, R2, R3, R3', R3”, R3 ', R4, R4” R5, R5', X, m, n y p son como se definen a continuation en la description detallada.
Un objeto adicional de la invention se refiere a los procedimientos para la preparation de compuestos de formula (I) general.
Un objeto aun adicional de la invencion se refiere al uso de compuestos intermedios para la preparacion de un compuesto de formula (I) general.
Tambien es un objeto de la invencion una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I). Finalmente, es un objeto de la invencion el uso del compuesto como un medicamento y mas particularmente para el tratamiento de dolor y afecciones relacionadas con el dolor.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se dirige a una familia de derivados de espiroisoquinolin-3,4'-piperidina estructuralmente distintos que tiene actividad farmacologica respecto al receptor sigma (a), resolviendo de esta manera el problema anterior.
En un aspecto particular, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) general:
en la que
m es 0, 1, 2, 3, 4 , 5 o 6 ;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 1, 2, 3 o 4 ;
R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R6' y -S(O)2R6;
en los que R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
X se selecciona de un enlace, -C(RxRx')- y -C(Rx)(OR7)-;
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7', -NR7C(O)R7' y -NR7R7 ' ; Rx' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7, R7' y R7' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y donde R7 ' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -R9, -OR9, -NO2, -NR9R9 ', -NR9C(O)Rg, -NC(O)OR9, -NR9S(O)2R9', -S(O)2NR9R9', -NRaC(O)NRa'R8", -SR9, -S(O)R9, -S(O)2Ra, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORa, -C(O)NR9R9', -NR9S(O)2NR9'Rgr' y -OC(O)R9;
R3 , R3' y R3 ' se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -R9, -NO2, -NR9R9 ', -NR9C(O)R9', -NC(O)OR9, -NR9S(O)2R9', -S(O)2NR9R9', -NRaC(O)NRa'R8", -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORa, -C(O)NRaRff, -NRaS(O)2NRa'Ra" y -OC(O)R9;
en los que R9, R9' y R9- se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en los que R9 ' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR8, -C(O)NR8R&, -NR8C(O)R^, -NR8R8 ' y -NC(O)OR8; R4' se selecciona de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en los que R8, R8' y R8- se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en los que R8 ' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
alternativamente, R4 y R4' pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Estos compuestos de acuerdo con la invention se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relation de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realization particular, se excluye el siguiente compuesto:
En otra realizacion particular, el arilo en R2 no esta sustituido con -NR12S(O)2R12'.
En otra realizacion particular, si R4 y R4' forman junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O, entonces -(CH2V-R1 ha de ser “H”.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto de Formula (I') general
en la que R1, R2, R4, R4 y n son como se define en la descripcion.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto de Formula (I2’) general
en la que R1, R2 y n son como se define en la descripcion.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto de Formula (I3’) general
en la que Ri, R2 y n son como se define en la descripcion.
En una realization adicional el compuesto de acuerdo con la invention de Formula (I) general es un compuesto de Formula (I4’) general
en la que R1, R2, R3, R3, R3-, R3-, R4, R4, R5, R5’, m, n y X son como se define en la descripcion. Ademas, se anaden p’, R5’ y R5 ’. Estos reflejan las frases a continuation en las definiciones de sustituciones de alquilo etc. o arilo etc. que “cuando diferentes radicales Ri a R13 ’ y Rx estan presentes simultaneamente en la Formula I pueden ser identicos o diferentes”. De esta manera esto refleja que R5’ y R5” son o podrian ser diferentes de R5 y R5’ o no y - en consecuencia - siendo p’ 0 o 1,2 o 3 resulta de forma natural siendo p 1, 2, 3 o 4.
Para fines de claridad, todos los grupos y definiciones descritos en la presente descripcion y que se refieren a
compuestos de Formula (I) general, tambien se aplican a compuestos de Formula (I’), (I2’), (I3’) o (I4’) general (donde sea aplicable), ya que los compuestos de Formula (I’), (I2’), (I3’) o (I4’) general se incluyen dentro del ambito de la definicion mas grande de Formula (I) general.
Para fines de claridad, la Formula (I) de Markush general
es equivalente a
en la que solamente se incluyen -C(RsR5’)- entre parentesis y p significa el numero de veces que -C(RsR5’)- se repite. Lo mismo se aplicana a las Formulas (I’), (I2’), (I3’), (I4’) o (I5’) de Markush generales.
Ademas, y para fines de claridad, debe entenderse ademas que naturalmente si n es 0, R2 todavfa esta presente en las Formulas (I’), (I2’), (I3’) o (I4’) de Markush generales.
En el contexto de la presente invencion, alquilo se entiende que significa hidrocarburos saturados lineales o
ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Abarca, por ejemplo, -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo C1.2 representa alquilo C1 o C2, alquilo C1-3 representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C1.4 representa alquilo c 1, C2, C3 o C4, alquilo C1-5 representa alquilo C1, C2, C3, C4 o C5, alquilo C1-6 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C1-8 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C1-10 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8,
C9 o C10 y alquilo C1.18 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15,
C16, C17 o C18. Los radicales alquilo son preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si estan sustituidos tambien CHF2, CF3 o CH2OH, etc. Preferentemente, alquilo se entiende en el contexto de la presente invencion como alquilo C1.8 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; preferentemente se refiere a alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; mas preferentemente se refiere a alquilo C1-4 como metilo, etilo, propilo o butilo.
Alquenilo se entiende que significa hidrocarburos insaturados lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Abarca grupos como, por ejemplo, -CH=CH-CH3. Los radicales alquenilo son preferentemente vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo). Preferentemente en el contexto de la presente invencion alquenilo es alquenilo C2-10 o alquenilo C2-8 como etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno u octileno; o es alquenilo C2-6 como etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; o es alquenilo C2-4 como etileno, propileno o butilenos.
Alquinilo se entiende que significa hidrocarburos insaturados lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Abarca grupos como, por ejemplo, -CEC-CH3 (1-propinilo). Preferentemente alquinilo en el contexto de la presente invencion es alquinilo C2-10 o alquinilo C2-8 como etino, propino, butino, pentino, hexino, heptino u octino; o se refiere a alquinilo C2-6 como etino, propino, butino, pentino o hexino; o se refiere a alquinilo C2-4 como etino, propino, butino, pentino o hexino.
En conexion con alquilo (tambien en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo y O-alquilo, a menos que se defina de otro modo, el termino sustituido en el contexto de la presente invencion se entiende que significa el reemplazo de al menos un radical hidrogeno en un atomo de carbono por halogeno (F, Cl, Br, I), -NRcRc-,
-SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -C(O)ORc, -CN, -C(O)NRcRc\ haloalquilo, haloalcoxi u -O(alquilo C1-4) que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o mas de -ORc o halogeno (F, Cl, I, Br), estando Rc representado por R11,
R12, R10, (estando Rc representado por R11’, R12’, R10’; estando Rc’ representado por Rn - , R12’, R10” ; estando Rcrepresentado por R11-, R12-, R10-), estando Rc ’ representado por R11’, R12 ’, R10 ’) en los que R1-R13- y Rx son como se han definido en la descripcion y en los que, cuando estan presentes simultaneamente diferentes radicales R1-R13-y Rx en la Formula I, estos pueden ser identicos o diferentes.
Lo mas preferentemente, en conexion con alquilo (tambien con alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O-alquilo, sustituido se entiende en el contexto de la presente invencion que cualquier alquilo (tambien alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O-alquilo que este sustituido estara sustituido con uno o mas de halogeno (F, Cl, Br, I), -ORc, -CN, -SRc, -S(O)Rc, y -S(O)2Rc, haloalquilo, haloalcoxi u -O(alquilo C1-4) que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o mas de -ORc o halogeno (F, Cl, I, Br), estando Rc representado por R11, R12, R10, (estando Rc’ representado por R11’, R12’, R10’; esta por R11’, R12’, R10’; estando Rc- representado porRn - , R12-, R10- , estando Rc- representado porRn"", R12-, R10-), en los que R1-R13"" y Rx son como se han definido en la descripcion y en los que, cuando estan presentes simultaneamente diferentes radicales R1-R13- y Rx en la Formula I, estos pueden ser identicos o diferentes.
Es posible que haya mas de un reemplazo en la misma molecula y tambien en el mismo atomo de carbono con sustituyentes identicos o diferentes. Esto incluye, por ejemplo, que se reemplacen 3 hidrogenos en el mismo atomo de C, como en el caso de CF3, o en posiciones diferentes de la misma molecula, como en el caso de, por ejemplo, -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.
En el contexto de la presente invencion haloalquilo se entiende que significa un alquilo que esta sustituido una o varias veces con un halogeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Abarca, por ejemplo, -CH2Cl, -CH2F, -CHCh, -CHF2, -CCl3, -CF3 y -CH2-CHCI2. Preferentemente haloalquilo se entiende en el contexto de la presente invencion como alquilo C1-4 sustituido con halogeno que representa alquilo C1, C2, C3 o C4 sustituido con halogeno. Los radicales alquilo sustituidos con halogeno son, por lo tanto, preferentemente, metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -CH2Cl, -CH2F, -CHQ2, -CHF2 y -CF3.
En el contexto de la presente invencion haloalcoxi se entiende que significa un O-alquilo que esta sustituido una o varias veces con un halogeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Abarca, por ejemplo, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCh, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3 y -OCH2-CHCI2. Preferentemente haloalquilo se entiende en el contexto de la presente invencion como -O(alquilo C1-4) sustituido con halogeno que representa alcoxi C1, C2, C3 o C4 sustituido con halogeno. Los radicales alquilo sustituidos con halogeno son, por lo tanto, preferentemente, O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCh, -OCHF2 y -OCF3.
En el contexto de la presente invencion cicloalquilo se entiende que significa hidrocarburos dclicos (sin un heteroatomo en el anillo) saturados e insaturados (pero no aromaticos), que pueden no estar sustituidos o estar
sustituidos una o varias veces. Adicionalmente, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4, C5 o C6, cicloalquilo C4-7 representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo C5, C6 o C7. Algunos ejemplos son ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y tambien adamantilo. Preferentemente, en el contexto de esta invencion el termino "cicloalquilo" se refiere a cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o se refiere a cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; o se refiere a cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo.
Arilo se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromatico pero sin heteroatomos ni siquiera en solo uno de los anillos. Algunos ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular los radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Mas preferentemente arilo se entiende en el contexto de la presente invencion como fenilo, naftilo o antracenilo, preferentemente es fenilo.
Se entiende que un radical o grupo heterociclilo (tambien denominado heterociclilo en lo sucesivo en el presente documento) significa sistemas de anillos heterodclicos mono o polidclicos de 5 a 18 miembros, con al menos un anillo saturado o insaturado que contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo. Un grupo heterodclico tambien puede estar sustituido una o varias veces.
Los ejemplos incluyen heterociclilos no aromaticos tales como tetrahidropirano, oxazepano, morfolina, piperidina, pirrolidina, asf como heteroarilos tales como furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, tiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol y quinazolina.
Los subgrupos dentro de los heterociclilos como se entiende en el presente documento incluyen heteroarilos y heterociclilos no aromaticos.
- el heteroarilo (siendo equivalente a radicales heteroaromaticos o heterociclilos aromaticos) es un sistema de anillos heterodclico mono o polidclico de 5 a 18 miembros aromatico de uno o mas anillos, de los cuales al menos un anillo aromatico contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente, es un sistema de anillos heterodclico aromatico de uno o dos anillos, de los cuales al menos un anillo aromatico contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol, quinazolina, tiazol, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno y bencimidazol;
- el heterociclilo mono o polidclico de 5 a 18 miembros no aromatico es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos, de los cuales al menos un anillo, no siendo entonces este o estos anillos aromaticos, contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente, es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos, de los cuales uno o ambos anillos, no siendo entonces este anillo o los dos anillos aromaticos, contienen uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepam, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, indolina, oxopirrolidina, benzodioxano, especialmente es benzodioxano, morfolina, tetrahidropirano, piperidina, oxopirrolidina y pirrolidina.
Preferentemente, en el contexto de la presente invencion heterociclilo se define como un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo. Preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo.
Los ejemplos preferidos de heterociclilos incluyen oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, especialmente es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, oxazepano y pirrolidina.
En el contexto de la presente invencion se entiende que oxopirrolidina significa pirrolidin-2-ona.
En conexion con heterociclilos aromaticos (heteroarilos), heterociclilos no aromaticos, arilos y cicloalquilos, cuando un sistema de anillos esta contemplado simultaneamente por dos o mas de las definiciones de ciclos anteriores, entonces el sistema de anillos se define primero como un heterociclilo aromatico (heteroarilo) si al menos un anillo aromatico contiene un heteroatomo. Si ningun anillo aromatico contiene un heteroatomo, entonces el sistema de
anillos se define como un heterociclilo no aromatico si al menos un anillo no aromatico contiene un heteroatomo. Si ningun anillo no aromatico contiene un heteroatomo, entonces el sistema de anillos se define como un arilo si contiene al menos un arilo dclico. Si ningun arilo esta presente, entonces el sistema de anillos se define como un cicloalquilo si esta presente al menos un hidrocarburo dclico no aromatico.
En el contexto de la presente invencion se entiende que alquilarilo significa un grupo arilo (vease anteriormente) que esta conectado con otro atomo a traves de un alquilo C1-6 (vease anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que puede no estar sustituido o estar sustituido una o varias veces. Preferentemente alquilarilo se entiende que significa un grupo arilo (vease anteriormente) que esta conectado con otro atomo a traves de 1-4 grupos (-CH2-). Lo mas preferentemente alquilarilo es bencilo (es decir, -CH2-fenilo).
En el contexto de la presente invencion se entiende que alquilheterociclilo significa un grupo heterociclilo que esta conectado con otro atomo a traves de un alquilo C1-6 (vease anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que no esta sustituido o esta sustituido una o varias veces. Preferentemente alquilheterociclilo se entiende que significa un grupo heterociclilo (vease anteriormente) que esta conectado con otro atomo a traves de 1-4 grupos (-CH2-). Lo mas preferentemente alquilheterociclilo es a -CH2-piridina.
En el contexto de la presente invencion se entiende que alquilcicloalquilo significa un grupo cicloalquilo que esta conectado con otro atomo a traves de un alquilo C1-6 (vease anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que puede no estar sustituido o estar sustituido una o varias veces. Preferentemente alquilcicloalquilo se entiende que significa un grupo cicloalquilo (vease anteriormente) que esta conectado con otro atomo a traves de 1-4 grupos (-CH2-). Lo mas preferentemente alquilcicloalquilo es -CH2-ciclopropilo.
Preferentemente, el arilo es un arilo monodclico. Mas preferentemente, el arilo es un arilo monodclico de 5, 6 o 7 miembros. Incluso mas preferentemente el arilo es un arilo monodclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monodclico. Mas preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monodclico de 5, 6 o 7 miembros. Incluso mas preferentemente el heteroarilo es un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heterociclilo no aromatico es un heterociclilo no aromatico monodclico. Mas preferentemente el heterociclilo no aromatico es un heterociclilo no aromatico monodclico de 4, 5, 6 o 7 miembros. Incluso mas preferentemente el heterociclilo aromatico es un heterociclilo no aromatico monodclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monodclico. Mas preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monodclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Incluso mas preferentemente el cicloalquilo es un cicloalquilo monodclico de 3, 4, 5 o 6 miembros.
En conexion con arilo (que incluye alquil-arilo), cicloalquilo (que incluye alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (que incluye alquil-heterociclilo), sustituido se entiende - a menos que se defina de otro modo - que significa la sustitucion del sistema de anillos del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo con uno o mas de halogeno (F, Cl, Br, I), -Rc, -ORc, -CN, -NO2 , -NRcRc-, -C(O)ORc, NRcC(O)Rc', -C(O)NRcRc', -NRcS(O)2Rc', =O, -OCH2CH2OH, -NRcC(O)NRc'Rc'', -S(O)2NRcRc', -NRcS(O)2NRcRc', haloalquilo, haloalcoxi, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc o C(CH3)ORc; NRcRc-, siendo Rc and Rc- independientemente o bien H o un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -O-(alquilo C1-6) (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -S-(alquilo C1-6) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-(alquilo C1-6) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-(alquilo C1-6) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquilarilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido, siendo Rc uno de R11, R12 o R13, (siendo Rc' uno de R11, R12' o R13- siendo Rc” uno de Rn-, R12" o R13- siendo Rc- uno de R11-, R12- o R13- ; siendo Rc- uno de R11-, R12- o R13-) , en los que R1-R13- y Rx son como se han definido en la descripcion y en los que, cuando estan presentes simultaneamente diferentes radicales R1-R13- yRx en la Formula I, estos pueden ser identicos o diferentes.
Lo mas preferentemente en conexion con arilo (que incluye alquil-arilo), cicloalquilo (que incluye alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (que incluye alquil-heterociclilo), sustituido se entiende en el contexto de la presente invencion que cualquier arilo, cicloalquilo y heterociclilo que este sustituido estara sustituido (tambien en un alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo) con uno o mas de halogeno (F, Cl, Br, I), -Rc, -ORc, -CN, -NO2, -NRcRc ', NRcC(O)Rc', -NRcS(O)2Rc', -S(O)2NRcRc', -NRcC(O)NRcRc", haloalquilo, haloalcoxi, -SRc, -S(O)Rc o S(O)2Rc; -O(alquilo C1-4) que no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas de ORc o halogeno (F, Cl, I, Br), -CN o alquilo -C1-4 que no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas de ORc o halogeno (F, Cl, I, Br), siendo Rc uno de R11, R12 o R13, (siendo Rc' uno de R11, R12' o R13'; siendo Rc- uno de Rn-, R12' o R13- siendo Rc- uno de R11-, R12- o R13- ; siendo Rc- uno de R11- ', R12- ’ o R13- ’), en los que R1-R13- ’ y Rx son como se han definido en la descripcion y en los que, cuando estan presentes simultaneamente diferentes radicales R1 a R13- ’ y Rx en la Formula I, estos pueden ser identicos o diferentes.
En conexion con cicloalquilo (que incluye alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (que incluye alquilheterociclilo), a saber heterociciMo no aromatico (que incluye alquil-heterociclilo no aromatico), sustituido se entiende tambien - a menos que se defina de otro modo - como la sustitucion del sistema de anillos del cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo no aromatico o alquilheterociclilo no aromatico, con
(dando lugar a una estructura espiro) u =O.
Un sistema de anillos es un sistema que consiste en al menos un anillo de atomos conectados pero que incluye tambien sistemas en los que dos o mas anillos de atomos conectados se unen significando “unen” que los anillos respectivos estan compartiendo uno (como una estructura espiro), dos o mas atomos siendo un miembro o miembros de ambos anillos unidos.
La expresion "grupo saliente" se refiere a un fragmento molecular que se queda con un par de electrones en una escision heterolftica de un enlace. Los grupos salientes pueden ser aniones o moleculas neutras. Los grupos salientes anionicos comunes son haluros tales como Cl-, Br- e I-, y esteres de tipo sulfonato tales como tosilato (TsO-) o mesilato.
El termino "sal" ha de entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo usada de acuerdo con la invencion en la que este asume una forma ionica o esta cargado y esta acoplado a un contraion (un cation o anion) o esta en solucion. Este termino tambien incluye complejos del compuesto activo con otras moleculas e iones, en particular complejos a traves de interacciones ionicas.
La expresion "sal fisiologicamente aceptable" significa en el contexto de la presente invencion cualquier sal que se tolera fisiologicamente (en la mayona de los casos quiere decir que no es toxica - especialmente la toxicidad no es provocada por el contraion) si se usa de forma adecuada para un tratamiento, especialmente si se usa en o se aplica a seres humanos y/o mairnferos.
Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de la presente invencion se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la invencion -normalmente un acido (desprotonado) - como un anion con al menos un cation, preferentemente inorganico, que se tolere fisiologicamente, especialmente si se usa en seres humanos y/o marnfferos. Las sales de los metales alcalinos y los metales alcalinoterreos se prefieren particularmente y tambien aquellas con NH4, pero en particular las sales de (mono)- o (di)sodio, (mono)- o (di)potasio, magnesio o calcio.
Las sales fisiologicamente aceptables tambien pueden formarse con aniones o acidos y en el contexto de la presente invencion se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la invencion como el cation con al menos un anion que se tolere fisiologicamente - especialmente si se usa en seres humanos y/o mamnferos. Por esto se entiende en particular, en el contexto de la presente invencion, la sal formada con un acido tolerado fisiologicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con acidos organicos o inorganicos que se toleran fisiologicamente - especialmente si se usan en seres humanos y/o marnfferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiologicamente de acidos particulares son sales de: acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido metansulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido succmico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido citrico.
Los compuestos de la invencion pueden estar presentes en forma cristalina o en forma de compuestos libres como una base o acido libre.
Se entiende que cualquier compuesto que sea un solvato de un compuesto de acuerdo con la invencion como un compuesto de acuerdo con la formula I general definida anteriormente tambien se abarca por el ambito de la invencion. Los procedimientos de solvatacion por lo general se conocen en la tecnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables. El termino "solvato" de acuerdo con la presente invencion ha de entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invencion en la que este compuesto este unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (lo mas probablemente un disolvente polar). Los ejemplos especialmente preferidos incluyen hidratos y alcoholatos, como metanolatos o etanolatos.
Cualquier compuesto que sea un profarmaco de un compuesto de acuerdo con la invencion como un compuesto de acuerdo con la formula I general definida anteriormente tambien se desvela. El termino "profarmaco" se usa en su sentido mas amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Tales derivados seran obvios para los expertos en la materia e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molecula y sin limitacion, los siguientes derivados de los compuestos de la presente: esteres, esteres de aminoacidos, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metalicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la materia estaran familiarizados con ejemplos de procedimientos muy conocidos para producir un profarmaco de un compuesto activo determinado y estos se pueden consultar, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen y col. “Textbook of
Drug design and Discovery” Taylor & Francis (abril de 2002).
A menos que se especifique lo contrario, tambien se entiende que los compuestos de la invencion incluyen compuestos que difieren unicamente en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por el reemplazo de un hidrogeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o de un nitrogeno por nitrogeno enriquecido en 15N estan dentro del ambito de esta invencion.
Los compuestos de formula (I) asf como sus sales o solvatos de los compuestos se encuentran preferentemente en una forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable se entiende, entre otros, que tiene un nivel farmaceuticamente aceptable de pureza con la exclusion de los aditivos farmaceuticos normales, tales como diluyentes y vehnculos, y sin incluir ningun material que se considere toxico en niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacologica son preferentemente superiores a un 50 %, mas preferentemente superiores a un 70 % y lo mas preferentemente superiores a un 90 %. En una realizacion preferida, es superior a un 95 % del compuesto de formula (I) o de sus sales. Esto tambien se aplica a sus solvatos o profarmacos.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 1, 2, 3 o 4;
Ri se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaR6' y - S (O ^ ;
en los que R6 y R6” se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido;
en los que dichos cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R1 o R6, tambien en alquilarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11", NRn C(O)Rn ’, -NRn S(O)2R1r , -S(O)2NRn Rn ”, -NR11C(O)NR1r R11”, -SR11, -S(O)Rn , S(O)2Rn , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn , -C(O)NRn Rn ”-y -NRn S(O)2NR1rR1r”;
en los que dicho cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en R1 o R6, tambien en alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
en los que el alquilo, alquileno o alquinilo en R1 o R6, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de -OR11, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR11, -S(O)Rn y -S(O)2Rn ;
en los que R11, Rn y R11” se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
y en los que R11” se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
en los que dichos cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12 ”, NR^ C(O)R12”, -S(O)2NR12R12”, -NR12C(O)NR12”R12”, -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR12, -C(O)NR12R12” y -NR12S(O)2NR12”R12”;
en los que dicho cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en R2, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
en los que el alquilo, alquileno o alquinilo en R2, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de -OR12, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR12, -S(O)Ri2 y -S(O^ R^ ; en los que R12, R12’ y R12" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1.6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
y en los que R12’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
X se selecciona de un enlace, -C(RxRx')-y -C(Rx)(OR7)-;
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7’, -NR7C(O)R7’ y -NR7R7 " ;
Rx’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7, R7’ y R7" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en los que R7 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -R9, -OR9, -NO2, -NR9R9 ’, -NR9C(O)Rg, -NC(O)OR9, -NR9S(O)2R9’, -S(O)2NR9R9’, -NR9C(O)NR9’R9’’, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9’, -NR9S(O)2NR9’R9’’ y -OC(O)R9;
R3’, R3" y R3 ’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -R9, -NO2, -NR9R9 ’, -NR9C(O)R9’, -NC(O)OR9, -NR9S(O)2R9’, -S(O)2NR9R9’, -NR9C(O)NR9’R9’’, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9’, -NR9S(O)2NR9’R9’’ y -OC(O)R9;
en los que R9, R9’ y R9" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en los que R9 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR8, -C(O)NR8R», -NR8C(O)Rs , -NR8R8" y -NC(O)OR8; R4’ se selecciona de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en los que R8, R8’ y R8" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en los que R^" se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
como alternativa, R4 y R4’ pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
R5 y R5’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
el alquilo, alquileno o alquinilo, distintos de los definidos en R1, R2 o R6, si estan sustituidos, estan sustituidos con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de -OR10, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR10,-S(O)R10 y -S(O)2R1o;
en los que R10 y R10’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo, tambien en alquilarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, distintos de los definidos en R1, R2 o R6, si estan sustituidos, estan sustituidos con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -R13, -OR13, -NO2, -NR13R13’, NR13C(O)R13’, -NR13S(O)2R13’, -S(O)2NR13R13’, -NR13C(O)NR13’R13’’, -SR13, -S(O)R13, S(O)2R13, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR13, -C(O)NR13R13’,
OCH2CH2OH, -NRi3S(O)2NRi3'R i3'' y C(CHa)2ORi3;
en los que el cicloalquilo o heterociciMo no aromatico, distintos de los definidos en Ri, R2 o R6, tambien en alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si estan sustituidos, tambien pueden estar sustituidos con
u =O;
en los que R13, R13' y Ri3- se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y alquilcicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido y alquilheterociclilo no sustituido;
y en los que Ri3 ■ se selecciona de hidrogeno, alquilo C i-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
Estos compuestos preferidos de acuerdo con la invencion se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que m es 0, i, 2, 3, 4, 5 o 6;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que n es 0, i, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que p es i, 2, 3 o 4;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que X se selecciona de un enlace, -C(RxRx)-y -C(Rx)(OR7)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que X se selecciona de un enlace y -C(RxRx)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que Ri se selecciona de hidrogeno, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -c(O)R6, -c(O)OR6, -C(O)NR6R& y -S(O)2R6;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
i5
En una realizacion adicional, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y -C(O)R6,;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y -C(O)R6,;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que R2 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que R2 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que R2 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido; preferentemente fenilo sustituido o no sustituido, mas preferentemente fenilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion adicional, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que R2 es heterociclilo sustituido o no sustituido; preferentemente morfolina sustituida o no sustituida, mas preferentemente morfolina no sustituida;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -Rg, -OR9, -NO2, -NRgRg ', -NRgC(O)Rg, -NC(O)ORg, -NRgS(O)2Rg', -S(O)2NRgRg, -NRgC(O)NRg’Rg", -SRg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg', -NRgS(O)2NRg'Rg'' y -OC(O)Rg;
R3', R3" y R3" se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -Rg, -NO2, -NRgRg-, -NRgC(O)Rg, -NC(O)ORg, -NRgS(O)2Rg', -S(O)2NRgRg', -NRgC(O)NRg’Rg", -SRg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -NRgS(O)2NRg'Rg'' y -OC(O)Rg;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -Rg, -ORg, -NO2, -NRgRg-, -NRgC(O)Rg, -NC(O)ORg, -NRgS(O)2Rg', -S(O)2NRgRg', -NRgC(O)NRg’Rg", -SRg, -S(O)Rg, -S(O^ Rg, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg', -NRgS(O)2NRg'Rg'' y -OC(O)Rg;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R3', R3" y R3" se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -Rg, -NO2, -NRgRg", -NRgC(O)Rg, -NC(O)ORg, -NRgS(O)2Rg', -S(O)2NRgRg, -NRgC(O)NRgRg-, -SRg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg" y -OC(O)Rg;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -Rg, -ORg y -NRgRg ■;
R3', R3" y R3"' se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -Rg y -NRgRg ■;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -Rg, -ORg y -NRgRg ■;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R3', R3" y R3"' se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -Rg y -NRgRg ■;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR8, -C(O)NR8R&, -NR8C(O)R&, -NR8R8-’ y -NC(O)OR8;
R4' se selecciona de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR8, -C(O)NR8R&, -NR8C(O)R&, -NR8R8-’ y -NC(O)OR8;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4' se selecciona de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4 y R4’ pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R5 y R5’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R6 y R6’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R7, R7’ y R7" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R7 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R7, R7’ y R7" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R7 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R8, R8’ y R8" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R^" se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R8, R8’ y R8" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R8'" se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R9, R9’ y Rg" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que Rg ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
Rg, Rg’ y Rg- se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
Rg’ ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R10 y R10’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
-|9
R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R11 ■ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R11 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, y alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R12’” se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R12” se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R13, R13' y R13'' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y alquilcicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido y alquilheterociclilo no sustituido;
y en el que R13’” se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6
no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R13, R13' y R13'' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y alquilcicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido y alquilheterociclilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R13” se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7', -NR7C(O)R7' y -NR7R7 ' ;
Rx' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7', -NR7C(O)R7' y -NR7R7 ' ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
Rx' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
X es un enlace;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
X es -C(RxRx')-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
X es -CH2-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
m es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
p es 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
m es 0 o 1, n es 0 o 1 y p es 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido o -C(O)R6;
y en el que R6 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R2 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
X se selecciona de un enlace y -(CRxRx')-; y en el que
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rx’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -Rg, -OR9 y -NR9R9 ’; y
R3’, R3’’ y R3 ’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -Rg y -NRgRg ’;
y en el que Rg, Rg’ y Rg’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
Rg ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;
R4’ se selecciona de hidrogeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;
y en el que R8 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4 y R4’ forman, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
X es un enlace;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que
m es 0 o 1; y
n es 0 o 1; y
p es 1; y
R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferentemente metilo sustituido o no sustituido y -C(O)R6;
y
R2 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, preferentemente fenilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, preferentemente morfolina sustituida o no sustituida;
y
X es un enlace;
y
R3, R3’, R3’’ y R3’’’ son todos hidrogeno;
y
R4 y R4’ son ambos hidrogeno o pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
y
R5 y R5’ son ambos hidrogeno;
y
R6 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferentemente metilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que
m es 0 o 1; y/o
n es 0 o 1; y/o
p es 1; y/o
Ri se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferentemente metilo sustituido o no sustituido y -C(O)R6;
y/o
R2 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, preferentemente fenilo sustituido o no sustituido, mas preferentemente fenilo no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, preferentemente morfolina sustituida o no sustituida;
y/o
X es un enlace;
y/o
R3, R3’, R3’’ y R3’’’ son todos hidrogeno;
y/o
R4 y R4’ son ambos hidrogeno o pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
y/o
R5 y R5’ son ambos hidrogeno;
y/o
R6 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferentemente metilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 1, p es 1, X es un enlace y R2 es fenilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 1, p es 1, X es un enlace y R2 es morfolina sustituida o no sustituida;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 0, p es 1, X es un enlace y R2 es fenilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 1, m es 0, p es 1, X es un enlace y R1 es hidrogeno, metilo sustituido o no sustituido o acetilo sustituido o no
sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 0, m es 0, p es 1, X es un enlace y Ri es hidrogeno o metilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 1, m es 0, p es 1, X es un enlace y Ri es -C(O)R6, en el que R6 es metilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
n es 1, m es 0, p es 1, X es un enlace, Ri es hidrogeno, metilo sustituido o no sustituido o acetilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo sustituido o no sustituido o morfolina sustituida o no sustituida;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4 y R4’ forman, junto con el atomo al que estan unidos, un grupo C=O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, es un compuesto en el que
R4 y R4’ son ambos hidrogeno;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, se trata de un compuesto en el que
n es 0, 1, 2, 3 o 4, preferentemente n es 0 o 1; y/o
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; preferentemente m es 0 o 1, y/o
p es 1, 2, 3 o 4; preferentemente p es 1; y/o
X se selecciona de un enlace y -C(RxRx)-; preferentemente X es un enlace;
y/o
R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R6’ y -S(O)2R6; mas preferentemente R1 es hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido o -C(O)R6; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, mas preferentemente el alquilo es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1.2.5- tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
R2 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
en el que
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; mas preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1.2.5- tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; mas preferentemente es morfolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
y/o
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -Rg, -OR9, -NO2, -NRgRg ■, -NRgC(O)R g , -NC(O)ORg, -NRgS(O)2Rg', -S(O)2NRgRg, -NRgC(O)NRg’Rg", -SRg, -S(O)Rg, -S(O^Rg, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg', -NRgS(O)2NRg’Rg" y -OC(O)Rg; en el que
el alquilo es alquilo C1-4 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
R3', R3" y R3"' se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -Rg, -NO2, -NRgRg ■, -NC(O)ORg, -NRgS(O)2Rg', -S(O)2NRgRg', -NRgC(O)NRg’Rg", -SRg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg', -NRgS(O)2NRg'Rg'' y -OC(O)Rg;
en el que
el alquilo es alquilo C1-4 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)Rs, -NR8R8-’ y -NC(O)OR8;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R4' se selecciona de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R5 y R5’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R6 y R6’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido; en el que
el alquilo es alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo:
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina,
imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
R7, R7’ y R7" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R7 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R8, R8’ y R8" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; en los que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R8'" se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e
isobutino;
y/o
R9, Rg' y Rg" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; en los que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
Rg'" se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; en los que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7', -NR7C(O)R7' y -NR7R7 '; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
Rx' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R11, R11' y R11'' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido; en los que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R11 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido; en los que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R12” se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R13, R13' y R13'' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y alquilcicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido y alquilheterociclilo no sustituido; en los que
el alquilo es alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
R13' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
y/o
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto donde en R1 segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, mas preferentemente el alquilo es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R2 segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo; mas preferentemente es fenilo; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; mas preferentemente es morfolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en Rx segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en Rx’ segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R3 segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o
diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R3', R3" y R3- segun se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion, el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R4 segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R4' segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R5 segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R5' segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R6 segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo es alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo, mas preferentemente el alquilo es metilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; y/o
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R6' segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo es alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; y/o
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo constituido por nitrogeno, ox^geno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo constituido por nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R7, R7’ y R r segun se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R7’ segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R8, R8’ y R8- segun se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R8- segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en Rg, Rg y Rg- segun se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en Rg- segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R10 segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2
metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R10' segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R11, R ir y R11" segun se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion, el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en Rn - segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto
en el que en R12, R12’ y R12’’ segun se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R12’ segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R13, R13’ y R13" segun se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino; y/o
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo y fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterodclico de uno o mas anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterodclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre en el anillo, mas preferentemente se selecciona de oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mas preferentemente es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o
diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que en R13" segun se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, isopropileno e isobutileno;
y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino, hexino, isopropino e isobutino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que
n es 0, 1, 2, 3 o 4, preferentemente n es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; preferentemente m es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que
p es 1, 2, 3 o 4; preferentemente p es 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que
X se selecciona de un enlace y -C(RxRx)-; preferentemente X es un enlace;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion de acuerdo con la Formula (I) general, el compuesto es un compuesto en el que
m es 0 o 1; y
n es 0 o 1; y
p es 1; y
R1 se selecciona de hidrogeno, metilo sustituido o no sustituido y acetilo sustituido o no sustituido;
y
R2 se selecciona de fenilo sustituido o no sustituido y morfolina sustituida o no sustituida;
y
X es un enlace;
y
R3, R3', R3" y R3"’ son todos hidrogeno;
y
R4 y R4 son ambos hidrogeno o pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
y
R5 y R5 son ambos hidrogeno;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida
R1 es hidrogeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de metilo y acetilo.
En otra realizacion preferida
R1 es hidrogeno o metilo sustituido o no sustituido.
En una realizacion preferida
R2 es fenilo o morfolina sustituidos o no sustituidos.
En una realizacion preferida
R2 es fenilo sustituido o no sustituido.
En una realizacion preferida
R3 es hidrogeno.
En una realizacion preferida
R3’, R3" y R3'" son todos hidrogeno.
En una realizacion preferida
R3, R3’, R3" y R3"' son todos hidrogeno.
En una realizacion preferida
R4 y R4’ son ambos hidrogeno.
En una realizacion preferida
R4 y R4’ forman, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O.
En una realizacion preferida
R5 y R5 son ambos hidrogeno.
En una realizacion preferida
R6 es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido.
En una realizacion preferida
Rx es hidrogeno.
En una realizacion preferida
Rx’ es hidrogeno.
En una realizacion preferida
Rx y Rx’ son ambos hidrogeno.
En otra realizacion preferida
n es 0 o 1.
En otra realizacion preferida
m es 0 o 1.
En otra realizacion preferida
p es 1.
En otra realizacion preferida
X es un enlace o -CH2-.
En otra realizacion preferida
X es un enlace.
En una realizacion particular
el halogeno es fluor, cloro, yodo o bromo.
En una realizacion particular
el halogeno es fluor o cloro.
En una realizacion adicional preferida, los compuestos de Formula (I) general se seleccionan de
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
n es 1, p es 1, X es un enlace y R2 es fenilo sustituido o no sustituido; estando ilustrado el compuesto en los ejemplos 1, 3 y 5;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
n es 1, p es 1, X es un enlace y R2 es morfolina sustituida o no sustituida; estando ilustrado el compuesto en el ejemplo 7;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
n es 0, p es 1, X es un enlace y R2 es fenilo sustituido o no sustituido; estando ilustrado el compuesto en los ejemplos 2, 4 y 6;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
n es 1, m es 0, p es 1, X es un enlace y R1 es hidrogeno, metilo sustituido o no sustituido o acetilo sustituido o no sustituido; estando ilustrado el compuesto en los ejemplos 1, 3, 5 y 7;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
n es 0, m es 0, p es 1, X es un enlace y R1 es hidrogeno o metilo sustituido o no sustituido; estando ilustrado el compuesto en los ejemplos 2, 4 y 6;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
n es 1, m es 0, p es 1, X es un enlace y Ri es -C(O)R6, en el que R6 es metilo sustituido o no sustituido; estando el compuesto ilustrado en el ejemplo 5;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
n es 1, m es 0, p es 1, X es un enlace y Ri es hidrogeno, metilo sustituido o no sustituido o acetilo sustituido o no sustituido y R2 es fenilo sustituido o no sustituido o morfolina sustituida o no sustituida; estando el compuesto ilustrado en los ejemplos 1, 3, 5 y 7;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
R4 y R4’ forman, junto con el atomo al que estan unidos, un grupo C=O, estando ilustrado el compuesto en los ejemplos 1 y 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion muy preferida, el compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general es un compuesto en el que
R4 y R4’ son ambos hidrogeno, estando el compuesto ilustrado en los ejemplos 3-7;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general, R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R6’ y -S(O)2R6;
en el que R6 y R6’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido;
en el que dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R1 o R6, tambien en alquilarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11’, NRnC(O)R1r, -NRnS(O)2R1r, -S(O)2NR11Rn', -NR11C(O)NR1rR11", -SR11, -S(O)Rn, S(O)2Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn, -C(O)NRnR1r- y -NRnS(O)2NR1rR1r;
en el que, dichos cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en R1 o R6, tambien en alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
en el que el alquilo, alquileno o alquinilo en R1 o R6, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de -OR11, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - SR11, -S(O)Rn y -S(O)2Rn;
en el que R11, R11’ y R11" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R11’’’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion de la invencion del compuesto de Formula (I) general,
R2 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
en el que dichos cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12’, NRi2C(O)Ri2’, -S(O)2NRi2Ri2’, -NRi2C(O)NRi2'Ri2", -SR12, -S(O)Ri2, S(O)2Ri2, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORi2, -C(O)NRi2Ri2’ y -NRi2S(O)2NRi2’Ri2-;
en el que, dichos cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en R2, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
en el que el alquilo, alquileno o alquinilo en R2, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -ORi2, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - SRi2, -S(O)Ri2 y -S(O)2Ri2;
en el que Ri2, Ri2’ y Ri2- se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C i-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R i2 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C i-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion de la invencion del compuesto de Formula (I) general,
el alquilo, alquileno o alquinilo, distintos de los definidos en Ri, R2 o R6, si estan sustituidos, estan sustituidos con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de -ORio, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SRio,-S(O)Rio y -S(O)2Rio;
en el que Rio y Rio’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C i-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion de la invencion del compuesto de Formula (I) general, el arilo, heterociclilo o cicloalquilo, tambien en alquilarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, distintos de los definidos en Ri, R2 o R6, si estan sustituidos, estan sustituidos con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -Ri3, -ORi3, -NO2, -NRi3Ri3 ’, NRi3C(O)Ri3’, -NRi3S(O)2Ri3’, -S(O)2NRi3Ri3’, -NRi3C(O)NRi3’R i3’’, -SRi3, -S(O)Ri3, S(O)2Ri3, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORi3, -C(O)NRi3Ri3’, -OCH2CH2OH, -NRi3S(O)2NRi3’Ri3" y C(CH3)2ORi3;
en los que el cicloalquilo o heterociclilo no aromatico, distintos de los definidos en Ri, R2 o R6, tambien en alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si estan sustituidos, tambien pueden estar sustituidos con
u =O;
en el que Ri3, Ri3’ y Ri3- se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C i-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, alquilarilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y alquilcicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido y alquilheterociclilo no sustituido;
y en el que Ri3 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C i-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con Ri de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Ri, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -Rii, -ORii, -NO2, -NR iiR ir", NRiiC(O)Rir, -NRiiS(O)2Rir, -S(O)2NRiiRir, -NRiiC(O)NRirRii", -SR11, -S(O)Rii, S(O)2Rii, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORii, -C(O)NRiiR ir - y -NRiiS(O)2N R irR ii”;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con R6 de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R6, tambien en alquilarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11", NRiiC(O)Rir, -NRiiS(O)2Rir, -S(O)2NRiiRir, -NRiiC(O)NRirR ii", -SR11, -S(O)Rii, S(O)2Rii, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORii, -C(O)NRiiR ir - y -NRiiS(O)2NRirRir;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con Ri de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en Ri, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con R6 de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en R6, tambien en alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo no aromatico, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -Ri2, -ORi2, -NO2, -NRi2Ri2-, NRi2C(O)Ri2’, -S(O)2NRi2Ri2’, -NRi2C(O)NRi2’Ri2", -SRi2, -S(O)Ri2, S(O)2Ri2, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORi2, -C(O)NRi2Ri2’ y -NRi2S(O)2NRi2’Ri2";
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en R2, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con los alquilos distintos de los definidos en R1, R2 o R6 de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion, el alquilo, alquileno o alquinilo, distintos de los definidos en Ri, R2 o R6, si estan sustituidos, estan sustituidos con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de -OR10, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR10, -S(O)Rio y -S(O)2Rio;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en Ri, R2 o R6 de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo, tambien en alquilarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, distintos de los definidos en Ri, R2 o R6, si estan sustituidos, estan sustituidos con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -Ri3, -ORi3, -NO2, -NRi3Ri3 ’, NRi3C(O)Ri3’, -NRi3S(O)2Ri3’, -S(O)2NRi3Ri3’, -NRi3C(O)NRi3’Ri3", -SRi3, -S(O)Ri3, S(O)2Ri3, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORi3, -C(O)NRi3Ri3’, -OCH2CH2OH, -NRi3S(O)2NRi3Ri3" y C(CH3)2ORi3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general y en relacion con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en Ri, R2 o R6 de cualquiera de las realizaciones de la presente invencion,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromatico, distintos de los definidos en Ri, R2 o R6, tambien en alquilcicloalquilo y alquilheterociclilo, si estan sustituidos, tambien pueden estar sustituidos con
u =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general,
el halogeno es fluor, cloro, yodo o bromo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion lo mas preferida del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general,
el halogeno es fluor o cloro
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realizacion del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general,
el haloalquilo es -CF3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En otra realizacion del compuesto de acuerdo con la invencion de Formula (I) general,
el haloalcoxi es -OCF3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Debido a que la presente invencion tiene por objeto proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados quimicamente que actuen como ligandos del receptor 0 es una realizacion muy preferida aquella en la que se seleccionan compuestos que actuan como ligandos del receptor 0 y especialmente los compuestos que tienen una union expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, mas preferentemente < 500 nM, incluso mas preferentemente < 100 nM.
En lo sucesivo, se usa la frase “compuesto de la invencion”. Esta frase debe entenderse como cualquier compuesto de acuerdo con la invencion segun se ha descrito anteriormente de acuerdo con la Formula (I), (I'), (I2'), (I3') o (I4') general.
Los compuestos de la invencion representados por la Formula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiomeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isomeros dependiendo de la presencia de enlaces multiples (por ejemplo, Z, E). Los isomeros unicos, enantiomeros o diastereoisomeros y las mezclas de los mismos quedan contemplados por el ambito de la presente invencion.
En general, los procedimientos se describen mas adelante en la parte experimental. Los materiales de partida estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales.
Un aspecto preferido de la invencion es tambien un procedimiento para la produccion de un compuesto de acuerdo con la Formula (I), siguiendo el esquema 1.
Una realizacion preferida de la invencion es un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (I), en la que m, n, p, R1, R2, R3, R3', R3', R3' R4, R4', R5, R5' y X tienen los significados definidos en la descripcion.
En una realizacion particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (I),
en el que dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (Ib')
con un compuesto de Formula (XIa) en una reaction de alquilacion, (Xlb) en una reaction de aminacion reductora, (XIc) en una reaccion de acilacion o (XId) en una reaccion de acilacion
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 7 del esquema 1, en el que L, W, m, n, p, Ri, R2, R3, R3 , R3', R3 ', R4, R4 , R5, R5 , R6 y X tienen el significado que se ha definido en la description y en el esquema 1.
En una realization particular, la production de un compuesto de acuerdo con la Formula (I), en la que R4 y R4' son hidrogeno,
comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (Ib)
con un compuesto de Formula (XIa) en una reaccion de alquilacion, (XIb) en una reaccion de aminacion reductora, (Xlc) en una reaccion de acilacion o (Xld) en una reaccion de acilacion
o
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 7 del esquema 1, en el que L, W, m, n, p, Ri, R2, R3, R3’, R3’’, R3”, R5, R5’, R6 y X tienen el significado que se ha definido en la description y en el esquema 1.
En una realization particular, la production de un compuesto de acuerdo con la Formula (I), en la que R4 y R4’ forman un grupo C=O,
comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (la)
con un compuesto de Formula (XIa) en una reaccion de alquilacion, (XIc) en una reaccion de acilacion o (XId) en una reaccion de acilacion
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 7 del esquema 1, en el que L, W, m, n, p, Ri, R2, R3, R3', R3', R3 ', R5, R5', R6 y X tienen el significado que se ha definido en la description y en el esquema 1.
En una realization particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (X') o (lc'),
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (IX') o (Ib')
con un compuesto de Formula (XIa) en una reaccion de alquilacion, (XIb) en una reaccion de aminacion reductora, (Xlc) en una reaccion de acilacion o (Xld) en una reaccion de acilacion
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 7 del esquema 1, en el que PG, Y, L, W, m, Ri, R3, R3’, R3’, R3”, R4, R4’ y Ratienen el significado que se ha definido en la description y en el esquema 1. En una realization particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (I),
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (XVII’)
con un compuesto de Formula (XIIIa) en una reaccion de alquilacion o (XIIIb) en una reaction de aminacion reductora
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la parte general del esquema 1, en el que L, m, n, p, Ri, R2, R3, R3’, R3’, R3 ’ R4, R4’, R5, R5’ y X tienen el significado que se ha definido en la description y en el esquema 1.
En una realization particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (X) o (Ic),
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (IX) o (Ib) respectivamente,
con un compuesto de Formula (XIa) en una reaccion de alquilacion, (XIb) en una reaccion de aminacion reductora,
(XIc) en una reacción de acilación o (XId) en una reacción de acilación
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 7 del esquema 1, en el que PG, Y, L, W, m, R1, R3, R3 , R3', R3 ' y R6 tienen el significado que se ha definido en la descripcion y en el esquema 1.
En una realizacion particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (IX) o (Ib),
dicho procedimiento comprende la reduction de un compuesto de Formula (VIII) o (la) respectivamente,
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 6 del esquema 1, en el que PG, Y, Ri, R3, R3', R3 ' y R3 ' tienen el significado que se ha definido en la descripcion y en el esquema 1.
En una realizacion particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (VIII) o (la),
dicho procedimiento comprende una reaction de transposition de un compuesto de Formula (VIIa) o (VIIb), respectivamente,
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 5 del esquema 1, en el que PG, Y, Ri, R3, R3 , R3' y R3 ' tienen el significado que se ha definido en la descripcion y en el esquema 1.
En una realizacion particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (Vila) o (VIIb),
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (Via) o (Vlb) respectivamente,
con hidroxilamina siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 4 del esquema 1, en el que PG, Y, R3, R3, R3” y R3 ' tienen el significado que se ha definido en la descripcion y en el esquema 1. En una realizacion particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (Via) o (Vlb), 
dicho procedimiento comprende la ciclacion de un compuesto de Formula (Va) o (Vb) respectivamente,
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 3 del esquema 1,
en el que PG, Y, R3, R3', R3- y R3- tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1.
En una realizacion particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (Va) o (Vb)
dicho procedimiento comprende la hidrolisis ester de un compuesto de Formula (IVa) o (IVb) respectivamente,
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 2 del esquema 1,
en el que PG, Y, R3, R3 , R3- y R3- tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1.
En una realizacion particular se encuentra un procedimiento para producir un compuesto de acuerdo con la Formula (IVa) o (IVb)
dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula (IIa) o (IIb) respectivamente,
con un compuesto de Formula (III)
siguiendo las condiciones de funcionamiento como se describen en la ETAPA 1 del esquema 1,
en el que PG, Y, R3, R3', R3' y R3' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la description y en el esquema 1.
En una realization particular se usa un compuesto de Formula (IIa) o (IIb),
en la que PG e Y tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparation de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (III),
en la que L, R3, R3, R3- y R3 ' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realization particular, se usa un compuesto de Formula (IVa) o (IVb),
en la que PG, Y, R3, R3, R3- y R3 ' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la description y en el esquema 1, para la preparation de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (Va) o (Vb),
en la que PG, Y, R3, R3, R3- y R3 ' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (Via) o (VIb),
en la que PG, Y, R3, R3 , R3- y R3 ' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (VIIa) o (VIIb),
en la que PG, Y, R3, R3 , R3’ y R3 ’ tienen el significado que se ha definido anteriormente en la description y en el esquema 1, para la preparation de compuestos de Formula (I).
En una realization particular, se usa un compuesto de Formula (VIII) o (la),
en la que PG, Y, R3, R3 , R3’ y R3 ’ tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (IX) o (Ib),
en la que PG, Y, R3, R3 , R3” y R3” tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (X) o (Ic),
en la que m, PG, Y, R1, R3, R3', R3- y R3 ' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la description y en el esquema 1, para la preparation de compuestos de Formula (I).
En una realization particular, se usa un compuesto de Formula (XIa),
en la que m, L y R1 tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (Xlb)
en la que m y R1 tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (XIc),
en la que W y R6 tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (XId),
en la que W y R6 tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (XII),
en la que R3, R3, R3” y R3” tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (XIIIa),
Xllla
en la que n, p, X, L, R2, R5 y R5' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realización particular, se usa un compuesto de Fórmula (XIIIb)
en la que n, p, X, Y, R2, R5 y R5' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (XIV),
en la que n, p, X, Y, R2, R5 y R5' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (XV),
en la que n, p, X, R2, R3, R3, R3”, R3”, R5 y R5' tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
En una realizacion particular, se usa un compuesto de Formula (XVI),
en la que R3, R3, R3” y R3’” tienen el significado que se ha definido anteriormente en la description y en el esquema 1, para la preparation de compuestos de Formula (I).
En una realization particular, se usa un compuesto de Formula (XVII),
en la que m, R1, R3, R3, R3'' y R3"’ tienen el significado que se ha definido anteriormente en la descripcion y en el esquema 1, para la preparacion de compuestos de Formula (I).
Los productos de reaction obtenidos pueden purificarse, si se desea, mediante procedimientos convencionales, tales como cristalizacion y cromatografia. Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de los compuestos de la invention producen mezclas de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales tales como cromatografia preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racemica o pueden prepararse los enantiomeros individuales ya sea mediante smtesis enantioespedfica o mediante resolution.
Una forma farmaceuticamente aceptable preferida de un compuesto de la invencion es la forma cristalina, incluida dicha forma en una composition farmaceutica. En el caso de las sales y tambien los solvatos de los compuestos de la invencion, los restos de disolvente e ionicos adicionales tambien deben ser atoxicos. Los compuestos de la invencion pueden presentar diferentes formas polimorficas, se pretende que la invencion contemple todas estas formas.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion segun se ha descrito anteriormente de acuerdo con la formula I general, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo, y un portador, adyuvante o vehiculo farmaceuticamente aceptables. La presente invencion proporciona de esta manera composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de esta invencion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo, junto con un portador, adyuvante o vehiculo farmaceuticamente aceptable, para su administration a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmaceuticas incluyen cualquier composicion solida (comprimidos, pfldoras, capsulas, granulos, etc.) o fiquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para la administracion oral, topica o parenteral.
En una realizacion preferida, las composiciones farmaceuticas se encuentran en forma oral, ya sea solida o fiquida. Las formas farmaceuticas adecuadas para la administracion oral pueden ser comprimidos, capsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la tecnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, sirope, goma arabiga, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azucar, almidon de maiz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de formation de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidon, polivinilpirrolidona, glicolato sodico de almidon o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmaceuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales solidas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezcla, carga o
formacion de comprimidos. Pueden usarse funciones de mezcla reiteradas para distribuir el principio activo por todas aquellas composiciones que empleen grandes cantidades de rellenos. Tales funciones son convencionales en la tecnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, mediante granulacion en humedo o en seco y opcionalmente pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos muy conocidos en la practica farmaceutica habitual, en particular con un recubrimiento enterico.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden adaptarse para la administracion parenteral, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o productos liofilizados esteriles en la forma de dosificacion unitaria adecuada. Pueden usarse excipientes adecuados tales como agentes espesantes, tamponantes o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararan usando procedimientos convencionales tales como aquellos descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas espanola y estadounidense y en textos de referencia similares.
La administracion de los compuestos o las composiciones de la presente invencion puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado tal como infusion intravenosa, preparados orales, y administracion intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administracion oral debido a la conveniencia para el paciente y el caracter cronico de las enfermedades que han de tratarse.
Por lo general, la cantidad eficaz administrada de un compuesto de la invencion dependera de la efectividad relativa del compuesto seleccionado, la gravedad del trastorno que se este tratando y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos normalmente se administraran una o mas veces al dfa, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces al dfa, estando las dosis diarias totales tfpicas comprendidas en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kgMa.
Los compuestos y las composiciones de la presente invencion pueden utilizarse con otros farmacos para proporcionar una terapia de combinacion. Los otros farmacos pueden formar parte de la misma composicion o pueden proporcionarse como una composicion independiente que se puede administrar al mismo tiempo o en un momento diferente.
Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion o una sal o isomero farmaceuticamente aceptables del mismo en la fabricacion de un medicamento.
Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion o una sal o isomero farmaceuticamente aceptables del mismo en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con los receptores sigma-1 (o-i).
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de la invencion segun se ha descrito anteriormente de acuerdo con la formula general I, o una sal o isomero farmaceuticamente aceptables del mismo, para su uso como medicamento para el tratamiento del dolor. Preferentemente, el dolor es dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor cronico, dolor debido al cancer, migrana, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropatico, alodinia o hiperalgesia. Esto puede incluir alodinia mecanica o hiperalgesia termica.
Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor.
En una realizacion preferida, el dolor se selecciona de dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor cronico, dolor debido al cancer, migrana, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropatico, alodinia o hiperalgesia, tambien se incluyen preferentemente la alodinia mecanica o hiperalgesia termica.
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir el dolor, donde dicho procedimiento comprende administrar a un paciente que necesite este tipo de tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun se ha definido anteriormente o una composicion farmaceutica del mismo. Entre los smdromes de dolor que pueden tratarse se encuentra el dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor cronico, dolor debido al cancer, migrana, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropatico, alodinia o hiperalgesia, considerando que esto podna incluir tambien la alodinia mecanica o hiperalgesia termica.
La presente invencion se ilustra a continuacion con ayuda de ejemplos. Estas representaciones se presentan unicamente a modo de ejemplo y no limitan la presente invencion.
Ejemplos:
Parte experimental general (procedimientos y equipo para la sintesis y el analisis)
Se describe un procedimiento en el Esquema 1 para preparar compuestos de Formula general I, en la que p, m, n, R1, R2, R3, R3', R3", R3" R4, R4', R5, R5 y X tienen los significados definidos anteriormente.
Esquema 1
En el que L es un grupo saliente tales como cloro, bromo, mesilato o tosilato y W es cloro, bromo, -OH, -O-metilo (-OMe) u -O-etilo (-OEt), Y es el grupo indicado en el Esquema 1 y PG es un grupo protector.
Este procedimiento se lleva a cabo como se describe a continuation:
Etapa 1: Se prepara un compuesto de formula IVa o IVb tratando una piperidina de formula IIa o IIb con una base
fuerte tal como LDA en un disolvente adecuado tal como THF, a una temperatura adecuada comprendida entre -78 °C y 0 °C, preferentemente a -5 °C y tratando posteriormente el intermedio desprotonado resultante con un compuesto de formula III a una temperatura adecuada comprendida entre -5 °C y la temperatura ambiente, preferentemente a temperatura ambiente.
Etapa 2: La hidrolisis del resto ester en un compuesto de formula IVa o IVb proporciona un compuesto de formula Va o Vb general. Esta reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un acido, tal como Hcl acuoso a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo.
Etapa 3: La reaccion de Friedel-Crafts intramolecular de un compuesto de formula Va o Vb proporciona un compuesto de formula VIa o VIb. La reaccion de ciclacion se lleva a cabo en presencia de un acido, tal como acido polifosforico y a una temperatura adecuada, comprendida entre 50 °C y 130 °C, preferentemente a 130 °C.
Etapa 4: Se preparan derivados de tipo oxima de formula VIIa o VIIb tratando los compuestos de formula VIa o VIb con hidroxilamina, en un disolvente adecuado tal como agua o alcoholes, preferentemente en etanol, en presencia de una base tal como piridina y a una temperatura adecuada, preferentemente a la temperatura de reflujo.
Etapa 5: La transposicion de Beckman de oximas de formula VIIa o VIIb proporciona compuestos de tipo amida de formula VIII o Ia. Esta reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un acido, tales como acido acetico, acido clorhndrico, acido polifosforico o acido sulfurico, preferentemente acido polifosforico, a una temperatura adecuada, comprendida entre 50 °C y 130 °C, preferentemente a 130 °C.
Etapa 6: Se preparan los compuestos de formula general IX o Ib, respectivamente, mediante la reduccion de compuestos lactamicos de formula VIII o Ia con un agente adecuado tal como borano, en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo. Pueden usarse otros agentes reductores alternativos tales como hidruro de aluminio y litio, en un disolvente adecuado tal como THF, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente.
Etapa 7: Se preparan los compuestos de formula general X o Ic mediante sustitucion del grupo NH de los compuestos IX o Ib, respectivamente, con procedimientos apropiados. Por lo tanto, la alquilacion de IX o Ib con un compuesto de formula XIa se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tales como acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano o dimetilformamida, preferentemente en acetonitrilo; en presencia de una base inorganica tal como K2CO3 o Cs2CO3, o una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente K2CO3; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento o, como alternativa, las reacciones se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas. Ademas, puede usarse un agente de activacion tal como NaI.
La aminacion reductiva entre un compuesto de formula IX o Ib y un compuesto de formula XIb se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, preferentemente metanol, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente.
La reaccion de acilacion de un compuesto de formula IX o Ib con un compuesto de formula XIc o XId puede efectuarse en diferentes condiciones dependiendo de la naturaleza del reactivo acido. Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo con un anhfdrido de acido XId, en presencia de un disolvente adecuado, tales como acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano o dimetilformamida, preferentemente en diclorometano; en presencia de una base organica tales como trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, preferentemente piridina; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo.
El procedimiento descrito por las Etapas 1 a 7 representa la ruta general para la preparacion de los compuestos de formula I. Ademas, los grupos funcionales presentes en cualquiera de las posiciones pueden interconvertirse utilizando reacciones conocidas por los expertos en la materia.
Entre estas transformaciones, los grupos protectores de los diferentes intermedios pueden desprotegerse en cualquier etapa y sustituirse posteriormente para proporcionar variaciones en el grupo P. Por lo tanto, los compuestos VIII pueden desprotegerse para proporcionar compuestos XII, los compuestos IX para proporcionar compuestos XVI y los compuestos X para proporcionar los compuestos XVII. Si el grupo protector es bencilo la desproteccion se lleva a cabo con hidrogeno a una presion comprendida entre 100 y 1000 kPa, en un disolvente adecuado tales como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un acido tales como acido acetico o clorhndrico, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente a temperatura ambiente. Los derivados no protegidos XVI tambien pueden obtenerse mediante la reduccion de los intermedios XII usando las mismas condiciones descritas anteriormente para la reduccion de VIII.
A partir de los compuestos desprotegidos de formula XII, XVI y XVII general, pueden prepararse respectivamente los compuestos de formula Ia, b, c general mediante la reaccion con reactivos adecuados, tales como los de formula XIIIa-b, utilizando diferentes condiciones dependiendo de la naturaleza del reactivo. Por lo tanto:
La reaccion de alquilacion con un compuesto de formula XIIIa se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tales como acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano o dimetilformamida, preferentemente en acetonitrilo; en presencia de una base inorganica tales como K2CO3 o Cs2CO3, o una base organica tales como trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente K2CO3; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento o, como alternativa, esta reaccion pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas. Ademas, se puede utilizar un agente de activacion tal como NaI.
La aminacion reductora con un compuesto de formula XIIIb se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente aprotico, preferentemente tetrahidrofurano o dicloroetano, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente en un reactor de microondas.
Como alternativa, la transformacion de un compuesto desprotegido de formula XII, XVI y XVII en un compuesto de formula Ia-c, puede efectuarse en un procedimiento en dos etapas, que implica acilacion con un cloruro de acido de formula XIV seguida de reduccion, como se ilustra por la transformacion del compuesto XII para proporcionar un compuesto de formula Ib. La reaccion de acilacion de XII para proporcionar XV puede llevarse a cabo usando DIPEA en un disolvente adecuado tales como diclorometano a una temperatura adecuada, preferentemente temperatura ambiente. La reaccion de reduccion de XV para proporcionar IIb puede llevarse a cabo con un agente reductor tales como hidruro de aluminio y litio, en un disolvente adecuado tales como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada comprendida entre 0 °C y la temperatura ambiente, preferentemente a 0 °C.
Ejemplos
Intermedios y ejemplos
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
ACN: acetonitrilo
anh: anhidro
DCM: diclorometano
EtOH: etanol
EJ.: ejemplo
h: hora u horas
HPLC: cromatograffa lfquida de alta resolucion
MeOH: metanol
EM: espectrometna de masas
Min: minutos
Ret: retencion
t.a.: temperatura ambiente
THF: tetrahidrofurano
Para determinar los espectros de HPLC-EM se usaron los siguientes procedimientos:
A: Columna XBridge C185 pm, 2,1x50 mm; caudal: 0,3 ml/min; A: CH3CN:MeOH (1:1); B: agua; C: acetato de amonio 100 mM, pH 7; gradiente: 2 min en 10:85:5, desde 10:85:5 hasta 95:0:5 en 2 min, 5 min en 95:0:5. B: Columna Acquity UPLC BEH C182,1x50 mm, 1,7 pm; caudal 0,61 ml/min; temperatura: 35 °C, A: NH4HCO3 10mM; B: ACN; gradiente: 0,3 min en un 98 % de A, desde un 98 % de A hasta un 5 % de A en 2,52 min, 1,02 min en un 5 % de A, desde un 5 % de A hasta un 98 % de A en 0,34 min, 0,57 min en un 98 % de A.
Intermedio 1. 1-(2-Feniletil)piperidin-4-carboxilato de metilo
Se anadieron K2CO3 (5,94 g, 42,95 mmol) y KI (1,19 g, 7,16 mmol) a una solution de piperidin-4-carboxilato de metilo (4,10 g, 28,63 mmol) y 2-bromoetilbenceno (4,65 ml, 34,36 mmol) en ACN (80 ml). La mezcla de reaction se calento a reflujo durante 3,5 h, se permitio que alcanzara la t.a. y se elimino el disolvente concentrando. El residuo se diluyo con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (2x40 ml). Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se sometio a cromatografia flash en SiO2 (DCM y 1—>10 % de MeOH/DCM), para obtener un aceite que se purifico de nuevo por cromatografia flash en SiO2 (1—8 % de MeOH/DCM), para proporcionar el compuesto del fitulo como un solido amarillo (4,13 g, 58 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCl3 , 250 MHz, 5): 7,46-7,11 (m, 5H, ArH); 3,68 (s, 3H, CH3); 3,06-2,90 (m, 2H, CH2); 2,88-2,75 (m, 2H, CH2); 2,67-2,52 (m, 2H, CH2); 2,33 (m, 1H, CH); 2,19-1,71 (m, 6 H, CH2).
Intermedio 2A. 4-Bencil-1-(2-feniletil)piperidin-4-carboxilato de metilo
Se anadio 1-(2-feniletil)piperidin-4-carboxilato de etilo (intermedio 1,2,0 g, 8,09 mmol) en THF (25 ml) a una solucion de LDA enfriada a -5 °C recien preparada (0,36 M, 27 ml, 9,65 mmol). La mezcla resultante se agito a -5 °C durante 30 min y se anadio una solucion de bromometilbenceno (0,97 ml, 8,09 mmol) en THF (20 ml). Se permitio que la mezcla alcanzara la t.a. y se agito a esta temperatura durante 2.5 h. La mezcla de reaccion se vertio sobre H2O (40 ml) y se elimino el disolvente concentrando. Se extrajo el residuo acuoso con DCM, las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron. El bruto se sometio a cromatografia flash en SiO2 (DCM y 1—5 % MeOH/DCM), para obtener el compuesto del fitulo como un solido amarillo (2,49 mg, 91 % de rendimiento).
1H-RMN (CDCls, 250 MHz, 5): 7,32-7,13 (m, 8 H, ArH); 7,08-6,99 (m, 2H, ArH); 3,63 (s, 3H, CH3); 2,96-2,73 (m, 6 H, CH2); 2,61-2,50 (m, 2 H, CH2); 2,23-1,98 (m, 4H, CH2); 1,73-1,57 (m, 2 H, CH2).
Se uso este procedimiento para la preparation del intermedio 2B empleando 1-bencilpiperidina-4-carboxilato de metilo en lugar de 1-(2-feniletil)pipiridin-4-carboxilato de metilo.
Intermedio 3A. Clorhidrato de acido 4-bencil-1-(2-feniletil)piperidin-4-carboxNico
Se calento a reflujo una suspension de 4-bencil-1-(2-feniletil)piperidin-4-carboxilato de metilo (intermedio 2A, 2,49 g, 7,38 mmol) en HCl (solucion acuosa al 37 %, 50 ml) durante 22 h. Se permitio que la suspension alcanzara la t.a. y se elimino el disolvente concentrando. Se preparo una suspension espesa del residuo bruto en EtOH (20 ml) y se elimino el disolvente de nuevo, para obtener el compuesto del trtulo como un solido marron (2,5 g, 94 % de rendimiento).
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, 5): 12,94 (sa, 1H); 10,96 (sa, 0,3H); 10,71 (sa, 0,7H); 7,51-7,00 (m, 10H, ArH); 3,62 2,94 (m, 7H); 2,93-2,66 (m, 3H); 2,20-2,00 (m, 2H, CH2); 1,99-1,74 (m, 2H, CH2).
Se utilizo este procedimiento para la preparation del intermedio 3B empleando el intermedio 2B como material de partida:
Intermedio 4A. 1'-(2-FenNetN)espiro[mden-2,4'-piperidm]-1(3H)-ona
Se calento una mezcla del clorhidrato de acido 4-bencil-1-(2-feniletil)piperidin-4-carboxflico (intermedio 3A, 1,0 g, 2,78 mmol) y PPA (19,06 g) hasta 130 °C y se agito a esta temperatura durante 2 h. Se permitio que la mezcla de reaction alcanzara 50 °C, se vertio sobre hielo, se ajusto hasta un pH = 8-9 con NaOH (solucion acuosa 6,0 M) y se extrajo con Et2O y DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron. Se preparo una suspension espesa con el solido resultante y hexanos para obtener el compuesto del trtulo como un solido de marron (0,81 g, 95 % de rendimiento).
1H-RMN (CDCls, 250 MHz, 5): 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH); 7,60 (m, 1H, ArH); 7,50-7,17 (m, 7H, ArH); 3,12-2,99 (m, 4H, CH2); 2,91-2,79 (m, 2H, CH2); 2,70-2,60 (m, 2H, CH2); 2,30-2,16 (m, 2H, CH2); 2,16-2,01 (m, 2H, CH2); 1,50-1,36 (m, 2H, CH2).
Se uso este procedimiento para la preparacion del intermedio 4B empleando el intermedio 3B como material de partida:
Intermedio 5A. Oxima de 1'-(2-feniletil)espiro[inden-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona
Se anadio piridina (1 ml, 12,77 mmol) a una suspension de 1'-(2-feniletil)espiro[indeno-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (intermedio 4A, 800 mg, 2,62 mmol) y NH2OH^HCl (364 mg, 5,24 mmol) en EtOH (10 ml) y se agito la mezcla a la temperatura de reflujo durante toda la noche. Se permitio que la solucion resultante alcanzara la t.a. y se anadio NaOH (solucion acuosa al 10 %, 2 ml). Se filtro la suspension, se lavo el solido con H2O y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanco (798 mg, 95 % de rendimiento).
1H-RMN (DMSO-da, 250 MHz, 5): 11,11 (sa, 1H, OH); 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH); 7,45-7,10 (m, 8H, ArH); 3,01 2,82 (m, 4H, CH2); 2,81-2,69 (m, 2H, CH2); 2,59-2,45 (m, 2H, CH2); 2,25-2,04 (m, 2H, CH2); 1,97-1,74 (m, 2H, CH2); 1,57-1,40 (m, 2H, CH2).
HPLC-MS (Procedimiento A): Ret, 6,786 min; ESI+-MS m/z, 321,0 (M+1).
Se uso este procedimiento para la preparacion del intermedio 5B empleando el intermedio 4B como material de partida:
Ejemplo 1. 1'-(2-Feniletil)-2,4-dihidro-1 H-espiro[isoqumolm-3,4'-piperidm]-1 -ona.
Se anadio la oxima de 1'-(2-feniletil)espiro[inden-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (intermedio 5A, 750 mg, 2,34 mmol) a una solucion de PPA (19,07 g) calentada a 130 °C y se agito la suspension resultante a 130 °C hasta que se obtuvo una mezcla homogenea (4 h). Se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara los 55 °C, se vertio sobre hielo, se ajusto hasta un pH = 8-9 con NaOH (solucion acuosa 9,0 M, 30 ml) y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron, para obtener un solido marron coloreado. Se preparo una suspension espesa con este solido y hexanos para obtener el compuesto del tftulo como un solido de marron (381 g, 56 % de rendimiento).
HPLC-MS (Procedimiento A): Ret, 8,753 min; ESI+-MS m/z: 321,0 (M+1).
Ejemplo 3. 1'-(2-Feniletil)-2,4-dihidro-1 H-espiro[isoqumolm-3,4'-piperidma]
Se anadio BH3 SMe2 (0,20 ml, 2,07 mmol) a una suspension de 1'-(2-feniletil)-2H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin]-1(4H)-ona (ejemplo 1, 265 mg, 0,83 mmol) en tolueno (10 ml) y se agito la mezcla a la temperatura de reflujo durante toda la noche. Se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la t.a., se anadio HCl (solucion acuosa al 15 %, 0,50 ml) y se agito durante 20 min a t.a. Se anadio MeOH (8 ml), la mezcla se calento a reflujo durante 30 min, se permitio que alcanzara la t.a. y se elimino el disolvente concentrando. Se suspendio el residuo en H2O (10 ml), se basifico con NaOH (solucion acuosa al 10 %, 5 ml) y se extrajo con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron con Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se sometio a cromatograffa flash en SiO2 (5 ^10 % de MeOH/AcOEt y 90:10:1 de AcOEt/MeOH/NH4OH), para obtener un aceite incoloro, con el cual se
prepare una suspension espesa con hexanos fnos (-10 °C) y Et2O fno (-10 °C) para obtener el compuesto del tttulo como un solido blanco (103 mg, 41 % de rendimiento).
HPLC-MS (Procedimiento A): Ret, 8,716 min; ESI+-MS m/z: 306,6 (M+1).
Se uso este procedimiento para la preparacion del ejemplo 4 empleando el intermedio 2 como material de partida:
Ejemplo 5. 1-[1'-(2-Feniletil)-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin]-2(4H)-il]etanona
Se anadio anl"Hdrido acetico (0,22 ml, 2,28 mmol) a una solucion de 1'-(2-feniletil)-1,4-dihidro-2H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin] (ejemplo 3, 140 mg, 0,46 mmol) y piridina (0,18 ml, 2,28 mmol) en DCM (10 ml) y se agito la mezcla a la temperatura de reflujo durante toda la noche. Se permitio que la mezcla alcanzara la t.a., se vertio en H2O (20 ml), se basifico con NaOH (solucion acuosa al 10 %, 3 ml) y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaOH (solucion acuosa al 10 %, 1x20 ml), se secaron con Na2SO4 (anhidro), se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se sometio a cromatograffa flash en SiO2 (1 ^ 5 % de MeOH/DCM), para obtener un aceite incoloro, con el cual se prepare una suspension espesa con hexanos fnos (-10 °C) y Et2O fno (-10 °C) para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanco (111 mg, 69 % de rendimiento).
HPLC-MS (Procedimiento A): Ret, 15,446 min; ESI+-MS m/z: 348,9 (M 1).
Ejemplo 6. 1'-Bencil-2-metil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidina]
Se disolvio 1'-bencil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidina] (ejemplo 4, 392 mg, 1,3 mmol) en MeOH (20 ml), se anadio formaldehfdo (solucion acuosa al 37 %, 4,83 ml, 64 mmol) y se agito la solucion a t.a. durante toda la noche. A continuacion, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (767 mg, 3,63 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante toda la noche. Se concentro el disolvente, se diluyo con NaOH al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 anh. se filtraron y se concentraron para
proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (321 mg, 72 % de rendimiento).
HPLC-MS (Procedimiento B): Ret, 2,01 min; ESI+-MS m/z: 307,2 (M 1).
Ejemplo 7.4-(2-(2-Metil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin]-1'-il)etil)morfolina
a) 2-Metil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidina]
Se agito una mezcla de 1'-bencil-2-metil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidina] (ejemplo 6, 214 mg, 0,7 mmol), AcOH (4 ^l) y Pd(OH)2 (140 mg, 20 % en peso en carbon vegetal) en MeOH (6 ml) en una atmosfera de H2 durante toda la noche. Los solidos se eliminaron por filtracion y el disolvente se evaporo hasta sequedad para obtener el compuesto del tftulo como un producto bruto (163 mg, 89 % de rendimiento), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
HPLC-MS (Procedimiento B): Ret, 1,08 min; ESI+-MS m/z: 217,1 (M 1).
b) Compuesto del tftulo
Se anadio el clorhidrato de la 4-(2-cloroetil)morfolina (31 mg, 0,09 mmol) a una suspension de 2-metil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin] (obtenido en el paso a, 80 mg, 0,37 mmol), K2CO3 (153 mg, 1,1 mmol) y Nal (28 mg, 0,18 mmol) en ACN (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante toda la noche y a continuation se enfrio hasta temperatura ambiente. A continuacion, se concentro el disolvente, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia flash en SiO2 (DCM y 1 ^50 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (31 mg, 25 % de rendimiento).
HPLC-MS (Procedimiento B): Ret, 1,34 min; ESI+-MS m/z, 330,2 (M+1).
Tabla de Ejemplos con union al receptor ct1:
ACTIVIDAD BIOLOGICA
Estudio farmacologico
Ensayo de radioligando del receptor cti humano
Para investigar las propiedades de union de los compuestos de prueba al receptor 01 humano, se utilizaron membranas HEK-293 transfectadas y [3H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056) como radioligando. El ensayo se llevo a cabo con 7 ^g de una suspension de las membranas y [3H](+)-pentazocina 5 nM en ausencia o presencia de tampon o de Haloperidol 10 ^M para determinar la union total y no espedfica, respectivamente. El tampon de union contema Tris-HCl 50 mM a un pH de 8. Las placas se incubaron a 37 °C durante 120 minutos. Despues del periodo de incubation, la mezcla de reaccion se transfirio a continuacion a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtro y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH de 7,4). Los filtros se secaron y se llevo a cabo el recuento con una eficacia de aproximadamente un 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) utilizando un coctel ftquido de centelleo EcoScint.
Resultados:
Debido a que la presente invention tiene por objeto proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados qmmicamente que actuen como ligandos del receptor 01 , es una realization muy preferida aquella en la que se seleccionan compuestos que actuan como ligandos del receptor 01 y especialmente los compuestos con una union expresada como Ki que sea preferentemente < 1000 nM, mas preferentemente < 500 nM, incluso mas preferentemente < 100 nM.
Se ha adoptado la siguiente escala para representar la union al receptor 01 expresada como Ki:
Ki-ai >= 500 nM
+ Ki-ai < 500 nM
++ Ki-ai < 100 nM
Todos los compuestos preparados en la presente solicitud exhiben union al receptor ai, en particular se muestran los siguientes resultados de union:
Claims (15)
1. Un compuesto de Formula (I) general:
en la que
m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
n es 0, 1,2, 3 o 4;
p es 1,2, 3 o 4;
R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R6' y -S(O)2R6 ;
en la que R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o alquilarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
en el que dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de halogeno, -R12, -OR12, -NO2, -NR12R12 ', NR12C(O)R12', -S(O)2NR12R12', -NR12C(O)NR12R 12'', -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(0 )Or 12, -C(O)NR12R12' y -NR12S(O)2NR12'R12'';
en el que, dichos cicloalquilo o heterociclilo no aromatico en R2, si esta sustituido, tambien puede estar sustituido con
u =O;
en el que el alquilo, alquileno o alquinilo en R2, si esta sustituido, esta sustituido con uno o mas sustituyente o sustituyentes seleccionados de -OR12, halogeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -SR12, -S(O)R12 y -S(O)2R12; en el que R12, R12' y R12- se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R12 ' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
X se selecciona de un enlace, -C(RxRx')-y -C(Rx)(OR7)-;
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7', -NR7C(O)R7' y -NR7R7 ' ;
Rx' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7, R7' y R7' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R7- se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -Rg, -OR9, -NO2, -NRgRg-, -NR9C(O)R9’, -NC(O)OR9, -NR9S(O)2R9’, -S(O)2NRgRg', -NR9C(O)NR9R 93 -SR9 , -S(O)R9 , -S(O)2R9 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9 ', -NRgS(O)2NRg■Rg■■ y -OC(O)R9 ;
R3’, R3" y R3"' se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -R9, -NO2, - N R ^ - , -NR9C(O)R9’, -NC(O)OR9 , -NR9S(O)2R9 ', -S(O)2NR9R9', -NR9C(O)NR9’R9”, -SR9 , -S(O)R9 , -S(O)2R9 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9', -NR9S(O)2NR9R 9 ^y -OC(O)R9;
en el que R9 , R9’ y R9" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R9'" se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8’, -NR8C(O)R8, -NR8R8-’ y -NC(O)OR8; R4’ se selecciona de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en el que R8, R8 y R8" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R8 ’ se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
como alternativa, R4 y R4 ’ pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O ;
R5 y R5 ’ se seleccionan independientemente de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros o diastereomeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisomeros, preferentemente enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relation de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;
en la que se excluye el siguiente compuesto:
2. Compuesto de acuerdo con la revindication 1, en el que
m es 0 o 1, n es 0 o 1 y p es 1.
3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido o -C(O)R6;
y en el que R6 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en el que
R2 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido.
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en el que
X se selecciona de un enlace y -(CRxR*)-; y en el que
Rx se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Rx' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido.
6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que
R3 se selecciona de hidrogeno, halogeno, -R9 , -OR9 y -NR9R9’”; y
R3 , R3" y R3 '" se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, -R9 y -NR9R9’”;
y en el que R9 , R9 ’ y R9" se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2
6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
R9 ' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc.
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, -OR8, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;
R4' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;
y en el que R8 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
o
R4 y R4' forman, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O.
8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que
X es un enlace.
9. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en el que
m es 0 o 1; y
n es 0 o 1; y
P es 1; y
R1 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferentemente metilo sustituido o no sustituido y -C(O)R6;
y
R2 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, preferentemente fenilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, preferentemente morfolina sustituida o no sustituida;
y
X es un enlace;
y
R3 , R3', R3” y R3 ' son todos hidrogeno;
y
R4 y R4' son ambos hidrogeno o pueden formar, junto con el carbono al que estan unidos, un grupo C=O;
y
R5 y R5' son ambos hidrogeno;
y
R6 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferentemente metilo sustituido o no sustituido.
10. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto se selecciona de
• 1'-fenetil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin]-1-ona,
• 1'-bencil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin]-1-ona,
• 1'-fenetil-2,4-dihidro-1 H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidina],
• 1'-bencil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidina],
• 1-(1'-fenetil-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin]-2(4H)-il)etanona,
• 1'-bencil-2-metil-2,4-dihidro-1 H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidina] y
• 4-(2-(2-metil-2,4-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-3,4'-piperidin]-1'-il)etil)morfolina.
11. Procedimiento de preparation de un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1a 10, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de Formula (Ib')
con un compuesto de Formula (XIa) en una reaccion de alquilacion, (Xlb) en una reaccion de aminacion reductora, (XIc) en una reaccion de acilacion o (XId) en una reaccion de acilacion
en las que m, n, p, R1, R2 , R3, R3 ', R3”, R3 ', R5 , R5 ', R6 y X tienen el significado que se ha definido en las reivindicaciones precedentes, L es un grupo saliente y W es cloro, bromo, -OH, -O-metilo u -O-etilo.
12. Uso de los compuestos de Formula IIa, IIb, III, IVa, IVb, Va, Vb, Via, VIb, Vila, VIIb, VIII, la, IX, Ib, X, Ic, XIa, Xlb, XIc, XId, XII, XIIIa, XIIIb, XIV, XV, XVI, XVII, XVII', Ib', X', I', IX' o Ib' para la preparation de un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1a 10,
en las que m, n, p, R1, R2, R3, R3, R3-, R3”, R5, R5', R6 y X tienen el significado que se ha definido en las reivindicaciones precedentes, L es un grupo saliente, W es cloro, bromo, -OH, -O-metilo u -O-etilo, PG es un grupo protector e Y es
13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) segun se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehuculo farmaceuticamente aceptables.
14. Un compuesto de Formula (I) segun se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento.
15. Un compuesto de Formula (I) segun se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con los receptores sigma-1 (01 );
o para su uso como medicamento para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor cronico, dolor debido al cancer, migrana, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropatico, alodinia o hiperalgesia.
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