ES2775522T3

ES2775522T3 - Compuestos oxa-diazaspiro que tienen actividad contra el dolor

Info

Publication number: ES2775522T3
Application number: ES16784795T
Authority: ES
Inventors: Marina Virgili-Bernado; Carmen Almansa-Rosales; Carlos Alegret-Molina
Original assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2015-10-23
Filing date: 2016-10-21
Publication date: 2020-07-27
Anticipated expiration: 2036-10-21
Also published as: WO2017067664A9; RU2018118399A3; KR20180073638A; AR106448A1; BR112018007269A2; US20190002475A1; JP2018531263A; RU2018118399A; LT3365346T; IL258370A; CA2999925A1; SG11201802988XA; AU2016343551A1; JP6884973B2; TW201731853A; DK3365346T3; EP3365346B1; WO2017067664A1; MX2018004777A; CY1122708T1

Abstract

Un compuesto de la Fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde R1 es **(Ver fórmula)** m es 1, 2, 3, 4 o 5; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; p es 0 o 1; q es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; X es un enlace, -C(RxRx')-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR7-, -NR7C(O)- o -C(O)O-; donde Rx se selecciona entre halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y -OR7; Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; Y es -CH2- o -C(O)-; R1' se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, R3 se selecciona entre alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; R3' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; como alternativa, R3 y R3' pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido; R4 y R4' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido; R5 y R5' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CHOR8 y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; como alternativa, R5 y R5' considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo sustituido o no sustituido; R6 y R6' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR10 y -C(O)OR10; donde R10 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes; aplicando las siguientes condiciones: - q no es 1 cuando r es 1; - cuando Y es -C(O)-, entonces R1 no es . **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos oxa-diazaspiro que tienen actividad contra el dolor

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos oxadiazaespíricos con afinidad por los receptores sigma, especialmente los receptores sigma-1 (a1), así como también al proceso para su preparación, a composiciones que los comprenden y a su uso como medicamentos.

Antecedentes de la invención

En los últimos años una mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana ha supuesto una gran ayuda en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma (a), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede que estén relacionados con los efectos disfóricos, alucinógenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos motores, tales como la distonía y la discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette, y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado de que el rimcazol, ligando conocido del receptor sigma, presenta efectos clínicos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF-10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina, y también por algunos narcolépticos tales como el haloperidol.

"El receptor o los receptores sigma", tal como se utilizan en esta solicitud, son muy conocidos y se definen utilizando la siguiente cita: El sitio de unión representa una proteína típica diferente de las familias de receptores opioides, NMDA, dopaminérgicos y de otros neurotransmisores u hormonas conocidos (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem.

73, 1499-1509 (2001)).

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden ser diferenciados por isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. (+)SKF-10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma-1 (a-ⁱ) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma-2 (a²). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.

El receptor a¹es un receptor de tipo no opiáceo expresado en numerosos tejidos de mamíferos adultos (p. ej., sistema nervioso central, ovario, testículo, placenta, glándula adrenal, bazo, hígado, riñón, tubo gastrointestinal) así como también en el desarrollo embrionario desde sus etapas más tempranas y, aparentemente, participa en un gran número de funciones fisiológicas. Se ha descrito su gran afinidad por varios agentes farmacéuticos tales como (+)SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgésica, ansiolítica, antidepresiva, antiamnésica, antipsicótica y neuroprotectora. El receptor a¹despierta un gran interés en farmacología debido a su posible función fisiológica en procesos relacionados con la analgesia, ansiedad, adicción, amnesia, depresión, esquizofrenia, estrés, neuroprotección y psicosis [Kaiser et al. (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].

El receptor a²también se expresa en numerosos tejidos de mamíferos adultos (p. ej., sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hígado, riñón). Los receptores a²pueden ser componentes de una nueva ruta apoptótica que puede que desempeñe una función importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece que está constituida por receptores a²unidos a las membranas intracelulares, que se encuentran en orgánulos que almacenan calcio, tales como el retículo endoplasmático y las mitocondrias, que también tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos orgánulos. Las señales de calcio se pueden utilizar en la ruta de señalización de células normales y/o en la inducción de la apoptosis.

Los agonistas de los receptores a²inducen cambios en la morfología celular, apoptosis en varios tipos de líneas celulares y regulan la expresión del ARNm de la p-glucoproteína, de modo que son potencialmente útiles como agentes antineoplásicos para el tratamiento del cáncer. De hecho, se ha observado que los agonistas del receptor a²inducen apoptosis en líneas celulares tumorales mamarias resistentes a agentes antineoplásicos comunes que dañan el ADN. Además, los agonistas de los receptores a²potencian los efectos citotóxicos de estos agentes antineoplásicos en concentraciones en las que el agonista no es citotóxico. Por lo tanto, los agonistas de los receptores a²se pueden utilizar como agentes antineoplásicos en dosis que induzcan la apoptosis o en dosis subtóxicas combinados con otros agentes antineoplásicos para neutralizar la resistencia al fármaco, lo cual permite de este modo utilizar dosis inferiores del agente antineoplásico y reducir considerablemente los efectos adversos. Los antagonistas de los receptores a²pueden evitar los efectos secundarios motores irreversibles provocados por los agentes neurolépticos típicos. De hecho, se ha observado que los antagonistas de los receptores a2 pueden ser útiles como agentes para mejorar los efectos debilitantes de la discinesia tardía que aparecen en pacientes debido al tratamiento crónico de la psicosis con fármacos antipsicóticos típicos, tales como el haloperidol. Los receptores ⁰²también parece que desempeñan una función en ciertos trastornos degenerativos en los cuales puede ser útil el bloqueo de estos receptores.

No se conocen los ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por un sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, la respuesta a neurotransmisores, la neuroprotección, la conducta y la cognición (Quirion, R. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han sugerido que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalemales de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos de los que se ha informado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, el sistema inmunitario y el endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vínculo entre los tres sistemas.

En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se han concentrado muchos esfuerzos en la búsqueda de ligandos selectivos. Así pues, la técnica anterior describe diferentes ligandos para el receptor sigma.

Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno con actividad farmacológica respecto al receptor sigma.

También se describen derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP1847542, así como también derivados de pirazol (EP1634873) con actividad farmacológica sobre los receptores sigma.

El documento WO2009/071657 describe algunos compuestos triazólicos tricícliclos, aunque estructuralmente diferentes de los de la presente invención, con actividad respecto a los receptores sigma.

El documento WO2015/185207 describe derivados de alquilo y arilo de compuestos de 1-oxa-4,9-diazaspiro undecano que tienen actividad multimodal contra el dolor.

El documento WO2012/125613 describe amidas de morfolina-piperidina espirocíclica.

El documento US4353900 describe 9-(arilalquil o aroalquil)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5) undecan-3-onas.

No obstante, sigue siendo necesario descubrir compuestos con actividad farmacológica respecto al receptor sigma que sean tanto eficaces como selectivos y/o que tengan unas propiedades de "accesibilidad farmacológica" satisfactorias, es decir, unas propiedades farmacéuticas satisfactorias relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.

Sorprendentemente, se ha observado que los nuevos compuestos oxadiazaespíricos de Fórmula general (I) muestran una afinidad selectiva por el receptor ⁰¹que oscila entre buena y excelente. Por lo tanto, estos compuestos son particularmente adecuados como agentes farmacológicamente activos en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores sigma.

Sumario de la invención

La presente invención describe compuestos novedosos con una gran afinidad por los receptores sigma y que tienen una solubilidad elevada en un medio fisiológico que se podrían utilizar para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores sigma.

Debido a que esta invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos químicamente relacionados que actúen como ligandos del receptor ⁰¹, una realización muy preferida es que el compuesto tenga una unión expresada como Kⁱque sea preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.

La invención se refiere en un aspecto principal a un compuesto de Fórmula general (I),

donde Rⁱ, R², R³, R³, R⁵, R^s, R⁶, R^{6 ’}, X, Y, m, n, q y r son como se definen a continuación en la descripción detallada.

Un objetivo adicional de la invención se refiere a los procesos para la preparación de compuestos de fórmula general (I).

Aun un objetivo adicional de la invención se refiere al uso de compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula general (I).

También es un objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Finalmente, es un objetivo de la invención el uso del compuesto como un medicamento y más particularmente para el tratamiento del dolor y de afecciones relacionadas con el dolor.

Descripción detallada de la invención

Convenientemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención además mostrarán una o más de las siguientes funcionalidades: antagonismo de receptor ⁰¹. Se ha de señalar, sin embargo, que las funcionalidades "antagonismo" y "agonismo" también son subdivididas en sus subfuncionalidades de efecto como agonismo parcial o agonismo inverso. Por consiguiente, las funcionalidades del compuesto se deben considerar dentro de un ancho de banda relativamente amplio.

Un antagonista bloquea o amortigua las respuestas mediadas por el agonista. Subfuncionalidades conocidas son antagonistas neutros o agonistas inversos.

Un agonista aumenta la actividad del receptor por encima de su nivel basal. Subfuncionalidades conocidas son agonistas completos, o agonistas parciales.

En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I):

donde

Ri es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1o 2;

r es 0, 1o 2;

X es un enlace, -C(R^xR^{x '})-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR^y-, -NR^yC(O)- o -C(O)O-;

donde Rx se selecciona entre halógeno, o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido y -OR⁷;

Rx' se selecciona entre hidrógeno, entre halógeno, o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

R⁷se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

Y es -CH²- o -C(O)-;

Rr se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;

R²se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,

R³se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

R³' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

como alternativa, R³y R³pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido;

R⁴y R^4'se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR^gy -C(O)OR^g;

donde R^gse selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-9sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-9sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-9sustituido o no sustituido;

R⁵y R^5'se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CHOR⁸y -C(O)OR⁸;

donde R⁸se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

como alternativa, R⁵y R^5'considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo sustituido o no sustituido;

R⁶y R^{6 '}se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR¹⁰y -C(O)OR^1o;

donde R¹⁰se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

Estos compuestos de acuerdo con la invención se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

En otra realización, estos compuestos de acuerdo con la invención se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes.

En una realización adicional, se aplica la siguiente condición:

• q no es 1 cuando r es 1;

En una realización adicional, se aplica la siguiente condición:

• cuando Y es -C(O)-, entonces R¹no es

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto de Fórmula general (I')

donde Ri, R², R³, R³’, R⁵, R⁵’, X, Y, m, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto de Fórmula general (I2)

donde R¹, R², R⁵, R^5’, X, Y, m, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto de Fórmula general (I^{2 a})

donde R¹, R², R⁵, R^5’, X, Y, m, q y r se definen en la descripción.

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto de Fórmula general (I2b)

donde Ri, R², R⁵, Rs, X, Y, m, q y r se definen en la descripción.

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto de Fórmula general (I2c)

donde R¹, R², R⁵, R^5’, X, Y, m, q y r se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de Fórmula general (I) son compuestos de Fórmula general (I³)

donde R¹, R², R⁵, R^5’, m, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I3a)

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I3b)

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I3c)

donde R¹, R², R⁵, R^s, m, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de Fórmula general (I) son compuestos de Fórmula general (I4)

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I4a)

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I4b)

donde R¹, R², R⁵, R^s, m, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I4c)

donde Ri, R², R⁵, Rs, m, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de Fórmula general (I) son compuestos de Fórmula general (I5)

donde Rr, R², R⁴, R⁴’ R⁵, R⁵’, m, p, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I5a)

donde Rr, R², R⁴, R⁴’ R⁵, R⁵’, Y, m, p, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I5b)

donde Rr, R², R⁴, R⁴' R⁵, R⁵', Y, m, p, q y r son como se definen en la descripción.

En una realización adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) son compuestos de la Fórmula general (I5c)

donde R^r, R², R⁴, R^4'R⁵, R^{5 '}, Y, m, p, q y r son como se definen en la descripción.

A efectos de claridad, también se hace referencia a los siguientes enunciados que aparecen más adelante en las definiciones de las sustituciones en alquilo, etc. o arilo etc. en los que se afirma: “donde, cuando están presentes simultáneamente diferentes radicales R¹a R¹⁴y R^x, R^xen la Fórmula I, estos pueden ser idénticos o diferentes”. Este enunciado se refleja en la siguiente Fórmula general (I⁶) que se deriva de la Fórmula general (I'), así como de la Fórmula (I), y queda contemplada por estas.

donde R¹, R², R³, R^{3 '}, R⁵, R^{5 '}, X, Y, q y r son como se definen en la descripción. Además, se añaden m' (que es 0 o 1), R⁵" y R⁵'". Tal como se ha dicho anteriormente, este enunciado se refleja, por tanto, en que R⁵" y R⁵’ son o podrían ser o no diferentes de R⁵y R⁵’, y, por consiguiente, que m’ sea ⁰o ¹es el resultado natural de m (que es ¹o 2 en la Fórmula general (I)).

Esto mismo se podría aplicar mutatis mutandis a las Fórmulas generales como la Fórmula general (I) así como a las otras Fórmulas generales (I’) -(I5c) anteriores, al igual que a todos los intermedios de síntesis.

A efectos de claridad, todos los grupos y definiciones descritos en la descripción y referentes a compuestos de Fórmula general (I), también se aplican a compuestos de Fórmula general (I’), (I2), (I3), (I4), (I5), (I2a), (I3a), (I4a), (I5a), (I2b), (I3b), (I4b), (I5b), (I2c), (I3c), (I4c), (I5c) y también (I6), al igual que todos los intermedios de síntesis, cuando tales grupos están presentes en las fórmulas de Markush generales mencionadas, ya que los compuestos de Fórmula general (I’), (I2), (I3), (I4), (I5), (I2a), (I3a), (I4a), (I5a), (I2b), (I3b), (I4b), (I5b), (I2c), (I3c), (I4c), (I5c) o (I6) están incluidos en la Fórmula general (I).

Con propósitos de claridad, la Fórmula general de Markush (I)

es equivalente a

donde solo -C(R⁵R^5’)- y -C(R⁶R^{6 ’})- se incluyen entre paréntesis, y m y n significan el número de veces que -CQR⁵R^5;)-y -C(R⁶R^{6 ’})- se repiten, respectivamente. Lo mismo se aplica a las Fórmulas generales de Markush (I’), (I²), (I³), (I⁴), (I⁵), (I^{2 a}), (I^{3 a}), (I^{4 a}), (I^{5 a}), (I^{2 b}), (I^{3 b}), (I^{4 b}), (I^{5 b}), (I^{2 c}), (I^{3 c}), (I^{4 c}), (I^{5 c}) o (I⁶) y además, a todos los intermedios de síntesis.

Además, y con propósitos de claridad, debe entenderse adicionalmente que, naturalmente, si m o n son 0, entonces X o R²están aún presentes en las Fórmulas generales de Markush (I’), (I²), (I³), (I⁴), (I⁵), (I^{2 a}), (I^{3 a}), (I^{4 a}), (I^{5 a}), (I^{2 b}), (I^{3 b}), (I^{4 b}), (I^{5 b}), (I^{2 c}), (I^{3 c}), (I^{4 c}), (I^{5 c}) o (I⁶) y en todos los intermedios de síntesis.

En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Este término abarca, p. ej., -CH³y -CH²-CH³. En estos radicales, alquilo C^1-2representa alquilo C1 o C2, alquilo C^1-3representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C^1-4representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C^1-5representa alquilo C1, ^{c 2 ,}C3, C4 o C5, alquilo C^1-6representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C^1-7representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C^1-8representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C^1-10representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5,

C6, C7, C8, C9 o C10, y alquilo C^1-18representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13,

C14, C15, C16, C17 o C18. Los radicales alquilo son preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, si están sustituidos también CHF², CF³o CH²OH, etc. Preferentemente, se sobreentiende que en el contexto de esta invención el término "alquilo" se refiere a alquilo C^1-8como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; preferentemente se refiere a alquilo C^1-6como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo;

más preferentemente se refiere a alquilo C^1-4como metilo, etilo, propilo o butilo.

Se sobreentiende que el término "alquenilo" se refiere a hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Este término abarca grupos como, p. ej., -CH=CH-CH³. Los radicales alquenilo son preferentemente vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo). Preferentemente, en el contexto de esta invención el término "alquenilo" se refiere a alquenilo C^2-10o alquenilo C^2-8como etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno u octileno; o se refiere a alquenilo C^2-6como etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; o se refiere a alquenilo C^2-4como etileno, propileno o butilenos.

Se sobreentiende que el término "alquinilo" se refiere a hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Abarca grupos tales como, p. ej., -C=C-CH (1-propinilo). Preferentemente, en el contexto de esta invención el término "alquinilo" se refiere a alquinilo C^2-10o alquinilo C^2-8como etino, propino, butino, pentino, hexino, heptino u octino; o se refiere a alquinilo C^2-6como etino, propino, butino, pentino o hexino; o se refiere a alquinilo C^2-4como etino, propino, butino, pentino o hexino.

En conexión con alquilo (también en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo y O-alquilo, a menos que se defina de otro modo, se sobreentiende que el término "sustituido" en el contexto de esta invención se refiere al reemplazo de al menos un radical hidrógeno en un átomo de carbono por halógeno (F, Cl, Br, I), -NR^cR^{c ’}, -SR^c, -S(O)R^c, -S(O)²R^c, -OR^c, -C(O)OR^c, -CN, -C(O)NR^cR^c’, haloalquilo, haloalcoxi u -O(alquilo C^1-6), estando R^crepresentado por R¹¹, R¹², R¹³, (estando R^crepresentado por R^11’, R^12’, R¹³; esta por R¹¹", R^{12 ’}, R¹³"; estando R^c- representado por R¹¹-, R¹²-, R¹³-), estando R^c- representado por R¹¹—, R^{1 2 ’}, R^{1 3 -}) donde R¹a R¹⁴- y R^xy R^xson como se han definido en la descripción, y donde, cuando están presentes simultáneamente diferentes radicales R¹a R^{14 -}y R^xy R^x’en la Fórmula I, estos pueden ser idénticos o diferentes.

Más preferentemente, en conexión con alquilo (también con alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O-alquilo, se sobreentiende que el término "sustituido" en el contexto de esta invención se refiere a que cualquier alquilo (también alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O alquilo que esté sustituido estará sustituido con uno o más de entre halógeno (F, Cl, Br, I), -OR^c, -CN, -NR^cR^{c -}, haloalquilo, haloalcoxi u -O(alquilo C^1-6), estando R^crepresentado por R¹¹, R¹², R¹³, (estando R^c’representado por

R^11’, R^12’, R¹³; estando R^{c ’}representado por Rn-, R^{12 ’}, R^{13 ’}; estando R^{c -}representado por R^{11 -}, R^{12 -}, R¹³-, estando

R^c- representado por R¹¹-, R¹²-, R¹³- ), donde R¹a R¹⁴- y R^xy R^x’son como se han definido en la descripción, y donde, cuando están presentes simultáneamente diferentes radicales R¹a R¹⁴- y R^xy R^x’en la Fórmula I, estos pueden ser idénticos o diferentes.

Es posible que haya más de un reemplazo en la misma molécula y también en el mismo átomo de carbono con sustituyentes idénticos o diferentes. Esto incluye, por ejemplo, que se reemplacen 3 hidrógenos en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF³, o en posiciones diferentes de la misma molécula, como en el caso de, p. ej., -CH(OH)-CH=CH-CHCl².

En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo que está sustituido una o varias veces con un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Este término abarca, p. ej., -CH²Cl, -CH²F, -CHCl², -CHF², -CCl³, -CF³y -CH²-CHCI². En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "haloalquilo" se refiere preferentemente a alquilo C^1-4sustituido con halógeno que representa alquilo C1, C2, C3 o

C4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son, por lo tanto, preferentemente, metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -CH²Cl, -CH²F, -CHC^h, -CHF²y -CF³.

En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "haloalcoxi" se refiere a un O-alquilo que está sustituido una o varias veces con un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br, I). Este término abarca, p. ej., -OCH²Cl, -OCH²F, -OCHCl², -OCHF², -OCCl³, -OCF³y -OCH²-CHCI². En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "haloalquilo" se refiere preferentemente a -O(alquilo C^1-4) sustituido con halógeno que representa alcoxi

C1, C2, C3 o C4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son, por lo tanto, preferentemente, O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -OCH²Cl, -OCH²F, -OCHCl², -OCHF²y -OCF³.

En el contexto de esta invención cicloalquilo se entiende en el sentido de hidrocarburos saturados e insaturados

(pero no aromáticos) cíclicos (sin un heteroátomo en el anillo), que pueden estar no sustituidos o una o varias veces sustituidos. Por otra parte, cicloalquilo C^3-4representa C3 o C4-cicloalquilo, cicloalquilo C^3-5representa C3, C4 o C5-cicloalquilo, cicloalquilo C^3-6representa C3, C4, C5 o C6-cicloalquilo, cicloalquilo C^3-7representa C3, C4, C5, C6 o C7-cicloalquilo, cicloalquilo C^3-8representa C3, C4, C5, C6, C7 o C8-cidoalquilo, cicloalquilo C^4-5representa C4- o C5-cicloalquilo, cicloalquilo C^4-6representa C4-, C5- o C6-cicloalquilo, cicloalquilo C^4-7representa C4-, C5-, C6- o C7-cicloalquilo, cicloalquilo C^5-6representa C5- o C6-cicloalquilo, y cicloalquilo C^5-7representa C5-, C6- o C7-cicloalquilo. Ejemplos son ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también, adamantilo. Preferiblemente en el contexto de esta invención cicloalquilo es cicloalquilo C^3-8como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo; o es cicloalquilo C^3-7como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo; o es cicloalquilo C^3-6como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente, ciclopentilo o ciclohexilo.

Se sobreentiende que el término "arilo" se refiere a sistemas anulares mono o policíclicos de 5 a 18 miembros, con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni siquiera en solo uno de los anillos. Algunos ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos una o varias veces. Más preferentemente, se sobreentiende en el contexto de esta invención que el término "arilo" se refiere a fenilo, naftilo o antracenilo, preferentemente se refiere a fenilo.

Se sobreentiende que un radical o grupo heterociclilo (también denominado heterociclilo posteriormente en la presente) se refiere a sistemas anulares heterocíclicos, mono o policíclicos de 5 a 18 miembros, con al menos un anillo saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Un grupo heterocíclico también puede estar sustituido una o varias veces.

Los ejemplos incluyen heterociclilos no aromáticos tales como tetrahidropirano, oxazepano, morfolina, piperidina, pirrolidina, así como también heteroarilos tales como furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, tiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol y quinazolina. Los subgrupos dentro de los heterociclilos, tal y como se interpretan en la presente, incluyen heteroarilos y heterociclilos no aromáticos.

- el heteroarilo (que es equivalente a radicales heteroaromáticos o heterociclilos aromáticos) es un sistema anular heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros aromático de uno o más anillos, de los cuales al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros aromático de uno o dos anillos, de los cuales al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol, quinazolina, tiazol, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno y bencimidazol; - el heterociclilo no aromático es un sistema anular heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros, de uno o más anillos, de los cuales al menos un anillo, sin que entonces este o estos anillos sean aromáticos, contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos, de los cuales uno o ambos anillos, sin que entonces este anillo o los dos anillos sean aromáticos, contienen uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre oxazepam, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, indolina, oxopirrolidina, benzodioxano, oxetano, especialmente es benzodioxano, morfolina, tetrahidropirano, piperidina, oxopirrolidina, oxetano y pirrolidina.

Preferentemente, en el contexto de esta invención el término "heterociclilo" se define como un sistema anular heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros de uno o más anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Preferentemente, se trata de un sistema anular heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo.

Los ejemplos preferidos de heterociclilos incluyen oxetano, oxazepano, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3-b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, especialmente es piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, oxazepano, oxetano y pirrolidina.

En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "oxopirrolidina" se refiere a pirrolidin-2-ona.

En conexión con heterociclilos aromáticos (heteroarilos), heterociclilos no aromáticos, arilos y cicloalquilos, cuando un sistema anular está contemplado simultáneamente por dos o más de las definiciones de ciclos anteriores, entonces el sistema anular se define primero como un heterociclilo aromático (heteroarilo) si al menos un anillo aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema anular se define como un heterociclilo no aromático si al menos un anillo no aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo no aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema anular se define como un arilo si contiene al menos un arilo cíclico. Si ningún arilo está presente, entonces el sistema anular se define como un cicloalquilo si está presente al menos un hidrocarburo cíclico no aromático.

En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de un alquilo C^1-6(véase anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que puede no estar sustituido o estar sustituido una o varias veces. Preferentemente, se sobreentiende que el término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de 1-4 grupos (-CH²-). De la forma más preferida, alquilarilo se refiere a bencilo (es decir, -CH²-fenilo).

En el contexto de esta invención, se sobreentiende que el término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo que está conectado con otro átomo a través de un alquilo C^1-6(véase anteriormente) que puede ser lineal o ramificado y que no está sustituido o está sustituido una o varias veces. Preferentemente, se sobreentiende que el término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo (véase anteriormente) que está conectado con otro átomo a través de 1-4 grupos (-CH²-). De la forma más preferida, alquilheterociclilo se refiere a -CH²-piridina.

En el contexto de esta invención, alquilcicloalquilo se entiende como un grupo ciclo alquilo conectado a otro átomo a través de un alquilo C1-6 (ver anteriormente) que puede ser ramificado o lineal, y que está no sustutido o sustituido una o varias veces. Preferentemente, alquilcicloalquilo es entendido como un grupo cicloalquilo (ver anteriormente) conectado a otro átomo a través de 1 a 4 grupos (-CH²-). Con mayor preferencia, alquilcicloalquilo es -CH²-ciclopropilo.

Preferentemente, el arilo es arilo monocíclico. Más preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico de 5 o 6 miembros.

Preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico. Más preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclicio de 5 o 6 miembros.

Preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático monocíclico. Más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros. Aún más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo no aromático monocíclico de 5 o 6 miembros.

Preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico. Más preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclicio de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Aún más preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocílico de 3, 4, 5 o 6 miembros.

En conexión con arilo (que incluye alquilarilo), cicloalquilo (que incluye alquilcicloalquilo) o heterociclilo (que incluye alquilheterociclilo), se sobreentiende que el término "sustituido", a menos que se defina de otro modo, se refiere a la sustitución del sistema anular del arilo o alquilarilo, cicloalquilo o alquilcicloalquilo, heterociclilo o alquilheterociclilo con uno o más de entre halógeno (F, Cl, Br, I), -R^c,-OR^c, -CN, -NO², -NR^cR^{c ’}, -C(O)OR^c, NR^cC(O)R^c’, -C(O)NR^cR^c’, -NR^cS(O)²R^{c '}, =O, -OCH²CH²OH, -NR^cC(O)NR^c’R^c”, -S(O)²NR^cR^c’, -NR^cS(O)²NR^cR^{c ’}, haloalquilo, haloalcoxi, -SR^c, -S(O)R^c, -S(O)²R^co C(CH³)OR^c; NR^cR^{c ’}, siendo R^c, R^c’, R^c” y R^{c ’ '}independientemente H o un alquilo C^1-6saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C^1-6saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -O-(alquilo C^1-6-) (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -S-(alquilo C^1-6-) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-(alquilo C^1-6-) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-(alquilo C^1-6-) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquilarilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido, siendo R^cuno de entre R¹¹, R¹²o R¹⁴, (siendo R^c’uno de entre R^11’, R^12’o R¹⁴; siendo R^c- uno de entre Rn-, R^12"o R¹⁴"; siendo R^{c -}uno de entre R^{11 ’}, R^{12 ’}o R¹⁴-; siendo R^{c ’}uno de entre R^{11 ’}, R^{12 ’}o R^{1 4 ’}), donde R¹a R^{14 ’}y R^xy R^x’son como se han definido en la descripción, y donde, cuando hay diferentes radicales R¹a R^{14 ’}y R^xy R^x’presentes simultáneamente en la Fórmula I, estos pueden ser idénticos o diferentes.

Con mayor preferencia, en conexión con arilo (que incluye alquilarilo), cicloalquilo (que incluye alquilcicloalquilo) o heterociclilo (que incluye alquilheterociclilo), se sobreentiende que el término "sustituido" en el contexto de esta invención se refiere a que cualquier arilo, cicloalquilo y heterociclilo que esté sustituido estará sustituido (también en un alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo) con uno o más de entre halógeno (F, Cl, Br, I), -R^c,-OR^c, -CN, -NO2, -NR^cR^{c ’}, NR^cC(O)R^c’, -NR^cS(O)²R^c’, =O, haloalquilo, haloalcoxi o C(CH³)OR^c; -O(alquilo C^1-4) que no está sustituido o está sustituido con uno o más de entre OR^co halógeno (F, Cl, I, Br), -CN o alquilo -C^1-4que no está sustituido o está sustituido con uno o más de entre OR^co halógeno (F, Cl, I, Br), siendo R^cuno de entre R¹¹, R¹²o R¹⁴, (siendo R^c’uno de entre R^11’, R^12’o R¹⁴; siendo R^{c ’}uno de entre R^{n -}, R^{12 ’}o R^{14 ’}; siendo R^{c ’}uno de entre R^{11 ’}, R^{12 ’}o R^14’-; siendo R^{c ’}uno de entre R^{11 ’}, R^{12 ’}o R^{1 4 ’}), donde R¹a R^{14 ’}y R^xy R^x’son como se han definido en la descripción, y donde, cuando hay diferentes radicales R¹a R^{14 ’}y R^xy R^x’presentes simultáneamente en la Fórmula I, estos pueden ser idénticos o diferentes.

Además de las sustituciones mencionadas anteriormente, en conexión con cicloalquilo (que incluye alquilcicloalquilo) o heterociclilo (que incluye alquilheterociclilo), a saber, heterociclilo no aromático (que incluye alquilheterociclilo no aromático), también se sobreentiende que el término "sustituido", a menos que se defina de otro modo, se refiere a la sustitución del sistema anular del cicloalquilo o alquilcicloalquilo, heterociclilo no aromático o alquilheterociclilo no aromático con

o =O.

En relación con cicloalquilo (que incluye alquil-cicloalquilo), o heterociclilo (que incluye alquilheterociclilo), a decir, heterociclilo no aromático (que incluye alquil-heterociclilo no aromático), sustituido además se entiende -a menos que se defina lo contrario- como la sustitución del sistema de anillo del cicloalquilo o alquilo-cicloalquilo; heterociclilo no aromático o alquilo-heterociclilo no aromático con

(que conduce a una estructura espiro) o con =O.

Un sistema de anillo es un sistema que consiste en por lo menos un anillo de átomos conectados pero que incluye además sistemas en los cuales dos o más anillos de átomos conectados están unidos, donde “unidos” significa que los respectivos anillos comparten uno (como una estructura espiro), dos o más átomos como un miembro o miembros de ambos anillos unidos.

La expresión "grupo saliente" se refiere a un fragmento molecular que se queda con un par de electrones en una escisión heterolítica de un enlace. Los grupos salientes pueden ser aniones o moléculas neutras. Los grupos salientes aniónicos comunes son haluros, tales como Cl-, Br- e I-, y ésteres de tipo sulfonato, tales como tosilato (TsO-) o mesilato.

Se debe sobreentender que el término "sal" se refiere a cualquier forma del compuesto activo utilizada de acuerdo con la invención en la que este asume una forma iónica o está cargado y está acoplado con un contraión (un catión o anión) o está en solución. Este término también incluye complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos a través de interacciones iónicas.

En el contexto de esta invención, la expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a cualquier sal que es tolerada fisiológicamente (en la mayoría de los casos quiere decir que no es tóxica - especialmente que la toxicidad no es provocada por el contraión) si se utiliza de forma adecuada para un tratamiento, especialmente si se utiliza en seres humanos y/o mamíferos o se aplica a estos.

Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases y, en el contexto de esta invención, se sobreentiende que se refieren a sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención, normalmente un ácido (desprotonado), como anión con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que sea tolerado fisiológicamente, especialmente si se utiliza en seres humanos y/o mamíferos. Las sales de los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos son particularmente preferidas, y también aquellas con NH⁴, pero en particular las sales (mono)- o (di)sódicas, (mono)- o (di)potásicas, magnésicas o cálcicas.

Las sales fisiológicamente aceptables también se pueden formar con aniones o ácidos y, en el contexto de esta invención, se sobreentiende que se refieren a sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención como catión con al menos un anión que sea tolerado fisiológicamente, especialmente si se utiliza en seres humanos y/o mamíferos. Esta expresión también incluye en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que sean tolerados fisiológicamente, especialmente si se utilizan en seres humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.

Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma cristalina o en forma de compuestos libres como una base o ácido libre.

Se sobreentiende que cualquier compuesto que sea un solvato de un compuesto de acuerdo con la invención, como un compuesto de acuerdo con la fórmula general I definida anteriormente, también queda contemplado por el alcance de la invención. Los métodos de solvatación por lo general son conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Se debe sobreentender que el término "solvato" de acuerdo con esta invención se refiere a cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este compuesto esté unido mediante un enlace no covalente a otra molécula (muy probablemente un solvente polar). Los ejemplos especialmente preferidos incluyen hidratos y alcoholatos, como metanolatos o etanolatos.

Se sobreentiende que cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de acuerdo con la invención, como un compuesto de acuerdo con la fórmula general I definida anteriormente, también queda contemplado por el alcance de la invención. El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados serán obvios para los expertos en la técnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin carácter limitante, los siguientes derivados de los compuestos de la presente: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres fosfato, ésteres sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con ejemplos de métodos muy conocidos para producir un profármaco de un compuesto activo determinado y estos se pueden consultar, p. ej., en Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (abril de 2002).

Se entiende que cualquier compuesto que es un N-óxido de un compuesto de acuerdo con la invención como un compuesto de acuerdo con la fórmula general I definido anteriormente está cubierto por el alcance de la invención. A menos que se especifique lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos con las estructuras de la presente salvo por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o de un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N quedan contemplados por el alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales o solvatos de los compuestos se encuentran preferentemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. La expresión "forma farmacéuticamente aceptable" quiere decir que, inter alia, tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza con la exclusión de los aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y soportees, y sin incluir ningún material que se considere tóxico en niveles posológicos normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacéutica son preferentemente superiores a un 50 %, más preferentemente superiores a un 70 %, aún más preferentemente superiores a un 90 %. En una realización preferida, es superior a un 95 % del compuesto de fórmula (I) o de sus sales. Esto también se aplica a sus solvatos o profármacos.

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I)

es un compuesto donde

R¹es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

p es ⁰o ¹;

q es ⁰, ¹o ²;

r es ⁰, ¹o ²;

X es un enlace, -C(RxRx')-, -C(O)-, -O-, -C(O)NRy-, -NRyC(O)- o -C(O)O-;

Y es -CH²- o -C(O)-;

Rr se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C²-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;

donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹¹, -OR¹¹, -NO², -NR¹¹R¹¹’, NRnC(O)Rn', -NRnS(O)²Rn', -S(O)²NRnRn', -NRnC(O)NR¹rR ¹r, -SR¹¹, -S(O)Rn, -S(O)²Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -OCH²CH²OH, -NR¹¹S(O)²NR¹rR ¹¹" y C(CHa)²ORn;

además, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con

o =O;

donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹¹, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹¹R¹¹’;

donde R¹¹, R¹¹' y R¹¹” se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

y donde Rn- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹², -OR¹², -NO², -NR¹²R¹²"', NR^C(O)R¹²', -NR^S(O)²R¹²', -S(O)²NR^R¹²', -NR¹²C(O)NR¹zR¹²-, -SR¹², -S(O)R¹², -S(O)²R¹², -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR¹², -C(O)NR¹²R¹²', -OCH²CH²OH, -NR¹²S(O)²NR¹²'R¹²' y C(CHa)²OR¹²;

además, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R², si está sustituido, también puede estar sustituido con

o =O;

donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹², halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹²R¹²';

donde R¹², R¹²' y R¹²' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

y donde R¹²' se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R^3’se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

como alternativa, R³y R^jpueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido;

como alternativa, R⁵y R^5’considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo sustituido o no sustituido;

el alquilo, alquenilo o alquinilo, distinto de los definidos en R^ro R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹³, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹³R^{13 -};

donde R¹³se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

R^13'” se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

el arilo, heterociclilo o cicloalquilo, distinto de los definidos en R^ro R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹⁴, -OR¹⁴, -NO², -NR¹⁴R^{14 ”}, NR¹⁴C(O)R^{14 '}, -NR¹⁴S(O)²R^14', -S(O)²NR¹⁴R¹⁴, -NR¹⁴C(O)NR^14'R¹⁴", -SR¹⁴, -S(O)R¹⁴, S(O)²R¹⁴, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NR¹⁴R^{14 '}, -OCH²CH²OH, -NR¹⁴S(O)²NR^{14 '}R¹⁴" y C(CH³)²OR¹⁴;

además, donde el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distinto de los definidos en R^ro R², si está sustituido, también puede estar sustituido con

u =O;

donde R¹⁴, R¹⁴' y R¹⁴” se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;

y donde R¹⁴” se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

Estos compuestos preferidos de acuerdo con la invención se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) es un compuesto donde

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1 o 2;

X es un enlace, -C(R^xR^x)-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)- o -C(O)O-;

En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I), se trata de un compuesto donde

X es un enlace;

X es -C(R^xR^{x '})-;

X es -O-;

X es C=O;

X es -C(O)NR7-;

X es -NR⁷C(O)-;

X es -C(O)O-;

Y es -CH²- o -C(O)-;

Y es -CH²-;

Y es -C(O)-;

R¹es

R¹es

R¹es

Rr se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido;

R^rse selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido;

R²se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido;

R²se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido;

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I ) es un compuesto donde

R²se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, y arilo no sustituido.

En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de la Fórmula general (I ) es un compuesto donde

R²se selecciona de C^1-6alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido; y

R⁵y R^5'son ambos hidrógeno.

En otra realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de la Fórmula general (I ) es un compuesto donde

R²se selecciona de C^1-6alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido,

R⁵y R^sson ambos hidrógeno y

X es un enlace o -O-.

R²se selecciona de C^1-6alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido, R⁵y R^sson ambos hidrógeno y X es un enlace o -O-,

mientras que R¹, R³, R^j, Y, m, q y r se definen como en la descripción anterior.

En otra realización adicional el compuesto de acuerdo con la invención de la Fórmula general (I ) es un compuesto donde

R²se selecciona de C^1-6alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido, R⁵y R^sson ambos hidrógeno y X es un enlace,

R³y R^3'pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

R⁵y R^5'considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo sustituido o no sustituido;

R⁵y R^5'considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;

R⁵y R^5'considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo sustituido o no sustituido, mientras que m es 1, X es un enlace, n es 0 y R²es hidrógeno, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

R⁵y R^5’considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, mientras que m es 1, X es un enlace, n es 0 y R²es hidrógeno, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

R⁶y R^{6 ’}se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR¹⁰y -C(O)OR¹⁰;

R⁸se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

R^gse selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-9sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-9sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-9sustituido o no sustituido;

R¹⁰se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

R¹¹, R^11’y R¹¹" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

y donde R^{11 ■}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R¹¹, R^11'y R^11''se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

R^{1 1}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R¹², R^12'y R¹²” se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

y donde R^12’” se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R¹²” se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R¹³, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

R¹³” se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R-^{13’ '}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R¹⁴, R^14’y R¹⁴” se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y donde R^{14 ■}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R¹⁴, R^14’y R¹⁴” se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

R^{14 '}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

R^xse selecciona entre halógeno, o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido y -OR⁷;

R^x'se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

R^x'se selecciona entre hidrógeno, entre halógeno, o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

R¹es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1 o 2;

X es un enlace, -C(R^xR^x)-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR^y-, -NR^yC(O)- o -C(O)O-;

R^rse selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;

donde

el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C^1-6es metilo o etilo o isopropilo;

y/o

el alquenilo C^2-6se selecciona preferentemente entre etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno;

y/o

el alquinilo C^2-6se selecciona preferentemente entre etino, propino, butino, pentino y hexino;

y/o

el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo;

y/o

el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;

y/o

el cicloalquilo es cicloalquilo C^3-8como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C^3-7como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C^3-6como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

y/o

donde

el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C^1-6es isopropilo, isobutilo, terc-butilo o 2,2-dimetilpropilo;

y/o

donde

el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; el alquilo C^1-6preferentemente es metilo;

y/o

R^3'se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

donde

y/o

R³y R^3'forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido; donde

el cicloalquilo es cicloalquilo C^3-8como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C^3-7como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C^3-6como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo;

y/o

R⁴y R^4’se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR^gy -C(O)OR^g;

donde

el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;

y/o

R⁵y R^5’se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CHOR8 y -C(O)OR8;

donde

y/o

el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo;

y/o

el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; preferentemente el heterociclilo es un heterociclilo no aromático;

y/o

R6 y R6^’se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR¹⁰y -C(O)OR^1o;

donde

y/o

donde

y/o

donde

y/o

donde

y/o

donde

y/o

R¹¹, R^11'y R¹¹" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

y donde R^{11 ■}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6 no sustituido y -Boc;

donde

y/o

R¹², R^12’y R^12’’se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

y donde R^{12 ’}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

donde

y/o

R^{13 ’’}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

donde

y/o

R¹⁴, R^14’y R^14’’se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y donde R^{14 ’’}se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

donde

y/o

el arilo se selecciona entre fenilo, naftilo y antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo;

y/o

donde

y/o

R^x’se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

donde

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en Rr según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C^1-6es metilo, etilo o isopropilo;

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R²según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R³según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R^3’según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R³y R^3’según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el cicloalquilo es cicloalquilo C^3-8como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C^3-7como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente es cicloalquilo C^3-6como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo; más preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo;

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R⁴y R^4'según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R⁵y R^5'según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R⁵y R^5'que forman con el átomo de C conector un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo sustituido o no sustituido, según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención, el heterociclilo es un sistema anular heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema anular heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados, de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona entre imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; el heterociclilo es preferentemente un heterociclilo no aromático,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R⁶y R^e'según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R⁷según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R⁸según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R^gsegún se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R¹⁰según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2metilpropilo;

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R¹¹, R-ir y Rn- según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención, el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R¹¹- según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R¹², R¹²' y R¹²" según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención, el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R¹²’ según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R¹³y R¹³■ según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención, el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R¹⁴, R^14’y R^{-m -}según se han definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención, el alquilo C^1-6se selecciona preferentemente entre metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo;

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R^{14 ’’}según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R^xsegún se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde en R^x’según se ha definido en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

y/o

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; preferentemente n es 0 o 1;

m es 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente m es 1o 2;

p es 0 o 1; preferentemente p es 0;

q es 0, 1o 2; preferentemente q es 0 o 1;

r es 0, 1o 2; preferentemente r es 0 o 2;

X es un enlace, -C(R^xR^x)-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)- o -C(O)O-; preferentemente, X es un enlace o -O-; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes.

Y es -CH²- o -C(O)-;

En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto donde

X es un enlace, -C(R^xR^x’)-, -O-, -C(O)-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)- or -C(O)O-; preferentemente X es un enlace y/o m es 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente m es 1o 2; y/o

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente n es 0 o 1; y/o

p es 0 o 1; preferentemente p es 0; y/o

q es 0, 1o 2; preferentemente q es 0 o 1; y/o

r es 0, 1o 2; preferentemente r es 0 o 2;

X es un enlace, -C(R^xR^x)-, -O-, -C(O)-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)- o -C(O)O-; preferentemente, X es -O-; y/o m es 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente m es 1o 2; y/o

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; preferentemente n es 0; y/o

p es 0 o 1; preferentemente, p es 0; y/o

q es 0, 1 o 2; preferentemente q es 0 o 1; y/o

r es 0, 1 o 2; preferentemente r es 0 o 2;

En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de Fórmula (I’),

donde

R¹es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1o 2;

X es un enlace, -C(R^xR^{x '})-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR^y-, -NR^yC(O)- o -C(O)O-;

donde R^xse selecciona entre halógeno, o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido y -OR⁷;

Y es -CH²- o -C(O)-;

R^rse selecciona entre alquilo C^1.6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;

R²se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;

R⁴y R^4'se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR⁹y -C(O)OR^g;

En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de Fórmula (I²),

donde

Ri es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1o 2;

r es 0, 1o 2;

X es un enlace, -C(R^xR^{x '})-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR^y-, -NR^yC(O)- o -C(O)O-;

R^x'se selecciona entre hidrógeno, halógeno, o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

Y es -CH²- o -C(O)-;

R⁵y R^5'se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CHOR8 y -C(O)OR8;

donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

como alternativa, R⁵y R⁵’ considerados junto con el átomo de C conector pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un heterociclilo sustituido o no sustituido;

En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de Fórmula (I3),

donde

R¹es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1 o 2;

R⁴y R^4’se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR⁹y -C(O)OR^g;

R⁵y R⁵’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CHOR8 y -C(O)OR8;

En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de Fórmula (I4),

donde

R¹es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1 o 2;

R⁴y R⁴’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR⁹y -C(O)OR^g;

En una realización preferida adicional de la invención de acuerdo con la Fórmula general (I), el compuesto es un compuesto de Fórmula (I5),

donde

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

p es 0 o 1;

q es 0, 1 o 2;

r es 0, 1 o 2;

R^rse selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;

En una realización preferida adicional del compuesto de Fórmula (I5) se aplica la siguiente condición:

• q no es ¹cuando r es ¹.

En una realización preferida

R¹es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo, bencilo, benzoílo y fenilo, preferentemente, un grupo no sustituido seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, bencilo, benzoílo y fenilo.

En una realización preferida

Rr es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo y fenilo, preferentemente, un grupo no sustituido seleccionado de metilo, etilo, isopropilo y fenilo.

En una realización preferida

R²es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ²,²-dimetilpropilo y fenilo; más preferentemente un grupo no sustituido seleccionado entre isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ²,²-dimetilpropilo y fenilo.

En una realización preferida

R³es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.

En una realización preferida

R³’ es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente hidrógeno o metilo no sustituido.

En una realización preferida

R³es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido, mientras que R³’ es hidrógeno o sustituido o no sustituido metilo, preferentemente metilo no sustituido.

En una realización preferida

R³es hidrógeno, mientras que R³’ es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido.

En una realización preferida

R³es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido, mientras que R³’ es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido.

En una realización preferida

R³es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo no sustituido, mientras que R³’ es hidrógeno.

En una realización preferida

R³y R³’ considerados junto con el átomo de C conector forman un ciclopropilo sustituido o no sustituido: preferentemente ciclopropilo C^3-6sustituido o no sustituido; más preferentemente ciclopropilo no sustituido.

En una realización preferida

R⁴y R⁴’ son ambos hidrógeno.

En una realización preferida

R⁵y R⁵’ son ambos hidrógeno.

En una realización preferida

R⁶y R⁶’ son ambos hidrógeno.

En una realización preferida

X es un enlace.

En una realización preferida,

X -O-.

En una realización preferida,

X -O-, mientras que m es 2.

En una realización preferida

Y es -CH²- o -C(O)-.

En otra realización preferida

n es 0.

En otra realización preferida

n es 1.

En otra realización preferida

m es 1o 2.

En otra realización preferida

m es 1.

En otra realización preferida

m es 2.

En otra realización preferida

p es 0 o 1.

En otra realización preferida

p es 0.

En otra realización preferida

q es 0 o 1.

En otra realización preferida

r es 0 o 2.

En una realización particular

el halógeno es flúor o cloro.

En una realización adicional preferida, los compuestos de Fórmula general (I) se seleccionan entre

n-

continuación

continuación

En una realización preferida adicional, los compuestos de la Fórmula general (I) se seleccionan de

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

En un r liz in r f ri ii nl l m l Frml nr l I l in n

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

En un r liz in r f ri ii nl l m l Frml nr l I l in n

continuación

En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I),

donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹¹, -OR¹¹, -NO², -NR¹¹R¹¹’, NRnC(O)Rn', -NRnS(O)²Rn', -S(O)²NRnRn', -NRnC(O)NR¹rR ¹¹", -SR¹¹, -S(O)Rn, -S(O)²Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn, -C(O)NRnRn', -OCH²CH²OH, -NR¹¹S(O)²NR¹rR ¹¹" y C(CH3)2ORn;

o =O;

En otra realización de la invención del compuesto de Fórmula general (I),

donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹², -OR¹², -NO², -NR¹²R¹²', NR^C(O)R¹²’, -NR^S(O)²R¹²’, -S(O)²NR^R¹²’, -NR¹²C(O)NR¹zR¹²", -SR¹², -S(O)R¹², -S(O)²R¹², -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR¹², -C(O)NR¹²R¹²', -OCH²CH²OH, -NR¹²S(O)²NR¹²'R¹²' y C(CHa)²OR¹²;

o =O;

donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹², halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹²R¹²’;

donde R¹², R¹²’ y R¹²" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido y alquinilo C^2-6no sustituido;

y donde R¹²" se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

En otra realización de la invención del compuesto de Fórmula general (I),

el alquilo, alquenilo o alquinilo, distinto de los definidos en Rr o R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹³, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹³R¹³’;

R¹³’’ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

En otra realización de la invención del compuesto de Fórmula general (I),

el arilo, heterociclilo o cicloalquilo, distinto de los definidos en Rr o R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹⁴, -OR¹⁴, -NO², -NR¹⁴R¹⁴’, NR¹⁴C(O)R¹⁴’, -NR¹⁴S(O)²R¹⁴’, -S(O)²NR¹⁴R¹⁴’, -NR¹⁴C(O)NR¹⁴'R¹⁴", -SR¹⁴, -S(O)R¹⁴, S(O)²R¹⁴, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NR14R14’, -OCH²CH²OH, -NR14S(O)2NR14'R14" y C(CH3)2OR14;

además, donde el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distinto de los definidos en Rr o R², si está sustituido, también puede estar sustituido con

o =O;

donde R¹⁴, R¹⁴’ y R¹⁴" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y donde R¹⁴’" se selecciona entre hidrógeno, alquilo C^1-6no sustituido, alquenilo C^2-6no sustituido, alquinilo C^2-6no sustituido y -Boc;

En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con Rr de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹¹, -OR¹¹, -NO², -NR¹¹R¹¹’, NRnC(O)Rn', -NRnS(O)²Rn’, -S(O)²NRnRn', -NR¹¹C(O)NR¹rRn", -SR¹¹, -S(O)Rn, -S(O)²Rn, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)ORn, -C(O)NRh Rh ', -OCH²CH²OH, -NR¹¹S(O)²NR¹rRn" y C(CH3)2ORh ;

el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en Rr, si está sustituido, también puede estar sustituido con

o =O;

el alquilo, alquenilo o alquinilo en Rr, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹¹, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹¹R¹¹-;

En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con R²de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹², -OR¹², -NO², -NR¹²R¹²', NR^C(O)R¹²’, -NR^S(O)²R¹²’, -S(O)²NR^R¹²’, -NR¹²C(O)NR^1zR¹²", -SR¹², -S(O)R¹², -S(O)²R¹², -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR¹², -C(O)NR¹²R¹²', -OCH²CH²OH, -NR¹²S(O)²NR¹²'R¹²' y C(CHa)²OR¹²;

el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R², si está sustituido, también puede estar sustituido con

o =O;

el alquilo, alquenilo o alquinilo en R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹², halógeno, -Cn , haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹²R^{12 '};

En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con los alquilos distintos de los definidos en R^ro R²de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el alquilo, alquenilo o alquinilo, distinto de los definidos en R^ro R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹³, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR¹³R^{13 '};

En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en R^ro R²de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el arilo, heterociclilo o cicloalquilo, distinto de los definidos en R^ro R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹⁴, -OR¹⁴, -NO², -NR¹⁴R^{14 '}, NR¹⁴C(O)R^14', -NR¹⁴S(O)²R^14', -S(O)²NR¹⁴R^14', -NR¹⁴C(O)NR^14'R^{14 '}, -SR¹⁴, -S(O)R¹⁴, S(O)²R¹⁴, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NR¹⁴R^{14 '}, -OCH²CH²OH, -NR¹⁴S(O)²NR^{14 '}R^{1 4 '}y C(CH³)²OR¹⁴;

En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I) y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en Rr o R²de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,

el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distinto de los definidos en Rr o R², si está sustituido, también puede estar sustituido con

o =O;

En una realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I),

el halógeno es flúor, cloro, yodo o bromo, preferentemente flúor o cloro;

el haloalquilo es -CF³;

En otra realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula general (I),

el haloalcoxi es -OCF³;

Debido a que esta invención tiene por objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos del receptor a-ⁱ, es una realización muy preferida aquella en la que se seleccionan compuestos que actúan como ligandos del receptor a y especialmente los compuestos con una unión expresada como Kⁱque sea preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.

En lo sucesivo, se utiliza la frase “compuesto de la invención”. Esta frase se debe sobreentender como cualquier compuesto de acuerdo con la invención según se ha descrito anteriormente de acuerdo con la Fórmula general (I), (I), (I2), (I3), (I4), (I5), (I2a), (I3a), (I4a), (I5a), (I2b), (I3b), (I4b), (I5b), (I2c), (I3c), (I4c), (I5c) o (I6).

Los compuestos de la invención representados por la Fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (p. ej., Z, E). Los enantiómeros, diastereoisómeros o isómeros independientes y sus mezclas quedan contemplados por el alcance de la presente invención.

En aras de la claridad, la expresión "un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), en la que R¹, R², R³, R^{3 '}, R⁵, R^{5 '}, R⁶, R^{6 '}, X, Y, m, n y q son como se define en la descripción, en la descripción detallada" (al igual que la expresión "un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11” que se encuentra en las reivindicaciones) se refiere a "un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I)", donde las definiciones de los respectivos sustituyentes R¹, etc. (también de las reivindicaciones citadas) se aplican. Además, esto también significa, sin embargo (especialmente en lo que respecta a las reivindicaciones) que también uno o más rechazos definidos en la descripción (o que se utilizan en cualquiera de las reivindicaciones citadas como por ejemplo la reivindicación 1) serían aplicables para definir el compuesto respectivo. Por lo tanto, un rechazo hallado en, por ejemplo, la reivindicación 1 sería también usado para definir el compuesto "de la Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11".

En general, los procesos se describen más adelante en la parte experimental. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos convencionales.

Un aspecto preferido de la invención también es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).

Un aspecto preferido de la invención es un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I),

y donde R¹, R², R³, R^j, R⁵, R^s, R⁶, R^e, m, n, q, r, X e Y son como se han definido en la descripción, siguiendo los esquemas 1-4.

En todos los procesos y usos que se describen más adelante, los valores de R¹, Rr, R², R³, Re, R⁴, R⁴', R⁵, Rs, R6, Re, m, n, p, q, r, X e Y son como los que se han definido en la descripción (a menos que se indique lo contrario), LG representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, con la condición de que, cuando Y= CO, podrá ser solamente cloro o bromo, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo, bencilo o benzhidrilo).

Una realización preferida de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I), donde R¹es -(CR⁴R*)pRr (compuestos de fórmula Ia), dicho proceso comprende:

a) una ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula VIIa

VllaA = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

o

b) la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH

con un compuesto de fórmula IX, X o XI,

o

c1) cuando Y es CH², mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIV

con un compuesto de fórmula XV

donde el compuesto de Fórmula XV es un agente alquilante y V es un grupo saliente, o de manera alternativa, por la reacción de aminación reductora de un compuesto de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula XV, donde el compuesto de la fórmula XV es un aldehído y V es un grupo C(O)H;

o

c2) cuando Y es C(O), mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIV

con un compuesto de fórmula XV

siendo el compuesto de la fórmula XV un agente alquilante, y V es un grupo saliente.

En otra realización de la invención, trata sobre un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I), donde R¹es -(CR⁴R⁴’)pRr (compuestos de fórmula Ia), dicho proceso comprende una ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula VIIa

VllaA = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

En otra realización de la invención, trata sobre un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I), donde R¹es -(CR⁴R⁴’)pRr (compuestos de fórmula Ia), dicho proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH

con un compuesto de fórmula IX, X o XI,

En otra realización de la invención, trata sobre un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I), donde R¹es -(CR⁴R⁴')pRr e Y es CH², (compuestos de fórmula Ia), dicho proceso comprende la alquilación de un compuesto de fórmula XIV

con un compuesto de fórmula XV

XV

siendo el compuesto de fórmula XV un agente alquilante y V un grupo saliente o, como alternativa, por la reacción de aminación reductora de un compuesto de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula XV, donde el compuesto de la fórmula XV es un aldehído y V es un grupo C(O)H.

En otra realización de la invención, trata sobre un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I), donde R¹es -(CR⁴R⁴')pRr e Y es C(O), mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIV

^{r3 r3'}

HrN,x° N.

^XIVA= (CR5R⁵')mX(CR6R6')nR2

con un compuesto de fórmula XV

siendo el compuesto de fórmula XV un agente alquilante y V un grupo saliente.

En otra realización preferida de la invención, se trata de un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I) donde R¹es -(CR⁴R⁴')pRr, Y representa CO, y R³y R³’ considerados junto con el átomo de C conector forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id),

Id A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

dicho proceso comprende

a) el tratamiento con una base fuerte de un compuesto de fórmula Ic donde Rs=Rs=H y s^{= 1}

lcA = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

o

b) una reacción de ciclopropanación de un compuesto de fórmula XXI

XXI A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

o

c) la alquilación de un compuesto de fórmula XXV

XXV A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

con un compuesto de fórmula XV

siendo el compuesto de fórmula XV un agente alquilante y V un grupo saliente;

o

d) la reacción de un compuesto de fórmula XIXH

con un compuesto de fórmula IX, X o XI,

Id A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

dicho proceso comprende

a) el tratamiento con una base fuerte de un compuesto de fórmula Ic donde Rs=Rs=H y s=1

lc A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

En otra realización preferida de la invención, se trata de un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I) donde Ri es -(CR⁴R⁴')pRr, Y representa CO, y R³y R³’ considerados junto con el átomo de C conector forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id),

Id A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

dicho proceso comprende una reacción de ciclopropanación de un compuesto de fórmula XXI

XXI A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

Id A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

dicho proceso comprende la alquilación de un compuesto de fórmula XXV

XXV A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

con un compuesto de fórmula XV

siendo el compuesto de fórmula XV un agente alquilante y V un grupo saliente.

Id A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

a) dicho proceso comprende la reacción de un compuesto de fórmula XIXH

con un compuesto de fórmula IX, X o XI,

En otra realización particular, un compuesto de Fórmula II, IIP, III, IIIP, IVa, IVb, Vb, VbP, XII, XIIP, Va, VaP, VI, VIIb, VIIbP, XIII, XIIIP, VIIa, VIIaP, XVI, XVIP, XVIH, XIV, XIVP, XIVH, Ia, VIIIP, VIIIH, XV, IX, X, XI, Ie, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, Ib, XVIIP, XVIIH, Ic, XVIIIP, Id, XIXP, XIXH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXV, XXVP, XXVH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, If, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, Ig, XXVIIIP, XXVIIH, XXVIIb, Ih, XXIXP, XXIXH, XXVIIc, Ib, XVIIP, XVIIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIV, XXXIVP, XXXIVH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXV, Ij, XXXVIP, XXXVIH, Ih, XXIXP, XXIXH, Ii, XXXP o XXXH,

^XXVA ⁼(CR5R5 )mX CR6R6’)nR2 ^{XXII A = (CR5R5')mX(CR6R6,)nR2}

XXVP A = P XXIIP A = P

XXVHA = H XXIIH A = H

Ib A = (CR5R5 )mX(CR6R6 )nR2

XVIIP A = P

XVIIH A = H

Los productos de reacción obtenidos se pueden purificar, si se desea, mediante métodos convencionales, tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención producen mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos se pueden preparar en forma racémica o se pueden preparar los enantiómeros individuales ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución.

Una forma farmacéuticamente aceptable preferida de un compuesto de la invención es la forma cristalina, incluida dicha forma en una composición farmacéutica. En el caso de las sales y también los solvatos de los compuestos de la invención, los restos de solvente e iónicos adicionales también deben ser atóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención contemple todas estas formas.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención según se ha descrito anteriormente de acuerdo con la fórmula general I, o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, por tanto, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o uno de sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables, junto con un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su administración a un paciente.

Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral.

En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, sirope, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma de tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de compresión, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o compresión. Se pueden utilizar operaciones de mezcla reiteradas para distribuir el principio activo por todas aquellas composiciones que empleen grandes cantidades de rellenos. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo, mediante granulación por vía húmeda o en seco y opcionalmente se pueden recubrir de acuerdo con métodos muy conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular con un recubrimiento entérico.

Las composiciones farmacéuticas también se pueden adaptar para la administración parenteral, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma farmacéutica unitaria adecuada. Se pueden utilizar excipientes adecuados tales como agentes espesantes, tamponantes o surfactantes.

Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando métodos estándar tales como aquellos descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas españolas y estadounidenses, y en textos de referencia similares. La administración de los compuestos o las composiciones de la presente invención se puede realizar mediante cualquier método adecuado tal como infusión intravenosa, preparados orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades que se han de tratar.

Por lo general, la cantidad eficaz administrada de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto seleccionado, la gravedad del trastorno que se esté tratando y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos normalmente se administrarán una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces al día, estando las dosis diarias totales típicas comprendidas en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg/día.

Los compuestos y las composiciones de esta invención se pueden utilizar con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o se pueden proporcionar como una composición independiente que se puede administrar al mismo tiempo o en un momento diferente.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención o uno de sus isómeros o sales farmacéuticamente aceptables en la elaboración de un medicamento.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención según se ha descrito anteriormente de acuerdo con la fórmula general I, o uno de sus isómeros o sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento para el tratamiento del dolor. Preferentemente, el dolor es dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia. Esto puede incluir alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor.

En una realización preferida, el dolor se selecciona entre dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia, también se incluyen preferentemente la alodinia mecánica o hiperalgesia térmica.

La presente invención se ilustra a continuación con ayuda de ejemplos. Estas representaciones se presentan únicamente a modo de ejemplo y no limitan la naturaleza general de la presente invención.

Parte experimental general (métodos y equipo para la síntesis y el análisis)

ESQUEMA 1:

Se describe un proceso de 4 pasos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) donde R¹es -(CR⁴R⁴’)pRr (compuestos de fórmula Ia) partiendo de una cetona de fórmula II, como se muestra en el siguiente esquema:

donde R^r, R², R³, R^{3 '}, R⁴, R^{4 '}, R⁵, R^{5 '}, R^a, R^e1, X, Y, m, n, p, q y r tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), LG representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, con la condición de que, cuando Y= CO, podrá ser solamente cloro o bromo, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y P^'representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo, bencilo o benzhidrilo).

El proceso de 4 pasos se lleva a cabo como se describe a continuación:

Paso 1: Un compuesto de fórmula III se prepara tratando un compuesto de fórmula II con un reactivo de transferencia de metilo adecuado tal como yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio, en un solvente aprótico adecuado, tal como sulfóxido de dimetilo o 1,2-dimetoxietano, o mezclas y en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre 0 °C y 60 °C.

Paso 2: Un compuesto de fórmula Va se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con una amina de fórmula IVa, en un solvente adecuado tal como un alcohol, preferentemente mezclas de etanol-agua, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

Paso 3: Un compuesto de fórmula VIIa se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Va con un compuesto de fórmula VI. Dependiendo del significado de Y, el compuesto de fórmula VI puede ser de naturaleza diferente y se aplicarán condiciones de reacción diferentes:

a) Cuando Y representa CO, VI es un agente acilante. La reacción de acilación se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como diclorometano o mezclas acetato de etilo-agua; en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como K²CO³; y a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente.

b) Cuando Y representa CH², VI es un agente alquilante. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o dimetilformamida; en presencia de una base inorgánica tal como K²CO³, Cs²CO³o NaH, o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El grupo OH presente puede necesitar protección antes de realizar la reacción de alquilación.

Paso 4: La ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula VIIa proporciona un compuesto de fórmula Ia. La reacción de ciclación se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano; en presencia de una base fuerte tal como terc-butóxido de potasio o hidruro sódico; y a una temperatura adecuada comprendida entre -78 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente con enfriamiento.

Como alternativa, el grupo -(CR⁵R⁵’)mX(CR⁶R⁶’)nR²se puede incorporar en el último paso de la síntesis mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH con un compuesto de fórmula IX, X o XI, tal como se muestra en el Esquema 1. Un compuesto de fórmula VIIIH se obtiene mediante la desprotección de un compuesto de fórmula VIIIP, donde P representa un grupo protector adecuado, preferentemente Boc (terc-butoxicarbonilo). Cuando el grupo protector es Boc, la desprotección se puede llevar a cabo añadiendo una solución de un ácido fuerte tal como HCl, en un solvente adecuado tal como éter dietílico, 1,4-dioxano o metanol, o con ácido trifluoroacético en diclorometano. Un compuesto de fórmula VIIIP se prepara a partir de un compuesto de fórmula IIP siguiendo la misma secuencia descrita para la síntesis de los compuestos de fórmula Ia.

La reacción de alquilación entre un compuesto de fórmula VIIIH (o una sal adecuada tal como trifluoroacetato o clorhidrato) y un compuesto de fórmula IX se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano o dimetilformamida, preferentemente en acetonitrilo; en presencia de una base inorgánica tal como K²CO³o Cs²CO³, o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente K²CO³; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento o, como alternativa, las reacciones se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas. Además, se puede utilizar un agente activante tal como NaI.

La reacción de aminación reductora entre un compuesto de fórmula VIIIH y un compuesto de fórmula X se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un solvente aprótico, preferentemente tetrahidrofurano o dicloroetano, opcionalmente en presencia de un ácido, preferentemente el ácido acético.

La reacción de condensación entre un compuesto de fórmula general VIIIH y un compuesto de fórmula XI se lleva a cabo preferentemente en un solvente adecuado tal como etanol, isopropanol, n-butanol o 2-metoxietanol, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento o, como alternativa, las reacciones se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas.

En otra estrategia alternativa, el sustituyente -(CR⁴R⁴’)pRr se puede incorporar posteriormente en la secuencia mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV. Dependiendo del significado de Y, V puede tener una naturaleza diferente y se aplicarán condiciones de reacción diferentes:

a) Cuando Y es CH², el compuesto XV es un agente alquilante y V representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. La reacción de alquilación se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH y un compuesto de fórmula IX. Como alternativa, el compuesto XV puede ser un aldehido donde V representa un grupo C(O)-H. La reacción de aminación reductora se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH y un compuesto de fórmula X.

b) Cuando Y es C(O), el compuesto XV es un agente alquilante y V representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. Esta reacción de alquilación se lleva a cabo en un solvente aprótico, preferentemente dimetilformamida, en presencia de una base inorgánica tal como NaH, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre temperatura ambiente y 60 °C.

Un compuesto de fórmula XIV se sintetiza siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de los compuestos de fórmula Ia, pero realizando el paso 2 con amoníaco en vez de una amina IVa. Como alternativa, cuando Y es C(O), un compuesto de fórmula XIV se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIVH (preparado a partir de un compuesto de fórmula XIVP, donde P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de fórmula IX, X o XI, tal como se ha descrito anteriormente.

Además, un compuesto de fórmula XIV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XVI, donde P^'representa un grupo protector ortogonal. Cuando Y es C(O), P' es preferentemente un grupo 4-metoxibencilo y la reacción de desprotección se lleva a cabo con nitrato de amonio y cerio en un solvente adecuado tal como mezclas de acetonitrilo-agua o por calentamiento en ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Cuando Y es -CH²-, P' es preferentemente un grupo 4-metoxibencilo, bencilo o benzhidrilo, y la reacción de desprotección se lleva a cabo preferentemente por hidrogenación en una atmósfera de hidrógeno y con catalizadores metálicos, preferentemente utilizando paladio sobre carbón activo como catalizador en un solvente adecuado tal como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico.

Un compuesto de fórmula XVI se sintetiza a partir de un compuesto de fórmula III siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de los compuestos de fórmula Ia. Como alternativa, un compuesto de fórmula XVI se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula XVIH (preparado a partir de un compuesto de fórmula XVIP, donde P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de fórmula IX, X o XI, tal como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de fórmula general II, IIP, IVa, IVb, VI, IX, X, XI y XV, donde R^r, R², R³, R^{3 '}, R⁴, R^{4 '}, R⁵, R^{5 '}, R⁶, R^{6 '}, X, Y, m, n, p, q y r tienen los significados definidos anteriormente, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía.

ESQUEMA 2:

La preparación de compuestos de fórmula general (I), donde Y representa CO y R³y R^3'se consideran junto con el átomo de C conector para formar un cicloalquilo (compuestos de fórmula Ib), se describe en el siguiente esquema:

donde R^r, R², R⁴, R^{4 '}, R⁵, R^s, R⁶, R^e?, X, Y, m, n, p, q y r tienen los significados descritos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), s representa 1,2, 3 o 4, R^sy R^s'representan hidrógeno o alquilo, LG representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, V representa otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc), P^'representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo) y Q representa metilo o bencilo.

Se puede preparar un compuesto de fórmula Ib a partir de un compuesto de fórmula Ic por tratamiento con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio o terc-butóxido de potasio, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente con enfriamiento. Y de forma análoga, un compuesto de fórmula Id (donde Rs=Rs=H y s=1) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula Ic en las mismas condiciones de reacción.

Como alternativa, los compuestos de fórmula Id se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXI. La reacción de ciclopropanación se lleva a cabo utilizando un reactivo de transferencia de metilo adecuado tal como yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio, en un solvente aprótico adecuado tal como sulfóxido de dimetilo y en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre temperatura ambiente y 60 °C. Como alternativa, se pueden utilizar condiciones típicas de la reacción de Simmons-Smith que comprenden el tratamiento de un compuesto de fórmula XXI con diyodometano, una fuente de cinc tal como zinc-cobre, yoduro de zinc o dietilzinc, en un solvente aprótico adecuado tal como éter dietílico.

Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula Ie donde Q representa metilo o bencilo. La reacción de eliminación se lleva a cabo en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.

En otra estrategia alternativa, el sustituyente -(CR⁴R⁴')pRr se puede incorporar posteriormente en la síntesis. De esta forma, los compuestos de fórmula Ib y Id se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXIII y XXV, respectivamente, siguiendo las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia a partir de compuestos de fórmula XIV. Los compuestos de fórmula XXIII y XXV se pueden preparar a partir de precursores protegidos adecuados XXII y XXIV, respectivamente, siguiendo las condiciones descritas en el Esquema 1.

Además, el grupo -(CR⁵R⁵’)mX(CR⁶R⁶’)nR²se puede incorporar en el último paso de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ib y Id a partir de precursores protegidos adecuados, por desprotección seguida de una reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, tal como se describe en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia.

Los compuestos de fórmula general Ic y Ie se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 a partir de un compuesto de fórmula Va utilizando materiales de partida adecuados. Los compuestos de fórmula general XXII y XXIV se pueden preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 2 para la preparación de compuestos de fórmula Ib y Id utilizando los materiales de partida protegidos correspondientes. ESQUEMA 3 Y ESQUEMA 4

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar partiendo de otros compuestos de fórmula (I), tal como se describe a continuación en los Esquemas 3 y 4.

Los compuestos de fórmula Ib, Ig y Ih se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula If tal como se muestra en el Esquema 3:

Esquema 3

donde R^r, R², R³, R^{3 '}, R⁴, R^{4 '}, R⁵, R^{5 '}, R^a, R^e1, X, m, n, p, q y r tienen los significados descritos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), s representa 1,2, 3 o 4, R^sy R^s'representan hidrógeno o alquilo, LG, X' y X” representan independientemente un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, y P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc).

Un compuesto de fórmula Ig se puede preparar tratando un compuesto de fórmula If con un agente alquilante de fórmula XXVIIa en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio o terc-butóxido de potasio, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente. Se puede llevar a cabo una segunda alquilación en las mismas condiciones de reacción para preparar un compuesto de fórmula Ih. Se puede utilizar un proceso análogo de doble alquilación en la preparación de compuestos de fórmula Ib, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula If con un agente alquilante de fórmula XXVIIc, como alternativa al procedimiento descrito en el Esquema 2 para la preparación de compuestos de fórmula Ib. Además, el grupo -(CR⁵R^{5 '})^mX(CR^aR^a)ⁿR²se puede incorporar en el último paso de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ib, If, Ig y Ih a partir de precursores protegidos adecuados, por desprotección seguida de una reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, en las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia.

Los compuestos de fórmula general If y Ig se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 utilizando materiales de partida adecuados.

Los compuestos de fórmula general XXVIIa, XXVIIb y XXVIIc, donde R³, R^{3 '}, R^s, R^{s '}, X', X'' y s tienen los significados que se han definido anteriormente, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía.

El Esquema 4 muestra la preparación de compuestos de fórmula (I) donde Y es CH²a partir de compuestos de fórmula (I) donde Y es C(O):

Esquema 4

donde R^r, R², R³, R^{3 '}, R⁴, R^{4 '}, R⁵, R^{5 '}, R^a, R^e1, X, Y, m, n, p, q y r tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), LG representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc), P^'representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo, bencilo o benzhidrilo) y Z representa OH o halógeno (preferentemente bromo o cloro).

La reacción de reducción de un compuesto de fórmula Ih o Ij para obtener un compuesto de fórmula Ii se puede llevar a cabo utilizando un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio, complejo de boranotetrahidrofurano o complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, preferentemente con calentamiento.

La reacción de reducción también se puede llevar a cabo en un precursor adecuado (compuestos de fórmula XXXI o XXXII) o un derivado protegido (compuestos de fórmula XXIXP, XXXIP, XXXIIP, o xXx VIP, donde A=P). Cuando P representa Boc, el borano es el agente reductor preferido.

Los compuestos de fórmula general Ih se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los Esquemas 1 y 3 utilizando materiales de partida adecuados o se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXI o XXXII. La desprotección de un compuesto de fórmula XXXII para obtener un compuesto de fórmula XXXI y la posterior reacción con un compuesto de fórmula XV para proporcionar un compuesto de fórmula Ih se llevan a cabo siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula general XXXI y XXXII se pueden preparar según los procedimientos descritos en el Esquema 1 utilizando materiales de partida adecuados.

Por consiguiente, los compuestos de fórmula general Ii se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXIII o XXXI siguiendo un procedimiento análogo.

Un compuesto de fórmula Ij se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXXIII con un agente acilante de fórmula XXXV. Cuando Z es halógeno, la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo o mezclas de acetato de etilo-agua; en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como K²CO³; y a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre 0 °Cy temperatura ambiente. Además, se puede utilizar un agente activante tal como 4-dimetilaminopiridina.

Cuando Z es OH, la reacción de acilación se lleva a cabo utilizando un agente de acoplamiento adecuado tal como N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-óxido del hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU) o hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazoM-il)uronio (HBTU), opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, en un solvente adecuado tal como diclorometano o dimetilformamida, y a una temperatura adecuada, preferentemente a temperatura ambiente.

Además, el grupo -(CR⁵R^{5 '})^mX(CR^aR^a)ⁿR²se puede incorporar en diferentes etapas de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ih, Ii y Ij a partir de precursores protegidos adecuados, por desprotección seguida de una reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, tal como se describe en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula Ia.

Es más, ciertos compuestos de la presente invención también se pueden obtener a partir de otros compuestos de fórmula (I) mediante reacciones de conversión de grupos funcionales adecuadas, en uno o varios pasos, utilizando reacciones muy conocidas en química orgánica en condiciones experimentales estándar.

Además, un compuesto de fórmula I que presenta quiralidad también se puede obtener por resolución de un compuesto racémico de fórmula I ya sea mediante HPLC preparativa quiral o mediante cristalización de un cocristal o sal diastereomérica. Como alternativa, el paso de resolución se puede llevar a cabo en una etapa previa, utilizando cualquier intermedio adecuado.

Ejemplos

En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:

ACN: acetonitrilo

AcOH: ácido acético

Boc: terc-butoxicarbonilo

Conc.: concentrado

DCM: diclorometano

DE: dietilamina

EtOH: etanol

EJ.: ejemplo

h: hora/s

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución

INT.: intermedio

LDA: diisopropilamida de litio

MeOH: metanol

MS: espectrometría de masas

Min: minutos

Cuant.: cuantitativo

Ret: tiempo de retención

TA: temperatura ambiente

Sat.: saturado

m.p.: material de partida

THF: tetrahidrofurano

P: peso

Para determinar los espectros de HPLC-MS, se utilizaron los siguientes métodos:

Método A

Columna: Gemini-NX 30 x 4,6 mm, 3 um

Temperatura: 40 °C

Flujo: 2,0 mL/min

Gradiente: NH⁴HCO³pH 8 : ACN (95:5)---0,5 min—(95:5)—6,5 min--(0:100)--1 min---(0:100)

Muestra disuelta con una concentración de aprox. 1 mg/mL en NH⁴HCO³pH 8/ ACN

Método B

Columna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm 2,6 um

Temperatura: 40 °C

Flujo: 2,0 mL/min

Gradiente: NH⁴HCO³pH 8 : ACN (95:5)---0,5 min—(95:5)—6,5 min—(0:100)—1 min---(0:100)

Método C

Columna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm 2,6 um

Temperatura: 40 °C

Flujo: 1.5 ml/min

Gradiente: NH⁴HCO³pH 8 : ACN (95:5)---0,5 min—(95:5)—6,5 min—(0:100)—2 min---(0:100)

Muestra disuelta aproximadamente 1 mg/ml en NH⁴HCO³pH 8/ ACN

Síntesis de los intermedios

Intermedio 1A: 1-Oxa-5-azaspiro[2.5]octan-5-carboxilato de tere-butilo

1

Boc

A una solución de ferc-butóxido de potasio (2,20 g, 19.6 mmol) en DMSO (17 mL) se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (4,80 g, 21.8 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a TA durante 1,5 h. Se añadió DME (4,5 mL) y se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió una solución de 3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (3,0 g, 15,1 mmol) en una mezcla de DME (4,5 mL) y DMSO (1,5 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h. Se diluyó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con más acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO⁴y se concentraron al vacío para obtener el compuesto de título (2,36 g, rendimiento del 74 %).

Este método se utilizó para la preparación de los intermedios 1B-1C empleando los materiales de partida adecuados:

Intermedio 2A:3-((Etilamino)metil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución del intermedio 1A (2,36 g, 11,1 mmol) en una mezcla 9:1 de etanol-agua (43 mL) se añadió etilamina (17,7 mL, solución al 70 % en agua, 222 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título (2,84 g, 99 % de rendimiento).

Este método se utilizó para la preparación de los intermedios 2B-2C empleando materiales de partida adecuados:

Intermedio 2D: 4-Hidroxi-4-((fenilamino)metil)azepan-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución del intermedio 1B (1,7 g, 7,5 mmol) en una mezcla 9:1 de etanol-agua (34 mL) se añadió anilina (1,37 mL, 15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante toda la noche en un reactor autoclave. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de diclorometano a metanol:diclorometano (1:4) para obtener el compuesto del título (2,0 g, 83 % de rendimiento). Este método se utilizó para la preparación de los intermedios 2E-2H empleando materiales de partida adecuados:

Intermedio 2I: 1-Benzhidril-3-((isopropilamino)metil)azetidin-3-ol

Se usó el método descrito para la síntesis de Intermedio 2A para la preparación del compuesto del enunciado usando el Intermedio 1C e isopropilamina como materiales de partida.

Intermedio 2J: terc-Butil 4-hidroxi-4-((metilamino)metil)azepano-1-carboxilato

Boc

Se usó el método descrito para la síntesis de Intermedio 2A para la preparación del compuesto del enunciado usando el Intermedio 1B y metilamina como materiales de partida.

Intermedio 3A: 12-Etil-13-oxo-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-7-carboxilato de tere-butilo

Paso 1. 3-((2-Bromo-4-cloro-N-etilbutanamido)metil)-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo: A una solución del intermedio 2A (2,84 g, 11,0 mmol) en acetato de etilo (30 mL), se añadió una solución de K²CO³(2,75 g, 19,9 mmol) en agua (21 mL). Tras enfriar hasta 0-5 °C, se añadió una solución de cloruro de 2-bromo-4-clorobutanoílo (preparado como se describe en el Ej. 1 del documento US6114541A1) (3,30 g, 15,0 mmol) en acetato de etilo (15 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h y después se diluyó con agua. Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de HCl 0,5 M y a continuación una solución sat. de NaHCÜ³, se secaron con MgSÜ⁴, se filtraron y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título (3,90 g, producto bruto).

Paso 2. Compuesto del título: Una solución del producto bruto obtenido en la etapa 1 (3,70 g, 8,38 mmol) en THF (37 mL) se enfrió en atmósfera de nitrógeno hasta -78 °C. Tras la adición de una solución de ferc-butóxido de potasio (16,8 mL, 1 M en THF, 16,8 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 2 h. Posteriormente se calentó hasta 0-5 °C y se añadió más solución de ferc-butóxido de potasio (16,8 mL, 1 M en THF, 16,8 mmol). La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 2 h. A continuación, se añadió la solución saturada de NH⁴Cl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSÜ⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, con un gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:8), para obtener el compuesto del título (904 mg, 25 % de rendimiento para los 2 pasos).

Este método se utiliz r ^ l r r i n l in rm i B- I m l n m ri l rida adecuados:

continuación

Intermedio 3J: ferc-Butil 4-etil-2-metil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.6]dodecano-9-carboxilato

Paso 1. ferc-butil 4-((2-cloro-N-etilpropanamido)metil)-4-hidroxiazepano-1-carboxilato: A una solución de intermedio 2B (3,76 g, 13,8 mmol) en acetato de etilo (38 ml), se añadió una solución de K²CO³(5,34 g, 38,7 mmol) en agua (26 ml). Después de enfriar a 0-5 °C, una solución de cloruro de 2-cloropropanoilo (1,82 ml, 18,8 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h y después se diluyó con agua. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de HCl 0,5 M frío y luego con solución saturada de NaHCO³, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (4,5 g, producto bruto).

Paso 2. Compuesto del título Una solución del producto en bruto obtenido en la etapa 1 (4,5 g, 12,4 mmol) en THF seco (45 ml) se enfrió bajo nitrógeno a -78 °C. Después de la adición de la solución de ferc-butóxido de potasio (18,6 ml, 1 M en THF, 18,6 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Luego se agregó NH⁴Cl, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (3,95 g, rendimiento del 89 % para los 2 pasos). Este método se utilizó para la preparación de intermedios 3K-3Q usando materiales de partida apropiados:

continuación

Este método se us m r l r r i n in rm i R- n m ri l rida apropiados.

Intermedio 3T: íerc-Butil 4-etil-2,2-dimetil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.6]dodecano-9-carboxilato

Una solución de intermedio 3J (3,95 g, 12,1 mmol) en THF seco (17 ml) se enfrió a 0 °C. Después de la adición lenta de la solución de LDA (16,1 ml, 1,5 M en THF/n-heptano/etilbenceno, 24,2 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se añadió yodometano (2,26 ml, 36,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante otros 60 min. Una vez más, se agregó solución de LDA (16,1 ml, 1,5 M en THF/nheptano/etilbenceno, 24,2 mmol) lentamente, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se añadió yodometano adicional (2,26 ml, 36,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante otros 60 min para conseguir una conversión completa. Después, se añadió solución sat. de NH⁴Cl, y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (1,18 g, 29 % de rendimiento).

Intermedio 4A: Acetato de 10-etil-4-oxa-7,10-diazadiespiro[2.1.3.3]undecan-11-ona

Una mezcla del intermedio 3C (0,226 g, 0,62 mmol), AcOH (0,071 mL, 1,25 mmol) y paladio (25 mg, 10 % en peso sobre carbón activo) en metanol (3 mL) se agitó a TA a 3 bares de H²durante 1 día. El catalizador se separó por filtración y el solvente se eliminó al vacío para obtener una mezcla del compuesto del título y difenilmetano (^{0 , 22 1}g de bruto, peso teórico de 0,160 g, rendimiento cuant. estimado) que se empleó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Este método se usó para la preparación de los intermedios 4B-4F usando materiales de partida adecuados.

Intermedio 5A: íerc-Butil 12-bencil-4-oxa-7,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecano-7-carboxilato

A una solución de intermedio 3F (7,90 g, 20.4 mmol) en THF (40 ml), se añadió gota a gota solución de complejo de borano-THF (51,1 ml, 1 M en THF, 51,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 h. Después de enfriar a 0-5 °C, se añadió cuidadosamente solución acuosa de NaOH 1 M (40 ml). Se calentó entonces la mezcla a reflujo durante 2 h. y después se agitó a t.a. durante la noche. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (6,85 g, 90 % de rendimiento).

Siguiendo el método descrito para la preparación de Intermedio 4A, se prepararon los Intermedios ⁶A-⁶C usando materiales de partida adecuados:

Siguiendo el método descrito para la preparación de Intermedio 4A, se preparan los Intermedios ⁶D-⁶E usando materiales de partida adecuados.

Intermedio 7A: íerc-Butil 12-benzoil-4-oxa-7,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecano-7-carboxilato

A una solución de intermedio ⁶A (1,78 g, 5,20 mmol) en diclorometano (21 ml) a 0-5 °C, trietilamina (1,09 ml, 7,80 mmol) y cloruro de benzoilo (0,72 ml, 6,24 mmol) se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Se agregó luego solución saturada de NaHCO³, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de NaOH 1 M, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1,74 g, 87 % de rendimiento).

Este método se utiliz r ^ l r r in in rm i 7B-7D ilizn m ril ri decuados:

Se usó el mismo m r l r r in l in rm i 7D-7E n m ril rida adecuados.

Síntesis de los ejemplos

Ejemplo 1: 12-Etil-7-isopentil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

Paso 1. Trifluoroacetato de 12-etil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona. A una solución del intermedio 3A (904 mg, 2,79 mmol) en DCM (9 mL), se añadió ácido trifluoroacético (2,15 mL, 27,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El solvente se evaporó a sequedad para obtener el compuesto del título como un producto bruto (1,66 g, 57 % en peso, rendimiento cuant.) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. Compuesto del título: Una mezcla del producto bruto obtenido en el paso 1 (0,175 g, 57 % en peso, 0,296 mmol), 1-bromo-3-metilbutano (0,057 mL, 0,47 mmol) y K²CO³(0,204 g, 1,48 mmol) en ACN (2 mL) se calentó a 80 °C en un tubo sellado durante toda la noche. Se añadió una solución acuosa de NaOH 1M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, con un gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:4), para obtener el compuesto del título (52 mg, 60 % de rendimiento).

HPLC, tiempo de retención (método A): 3,75 min; MS: 295,2 (M+H).

Este método se utilizó para la preparación de los ejemplos 2-10 empleando los materiales de partida adecuados:

continuación

Ejemplo 11: 7-Bencil-12-etil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

A una solución del producto bruto obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (0,175 g, 57 % en peso, 0,296 mmol) en THF anhidro (3,5 mL) se añadió benzaldehído (0,045 mL, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,272 g, 1,39 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante toda la noche. Se añadieron cuidadosamente agua y NH³concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:4) para obtener el compuesto del título (43 mg, 46 % de rendimiento).

HPLC, tiempo de retención: 3,78 min (método A); MS: 315,2 (M+H).

Este método se utilizó para la preparación de los ejemplos 12-15 empleando los materiales de partida adecuados:

continuación

Ejemplo 16: 13-Etil-8-fenetil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecano

A una solución del Ejemplo 3 (131 mg, 0,38 mmol) en THF (0,5 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (1,15 mL, 1 M en THF, 15 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante toda la noche, a continuación se añadió una solución acuosa sat. de NaHCO³y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:4) para obtener el compuesto del título (70 mg, 56 % de rendimiento).

HPLC, tiempo de retención: 3,32 min (método A); MS: 329,2 (M+H).

Este método se utilizó para la preparación de los ejemplos 17-23 empleando los materiales de partida adecuados:

continuación

continuación

El método descrito en el Ejemplo 1 se usó para la preparación de los Ejemplos 24-54 usando materiales de partida adecuados:

continuación

continuación

continuación

El método descrito en el Ejemplo 11 se usó para la preparación de los Ejemplos 55-50 y 55-77 usando materiales de partida adecuados:

continuación

continuación

El método descrito en el Ejemplo 11 se usa para la preparación de los Ejemplos 51-54 usando materiales de partida adecuados:

El método descrito en el Ejemplo 16 se usó para la preparación de los Ejemplos 78-90 usando materiales de partida adecuados:

continuación

continuación

Ejemplo 91: (7-Fenetil-4-oxa-7,10-diazadispiro[2.1.3.3]undecan-10-il)(fenil)metanona

Paso 1. 7-Fenetil-4-oxa-7,10-diazadispiro [2.1.3.3] undecano acetato: El procedimiento de preparación descrito para la síntesis del Intermedio 4A se utilizó para la preparación del compuesto del título, usando el Ejemplo 90 como material de partida.

Paso 2. Compuesto del título: Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 7A pero partiendo del producto obtenido en el Paso 1. se obtuvo el compuesto del título.

Tiempo de retención HPLC (método C): 4,95 min; MS: 363,1 (M H).

Ejemplos 92 y 93: (R)-8-benc¡l-13-et¡l-4-oxa-8,13-d¡azad¡sp¡ro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona y (S)-8-benc¡l-13-et¡l-4-oxa-8,13-diazadispiro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona

Iniciando a partir del Ejemplo 12, una separación de HPLC preparatoria quiral (columna: Chiralcel OJ; temperatura: ambiente; flujo: ⁸ml/min; eluyente n-Heptano/EtOH 0,5 % DEA 98/2 v/v) se llevó a cabo para obtener los compuestos del título.

Ejemplos 94 y 95: (R)-(2,2-d¡met¡l-9-fenet¡l-1-oxa-4,9-d¡azasp¡ro[5.6]dodecan-4-¡l)(feml)metanona y (S)-(2,2-dimetil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.6]dodecan-4-il)(fenil)metanona

Iniciando a partir del Ejemplo 34, una separación de HPLC preparatoria quiral (columna: Chiralcel OJ; temperatura: ambiente; flujo: ⁸ml/min; eluyente n-Heptano/EtOH 95/5 v/v) se llevó a cabo para obtener los compuestos del título.

Ejemplos 96 y 97: (R)-(8-¡sopent¡l-4-oxa-8,13-d¡azad¡sp¡ro[2.1.6.3]tetradecan-13-¡l)(feml)metanona y (S)-(8-¡sopent¡l-4-oxa-8,13-d¡azad¡sp¡ro[2.1.6.3]tetradecan-13-¡l)(fen¡l)metanona

Iniciando a partir del Ejemplo 28, se lleva a cabo una separación de HPLC quiral para obtener los compuestos del título.

Tabla de Ejemplos con unión al receptor ^cti:

ACTIVIDAD BIOLOGICA

Estudio farmacológico

Ensayo de un radioligando del receptor cti humano

Para investigar las propiedades de unión de los compuestos de prueba al receptor ai humano, se utilizaron membranas de HEK-293 transfectadas y [³H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056) como radioligando. El ensayo se llevó a cabo con 7 |jg de una suspensión de las membranas y [³H](+)-pentazocina 5 nM en ausencia o presencia de regulador de pH o de Haloperidol 10 jM para determinar la unión total y no específica, respectivamente. El regulador de pH de unión contenía Tris-HCl 50 mM a pH ⁸. Las placas se incubaron a 37 °C durante 120 minutos. Una vez finalizado el periodo de incubación, la mezcla de reacción se transfirió a continuación a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtró y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH 7.4). Los filtros se secaron y se realizó un recuento con una eficacia de aproximadamente un 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) utilizando un cóctel de centelleo líquido EcoScint.

Resultados:

Debido a que esta invención tiene por objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos del receptor a¹, es una realización muy preferida aquella en la que se seleccionan compuestos que actúan como ligandos del receptor a¹y especialmente los compuestos con una unión expresada como Ki que sea preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.

Se ha adoptado la siguiente escala para representar la unión al receptor a1 expresada como Ki:

Ki-a¹>= 500 Nm

+ Ki-a¹< 500 nM

++ Ki-a¹< 100 nM

Todos los compuestos preparados en la presente solicitud exhiben unión al receptor a¹, se presentan en particular los siguientes resultados de unión:

continuación

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula general (I):

onde

R¹es

m es 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

p es ⁰o ¹;

q es ⁰, ¹o ²;

r es ⁰, ¹o ²;

X es un enlace, -C(R^xR^x)-, -C(O)-, -O-, -C(O)NR^y-, -NR^yC(O)- o -C(O)O-;

donde Rx se selecciona entre halógeno o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido y -OR⁷;

Rx' se selecciona entre hidrógeno, halógeno o alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido y alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido;

Y es -CH²- o -C(O)-;

como alternativa, R³y R^3'pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo sustituido o no sustituido;

R⁵y R⁵’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -CHOR⁸y -C(O)OR⁸;

R6 y R6’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-6sustituido o no sustituido, alquenilo C^2-6sustituido o no sustituido, alquinilo C^2-6sustituido o no sustituido, -CHOR¹⁰y -C(O)OR^;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes o uno de sus solvatos correspondientes;

aplicando las siguientes condiciones:

• q no es ¹cuando r es ¹;

• cuando Y es -C(O)-, entonces R¹no es .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I’)

3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I2), (I2a), (I2b) o (I2c)

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I3), (I3a), (I3b) o (I3c)

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I4), (I4a), (I4b) o (I4c)

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde

Ri' se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido, preferentemente metilo sustituido o no sustituido, preferentemente etilo sustituido o no sustituido o preferentemente fenilo sustituido o no sustituido.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde

R²se selecciona entre alquilo C^1-6sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido, preferentemente isopropilo sustituido o no sustituido, isobutilo sustituido o no sustituido o fenilo sustituido o no sustituido.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde

R³y R³' forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo sustituido o no sustituido, preferentemente cicloalquilo C^3-6sustituido o no sustituido, preferentemente ciclopropilo sustituido o no sustituido; 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁸, donde el compuesto se selecciona entre la siguiente lista

• 12-etil-7-isopentil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

• 12-etil-7-fenetil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

• 13-etil-8-fenetil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona

• 13-etil-8-isopentil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona

• 7-bencil-10-etil-4-oxa-7,10-diazadiespiro[2.1.3.3]undecan-11-ona

• 10-etil-7-isopentil-4-oxa-7,10-diazadiespiro[2.1.3.3]undecan-11-ona

• 7-fenetil-12-fenil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

• 7-isopentil-12-fenil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

• 8-fenetil-13-fenil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona

• 8-isopentil-13-fenil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona

• 7-bencil-12-etil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

• 8-bencil-13-etil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona

• 7-bencil-10-etil-4-oxa-7,10-diazadiespiro[2.1.3.3]undecan-11-ona

• 8-bencil-13-fenil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecan-14-ona

• 7-bencil-12-fenil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona

• 13-etil-8-fenetil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecano

• 7-bencil-12-etil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano

• 12-etil-7-fenetil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano

• 7-fenetil-12-fenil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano

• 7-isopentil-12-fenil-4-oxa-7,12-diazadiespiro[2.1.5.3]tridecano

• 8-bencil-13-fenil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecano

• 8-fenetil-13-fenil-4-oxa-8,13-diazadiespiro[2.1.6.3]tetradecano.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁸, donde el compuesto se selecciona del siguiente listado

continuación

continuación

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ⁸, donde el compuesto se selecciona del siguiente listado

12. Un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones ¹a ^{1 1}, donde R¹es -(CR⁴R⁴’)pRr, dicho proceso comprende:

a) una ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula VIIa

o

b) la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH

con un compuesto de fórmulas IX, X o XI,

o

c1) cuando Y es CH², mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIV

con un compuesto de fórmula XV

donde el compuesto de Fórmula XV es un agente alquilante y V es un grupo saliente, o de manera alternativa, por la reacción de aminación reductora de un compuesto de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula XV, siendo el compuesto de la fórmula XV un aldehído y V es un grupo C(O)H;

o

c2) cuando Y es C(O), mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIV

con un compuesto de fórmula XV

siendo el compuesto de fórmula XV un agente alquilante y V un grupo saliente.

13. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R¹es -(CR⁴R⁴’)pRr, Y representa CO, y R³y R³’ considerados junto con el átomo de C conector forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Id),

Id A = (CR⁵R⁵')mX(CR⁶R⁶')nR²

dicho proceso comprende

lc A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2 o

b) una reacción de ciclopropanación de un compuesto de fórmula XXXI

XXI A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2 o

c) la alquilación de un compuesto de fórmula XXV

XXV A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2

con un compuesto de fórmula XV

R4' ^ V

R i

XV

siendo el compuesto de fórmula XV un agente alquilante y V un grupo saliente; o

d) la reacción de un compuesto de fórmula XIXH

con un compuesto de fórmulas IX, X o XI,

14. Uso de los compuestos de Fórmula II, IIP, III, IIIP, IVa, IVb, Vb, VbP, XII, XIIP, Va, VaP, VI, VIIb, VlIbP, XIII, XIIIP, VIIa, VIIaP, XVI, XVIP, XVIH, XIV, XIVP, XIVH, Ia, VIIIP, VIIIH, XV, IX, X, XI, Ie, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, Ib, XVIIP, XVIIH, Ic, XVIIIP, Id, XIXP, XIXH, XXIII, XIIIP, XIIIH, XXV, XXVP, XXVH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, If, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, Ig, XXVIIIP, XXVIIH, XXVIIb, Ih, XXIXP, XXIXH, XXVIIc, Ib, XVIIP, XVIIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIV, XXXIVP, XXXIVH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXV, Ij, XXXVIP, XXXVIH, Ih, XXIXP, XXIXH, Ii, XXXP o XXXH,

^Id ^{A = nR2 XXIII A =}

le A = (CR ⁵ R ⁵ ')mX(CR ⁶ R ⁶ ')nR ² XIXP A = P XXIIIP A = P

XVIIIP A = P XIXH A = H XXIIIH A = H

15. Una composición farmacéutica porque comprende el compuesto de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un soporte, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.

17. Un compuesto de Fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento del dolor, especialmente dolor de moderado a intenso, dolor visceral, dolor crónico, dolor debido al cáncer, migraña, dolor inflamatorio, dolor agudo o dolor neuropático, alodinia o hiperalgesia.