ES2929358T3 - Derivados de morfolina sustituidos que tienen actividad contra el dolor - Google Patents

Derivados de morfolina sustituidos que tienen actividad contra el dolor Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de morfolina sustituidos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma (σ), a procesos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen ya su uso en terapia, en particular para el tratamiento del dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de morfolina sustituidos que tienen actividad contra el dolor
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de morfolina sustituidos que tienen afinidad por los receptores sigma, especialmente por los receptores sigma-1 (o-i), así como al proceso para la preparación de los mismos, a las composiciones que los comprenden y a su uso como medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto muy favorecida en los últimos años por la mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas a las enfermedades objetivo. Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma (o), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de los opioides. A partir de los estudios de la biología y la función de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de los receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y los trastornos del movimiento, como la distonía y la discinesia tardía, y las alteraciones motoras asociadas a la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado de que el conocido ligando de los receptores sigma, el rimcazol, tiene efectos clínicos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión a sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de ciertos benzomorfos opiáceos, como (+)SKF-10047, (+)ciclazocina y (+)-pentazocina y también por algunos narcolépticos como el haloperidol.
"El/los receptor/es sigma", tal y como se utiliza en esta solicitud, es/son bien conocidos y se definen mediante la siguiente cita: Este sitio de unión representa una proteína típica diferente de las familias de receptores opioides, NMDA, dopaminérgicos y otros neurotransmisores u hormonas conocidos (G. Ronsisvalle et al. Puro Appl. Chem. 73, 1499­ 1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden ser discriminados por los isómeros estereoselectivos de estos fármacos. (+)SKF-10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma-1 (01), y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma-2 (02). El haloperidol tiene afinidades similares para ambos subtipos.
El receptor 01 es un receptor de tipo no opiáceo que se expresa en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, el sistema nervioso central, el ovario, el testículo, la placenta, la glándula suprarrenal, el bazo, el hígado, el riñón y el tracto gastrointestinal), así como en el desarrollo embrionario desde sus etapas más tempranas, y aparentemente está implicado en un gran número de funciones fisiológicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos fármacos, como por (+)SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, conocidos ligandos con actividad analgésica, ansiolítica, antidepresiva, antiamnésica, antipsicótica y neuroprotectora. el receptor 01 es de gran interés en farmacología por su posible papel fisiológico en procesos relacionados con la analgesia, la ansiedad, la adicción, la amnesia, la depresión, la esquizofrenia, el estrés, la neuroprotección y la psicosis [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
El receptor 02 también se expresa en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, el sistema nervioso, el sistema inmunitario, el sistema endocrino, el hígado y el riñón). Los receptores 02 pueden ser componentes de una nueva ruta de apoptosis que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo celular. Esta vía parece consistir en receptores 02 unidos a membranas intracelulares, localizados en orgánulos que almacenan calcio, como el retículo endoplásmico y las mitocondrias, que también tienen la capacidad de liberar calcio de estos orgánulos. Las señales de calcio pueden utilizarse en la ruta de señalización de las células normales y/o en la inducción de la apoptosis.
Los agonistas de los receptores 02 inducen cambios en la morfología celular, apoptosis en varios tipos de líneas celulares y regulan la expresión del ARNm de la p-glicoproteína, por lo que son potencialmente útiles como agentes antineoplásicos para el tratamiento del cáncer. De hecho, se ha observado que los agonistas de los receptores 02 inducen la apoptosis en líneas celulares de tumores mamarios resistentes a los agentes antineoplásicos comunes que dañan el a Dn . Además, los agonistas de los receptores 02 potencian los efectos citotóxicos de estos agentes antineoplásicos a concentraciones en las que el agonista no es citotóxico. Así, los agonistas de los receptores 02 pueden utilizarse como agentes antineoplásicos a dosis que induzcan la apoptosis o a dosis subtóxicas en combinación con otros agentes antineoplásicos para revertir la resistencia al fármaco, lo que permite utilizar dosis más bajas del agente antineoplásico y reducir considerablemente sus efectos adversos.
Los antagonistas de los receptores 02 pueden prevenir los efectos secundarios motores irreversibles causados por los agentes neurolépticos típicos. De hecho, se ha descubierto que los antagonistas de los receptores 02 pueden ser útiles como agentes para mejorar los efectos debilitadores de la discinesia retardada que aparece en los pacientes debido al tratamiento crónico de la psicosis con fármacos antipsicóticos típicos, como el haloperidol. Los receptores 02 también parecen desempeñar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los que el bloqueo de estos receptores podría ser útil.
No se conocen los ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos de los fármacos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, la respuesta de los neurotransmisores, la neuroprotección, el comportamiento y la cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han dado a entender que los sitios de unión a sigma (receptores) son elementos plasmáticos de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos que son ligandos selectivos de sigma (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, el sistema inmunitario y el endocrino ha sugerido la posibilidad de que sirva de enlace entre los tres sistemas.
En vista de las potenciales aplicaciones terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Por lo tanto, la técnica anterior divulga diferentes ligandos del receptor sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7 tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma.
Los derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] también se divulgaron en EP1847542 así como derivados de pirazol (EP1634873) con actividad farmacológica sobre los receptores sigma.
El documento WO2009/071657 divulga algunos compuestos triazólicos tricíclicos aunque estructuralmente diferentes a los de la presente invención con actividad hacia los receptores sigma.
El documento WO2012/125613 divulga amidas de piperidina morfolin-espirocíclicas.
El documento WO2001/027193 divulga derivados de azetidina.
El documento WO2008/087512 divulga agonistas dopaminérgicos de morfolina.
El documento WO2015/091988 divulga compuestos de piperidina que tienen actividad multimodal contra el dolor. Sin embargo, sigue siendo necesario encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean eficaces, selectivos y/o que tengan buenas propiedades de "drogabilidad", es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.
Sorprendentemente, se ha observado que los nuevos derivados de morfolina sustituidos con Fórmula general (I) muestran una afinidad selectiva por el receptor ai que va de buena a excelente. Por lo tanto, estos compuestos son especialmente adecuados como agentes farmacológicamente activos en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con los receptores Sigma.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención da a conocer compuestos novedosos con gran afinidad a los receptores sigma y que tienen una alta solubilidad en un medio fisiológico que podría utilizarse para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con sigma.
Como esta invención está dirigida a proporcionar un compuesto o una serie de compuestos químicamente relacionados que actúan como ligandos del receptor ai, es una realización muy preferida si el compuesto tiene una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
La invención se dirige en un aspecto principal a un compuesto de fórmula general (I),
Figure imgf000004_0001
en el que Ri, R2, R3, R3', R5, R5', R6, R6', X, Y, m, n, qy rson como se definen a continuación en la descripción detallada. Otro objeto de la invención se refiere a los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula general (I). Un objeto todavía adicional de la invención se refiere al uso de compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula general (I).
También es objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Finalmente, es un objeto de la invención el uso del compuesto como medicamento y más particularmente para el tratamiento del dolor y las condiciones relacionadas con el dolor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención da a conocer compuestos novedosos con gran afinidad a los receptores sigma y que tienen una alta solubilidad en un medio fisiológico que podría utilizarse para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con sigma.
Como esta invención está dirigida a proporcionar un compuesto o una serie de compuestos químicamente relacionados que actúan como ligandos del receptor oi, es una realización muy preferida si el compuesto tiene una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
Ventajosamente, los compuestos de acuerdo con la presente invención mostrarían además una o más de las siguientes funcionalidades: antagonismo del receptor o1. Sin embargo, hay que tener en cuenta que las funcionalidades "antagonismo" y "agonismo" también se subdividen en su efecto en subfuncionalidades como agonismo parcial o agonismo inverso. En consecuencia, las funcionalidades del compuesto deben considerarse dentro de un ancho de banda relativamente amplio.
Un antagonista bloquea o amortigua las respuestas mediadas por el agonista. Las subfunciones conocidas son antagonistas neutros o agonistas inversos.
Un agonista aumenta la actividad del receptor por encima de su nivel basal. Las subfunciones conocidas son los agonistas completos, o los agonistas parciales.
La invención se dirige en un aspecto principal a un compuesto de Fórmula general (I),
En un aspecto particular, la presente invención se dirige a compuestos de Fórmula general (I):
Figure imgf000005_0001
donde
Ri es
Figure imgf000005_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(RxRx')-, -C (O )-, -O-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)- o -C(O)O-;
donde Rx se selecciona de entre halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, y -OR7;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo Ci -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9y -C(O)R9; donde R9 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR10y-C(O)OR10; donde R10 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Estos compuestos de acuerdo con la invención están opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, estos compuestos de acuerdo con la invención están opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos.
En una realización adicional se aplica la siguiente condición:
• cuando Y es -C(O)-, entonces R1 no es
Figure imgf000006_0001
En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) es un compuesto de la fórmula general (I')
Figure imgf000006_0002
en el que R1, R2, R3, R3', R5, R5', X, Y, m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto de Fórmula general (I2')
Figure imgf000007_0001
en el que Ri, R2 , R3 , R3', R5, R5', X, m, q y r son como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I3')
Figure imgf000007_0002
en la que R1, R2, R3, R3', R5, R5', m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I4')
Figure imgf000007_0003
donde R1, R2, R5, R5', m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I4a'),
Figure imgf000008_0001
donde Ri , R2, R5, R5', m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I4b')
Figure imgf000008_0002
donde R1, R2, R5, R5', m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, los compuestos de la fórmula general (I) son compuestos de la fórmula general (I4c')
Figure imgf000008_0003
en los que R1, R2, R5, R5', m, q y r son los definidos en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I5')
Figure imgf000009_0001
donde Ri , R2, R5, R5', m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I5a')
Figure imgf000009_0002
en la que R1, R2, R5, R5, m, q y r son como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I5b')
Figure imgf000009_0003
donde R1, R2, R5, R5, m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I5c')
Figure imgf000010_0001
donde Ri, R2, R5, R5', m, q y rson como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I6')
Figure imgf000010_0002
donde R1, R2, R5, R5', Y, m, q y r son como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I6a')
Figure imgf000010_0003
en la que R1, R2, R5, R5', Y, m, q y r son como se definen en la descripción.
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I6b')
Figure imgf000011_0001
En una realización adicional, para los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I6c')
Figure imgf000011_0002
en la que R1, R2, R5, R5', Y, m, q y r son como se definen en la descripción.
Para mayor claridad, también se hace referencia a las siguientes afirmaciones en las definiciones de las sustituciones en alquilo, etc., o arilo, etc., en las que se indica que "cuando diferentes radicales R1 a R14 " y Rx, Rx' están presentes simultáneamente en la Fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes". Esta afirmación se refleja en la siguiente Fórmula general (I7') que se deriva y cae en la Fórmula general (I') así como en la Fórmula (I).
Figure imgf000011_0003
donde R1, R2, R3, R3, R5, R5', X, Y, q y r son como se definen en la descripción. Además, se añaden m' (siendo 0 o 1), R5" y R5". Como se ha dicho anteriormente, esta afirmación se refleja así en que R5" y Rs- son o pueden ser diferentes de R5 y R5' o no y -en consecuencia- que m' sea 0 o 1 es naturalmente el resultado de que m (en general Fórmula (I) o (I') sea 1 o 2).
Lo mismo sería aplicable mutatis mutandis para las Fórmulas generales como la Fórmula general (I) así como las otras Fórmulas generales (I') a (I6c') anteriores así como para todos los intermedios de síntesis.
A efectos de claridad, todos los grupos y definiciones descritos en la descripción y referidos a los compuestos de Fórmula general (I) se aplican también a los compuestos de Fórmula general (I'), (I2'), (I3'), (I4'), (I5'), (I6'), (I4a'), (I5a'),
(I6a), (I4b'), (I5b'), (I6b'), (I4c'), (I5c'), (I6c') y también (I7') así como a todos los intermedios de síntesis, cuando dichos grupos están presentes en las mencionadas fórmulas generales de Markush, ya que los compuestos de fórmula general (I'),
(I2'), (I3'), (I4'), (I5'), (I6'), (I4a'), (I5a'), (I6a'), (I4b'), (I5b'), (I6b'), (I4c'), (I5c'), (I6c') o (I7') están incluidos en la fórmula general (I).
A efectos de claridad, la fórmula general de Markush (I)
Figure imgf000012_0001
es equivalente a
Figure imgf000012_0002
, en la que sólo se incluyen C(R5R5)- y -C(R6R6)- entre paréntesis y m y n significan el número de veces que se repite -C(R5R5)- y-C(R6R6)-, respectivamente. Lo mismo ocurriría con las fórmulas generales de Markush (I'), (I2'), (I3'), (I4'),
(I5'), (I6'), (I4a'), (I5a'), (I6a'), (I4b'), (I5b'), (I6b'), (I4c'), (I5c'), (I6c') o (I7') y también con todos los intermedios de síntesis.
Además, y para mayor claridad, debe entenderse que naturalmente si m o n son 0, entonces X o R2 siguen estando presentes en las fórmulas generales de Markush (I'), (I2'), (I3'), (I4'), (I5'), (I6'), (I4a'), (I5a'), (I6a'), (I4b'), (I5b'), (I5c'), (I6c') o (I7') y a todos los intermedios de síntesis.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquilo significa hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, que pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces. Abarca, por ejemplo, -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales,
C1-2-alquilo representa C1- o C2-alquilo, C1-3-alquilo representa C1-, C2- o C3-alquilo, alquilo C1-4 representa alquilo
C1-, c2-, C3- o C4, alquilo C1-5 representa alquilo C1-, C2-, C3-, c4-, o C5, alquilo C1-6 representa alquilo C1-, C2 -,
C3-, C4-, C5- o C6, alquilo C1-7 representa C1-, C2-, c 3-, c 4-, c 5-, C6- o alquilo C7, alquilo C1-8 representa C1-, C2-,
C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o alquilo C8, alquilo C1-10 representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10
y alquilo C1-18 representa alquilo C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, c 7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- o C18. Los radicales alquilo son preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -metiletilo, pentilo, 1,1 -metilpropilo, 1,2-metilpropilo, 2,2-metilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, si está sustituido también CHF2, CF3 o CH2OH. Preferentemente el alquilo se entiende en el contexto de esta invención como
alquilo C i -8 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; preferentemente es alquilo Ci -6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; más preferentemente es alquilo C1-4 como metilo, etilo, propilo o butilo.
Por alquenilo se entiende hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces. Abarca grupos como, por ejemplo, -CH=CH-CH3. Los radicales alquenilo son preferentemente vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo). Preferentemente, en el contexto de esta invención, el alquenilo es alquenilo C2-10 o alquenilo C2-8 como el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo, el hexileno, el heptileno o el octileno; o es alquenilo C2-6 como el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo o el hexileno; o es alquenilo C2-4, como el etileno, el propileno o los butilenos.
Se entiende por alquinilo los hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces. Abarca grupos como, por ejemplo, -C=C-CH3 (1-propinilo). Preferentemente, el alquinilo en el contexto de esta invención es alquinilo C2-10 o alquinilo C2-8 como el eteno, el propino, el butieno, el penteno, el hexino, el hepteno o el octino; o es alquinilo C2-6 como el eteno, el propino, el butieno, el penteno o el hexino; o es alquinilo C2-4 como el eteno, el propino, el butieno, el penteno o el hexino.
En relación con el alquilo (también en el alquilarilo, el alquilheterocicloalquilo o el alquilcicloalquilo), el alquenilo, el alquinilo y el O-alquilo -a menos que se defina de otro modo- el término sustituido en el contexto de esta invención se entiende como la sustitución de al menos un radical de hidrógeno en un átomo de carbono por halógeno (F, Cl, Br, I), - NRcRc'", -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -C(O)ORc, -CN, -C(O)NRcRc, haloalquilo, haloalcoxi o -Oalquilo C1-6, estando Rc representado por R11, R12, R13, (estando Rc' representado por R11', R12', R13'; estando Rc" representado por R11", R12", R13"; siendo Rc- representado por R11-, R12-, R ^s iendo Rc"" representado por R11"", R12"", R13"") donde R1 a R14"" y Rx y Rx' son como se definen en la descripción, y donde cuando diferentes radicales R1 a R14 " y Rx y Rx' están presentes simultáneamente en la Fórmula I pueden ser idénticos o diferentes.
Más preferentemente en relación con alquilo (también en alcarilo, alquilheteroclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O-alquilo, sustituido se entiende en el contexto de esta invención que cualquier alquilo (también en alcarilo, alquilheteroclilo o alquilcicloalquilo) alquenilo, alquinilo u O-alquilo que esté sustituido lo está con uno o más de los halógenos (F, Cl, Br, I), -ORc, -CN, -NRcRc-,haloalquilo, haloalcoxi o -Oalquilo C1-6, estando Rc representado por R11, R12, R13, (estando Rc representado por R11', R12', R13'; estando Rc" representado por R11", R12", R13"; siendo Rcrepresentado por R11-, R12-, R ^s iendo Rc"" representado por Rn--, R12"", R13""), donde R1 a R14"" y Rx y Rx' son como se definen en la descripción, y donde cuando diferentes radicales R1 a R14 " y Rx y Rx' están presentes simultáneamente en la Fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes.
Es posible más de una sustitución en la misma molécula y también en el mismo átomo de carbono con el mismo o diferentes sustituyentes. Esto incluye, por ejemplo, la sustitución de 3 hidrógenos en el mismo átomo de C, como en el caso de CF3, o en diferentes lugares de la misma molécula, como en el caso de, por ejemplo, - CH(OH)-CH=CH-CHCl2.
En el contexto de esta invención, se entiende que el haloalquilo significa que un alquilo está sustituido una o varias veces por un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Comprende, por ejemplo, -CH2Cl, -CH2F, -CHCh, -CHF2, -CCl3, -CF3 y - CH2-CHCl2. Preferentemente el haloalquilo se entiende en el contexto de esta invención como el alquilo C1-4 sustituido por halógeno que representa al C1-, C2-, C3- o C4-alquilo sustituido por halógeno. Así, los radicales alquilo sustituidos por halógenos son preferentemente el metilo, el etilo, el propilo y el butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -CH2C -CH2F, -CHCh, -CHF2 y -CF3.
En el contexto de esta invención, se entiende que haloalcoxi significa un -O-alquilo sustituido una o varias veces por un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Comprende, por ejemplo, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCh, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3 y -OCH2-CHCl2. Preferentemente el haloalquilo se entiende en el contexto de esta invención como el -Oalquilo C1-4 sustituido con halógeno que representa el alcoxi C1-, C2-, C3- o C4 sustituido con halógeno. Así, los radicales alquilo sustituidos por halógenos son preferentemente O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -OCH2C -OCH2F, -OCHCh, -OCHF2 y - OCF3.
En el contexto de esta invención se entiende por cicloalquilo los hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados (pero no aromáticos) (sin un heteroátomo en el anillo), que pueden estar sin sustituir o una o varias veces sustituidos. Además, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3- o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3-, C4- o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3-, C4-, C5- o C6, cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-o C7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C3-, C4-, C5-, C6-, C7- o C8, cicloalquilo C4-5 representa cicloalquilo C4-o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4-, C5- o C6, cicloalquilo C4-7 representa cicloalquilo C4-, C5-, C6- o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5- o C6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo C5-, C6- o C7. Algunos ejemplos son el ciclopropilo, el 2-metilciclopropilo, el ciclopropilmetilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclopentilometilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo, el ciclooctilo y también el adamato. Preferentemente en el contexto de esta invención el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o es cicloalquilo C3-7 como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; o es cicloalquilo C3-6 como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo.
Por arilo se entiende los sistemas de anillos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos, incluso en uno solo de los anillos. Los ejemplos son los radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar sin sustituir o una o varias veces sustituidos. Más preferentemente el arilo se entiende en el contexto de esta invención como fenilo, naftilo o antraceno, preferentemente es el fenilo.
Un radical o grupo heterociclilo (también llamado heterociclilo en lo sucesivo) se entiende como sistemas de anillos heterocíclicos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros, con al menos un anillo saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Un grupo heterocíclico también puede ser sustituido una o varias veces.
Los ejemplos incluyen heterociclilos no aromáticos como tetrahidropirano, oxazepano, morfolina, piperidina, pirrolidina, así como heteroarilos como furano, benzofurano tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, tiazol, benzotiazol, indol, benzotiazol, carbazol y quinazolina.
Los subgrupos dentro de los heterociclilos, tal como se entienden aquí, incluyen los heteroarilos y los heterociclilos no aromáticos.
• el heteroarilo (siendo equivalente a radicales heteroaromáticos o heterociclilos aromáticos) es un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 18 miembros, mono o policíclicos, de uno o más anillos, de los cuales al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos de los cuales al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo más preferentemente se selecciona entre furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinole, isoquinolina, ftalazina, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol, quinazolina, tiazol, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno y bencimidazol;
• el heterociclilo no aromático es un sistema de anillos heterocíclicos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros de uno o más anillos de los cuales al menos uno -siendo este o estos anillos no aromáticos- contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros, de uno o dos anillos, de los cuales uno o ambos anillos -siendo estos uno o dos anillos no aromáticos- contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo más preferentemente se selecciona entre oxazepam, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, indolina, oxopirrolidina, benzodioxano, oxetano, especialmente es benzodioxano, morfolina, tetrahidropirano, piperidina, oxopirrolidina, oxetano y pirrolidina.
Preferentemente, en el contexto de esta invención, el heterociclilo se define como un sistema de anillos heterocíclicos monocíclicos o policíclicos de 5 a 18 miembros de uno o más anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Preferentemente, se trata de un sistema de anillos heterocíclicos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros, con uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo.
Entre los ejemplos preferidos de heterociclilos se encuentran el oxetano, el oxazepano, la pirrolidina, el imidazol, el oxadiazol, el tetrazol, la piridina, la pirimidina, la piperidina, la piperazina, el benzofurano, el benzimidazol, el indazol, el benzodiazol tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinole, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, especialmente piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, tiofeno, indol, benzimidazol, pirrolo[2,3b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, oxazepano, oxetano y pirrolidina.
En el contexto de esta invención, se entiende que oxopirrolidina significa pirrolidin-2-ona.
En relación con los heterociclos aromáticos (heteroarilos), los heterociclos no aromáticos, los arilos y los cicloalquilos, cuando un sistema de anillos entra en dos o más de las definiciones de ciclo anteriores simultáneamente, entonces el sistema de anillos se define primero como un heterociclo aromático (heteroarilo) si al menos un anillo aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo aromático contiene un heteroátomo, el sistema de anillos se define como un heterociclilo no aromático si al menos un anillo no aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo no aromático contiene un heteroátomo, el sistema de anillos se define como arilo si contiene al menos un ciclo arílico. Si no hay arilo, el sistema de anillos se define como cicloalquilo si hay al menos un hidrocarburo cíclico no aromático.
En el contexto de esta invención, se entiende que un grupo arilo (véase más arriba) está conectado a otro átomo a través de un alquilo C1-6 (véase más arriba) que puede ser ramificado o lineal y está sin sustituir o sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende por alquilarilo un grupo arilo (véase más arriba) conectado a otro átomo a través de 1 a 4 grupos (-CH2-). Lo más preferible es que el alquilarilo sea bencílico (es decir, -CH2-fenil).
En el contexto de esta invención, se entiende por alquilheterociclilo un grupo heterocíclico conectado a otro átomo a través de un alquilo C1-6 (véase más arriba) que puede ser ramificado o lineal y que está sin sustituir o sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende por alquilheterociclilo un grupo heterociclilo (véase más arriba) conectado a otro átomo a través de 1 a 4 grupos (-CH2-). Lo más preferible es que el alquilheterociclo sea -CH2-piridina.
En el contexto de esta invención, se entiende por alquilcicloalquilo un grupo cicloalquilo conectado a otro átomo a través de un alquilo C1-6 (véase más arriba) que puede ser ramificado o lineal y que está sin sustituir o sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende por alquilcicloalquilo un grupo cicloalquilo (véase más arriba) conectado a otro átomo a través de 1 a 4 grupos (-CH2-). Más preferentemente el alquilcicloalquilo es -CH2-ciclopropilo.
Preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico. Más preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente el arilo es un arilo monocíclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico. Más preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático monocíclico. Más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico. Más preferentemente el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Aún más preferentemente el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros.
En relación con el arilo (incluido el alquil-arilo), el cicloalquilo (incluido el alquil-cicloalquilo) o el heterociclilo (incluido el alquil-heterociclilo), por sustituido se entiende -a menos que se defina de otro modo- la sustitución del sistema de anillos del arilo o del alquil-arilo, del cicloalquilo o del alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquil-heterociclilo con uno o más de los siguientes halógenos (F, Cl, Br, I), -Rc ,-ORc, -CN, - NO2 , -NRcRc"", -C(O)ORc, NRcC(O)Rc', -C(O)NRcRc', -NRcS(O)2Rc', =O, - OCH2CH2OH, -NRcC(O)NRcR c", -S(O)2NRcRc, -NRcS(O)2NRc'Rc", haloalquilo, haloalcoxi, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc or C(CH3)ORc; NRcRc-,,siendo Rc, Rc', Rc" y Rc-, independientemente, H o un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo -O-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido un grupo saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido -S-alquilo C1-6; un grupo saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido -C(O)-alquilo C1-6; un grupo saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido -C(O)-O-alquilo C1-6; un arilo o alquilo-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilo-cicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido, siendo Rc uno de R11, R12 o R14, (siendo Rc' uno de R11', R12' o R14'; siendo Rc" uno de R11", R12" o R14"; siendo Rc- uno de R11-, R12- o R14-; siendo Re"" uno de R11"", R12"" o R14""), donde R1 a R14"" y Rx y Rx' son como se definen en la descripción, y donde cuando diferentes radicales R1 a R14"" y Rx y Rx' están presentes simultáneamente en la Fórmula I pueden ser idénticos o diferentes.
Más preferentemente en relación con el arilo (incluyendo el alquil-arilo), el cicloalquilo (incluyendo el alquil-cicloalquilo), o el heterociclilo (incluyendo el alquil-heterociclilo), se entiende en el contexto de esta invención que cualquier arilo cicloalquilo y heterociclilo que está sustituido lo está (también en un alquilcarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo) con uno o más de los halógenos (F, Cl, Br, I), Rc ,-ORc, -CN , -NO2 , -NRcRc-, NRcC(O)Rc', -NRcS(O)2Rc', =O, haloalquilo, haloalcoxi, o C(CH3)ORc; -OC^alquilo no sustituido o sustituido con uno o más de ORc o halógeno (F, Cl, I, Br), -CN, o -C1-4 alquilo no sustituido o sustituido con uno o más de ORc o halógeno (F, Cl, I, Br), siendo Rc uno de R11, R12 o R14, (siendo Rc' uno de R11', R12' o R14'; siendo Rc" uno de R11", R12" o R14"; siendo Rc- uno de R11-, R12- o R14-;siendo Rc"" uno de R11"", R12"" o R14"), donde R1 a R14"" y Rx y Rx' son como se definen en la descripción, y donde cuando diferentes radicales R1 a R14"" y Rx y Rx' están presentes simultáneamente en la Fórmula I pueden ser idénticos o diferentes.
Además de las sustituciones mencionadas, en relación con el cicloalquilo (incluido el alquilcicloalquilo), o el heterociclo (incluido el alquilheterociclilo), es decir, el heterociclilo no aromático (incluido el alquilheterociclilo no aromático), por sustituido también se entiende -a menos que se defina de otro modo- la sustitución del sistema de anillos del cicloalquilo o del alquilcicloalquilo; del heterociclilo no aromático o del alquilheterociclilo no aromático con
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o =O.
En relación con el cicloalquilo (incluido el alquil-cicloalquilo), o el heterociclo (incluido el alquil-heterociclilo), es decir, el heterociclilo no aromático (incluido el alquil-heterociclilo no aromático), por sustituido también se entiende -a menos que se defina de otro modo- la sustitución del sistema de anillos del cicloalquilo o del alquil-cicloalquilo; del heterociclilo no aromático o del alquil-heterociclilo no aromático con
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(dando lugar a una estructura espiro) o con =O.
Un sistema de anillos es un sistema que consiste en al menos un anillo de átomos conectados, pero que incluye también sistemas en los que dos o más anillos de átomos conectados están unidos, "unidos" significa que los respectivos anillos comparten uno (como una espiroestructura), siendo dos o más átomos un miembro o miembros de ambos anillos unidos.
El término "grupo saliente" significa un fragmento molecular que parte con un par de electrones en la escisión heterolítica del enlace. Los grupos salientes pueden ser aniones o moléculas neutras. Los grupos de salida aniónicos más comunes son los haluros, como CI-, Br- e I-, y los ésteres de sulfonato, como el tosilato (TsO-) o el mesilato.
El término "sal" debe entenderse como cualquier forma del compuesto activo utilizado de acuerdo con la invención en la que asume una forma iónica o está cargada y se acopla con un contra-ión (un catión o anión) o está en solución. Por ello, también hay que entender los complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular los complejos mediante interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que es fisiológicamente tolerada (la mayoría de las veces significa no ser tóxica - especialmente no causada por el contra­ ion) si se usa apropiadamente para un tratamiento especialmente si se usa en o se aplica a humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el contexto de esta invención, se entiende que se trata de sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -normalmente un ácido (desprotonado)- como anión con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que sea fisiológicamente tolerado, especialmente si se utiliza en seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren especialmente las sales de los metales alcalinos y alcalinotérreos, y también las que tienen NH4, pero en particular las sales de (mono)- o (di)sodio, (mono)- o (di)potasio, magnesio o calcio.
Las sales fisiológicamente aceptables también pueden formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se entiende que se trata de sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención como catión con al menos un anión que son fisiológicamente tolerados, especialmente si se utilizan en humanos y/o mamíferos. Por esto se entiende en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente tolerados - especialmente si se utilizan en humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma cristalina o en forma de compuestos libres como una base o un ácido libre.
Cualquier compuesto que sea un solvato de un compuesto de acuerdo con la invención como un compuesto de acuerdo con la Fórmula general I definida anteriormente se entiende que también está cubierto por el alcance de la invención. Los procedimientos de disolución son generalmente conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. El término "solvato" según esta invención debe entenderse como cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este compuesto se ha unido a él a través de la unión no covalente de otra molécula (muy probablemente un disolvente polar). Ejemplos especialmente preferidos son los hidratos y los alcoholatos, como los metanolatos o los etanolatos.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de acuerdo con la invención como un compuesto de acuerdo con la Fórmula general I definida anteriormente se entiende que también está cubierto por el alcance de la invención. El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se les ocurrirían fácilmente a los expertos en la materia, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfatos, sales metálicas, ésteres de sulfonatos, carbamatos y amidas. Los expertos en la materia conocen ejemplos de procedimientos bien conocidos para producir un profármaco de un compuesto de acción determinada y pueden encontrarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design y Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002).
Cualquier compuesto que sea un N-óxido de un compuesto de acuerdo con la invención como un compuesto de acuerdo con la Fórmula general I definida anteriormente se entiende que también está cubierto por el alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también se refieren a compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o de un nitrógeno por un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales o solvatos de los compuestos están preferentemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable, excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, como los diluyentes y los portadores, y que no incluye ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza de la sustancia farmacéutica son preferentemente superiores al 50 %, más preferentemente superiores al 70 %, más preferentemente superiores al 90 %. En una realización preferida es superior al 95 % del compuesto de fórmula (I), o de sus sales. Esto se aplica también a sus solvatos o profármacos. En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de fórmula general (I)
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es un compuesto en el que
R1 es
Figure imgf000017_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(RxRx')-, -C (O )-, -O-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)- o -C(O)O-;
en la que Rx se selecciona entre halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, y -OR7;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R i se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11, - OR11, -NO2, -NR11R11-, NRnC(O)Rir, -NRnS(O)2Rir, -S(O)2N RiiR ir, - NRnC(O)NR1rR 11", -SR11 , -S(O)Rii, S(O)2Rii, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORii, -C(O)NRnRn', -OCH2CH2OH, - NRiiS(O)2NRirR ii" y C(CHa)2ORii;
además, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático de Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000018_0001
o =O;
donde el alquilo, alquenilo o alquinilo de Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR11R11-;
donde R11, R ir y Rii" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R11- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12, - OR12, -NO2, -NR12R12-, NRii2C(O)Ri2', -NRi2S(O)2Ri2', -S(O)2NR12R12', - NR12C(O)NR12'R12", -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR12, -C(O)NRi2Ri2', -OCH2CH2OH, -NRi2S(O)2NRi2'Ri2" y C(CHa)2ORi2;
además, el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático de R2, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000018_0002
o =O;
donde el alquilo, alquenilo o alquinilo de R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR12R12-;
donde R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido ;
y en el que R12- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y-C(O)ORg; donde Rg se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde Rs se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR10 y -C(O)OR10; donde R10 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distinto de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - OR13, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR13R13-; en la que R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido;
R13- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distinto de los definidos en Rr o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14, -OR14, -NO2,-NR14R14- NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', - S(O)2NR14R14', - NR14C(O)NR14'R14", -SR14 , -S(O)R14, S(O)2R14, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, - NR14S(O)2NR14'R14" y C(CH3)2OR14;
adicionalmente, en el que el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2, si están sustituidos, también pueden estarlo con
Figure imgf000019_0001
o =O;
donde R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en el que R14- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
Estos compuestos preferidos de acuerdo con la invención están opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula f general (I) es un compuesto en el que
p es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula f general (I) es un compuesto en el que
q es 0, 1 o 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
r es 0, 1 o 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es un enlace, -C(RxRx')-, -C(O )-, -O-, -C(O)NRy-, -NRyC(O)- o -C(O)O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es un enlace;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es -C(RxRx')-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es -C(O)NR7-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es -NR7C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
X es -C(O)O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Y es -CH2- o -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Y es -CH2- ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Y es -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que R1 es
Figure imgf000022_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que R1 es
Figure imgf000022_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que R1 es
Figure imgf000022_0003
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R i se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R2 se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R2 se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHORg y-C(O)ORg;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R5 y R5' tomados junto con el átomo de C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R5 y R5' tomados junto con el átomo de C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R5 y R5' tomados junto con el átomo C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido, mientras que m es 1, X es un enlace, n es 0 y R2 es hidrógeno,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R5 y R5' tomados junto con el átomo C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, mientras que m es 1, X es un enlace, n es 0 y R2 es hidrógeno,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR10 y -C(O)OR^;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Rg se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R11- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Ri r se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido ;
y en el que R12" se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R12- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R13, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido;
R13- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R13, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Ri3- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en el que R14- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
R14- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Rx se selecciona entre halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, y -OR7 ;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido y alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Rx se selecciona entre halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, y -OR7;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto en el que
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I), es un compuesto en el que
R1 es
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m es 1, 2, 3, 4 o 5;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(RxRx')-, -C(O )-, -O-, -C(O)NRy-, -NR7C(O)- o -C(O)O-;
Rr se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es el metilo, el etilo o el isopropilo; y/o el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es el metilo, el isopropilo o el isobutilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; preferentemente el alquilo C1-6 es el metilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o
R3 y R3' tomados junto con el átomo de C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido; en el que
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo; y/o
R4 y R4' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHORg y -C(O)ORg; donde el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o
el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
R5 y R5' tomados junto con el átomo de C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
donde
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; preferentemente el heterociclilo es un heterociclilo no aromático; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR10 y -C(O)OR10;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o Rg se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido; donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en el que R11- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; preferentemente el alquilo C1-6 es el metilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido ;
y en el que R12- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o R13, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquenilo C2-6 no sustituido;
Ri3- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en el que R14- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o el arilo se selecciona entre el fenilo, el naftilo y el antraceno; preferentemente es el naftilo o el fenilo; y/o el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
Rx se selecciona entre halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, y -OR7;
donde
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido;
donde
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en Rr como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1 -6 es el metilo, el etilo o el isopropilo; y/o el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo o el ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3 -7 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo o el cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3 -6 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R2 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1 -6 es el metilo, el isopropilo o el isobutilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo o el ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3 -7 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo o el cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3 -6 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R3 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; preferentemente el alquilo C1-6 es el metilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R3 ' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; preferentemente el alquilo C1-6 es el metilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en el que R3 y R3 ' forman con el átomo C de conexión un cicloalquilo sustituido o no sustituido como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo o el ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3 -7 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo o el cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3 -6 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es el ciclopropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R4 y R4' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R5 y R5 ' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; y/o
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo o el ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3 -7 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo o el cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3 -6 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R5 ' y R5 ' formando con el átomo C de conexión un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido, como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; el heterociclilo es preferentemente un heterociclilo no aromático, y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo o el ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3 -7 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo o el cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3 -6 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R6 y R6' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R7 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R8 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en Rg como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R10 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R11 , R11 ' y R11" como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; preferentemente el metilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R11- como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R12 , R12 ' y R12" como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R12" como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R13 y R13- como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R14 , R14 ' y R14" como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el eteno, el propino, el butilo, el pentilo y el hexino; y/o el arilo se selecciona entre el fenilo, el naftilo y el antraceno; preferentemente es el naftilo o el fenilo; y/o el heterociclilo es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillos heterocíclicos de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, , benzofurano, benzimidazol, indazol benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3 -8 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo o el ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3 -7 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo o el cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3 -6 como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo o el ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en R14- como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en Rx como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que en Rx' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1 -6 se selecciona preferentemente entre el metilo, el etilo, el propilo, el butilo, el pentilo, el hexilo, el isopropilo y el 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propileno, el butileno, el pentilo y el hexileno; y/o
el alquinilo C2 -6 se selecciona preferentemente entre el etileno, el propino, el butileno, el pentilo y el hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente n es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que
m es 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente m es 1 o 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que
p es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que
q es 0, 1 o 2; preferentemente q es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que
r es 0, 1 o 2; preferentemente r es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que
X es un enlace, -C(RxRx')-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR7-, -NR7 C(O)- o -C(O)O-; preferentemente, X es un enlace; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I) el compuesto es un compuesto, en el que
Y es -CH2- o -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto en el que
X es un enlace, -C(RxRx )-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR7-, -NR7 C(O)- o -C(O)O-; preferentemente, X es un enlace; y/o
m es 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente m es 1 o 2; y/o
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente n es 0 o 1; y/o
p es 0 o 1; y/o
q es 0, 1 o 2; preferentemente q es 0 o 1; y/o
r es 0, 1 o 2; preferentemente r es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I')
Figure imgf000041_0001
donde
Ri es
Figure imgf000041_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(RxRx)-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR7-, -NR7 C(O)- o -C(O)O-;
en la que Rx se selecciona entre halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, y -OR7 ;
Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de fórmula (I2'),
Figure imgf000042_0001
donde
R1 es
Figure imgf000042_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3 ' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5 ' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de la fórmula (I3'),
Figure imgf000043_0001
donde
R1 es
Figure imgf000043_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de fórmula (I4'),
Figure imgf000044_0001
donde
R1 es
Figure imgf000044_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R4 y R4 ' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9 ; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de fórmula (I5'),
Figure imgf000045_0001
donde
R1 es
Figure imgf000045_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R4 y R4' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5 ' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de la fórmula (I6'),
Figure imgf000046_0001
donde
Ri es
Figure imgf000046_0002
m es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1 ;
q es 0 , 1 o 2 ;
r es 0 , 1 o 2 ;
Y es -CH2- o -C(O)-;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R4 y R4 ' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9 ; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHORs y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5 ' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida,
R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre etilo, isopropilo, fenilo, bencilo y -C(O)-fenilo; más preferentemente un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre fenilo, bencilo y -C(O)-fenilo o etilo no sustituido o isopropilo no sustituido.
En una realización preferida,
Rr es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el metilo, el etilo, el isopropilo y el fenilo; más preferentemente un fenilo sustituido o no sustituido o un metilo no sustituido o un etilo no sustituido o un isopropilo no sustituido.
En una realización preferida
, R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el metilo y el fenilo; más preferentemente un grupo no sustituido seleccionado entre el metilo y el fenilo.
En una realización preferida
R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre isopropilo, isobutilo y fenilo; más preferentemente un fenilo sustituido o no sustituido o un grupo no sustituido seleccionado entre isopropilo e isobutilo.
En una realización preferida
, R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el metilo, el isopropilo, el isobutilo y el fenilo; más preferentemente un fenilo sustituido o no sustituido o un grupo no sustituido seleccionado entre el metilo, el isopropilo y el isobutilo.
En una realización preferida
R3 es hidrógeno o un metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R3 ' es hidrógeno o un metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R3 es hidrógeno o un metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido, mientras que R3 ' es hidrógeno o un metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R3 es hidrógeno, mientras que R3 ' es hidrógeno o un metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida
R3 es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido, mientras que R3 ' es hidrógeno.
En una realización preferida,
R3 y R3 ' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida
R3 y R3 ' son ambos metilos sustituidos o no sustituidos, preferentemente metilos no sustituidos.
En una realización preferida,
R3 y R3 ' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo sustituido o no sustituido: preferentemente un ciclopropilo no sustituido.
En una realización preferida,
R4 y R4 ' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida,
R5 y R5 ' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida,
R6 y R6' son ambos hidrógeno.
En una realización preferida,
X es un enlace.
En una realización preferida
Y es -CH2- o -C(O)-.
En otra realización preferida
n es 0 o 1.
En otra realización preferida,
m es 1 o 2.
En otra realización preferida
p es 0 o 1.
En otra realización preferida
q es 0 o 1.
En otra realización preferida
r es 0 o 1.
En otra realización preferida
q y r son ambos 0.
En otra realización preferida
q y r son ambos 1.
En otra realización preferida
q y r son ambos independientemente 0 o 1.
En otra realización preferida, especialmente de un compuesto de Fórmula (I2') y/o de Fórmula (I3'), q y rson ambos 1. En otra realización preferida, especialmente de un compuesto de Fórmula (I2') y/o de Fórmula (I3'), q y rson ambos 0. En otra realización preferida, especialmente de un compuesto de Fórmula (I6') así como (I6a'), (I6b') y (I6c'), q y r son ambos independientemente 0 o 1.
En otra realización preferida, especialmente de un compuesto de Fórmula (I6') así como (I6a'), (I6b') y (I6c'), q y r son ambos 1.
En otra realización preferida, especialmente de un compuesto de Fórmula (I6') así como (I6a'), (I6b') y (I6c'), q y r son ambos 0.
En otra realización preferida, especialmente de un compuesto de Fórmula (I6') así como (I6a'), (I6b') y (I6c'), q y r son ambos independientemente 0 o 1.
En una realización particular, el halógeno es flúor o cloro.
En una realización particular, el halógeno es el flúor.
En una realización adicional preferida, los compuestos de la fórmula general (I) se seleccionan entre
octan-
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional preferida, los compuestos de la fórmula general (I) se seleccionan entre
Figure imgf000051_0002
continuación
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
continuación
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional preferida, los compuestos de la fórmula general (I) se seleccionan entre
Figure imgf000059_0002
continuación
Figure imgf000060_0001
continuación
Figure imgf000061_0001
continuación
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0001
continuación
Figure imgf000065_0004
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional preferida, los compuestos de la fórmula general (I) se seleccionan entre
17 (2S,6R)-4-etil-6-(1-isopentilpiperidin-4-il)-2-metilmorfolin-3-ona
18
Figure imgf000065_0001
(2S,6S)-4-etil-6-(1-isopentilpiperidin-4-il)-2-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000065_0002
19 (2R,6R)-4-etil-6-(1-isopentilpiperidin-4-il)-2-metilmorfolin-3-ona
Figure imgf000065_0003
(continuación)
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I),
R i se selecciona entre alquilo C1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Rii,-ORn, -NO2 , -NR11 R11-, NRnC(O)Rir, -NRnS(O)2 Rir, -S(O)2 NRiiRir,-NRiiC(O)NRirRii", -SR11 , -S(O)Rii, S(O)2 Rii, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORii, -C(O)NRn Rii', -OCH2CH2OH,-NRiiS(O)2NRiiRii"y C(CHa)2ORii;
además, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático de Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000068_0001
o =O;
donde el alquilo, alquenilo o alquinilo de Ri', si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR11 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y-NR 11-;
donde R11 , Rii y Rii- se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido y alquinilo C2 -6 no sustituido;
y en el que R11- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido, alquinilo C2 -6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización de la invención el compuesto de Fórmula general (I),
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -Ri2 ,-ORi2 , -NO2 , -NRi2 Ri2-,NRi2 C(O)Ri2 ', -NRi2 S(O)2 Ri2 ', -S(O)2 NRi2 Ri2 ', -NRi2 C(O)NRi2 'Ri2", -SR12 , -S(O)Ri2 , S(O)2 Ri2 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORi2 , -C(O)NRi2 Ri2 ', -OCH2 CH2 OH, -NRi2 S(O)2 NRi2 'Ri2" y C(CHa)2ORi2 ;
además, el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático de R2 , si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000068_0002
o =O;
donde el alquilo, alquenilo o alquinilo de R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR12 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR12 R12-;
donde R12 , R12 ' y R12" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido y alquinilo C2 -6 no sustituido ;
y en el que R12- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido, alquinilo C2 -6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización de la invención el compuesto de Fórmula general (I),
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distinto de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR13 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR13 R13-;
en la que R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido y alquenilo C2 -6 no sustituido;
R13- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido, alquinilo C2 -6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización de la invención el compuesto de Fórmula general (I),
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distinto de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14 , -OR14 , -NO2,-NR14R14-NR14C(O)R14', -NR14S(O)2 R14 ', -S(O)2 NR14 R14 ', - NR14C(O)NR14 'R14", -SR14 , -S(O)R14 , S(O)2 R14 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH,-NR14S(O)2NR14'R14" y C(CH3)2OR14;
adicionalmente, en el que el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2 , si están sustituidos, también pueden estarlo con
Figure imgf000069_0001
o =O;
donde R14 , R14 ' y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido, alquinilo C2 -6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en el que R14- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 -6 no sustituido, alquenilo C2 -6 no sustituido, alquinilo C2 -6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con R1 ' de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo de R1' , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R11 , -OR11 , -NO2 , -NR11 R11-, NR11C(O)R11 ', -NR11S(O)2 R11 ', -S(O)2 NRnR1r, -NR11C(O)NR1rR 1r-SR 11 ,-S(O)Rn, S(O)2 Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(o )o Rh , -C(O)NRnR1r,-OCH2 CH2OH, -NR11S(O)2 NR11 'R11" y C(CH3)2ORn;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con R1 ' de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromático de Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000069_0002
o =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con Rr de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el arilo en Rr , si está sustituido, está sustituido con -OR11 ; donde el arilo es fenilo y R11 es metilo sustituido o no sustituido; R11 es preferentemente metilo no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con Rr de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo de Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR11 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y-NR 11 R11-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo de R2 , si está sustituido, lo está con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R12 , -OR12 , -NO2 , -NR12 R12",-NR12C(O)R12 '-NR12S(O)2 R12 ', -S(O)2 NR12 R12 ', -NR12C(O)NR12 'R12", -SR12 ,-S(O)R12 , S(O)2 R12 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR12 , -C(O)NR12 R12 ',-OCH2 CH2OH, -NR12S(O)2NR12'R12"y C(CHa)2OR12;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromático de R2 , si está sustituido, también puede estar sustituido con
Figure imgf000070_0001
o =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el arilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con halógeno o -CN; donde el arilo es fenilo y el halógeno es flúor;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-OR12 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR12 R12 ";
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con alquilos distintos de los definidos en Rr o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distinto de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - OR13 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR13 R13-; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclo distinto de los definidos en Rr o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distinto de los definidos en Rr o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R14 , -OR14 , -NO2 , -NR14 R14 '", -NRi4C(O)Ri4', -NRi4 S(O)2 Ri4 ', -S(O)2 NR14 R14 ', -NR14C(O)NR14 'R14", -SR14 , -S(O)R14 , S(O)2 R14 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH,-NR14S(O)2NR14'R14" y C(CH3)2OR14;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclo distinto de los definidos en R1' o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o el heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en Rr o R2 , si están sustituidos, también pueden estarlo con
Figure imgf000071_0001
o =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I),
el halógeno es flúor, cloro, yodo o bromo, preferentemente flúor o cloro;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I), el halógeno es flúor, cloro, yodo o bromo, preferentemente flúor o cloro; más preferentemente flúor: opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I),
el haloalquilo es -CF3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I),
el haloalcoxi es -OCF3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
Como la presente invención tiene por objeto proporcionar un compuesto o una serie de compuestos químicamente relacionados que actúan como ligandos del receptor 0 1 , es una realización muy preferida en la que se seleccionan los compuestos que actúan como ligandos del receptor 01 y especialmente los compuestos que tienen una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1 0 0 0 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
En lo que sigue se utiliza la expresión "compuesto de la invención". Debe entenderse como cualquier compuesto de acuerdo con la invención descrita anteriormente de acuerdo con la Fórmula general (I), (I'), (I2'), (I3'), (I4'), (I5'), (I6'), (I4a), (I5a'), (I6a'), (I4b'), (I5b'), (I6b'), (I4c'), (I5c'), (I6c') o (I7').
Los compuestos de la invención representados por la Fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros según la presencia de centros quirales o isómeros según la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros simples, los enantiómeros o los diastereoisómeros y las mezclas de los mismos entran en el ámbito de la presente invención.
En aras de la claridad, la expresión "un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el que R1, R2, R3, R3 , R5, R5 , R6, R6 , X, Y, q, r, m y n son como se definen en la descripción en la descripción detallada" se referiría (al igual que la expresión "un compuesto de Fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11" que se encuentra en las reivindicaciones) a "un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I)", en el que se aplican las definiciones de los respectivos sustituyentes R1 etc. (también de las reivindicaciones citadas) se aplican. Además, esto también significaría, sin embargo (especialmente en lo que respecta a las reivindicaciones) que también una o más renuncias definidas en la descripción (o utilizadas en cualquiera de las reivindicaciones citadas como, por ejemplo, la reivindicación 1) serían aplicables para definir el compuesto respectivo. Por lo tanto, una exención de responsabilidad que se encuentra en, por ejemplo, la reivindicación 1, también se utilizaría para definir el compuesto "de Fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 ".
En general, los procesos se describen a continuación en la parte experimental. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales.
Un aspecto preferido de la invención es también un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).
Un aspecto preferido de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I),
Figure imgf000072_0001
y en el que R1, R2, R3, R3, R5, R5, R6, R6 , m, n, q, r, X e Y son como se definen en la descripción, siguiendo los esquemas 1 a 4.
En todos los procesos y usos descritos a continuación, los valores de Ri, Rr , R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6', m, n, p, q, r, X e Y son los definidos en la descripción (a menos que se indique lo contrario), LG representa un grupo saliente, como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, con la salvedad de que cuando Y= CO sólo puede ser cloro o bromo, W representa un aldehido u otro grupo saliente (como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo).
Una realización preferida de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el que Ri es -(CR4 R4 ')pRi' (compuesto de fórmula la), dicho proceso comprende:
a) la ciclización intramolecular de un compuesto de fórmula VII
Figure imgf000073_0001
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH
Figure imgf000073_0002
o
c i) cuando Y es CH2 , mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIII
Figure imgf000073_0003
con un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000073_0004
siendo el compuesto de fórmula IV un agente alquilante y W un grupo saliente, o alternativamente mediante la reacción de aminación reductora de un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula IV, siendo el compuesto de fórmula IV un aldehido o una cetona y W un grupo C(O)H o C(O); o
c2) cuando Y es C(O), mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIII
Figure imgf000074_0001
con un compuesto de fórmula IV
R, >P,W
IV
siendo el compuesto de fórmula IV un agente alquilante y Wun grupo saliente.
Una realización preferida de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el que R1 es -(CR4 R4 ')pRr (compuesto de fórmula la), dicho proceso comprende la ciclización intramolecular de un compuesto de fórmula VII
Figure imgf000074_0002
Una realización preferida de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el que R1 es -(CR4 R4 ')pRr (compuesto de fórmula la), dicho proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH
Figure imgf000074_0003
con un compuesto de fórmula IX, X o XI,
Figure imgf000074_0004
Una realización preferida de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el que R1 es -(CR4 R4 ')pRr (compuesto de fórmula la) y cuando Y es CH2 , dicho proceso comprende la alquilación de un compuesto de fórmula XIII
Figure imgf000074_0005
con un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000075_0001
siendo el compuesto de fórmula IV un agente alquilante y W un grupo saliente, o alternativamente mediante la reacción de aminación reductora de un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula IV, siendo el compuesto de fórmula IV un aldehído o una cetona y W un grupo C(O)H o C(O).
Una realización preferida de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en el que R1 es -(CR4 R4 ')pRr e Y es C(O), dicho proceso comprende la alquilación de un compuesto de fórmula XIII
Figure imgf000075_0002
con un compuesto de fórmula IV
F V \!lÍW
IV
siendo el compuesto de fórmula IV un agente alquilante y W un grupo saliente.
En otra realización preferida de la invención es un proceso para la preparación, de compuestos de fórmula general (I) donde R1 es-(CR4R4)pR1, Y representa COy R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id), dicho proceso comprende
a) una reacción de ciclopropanación de los compuestos de fórmula XXI
Figure imgf000075_0003
o
b) el tratamiento de un compuesto de fórmula Ic, donde s es 1, y Rs y Rs' son hidrógeno
Figure imgf000075_0004
con una base fuerte en un disolvente aprótico, a una temperatura adecuada; o
c) la reacción de un compuesto de fórmula XXV
Figure imgf000076_0001
con un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000076_0002
o
d) la reacción de un compuesto de fórmula XIXH
Figure imgf000076_0003
con un compuesto de fórmula IX, X o XI
Figure imgf000076_0004
En otra realización preferida de la invención es un proceso para la preparación, de compuestos de fórmula general (I) donde R1 es-(CR4 R4 ')pRr, Y representa COy R3 y Retomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id), dicho proceso comprende una reacción de ciclopropanación de compuestos de fórmula XXI
Figure imgf000076_0005
En otra realización preferida de la invención es un proceso para la preparación, de compuestos de fórmula general (I) donde R1 es-(CR4 R4 )pR1, Y representa COy R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id), dicho proceso comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula Ic, donde s es 1, y Rs y Rs' son hidrógeno
Figure imgf000077_0001
con una base fuerte en un disolvente aprótico, a una temperatura adecuada.
En otra realización preferida de la invención es un proceso para la preparación, de compuestos de fórmula general (I) donde R1 es -(CR4 R4 ')pRr, Y representa CO y R3 y R3 ' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id), dicho proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula XXV
Figure imgf000077_0002
con un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000077_0003
En otra realización preferida de la invención es un proceso para la preparación, de compuestos de fórmula general (I) donde R1 es -(CR4 R4 ')pRr , Y representa CO y R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id), dicho proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula XIXH
Figure imgf000077_0004
con un compuesto de fórmula IX, X o XI
Figure imgf000077_0005
En otra realización particular, un compuesto de Fórmula la, II, IIP, III, IIIP, IV, V, VP, VI, VII, VIIP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIIIH, XIV, XIVP, XV, XVP, XVI, XVIP, XVIH, Ib, XVIIP, XVIIH, Ic, XVIIIP, Id, XIXP, XIXH, le, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, If, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, Ig, XXVIIIP, XXVIIIH, Ih, XXIXP, XXIXH, li, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP, XXXIVH, XXXV, Ij, XXXVIP o XXXVIH,
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001

Figure imgf000080_0001
se utiliza para la preparación de un compuesto de Fórmula (I).
Los productos de reacción obtenidos pueden, si se desea, ser purificados por procedimientos convencionales, como la cristalización y la cromatografía. Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución.
Una forma preferida farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en la composición farmacéutica. En el caso de las sales y también de los solvatos de los compuestos de la invención, las moléculas iónicas y solventes adicionales también deben ser atóxicas. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención abarque todas esas formas. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, tal como se ha descrito anteriormente, de acuerdo con la fórmula general I, o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona así composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómeros del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas o gránulos) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas de dosificación adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica, como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, como lauril sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas pueden ser preparadas por procedimientos convencionales de mezcla, llenado o tableteado. Para distribuir el agente activo en las composiciones que emplean grandes cantidades de cargas, se pueden utilizar operaciones de mezcla repetidas. Estas operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por granulación húmeda o seca y, opcionalmente, recubrirse según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular con un recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma de dosificación unitaria apropiada. Pueden utilizarse excipientes adecuados, como agentes de carga, agentes amortiguadores o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando procedimientos estándar como los descritos o referidos en las farmacopeas española y estadounidense y textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser por cualquier procedimiento adecuado, como la infusión intravenosa, las preparaciones orales y la administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral por la comodidad para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades a tratar. Por lo general, la cantidad administrada eficazmente de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, de la gravedad del trastorno a tratar y del peso del enfermo. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán típicamente una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y las composiciones de esta invención pueden utilizarse con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o suministrarse como una composición separada para su administración al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención según lo descrito anteriormente de acuerdo con la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo, para su uso como medicamento para el tratamiento del dolor. Preferentemente, el dolor es un dolor medio o severo, un dolor visceral, un dolor crónico, un dolor canceroso, una migraña, un dolor inflamatorio, un dolor agudo o un dolor neuropático, una alodinia o una hiperalgesia. Esto puede incluir alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del dolor.
En una realización preferida, el dolor se selecciona entre el dolor medio a severo, el dolor visceral, el dolor crónico, el dolor por cáncer, la migraña, el dolor inflamatorio, el dolor agudo o el dolor neuropático, la alodinia o la hiperalgesia, incluyendo también preferentemente la alodinia mecánica o la hiperalgesia térmica.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
Parte Experimental General (Procedimientos y Equipos de la síntesis y el análisis
ESQUEMA 1:
Se describe un proceso de 3 pasos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que R1 es -(CR4 R4 ')pRr (compuestos de fórmula la) a partir de un compuesto de fórmula II, como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000082_0001
Esquema 1
donde Rr, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, Ra', X, Y, m, n, p, q y r tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), LG representa un grupo saliente como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, con la condición de que cuando Y= CO sólo puede ser cloro o bromo, W representa un aldehído u otro grupo saliente (como el halógeno, el mesilato, el tosilato o el triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencílico o bencílico).
El proceso de 3 pasos se lleva a cabo como se describe a continuación:
Paso 1: Un compuesto de fórmula V se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV en el que W puede ser de diferente naturaleza y se aplicarán diferentes condiciones de reacción:
a) Cuando W representa un grupo saliente como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, el compuesto IV es un agente alquilante. La reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como ACN, diclorometano, 1,4-dioxano o dimetilformamida; en presencia de una base inorgánica como K2CO3 o Cs2CO3, o una base orgánica como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, o alternativamente, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas. Además, se puede utilizar un agente activador como el NaI.
b) Alternativamente, el compuesto IV puede ser un aldehído o una cetona en la que W representa un grupo C(O)-H o C(O). La reacción de aminación reductora entre un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborhidruro de sodio, en un disolvente aprótico, preferentemente tetrahidrofurano o dicloroetano, opcionalmente en presencia de un ácido, preferentemente ácido acético.
Paso 2: Un compuesto de fórmula VII se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI. Dependiendo del significado de Y, el compuesto de fórmula VI puede ser de diferente naturaleza y se aplicarán diferentes condiciones de reacción:
a) Cuando Y representa el CO, VI es un agente acilante. La reacción de acilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como el diclorometano o las mezclas de acetato de etilo y agua; en presencia de una base orgánica como la trietilamina o la diisopropiletilamina o una base inorgánica como el K2CO3 ; y a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y la temperatura ambiente.
b) Cuando Y representa CH2 , VI es un agente alquilante. La reacción de alquilación puede llevarse a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV en el que W es un grupo saliente. El grupo OH presente puede necesitar protección previa a la reacción de alquilación.
Paso 3: La ciclización intramolecular de un compuesto de fórmula VII da lugar a un compuesto de fórmula Ia. La reacción de ciclización se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como el tetrahidrofurano; en presencia de una base fuerte, como el tert-butóxido de potasio o el hidruro de sodio; y a una temperatura adecuada, comprendida entre -78 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente en refrigeración.
Alternativamente, el grupo -(CR5R5)mX(CR6R6')nR2 puede incorporarse en el último paso de la síntesis por reacción de un compuesto de fórmula VIIIH con un compuesto de fórmula IX, X o XI, como se muestra en el esquema 1. Un compuesto de fórmula VIIIH se obtiene por desprotección de un compuesto de fórmula VIIIP, en el que P representa un grupo protector adecuado, preferentemente Boc (tert-butoxicarbonilo). Cuando el grupo protector es Boc, la desprotección puede llevarse a cabo añadiendo una solución de un ácido fuerte, como h C i, en un disolvente adecuado, como éter dietílico, 1,4-dioxano o metanol, o con TFA en diclorometano. Un compuesto de fórmula VIIIP se prepara a partir de un compuesto de fórmula IIIP siguiendo la misma secuencia descrita para la síntesis de los compuestos de fórmula Ia.
La reacción de alquilación entre un compuesto de fórmula VIIIH (o una sal adecuada como el trifluoroacetato o el clorhidrato) y un compuesto de fórmula IX se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV en el que W es un grupo saliente.
La reacción de aminación reductora entre un compuesto de fórmula VIIIH (o una sal adecuada) y un compuesto de fórmula X se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV en el que W es un grupo C(O)-H.
La reacción de condensación entre un compuesto de fórmula general VIIIH y un compuesto de fórmula XI se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, como el etanol, el isopropanol, el n-butanol o el 2 -metoxietanol, opcionalmente en presencia de una base orgánica como la trietilamina o la diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente calentando, o alternativamente, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas.
En otro enfoque alternativo, el sustituyente -(CR4R4')pRr puede incorporarse más tarde en la secuencia mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula IV. Dependiendo del significado de Y, W puede ser de diferente naturaleza y se aplicarán diferentes condiciones de reacción:
a) Cuando Y es CH2 , el compuesto IV es un agente alquilante y W representa un grupo saliente como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. La reacción de alquilación se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV.
Alternativamente, el compuesto IV puede ser un aldehído o una cetona en la que W representa un grupo C(O)-H o C(O). La reacción de aminación reductora se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV.
b) Cuando Y es C(O), el compuesto IV es un agente alquilante y W representa un grupo saliente como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. Esta reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente aprótico, preferentemente dimetilformamida, en presencia de una base inorgánica como el NaH, a una temperatura adecuada, preferentemente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula XIII se sintetiza siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de los compuestos de fórmula la, pero realizando el paso 2 directamente con un compuesto de fórmula III. Alternativamente, cuando Y es C(O), puede prepararse un compuesto de fórmula XIII por reacción de un compuesto de fórmula XIIIH (preparado a partir de un compuesto de fórmula XIIIP, en el que P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de fórmula IX, X o XI, como se ha descrito anteriormente.
Además, se puede preparar un compuesto de fórmula XIII a partir de un compuesto de fórmula XVI, en el que P' representa un grupo protector ortogonal. Cuando Y es C(O), P' es preferentemente un grupo 4-metoxibencílico y la reacción de desprotección se lleva a cabo con nitrato de cerio y amonio en un disolvente adecuado, como mezclas de ACN-agua o por calentamiento en TFA o ácido clorhídrico. Cuando Y es -CH2-, P' es preferentemente un grupo 4-metoxibencílico o un grupo bencílico, y la reacción de desprotección se lleva a cabo preferentemente por hidrogenación bajo atmósfera de hidrógeno y catálisis metálica, preferentemente mediante el uso de paladio sobre carbón vegetal como catalizador en un disolvente adecuado como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un ácido como ácido acético o ácido clorhídrico.
Un compuesto de fórmula XVI se sintetiza a partir de un compuesto de fórmula XIV siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de los compuestos de fórmula Ia. La protección del grupo amino presente en un compuesto de fórmula III para preparar un compuesto de fórmula XIV se realiza siguiendo los protocolos convencionales descritos en la literatura.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula XVI por reacción de un compuesto de fórmula XVIH (preparado a partir de un compuesto de fórmula XVIP, en el que P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de fórmula IX, X o XI, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II siguiendo varias metodologías descritas en la bibliografía, como la reacción con nitrometano seguida de reducción (es decir WO2013/50448A1, preparación S) o la reacción con cianuro de dietilaluminio seguida de reducción (i.e WO2006/113837 Ex 118.a.ii&iii y WO2006/81289 Ex 19.a&b).
Los compuestos de fórmula general II, IIP, IV, VI, IX, X y XI en los que Rr, R2 , R3 , R3 ', R4 , R4 ', R5 , R5 ', R6, R6', LG, W, X, Y, m, n, p, q y r tienen los significados definidos anteriormente, están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
ESQUEMA 2
La preparación de compuestos de fórmula general (I) en los que Y representa CO y R3 y R3 se toman junto con el átomo C de conexión para formar un cicloalquilo (compuestos de fórmula Ib) puede realizarse como se describe en el siguiente esquema
Figure imgf000085_0001
donde Rr, R2 , R4 , R4 ', R5 , R5 ', R6, Re, X, Y, m, n, p, q y r tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), s representa 1, 2, 3 o 4, Rs y Rs representan hidrógeno o alquilo, LG representa un grupo saliente como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, W representa otro grupo saliente (como halógeno, mesilato, tosilato otriflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc), P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo), y Q representa metilo o bencilo.
Un compuesto de fórmula Ib puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula Ic por tratamiento con una base fuerte como la diisopropilamida de litio o el tert-butóxido de potasio, en un disolvente aprótico como el tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente en frío. Y análogamente, un compuesto de fórmula Id (en el que Rs=Rs=H y s=1) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula Ic en las mismas condiciones de reacción.
Alternativamente, los compuestos de fórmula Id pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXI. La reacción de ciclopropanación se lleva a cabo utilizando un reactivo de transferencia de metilo adecuado, como el yoduro de trimetilsulfoxonio o el yoduro de trimetilsulfonio, en un disolvente aprótico adecuado, como el dimetilsulfóxido, y en presencia de una base fuerte, como el hidruro de sodio o el tert-butóxido de potasio, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre la temperatura ambiente y los 60 °C. Alternativamente, podrían utilizarse las condiciones típicas de reacción de Simmons-Smith, que comprenden el tratamiento de un compuesto de fórmula XXI con diiodometano, una fuente de zinc como el zinc-cobre, el yoduro de zinc o el dietilzinc, en un disolvente aprótico adecuado, como el éter dietílico.
Los compuestos de fórmula XXI pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula le en el que Q representa metilo o bencilo. La reacción de eliminación se lleva a cabo en presencia de una base, como el tert-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado, como el tetrahidrofurano.
En otro enfoque alternativo, el sustituyente -(CR4R4')pRr puede incorporarse posteriormente en la síntesis. Así, los compuestos de fórmula Ib e Id pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXIII y XXV, respectivamente, siguiendo las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia a partir de compuestos de fórmula XIII. Los compuestos de fórmula XXIII y XXV pueden prepararse a partir de los precursores protegidos adecuados XXII y XXIV, respectivamente, siguiendo las condiciones descritas en el Esquema 1.
Además, el grupo -(CR5R5)mX(CR6R6')nR2 puede incorporarse en el último paso de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ib e Id a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección seguida de reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, como se describe en el esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia.
Los compuestos de fórmula general Ic y le pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el esquema 1 a partir de un compuesto de fórmula V utilizando materiales de partida adecuados. Los compuestos de fórmula general XXII y XXIV pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos en el esquema 2 para la preparación de los compuestos de fórmula Ib e Id utilizando los correspondientes materiales de partida protegidos.
ESQUEMA 3 y ESQUEMA 4
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula (I), como se describe en los esquemas 3 y 4 siguientes.
Los compuestos de fórmula Ib, Ig e Ih pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula If como se muestra en el esquema 3:
Figure imgf000087_0001
Esquema 3
donde Rr, R2 , R3 , R3 ', R4 , R4 ', R5 , R5 ', R6, Re, X, m, n, p, q y r tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), s representa 1, 2, 3 o 4, Rs y Rs' representan hidrógeno o alquilo, LG, X' y X" representan independientemente un grupo de salida como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, y P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc).
Un compuesto de fórmula Ig puede prepararse tratando un compuesto de fórmula If con un agente alquilante de fórmula XXVIIa en presencia de una base fuerte como diisopropilamida de litio o tert-butóxido de potasio, en un disolvente aprótico como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente. Se puede realizar una segunda alquilación en las mismas condiciones de reacción para preparar un compuesto de fórmula Ih. Un proceso análogo de doble alquilación puede utilizarse para la preparación de compuestos de fórmula Ib, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula If con un agente alquilante de fórmula XXVIIc, como alternativa al procedimiento descrito en el Esquema 2 para la preparación de compuestos de fórmula lb.
Además, el grupo -(CR5 R5 )mX(CR6 R6 ')nR2 puede incorporarse en el último paso de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ib, If, Ig e Ih a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección seguida de reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, en las condiciones de reacción descritas en el esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia.
Los compuestos de fórmula general If e Ig pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el esquema 1 utilizando materiales de partida adecuados.
Los compuestos de fórmula general XXVIIa, XXVIIb y XXVIIc en los que R3 , R3 ', Rs, R5 ', X', X" y s tienen los significados definidos anteriormente, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
El esquema 4 muestra la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que Y es CH2 a partir de compuestos de fórmula (I) en los que Y es C(O):
Figure imgf000088_0001
Esquema 4
donde Rr, R2 , R3 , R3 ', R4 , R4 ', R5 , R5 ', Ra, Re, X, m, n, p, q y r tienen los significados definid compuesto de fórmula (I), LG representa un grupo protector como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, W representa un aldehído u otro grupo protector (como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc), P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo) y Z representa OH o halógeno (preferentemente bromo o cloro).
La reacción de reducción de un compuesto de fórmula Ih o Ij para dar lugar a un compuesto de fórmula li puede llevarse a cabo utilizando un agente reductor adecuado, como el hidruro de aluminio y litio, el complejo boranotetrahidrofurano o el complejo borano-dimetilsulfuro, en un disolvente adecuado, como el tetrahidrofurano o el éter dietílico, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente calentando.
La reacción de reducción también puede realizarse sobre un precursor adecuado (compuestos de fórmula XXXI o XXXII) o un derivado protegido (compuestos de fórmula XXIXP, XXXIP o XXXIIP o XXXVIP en los que A=P). Cuando
P representa a Boc, el borano es el agente reductor preferido.
Los compuestos de fórmula general Ih pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los esquemas 1 a 3 utilizando materiales de partida adecuados, o pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXXI o XXXII. La desprotección de un compuesto de fórmula XXXII para dar un compuesto de fórmula XXXI y la posterior reacción con un compuesto de fórmula IV para dar un compuesto de fórmula Ih se realizan siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula general XXXI y XXXII pueden prepararse según los procedimientos descritos en el Esquema 1 utilizando materiales de partida adecuados.
En consecuencia, los compuestos de fórmula general li pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXXIII o XXXIV siguiendo un procedimiento análogo.
Un compuesto de fórmula Ij se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXIII con un agente acilante de fórmula XXXV. Cuando Z es un halógeno, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo o mezclas de acetato de etilo y agua; en presencia de una base orgánica como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorgánica como K2CO3 ; y a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre 0 °C y temperatura ambiente. Además, se puede utilizar un agente activador como la 4-dimetilaminopiridina.
Cuando Z es OH, la reacción de acilación se lleva a cabo utilizando un reactivo de acoplamiento adecuado como N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido (HATU) o N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato (HBTU), opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de una base orgánica como N-metilmorfolinao diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado como diclorometano o dimetilformamida, y a una temperatura adecuada, preferentemente a temperatura ambiente.
Además, el grupo -(CR5R5)mX(CR6R6')nR2 puede incorporarse en diferentes etapas de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ih, li e Ij a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección seguida de reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, como se describe en el esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia.
Además, ciertos compuestos de la presente invención también pueden obtenerse a partir de otros compuestos de fórmula (I) mediante reacciones apropiadas de conversión de grupos funcionales, en uno o varios pasos, utilizando reacciones bien conocidas en química orgánica en condiciones experimentales estándar.
Además, un compuesto de fórmula I que muestra quiralidad también puede obtenerse por resolución de un compuesto racémico de fórmula I, ya sea por HPLC preparativa quiral o por cristalización de una sal diastereomérica o un cocristal. Alternativamente, la etapa de resolución puede llevarse a cabo en una etapa anterior, utilizando cualquier intermedio adecuado.
Ejemplos
Intermedios y ejemplos
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACN: ACN
AcOH: ácido acético
Boc: tert-butoxicarbonilo
CAN: nitrato de cerio y amonio
Conc: concentrado
DCM: diclorometano
DMF: dimetilformamida
EJ: ejemplo
h: hora/s
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
INT: intermedio
MeOH: metanol
EM: espectrometría de masas
Min.: minutos
Quant: cuantitativo
Ret.: retención
t.a.: temperatura ambiente
Sat: saturado
s.m.: material de partida
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Wt: peso
Se utilizó el siguiente procedimiento para obtener los datos de HPLC-MS:
Columna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm 2,6um
Temperatura:40°C
Flujo: 2,0 mL/min
Gradiente: NH4 HCO3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5min—(95:5)—6,5min—(0:100)-1min—(0:100)
Muestra disuelta aprox. 1mg/ mL en n H4HCO3 pH 8 /ACN
Como alternativa, en algunos casos se utilizó el procedimiento B:
Procedimiento B
Columna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm 2,6um
Temperatura:40°C
Flujo: 1,5 mL/min
Gradiente: NH4 HCO3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5min—(95:5)—6,5min—(0:100)-2min—(0:100)
Muestra disuelta aprox. 1mg/ mL en n H4h Co 3 pH 8/ ACN
Síntesis de productos intermedios
Intermedio 1A: 4-(1-hidroxi-2-((4-metoxibencil)amino)etil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000090_0001
A una solución de 4-(2-amino-1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (obtenida como se describe en WO2013/50448A1) (3,68 g, 15,1 mmol) en Th F seco (95 mL), se añadieron 4-metoxibenzaldehído (1,56 mL, 12,8 mmol), ácido acético (0,95 mL, 16,6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (6,38 g, 30,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título (5,0 g, 91 % de rendimiento), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermedio 1B: 3-(1-hidroxi-2-((4-metoxibencil)amino)etil)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000090_0002
Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1A pero partiendo de 3-(2-amino-1-hidroxietil)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo , se obtuvo el compuesto del título.
Intermedio 1C: 4-(etilamino)-1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000090_0003
Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1A pero utilizando acetaldehído en lugar de 4-metoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título.
Intermedio 1D: 4-(1-hidroxi-2-(isopropilamino)etil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000090_0004
Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 1A pero utilizando acetona en lugar de 4-metoxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título.
Intermedio 2A: 4-(7-(4-metoxibencil)-8-oxo-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-5-il)piperidin-1-carboxilato de tertbutilo
Figure imgf000091_0001
Paso 1.4-(2-(2-bromo-4-cloro-N-(4-metoxibencil)butanamido)-1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo : A una solución del intermedio 1A (5,00 g, 13,7 mmol) en acetato de etilo (50 mL), se añadió una solución de K2CO3 (3,41 g, 24,7 mmol) en agua (35 mL). Después de enfriar a 0-5 °C, una solución de cloruro de 2-bromo-4-clorobutanoilo (preparada como se describe en US6114541A14,10 g, 18,7 mmol) en acetato de etilo (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h y luego se diluyó con agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa de HCI 0,5 M y luego con una solución satinada de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título (6,58 g, producto crudo).
Paso 2. Compuesto del título: Una solución del producto crudo obtenido en el paso 1 (6,58 g, 12,0 mmol) en THF seco (65 mL) se enfrió bajo nitrógeno hasta -78 °C. Tras la adición de la solución de tert-butóxido de potasio (24,1 mL, 1M en THF, 24,1 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 2 h. A continuación se calentó a 0-5 °C y se añadió una solución adicional de tert-butóxido de potasio (24,1 mL, 1M en THF, 24,1 mmol). La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 2 h. A continuación se añadió una solución de NH4Cl sat, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:8) para dar el compuesto del título (2,58 g, 44 % de rendimiento en los 2 pasos).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 2B-2D utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000091_0002
(continuación)
Figure imgf000092_0002
Intermedio 2E: 4-(4-(4-metoxibencil)-5-oxomorfolin-2-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000092_0001
Paso 1. 4-(2-(2-cloro-N-(4-metoxibencil)acetamido)-1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo: A una solución del intermedio 1A (1,42 g, 3,89 mmol) en acetato de etilo (14 mL), se añadió una solución de K2CO3 (1,5 g, 10,9 mmol) en agua (11 mL). Tras enfriar a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-cloroacetilo (0,42 mL, 5,28 mmol) en acetato de etilo (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h y luego se diluyó con agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa fría de HCI 0,5 M y luego con una solución satinada de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título (1,14 g, 67 % de rendimiento).
Paso 2. Compuesto del título: Una solución del producto crudo obtenido en la etapa 1 (1,14 g, 2,6 mmol) en THF (11 mL) se enfrió a -78 °C utilizando un baño de hielo seco/acetona. Tras añadir una solución de tert-butóxido de potasio (3,9 mL, 1M en THF, 3,9 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de NH4Cl sat, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (981 mg, 94 % de rendimiento).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 2F-2G utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000092_0003
Intermedio 3A: 5-(1-BenciNpiperidm-4-N)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000093_0001
Paso 1. 5-(Piperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona trifluoroacetato. El intermedio 2A (1,50 g, 3,48 mmol) se disolvió en TFA (26,7 mL, 348 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C en un tubo sellado durante 5 días. La reacción se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título como producto crudo (1,13 g, rendimiento cuántico), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. Compuesto del título: A una mezcla del producto crudo obtenido en el paso 1 (0,565 g, 1,74 mmol) en dicloroetano (12 mL) y metanol (1 mL), se añadió benzaldehído (0,266 mL, 2,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min. y luego se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,277 g, 2,61 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió cuidadosamente agua y NH3 conc. y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (114 mg, 22 % de rendimiento en los dos pasos).
Intermedio 3B: 5-(1-Fenetilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000093_0002
Una mezcla del producto crudo obtenido en el paso 1 del intermedio 3A (0,565 g, 1,74 mmol), (2-bromoetil)benceno (0,38 mL, 2,79 mmol) y K2 CO3 (1,20 g, 8,71 mmol) en ACN (7 mL) se calentó a 8 0 °C en un tubo sellado durante la noche. se añadió una solución acuosa de NaOH 1 M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (370 mg, 6 8 % de rendimiento en los dos pasos).
Los intermedios 3C y 3D se prepararon según el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 3A, utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000093_0003
(continuación)
Figure imgf000094_0004
Intermedio 3E: 5-(1-isopentilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000094_0001
Una mezcla del Ejemplo 16 (1,20 g, 3,0 mmol), CAN (4,93 g, 9,0 mmol), ACN (15 mL) y agua (15 mL) se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió una solución de NaHCO3 sat a la mezcla de reacción, que se filtró sobre una almohadilla de celita y luego se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (184 mg, 22 % de rendimiento).
Intermedio 3F: 6-(1-Bencilpiperidin-4-il)morfolin-3-ona
Figure imgf000094_0002
Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 3E pero partiendo del Ejemplo 21, se obtuvo el compuesto del título.
Intermedio 4: 4-(7-(4-metoxibencil)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-5-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000094_0003
A una solución del intermedio 2A (0,75 g, 1,74 mmol) en THF (4,5 mL), se añadió gota a gota una solución del complejo borano-tetrahidrofurano (5,2 mL, 1M en THF, 5,2 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 3 h y luego se enfrió a t.a. Se añadió una solución adicional del complejo borano-tetrahidrofurano (5,2 mL, 1M en THF, 5,2 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 3 h para completar la reacción. La mezcla se enfrió con un baño de agua helada y se añadió cuidadosamente el sol acuoso de NaOH 1M, y luego la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 6 h. Tras enfriar a t.a., se diluyó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título como producto crudo que se utilizó como tal sin purificación adicional (682 mg, 94 % de rendimiento).
Intermedio 5: acetato de 4-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-5-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000095_0001
Una mezcla del intermedio 4 (0,682 g, 1,64 mmol), AcOH (0,093 mL, 1,64 mmol) y paladio (68 mg, 10 % en peso de carbono) en metanol (2 mL) se agitó bajo 3 bares de H2 a 50 °C durante 1 día. El catalizador se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título como producto crudo que se utilizó como tal sin purificación adicional (583 mg, rendimiento cuántico)
Intermedio 6: 4-(7-benzoil-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-5-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000095_0002
A una solución del intermedio 5 (583 mg, 1,64 mmol) en DCM (6 mL) a 0 °C, se añadió trietilamina (0,34 mL, 2,45 mmol) y cloruro de benzoilo (0,23 mL, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h y luego se añadió una solución acuosa de NaHCO3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de NaOH 1M, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (365 mg, 56 % de rendimiento).
Intermedio 7: 3-(7-etil-8-oxo-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-5-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000095_0003
Paso 1. 5-(Azetidin-3-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona trifluoroacetato. El intermedio 2B (1,50 g, 3,73 mmol) se disolvió en TFA (28,5 mL, 372 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C en un tubo sellado durante la noche. Se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con agua. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo, que se desechó, y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como producto crudo (1,33 g, sobrepeso, rendimiento quántico supuesto).
Paso 2. 3-(8-oxo-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-5-il)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo. A una solución del producto obtenido en la etapa 1 (283 mg, 0,95 mmol) en solución de NaOH 1M (2,87 mL, 2,87 mmol) se le añadió una solución de dicarbonato de tert-butilo (313 mg, 1,43 mmol) en 1,4-dioxano (0,57 mL), y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. A continuación, se extrajo con acetato de etilo (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:9) para dar el compuesto del título (190 mg, 70 % de rendimiento).
Paso 3. Compuesto del título: A una solución del producto obtenido en la etapa 2 (190 mg, 0,67 mmol) en DMF seca (6,7 mL), se añadió NaH (54 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 1,35 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se añadió 1-yodoetano (0,06 mL, 0,74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió una solución acuosa sat. Se añadió una solución de NaHCo3 a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:9) para dar el compuesto del título (210 mg, rendimiento quántico).
Síntesis de ejemplos
Ejemplo 1: 7-(4-Metoxibenzil)-5-(1-fenetilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000096_0001
Paso 1. 7-(4-Metoxibencil)-5-(piperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona trifluoroacetato. A una solución del intermedio 2a (500 mg, 1,16 mmol) en DCM (5 mL), se añadió TfA (0,89 mL, 11,6 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. El disolvente se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como producto crudo (1,06 g, 49 % en peso, rendimiento quántico), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. Compuesto del título: Una mezcla del producto crudo obtenido en la etapa 1 (0,526 g, 49 % en peso, 0,580 mmol), (2-bromoetil)benceno (0,127 mL, 0,929 mmol) y K2CO3 (0,401 g, 2,90 mmol) en ACN (6 mL) se calentó a 80 °C en un tubo sellado durante la noche. se añadió una solución acuosa de NaOH 1M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (171 mg, 68 % de rendimiento en los dos pasos).
Tiempo de retención en HPLC: 4,93 min; MS: 435,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación del ejemplo 2 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000096_0003
Ejemplo 3: 5-(1-Bencillpiperidin-4-il)-7-(4-metoxibencil)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000096_0002
A una solución del producto crudo obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (0,526 g, 49 en peso, 0,580 mmol) en THF seco (4 mL), se añadió benzaldehído (0,088 mL, 0,870 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min. y luego se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,578 g, 2,73 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió cuidadosamente agua y NH3 conc y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4), y luego se repurificó por cromatografía instantánea, C18, gradiente de NH4HCO3 acuoso (pH 8) a ACN para dar el compuesto del título (58 mg, 23 % de rendimiento en los dos pasos).
Tiempo de retención en HPLC: 5,01 min; MS: 421,3 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los ejemplos 4-6 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000097_0002
Ejemplo 7: 7-Etil5-(1-fenetilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000097_0001
A una solución del intermedio 3B (0,200 g, 0,636 mmol) en DMF seca (6,4 mL), se añadió NaH (51 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 1,27 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se añadió 1-yodoetano (0,077 mL, 0,954 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadió una solución acuosa sat. Se añadió una solución de NaHCO3 a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (175 mg, rendimiento del 80 %).
Tiempo de retención en HPLC: 4,11 min; MS: 343,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación del ejemplo 8 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000098_0002
Ejemplo 9: 5-(1-Fenetilpiperidin-4-il)-7-phenyl-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000098_0001
Una mezcla del intermedio 3B (0,100 g, 0,318 mmol), carbonato de cesio (0,135 g, 0,700 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (14 mg, 0,016 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (16 mg, 0,027 mmol) y bromobenceno (0,040 mL, 0,382 mmol) en 1,4-dioxano seco (2,5 mL) se calentó bajo una atmósfera de argón en un tubo sellado a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se filtraron los sólidos y se concentró hasta sequedad. Se añadió carbonato de cesio (0,135 g, 0,700 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (14 mg, 0,016 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (16 mg, 0,027 mmol), bromobenceno (0,040 g, 0,382 mmol) y 1,4-dioxano seco (2,5 mL). Después de agitar durante un día más a 110 °C bajo una atmósfera de argón, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (87 mg, 70 % de rendimiento).
Tiempo de retención HPLC: 4,72 min; MS: 391,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación del ejemplo 10 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000099_0002
Ejemplo 11: 7-Etil5-(1 -fenetilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano
Figure imgf000099_0001
A una solución del ejemplo 7 (120 mg, 0,350 mmol) en THF (0,5 mL), enfriada a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de hidruro de aluminio y litio (1,05 mL, 1M en THF, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche, después se añadió una solución acuosa de NaHCO3 sat, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (83 mg, 72 % de rendimiento).
Tiempo de retención en HPLC: 4,06 min; MS: 329,2 (M+H)
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los ejemplos 12-14 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000099_0003
(continuación)
Figure imgf000100_0001
Los ejemplos 15 y 16 se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000100_0002
Los ejemplos 17 a 20 se preparan según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000101_0001
Los ejemplos 21 a 39 se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 3, utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000101_0002
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(continuación)
Figure imgf000103_0001
(continuación)
Figure imgf000104_0001
(continuación)
Figure imgf000105_0001
(continuación)
Figure imgf000106_0001
Los ejemplos 40 a 43 se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000106_0002
(continuación)
Figure imgf000107_0001
Los ejemplos 44 a 45 se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 9, utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000107_0002
Los ejemplos 46 a 50 se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 11, utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000107_0003
(continuación)
Figure imgf000108_0002
Ejemplo 51: (5-(1-Isopentilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)(fenil)metanona
Figure imgf000108_0001
Paso 1: acetato de 5-(1-Isopentilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano. Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 5 pero partiendo del Ejemplo 47 (160 mg, 0,41 mmol), se obtuvo el compuesto del título como producto crudo que se utilizó en el siguiente paso (131 mg, 97 % de rendimiento).
Paso 2: Compuesto del título. Siguiendo el procedimiento de acilación descrito para la preparación del intermedio 6 pero partiendo del producto obtenido en la etapa 1 (131 mg, 0,41 mmol), se obtuvo el compuesto del título (70 mg, 46 % de rendimiento).
Tiempo de retención HPLC: 4,26 min; MS: 371,2 (M+H)
Ejemplos 52 y 53: (R)-5-(1-Bencillpiperidm-4-il)-7-etil-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona y (S)-5-(1-bencilpiperidin-4-il)-7-etil-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000109_0001
A partir del Ejemplo 5, se lleva a cabo una separación HPLC preparativa quiral para dar los compuestos del título. Ejemplos 54 y 55: (R)-5-(1-Bencillpiperidm-4-il)-7-etil-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano y (S)-5-(1-bencilpiperidin-4-il)-7-etil-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octano
Figure imgf000109_0002
A partir del Ejemplo 14, se lleva a cabo una separación HPLC preparativa quiral para dar los compuestos del título. Ejemplos 56 y 57: (R)-(5-(1-Isopentilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)(fenil)metanona y(S)-(5-(1-isopentilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)(fenil)metanona
Figure imgf000109_0003
A partir del Ejemplo 51, se lleva a cabo una separación HPLC preparativa quiral para dar los compuestos del título. Ejemplos 58 y 59: (R)-5-(1-Bencillazetidm-3-N)-7-phenyl-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona y (S)-5-(1-bencilazetidin-3-il)-7-phenyl-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-8-ona
Figure imgf000110_0001
A partir del Ejemplo 45, se lleva a cabo una separación HPLC preparativa quiral para dar los compuestos del título. Ejemplos 60 y 61: (R)-(5-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)(fenil)metanona y(S)-(5-(1-bencilpiperidin-4-y))-4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)(fenil)metanona
Figure imgf000110_0002
A partir del Ejemplo 4, se lleva a cabo una separación HPLC preparativa quiral para dar los compuestos del título. Tabla de Ejemplos con unión al Receptor cti:
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Estudio farmacológico
Ensayo de radioligado del receptor humano cti
Para investigar las propiedades de unión de los compuestos de prueba al receptor ai humano, se utilizaron membranas HEK-293 transfectadas y [3H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056), como radioligando. El ensayo se realizó con 7 ^g de suspensión de membrana, 5 nM de [3H](+)-pentazocina en ausencia o presencia de tampón o 10 ^M de Haloperidol para la unión total y no específica, respectivamente. El tampón de unión contenía Tris-HCl 50 mM a pH 8. Las placas se incubaron a 37 °C durante 120 minutos. Tras el periodo de incubación, la mezcla de reacción se transfirió a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtró y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCL 10 mM (pH7,4) frío. Los filtros se secaron y se contaron con una eficacia de aproximadamente el 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) utilizando el cóctel de centelleo líquido EcoScint
Resultados:
Como la presente invención tiene por objeto proporcionar un compuesto o una serie de compuestos químicamente relacionados que actúan como ligandos del receptor a 1 , es una realización muy preferida en la que se seleccionan los compuestos que actúan como ligandos del receptor a 1 y especialmente los compuestos que tienen una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
Se ha adoptado la siguiente escala para representar la unión al receptor a1 expresada como Ki:
Ki-a1 >= 500 nM
+Ki-a1 < 500 nM
++Ki-a1 < 100 nM
Todos los compuestos preparados en la presente solicitud exhiben unión al receptor a1, en particular se muestran los siguientes resultados de unión:
Figure imgf000110_0003
continuación
Figure imgf000111_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000112_0001
donde
Ri es
Figure imgf000112_0002
m es 1,2, 3, 4 o 5;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0 o 1;
q es 0, 1 o 2;
r es 0, 1 o 2;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(RxRx)-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR7-, -NR7 C(O)- o -C(O)O-;
en la que Rx se selecciona de entre halógeno o alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido y -OR7;
Rx' se selecciona de entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido;
R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3 ' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3y R3'tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4 ' se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, - CHOR8 y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5y R5' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR10 y -C(O)OR10; donde R10 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2 -6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo;
aplicando la siguiente condición:
R1 no es
Figure imgf000113_0001
cuando Y es -C(O)-.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
Figure imgf000113_0002
de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I')
Figure imgf000113_0003
3. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I2')
Figure imgf000113_0004
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I3')
Figure imgf000114_0001
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I4'), (I4a'), (I4b') o (I4c')
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000115_0001
6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I5'), (I5a'), (I5b') o (I5c')
Figure imgf000115_0002
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Rr se selecciona entre alquilo C1 -6 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; preferentemente Rr es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo y fenilo.
8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 se selecciona entre alquilo C1 -6 sustituido o no sustituido, y arilo sustituido o no sustituido; preferentemente R2 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre metilo, isopropilo, isobutilo y fenilo.
9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que R3 y R3 ' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido; preferentemente R3 y R3 ' forman un cicloalquilo C3 -6 sustituido o no sustituido; más preferentemente R3 y R3 ' forman un ciclopropilo sustituido o no sustituido.
10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se selecciona entre
Figure imgf000116_0002
11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se selecciona entre
Figure imgf000116_0001
continuación
Figure imgf000117_0002
12. Proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde Ri es -(CR4R4')pRr , dicho proceso comprende:
a) la ciclización intramolecular de un compuesto de fórmula Vil
Figure imgf000117_0001
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH
Figure imgf000118_0006
o
c1) cuando Y es CH2, mediante la alquilación de un com uesto de fórmula XIII
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
con un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000118_0003
siendo el compuesto de fórmula IV un agente alquilante y W un grupo saliente, o alternativamente mediante la reacción de aminación reductora de un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula IV, siendo el compuesto de fórmula IV un aldehído o una cetona y W un grupo C(O)H o C(O); o
c2) cuando Y es C(O), mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIII
Figure imgf000118_0004
con un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000118_0005
W
fr,
Ri
IV
siendo el compuesto de fórmula IV un agente alquilante y Wun grupo saliente.
13. Uso de uno o más compuestos de Fórmula la, II, IIP, III, IIIP, IV, V, VP, VI, VII, VIIP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIIIH, XIV, XIVP, XV, XVP, XVI, XVIP, XVIH, Ib, XVIIP, XVIIH, Ic, XVIIIP, Id, XIXP, XIXH, le, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, If, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, Ig, XXVIIIP, XXVIIIH, Ih, XXIXP, XXIXH, Ii, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP, XXXIVH, XXXV, Ij, XXXVIP o XXXVIH,
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento.
16. Un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como medicamento; preferentemente para su uso como medicamento para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor medio a severo, el dolor visceral, el dolor crónico, el dolor por cáncer, la migraña, el dolor inflamatorio, el dolor agudo o el dolor neuropático, la alodinia o la hiperalgesia.
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