ES2709376T3 - Nuevos derivados de fosfinanos y azafosfinanos, su método de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

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Arnaud-Pierre Schaffner
Patricia Sansilvestri-Morel
Alain Rupin
Philippe Mennecier
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: Ak1 representa una cadena de alquilo en C1-C6, X representa -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- o -CH2-N(R)-CH2-, m representa 0 o un número entero de 1 a 4, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre alquilo C1-C6, -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2 y -Ak2-Ar1-OAr2, -Ak2-cicloalquilo o -Ak2-OH, Ak2 representa una cadena de alquilo lineal o ramificado en C1-C6, Ar1 y Ar2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo arilo o heteroarilo, R1 y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno cuando X representa -(CH2)m-,-CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)- o -N(R)-CH2-, o bien forman en conjunto un enlace cuando X representa -CH2-N(R)-CH2-, R3 representa NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2 o piperidin-4-ilo, Cy representa un grupo elegido entre cicloalquilo, arilo y heteroarilo, Ak3 representa una cadena de alquilo en C1-C3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCION
Nuevos derivados de fosfinanos y azafosfinanos, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen
La presente invencion tiene como objeto nuevos derivados de fosfinanos y azafosfinanos, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
Los compuestos de la invencion son inhibidores del TAFIa (inhibidor de fibrinolisis activable por trombina activada).
El TAFI (tambien denominado procarboxipeptidasa B plasmatica, procarboxipeptidasa R o procarboxipeptidasa U) es una glicoprotema plasmatica de 60 kDa producida por el tugado que circula en forma de un zimogeno. Durante la coagulacion y la fibrinolisis sangumea, la trombina y la plasmina escinden el prosegmento del TAFI a nivel del enlace Arg92-Ala93 para transformarlo en una enzima activa, el TAFIa, cuya semivida es de 8 a 15 minutos a 37 °C. La escision del prosegmento mediante la trombina se acelera mediante la trombomodulina, un cofactor presente en el plasma y en la superficie de las celulas vasculares endoteliales (Bouma BN y Meijers JC, Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, 2003, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1: 1566-1574). El TAFIa regula de forma negativa la fibrinolisis escindiendo los residuos de lisina C-terminales de las fibras de fibrina que aparecen durante la degradacion parcial de la fibrina por las primeras trazas de plasmina. Estos residuos de lisina C-terminales en la fibrina parcialmente degradada se comportan como ligandos del plasminogeno plasmatico circulante y el activador tisular del plasminogeno (tPA) generado por las celulas endoteliales durante la isquemia trombotica. De ese modo permiten localizar la transformacion del plasminogeno en plasmina por el tPA sin interferencia ni con el inhibidor circulante de la plasmina, la a2-antiplasmina, ni con el inhibidor circulante del activador tisular del plasminogeno (PAI-1). La escision de los sitios de lisina C-terminales por el TAFIa disminuye por lo tanto la velocidad de generacion de plasmina. La fibrinolisis endogena entonces se inhibe y la lisis de las trombosis arteriales y venosas fibrinosas asf como la trombolisis terapeutica iniciada en pacientes en fase aguda isquemica post-trombotica tambien disminuyen. Por lo tanto los inhibidores de TAFIa tienen el potencial de aumentar la fibrinolisis endogena y terapeutica y de comportarse como agentes antitromboticos y profibrinolfticos sin riesgo hemorragico mayona que no interfieren ni con la activacion plaquetaria ni con la coagulacion durante la hemostasia sangumea.
La propiedad de inhibicion del TAFIa permite por lo tanto tener en cuenta el uso de los compuestos de la invencion en el certamen que la prevencion de los sucesos tromboticos en los pacientes con riesgo.
Su uso sera interesante en el tratamiento, la prevencion y la prevencion secundaria de las complicaciones vasculares, mas particularmente cardiovasculares, pulmonares y cerebrovasculares relacionadas con las enfermedades aterotromboticas, aterosclerosis, diabetes, hiperlipidemia, hipertension, enfermedades venosas cronicas, smdrome metabolico relacionado con la obesidad o cancer.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son particularmente utiles para el tratamiento, la prevencion y la prevencion secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho, accidentes vasculares cerebrales, aneurismas aorticos, arteritis de las extremidades inferiores, enfermedades fibroticas, trombosis venosas y embolia pulmonar.
Los factores de riesgos vasculares y las enfermedades vasculares tales como hipertension, obesidad, diabetes, enfermedades cardiacas, enfermedades cerebrovasculares e hiperlipidemia y por lo tanto aterosclerosis desempenan un papel en la genesis de las demencias tales como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular (Qiu C., De Ronchi D. Y Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20: 380-385). Por lo tanto los compuestos de la invencion tambien seran utiles para el tratamiento y/o la prevencion de demencias tales como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular.
El TAFIa disminuye el potencial fibrinolftico endogeno. Como inhibidores de TAFIa, los compuestos de la presente invencion por lo tanto son utiles para asistir en el tratamiento agudo mediante los fibrinoltticos inyectables, tales como el tPA recombinante (por ejemplo alteplasa, tenecteplasa, reteplasa, desmoteplasa), el uPA recombinante o la estreptoquinasa, que se usan en situacion de urgencia (por ejemplo infarto de miocardio, accidente vascular cerebral). Los compuestos de la presente invencion refuerzan la actividad de estos fibrinolfticos inyectables y conducen por lo tanto a su uso con menos riesgos hemorragicos y neurotoxicos (disminucion de su dosis y por lo tanto reduccion de sus efectos secundarios).
El documento US 2005/0234021 A1 describe el uso de compuestos de aminofosfonatos y aminobisfosfonatos en el tratamiento de diversas enfermedades, entre ellas las enfermedades cardiovasculares.
La presente invencion se refiere mas especialmente a los compuestos de formula (I):
Figure imgf000003_0001
en la que:
Ak1 representa una cadena de alquilo en C1-C6,
X representa -(CH2W, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- o -CH2-N(R)-CH2-,
m representa 0 o un numero entero de 1 a 4,
R representa un atomo de hidrogeno o un grupo elegido entre alquilo Ci-Ca, -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 y
-Ak2-Ari-O-Ar2, -Ak2-cicloalquilo o -Ak2-OH,
Ak2 representa una cadena de alquilo lineal o ramificado en Ci-Ca,
Ari y Ar2, identicos o diferentes, representan cada uno un grupo arilo o heteroarilo,
Ri y R2 representan cada uno un atomo de hidrogeno cuando X representa -(CH2)m-, -CH(R)-,-N(R)-, -CH2-N(R)-o -N(R)-CH2-,
o bien forman en conjunto un enlace cuando X representa -CH2-N(R)-CH2-, R3 representa NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2 o piperidin-4-ilo,
Cy representa un grupo elegido entre cicloalquilo, arilo y heteroarilo,
Ak3 representa una cadena de alquilo en Ci-C3,
R4 y R5, identicos o diferentes, representan cada uno un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor, sus isomeros opticos, as ^como sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
Por grupo arilo, se hace referencia a fenilo, naftilo o bifenilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, identicos o diferentes, elegidos entre halogeno, hidroxi, amino, alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno, metilsulfonilo, metiltio, carboxi, alcoxi (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno, aminoalquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, el grupo amino del grupo aminoalquilo estando opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado.
Por grupo heteroarilo, se hace referencia a un grupo monodclico aromatico o un grupo biciclico aromatico o parcialmente aromatico, de 5 a i2 enlaces, que contiene uno, dos o tres heteroatomos elegidos entre oxfgeno, nitrogeno o azufre, siendo entendido que el heteroarilo puede esta opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, identicos o diferentes, elegidos entre halogeno, hidroxi, amino, oxo, alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno, alcoxi (Ci-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno, aminoalquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, el grupo amino del grupo aminoalquilo estando opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado.
Entre los grupos heteroarilo, a modo no limitante se pueden mencionar los grupos piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, imidazopiridinilo, isoquinoleinilo, dihidrobenzo furilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidroindolilo, dihidroindazolilo, benzodioxolilo.
Por grupo cicloalquilo, se hace referencia a un grupo hidrocarburo monodclico, saturado, de 5 a numeros siete enlaces, siendo entendido que el ciclo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, identicos o diferentes, elegidos entre halogeno, alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado. Entre los grupos cicloalquilo, a modo no limitante se pueden mencionar los grupos ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo.
Por isomeros opticos, se hace referencia a los diastereoisomeros y los enantiomeros. Los compuestos de formula (I) tienen al menos un centro asimetrico:
Figure imgf000004_0001
Cuando la configuracion de un compuesto de formula (I) que presenta un solo centro asimetrico no se precisa, este se obtiene en forma de una mezcla de los dos enantiomeros. Cuando la configuracion de un compuesto de formula (I) que presenta dos centros asimetricos no se precisa, este se obtiene en forma de una mezcla de diastereoisomeros.
Entre los acidos farmaceuticamente aceptables, a modo no limitante se pueden mencionar los acidos clortndrico, bromtndrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, succmico, glutarico, fumarico, tartarico, maleico, citrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, canforico. Un aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que Aki representa -(CH2)4-. Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que X representa -N(R)-. Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que X representa -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- o -CH2-N(R)-CH2-, y R representa un grupo elegido entre -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 y -Ak2-Ari-O-Ar2.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que X representa -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- o -CH2-N(R)-CH2-, R representa un grupo elegido entre -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 y -Ak2-Ari-O-Ar2, y Ak2 representa -CH2-.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que Ri y R2 representan cada uno un atomo de hidrogeno.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que R3 representa NH2. Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que R4 y R5 representan cada uno un atomo de hidrogeno.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (I) para los que Ri, R2, R4 y R5 representan cada uno un atomo de hidrogeno, R3 representa NH2, X representa -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- o -CH2-N(R)-CH2-, y R representa un grupo elegido entre -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 y -Ak2-Ari-O-Ar2.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (la), caso particular de los compuestos de formula (I):
Figure imgf000004_0002
en la que Ra representa un grupo elegido entre -CH2-AP1 y -CH2-Ari-Ar2, en los que Ari y Ar2 son tal como se han definido en la formula (I).
La presente invencion tambien tiene como objeto el metodo de preparacion de los compuestos de formula (I) a partir del compuesto de formula (II):
Figure imgf000005_0001
en la que X, R1, R2, R4 y R5 son tal como se han definido la formula (I), Y representa un grupo alcoxi C1-C4 lineal o ramificado o dialquilamino en el que los grupos alquilo son C1-C4, lineales o ramificados,
que se ponen en reaccion con CO(OG)2, en el que G representa un grupo protector del grupo funcional acido tal como alquilo o bencilo, preferentemente terc-butilo o bencilo,
en presencia de una base, para conducir al compuesto de formula (III):
Figure imgf000005_0003
en la que X, Y, R1, R2 y G son tal como se han definido anteriormente,
que se ponen en reaccion, en presencia de una base, con el compuesto Br-Aki-R'3, en el que A k es tal como se define en la formula (I), y R'3 representa N(Boc)2, Cy-N(Boc)2, Cy-Ak3-N(Boc)2 o N-Boc-piperidin-4-ilo,
para conducir al compuesto de formula (IV):
Figure imgf000005_0002
en la que X, Y, R1, R2, G, Ak1 y R'3 son tal como se han definido anteriormente,
en la que se desprotegen los grupos funcionales amino, carboxi y fosfmico, para conducir al compuesto de formula (I) o algunas de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de formula (IV) contiene al menos dos centros asimetricos:
Figure imgf000005_0004
Los diastereoisomeros del compuesto de formula (IV) se pueden separar con la ayuda de una columna quiral, permitiendo la obtencion de los compuestos opticamente puros de formula (I) con el metodo que se ha descrito anteriormente.
La nomenclature (3aR*, 4S* 6aS*), usada para los derivados de octahidrofosfolo[3,4-c]pirroles, indica una configuracion relativa. Significa que el compuesto esta en forma de una mezcla de los compuestos de configuraciones absolutas (3aR, 4S, 6aS) y (3aS, 4R, 6aR).
La presente invencion tambien tiene como objeto el metodo de preparacion de los compuestos de formula (la), caso particular de los compuestos de formula (I),
a partir del compuesto de formula (IVa), caso particular de los compuestos de formula (IV):
Figure imgf000006_0001
en la que Y y G son tal como se han definido en la formula (II), y Ga representa un grupo protector del grupo funcional amino tal como Boc,
que se somete a desbencilacion, para conducir al compuesto de formula (V):
Figure imgf000006_0002
en la que Y, G y Ga son tal como se han definido anteriormente,
que se somete a una reaccion de aminacion reductora con el aldetndo de formula R6-CHO, en la que R6 representa -Ari o -Ari-Ar2, en los que Ari y Ar2 son tal como se han definido en la formula (I), para conducir al compuesto de formula (VI):
Figure imgf000006_0003
en la que Y, G, Ga y Ra son tal como se han definido anteriormente,
en la que se desprotegen los grupos funcionales amino, carboxi y fosfrnico, para conducir al compuesto de formula (la) o a una de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de formula (IVa) comprende dos centros asimetricos:
Figure imgf000007_0001
Los diastereoisomeros del compuesto de formula (IVa) se pueden separar facilmente con la ayuda de una columna quiral, permitiendo la obtencion de los compuestos opticamente puros de formula (la) con el metodo que se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la invencion son inhibidores de TAFIa.
Por ese motivo, son utiles en la prevencion o tratamiento de los sucesos tromboticos en los pacientes en riesgo. Su uso sera interesante en el tratamiento y la prevencion de las complicaciones vasculares, mas particularmente cardiovasculares, pulmonares y cerebrovasculares relacionadas con las enfermedades aterotromboticas, ateroesclerosis, diabetes, hiperlipidemia, hipertension, enfermedades venosas cronicas, smdrome metabolico relacionado con la obesidad o cancer.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son particularmente utiles para el tratamiento, la prevencion y la prevencion secundaria del infarto de miocardio, la angina de pecho, los accidentes vasculares cerebrales sea cual sea su origen (en particular aterotrombotico, cardioembolico o causado por un fibrilacion auricular), aneurismas aorticos o la arteria de los miembros inferiores, trombosis venosas (en particular en el paciente canceroso con cateter) y la embolia pulmonar.
Los factores de riesgos vasculares y las enfermedades vasculares tales como hipertension, obesidad, diabetes, enfermedades cardiacas, enfermedades cerebrovasculares e hiperlipidemia y por lo tanto aterosclerosis desempenan un papel en la genesis de las demencias tales como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular (Qiu C., De Ronchi D. Y Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20: 380-385). Por lo tanto los compuestos de la invencion tambien seran utiles para el tratamiento y/o la prevencion de demencias tales como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular.
El TAFIa disminuye el potencial fibrinolttico endogeno. Como inhibidores de TAFIa, los compuestos de la presente invencion por lo tanto son utiles para asistir en el tratamiento agudo mediante los fibrinoltticos inyectables, tales como el tPA recombinante (por ejemplo alteplasa, tenecteplasa, reteplasa, desmoteplasa), el uPA recombinante o la estreptoquinasa, que se usan en situacion de urgencia (por ejemplo infarto de miocardio, accidente vascular cerebral). Los compuestos de la presente invencion refuerzan la actividad de estos fibrinoltticos inyectables y conducen por lo tanto a su uso con menos riesgos hemorragicos y neurotoxicos (disminucion de su dosis y por lo tanto reduccion de sus efectos secundarios).
La presente invencion tambien tiene como objeto las composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de formula (I), en combinacion con uno o varios excipientes o vehfculos inertes, no toxicos, farmaceuticamente aceptables.
La posologfa util vana de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la via de administracion, la naturaleza y la gravedad de la afeccion, y la dosis de tratamientos opcionales asociados y se distribuye de 0,5 mg a 1000 mg en una o varias tomas al dfa.
Entre las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion, se hara mencion mas particularmente a las que son adecuadas para administracion oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutanea), transcutanea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en particular comprimidos simples o en forma de gragea, comprimidos sublinguales, capsulas blandas, capsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, la composicion farmaceutica es una preparacion inyectable para administracion intravenosa.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, la composicion farmaceutica es un comprimido para administracion oral. Ademas del compuesto de formula (I), los comprimidos de acuerdo con la invencion contienen uno o varios excipientes o vehfculos tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegracion, absorbentes, colorantes, edulcorantes.
A modo de ejemplo de excipientes o vehnculos, se pueden mencionar:
♦ para los diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina,
♦ para los lubricantes: sflice, talco, acido estearico y sus sales de magnesio y calcio, polietilenglicol,
♦ para los aglutinantes: silicato de aluminio y magnesio, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y polivinilpirrolidona,
♦ para los agentes de desintegracion: agar, acido algmico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.
El porcentaje de principio activo de formula (I) en el comprimido esta comprendido preferentemente entre un 5 % y un 50 % en peso.
El compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente invencion se puede administrar en combinacion con un fibrinolftico, mas particularmente un fibrinolftico inyectable tal como tPA recombinante (por ejemplo, alteplasa, tenecteplasa, reteplasa o desmoteplasa), uPA recombinante o estreptoquinasa, o con un anticoagulante tal como, por ejemplo, warfarina, etexilato de dabigatran, rivaroxaban.
La administracion de la combinacion se puede realizar en forma de coadministracion simultanea o sucesiva de dos composiciones farmaceuticas separadas, cada una de las cuales contiene uno de los principios activos (asociacion libre), o en forma de administracion de una combinacion fija de los dos principios activos dentro de la misma composicion farmaceutica.
El compuesto de formula (I) se puede administrar en forma de una preparacion inyectable, en asociacion libre con una preparacion inyectable de alteplasa. El compuesto de formula (I) se puede administrar en forma de una preparacion inyectable, en asociacion libre con una preparacion inyectable de tenecteplasa.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion. Las estructuras de los compuestos que se describen en los ejemplos se determinaron de acuerdo con las tecnicas espectrofotometricas habituales (infrarrojos, resonancia magnetica nuclear, espectrometna de masas).
ABREVIATURAS
AcOEt: acetato de etilo
AIBN: azobisisobutironitrilo
DCM: diclorometano
DEA: dietilamina
DIBAlH: hidruro de diisobutilaluminio
DMAP: dimetilaminopiridina
DMF: dimetilformamida
DMSO o dmso: dimetilsulfoxido
DO: densidad optica
EDTA: acido etilendiamintetraacetico
eq: equivalente molar
HMPA: hexametilfosforamida
HPLC: cromatograffa en fase ftquida de alto rendimiento
IR: infrarrojo
LDA: diisopropilamiduro de litio
LiHMDS: hexametildisilazano de litio o bis(trimetilsilil)amiduro de litio
MTBE: metil terc-butil eter
PR: poder rotatorio
RMN: Resonancia Magnetica Nuclear
TAFIa: inhibidor de fibrinolisis activable por trombina activada
TEA: trietilamina
TFA: acido trifluoro acetico
THF: tetrahidrofurano
TMS: trimetilsililo
tPA: activador tisular del plasminogeno (t issue plasminogen activator)
uPa: activador del plasminogeno de tipo uroquinasa (urokinase plasminogen activator) o uroquinasa
Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Modo de operacion de sintesis de las cadenas laterales - Procedimientos I, J, K (compuestos intermedios 204 a 212)
Figure imgf000009_0001
Procedimiento I:
A una solucion de iminodicarboxilato de di-ferc-butilo (20 g, 92 mmol) en 1 l de DMF en una atmosfera de Argon y a temperature ambiente se anade en porciones carbonato de cesio (60 g, 184 mmol, 2 eq). Una agitacion vigorosa se mantiene durante 1 h antes de la adicion de 1,4-dibromobutano (99,2 g, 459 mmol, 5 eq). Despues de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtra sobre Celite y se concentra a presion reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice usando como eluyente un gradiente de heptano/AcOEt (100 % a 90:10). El compuesto intermedio 204 (26,1 g, 74,1 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 81 %.
Compuesto Intermedio 204
Figure imgf000009_0002
RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 83,60 (t, 2 H), 3,42 (t, 2 H), 1,87 (quint., 2 H), 1,73 (quint., 2 H), 1,51 (s, 18 H).
JR: 1790-1744-1693 cm-1 (C=O), 1125 cm-1 (C-O).
Compuesto Intermedio 205
Figure imgf000009_0003
El compuesto intermedio 205 se obtiene a partir de 1,3-dibromopropano de acuerdo con el procedimiento I que se ha descrito anteriormente.
Producto aislado en forma de un aceite incoloro (24,7 g, 73,0 mmol) con un rendimiento de un 79 %.
RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 83,6 (m, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,05 (quint., 2 H), 1,51 (s, 18 H).
JR: 1791-1744-1693 cm'1 (C=O), 1125 cm'1 (C-O).
Compuesto Intermedio 206
Figure imgf000010_0001
El compuesto intermedio 206 se obtiene a partir de 1,5-dibromopentano de acuerdo con el procedimiento I que se ha descrito anteriormente.
Producto obtenido en forma de un aceite incoloro (27,9 g, 76,2 mmol) con un rendimiento de un 83 %.
RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 83,60 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 1,50 (s, 18 H) ppm.
JR: 1740, 1693 (C=O), 1787 cm-1 (C=O debil).
Compuesto Intermedio 207
Figure imgf000010_0002
El compuesto intermedio 207 se obtiene a partir de 1,6-dibromohexano de acuerdo con el procedimiento I que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8 3,58 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,65-1,25 (m, 6 H), 1,45 (m, 6H), 1,51 (s, 18 H) ppm.
Procedimiento J
Compuesto Intermedio 208
Figure imgf000010_0003
A una suspension de NaH a un 60 % (0,682 g, 17 mmol, 1,5 eq) en una mezcla de THF (25 ml) y de DMF (3 ml) en argon y a temperatura ambiente, se anade en parte a parte de ferc-butiliminodicarboxilato (2,47 g, 11,37 mmol, 1 eq). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuacion se enfna a 45 °C durante 45 minutos. A esta suspension se anade a una solucion de 1,3-dibromometilbenceno (3 g, 11,37 mmol, 1 eq) en THF (100 ml). La agitacion continua a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se hidroliza gota a gota con una solucion de NH4Cl a un 10% (100 ml). La fase organica se extrae con AcOEt (2 x50 ml), se lava con una solucion saturada de NaCl (50 ml) y se seca sobre MgSO4. El disolvente se evapora a presion reducida y el producto bruto se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de Heptano/DCM (50:50 a un 100%). El compuesto intermedio 208 (2,07 g, 5,17 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 45 %.
RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 87,33 (d, 2 H), 7,3 (sl, 1 H), 83,15 (t, 1 H), 4,70 /4,68 (2s, 4 H), 1,40 (s, 18 H).
JR: 1790-1747-1699 cm'1 (C=O), 1224-1143-1110 cm'1 (C-O-C), 854-781-699 cm'1 (CHAr).
MS: m/z 422 [M+Na].
Compuesto Intermedio 209
Figure imgf000011_0001
El compuesto intermedio 209 se obtiene a partir de 1,4-dibromometilbenceno de acuerdo con el procedimiento J que se ha descrito anteriormente.
Obtencion de un solido de color blanco (2,02 g, 5,05 mmol) con un rendimiento de un 44 %.
RMN 1H: (DMSO-da, 400 MHz) 8 7,40 (d, 2 H), 7,20 (d, 2 H), 4,69 (2s, 4 H), 1,39 (s, 18 H). JR: 1767-1693 cm-1 (C=O).
MS: m/z 343 [M-C4H4
Procedimiento K
Compuesto Intermedio 210
Figure imgf000011_0002
A una solucion de 2-amino-5-metilpiridina (25 g, 230 mmol) en DCM (450 ml) a 0 °C en atmosfera de Argon se anade gota a gota diisopropiletilamina (59,34 g, 462 mmol, 2 eq). Una solucion de (Boc)2O (125,5 g, 575 mmol, 2,5 eq) se anade a continuacion gota a gota seguido por W,A/-dimetilaminopiridina (28,1 g, 230 mmol, 1 eq). La mezcla de reaccion se agita 15 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae con AcOEt (2x400 ml). Las fases organicas se recogen, se lavan con una solucion de NH4Cl a un 10 % (400 ml), con una solucion saturada de NaCl (400 ml), con una solucion de NaHCO3 a un 10 % (400 ml) y por ultimo con una solucion saturada de NaCl (400 ml). La fase organica se seca sobre MgSO4 y el disolvente se evapora a presion reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de heptano/AcOEt (de 90:10 a 75:25). El compuesto intermedio 210 (32,78 g, 106,3 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 46 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,3 (s, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 2,3 (s, 3 H), 1,45 (s, 18 H)
JR: 1742-1707 cm'1 (C=O).
Compuesto Intermedio 211
Figure imgf000011_0003
A una solucion del compuesto intermedio 210 (3,08 g, 10 mmol) y W-bromosuccinimida (1,87 g, 10,5 mmol, 1,05 eq) en CCl4 (50 ml) se anade AIBN (0,164 g, 1 mmol). El medio de reaccion se calienta a reflujo durante 20 h. Una vez a temperatura ambiente, los compuestos insolubles se filtran y la fraccion filtrada se concentra a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de DCM/AcOEt (de 99:1 a 95:5). El compuesto intermedio 211 (2,15 g, 5,56 mmol) se obtiene en forma de un solido de color blanco con un rendimiento de un 56 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,55 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 1,45 (s, 18 H)
JR: 1753-1743-1710 cm-1 (C=O).
Compuesto Intermedio 212
Figure imgf000012_0001
El compuesto intermedio 212 se obtiene a partir de 2-amino-4-metilpiridina de acuerdo con el procedimiento K que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,48 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 4,4 (s, 2 H), 1,45 (s, 18 H)
JR: 1788-1755-1724 cm'1 (C=O).
Procedimiento A - sintesis de los ejemplos 1 a 19.
Etapa A1
Figure imgf000012_0003
A una solucion de acido hipofosforoso (7,42 g, 112 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo (160 ml) en atmosfera de argon y a temperatura ambiente se anade tetraetilortosilicato (25 ml, 112 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 2 h 30 y a continuacion se enfna a temperatura ambiente. El bromoalqueno CH2=CH-(CH2)m+2-Br (0,5 eq), Pd2dba3 (0,769 g, 0,84 mmol) y Xantphos (0,356 g, 0,62 mmol) a continuacion se anade y la mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 18 h. A continuacion la solucion se filtra sobre papel de filtro a temperatura ambiente, y se concentra a presion reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida sobre columna de sflice usando un gradiente de heptano/AcOEt como eluyente. El compuesto de la etapa A1 se obtiene en forma de aceite.
Etapa A2
Figure imgf000012_0002
A una solucion desgasificada con argon durante 30 min el compuesto de la etapa A1 (233 mmol, 1 eq) en THF (870 ml) a -78 °C se anade gota a gota una solucion de LiHMDS a 1,06 M/THF (220 ml, 1,0 eq). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 h 30. A continuacion la reaccion se interrumpfa 0 °C por adicion de una solucion acuosa saturada de NaCl (870 ml). Despues de extraccion con acetato de etilo (3 x 800 ml), las fases o canicas se recogen, se lavan con una solucion saturada de NaCI, se secan sobre MgSO4 antes de su concentracion a presion reducida. A continuacion el producto en bruto se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre columna de sflice usando como eluyente una mezcla de DCM/EtOH a 95:5. El compuesto de la etapa A2 se obtiene en forma de aceite.
Etapa A3
Figure imgf000013_0001
A una solucion del compuesto de la etapa A2 (8,5 mmol, 1 eq) en THF (20 ml) a -70 °C y bajo un flujo de argon, se anade LDA (6,4 ml, 12,8 mmol, 1,5 eq). La agitacion se mantiene durante 20 min. Una solucion de dibencilcarbonato (2,88 g, 11,9 mmol, 1,4 eq) en THF (11 ml) se anade a continuacion gota a gota. La mezcla se agita 45 min, a continuacion se realiza una segunda adicion de LDA (6,4 ml, 12,8 mmol, 1,5 eq). La solucion se agita durante 2 h a -70 °C. Una solucion de NH4Cl a un 10 % (60 ml) se anade a continuacion gota a gota manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion a -70 °C. A continuacion se anade AcOEt (20 ml) y la temperatura del medio de reaccion se aumenta progresivamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion a continuacion se extrae con AcOEt (2 x 80 ml). Las fases organicas se recogen y se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presion reducida. El producto en bruto se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre columna de sflice usando como eluyente un gradiente de DCM/EtOH. El compuesto de la etapa A3 se obtiene en forma de un aceite.
Etapa A4
Figure imgf000013_0002
A una suspension de NaH a un 60 % (0,448 g, 11,14 mmol) en 5 ml de DMSO a 10 °C y bajo atmosfera de Argon, se anaden sucesivamente una solucion del compuesto intermedio 204 a 212 (7,65 mmol, 1,1 eq.) en 8 ml de DMSO y a continuacion, gota a gota, una solucion del compuesto de la etapa A3 (6,96 mmol, 1 eq) en 5 ml de DMSO. Al final de la adicion, la temperatura de la mezcla de reaccion se aumenta a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. El tratamiento se realiza a 0°C anadiendo NH4O al 10% (100 ml) a continuacion AcOEt (100 ml). Despues de decantacion, la fase acuosa se vuelve extraer con AcOEt (2x 80 ml). Las fases organicas se recogen, se lavan con una solucion de NaCl saturada (2 x 80 ml), se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presion reducida. El producto en bruto se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre columna de sflice usando como eluyente un gradiente de DCM/EtOH. El compuesto de la etapa A4, una mezcla de diastereoisomeros, se obtiene en forma de un aceite incoloro.
Etapa A5
Figure imgf000014_0001
A una solucion del compuesto de la etapa A4 (0,683 mmol, 1,0 eq) en DCM (30 ml) a 0 °C y bajo atmosfera de Argon, se anade gota a gota bromotrimetilsilano (0,721 ml, 5,47 mmol, 8 eq). La mezcla se agita 20 h a temperatura ambiente. Una evaporacion a presion reducida se realiza y a continuacion la mezcla se evapora en seco con la bomba de paletas durante 30 min. La mezcla se recoge en MeOH (30 ml), se agita durante 30 min, a continuacion se evapora a presion reducida y en seco con la bomba de paletas durante 30 min. La mezcla se recoge de nuevo en MeOH, se agita, y se evapora. Esta operacion se realiza una tercera de. El compuesto de la etapa A5 se obtiene en forma de sal de bromhidrato y se usa directamente en la reaccion siguiente de hidrogenacion.
Etapa A6 - Ejemplos 1 a 19
A una solucion del compuesto de la etapa A5 en MeOH (15 ml), se anade Pd/C (10 % en moles) a un 10 %. La mezcla se agita 18 h en atmosfera de H2 a temperatura ambiente. El catalizador se filtra sobre una frita de Whatman. La fraccion filtrada se evapora en seco. Se anaden 12 eq de TFA al producto en bruto. El producto se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre columna RP18 de fase inversa usando un gradiente de H2O/MeCN/TFA como eluyente. Despues de liofilizacion, el producto esperado (ejemplos 1 a 19), sal de TFA, se obtiene en forma de un solido de color blanco higroscopico.
EJEMPLO 1: Acido 2-(3-ammopropil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfolano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 1 se obtiene a partir del compuesto intermedio 205 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 12-11 (sl, 1H), 8,3-7,3 (sl, 3 H), 2,8 (c, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,8-1,4 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: ESI /-: infusion: [M+H]+ = 222,1
Analisis Elemental: C = 35,39 (35,83); H = 5,44 (5,11); N = 4,60 (4,18)
EJEMPLO 2: Acido 2-(4-ammobutil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfolano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 2 se obtiene a partir del compuesto intermedio 204 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 12,5 (sl, 1 H), 7,75 (sl, 3 H), 2,8 (c, 2 H), 2,21-1,6 (m, 2H), 1,9-1,35 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 6H), 1,6-1,2 (m, 2H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 236,1041 (236,1051)
Analisis Elemental: C = 38,94 (37,83); H = 5,81 (5,48); N = 4,50 (4,01)
EJEMPLO 3: Acido 2-[(6-ammopiridm-3-il)metil]-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfolano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 3 se obtiene a partir del compuesto intermedio 211 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 13 (sl, 2 H), 7,9 (sl, 3 H), 7,7 (m, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,85-1,5 (m, 5 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 271,0842 (271,0847)
Analisis Elemental: C = 41,20 (40,64); H = 4,52 (4,20); N = 8,06 (7,29)
EJEMPLO 4: Acido 2-(5-ammopentil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfolano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 4 se obtiene a partir del compuesto intermedio 206 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 12,5 (sl, 1 H), 2,78 (m, 2 H), 1,8 a 1,4 (m, 4 H), 7,68 (sl, 3 H), 2,22/1,65 (m, 2 H), 1,98/1,3 (m, 2 H), 1,52 (t, 2 H), 1,4 a 1 (m, 4 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 250,1209 (250,1208)
Analisis Elemental: C = 39,69 (39,68); H = 5,91 (5,83); N = 4,37 (3,86)
EJEMPLO 5: Acido 2-(3-ammopropil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 5 se obtiene a partir del compuesto intermedio 205 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 13,0 (sl, 1 H), 7,73 (sl, 3 H), 2,77 (m, 2 H), 1,93-1,66-1,44 (3*(m, 2+10 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 236,1051 (236,1051)
Analisis Elemental: C = 38,07 (37,83); H = 5,85 (5,48); N = 4,11 (4,01)
EJEMPLO 6: Acido 2-(5-ammopentil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 6 se obtiene a partir del compuesto intermedio 206 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,65 (sl, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 1,0-1,85 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: ESI /-: infusion: [M+H]+ = 264,1
Analisis Elemental: C = 40,84 (41,39); H = 5,66 (6,14); N = 3,76 (3,71)
EJEMPLO 7: Acido 2-(4-ammobutil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 7 se obtiene a partir del compuesto intermedio 204 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,68 (sl, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 2,02 a 1,16 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: ESI /-: infusion: [M+H]+ = 250,1
Analisis Elemental: C = 39,61 (39,68); H = 5,71 (5,83); N = 3,86 (3,86)
EJEMPLO 8: Acido 2-(4-ammobutil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfepano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 8 se obtiene a partir del compuesto intermedio 204 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 13 a 11,5 (sl, 1 H), 7,75 (sl, 3 H), 2,8 (m, 2 H), 2,1 a 1,85 (m, 2 H), 1,85 a 1,2 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: ESI /-: infusion: [M+H]+ = 264,1
EJEMPLO 9: Acido 2-[[4-(ammometil)feml]metil]-1-hidroxM-oxo-1-fosfolano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 9 se obtiene a partir del compuesto intermedio 209 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 13 a 12 (sl, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 2,1 a 1,5 (m, 6 H), 7,22 (d, 2 H), 8,3 (sl, 3 H), 3,98 (m, 2 H), 3,39/2,75 (2 dd, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 284,1048 (284,1051)
Analisis Elemental: C = 48,29 (48,84); H = 5,45 (5,99); N = 4,64 (4,38)
EJEMPLO 10: Acido 2-(5-ammopentil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfepano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 10 se obtiene a partir del compuesto intermedio 206 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 12 (sl, 1 H), 7,68 (sl, 3 H), 2,76 (m, 2 H), 2,12 a 1,9 (m, 2 H), 1,87 a 1,11 (m, 16 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 278,1518 (278,1521)
Analisis Elemental: C = 41,99 (42,97); H = 6,38 (6,44); N = 3,53 (3,58)
EJEMPLO 11: Acido 1-hidroxM-oxo-2-(2-piperidm-4-iletil)-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 11 se obtiene a partir de W-Boc-4-bromoetilpiperidina de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 12 (sl, 1 H), 8,49-8,2 (2*(m, 2 H), 3,24 (dl, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 1,94-1,65-1,45­ 1,2 (4*(m, 12 H), 1,79 (tl, 2 H), 1,39 (m, 1 H), 1,2 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 290,1526 (290,1521)
Analisis Elemental: C = 44,65 (44,67); H = 5,93 (6,25); N = 3,41 (3,47)
EJEMPLO 12: Acido 2-[[3-(ammometil)feml]metil]-1-hidroxM-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluroacetato
El ejemplo 12 se obtiene a partir del compuesto intermedio 208 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,19 (sl, 3 H), 7,3 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 3,99 (m, 2 H), 3,32/2,97 (2 dd, 2 H), 1,9 a 1,4 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 298,12 (298,120821)
Analisis Elemental: C = 47,00 (46,72); H = 4,82 (5,15); N = 3,39 (3,41)
EJEMPLO 13: Acido 2-(6-ammohexil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluoroacetato
El ejemplo 13 se obtiene a partir del compuesto intermedio 207 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,65 (sl, 3 H), 2,77 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,8 a 1,14 (m, 16 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 278,1522 (278,15212)
Analisis Elemental: C = 42,69 (42,97); H = 6,26 (6,44); N = 3,79 (3,58)
EJEMPLO 14: Acido 2-(4-ammobutN)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfocano-2-carboxflico, trifluoroacetato
El ejemplo 14 se obtiene a partir del compuesto intermedio 204 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,72 (sl, 3 H), 2,8 (m, 2 H), 2,11 a 1,32 (m, 18 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 278,1522 (278,1521)
Analisis Elemental: C = 43,34 (42,97); H = 6,35 (6,44); N = 2,91 (3,58)
EJEMPLO 15: Acido 2-[(2-ammopiridm-4-M)metN]-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluoroacetato
El ejemplo 15 se obtiene a partir del compuesto intermedio 212 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 13,5 a 12 (sl, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,87 (sl, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 3,25/3 (m, 2 H), 2 a 1,35 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 285,1012 (285,1004)
EJEMPLO 16: Acido 2-[2-(frans-4-ammociclohexN)etN]-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluoroacetato
El ejemplo 16 se obtiene a partir de [frans-4-(2-bromoetil)ciclohexil]carbamato de ferc-butilo, de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,9 (sl, 3H), 2,9 (m, 1 H), 2,01 (m, 2 H), 1,91-1,74 (2 m, 4 H), 1,64 (m, 2 H), 1,53 (m, 2 H), 1,39 (m, 2 H), 1,29-0,95 (m, 4 H), 1,11 (m, 4 H), 1,09 (m, 1 H)
RMN 13C: (300/400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 49,8, 36,8, 31,6, 30,8, 30,5, 30,5, 30,5, 23,6, 22,9
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 304,1648 (304,1677)
EJEMPLO 17: Acido 2-[2-(c/s-4-ammociclohexN)etN]-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfmano-2-carboxflico, trifluoroacetato
El ejemplo 17 se obtiene a partir de [cis-4-(2-bromoetil)ciclohexil]carbamato de ferc-butilo, de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,9 (sl, 3H), 3,15 (m, 1 H), 1,96-1,62 (2m, 2 H), 1,94-1,73 (2m, 2 H), 1,71­ 1,65 (2m, 2 H), 1,68-1,65 (2m, 2 H), 1,56-1,39 (m, 4 H), 1,49-1,36 (2m, 2 H), 1,38 (m, 1 H), 1,23-1,16 (2m, 2 H) RMN 13C: (400/500 MHz MHz, dmso-d6) 6 ppm 173,3, 51, 47,9, 34, 31, 28,7, 27,9, 26,5, 26,5, 23,4, 21,6
RMN 13C: (400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 173,3, 51, 47,9, 34, 31, 28,7, 27,9, 26,5, 26,5, 23,4, 21,6
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 304,1671 (304,1677)
Analisis Elemental: C = 45,47 (46,05); H = 6,68 (6,52); N = 3,58 (3,36)
EJEMPLO 18: Acido 2-(5-ammopentil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfocano-2-carboxflico, trifluoroacetato
El ejemplo 18 se obtiene a partir del compuesto intermedio 206 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 12,0-11,0 (sl, 1H), 7,7 (m, 3 H), 2,8 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,9-1,3 (m, 18 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 292,1656 (292,1677)
Analisis Elemental: C = 44,17 (44,45); H = 6,69 (6,71); N = 3,42 (3,46)
EJEMPLO 19: Acido 2-(5-ammopentil)-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfonano-2-carboxflico, trifluoroacetato
El ejemplo 19 se obtiene a partir del compuesto intermedio 206 de acuerdo con el procedimiento A que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 12,4-11 (sl, 1 H), 7,7 (sl, 3 H), 2,75 (t, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,9-1,2 (m, 20 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 306,1834 (306,1834)
Analisis Elemental: C = 45,54 (45,82); H = 6,98 (6,97); N = 3,26 (3,34)
Procedimiento B - Sintesis de los fosfinanos
Etapa B1 (Compuesto Intermedio 6)
Figure imgf000017_0001
A una solucion de fenilacetaldelffdo (28,74 g, 239 mmol) en DCM (380 ml) y a temperatura ambiente se anade, en porciones (trifenilfosforiliden)acetato de etilo (100 g, 287 mmol, 1,2 eq). El medio de reaccion se agita 20 h a temperatura ambiente a continuacion la mezcla se concentra a vado. El residuo se recoge en heptano (400 ml), se agita durante 1 h y a continuacion la fraccion insoluble se filtra. El heptano se evapora a vado y el residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente una mezcla de Heptano/DCM (60:40). El compuesto intermedio 6 (27,25 g, 143 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 60 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,3 (t, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 7,2 (d, 2 H), 7,1 (dt, 1 H), 5,8 (d, 1 H), 4,2 (cuad, 2 H), 3,5 (d, 2 H), 1,3 (t, 3 H) IR (cm-1): 1716, 1653
Etapa B2 (Compuesto Intermedio 7)
Figure imgf000017_0002
A una solucion del compuesto intermedio 6 (28,35 g, 149 mmol) en DCM (375 ml) a temperatura ambiente y en atmosfera de Argon se anade una solucion de DIBA1H 1 M en THF (355 ml, 355 mmol). Despues de 45 minutos a 0 °C, el medio de reaccion se agita 16 h a temperatura ambiente. A continuacion el medio de reaccion se enfffa a 0 °C y se trata con HCl 3 N (300 ml). La mezcla se extrae con DCM (350 ml), la fase organica se lava con H2O (2x100 ml), ese caso de Na2SO4 y a continuacion se evapora a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente una mezcla de Heptano/AcOEt (75:25). El compuesto intermedio 7 (16,05 g, 108 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 72 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,1-7,4 (m, 5 H), 5,65-5,9 (2m, 2 H), 4,1 (d, 2 H), 3,35 (d, 2 H), 1,5 (m, 1 H) IR (cm-1): 3600-3200, 1716, 1650
Etapa B3 (Compuesto Intermedio 8)
Figure imgf000017_0003
La mezcla del compuesto intermedio 7 (3,7 g, 25 mmol), con trietilortoacetato (16,2 g, 100 mmol, 4 eq) y acido propionico (5 gotas) se agita 1 h 20 en un microondas (250 W) a 140 °C. La mezcla se recoge con Et2O (300 ml) y H2O (100 ml). La fase organica a continuacion se lava con H2O (100 ml), se seca sobre MgSO4 a continuacion se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente una mezcla de heptano/AcOEt (80:20). El compuesto intermedio 8 (4,53 g, 20,7 mmol) se obtiene en forma de un aceite con un rendimiento de un 83 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,15-7,3 (m, 5 H), 5,7 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4,1 (c, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,7 (m, 2 H), 2,25-2,4 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H)
IR (cm-1): 1732, 699-747
Etapa B4 (Compuesto Intermedio 9)
Figure imgf000018_0001
A una solucion del compuesto intermedio 8 (17,58 g, 80,5 mmol) en THF (275 ml) a 0 °C y bajo atmosfera de Argon, se anade en porciones LiAlH4 (6,12 g, 161 mmol, 2 eq). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de LiAlH4 se hidroliza mediante la adicion de H2O (4,2 ml) y a continuacion con una solucion de NaOH al 20 % (3,4 ml) y H2O (15,4 ml). La fraccion precipitada y la fraccion filtrada se evapora a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente una mezcla de heptano/AcOEt (70:30). El compuesto intermedio 9 (8,09 g, 45,9 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 57 %.
Etapa B5 (Compuesto Intermedio 10):
Figure imgf000018_0002
A una solucion del compuesto intermedio 9 (8,09 g, 45,9 mmol) y CBr4 (30,4 g, 91,8 mmol) a temperatura ambiente en Et2O (325 ml) se anade en porciones trifenilfosfina (24,07 g, 91,8 mmol, 2 eq). La mezcla se agita durante 16 h. El medio de reaccion se filtra y la fraccion filtrada se evapora a vado. El residuo se recoge en heptano (250 ml), se agita durante 30 minutos a continuacion se filtra. La fraccion filtrada se evapora a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando heptano como eluyente. El compuesto intermedio 10 (8,64 g, 36 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 78 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,28 (t, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7,13 (d, 2 H), 5,53 (ddd, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 2,65 (d, 2 H), 2,53 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H)
IR (cm-1): 916, 739-698
Etapa B6 (Compuesto Intermedio 11)
Figure imgf000018_0003
A una solucion de acido hipofosforoso (1,1 g, 16,7 mmol) en acetonitrilo (25 ml) en atmosfera de Argon y a temperatura ambiente se anade tetraetilortosilicato (3,48 g, 16,7 mmol, 1 eq). La mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 2 h30 a continuacion se enfna a temperatura ambiente. El medio de reaccion se desgasifica con argon, a continuacion se anaden sucesivamente compuesto intermedio 10 (2 g, 8,36 mmol) en solucion en MeCN (5 ml), Xantphos (0,048 g, 0,0836 mmol) a continuacion Pd2dba3 (0,038 g, 0,0418 mmol). La mezcla se calienta al reflujo durante 16 h. Despues de evaporacion a vado, el residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando AcOEt como eluyente. El compuesto intermedio 11 (1,61 g, 4,85 mmol) se obtiene en forma de un aceite con un rendimiento de un 58 %.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm centrado en 6,95 (d, 1 H), 7,3 (t, 2 H), 7,2 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 2,59 (d, 2 H), 1,9 (m, 1 H), 1,78 (m, 4 H), 1,45 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H)
JR (cm-1): 2343
Etapa B7 (Compuesto Intermedio 12)
Figure imgf000019_0001
A una solucion del compuesto intermedio 11 (1,6 g, 4,8 mmol) en 50 ml de THF et en atmosfera de Argon, se anade gota a gota a -78 °C una solucion de LiHMDS a 1,06 M en THF (4,53 ml, 4,8 mmol, 1 eq). El medio de reaccion se agita 30 minutos a -78 °C a continuacion durante 4 h 30 a temperature ambiente antes de su tratamiento con una solucion saturada de NaCl (50 ml). Despues de la adicion de AcOEt (150 ml), la fase organica se seca sobre MgSO4 y a continuacion se evapora a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando una mezcla de DCM/EtOH (95:5) como eluyente. El compuesto intermedio 12 (0,889 g, 3,52 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 73 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,3 (t, 2 H), 7,2 (t, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 2,6/2,51 (2d, 2 H), 2,1-1,8 (m, 4 H), 1,8-1,55 (m, 3 H), 1,5-1,3 (m+t, 5 H)
IR (cm-1): 3433
Etapa B8 (Compuesto Intermedio 13)
Figure imgf000019_0002
A una solucion del compuesto intermedio 12 (0,875 g, 3,47 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C y bajo atmosfera de Argon, se anade una solucion de LDA 2 M en THF (2,6 ml, 5,2 mmol, 1,5 eq). Despues de 40 minutos, una solucion de dibencilcarbonato (1,18 g, 4,85 mmol) en THF (5 ml) se anade gota a gota. El medio de reaccion se agita 1 h la continuacion se anaden 1,5 eq de LDA 2 M en THF (2,6 ml, 5,2 mmol). Despues de 4 h a -78 °C, el medio de reaccion se hidroliza en frio con una solucion acuosa de NH4Cl al 10 % (9 ml). A continuacion se anaden AcOEt (18 ml) y una solucion acuosa de NH4Cl al 10 % (18 ml). Despues de volver a temperatura ambiente, el medio de reaccion se extrae con AcOEt (2 x 50 ml). La fase organica se seca sobre MgSO4 y a continuacion se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando una mezcla de DCM/EtOH (97,5:2,5) como eluyente. El compuesto intermedio 13 (0,996 g, 2,58 mmol) se obtiene en forma de un aceite con un rendimiento de un 74 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,4-7 (m, 10 H), 5,18 (s, 2 H), 4,15-3,9 (m, 2 H), 3,2-2,8 (1 dd, 1 H), 2,58 (d, 2 H), 2,3-1,4 (m, 7 H), 1,25 (t, 3 H)
JR (cm-1): 1726
Etapa B9 (Compuesto Intermedio 14)
A una suspension de hidruro sodico (0,150 g, 3,75 mmol, 1,6 eq) en DMSO (5 ml) se anaden de forma sucesiva gota a gota una solucion del compuesto intermedio 206 (1,11 g, 3,03 mmol, 1,3 eq) en DMSO (5 ml) y una solucion del compuesto intermedio 13 (0,9 g, 2,33 mmol) en DMSO (4 ml). Despues de 4 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se anade a 0 °C sobre una mezcla (1:1) de una solucion de NH4Cl a un 10 % (100 ml) y AcOEt (100 ml). La fase acuosa se vuelve a extraer con AcOEt (2 x 50 ml). Las fases organicas se recogen, se secan sobre MgSO4 y a continuacion se concentran a vado. El compuesto intermedio 14 obtenido de ese modo se usa directamente sin purificacion adicional.
Etapa B10 (Compuestos Intermedios 15 y 16)
A una solucion del compuesto intermedio 14 (1,56 g, 2,33 mmol) en DCM (125 ml) a temperatura ambiente y en atmosfera de argon, se anade TMSBr (3,68 ml, 28 mmol, 12 eq). El medio de reaccion se agita 16 h a temperatura ambiente antes de su concentracion a vado. El aceite obtenido se recoge en MeOH (60 ml), se agita durante 30 min y se concentra a vado. La misma operacion se repite 2 veces. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa en fase inversa usando como eluyente un gradiente de H2O/MeCN/TFA. Los compuestos intermedios 15 (0,423 g, 0,95 mmol) y a continuacion 16 (0,155 g, 0,35 mmol) (en el orden de elucion) se obtienen en forma de solidos de color blanco despues de liofilizacion con rendimientos respectivos de un 41 % y de un 15%. La configuracion absoluta de los compuestos intermedios 15 y 16 no se ha verificado.
Compuesto Intermedio 15: 2-(5-Aminopentil)-4-bencil-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfinano-2-carboxilato de bencilo, trifluoroacetato - dia 1 racemico
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 12 (m, 1 H), 7,75 (m, 3 H), 7,35-7,05 (m, 10 H), 5,18/5 (2d, 2 H), 2,6 (m, 3 H), 2,4 (dd, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,9-1,5 (m, 8 H), 1,4 (m, 2 H), 1,15 (m, 2 H), 0,8/0,52 (2m, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm -74
IR (cm-1): 3300-2500, 1716, 1678
Compuesto Intermedio 16: 2-(5-Aminopentil)-4-bencil-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfinano-2-carboxilato de bencilo, trifluoroacetato - dia 2 racemico
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,4 (m, 5 H), 7,25 (t, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7 (d, 2 H), centrado en 5,11 (AB, 2 H), 7,65 (m, 3 H), 2,71 (m, 2 H), 2,4 (d, 2 H), 1,95-1,1 (m, 15 H)
RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm -74
IR (cm-1): 3300-2500, 1774, 1716, 1676
EJEMPLO 20: Acido 2-(5-aminopentM)-4-benciM-hidroxi-1-oxo-1-fosffnano-2-carboxiMco, dia 1 racemico
El compuesto intermedio 15 (0,413 g, 0,74 mmol) en solucion en 60 ml de una mezcla (3:1) de H2O/MeOH se agita a temperatura ambiente en atmosfera de H2, en presencia de Pd al 10 %/C (41 mg) durante 4 h. El medio de reaccion se filtra y a continuacion se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa en fase inversa usando como eluyente un gradiente de H2O/MeCN. El ejemplo 20 (0,209 g, 0,591 mmol) se obtiene en forma de un solido de color blanco despues de liofilizacion con un rendimiento de un 80 %.
RMN 1H: (500 MHz, D2O) 6 ppm 7,3 (t, 2 H), 7,24 (d, 2 H), 7,19 (t, 1 H), 2,59/2,37 (m, 2 H), 2,41 (t, 2 H), 1,91/1,55 (m, 2 H), 1,77/1,6 (m, 2 H), 1,77/1,35 (m, 2 H), 1,64/1,38 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,24 (m, 2 H), 1,16/1,1 (m, 2 H), 0,7 (m, 2 H)
RMN 13C: (500 MHz, D2O) 6 ppm 129,2, 128,2, 125,7, 42,5, 40, 35,5, 35,4, 31,3, 31,1, 30,2, 26, 25,9, 22,8
IR (cm-1): 3300-2100, 1691, 1631, 1605
Analisis Elemental: C = 60,65 (61,18); H = 7,58 (7,99); N = 3,91 (3,96)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 354,1831 (354,1834)
EJEMPLO 21: Acido 2-(5-aminopentM)-4-bencil-1-hidroxi-1-oxo-1-fosfinano-2-carboxnico, dia 2 racemico
El compuesto intermedio 16 (0,148 g, 0,265 mmol) en solucion en 20 ml de una mezcla (3:1) de H2O/MeOH se agita a temperatura ambiente en atmosfera de H2, en presencia de Pd al 10 %/C (15 mg) durante 2 h30. El medio de reaccion se filtra y a continuacion se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa en fase inversa usando como eluyente un gradiente de H2O/MeCN. El ejemplo 21 (0,053 g, 0,15 mmol) se obtiene en forma de un solido de color blanco despues de liofilizacion con un rendimiento de un 56 %.
RMN 1H: (500 MHz, D2O) 6 ppm 7,29 (t, 2 H), 7,2 (d, 2 H), 7,2 (t, 1 H), 2,57 (t, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 1,84 (m, 1 H), 1,81/1,33 (m)+(m, 1 1 H), 1,78/1,29 (m)+(m, 1 1 H), 1,69/1,31 (m)+(m, 1 1 H), 1,68/1,27 (m)+(m, 1 1 H), 1,41/1,19 (m)+(m, 1 1 H), 1,38 (m, 2 H), 1,2 (m, 2 H)
RMN 13C: (500 MHz, D2O) 6 ppm 129,3, 128,2, 125,7, 43, 42,4, 40, 35,9, 34,6, 30,4, 29,4, 27, 26,7, 25
IR (cm-1): 3250-1800, 1694+1661, 1618
Analisis Elemental: C = 61,18 (61,18); H = 7,90 (7,99); N = 3,96 (3,96)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 354,1837 (354,1834)
De la misma forma, los ejemplos 22 y 23 se obtienen de acuerdo con el procedimiento B que se ha descrito anteriormente sustituyendo compuesto intermedio 206 por el compuesto intermedio 204.
EJEMPLO 22: Acido 2-(4-aminobutil)-4-benciM-hidroxi-1-oxo-1-fosfinano-2-carboxnico, dia 1 racemico
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,7 (sl, 3 H), 7,3 (dd, 2 H), 7,2 (dd+t, 3 H), 2,7 (m, 2 H), 2,55-2,4 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,8-13 (m, 10 H), 1,1-0,85 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 340,1677 (340,1677)
Analisis Elemental: C = 51,00 (50,33); H = 5,90 (6,00); N = 3,22 (3,09)
EJEMPLO 23: Acido 2-(4-aminobutM)-4-benciM-hidroxi-1-oxo-1-fosfinano-2-carboxiMco, dia 2 racemico
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 15,8 (m, 2 H), 7,95 (m, 2 H), 7,25 (t, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7,1 (d, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,6-2,35 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,75-1 (m, 12 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 340,1683 (340,1677)
Analisis Elemental: C = 60,20 (60,17); H = 7,34 (7,72); N = 3,96 (4,13)
Smtesis de los azafosfinanos
Compuesto Intermedio 17
Figure imgf000021_0001
El compuesto intermedio 17 se sintetizo usando un procedimiento descrito en la bibliograffa por V. Gouverneur et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 10803.
A una solucion de diclorofosfinato de etilo (10 ml, 84,26 mmol) en 100 ml de THF a -78 °C y bajo atmosfera de Argon, se anade una solucion a 1 M en THF de bromuro de vinil magnesio (170 ml, 170 mmol, 2 eq). La agitacion se mantiene durante 1 h a -78 °C. A continuacion se anade EtOH (30 ml) gota a gota y la temperatura de la reaccion se aumenta a temperatura ambiente. El medio de reaccion a continuacion se concentra a presion reducida y el residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando una mezcla de DCM/EtOH (96:4) como eluyente. El compuesto intermedio 17 (6,37 g, 43,6 mmol) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de un 52 %.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO - d6) 86,1-6,4 (m, 6H), 83,90 (c, 2H), 81,25 (t, 3H).
IR (cm-1): 3500 (OH(H2O)), 1609 (C=C), 1210 (P=O), 1032 y 935 cm'1 (P-O).
GC : tr 5,83 min.
Compuesto Intermedio 18
Figure imgf000021_0002
A una solucion del compuesto intermedio 17 (6,37 g, 43,6 mmol) en un autoclave y bajo atmosfera de Argon, se le anade de una vez W-bencilamina (4,79 ml, 43,6 mmol, 1 eq.) La mezcla de reaccion se calienta a 100 °C, se agita durante 16 h y se concentra a presion reducida. El residuo se recoge con AcOEt (100 ml), la fase organica se lava con una solucion de NaCl saturada (3 x 100 ml) y se seca con MgSO4. El disolvente se evapora y el residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando una mezcla de DCM/EtOH (95:5) como eluyente. El compuesto intermedio 18 (8,68 g, 34,3 mmol) se obtiene en forma de un aceite de color amarillento con un rendimiento de un 79 %.
RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 87,31 (m, 5H), 4,08 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,35 (t, 3H).
GC : tr 12,29 min.
Compuesto Intermedio 19
Figure imgf000022_0001
A una solucion del compuesto intermedio 18 (6,38 g, 25,19 mmol) en THF (30 ml) a -70 °C y bajo atmosfera de Argon, se anade una solucion de LDA (75,6 ml, 37,8 mmol, 1,5 eq) a 2 M en THF. Despues de 15 min a -70 °C, una solucion de Boc2O (7,68 g, 35,3 mmol, 1,4 eq) en 30 ml de THF se anade a continuacion gota a gota. La agitacion se mantiene durante 90 min y 1,5 eq de LDA (75,6 ml, 37,8 mmol) a continuacion se anaden gota a gota. Al final de la adicion, el medio de reaccion se mantiene a -70 °C durante 90 min. Una solucion saturada de NH4Cl (30 ml) asf como AcOEt (60 ml) se anaden y la temperatura del medio de reaccion se aumenta lentamente a temperatura ambiente. A continuacion el producto se extrae con AcOEt (2 x 150 ml). Las fases organicas se recogen, se lavan con una solucion saturada de NaCl (2x150 ml), se secan sobre MgSO4 y se concentran a presion reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/THF (de 95:5 a 40:60) como eluyente. El compuesto intermedio 19 (6,73 g, 19,04 mmol) se obtiene en forma de un aceite de color amarillento con un rendimiento de un 76 %.
RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 87,35 a 7,2 (m, 5H), 84,3 a 4,05 (m, 2H), 83,60 (dd, 2H), 83,3 a 2,5 (m, 5H), 82,1 a 1,8 (m, 2H), 81,50 (s, 9H), 81,35 (t, 3H).
IR (cm'1): 3500 (OH), 1721 (C=O), 1150 (P=O), 1032 y 935 (P-O).
MS, m/z 355 [M+1].
Procedimiento C: Modo de operacion de alquilacion del compuesto intermedio 19
A una solucion del compuesto intermedio 204 a 212 (5 mmol, 1 eq) en DMSO (10 ml) en atmosfera de Argon, se anade en porciones NaH a un 60 % (8 mmol, 1,6 eq) a 10 °C. El compuesto intermedio 19 (5 mmol) en solucion en DMSO (5 ml) a continuacion se anade a la suspension y la mezcla se agita durante 4 h a temperatura ambiente. El medio de reaccion a continuacion se hidroliza con una solucion acusa de NH4Cl (50 ml) y se extrae con AcOEt (2 x 100 ml). La fase organica se lava con H2O (2 x 100 ml), se seca sobre MgSO4 y se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de DCM/AcOEt (90:10 a 50:50). El compuesto intermedio 20a-f se obtiene en forma de una mezcla de 4 diastereoisomeros.
Procedimiento D: Desproteccion de los grupos funcionales amino y fosfrnico
A una solucion del compuesto intermedio 20a-f (5 mmol) en DCM (40 ml) en atmosfera de Argon y a temperatura ambiente, se anade gota a gota TMSBr (7,92 ml, 60 mmol, 12 eq). La mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente y a continuacion se concentra a vado. El residuo se recoge en MeOH (40 ml) y se agita 20 min a temperatura ambiente antes de su evaporacion en seco. La fraccion evaporada se ponen solucion en DCM (20 ml) y se anade acido trifluoroacetico (44,6 ml, 60 mmol, 12 eq). El medio de reaccion se agita 10 h a temperatura ambiente y a continuacion se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa en fase inversa usando como eluyente un gradiente de H2O/MeCN. El producto final (ejemplos 24 a 30) (zwitterion o sal de TFA), mezcla de 2 enantiomeros, se obtiene en forma de un solido de color blanco despues de liofilizacion.
Compuesto Intermedio 20a: 3-{3-[Bis(terc-butoxicarbonN)amino]propN}-1-bencN-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 20a se obtiene a partir de los compuestos intermedios 19 y 205 de acuerdo con el procedimiento C que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,35-7,2 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), centrado en 3,52 (AB, 2 H), 3-2,25 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,45/1,35 (2s, 27 H), 1,2 (t, 3 H), 1,2 (m, 2 H)
EJEMPLO 24: Acido 3-(3-aminopropil)-1-bencN-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxnico
El ejemplo 24 se obtiene a partir del compuesto intermedio 20a de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,5 (m, 5 H), centrado en 4,35 (AB, 2 H), 3,75/3,35 (2m, 2 H), 3,5/3,15 (2 dd, 2 H), 2,92 (t, 2 H), 2,3/1,8 (2m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,6-1,4 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 327,1478 (327,1473)
Analisis Elemental: C = 55,38 (55,21); H = 6,85 (7,10); N = 8,41 (8,58)
Compuesto Intermedio 20b: 3-{4[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-bencil-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 20b se obtiene a partir de los compuestos intermedios 19 y 204 de acuerdo con el procedimiento C que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 87,30 (m, 5 H), 3,97 (m, 2 H), 3,63-3,43 (dd, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,93-2,33 (m, 2 H), 2,79 a 2,47 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,43 (m, 2 H), 1,42 (s, 18 H), 1,36 (s, 9 H), 1,21 (t, 3 H), 0,83 (m, 2 H).
JR (cm-1): 1744, 1711 cm'1 (C=O), 1276 cm'1 (P=O).
EJEMPLO 25: Acido 3-(4-aminobutil)-1-bencil-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 25 se obtiene de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente a partir del compuesto intermedio 20b.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,2 (sl, 3 H), 7,3 (m, 5 H), 3,7/3,5 (2*(d, 1+1 H), 3,05/2,4 (2*(m, 1 1 H), 2,75/2,55 (2*(m, 1+1 H), 2,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 1 H), 1,6-1,1 (m, 7 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 341,1628 (341,1630)
Analisis Elemental: C = 55,99 (56,46); H = 7,14 (7,40); N = 8,13 (8,23)
Compuesto Intermedio 20c: 3-{5-Bis(terc-butoxicarbonil)amino]pentil}-1-bencil-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 20c se obtiene a partir de los compuestos intermedios 19 y 206 de acuerdo con el procedimiento C que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,32-7,2 (m, 5 H), 3,99 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), centrado en 3,5 (AB, 2 H), 3-2,3 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,45/1,35 (2s, 27 H), 1,35/1,15 (2m, 4 H), 1,2 (t, 3 H), 0,75 (m, 2 H)
EJEMPLO 26: Acido 3-(5-aminopentil)-1-bencN-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 26 se obtiene a partir del compuesto intermedio 20c de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,5 (m, 5 H), centrado en 4,32 (AB, 2 H), 3,7/3,35 (2m, 2 H), 3,5/3,1 (2 dd, 2 H), 2,9 (t, 2 H), 2,2/1,78 (2m, 2 H), 1,95/1,45 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 355,1792 (355,1786)
Analisis Elemental: C = 58,04 (57,62); H = 7,37 (7,68); N = 7,95 (7,90)
Compuesto Intermedio 20d: 1-Bencil-3-({6-[bis-terc-butoxicarbonM)amino]piridin-3-il}metil)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 20d se obtiene a partir de los compuestos intermedios 19 y 211 de acuerdo con el procedimiento C que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,18 (s, 1 H), 7,4-7,25 (m, 6 H), 7,18 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,58/3,5 (2d, 2 H), 3-2,6 (m, 4 H), 2,25/2,1 (2m, 2 H), 1,4 (s, 27 H), 1,2 (t, 3 H)
EJEMPLO 27: Acido 3-[(6-aminopiridin-3-M)metil]-1-bencN-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 27 se obtiene a partir del compuesto intermedio 20d de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,51 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,4-7,25 (m, 5 H), 6,75 (d, 1 H), centrado en 4,25 (AB, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,4 (dd+m, 2 H), 2,95 (dd, 1 H), 2,7 (dd, 1 H), 2,6 (dd, 1 H), 2,28/1,85 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 376,1418 (376,1426)
Analisis Elemental: C = 57,18 (57,60); H = 5,82 (5,91); N = 11,25 (11,19)
EJEMPLO 28: Acido 3-[(2-aminopiridin-4-M)metil]-1-bencil-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxnico
El ejemplo 28 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 19 y 212 de acuerdo con los procedimientos C y D que se han descrito anteriormente sin purificacion intermedia.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (dl, 1 H), 7,4 (m, 5 H), 6,55 (m, 2 H), 4,6/4 (dd, 2 H), 3,9-3,4 (m, 2 H), 3,6/2,75 (dd, 2 H), 3/2,7 (dd, 2 H), 2,3/1,9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 376,1428 (376,1426)
Analisis Elemental: C = 56,70 (57,60); H = 5,45 (5,91); N = 10,87 (11,19)
Compuesto Intermedio 20e: 1-Bencil-3-(3-{[bis-(terc-butoxicarbonM)amino]metN}-bencN)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 20e se obtiene a partir de los compuestos intermedios 19 y 208 de acuerdo con el procedimiento C que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,4-7,3 (m, 5 H), 7,15 (t, 1 H), 7,1 (sl, 1 H), 7,05/6,95 (d, 2 H), 4,6 (s, 2 H), 4 (m, 2 H), 3,7/3,45 (dd, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 2,9/2,15 (m, 2 H), 2,7/2,55 (dd, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,4 (s, 27 H), 1,2 (t, 3 H)
EJEMPLO 29: Acido 3-[[3-(aminometil)fenN]metN]-1-bencN-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 29 se obtiene a partir del compuesto intermedio 20e de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,3 (m, 5 H), 7,3-7,05 (m, 4 H), 4,4/3,95 (dd, 2 H), 4 (dd, 2 H), 3,8-3,3 (m, 2 H), 3,55/2,75 (dd, 2 H), 3/2,7 (dd, 2 H), 2,2/1,8 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 389,1623 (389,1630)
Analisis Elemental: C = 61,37 (61,85); H = 6,30 (6,49); N = 7,05 (7,21)
Compuesto Intermedio 20f: 1-BencN-3-(4-{[bis(terc-butoxicarbonM)amino]metN)}bencN)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 20f se obtiene a partir de los compuestos intermedios 19 y 209 de acuerdo con el procedimiento C que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,35 (m, 5 H), 6,99 (d, 2 H), 6,91 (d, 2 H), 4,6 (s, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,5 (s, 2 H), 3,27 (m, 2 H), 2,95/2,22 (2*m, 2 H), 2,75/2,49 (2*m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,35 (2*s, 27 H), 1,18 (t, 3 H)
RMN 13C: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 152, 138, 137, 135, 130, 128, 126, 82, 62, 60, 55,5, 50,5, 48,5, 34, 28, 24,5, 16
EJEMPLO 30: Acido 3-[[4-(aminometil)fenN]metN]-1-bencN-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 30 se obtiene a partir del compuesto intermedio 20f de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,2 (m, 5 H), 7,1/7 (dd, 4 H), 4,3/3,9 (dd, 2 H), 4 (m, 2 H), 3,7-3,25 (m, 2 H), 3,45/2,65 (dd, 2 H), 2,9/2,65 (dd, 2 H), 2,15/1,75 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 389,1623 (389,1630)
Analisis Elemental: C = 61,41 (61,85); H = 6,36 (6,49); N = 7,40 (7,21)
Compuesto Intermedio 20b: 3-{4[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-bencN-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
En un globo tricol de 1 l equipado con una agitacion mecanica se introducen sucesivamente en una atmosfera de argon DMSO (30 ml) y NaH a un 60 % (8,48 g, 212 mmol, 1,5 eq). El globo se mantiene a temperatura ambiente con la ayuda de un bano de agua. Una solucion del compuesto intermedio 204 (54,6 g, 155 mmol, 1,1 eq) en DMSO (25 ml) se anade a continuacion gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Una solucion del compuesto intermedio 19 (50 g, 141,5 mmol) en DMSO (120 ml) se anade a continuacion gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Despues del final de la adicion, a continuacion se anaden 100 ml de THF anhidro para poder mantener una agitacion. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se enfna con la ayuda de un bano de agua con hielo y se hidroliza mediante la adicion de 500 ml de una solucion saturada de NH4CL La mezcla a continuacion se extrae con AcOEt (3 x 300 ml). Las fases organicas a continuacion se recogen, se lavan con una solucion saturada de NaCl (2 x 300 ml), y se secan sobre MgSO4 antes de ser concentradas a presion reducida. El residuo de color amarillento (92,5 g) obtenido de este modo, a continuacion se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando una mezcla de CH2Cl2/AcOEt/MeOH como eluyente. El producto esperado (69,3 g, 110,9 mmol), mezcla de 4 diastereoisomeros, se obtiene en forma de un solido de color blanco con un rendimiento de un 78 %.
Procedimiento E: Modo de operacion de desbencilacion por hidrogenolisis
Compuesto Intermedio 21: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
En un globo de 2 l a temperatura ambiente y bajo flujo de argon se introducen de forma sucesiva el compuesto intermedio 20b (73,6 g, 117,8 mmol), etanol (1 l), Pd/C (7,36 g, 10 % masico) y HCl a un 37 % (7,85 ml, 0,8 eq). A continuacion el argon se sustituye por una atmosfera de hidrogeno. La reaccion va seguida por LC/MS. Despues de 4h, la reaccion es total y el catalizador se filtra sobre fibra de vidrio. La fraccion filtrada se evapora en seco con el fin de obtener un aceite de color amarillo que se recoge en AcOEt (400 ml) y con una solucion de NaHCO3 a un 10 % (400 ml). Despues de decantacion, la fase acuosa se extrae con AcOEt (3 x 100 ml). Las fases organicas se reunen y a continuacion se lavan con una solucion saturada en NaCl (400 ml), se secan sobre MgSO4 y se concentran para conducir al compuesto intermedio 21 esperado en forma de un solido de color blanco (57,6 g, 107,7 mmol) con un rendimiento de un 91 %.
RMN 1H: (DMSO-da, 400 MHz) 54,05 a 3,85 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,1 a 2,6 (m, 4 H), 2,3 -1,7 (m, 4H), 1,45 (s, 18 H), 1,40 (s, 9 H), 1,20 (t, 3 H), 1,5-0,9 (m, 4 H).
1R (cm-1): 3100-3500 cm-1 (OH), 3314 cm-1 (NH), 1712-1693 cm-1 (C=O).
Procedimiento L: Modo de operacion de sintesis de los aldehidos Ar2-Ari-CHO mediante un acoplamiento de Suzuki
Los aldeh^dos no disponibles en el mercado se prepararon siguiendo el procedimiento que se describe a continuacion:
En un globo de 1 l en atmosfera de argon a temperatura ambiente se introducen sucesivamente etanol (500 ml), acido boronico Ar2-B(OH)2 (92,7 mmol, 1,2 eq) y bromoarilaldel-ndo o bromoheteroarilaldel-ndo Br-Ar-i-CHO (77,3 mmol). La solucion se desgasifica con Argon durante 15 min. Pd(PPh3)4 (1,78 g, 1,55 mmol) y Na2CO3 (92,7 ml de una solucion 2 M en H2O, 185 mmol, 2,4 eq) se introducen a continuacion en una porcion. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 5 h. A continuacion el medio se evapora en seco. El residuo se recoge con DCM (1 l) y H2O (200 ml). Despues de decantacion, la fase acuosa se extrae con DCM (200 ml). Las fases organicas se reunen y a continuacion se lavan con una solucion saturada de NaCl (400 ml), se secan sobre MgSO4 y se concentran a presion reducida. A continuacion el residuo se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice. El producto esperado se obtiene con rendimientos de un 59 a un 94 %.
Compuesto Intermedio 213
Figure imgf000025_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,89 (s, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 7,77 (td, 1 H), 7,63 (tl, 1 H), 7,54 (dl, 1 H), 7,54/7,4 (2m, 4 H)
Compuesto Intermedio 214
Figure imgf000025_0002
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,72 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,4 (d, 1 H)
Compuesto Intermedio 215
Figure imgf000025_0003
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,91 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,64 (t, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,44 (dd, 1 H)
DEI (70eV): TM1+. = 250
Compuesto Intermedio 216
Figure imgf000026_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,59 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 7,81 (t, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H)
Compuesto Intermedio 217
Figure imgf000026_0002
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,2 (s, 1 H), 8,1 (dd, 1 H), 7,85 (m, 2 H), 7,4 (m, 2 H), 7,3 (dd+s, 2 H), 7,2 (td, 1 H)
RMN 19F: (400 MHz, CDCI3) δ ppm -101,1
GC-EI (70eV): [M]+. = 256
Compuesto Intermedio 218
Figure imgf000026_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,25 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 8 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,85/7,75 (2m, 2 H), 7,05 (d, 1 H)
Compuesto Intermedio 219
Figure imgf000026_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,05 (s, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 7,7 (m, 3 H)
Compuesto Intermedio 220
Figure imgf000027_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,81 (s, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,58/7,52 (2d, 4 H), 7,46 (td, 1 H), 7,4 (dd, 1 H) GC-EI (70eV): [M]+. = 234
Compuesto Intermedio 221
Figure imgf000027_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,42 (d, 2 H), 7,38 (td, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 3,83 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 222
Figure imgf000027_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 7,99 (dd, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,08/7,01 (2dl, 2 H), 7,06 (sl, 1 H), 3,82 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 223
Figure imgf000027_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,78 (td, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 3,68 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 224
Figure imgf000028_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,8 (sl, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,5 (d, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 188
Compuesto Intermedio 225
Figure imgf000028_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,35 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 7,79/7,67 (2*t, 2 H) Compuesto Intermedio 226
Figure imgf000028_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,4 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 227
Figure imgf000028_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H)
Compuesto Intermedio 228
Figure imgf000028_0005
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,53 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,83 (td, 1 H), 7,71 (tt, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,57 (td, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,49 (td, 1 H), 7,38 (dt, 1 H)
RMN 13C: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 143,5, 135,5, 135, 134, 133, 132, 128,5, 128,5, 128, 128, 127, 127, 126,5, 125,5, 125
Compuesto Intermedio 229
Figure imgf000029_0001
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 3,95 (2 s, 6 H) DEI (70eV): [M]+. = 260
Compuesto Intermedio 230
Figure imgf000029_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,8 (sl, 1 H), 9,7 (s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 3,9 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 231
Figure imgf000029_0003
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,2 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 6,8 (d, 1 H), 3,95 (s, 3 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 231
Compuesto Intermedio 232
Figure imgf000029_0004
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,5 (m, 1 H), 8,1 (dd, 1 H), 8 (m, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,25 (td, 1 H) GC-EI (70eV): [M]+. = 207
Compuesto Intermedio 233
Figure imgf000030_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,06 (m, 2 H), 7,6 (m, 3 H)
Compuesto Intermedio 234
Figure imgf000030_0002
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,8 (s, 1 H), 8,2 (dd, 1 H), 8 (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,3 (m, 3 H), 6,95 (t, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 240
Compuesto Intermedio 235
Figure imgf000030_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,15 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,68 (td, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,46 (td, 1 H), 3,91 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 236
Figure imgf000030_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,91 (s, 2 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,83 (td, 1 H), 7,73 (td, 1 H), 7,58 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 237
Figure imgf000030_0005
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,75/7,6 (2*m, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,9 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 238
Figure imgf000031_0001
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,64 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,17/7,03 (2*m, 5 H)
Compuesto Intermedio 239
Figure imgf000031_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,8 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7,8 (t, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,4 (d, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 250
Compuesto Intermedio 240
Figure imgf000031_0003
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,95 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,02 (m, 2 H), 7,99 (d, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,8 (td, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,62 (td, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,6 (m, 2 H)
RMN 13C: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 134, 131,5, 129, 128, 128, 128, 128, 127,5, 127
Compuesto Intermedio 241
Figure imgf000031_0004
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,98 (s, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,72 (t, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 7,49 (t, 2 H), 7,44 (dt, 1 H), 7,4 (t, 1 H)
RMN 13C: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 145,5, 140, 134, 133,5, 131, 129, 129, 128, 128, 128, 127,5, 127, 127, 127
Compuesto Intermedio 242
Figure imgf000032_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,77 (s, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,82 (td, 1 H), 7,7 (td, 1 H), 7,6 (d, 2 H), 7,5 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 243
Figure imgf000032_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,95 (s, 2 H), 8,15 (dd, 1 H), 7,55 (m, 2 H) RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -102,8
Compuesto Intermedio 244
Figure imgf000032_0003
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10 (s, 1 H), 8,25 (dd, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,7 (td, 1 H), 7,55 (td, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 4 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 245
Figure imgf000032_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,7 (s, 1 H), 7,9 (dd, 1 H), 7,75 (td, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,25-7,15 (m, 2 H), 6,91 (dd, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 246
Figure imgf000032_0005
RMN 1H: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,03 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,43 (td, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,25 (dd, 1 H)
RMN 13C: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 190,2, 165, 140,3, 137,3, 131,2, 130,7, 130,6, 129, 128,4, 117,8, 115,9
RMN 19F: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm -103
Compuesto Intermedio 247
Figure imgf000033_0001
RMN 1H: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,04-8,02 (m, 3 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,61 (td, 2 H), 7,51-7,47 (m, 2 H)
RMN 13C: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 190,4, 165, 148,3, 131,2, 130,6, 129,5-128,2, 128,2, 127,7, 127,1, 117,9/115,5
RMN 19F: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm -103,2
Compuesto Intermedio 248
Figure imgf000033_0002
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,88 (s, 1 H), 8,1 (dd, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,29 (td, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 3,56 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 249
Figure imgf000033_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,84 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,5 (td, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H)
RMN 19F: (400 MHz, CDCI3) δ ppm -101,2
Compuesto Intermedio 250
Figure imgf000033_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,1 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,3 (td, 1 H), 3,91 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 251
Figure imgf000034_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,76 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,79 (td, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,68 (td, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 252
Figure imgf000034_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,84 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,5-7,3 (m, 5 H)
Compuesto Intermedio 253
Figure imgf000034_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,64 (s, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,32 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 254
Figure imgf000034_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,1 (dd, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 3,4 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 255
Figure imgf000034_0005
RNLN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,75 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,9 (s, 1 H)
GC-EI (70eV): [M]+. = 204
Compuesto Intermedio 256
Figure imgf000035_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 10,6 (s, 1 H), 9,7 (s, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 6,8 (s, 1 H), 3,8 (2s, 6 H)
Compuesto Intermedio 257
Figure imgf000035_0002
RMN 1H: (300 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,9 (s, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,5/7,4 (masivo, 5 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H) RMN 19F: (300 MHz, CDCI3) 8 ppm -103,7
Compuesto Intermedio 258
Figure imgf000035_0003
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 10 (s, 1 H), 8,73 (d, 2 H), 8,08 (dd, 1 H), 7,71 (dt, 1 H), 7,61 (dt, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,35 (d, 2 H)
Compuesto Intermedio 259
Figure imgf000035_0004
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 10,1 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7,62 (dt, 1 H), 7,48 (2*m, 2 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,2 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 260
Figure imgf000036_0001
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,99 (s, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,07 (dl, 1 H), 7,75 (dt, 1 H), 7,7 (tl, 1 H), 7,59 (tl, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,43 (dl, 1 H)
Compuesto Intermedio 261
Figure imgf000036_0002
RMN 1H: (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,9 (d, 1 H), 8,74 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,12 (dd, 1 H), 7,74 (ddd, 1 H), 7,47 (ddd, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,15 (dd, 1 H)
RMN 19F: (300 MHz, CDCl3) δ ppm -102,6
Compuesto Intermedio 262
Figure imgf000036_0003
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,89 (s, 1 H), 8,75 (d, 2 H), 8,11 (dd, 1 H), 7,33 (d, 2 H), 7,27 (td, 1 H), 7,12 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 263
Figure imgf000036_0004
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,38 (m, 2 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,85 (df, 1 H), 5,72 (sl, 1 H)
Compuesto Intermedio 264
Figure imgf000037_0001
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,68 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 7,75 (dt, 1 H), 7,67 (2*m, 2 H), 7,65 (dt, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,47 (dd, 1 H) GC-EI (70eV): [M]+. = 233,1
Compuesto Intermedio 265
Figure imgf000037_0002
RMN 1H: (300 MHz, CDCI3) δ ppm 9,9 (sl, 1 H), 8,03 (dd, 1 H), 7,24 (d, 2 H), 7,12 (td, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,95 (d, 2 H), 5,3 (s, 1 H)
RMN 19F: (300 MHz, CDCI3) δ ppm -102,4
Compuesto Intermedio 266
Figure imgf000037_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,65 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,3 (s, 4 H), 6,9 (dd, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 2,35 (d, 3 H)
Compuesto Intermedio 267
Figure imgf000037_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,8 (s, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 3,9 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 268
Figure imgf000038_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,75 (s, 1 H), 8,69 (d, 2 H), 7,97 (d, 1 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,5 (d, 2 H), 7 (d, 1 H), 3,9 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 269
Figure imgf000038_0002
RMN 1H: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1 H)
RMN 19F: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm -103,1, -111,7
Compuesto Intermedio 270
Figure imgf000038_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10,75 (sl, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,45 (dd, 2 H), 7,3 (dd, 2 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H)
Compuesto Intermedio 271
Figure imgf000038_0004
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,88 (s, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,36 (dd, 2 H), 7,19 (m, 1 H), 7,19 (dd, 2 H), 7,11 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 272
Figure imgf000039_0001
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,28 (dd, 4 H), 7,16 (td, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 2,44 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 273
Figure imgf000039_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,82 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7,48-7,3 (m, 2 H), 7,48-7,3 (m, 2 H), 7 (ddd, 1 H), 3,9 (s, 3 H)
RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -104,4, -135,7
Compuesto Intermedio 274
Figure imgf000039_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,8 (s, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H)
RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -102,9
Compuesto Intermedio 275
Figure imgf000039_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,7 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 276
Figure imgf000040_0001
RMN 1H: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,7 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 277
Figure imgf000040_0002
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H)
RMN 19F: (400 MHz, CDCI3) δ ppm -101,2
Compuesto Intermedio 278
Figure imgf000040_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,78 (td, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,67 (tl, 1 H), 7,55 (dd, 1 H)
DEI (70eV): [M]+. = 284
Compuesto Intermedio 279
Figure imgf000040_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,1 (s, 2 H)
Compuesto Intermedio 280
Figure imgf000041_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,8 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,8 (t, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,55
(d, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 3,69 (s, 3 H)
RMN 13C: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 191, 138, 138, 136, 134, 133, 132, 130, 128, 109, 37
Compuesto Intermedio 281
Figure imgf000041_0002
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,9 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 282
Figure imgf000041_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,66 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,73 (t, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 3,69 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 283
Figure imgf000041_0004
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,86 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,7-7,55 (m, 1 H), 7,7-7,55 (m, 5 H), 7,52 (t, 1 H)
Compuesto Intermedio 284
Figure imgf000042_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,82 (d, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,52 (m, 3 H), 7,43 (d, 1 H) Compuesto Intermedio 285
Figure imgf000042_0002
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,5-7,37 (m, 5 H), 7 (dd, 1 H), 6,89 (df, 1 H), 3,9 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 286
Figure imgf000042_0003
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,89 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,77 (t, 1 H), 7,62 (m, 3 H), 7,53 (d, 1 H), 7,49 (d, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -55,59
Compuesto Intermedio 287
Figure imgf000042_0004
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,9 (d, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,68 (dt, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (dt, 1 H), 7,01 (dt, 1 H), 6,95 (dt, 1 H)
RMN 19F: (400 MHz, CDCI3) δ ppm -109/-110
Compuesto Intermedio 288
Figure imgf000043_0001
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10 (d, 1 H), 8,01 (dd, 1 H), 7,63 (dt, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,29 (s, 4 H), 2,43 (s, 3 H)
Compuesto Intermedio 289
Figure imgf000043_0002
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,32 (2*d, 4 H), 4,48 (t, 1 H), 2,99 (hept., 1 H), 1,31 (d, 6 H)
Compuesto Intermedio 290
Figure imgf000043_0003
RMN 1H: (400 MHz, CDCI3) δ ppm 10,27 (d, 1 H), 7,99 (dd, 1 H), 7,61 (dt, 1 H), 7,55 (2*m, 2 H), 7,46 (2*m, 2 H), 6,59 (dd, 1 H)
Compuesto Intermedio 291
Figure imgf000043_0004
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,99 (s, 1 H), 8,86 (d, 1 H), 8,82 (df, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,6 (2*d, 4 H) Compuesto Intermedio 292
Figure imgf000043_0005
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,5 (d, 2 H)
Compuesto Intermedio 293
Figure imgf000044_0001
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,7 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7,8 (td, 1 H), 7,7 (td, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 5 (dd, 1 H), 3,8/3,25 (2m, 2 H), 2,25/1,8 (2m, 2 H), 1,9/1,5 (2m, 2 H), 1,4 (m, 2 H)
Procedimiento F: Modo de operacion generico de aminacion reductora a partir del compuesto intermedio 21 (smtesis de los compuestos intermedios 22 a 127).
En un globo tricol de 500 ml a temperatura ambiente y bajo flujo de argon se introducen de forma sucesiva el compuesto intermedio 21 (14 g, 26,2 mmol), DCM anhidro (280 ml), el aldetndo (compuestos intermedios 213 a 293) (39,3 mmol, 1,5 eq) asf como MgSO4 (14 g). Despues de 1 h de agitacion, NaBH(oAc)3 (8,32 g, 39,3 mmol, 1,5 eq) se anade en porciones y la mezcla de reaccion se mantiene a temperatura ambiente durante 16 h. La reaccion se monitoriza por LC/MS. Los compuestos insolubles se filtran sobre micro fibra y se aclaran con DCM (100 ml). A continuacion la fraccion filtrada se lava con agua (1 x200 ml) y a continuacion con una solucion saturada de NaCl (2 x 200 ml). La fase organica se seca sobre MgSO4 y se concentra a presion reducida. El aceite obtenido se purifica a continuacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (330 g) para conducir a los compuestos intermedios 22 a 127.
EJEMPLO 31: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 31 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 3,5-3,65 (2m, 2 H), 3,2 (m, 1 H), 3,05 (dd, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,4 (m, 1 H), 1,25 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 251,1154 (251,1160)
Analisis Elemental: C = 42,65 (43,20); H = 7,23 (7,65); N = 11,24 (11,20)
Compuesto Intermedio 22: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(3-fluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 22 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-fluoro-4-hidroxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,0 (d, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,5/3,33 (2*d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,85/2,3 (2*m, 2 H), 2,8/2,45 (dd, 2 H), 2-1,6 (m, 4 H), 1,42/1,35 (2*s, 27 H), 1,4 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,9 (m, 2 H)
EJEMPLO 32: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(3-fluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 32 se obtiene a partir del compuesto intermedio 22 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400 MHz, D2O) δ ppm 7,24 (dd, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 4,32/4,12 (2*d, 2 H), 3,68/3,3 (2*m, 2 H), 3,45/3,07 (2*m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,22/1,78 (2*m, 2 H), 1,92/1,58 (2*m, 2 H), 1,58/1,46 (2*m, 2 H), 1,23/1,1 (2*m, 2 H)
RMN 19F: (300/400 MHz, D2O) δ ppm -135,8
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 375,1455 (375,1480)
Analisis Elemental: C = 51,71 (51,34); H = 6,44 (6,46); N = 7,64 (7,48)
Compuesto Intermedio 23: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 23 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2,4-difluorobenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,44 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3-2,6/2,35 (m, 2 H), 3-2,6/2,52 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2-1,6 (m, 2 H), 2-1,6 (m, 2 H), 1,39 (m, 27 H), 1,39 (m, 2 H), 1,2 (m, 3 H), 0,82 (m, 2 H)
EJEMPLO 33: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 33 se obtiene a partir del compuesto intermedio 23 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,51 (m, 1 H), 7,07 (m, 2 H), 4,37 (sl, 2 H), 3,69/3,33 (m, 2 H), 3,49/3,19 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,21/1,77 (m, 2 H), 1,95/1,49 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,28/1,14 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 377,1419 (377,1441)
Analisis Elemental: C = 50,66 (51,06); H = 5,79 (6,16); N = 7,37 (7,44)
Compuesto Intermedio 24: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 24 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3,5-difluoro-4-hidroxi-benzaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 10,1 (sl, 1 H), 6,63 (d, 2 H), 4,1-3,8 (m, 2 H), 3,58-3,3 (m, 2 H), 3,58-3,3 (m, 2 H), 3-2,6/2,3 (2*m, 2 H), 3-2,6/2,49 (2*m, 2 H), 2-1,5 (m, 2 H), 2-1,5 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,4/1,37 (2*s, 27 H), 1,2 (t, 3 H), 1,1-0,8 (m, 2 H)
EJEMPLO 34: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 34 se obtiene a partir del compuesto intermedio 24 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400 MHz, D2O) 8 ppm 7,1 (m, 2 H), 4,33/4,12 (2*d, 2 H), 3,69/3,31 (2*dd, 2 H), 3,45/3,09 (2*dd, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,24/1,78 (2*m, 2 H), 1,93/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,47 (2*m, 2 H), 1,25/1,13 (2*m, 2 H)
RMN 19F: (300/400 MHz, D2O) 8 ppm -132
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 393,1388 (393,1390)
Analisis Elemental: C = 48,74 (48,98); H = 5,90 (5,91); N = 7,10 (7,14)
Compuesto Intermedio 25: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[4-(difluorometil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 25 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-(difluorometil)benzaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,55-7,4 (dd, 4 H), 7 (t, 1 H), 4,1-3,85 (m, 2 H), 3,7-3,5 (dd, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3-2,25 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,8 (m, 2 H).
EJEMPLO 35: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[4-(difluorometil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 35 se obtiene a partir del compuesto intermedio 25 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,7-7,6 (d, 4 H), 6,85 (t, 1 H), 4,5/4,3 (m, 2 H), 3,8-3,65 (m, 1 H), 3,55-3,35 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 2-1,75 (m, 2 H), 1,65-1,5 (m, 3 H), 1,3-1,1 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 8 ppm 26
RMN 19F: (400 MHz, D2O) 8 ppm -110
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 391,1583 (391,1598)
Analisis Elemental: C = 51,85 (52,31); H = 6,46 (6,45); N = 7,04 (7,18)
Compuesto______ Intermedio______ 26: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-l-[[4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 26 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 10,45 (masivo, 1 H), 7,4 (sl, 1 H), 7,34 (dl, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,1-3,85 (m, 2 H), 3,65-3,3 (m, 2 H), 3,65-3,3 (m, 2 H), 3-2,2 (m, 4 H), 2-1,6 (m, 4 H), 1,38 (m, 29 H), 1,2 (t, 3 H), 0,88 (m, 2 H)
EJEMPLO 36: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 36 se obtiene a partir del compuesto intermedio 26 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,68 (df, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 4,38/4,2 (2*d, 2 H), 3,7/3,3 (2*dd, 2 H), 3,45/3,09 (2*dd, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,23/1,77 (2*m, 2 H), 1,93/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,47 (2*m, 2 H), 1,25/1,11 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 425,1453 (425,1453)
Analisis Elemental: C = 48,19 (48,12); H = 5,16 (5,70); N = 6,72 (6,60)
Compuesto Intermedio 27: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenM)metN]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 27 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-cloro-5-fluoro-4-hidroxibenzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 10,26 (sl, 1 H), 7,12 (sl, 1 H), 7,07 (dl, 1 H), 4,06/3,98 (2 cuad, 2 H), 3,47 (AB, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3-2,26 (m, 4 H), 1,94 (m, 4 H), 1,41/1,37 (2s, 27 H), 1,4 (m, 2 H), 1,25/1,21 (2t, 3 H), 0,92 (m, 2 H) RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm -131,7
RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm -43
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 693,308 (693,3083)
EJEMPLO 37: Acido 3-(4-aminobutN)-1-[(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenM)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 37 se obtiene a partir del compuesto intermedio 27 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,3 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 4,31/4,12 (2*d, 2 H), 3,69/3,3 (2*dd, 2 H), 3,45/3,09 (2*dd, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,24/1,77 (2*m, 2 H), 1,93/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,47 (2*m, 2 H), 1,27/1,13 (2*m, 2 H) RMN 19F: (400 MHz, D2O) 6 ppm -131,6
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 409,1091 (409,1095)
Analisis Elemental: C = 47,25 (47,01); H = 5,75 (5,67); N = 6,92 (6,85)
Compuesto Intermedio 28: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-NmetN)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 28 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,13 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 4,5 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3,55-3,3 (m, 4 H), 3,15 (m, 2 H), 3-2,2 (m, 4 H), 1,91 (m, 4 H), 1,39 (m, 29 H), 1,2 (t, 3 H), 0,87 (m, 2 H)
EJEMPLO 38: Acido 3-(4-aminobutil)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 38 se obtiene a partir del compuesto intermedio 28 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,34 (d, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,59 (t, 2 H), 4,14/3,68 (dd, 2 H), 3,68/3,28
(m, 2 H), 3,47/3,06 (m, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,22/1,76 (m, 2 H), 1,93/1,47 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,26/1,12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 383,1725 (383,1735)
Analisis Elemental: C = 55,92 (56,54); H = 6,71 (7,12); N = 7,17 (7,33)
Compuesto Intermedio 29: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 29 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3H-1,3-benzoxazol-carbaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 12,55 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,65 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,05-2,3 (m, 4 H), 2,05-1,8 (m, 4 H), 1,4 (m, 2 H), 1,4 (3s, 27 H), 1,25 (t, 3 H), 0,9-0,7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 682,3461 (682,3468)
EJEMPLO 39: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 39 se obtiene a partir del compuesto intermedio 29 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,4 (s, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 4,45/4,25 (2 dd, 2 H), 3,8-3,6 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,65-1,4 (m, 3 H), 1,25/1,1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 398,1455 (398,1480)
Analisis Elemental: C = 51,17 (51,39); H = 5,85 (6,09); N = 10,49 (10,57)
Compuesto Intermedio 30: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 30 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 1H-bencimidazol-5-carbaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 12,4 (sl, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,7-7,3 (m, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 3,97 (m, 2 H), 3,72/3,54 (2*d, 2 H), 3,45-3,2 (m, 2 H), 2,97/2,33 (2*m, 2 H), 2,85/2,48 (2*m, 2 H), 2,02-1,85 (m, 2 H), 2,02-1,85 (m, 2 H), 1,39/1,34 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,81 (m, 2 H)
EJEMPLO 40: Acido 3-(4-aminobutil)-1-(1H-bencimidazol-5-ilmetil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 40 se obtiene a partir del compuesto intermedio 30 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O ) 8 ppm 8,26 (s, 1 H), 7,77 (df, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 4,53/4,34 (2*d, 2 H), 3,73/3,36 (2*m, 2 H), 3,47/3,12 (2*m, 2 H), 2,88 (m, 2 H), 2,23/1,78 (2*m, 2 H), 1,91/1,55 (2*m, 2 H), 1,55/1,45 (2*m, 2 H), 1,18/1,04 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 381,1692 (381,1691)
Analisis Elemental: C = 54,46 (53,68); H = 6,00 (6,62); N = 14,67 (14,73)
Compuesto Intermedio 31: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(2-fluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 31 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-fluoro-4-metoxi-benzaldeMdo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,25 (t, 1 H), 6,78 (2*m, 2 H), 4,1-3,9 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,57/3,46 (2*d, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,93/2,32 (2*m, 2 H), 2,81/2,47 (2*dd, 2 H), 2-1,8 (m, 2 H), 2-1,8 (m, 2 H), 1,42/1,36 (2*s, 27 H), 1,4 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 1-0,75 (m, 2 H)
EJEMPLO 41: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(2-fluoro-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 41 se obtiene a partir del compuesto intermedio 31 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,21 (t, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 4,19 (dd, 2 H), 3,58/3,19 (m, 2 H), 3,38/3,04 (dd, 2 H), 2,84 (m, 2 H), 2,1/1,65 (m, 2 H), 1,84/1,5 (m, 2 H), 1,5/1,38 (m, 2 H), 1,17/1,04 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 375,1486 (375,1485)
Analisis Elemental: C = 51,05 (51,34); H = 5,28 (6,46); N = 7,76 (7,48)
Compuesto Intermedio 32: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(6-oxo-1H-piridin-3-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 32 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 6-hidroxinicotinaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 11,45 (s, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,21 (df, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 4,1-3,9 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3,32/3,19 (2*d, 2 H), 2,9/2,28 (2*m, 2 H), 2,8/2,44 (2*dd, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,42/1,38 (2*s, 27 H), 1,4 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H), 1,1-0,85 (m, 2 H)
EJEMPLO 42: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(6-oxo-1H-piridin-3-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 42 se obtiene a partir del compuesto intermedio 32 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,74 (dd, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,17 (AB, 2 H), 3,69/3,31 (2m, 2 H), 3,45/3,09
(2m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,24/1,79 (2m, 2 H), 1,94/1,49 (2m, 2 H), 1,61 (quint., 2 H), 1,29/1,14 (2m, 2 H)
RNLN 21 P: (300 MHz, D2O) 8 ppm 25,8
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 358,1537 (358,1531)
Analisis Elemental: C = 50,77 (50,42); H = 6,41 (6,77); N = 11,96 (11,76)
Compuesto Intermedio 33: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-(1-benzofuran-5-ilmetil)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 33 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 5-formilbenzofurano de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,98 (df, 1 H), 7,55 (df, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 6,91 (df, 1 H), 4,1-3,9 (m, 2 H), 3,72/3,51 (2*d, 2 H), 3,4-3,2 (m, 2 H), 2,98/2,35 (2*dd, 2 H), 2,81/2,48 (2*dd, 2 H), 2-1,65 (m, 2 H), 2-1,65 (m, 2 H), 1,4/1,34 (2*s, 27 H), 1,39 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H), 1-0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 43: Acido 3-(4-aminobutil)-1-(1-benzofuran-5-ilmetil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 43 se obtiene a partir del compuesto intermedio 33 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,79 (df, 1 H), 7,76 (df, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,31/4,5 (2*d, 2 H), 6,91 (df, 1 H), 3,72/3,33 (2*dd, 2 H), 3,49/3,11 (2*dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,23/1,77 (2*m, 2 H), 1,91/1,57 (2*m, 2 H), 1,57/1,45 (2*m, 2 H), 1,2/1,15 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 381,1577 (381,1579)
Analisis Elemental: C = 56,67 (56,84); H = 6,52 (6,62); N = 7,42 (7,36)
Compuesto Intermedio 34: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-hidroxi-2-metilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 34 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-metoxi-2-metilbenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,05 (d, 1 H), 6,75 (df, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 4,1-3,9 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,5/3,3 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,9/2,41 (2*m, 2 H), 2,8/2,29 (2*m, 2 H), 2,3 (2*s, 3 H), 2,02-1,79 (masivo, 2 H), 2,02­ 1,79 (masivo, 2 H), 1,42/1,36 (2*s, 27 H), 1,32 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 44: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxM-[(4-hidroxi-2-metilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 44 se obtiene a partir del compuesto intermedio 34 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,25 (d, 1 H), 6,81 (df, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 4,29/4,22 (2*d, 2 H), 3,69/3,32 (2*dd, 2 H), 3,49/3,18 (2*dd, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19/1,75 (2*m, 2 H), 1,94/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,5 (2*m, 2 H), 1,27/1,12 (2*m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, D2O) 6 ppm 26
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 371,1739 (371,1735)
Analisis Elemental: C = 54,81 (55,13); H = 6,88 (7,35); N = 7,52 (7,56)
Compuesto Intermedio 35: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 35 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-cloro-4-fluorobenzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,5 (dd, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 4,1-3,9 (cuad., 2 H), 3,65-3,55 (d, 2 H), 3,4-3,3 (m, 2 H), 2,9-2,35 (m, 4 H), 1,9 (m, 4 H), 1,55-1,35 (m, 2 H), 1,4-1,35 (s, 27 H), 1,2 (t, 3 H), 0,85-0,75 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 45
RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm -112
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 677,3146 (677,3133)
EJEMPLO 45: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 45 se obtiene a partir del compuesto intermedio 35 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,56 (dd, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,18 (td, 1 H), 4,43 (si, 2 H), 3,7/3,4 (m, 2 H), 3,5/3,26 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,22/1,78 (m, 2 H), 1,95/1,62 (m, 2 H), 1,62/1,5 (m, 2 H), 1,28/1,12 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 393,1149 (393,1146)
Analisis Elemental: C = 49,40 (48,93); H = 5,31 (5,90); N = 7,17 (7,13)
Compuesto Intermedio 36: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 36 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y de 2-(4-fluorofenil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,5-7,2 (m, 4 H), 7,5-7,2 (m, 4 H), 4,08-3,73 (m, 2 H), 3,52/3,3 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,8-2,62/2,33 (2*m, 2 H), 2,8-2,62/2,2 (2*m, 2 H), 1,98-1,63 (m, 2 H), 1,98-1,63 (m, 2 H), 1,4/1,32 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,21/1,18 (2*t, 3 H), 0,9-0,6 (m, 2 H)
EJEMPLO 46: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 46 se obtiene a partir del compuesto intermedio 36 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,6 (d, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,4 (d, 1 H), 7,35 (dd, 2 H), 7,24 (dd, 2 H), 4,41/4,29 (dd, 2 H), 3,39/3,1 (2*m, 2 H), 3,19/2,88 (2*m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,09/1,65 (2*m, 2 H), 1,85/1,59 (2*m, 2 H), 1,59/1,35 (2*m, 2 H), 1,2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 435,1850 (435,1848)
Analisis Elemental: C = 60,73 (60,82); H = 5,96 (6,50); N = 6,73 (6,45)
Compuesto Intermedio 37: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2-fluorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 37 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(2-fluorofenil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,52 (d, 1 H), 7,45/7,42 (t, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,2 (d, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,5-3,2 (m, 2 H), 3,5-3,2 (m, 2 H), 2,67/2,29 (m, 2 H), 2,67/2,13 (m, 2 H), 1,95-1,6 (m, 2 H), 1,95-1,6 (m, 2 H), 1,42 (s, 18 H), 1,38 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 47: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 47 se obtiene a partir del compuesto intermedio 37 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,66 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 4,6-4 (masivo, 2 H), 3,7-2,7 (masivo, 2 H), 3,7-2,7 (masivo, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,14/1,69 (m, 2 H), 1,87/1,37 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,15/1,06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 435,1855 (435,1848)
Analisis Elemental: C = 60,87 (60,82); H = 6,12 (6,50); N = 6,42 (6,45)
Compuesto Intermedio 38: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-1-[[2-(2,5-diclorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 38 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(2,5-diclorofenil)benzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,65-7,1 (m, 7 H), 4,05-3,85 (m, 2 H), 3,5-3,2 (m, 4 H), 2,8-2,3 (m, 4 H), 2,2­ 1,65 (m, 4 H), 1,5-1,3 (m, 2 H), 1,45 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,8-0,5 (m, 2 H)
EJEMPLO 48: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,5-diclorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 48 se obtiene a partir del compuesto intermedio 38 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,7-7,3 (m, 7 H), 4,45/4,21/4,02 (m, 2 H), 3,75/3,1 (2*m, 2 H), 3,75/3,1 (2*m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,2/1,65 (2*m, 2 H), 1,95/1,65 (2*m, 2 H), 1,65/1,15 (2*m, 2 H), 1,45/1,15 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 485,1184 (485,1163)
Analisis Elemental: C = 54,33 (54,44); H = 4,99 (5,61); N = 5,86 (5,77)
Compuesto______ Intermedio______ 39: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-(3-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 39 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 241 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,7 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,4-7,3 (m, 5 H), 3,9 (m, 2 H), 3,6/3,4 (2*d, 2 H), 3,4-3,2 (m, 2 H), 2,85-2,65 (m, 2 H), 2,35 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,85-1,6 (m, 3 H), 1,45-1,3 (m, 2 H), 1,4/1,3 (2*s, 27 H), 1,15 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 49: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(3-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 49 se obtiene a partir del compuesto intermedio 39 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,6-7,1 (m, 13 H), 4,25 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 3,4-3,2 (m, 1 H), 3,15-2,9 (m, 2 H), 2,75-2,55 (m, 3 H), 2,05 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,4 (m, 2 H), 1,25 (m, 1 H), 0,9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 493,2256 (493,2256)
Analisis Elemental: C = 68,08 (68,28); H = 6,02 (6,75); N = 5,71 (5,69)
Compuesto Intermedio 40: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil-4-etoxi-1-[(2-naftalen-2-MfenM)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 40 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 240 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,95 (d, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,9 (s, 1 H), 7,55 (m, 4 H), 7,4 (m, 2 H), 7,3 (d, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 3,65/3,45 (2*d, 2 H), 3,45-3,2 (m, 2 H), 3,3-2,6 (m, 2 H), 2,35 (dd, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,85-1,65 (m, 3 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4/1,3 (2*s, 27 H), 1,15 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 50: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-naftalen-2-MfenM)metM]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 50 se obtiene a partir del compuesto intermedio 40 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,9 (d, 1 H), 7,9/7,85 (2*m, 2 H), 7,7 (s, 1 H), 7,6-7,4 (m, 5 H), 7,3 (m, 2 H), 4,35/4,2 (2 dd, 2 H), 3,4-3,2 (m, 1 H), 3,15-2,9 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,7 (dd, 1 H), 2 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,65-1,35 (m, 3 H), 1,25 (m, 1 H), 0,85 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 467,2090 (467,2099)
Analisis Elemental: C = 67,58 (66,94); H = 6,40 (6,70); N = 5,73 (6,00)
Compuesto Intermedio 41: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[[2-(2,6-diclorofenN)fenN]metN]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 41 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 242 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,65-7,5 (m, 3 H), 7,5-7,3 (m, 3 H), 7,1 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,25 (2*d, 2 H), 2,85-2,1 (m, 4 H), 2-1,75 (m, 4 H), 1,6-1,15 (m, 2 H), 1,45/1,4 (2*s, 27 H), 1,25 (t, 3 H), 0,95 (m, 2 H)
EJEMPLO 51: Acido 3-(4-aminobutN)-1-[[2-(2,6-diclorofenN)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 51 se obtiene a partir del compuesto intermedio 41 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (d, 1 H), 7,5/7,2 (m, 3 H), 7,5-7,3 (m, 2 H), 7,12 (d, 1 H), 3,38/3,21 (2*d, 2 H), 2,82/2,38 (2*dd, 2 H), 2,65/2,22 (2*m, 2 H), 2,45 (t, 2 H), 1,85/1,71 (2*m, 2 H), 1,7/1,35 (2*m, 2 H), 1,32/0,8 (2*m, 2 H), 1,32/0,8 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 485,1169 (485,1163)
Analisis Elemental: C = 54,71 (54,44); H = 5,14 (5,61); N = 5,81 (5,77)
Compuesto Intermedio 42: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-metil-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 42 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y formaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 3,98 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,49/2,2 (2m, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 1,92 (m, 4 H), 1,5 (m, 2 H), 1,45/1,4 (2s, 27 H), 1,25/1 (2m, 2 H), 1,2 (t, 3 H)
EJEMPLO 52: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-metN-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 52 se obtiene a partir del compuesto intermedio 42 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 3,7-3,5 (m, 2 H), 3,3 (t, 1 H), 3,2 (dd, 1 H), 3 (t, 2 H), 2,9 (s, 3 H), 2,3 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,7 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,4/1,25 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 265,1300 (265,1317)
Analisis Elemental: C = 45,59 (45,45); H = 7,97 (8,01); N = 10,61 (10,60)
Compuesto Intermedio 43: 3-{4-[Bis-(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-(2-feniletil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 43 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y fenilacetaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,3-7,15 (m, 5 H), 3,98 (m, 2 H), 3,45 (t, 2 H), 3,05-2,3 (m, 8 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (m+2s, 29 H), 1,2 (t, 3 H), 1,18/0,9 (2m, 2 H)
EJEMPLO 53: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(2-feniletil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 53 se obtiene a partir del compuesto intermedio 43 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,4-7,25 (m, 5 H), 3,7/3,3 (2m, 2 H), 3,52 (m, 1 H), 3,45 (t, 2 H), 3,1 (m, 3 H), 2,95 (m, 2 H), 2,2/1,75 (2m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 1,5-1,1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 355,1777 (355,1786)
Analisis Elemental: C = 57,63 (57,62); H = 7,36 (7,68); N = 7,90 (7,90)
Compuesto Intermedio 44: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-pentiM,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 44 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 1-pentanal de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 3,98 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,49 (t, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,49/2,25 (2m, 2 H), 1,9 (m, 4 H), 1,45/1,4 (2s, 27 H), 1,45 (m, 4 H), 1,25/1 (2m, 6 H), 1,2 (t, 3 H), 0,85 (t, 3 H)
EJEMPLO 54: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-pentiM,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 54 se obtiene a partir del compuesto intermedio 44 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 3,7-3,5 (m, 2 H), 3,3 (m, 1 H), 3,15/3 (2m, 5 H), 2,27 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1,85-1,6 (m, 5 H), 1,5/1,41 (2m, 2 H), 1,3 (m, 5 H), 0,85 (t, 3 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 321,1923 (321,1943)
Analisis Elemental: C = 52,77 (52,49); H = 8,93 (9,12); N = 9,00 (8,74)
Compuesto Intermedio 45: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino-butil}-4-etoxi-1-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 45 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 1-naftaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,29 (d, 1 H), 7,9/7,85 (2d, 2 H), 7,6-7,4 (m, 4 H), 3,95 (AB, 2 H), 4 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 2,4/2 (2m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,4/1,3 (2s, 27 H), 1,22 (t, 3 H), 1,05/0,75 (2m, 2 H), 0,5/0,2 (2m, 2 H)
EJEMPLO 55: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-(naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 55 se obtiene a partir del compuesto intermedio 45 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,9 (m, 3 H), 7,6-7,3 (m, 4 H), 4,55 (s, 2 H), 3,55/3,28 (2m, 2 H), 3,4/3,15 (2 dd, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2/1,6 (2m, 2 H), 1,8 (m, 1 H), 1,5-1,25 (m, 3 H), 1/0,9 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 391,1778 (391,1786)
Analisis Elemental: C = 61,34 (61,53); H = 6,58 (6,97); N = 7,01 (7,18)
Compuesto Intermedio 46: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil-1-(ciclohexilmetil)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 46 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y ciclohexanal de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 4 (m, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,48/2,25 (2m, 2 H), 2,15 (dd, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 1,68 (m, 1 H), 1,65/1,4/0,8 (3m, 10 H), 1,45 (m, 3 H), 1,45/1,4 (2s, 27 H), 1,2 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 1 (m, 1 H)
EJEMPLO 56: Acido 3-(4-aminobutil)-1-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxnico
El ejemplo 56 se obtiene a partir del compuesto intermedio 46 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 3,7/3,25 (2m, 2 H), 3,55/3,15 (2 dd, 2 H), 3,1-2,9 (t+2 dd, 4 H), 2,25 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1,85-1,55 (m, 9 H), 1,52/1,41 (2m, 2 H), 1,3/1,1 (m, 4 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 347,2095 (347,2099)
Analisis Elemental: C = 55,29 (55,48); H = 9,08 (9,02); N = 7,95 (8,09)
Compuesto Intermedio 47: 3-{4-Bis[ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 47 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-naftaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,9 (m, 3 H), 7,8 (s, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 3,98 (m, 2 H), 3,8 (d, 1 H), 3,6 (m, 3 H), 3,35/3,2 (2m, 2 H), 3,1-2,75 (2m, 2 H), 2,4 (m, 1 H), 2,05-1,8 (m, 3 H), 1,4-0,7 (m, 4 H), 1,38 (3s, 27 H), 1,22 (t, 3 H)
EJEMPLO 57: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-(naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 57 se obtiene a partir del compuesto intermedio 47 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,95-7,9 (m, 4 H), 7,6-7,5 (m, 3 H), 4,5;4,3 (d, 2*1H H), 3,65 (m, 1 H), 3,45-3,3 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 2,8 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,9-1,7 (m, 2 H), 1,55-1,4 (m, 3 H), 1,15-0,95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 391,1778 (391,1786)
Analisis Elemental: C = 61,31 (61,53); H = 6,56 (6,97); N = 7,15 (7,18)
Compuesto Intermedio 48: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(4-clorofenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 48 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-clorobenzaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,4 (d, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,65-3,3 (m, 4 H), 3-2,3 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (s+m, 29 H), 1,22 (2t, 3 H), 0,8 (m, 2 H)
EJEMPLO 58: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(4-clorofenM)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 58 se obtiene a partir del compuesto intermedio 48 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,5/7,45 (2d, 4 H), 4,41/4,21 (2d, 2 H), 3,7/3,33 (2m, 2 H), 3,45/3,1 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25/1,78 (2m, 2 H), 1,95/1,5 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 375,1242 (375,1240)
Analisis Elemental: C = 50,89 (51,27); H = 6,01 (6,45); N = 7,44 (7,47)
Compuesto Intermedio 49: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-fluorofenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 49 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-fluorobenzaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,35 (m, 2 H), 7,15 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3,65-3,3 (m, 4 H), 3-2,3 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 0,9/0,8 (2m, 2 H)
EJEMPLO 59: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluorofenM)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 59 se obtiene a partir del compuesto intermedio 49 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,5 (dd, 2 H), 7,2 (t, 2 H), 4,41/4,21 (2d, 2 H), 3,7/3,31 (2m, 2 H), 3,45/3,1 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25/1,78 (2m, 2 H), 1,95/1,5 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 359,1532 (359,1535)
Analisis Elemental: C = 53,65 (53,63); H = 6,20 (6,75); N = 7,83 (7,82)
Compuesto Intermedio 50: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-(furan-2-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 50 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-furaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,41 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 3,62/3,52 (AB, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 3/2,65 (m, 2 H), 2,96/2,52 (m, 2 H), 2,7-1,8 (m, 4 H), 1,5/1,46 (m, 30 H), 1,3 (t, 3 H), 1,01 (m, 1 H) RNLN 31P: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 46,14
EJEMPLO 60: Acido 3-(4-aminobutil)-1-(furan-2-ilmetil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 60 se obtiene a partir del compuesto intermedio 50 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (si, 1 H), 6,7 (tf, 1 H), 6,5 (tf, 1 H), 4,45/4,32 (2d, 2 H), 3,7/3,3 (2*m, 2 H), 3,52/3,12 (2*m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,25/1,8 (2*m, 2 H), 1,95/1,5 (2*m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,32/1,2 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 331,1422 (331,1422)
Analisis Elemental: C = 50,48 (50,91); H = 6,48 (7,02); N = 8,37 (8,48)
Compuesto_______ Intermedio_______51: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 51 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-trifluorometilbenzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,71 (d, 2 H), 7,52 (d, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,72/3,51 (2*d, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3­ 2,3 (m, 4 H), 1,98 (m, 4 H), 1,4 (s+m, 29 H), 1,2 (t, 3 H), 0,8 (m, 2 H)
EJEMPLO 61: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[4-(trifluorometM)fenM]metM]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 61 se obtiene a partir del compuesto intermedio 51 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,8 (d, 2 H), 7,65 (d, 2 H), 4,5/4,3 (AB, 2 H), 3,7/3,45 (m, 2 H), 3,39/3,11 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,28/1,8 (m, 2 H), 1,95/1,49 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2/1,1 (m, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, D2O) 8 ppm -62,5
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 8 ppm 24
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 409,1510 (409,1504)
Analisis Elemental: C = 49,86 (50,00); H = 5,32 (5,92); N = 6,83 (6,86)
Compuesto Intermedio 52: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[(4-metoxifenN)metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 52 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-metoxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,2 (d, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,6/3,32 (2*d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,25 (m, 4 H), 1,9 (m, 4 H), 1,4 (s+m, 29 H), 1,2 (t, 3 H), 0,8 (m, 2 H)
EJEMPLO 62: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenN)metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 62 se obtiene a partir del compuesto intermedio 52 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,41 (d, 2 H), 7,02 (d, 2 H), centrado en 4,25 (AB, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,7/3,3 (2m, 2 H), 3,45/3,08 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25/1,75 (2m, 2 H), 1,95/1,45 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 371,1712 (371,1730)
Analisis Elemental: C = 54,93 (55,13); H = 7,41 (7,35); N = 7,56 (7,56)
Compuesto Intermedio 53: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 53 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-tiofenaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,49 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,6/3,49 (AB, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3/2,8 (m, 2 H), 2,8/2,45 (m, 2 H), 1,9 (m, 4 H), 1,4 (m, 29 H), 1,2 (t, 3 H), 0,95/0,85 (m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 47/45
EJEMPLO 63: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(tiofen-3-NmetN)-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 63 se obtiene a partir del compuesto intermedio 53 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,61 (d, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 4,42/4,28 (2*d, 2 H), 3,71/3,32 (m, 2 H), 3,48/3,06 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,25/1,77 (m, 2 H), 1,93/1,46 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,26/1,13 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 347,1182 (347,1189)
Analisis Elemental: C = 48,14 (48,55); H = 6,55 (6,69); N = 7,87 (8,09);S=8,65 (9,26)
Compuesto Intermedio 54: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 54 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-hidroxi-3-metoxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,8 (s, 1 H), 6,8 (df, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,49/3,31 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,2 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (2s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 1/0,85 (2m, 2 H)
EJEMPLO 64: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 64 se obtiene a partir del compuesto intermedio 54 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,09 (m, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 4,3/4,13 (2*d, 2 H), 3,7/3,3 (2*m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,45/3,07 (2*m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,22/1,77 (2*m, 2 H), 1,92/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,48 (2*m, 2 H), 1,23/1,11 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 387,1665 (387,1685)
Analisis Elemental: C = 53,10 (52,85); H = 7,01 (7,04); N = 7,30 (7,25)
Compuesto Intermedio 55: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[(2-carboxifenM)metN]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 55 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-formilbenzoato de metilo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,65 (d, 1 H), 7,5 (t, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 4,05/3,4 (2d, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,8 (2s, 3 H), 3,3/3,2 (2m, 2 H), 3-2,35 (m, 4 H), 2 (m, 1 H), 1,8-1,6 (m, 3 H), 1,4/1,3 (2s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 0,5/0,35 (2m, 2 H)
EJEMPLO 65: Acido 3-(4-aminobutM)-1-[(2-carboxifenM)metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 55 se obtiene a partir del compuesto intermedio 65 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 385,1504 (385,1523)
Analisis Elemental: C = 53,42 (53,12); H = 6,25 (6,56); N = 7,40 (7,29)
Compuesto Intermedio 56: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(3-cloro-4-hidroxifenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 56 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-cloro-4-hidroxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 10,05 (m, 1 H), 7,22 (df, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,5/3,31 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,25 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (2s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 1,1-0,8 (2m, 2 H)
EJEMPLO 66: Acido 3-(4-aminobutN)-1-[(3-doro-4-hidroxifenM)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 66 se obtiene a partir del compuesto intermedio 56 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,42 (df, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 4,27/4,07 (2*d, 2 H), 3,62/3,22 (2*m, 2 H), 3,39/3 (2*m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,18/1,7 (2*m, 2 H), 1,85/1,52 (2*m, 2 H), 1,52/1,4 (2*m, 2 H), 1,18/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 391,1189 (391,1189)
Analisis Elemental: C = 49,09 (49,17); H = 6,02 (6,19); N = 7,18 (7,17)
Compuesto______Intermedio______57: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 57 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-hidroxi-3-(trifluorometiObenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 10,1 (m, 1 H), 7,15 (df, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,5/3,4 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,2 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (2s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 1,1-0,8 (2m, 2 H)
EJEMPLO 67: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[4-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 67 se obtiene a partir del compuesto intermedio 57 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,44 (df, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 4,38/4,13 (2*d, 2 H), 3,7/3,31 (2*dd, 2 H), 3,44/3,07 (2*dd, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,23/1,78 (2*m, 2 H), 1,94/1,59 (2*m, 2 H), 1,59/1,46 (2*m, 2 H), 1,21/1,1 (2*m, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, D2O) 8 ppm -58,3
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 8 ppm 26
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 441,1403 (441,1402)
Analisis Elemental: C = 46,46 (46,37); H = 4,98 (5,49); N = 6,42 (6,36)
Compuesto_____ Intermedio_____ 58: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 58 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,09 (s, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,49/3,21 (2d, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3­ 2,2 (m, 4 H), 2,15 (s, 6 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (2s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 0,95-0,82 (2m, 2 H)
EJEMPLO 68: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 68 se obtiene a partir del compuesto intermedio 58 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,1 (s, 2 H), 4,25-4,1 (d, 2 H), 3,7-3,5 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,2 (s, 6 H), 2,2/1,75 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,3-1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 385,1889 (385,1892)
Analisis Elemental: C = 55,50 (56,24); H = 7,07 (7,60); N = 7,16 (7,29)
Compuesto Intermedio 59: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 59 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-formilpiridina de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,5 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 4,1-3,9 (2m, 2 H), 3,65/3,52 (2x2d, 2 H), 3,45 (2m, 2 H), 2,95-2,3 (m, 4 H), 1,98 (m, 4 H), 1,5-1,35 (m+s, 29 H), 1,22 (2t, 3 H), 1,05 (m, 2 H)
EJEMPLO 69: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxnico
El ejemplo 69 se obtiene a partir del compuesto intermedio 59 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente. RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,5 (d, 2 H), 8,05 (m, 3 H), 7,3 (d, 2 H), 3,55 (AB, 2 H), 3,05/2,3 (2m, 2 H), 2,7 (m, 3 H), 2,5 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,65-1,15 (m, 7 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 342,1577 (342,1582) Analisis Elemental: C = 52,56 (52,78); H = 6,70 (7,09); N = 12,22 (12,31)
Compuesto Intermedio 60: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 60 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-formilpiridina de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,5 (d+s, 2 H), 7,7 (2 dd, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 4,1-3,9 (2m, 2 H), 3,65/3,52 (2x2d, 2 H), 3,45 (2m, 2 H), 3-2,3 (m, 4 H), 1,9 (m, 4 H), 1,4 (m+s, 30 H), 1,22 (2t, 3 H), 0,82 (m, 1H)
EJEMPLO 70: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxnico
El ejemplo 70 se obtiene a partir del compuesto intermedio 60 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,6 (s+d, 2 H), 8 (dd, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 4,4 (AB, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 3,4 (m, 2 H), 3,18 (dd, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 2,28/1,8 (2m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,21/1,1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 342,1568 (342,1582)
Analisis Elemental: C = 52,32 (52,78); H = 6,66 (7,09); N = 12,32 (12,31)
Compuesto Intermedio 61: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 61 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-formilpiridina de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,5 (df, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,42/7,25 (2 dd, 2 H), 4,1-3,9 (2m, 2 H), 3,71/3,6 (2AB, 2 H), 3,5-3,35 (m, 2 H), 3-2,3 (m, 4 H), 2,0-2,9 (m, 4 H), 1,45/1,35 (3s, 27 H), 1,4/1 -0,8 (3m, 4 H), 1,22 (2t, 3 H)
EJEMPLO 71: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxnico
El ejemplo 71 se obtiene a partir del compuesto intermedio 61 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,6 (dd, 1 H), 7,91 (t, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), centrado en 4,41 (AB, 2 H), 3,75/3,4 (2m, 2 H), 3,55/3,3 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,3/1,78 (2m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,5 (m, 1 H), 1,3/1,2 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 342,1592 (342,1582)
Analisis Elemental: C = 52,72 (52,78); H = 6,92 (7,09); N = 12,25 (12,31)
Compuesto Intermedio 63: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-(2-ciclohexiletil)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 63 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-ciclohexilacetaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 3,98 (m, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,5-2,2 (m, 4 H), 2-0,8 (m, 19 H), 1,9 (m, 2 H), 1,45/1,4 (2s, 27 H), 1,2 (t, 3 H)
EJEMPLO 73: Acido 3-(4-aminobutil)-1-(2-ciclohexiletil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 73 se obtiene a partir del compuesto intermedio 63 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 3,7-3,5 (m, 2 H), 3,3 (m, 1 H), 3,15 (m, 3 H), 3 (t, 2 H), 2,22/1,8 (2m, 2 H), 2 (m, 1 H), 1,7-0,85 (m, 17 H), 1,65 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 361,2257 (361,2256)
Analisis Elemental: C = 56,25 (56,65); H = 8,92 (9,23); N = 7,49 (7,77)
Compuesto Intermedio 64: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(4-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 64 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-fenilbenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,69 (2d, 4 H), 7,5-7,3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3,7/3,45 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3,05-2,3 (m, 4 H), 2,05-1,65 (m, 4 H), 1,4 (m+2s, 29 H), 1,22 (2t, 3 H), 1-0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 74: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(4-fenilfenM)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 74 se obtiene a partir del compuesto intermedio 64 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,8 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,5 (t, 2 H), 7,41 (t, 1 H), 4,45/4,28 (2d, 2 H), 3,75/3,35 (2m, 2 H), 3,5/3,15 (2 dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,25/1,8 (2m, 2 H), 1,95/1,45 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 417,1932 (417,1943)
Analisis Elemental: C = 63,25 (63,45); H = 6,64 (7,02); N = 6,55 (6,73)
Compuesto Intermedio 65: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(3-fenoxifenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 65 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-fenoxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,38 (2t, 3 H), 7,15 (t, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,95 (si, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,6/3,45 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,3 (m, 4 H), 2-1,6 (m, 6 H), 1,4 (2s, 27 H), 1,2 (2t, 3 H), 1-0,75 (m, 2 H)
EJEMPLO 75: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(3-fenoxifenM)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 75 se obtiene a partir del compuesto intermedio 65 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,5-7,3 (2t, 3 H), 7,2-6,95 (m, 6 H), centrado en 4,2 (AB, 2 H), 3,65/3,25 (2m, 2 H), 3,4/3 (2 dd, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 2,19/1,7 (2m, 2 H), 1,88/1,4 (2m, 2 H), 1,52 (m, 2 H), 1,2-1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 433,1891 (433,1892)
Analisis Elemental: C = 60,90 (61,10); H = 6,58 (6,76); N = 6,34 (6,48)
Compuesto Intermedio 66: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-(3-fenilpropil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 66 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-fenilpropanal de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,29 (t, 2 H), 7,15 (d+t, 3 H), 3,98 (m, 2 H), 3,49 (t, 2 H), 2,9-2,2 (m, 4 H), 2,59 (t, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2-1,6 (m, 7 H), 1,5 (m, 1 H), 1,4 (2s, 27 H), 1,25/1 (2m, 2 H), 1,2 (2t, 3 H)
EJEMPLO 76: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(3-fenilpropil)-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 76 se obtiene a partir del compuesto intermedio 66 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,38 (t, 2 H), 7,27 (m, 3 H), 3,62/3,28 (2m, 2 H), 3,52 (dd, 1 H), 3,11 (m, 3 H), 3 (td, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 2,25/1,75 (2m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,95/1,5 (2m,
2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,38/1,22 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 369,195 (369,1943)
Analisis Elemental: C = 58,46 (58,68); H = 7,45 (7,93); N = 7,54 (7,60)
Compuesto Intermedio 68: 3-14-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(4-fenoxifenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 68 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-fenoxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,4 (t, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,12 (t, 1 H), 6,98 (2d, 4 H), 3,99 (m, 2 H), 3,6/3,4 (2d, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 3-2,25 (m, 4 H), 2-1,65 (m, 6 H), 1,4 (2s, 27 H), 1,2 (2t, 3 H), 1-0,75 (m, 2 H)
EJEMPLO 78: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(4-fenoxifenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 78 se obtiene a partir del compuesto intermedio 68 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,44 (d, 2 H), 7,41 (t, 2 H), 7,21 (t, 1 H), 7,08 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 4,38/4,21 (2d, 1 1 H), 3,7/3,31 (m+m, 1+1 H), 3,5/3,1 (2d, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,23/1,77 (m+m, 1+1 H), 1,93/1,48 (m+m, 1+1 H), 1,6 (quint., 2 H), 1,24/1,13 (m+m, 1 1 H) RMN 13C: (400 MHz, D2O) 8 ppm 177,6, 158,2, 155,7, 132,1, 130, 124,3, 124.1, 119,3, 118,7, 59,4, 51,6, 50,9, 38,8, 27, 26,6, 24,8, 20
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 8 ppm 25
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 433,1884 (433,1892)
Analisis Elemental: C = 60,77 (61,10); H = 6,27 (6,76); N = 6,42 (6,48)
EJEMPLO 79: Acido 3-(4-aminobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-(2-fenilmetoxietN)-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 79 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y benciloxiacetaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,42 (m, 5 H), 4,63 (d, 1 H), 4,55 (d, 1 H), 3,82 (t, 2 H), 3,61 (dd, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 3,26 (m, 1 H), 3,16 (dd, 1 H), 2,92 (t, 2 H), 2,24 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,61 (quint, 2 H), 1,48 (m, 1 H), 1,21 (m, 2 H) RMN 3£: (400 MHz, D2O) 8 ppm 25,6
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 385,1883 (385,1892)
EJEMPLO 80: Acido 3-(4-aminobutN)-4-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 80 se obtiene a partir del ejemplo 79 de acuerdo con el procedimiento E que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 3,9 (m, 2 H), 3,72 (dd, 1 H), 3,62 (dd, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,29 (t, 2 H), 3,25 (dd, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 2,29 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,67 (quint, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H), 1,29 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 295,1424 (295,1422)
Analisis Elemental: C = 44,08 (44,90); H = 7,66 (7,88); N = 9,23 (9,52)
Compuesto Intermedio 69: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-1-[(3-clorofenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 69 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-clorobenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,4-7,2 (m, 4 H), 3,99 (m, 2 H), 3,62/3,43 (AB, 1 1 H), 3,38 (m, 2 H), 2,92/2,36 (m)+(m, 1 1 H), 2,73/2,47 (m)+(m, 1 1 H), 1,96 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,41 (m, 2 H), 1,37/1,33 (2*(s, 27 H), 1,2 (t, 3 H), 0,81 (m, 2 H)
RMN 13C: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 127-130, 152,3, 60,9, 60,6, 54,9, 51,6, 45,6, 28,9, 28,9, 27,6, 24,7, 20,6, 133.2, 81,8/81,1
EJEMPLO 81: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(3-clorofenM)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 81 se obtiene a partir del compuesto intermedio 69 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,52-7,35 (m, 4 H), centrado en 4,32 (AB, 2 H), 3,7/3,32 (2m, 2 H), 3,5/3,12 (2 dd, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,25/1,8 (2m, 2 H), 1,95/1,48 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,11 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 375,1256 (375,1240)
Analisis Elemental: C = 51,26 (51,27); H = 6,32 (6,45); N = 7,43 (7,47)
Compuesto Intermedio 70: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(3-hidroxifenil)metil]-4-oxo-1.4- azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 70 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-hidroxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,25 (s, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 6,7-6,55 (m, 3 H), 3,98 (m, 2 H), 3,52/3,4 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,2 (m, 4 H), 2-1,65 (m, 6 H), 1,4 (2s, 27 H), 1,2 (2t, 3 H), 0,95/0,82 (2m, 2 H)
EJEMPLO 82: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(3-hidroxifenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 82 se obtiene a partir del compuesto intermedio 70 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,38 (t, 1 H), 7-6,9 (m, 3 H), centrado en 4,18 (AB, 2 H), 3,7/3,32 (2m, 2 H), 3,45/3,1 (2 dd, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,25/1,8 (2m, 2 H), 1,92/1,48 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 357,1573 (357,1579)
Analisis Elemental: C = 53,22 (53,93); H = 6,98 (7,07); N = 7,72 (7,86)
Compuesto Intermedio 71: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-hidroxifenil)metil]-4-oxo-1.4- azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 71 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-hidroxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,25 (s, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,7 (d, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,49/3,3 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,2 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (2s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 0,95/0,82 (2m, 2 H)
EJEMPLO 83: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxifenM)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 83 se obtiene a partir del compuesto intermedio 71 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,38 (d, 2 H), 6,95 (d, 2 H), centrado en 4,25 (AB, 2 H), 3,7/3,3 (2m, 2 H), 3,48/3,05 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,21/1,75 (2m, 2 H), 1,95/1,5 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,11 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 357,1572 (357,1579)
Analisis Elemental: C = 53,24 (53,93); H = 6,89 (7,07); N = 7,57 (7,86)
Compuesto Intermedio 72: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-(furan-3-ilmetil)-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 72 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-furaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,61/7,55 (2sl, 2 H), 6,39 (si, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,49/3,33 (2d, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3-2,2 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,4 (2s+m, 29 H), 1,2 (2t, 3 H), 1,05/0,9 (2m, 2 H)
EJEMPLO 84: Acido 3-(4-aminobutil)-1-(furan-3-ilmetil)-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 84 se obtiene a partir del compuesto intermedio 72 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,71 (si, 1 H), 7,59 (si, 1 H), 6,58 (si, 1 H), centrado en 4,22 (AB, 2 H), 3,7/3,35 (2m, 2 H), 3,55/3,08 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25/1,8 (2m, 2 H), 1,95/1,5 (2m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,31/1,18 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 331,1431 (331,1422)
Analisis Elemental: C = 50,45 (50,91); H = 6,72 (7,02); N = 8,39 (8,48)
Compuesto Intermedio 73: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(2-hidroxifenil)metil]-4-oxo-1.4- azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 73 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-hidroxibenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,45 (s, 1 H), 7,1 (d+t, 2 H), 6,78 (d+t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3,62/3,52 (2d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3-2,3 (m, 4 H), 2-1,8 (m, 4 H), 1,42/1,38 (m+2s, 29 H), 1,21 (2t, 3 H), 0,98/0,85 (2m, 2 H)
EJEMPLO 85: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-hidroxifenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 85 se obtiene a partir del compuesto intermedio 73 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,39 (t, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 6,95 (d+t, 2 H), 4,28 (AB, 2 H), 3,65/3,28 (2m, 2 H), 3,52/3,2 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,2/1,72 (2m, 2 H), 1,98/1,5 (2m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,3/1,18 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 357,1591 (357,1579)
Analisis Elemental: C = 53,22 (53,93); H = 6,97 (7,07); N = 7,71 (7,86)
Compuesto Intermedio 74: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-4-etoxM-[[2-(4-hidroxifenM)fenM]metM]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 74 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(4-hidroxifenil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 9,45 (s, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,3 (td, 2 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,13 (d, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 3,93 (cuad., 2 H), 3,54/3,36 (d, 2 H), 3,28 (t, 2 H), 2,85-2,15 (m, 2 H), 2,85-2,15 (m, 2 H), 1,84 (m, 2 H), 1,84 (m, 2 H), 1,47-1,3 (s, 27 H), 1,47-1,3 (s, 2 H), 1,17 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 45,3
EJEMPLO 86: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(4-hidroxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 86 se obtiene a partir del compuesto intermedio 74 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,56 (dd, 1 H), 7,55-7,45 (2td, 2 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7 (d, 2 H), 4,36 (dd, 2 H), 3,35/3,1 (2m, 2 H), 3,2/2,85 (2m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,05/1,65 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2-0,95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 433,1893 (433,1892)
Analisis Elemental: C = 61,11 (61,10); H = 6,10 (6,76); N = 6,68 (6,48)
Compuesto Intermedio 75: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 75 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-fenil-1H-pirazol-4-carboxaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 13-12,5 (m, 1 H), 7,9-7,3 (m, 6 H), 4,05-3,9 (m, 2 H), 3,45 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3,1-2,2 (m, 6 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 1-0,7 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 691,3829 (691,3835)
EJEMPLO 87: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 87 se obtiene a partir del compuesto intermedio 75 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,95 (si, 1 H), 7,6-7,5 (m, 5 H), 4,45 (dd, 2 H), 3,55/3,15 (2m, 2 H), 3,05/2,7 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,2/1,7 (m, 2 H), 1,8/1,25 (2m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 0,95/0,7 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 407,1865 (407,1848)
Analisis Elemental: C = 55,99 (56,15); H = 6,40 (6,70); N = 13,79 (13,79)
Compuesto Intermedio 76: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 76 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(4-metoxifenil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,47 (d, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,54/3,37 (2*d, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,74/2,22 (m, 2 H), 2,74/2,33 (m, 2 H), 1,95-1,75 (m, 2 H), 1,95­ 1,75 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,37 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 88: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 88 se obtiene a partir del compuesto intermedio 76 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,59 (dd, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,1 (d, 2 H), 4,44/4,29 (2*d, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,19/2,94 (m, 2 H), 3,19/2,84 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,08/1,65 (m, 2 H), 1,85/1,35 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,13/1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 447,2046 (447,2048)
Analisis Elemental: C = 62,04 (61,87); H = 6,38 (7,00); N = 6,05 (6,27)
Compuesto Intermedio 77: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-4-oxo-1-[(4-fenil-1H-pirazol-3-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 77 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 13-12,5 (m, 1 H), 8 (m, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,35 (t, 2 H), 7,2 (t, 1 H), 4,1-3,9 (m, 2 H), 3,8-3,35 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,15-2,3 (m, 4 H), 2,1-1,9 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4-1,2 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 89: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(4-fenil-1H-pirazol-3-M)metM]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 89 se obtiene a partir del compuesto intermedio 77 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,9 (s, 1 H), 7,55-7,35 (m, 5 H), 4,65-4,4 (dd, 2 H), 3,55/3,15 (2m, 2 H), 3,15/2,9 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,15/1,65 (2m, 2 H), 1,8/1,25 (m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 0,95/0,75 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 407,1844 (407,1848)
Analisis Elemental: C = 56,58 (56,15); H = 6,24 (6,70); N = 13,79 (13,79)
Compuesto Intermedio 78: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-4-oxo-1-[(5-fenil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 78 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,29 (s, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,5 (m, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,68 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3,05/2,5 (2m, 2 H), 2,95/2,65 (2m, 2 H), 2,05-1,7 (m, 4 H), 1,45 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,25 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H), 0,9 (m, 2 H)
EJEMPLO 90: Acido 3-(4-aminobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(5-fenil-1,3-oxazol-4-M)metN]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 90 se obtiene a partir del compuesto intermedio 78 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,28 (s, 1 H), 7,68 (d, 2 H), 7,6-7,5 (m, 3 H), 4,55 (dd, 2 H), 3,65/3,3 (2m, 2 H), 3,4/3,1 (2 dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,2/1,71 (2m, 2 H), 1,9/1,35 (2m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,05/0,95 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 408,1689 (408,1688)
Analisis Elemental: C = 55,52 (56,02); H = 6,16 (6,43); N = 10,20 (10,31)
Compuesto Intermedio 79: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(1,2-oxazol-5-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 79 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 218 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,6 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,55-7,4 (m, 3 H), 6,75 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,85/3,5 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,95/2,4 (2m, 2 H), 2,8/2,55 (2m, 2 H), 2,1-1,6 (2m, 4 H), 1,45 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,22 (t, 3 H), 0,9-0,5 (m, 2 H)
EJEMPLO 91: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(1,2-oxazol-5-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 91 se obtiene a partir del compuesto intermedio 79 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: ( 400 MHz, D2O ) 8 ppm 8,55 (d, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,65-7,55 (m, 3 H), 6,85 (d, 1 H), 4,7/4,4 (dd, 2 H), 3,85/3,2 (2m, 2 H), 3,5/3,2 (2 dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,3/1,8 (2m, 2 H), 1,9/1,45 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2/1,05 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 408,1685 (408,1688)
Analisis Elemental: C = 55,14 (56,02); H = 5,95 (6,43); N = 10,14 (10,31)
Compuesto Intermedio 80: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-pirazol-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 80 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(1H-pirazol-1-il)-benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,04 (d, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,55-7,35 (m, 4 H), 6,5 (m, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,65/3,35 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,8-2,6 (2m, 2 H), 2,4-2,15 (2m, 2 H), 2-1,65 (m, 4 H), 1,5-1,3 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,19 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 92: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-pirazol-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 92 se obtiene a partir del compuesto intermedio 80 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,05 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,7-7,45 (m, 4 H), 6,6 (t, 1 H), 4,25 (dd, 2 H), 3,5/3,1 (2 dd, 2 H), 3,35/3,15 (2m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,3/1,8 (2m, 2 H), 1,9/1,5 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3/1,1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 407,1869 (407,1848)
Analisis Elemental: C = 56,00 (56,15); H = 6,16 (6,70); N = 13,77 (13,79)
Compuesto_____ Intermedio_____ 81: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-fluoro-6-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 81 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-fluoro-6-(4-metoxifenil)benzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,4 (d, 2 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,46 (s, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 2,7/2,38 (dd, 2 H), 2,65/2,25 (2*m, 2 H), 2-1,6 (m, 4 H), 1,4 (s, 18 H), 1,34 (s, 9 H), 1,25 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,63/0,5 (2*m, 2 H)
EJEMPLO 93: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-fluoro-6-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 93 se obtiene a partir del compuesto intermedio 81 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,54 (m, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,11 (d, 2 H), 4,42 (dd, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,46/3,09 (m, 2 H), 3,2/2,9 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,11/1,67 (m, 2 H), 1,87/1,37 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,11 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 465,1955 (465,1954)
Analisis Elemental: C = 59,31 (59,48); H = 5,75 (6,51); N = 6,10 (6,03)
Compuesto Intermedio 82: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(1-metilpirazol-4-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 82 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 235 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,9 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,4-7,35 (m, 2 H), 7,3-7,2 (m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,61/3,4 (dd, 2 H), 3,3-3,15 (m, 2 H), 2,9/2,35 (2m, 2 H), 2,8/2,45 (2 dd, 2 H), 2,05-1,9 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,25 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 94: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(1-metilpirazol-4-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 94 se obtiene a partir del compuesto intermedio 82 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,75 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,55-7,35 (m, 4 H), 4,4 (dd, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,6-3,1 (m, 3 H), 3-2,8 (m, 3 H), 2,05/1,7 (m, 2 H), 1,85/1,35 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 421,2016 (421,2004)
Analisis Elemental: C = 56,61 (57,13); H = 6,36 (6,95); N = 13,08 (13,33)
Compuesto Intermedio 83: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 83 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 236 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,2 (s, 1 H), 8,86 (s, 2 H), 7,5-7,3 (m, 4 H), 3,93 (m, 2 H), 3,46 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,78-2,6 (2m, 2 H), 2,4 (dd, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2-1,75 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,33 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,6 (m, 2 H)
EJEMPLO 95: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 95 se obtiene a partir del compuesto intermedio 83 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 9,19 (s, 1 H), 8,85 (s, 2 H), 7,7 (m, 1 H), 7,68-7,59 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 4,38 (dd, 2 H), 3,52/3,15 (2m, 2 H), 3,25/2,9 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1/1,7 (2m, 2 H), 1,85/1,4 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 419,1856 (419,1848)
Analisis Elemental: C = 57,94 (57,41); H = 6,37 (6,50); N = 13,40 (13,39)
Compuesto Intermedio 84: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[[2-(2-metNpirazol-3-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 84 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 280 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,56 (dd, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,47 (td, 1 H), 7,39 (td, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,45-3,25 (m, 4 H), 2,8/2,2 (2m, 2 H), 2,7/2,35 (2 dd, 2 H), 2-1,75 (m, 4 H), 1,4 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 96: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(2-metilpirazol-3-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 96 se obtiene a partir del compuesto intermedio 84 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,7-7,4 (m, 4 H), 7,63 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 4,2 (dd, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,55-3,05 (m, 4 H), 2,8 (m, 2 H), 2,1/1,7 (2m, 2 H), 1,85/1,4 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 421,2019 (421,2004)
Analisis Elemental: C = 57,47 (57,13); H = 6,44 (6,95); N = 13,24 (13,33)
Compuesto Intermedio 85: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonN)amino]butN}-1-[[2-(2-clorofenN)fenN]metN]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 85 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 214 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,56 (m, 1 H), 7,56/7,49 (d, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,5-3,15 (m, 2 H), 3,5-3,15 (m, 2 H), 2,68/2,1 (m, 2 H), 2,68/2,31 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,42 (s, 18 H), 1,39 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,16 (2*t, 3 H), 0,73 (m, 2 H)
EJEMPLO 97: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2-clorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 97 se obtiene a partir del compuesto intermedio 85 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,7-7,25 (m, 4 H), 7,7-7,25 (m, 4 H), 4,45-3,9 (m, 2 H), 3,75-3 (m, 2 H), 3,45-2,75 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,15/1,69 (m, 2 H), 1,87/1,38 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 451,1545 (451,1553)
Analisis Elemental: C = 58,81 (58,60); H = 6,24 (6,26); N = 6,36 (6,21)
Compuesto Intermedio 86: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(2-imidazol-1-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 86 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-imidazol-1-ilbenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,81 (t, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,5-7,42 (2m, 2 H), 7,41 (t, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 4,05-4 (m, 2 H), 3,4 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,9/2,4 (2m, 2 H), 2,68/2,6 (2 dd, 2 H), 1,9-1,6 (m, 4 H), 1,45 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,21 (t, 3 H), 1-0,65 (2m, 2 H)
EJEMPLO 98: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-imidazol-1-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 98 se obtiene a partir del compuesto intermedio 86 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,9 (si, 1 H), 7,7-7,45 (m, 4 H), 7,36 (si, 1 H), 7,25 (si, 1 H), 4,25 (dd, 2 H), 3,5-3 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,1/1,7 (2m, 2 H), 1,85/1,4 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,15 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 407,1852 (407,1848)
Analisis Elemental: C = 56,41 (56,15); H = 5,89 (6,70); N = 13,55 (13,79)
Compuesto Intermedio 87: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-piperazin-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 87 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 1-Boc-4 (2-formilfenil)piperazina de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,35 (dd, 1 H), 7,24 (td, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,07 (td, 1 H), 4,1-4 (m, 2 H), 3,58 (dd, 2 H), 3,46 (m, 4 H), 3,3 (m, 2 H), 2,9-2,5 (m, 8 H), 1,9 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,4 (s, 9 H), 1,35 (s, 9 H), 1,35 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H), 0,85 (m, 2 H)
EJEMPLO 99: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-piperazin-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 99 se obtiene a partir del compuesto intermedio 87 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,6-7,25 (m, 4 H), 4,3 (dd, 2 H), 3,75-3,05 (m, 12 H), 2,9 (m, 2 H), 2,2/1,75 (2m, 2 H), 1,9/1,5 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3/1,15 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 425,2317 (425,231768)
Analisis Elemental: C = 47,64 (47,53); H = 6,01 (6,78); N = 11,07 (11,09);Br-=15,70 (15,81)
Compuesto Intermedio 88: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 88 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,5-7,3 (m, 4 H), 4,5 (t, 2 H), 4,15-4 (m, 2 H), 4-3,85 (2m, 2 H), 3,5 (dd, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 2,9-2,5 (m, 4 H), 2-1,7 (m, 4 H), 1,42 (s, 18 H), 1,4 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,25 (t, 3 H), 0,85 (m, 2 H)
EJEMPLO 100: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 100 se obtiene a partir del compuesto intermedio 88 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,71-7,42 (m, 4 H), 4,64 (t, 2 H), 4,38 (s, 2 H), 4,12/4,03 (m, 2 H), 3,65/3,38 (dd, 2 H), 3,46/3,16 (dd, 2 H), 2,94 (t, 2 H), 2,24/1,76 (m, 2 H), 1,93/1,47 (m, 2 H), 1,6 (t, 2 H), 1,26/1,12 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 426,1782 (426,1793)
Analisis Elemental: C = 53,51 (53,64); H = 6,34 (6,63); N = 9,71 (9,88)
Compuesto Intermedio 89: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(3-metilimidazol-4-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 89 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-(metilimidazol-4-il)benzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,7 (s, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,4/7,35 (2t, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,1-4 (m, 2 H), 3,45-3,25 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 2,95/2,4 (2m, 2 H), 2,85-2,6 (2m, 2 H), 1,95-1,8 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,45 (s, 18 H), 1,4 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,25 (t, 3 H), 0,9-0,7 (2m, 2 H)
EJEMPLO 101: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(3-metilimidazol-4-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 101 se obtiene a partir del compuesto intermedio 89 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,8 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 4,24 (dl, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,36/3,02 (dd, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,15/1,73 (m, 2 H), 1,9/1,44 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,15 (dl, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 421,1999 (421,2004)
Analisis Elemental: C = 58,05 (57,13); H = 6,09 (6,95); N = 13,62 (13,33)
Compuesto Intermedio 90: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(1-metilimidazol-2-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 90 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 223 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente. RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,55 (dd, 1 H), 7,45/7,35 (2t, 2 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,5 (dd, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,4 (m, 2 H), 2,95/2,35 (2m, 2 H), 2,7-2,4 (2m, 2 H), 1,85-1,75 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,45 (s, 18 H), 1,4 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,85 (m, 2 H)
EJEMPLO 102: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(1-metilimidazol-2-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 102 se obtiene a partir del compuesto intermedio 90 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,7-7,5 (m, 4 H), 7,23 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 4,17 (dd, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,46/3,26 (2m, 2 H), 3,37/3,09 (dd, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,11/1,83 (2m, 2 H), 1,94/1,4 (2m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 421,2013 (421,2004)
Analisis Elemental: C = 57,28 (57,13); H = 7,10 (6,95); N = 13,21 (13,33)
Compuesto_____ Intermedio_____ 91: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxM-[[4-fluoro-2-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 91 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 221 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,48 (dd, 1 H), 7,33 (d, 2 H), 7,16 (td, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,4 (AB, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,66/2,51/2,41 (3m, 4 H), 1,91-1,66 (m, 4 H), 1,41 (s, 18 H), 1,37 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,22 (t, 3 H), 0,88/0,76 (2m, 2 H)
EJEMPLO 103: Acido 3-(4-aminobutM)-1-[[4-fluoro-2-(4-metoxifenM)fenM]metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 103 se obtiene a partir del compuesto intermedio 91 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,62 (dd, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,24 (td, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,13 (d, 2 H), 4,36 (AB, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,37/3,14 (2m, 2 H), 3,14/2,85 (2m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 2,09/1,66 (2m, 2 H), 1,88/1,38 (2m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 465,1965 (465,1954)
Analisis Elemental: C = 59,91 (59,48); H = 6,23 (6,51); N = 6,25 (6,03)
EJEMPLO 104: Acido 3-(4-aminobutN)-1-[[4-fluoro-2-(4-hidroxifenN)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 104 se obtiene a partir del compuesto intermedio 91 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,62 (dd, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 7,25 (td, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 4,39 (AB, 2 H), 3,4/3,13 (2m, 2 H), 3,18/2,88 (2m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 2,12/1,68 (2m, 2 H), 1,89/1,38 (2m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 451,1816 (451,1798)
Analisis Elemental: C = 58,99 (58,66); H = 6,33 (6,27); N = 6,27 (6,22)
Compuesto Intermedio 92: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-feniltiofen-3-il)metil]-1.4- azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 92 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 224 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,55-7,34 (m, 5 H), 7,55-7,34 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 4,04 (m, 2 H), 3,51 (dd, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,88-2,52 (m, 4 H), 1,91 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,38 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,23 (t, 3 H), 0,89 (m, 2 H)
EJEMPLO 105: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-feniltiofen-3-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 105 se obtiene a partir del compuesto intermedio 92 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,52 (d, 1 H), 7,4 (m, 5 H), 7,2 (d, 1 H), 4,4-4,25 (m, 2 H), 3,6-3,4 (m, 1 H), 3,2-3,1 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,7 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65-1,5 (m, 3 H), 1,3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 423,1511 (423,1507)
Analisis Elemental: C = 56,99 (56,86); H = 6,31 (6,44); N = 6,79 (6,63);S=7,29 (7,59)
Compuesto Intermedio 93: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(4-feniltiofen-3-il)metil]-1.4- azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 93 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 252 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,53 (d, 2 H), 7,5/7,47 (2d, 2 H), 7,41 (t, 2 H), 7,33 (t, 1 H), 4,04 (m, 2 H), 3,47 (AB, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,92-2,4 (m, 4 H), 1,94-1,6 (m, 4 H), 1,43/1,41 (2s, 18 H), 1,34 (2s, 9 H), 1,33 (m, 2 H), 1,22 (t, 3 H), 0,8 (m, 2 H)
EJEMPLO 106: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(4-feniltiofen-3-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 106 se obtiene a partir del compuesto intermedio 93 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,75 (d, 1 H), 7,45 (m, 5 H), 7,42 (d, 1 H), 4,4-4,3 (2*d, 2 H), 3,45/3,15 (m, 2 H), 3,15/2,75 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,7-1,5 (m, 3 H), 1,25 (m, 1 H), 0,95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 423,1503 (423,1507)
Analisis Elemental: C = 57,35 (56,86); H = 6,30 (6,44); N = 6,53 (6,63);S=7,56 (7,59)
Compuesto Intermedio 94: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 94 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-formiltiofeno de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,43 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,77 (AB, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 2,85/2,55 (2m, 2 H), 2,85/2,66 (2m, 2 H), 2-1,7 (m, 4 H), 1,43 (s, 18 H), 1,41 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,24 (t, 3 H), 1,01 (m, 2 H)
EJEMPLO 107: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 107 se obtiene a partir del compuesto intermedio 94 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,6 (dl, 1 H), 7,25 (dl, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 4,6/4,5 (d, 2 H), 3,75/3,3 (m, 2 H), 3,6/3,12 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25/1,8 (m, 2 H), 1,95/1,5 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3-1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 347,1205 (347,1194)
Analisis Elemental: C = 48,94 (48,55); H = 5,79 (6,69); N = 7,90 (8,09);S=9,22 (9,26)
Compuesto Intermedio 95: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 95 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 225 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,98 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 4,45 (m, 3 H), 4,05 (cuad., 2 H), 3,45/3,35 (d, 2 H), 3,4/2,5 (m, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,7/2,5 (m, 2 H), 1,8-1,55 (m, 4 H), 1,45-1,35 (m, 2 H), 1,4/1,3 (s, 27 H), 1,2 (t, 3 H), 0,65-0,3 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 708,3453 (708,3447)
EJEMPLO 108: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 108 se obtiene a partir del compuesto intermedio 95 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,98 (m, 2 H), 7,85 (m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 3,15 (dd, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 H), 1,55 (m, 3 H), 1,2 (m, 1 H), 1,0 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 424,1443 (424,1459)
Analisis Elemental: C = 54,17 (53,89); H = 5,57 (6,19); N = 9,91 (9,92);S=7,38 (7,57)
Compuesto Intermedio 96: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 96 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 228 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8-7,15 (m, 11 H), 4,05-3,8 (m, 2 H), 3,5-3,3 (m, 2 H), 3,3-3 (dd, 2 H), 2,7-2,1 (m, 4 H), 2-1,5 (m, 4 H), 1,5-1,3 (m, 2 H), 1,45 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 1-0,5 (m, 2 H)
EJEMPLO 109: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 109 se obtiene a partir del compuesto intermedio 96 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 8 (d, 2 H), 7,75-7,3 (m, 9 H), 4,3/4,05 (2*d, 1 H), 3,95/3,8 (2*d, 1 H), 3,55-2,8 (m, 5 H), 2,65 (m, 1 H), 2,2-1,9 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,7-1,4 (m, 3 H), 1,35-0,7 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 467,2109 (467,2099)
Analisis Elemental: C = 67,08 (66,94); H = 6,21 (6,70); N = 5,75 (6,00)
Compuesto Intermedio 97: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(4-feniltiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 97 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-fenil-2-tiofenocarboxaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,75 (d, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,41 (d, 1 H), 7,39 (t, 2 H), 7,27 (t, 1 H), 4,07 (m, 2 H), 3,8 (AB, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,95/2,58 (2m, 2 H), 2,89/2,71 (2m, 2 H), 2-1,74 (m, 4 H), 1,43/1,4/1,39/1,37 (5s, 27 H), 1,4 (m, 2 H), 1,24/1,2 (2t, 3 H), 1,1/1 (2m, 2 H)
EJEMPLO 110: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(4-feniltiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 110 se obtiene a partir del compuesto intermedio 97 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,75 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,6 (s, 1 H), 7,42 (d, 2 H), 7,3 (t, 1 H), 4,6/4,5 (2*d, 2 H), 3,8-3,35 (m, 3 H), 3,1 (m, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,25/1,8 (m, 2 H), 1,95/1,45 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,25-1,05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 423,151 (423,1507)
Analisis Elemental: C = 57,05 (56,86); H = 6,10 (6,44); N = 6,67 (6,63);S=7,51 (7,59)
Compuesto Intermedio 98: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(2-bromo-4-hidroxifenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 98 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-bromo-4-metoxibenzaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,3 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,6-3,5 (d, 2 H), 3,4-3,3 (m, 2 H), 3-2,6 (m, 4 H), 2,9-1,5 (m, 4 H), 1,42/1,35 (s, 27 H), 1,4 (m, 2 H), 1,22 (t, 3 H), 0,75 (m, 2 H) RMN 31P: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 47,5
EJEMPLO 111: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(2-bromo-4-hidroxifenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 111 se obtiene a partir del compuesto intermedio 98 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,38 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 4,4-4,3 (2*d, 2 H), 3,8-3,7 (m, 1 H), 3,6-3,4 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,65-1,5 (m, 3 H), 1,3 (m, 1 H), 1,15 (m ,1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 435,067 (435,0684)
Analisis Elemental: C = 44,16 (44,15); H = 5,06 (5,56); N = 6,05 (6,44)
Compuesto Intermedio 99: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 99 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 291 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,58 (m, 1 H), 7,9/7,89 (2 dd, 1 H), 7,63/7,61 (2d, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 7,4 (dd, 1 H), 4,04/3,94 (2m, 2 H), 3,56/3,53 (2AB, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,76-2,25 (m, 4 H), 1,95-1,65 (m, 4 H), 1,43/1,41 (2s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,33/1,32 (2s, 9 H), 1,23/1,18 (2t, 3 H), 0,9/0,74 (2m, 2 H)
EJEMPLO 112: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 112 se obtiene a partir del compuesto intermedio 99 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 8,61 (dd, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,56/7,43 (2d, 4 H), 7,55 (dd, 1 H), 4,42 (AB, 2 H), 3,45/3,1 (2m, 2 H), 3,1/2,87 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1/1,65 (2m, 2 H), 1,82/1,33 (2m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,03 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 452,1508 (452,1505)
Analisis Elemental: C = 55,90 (55,82); H = 6,11 (6,02); N = 8,95 (9,30)
Compuesto Intermedio 100: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[4-cloro-2-(4-clorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 100 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 292 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,55-7,35 (m, 6 H), 7,25 (s, 1 H), 4,15-4 (m, 2 H), 3,5-3,3 (m, 4 H), 2,95-2,4 (m, 4 H), 1,95-1,6 (m, 6 H), 1,5-1,3 (3t, 27 H), 1,25 (t, 3 H), 1,15-0,75 (m, 2 H)
EJEMPLO 113: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[4-cloro-2-(4-clorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 113 se obtiene a partir del compuesto intermedio 100 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,58 (d, 1 H), 7,54 (d, 2 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,33 (d, 2 H), 4,33 (dd, 2 H), 3,41/3,1 (2m, 2 H), 3,15/2,85 (dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,1/1,65 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 485,1172 (485,1163)
Analisis Elemental: C = 54,57 (54,44); H = 5,31 (5,61); N = 5,84 (5,77)
Compuesto______Intermedio______101: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-(2-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 101 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 238 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,6-7 (m, 13 H), 4,15-3,9 (m, 2 H), 3,5-3,3 (m, 2 H), 3,3-2,9 (m, 2 H), 2,75-2,2 (m, 4 H), 1,95-1,65 (m, 4 H), 1,6-1,3 (m, 2 H), 1,45 (3s, 27 H), 1,25 (t, 3 H), 1,2-0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 114: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(2-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 114 se obtiene a partir del compuesto intermedio 101 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,6-7,1 (m, 13 H), 3,8/3,6/3,55 (2*d, 2 H), 3,3/3 (2*m, 2 H), 3,15/2,6 (2*m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,05/1,6 (2*m, 2 H), 1,8/1,3 (2*m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 493,2273 (493,2256)
Analisis Elemental: C = 68,12 (68,28); H = 6,31 (6,75); N = 5,77 (5,69)
Compuesto_____ Intermedio______ 102: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-[3-(trifluorometoxi)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 102 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-[3-(trifluorometoxifeniOlbenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,59 (t, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,42 (m, 3 H), 7,28 (m, 1 H), 3,99 (m, 2 H), 3,54/3,32 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,1-2,2 (m, 2 H), 3,1-2,2 (m, 2 H), 2-1,6 (m, 2 H), 2-1,6 (m, 2 H), 1,5-1,3 (m, 27 H), 1,3 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H), 0,9-0,5 (m, 2 H)
EJEMPLO 115: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-[3-(trifluorometoxi)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 115 se obtiene a partir del compuesto intermedio 102 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,63 (m, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 4,41/3,2 (2*d, 2 H), 3,43/3,1 (m, 2 H), 3,2/2,84 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,11/1,64 (m, 2 H), 1,86/1,36 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,13/1,06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 501,1759 (501,1766)
Analisis Elemental: C = 54,63 (55,20); H = 5,24 (5,64); N = 5,43 (5,60)
Compuesto Intermedio 103: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxM-[(4-fluoro-2-fenilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 103 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 257 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 22/2,7 (2*m, 2 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,47 (t, 2 H), 7,4 (t, 1 H), 7,37 (d, 2 H), 7,2 (dt, H), 7,04 (dd, 1 H), 4-3,7 (m, 2 H), 3,52/3,32 (2*d, 2 H), 3,32 (m, H), 2,7/2,32 (2*m, 2 H), 1,95-1,72 (m, 2 H), 1,95-1,72 (m, 2 H), 1,41/1,35 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,17 (t, 3 H), 0,8-0,6 (m, 2 H)
EJEMPLO 116: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-fenilfenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 116 se obtiene a partir del compuesto intermedio 103 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (m, 2 H), 7,22 (td, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 4,31 (AB, 2 H), 3,32/3,06 (2m, 2 H), 3,16/2,8 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,05/1,6 (2m, 2 H), 1,82/1,33 (2m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,07 (m, 2 H)
RMN 1F: (300 MHz, D2O) δ ppm -111,5
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 435,1854 (435,1848)
Analisis Elemental: C = 60,79 (60,82); H = 6,07 (6,50); N = 6,19 (6,45)
Compuesto Intermedio 104: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[(4-hidroxi-2-fenNfenN)metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 104 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 285 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,45-7,32 (m, 5 H), 7,42 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,74 (df, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,46/3,27 (2*d, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,75/2,15 (2*m, 2 H), 2,68/2,28 (2*m, 2 H), 1,85-1,65 (m, 2 H), 1,85­ 1,65 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H), 1,41/1,34 (2*s, 27 H), 1,39 (m, 2 H), 1,17 (t, 3 H)
EJEMPLO 117: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxi-2-fenilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 117 se obtiene a partir del compuesto intermedio 104 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,5-7,25 (m, 5 H), 7,3 (d, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 4,3/4,15 (2*d, 2 H), 3,3/3 (2*m, 2 H), 3,15/2,72 (dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2/1,55 (2*m, 2 H), 1,8/1,55 (2*m, 2 H), 1,55/1,3 (2*m, 2 H), 1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 433,1888 (433,1892)
Analisis Elemental: C = 60,92 (61,10); H = 6,44 (6,76); N = 6,43 (6,48)
Compuesto Intermedio 105: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(furan-2-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 105 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(2-furil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,77 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,37/7,31 (2*m, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 6,61 (dd, 1 H), 3,96 (m, 2 H), 3,84/3,49 (2*d, 2 H), 3,3-3,15 (m, 2 H), 2,95/2,38 (2*m, 2 H), 2,77/2,45 (2*m, 2 H), 2,05­ 1,6 (m, 2 H), 2,05-1,6 (m, 2 H), 1,4/1,32 (2*s, 27 H), 1,3-1,15 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,7-0,48 (4*m, 2 H)
EJEMPLO 118: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(furan-2-il)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 118 se obtiene a partir del compuesto intermedio 105 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,75 (d, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 4,63/4,33 (2*d, 2 H), 3,82/3,5 (2*m, 2 H), 3,48/3,18 (dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,26/1,8 (2*m, 2 H), 1,9/1,48 (2*m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 407,1729 (407,1735)
Analisis Elemental: C = 59,18 (59,11); H = 6,65 (6,70); N = 6,86 (6,89)
Compuesto Intermedio 106: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 106 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(2-tienil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,62 (dd, 1 H), 7,46-7,33 (m, 4 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 4,03-3,88 (m, 2 H), 3,65/3,42 (2*d, 2 H), 3,32-3,15 (m, 2 H), 3-2,7/2,4 (2*m, 2 H), 3-2,7/2,4 (2*m, 2 H), 2,05-1,75 (m, 2 H), 2,05-1,75 (m, 2 H), 1,4/1,34 (2*s, 27 H), 1,39 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,7-0,45 (m, 2 H)
EJEMPLO 119: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 119 se obtiene a partir del compuesto intermedio 106 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,6 (m, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 4,52/4,42 (2*d, 2 H), 3,48/3,22 (2*m, 2 H), 3,3/2,98 (dd, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,13/1,68 (2*m, 2 H), 1,88/1,4 (2*m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2/1,05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 423,1493 (423,1507)
Analisis Elemental: C = 56,66 (56,86); H = 6,32 (6,44); N = 6,64 (6,63);S=7,48 (7,59)
Compuesto Intermedio 107: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-piridin-4-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 107 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 258 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,62 (d, 2 H), 7,5 (dd, 1 H), 7,46-7,37 (m, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,58/3,38 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,82/2,22 (2*m, 2 H), 2,68/2,37 (2*m, 2 H), 1,85-1,65 (m, 2 H), 1,85-1,65 (m, 2 H), 1,41/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,63 (m, 2 H)
RMN 13C: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 107, 67, 29/23
EJEMPLO 120: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-piridin-4-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 120 se obtiene a partir del compuesto intermedio 107 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,59 (d, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 4,4/4,29 (2*d, 2 H), 3,42/3,09 (2*m, 2 H), 3,18/2,85 (2*m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,08/1,65 (2*m, 2 H), 1,82/1,55 (2*m, 2 H), 1,55/1,32 (2*m, 2 H), 1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 418,1891 (418,1895)
Analisis Elemental: C = 59,87 (60,42); H = 6,51 (6,76); N = 9,86 (10,07)
Compuesto Intermedio 108: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 108 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(3-pindil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,58 (dd, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 7,81 (dt, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,55/3,35 (2*d, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 2,71/2,2 (m, 2 H), 2,71/2,35 (m, 2 H), 1,95­ 1,7 (m, 2 H), 1,95-1,7 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,36 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,64 (m, 2 H)
EJEMPLO 121: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 121 se obtiene a partir del compuesto intermedio 108 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,58 (dd, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 7,86 (dt, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,43 (m, 1 H), 4,42/4,3 (2*d, 2 H), 3,46/3,11 (m, 2 H), 3,2/2,87 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,11/1,65 (m, 2 H), 1,86/1,36
(m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 418,1898 (418,1895)
Analisis Elemental: C = 60,58 (60,42); H = 6,51 (6,76); N = 10,09 (10,07)
Compuesto______Intermedio______109: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 109 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-[4-(trifluorometil)fenil]benzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,81 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,58/3,34 (2*d, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 2,74/2,36 (m, 2 H), 2,74/2,24 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,36 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 122: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 122 se obtiene a partir del compuesto intermedio 109 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,83 (d, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 7,43 (m, 1 H), 4,42/4,28 (2*d, 2 H), 3,42/3,09 (m, 2 H), 3,18/2,84 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,1/1,64 (m, 2 H), 1,85/1,35 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,13/1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 485,1800 (485,1817)
Analisis Elemental: C = 56,24 (57,02); H = 5,26 (5,83); N = 5,65 (5,78)
Compuesto Intermedio 110: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(2-ciclohexilfenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 110 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-ciclohexilbenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,28/7,17 (2*d, 2 H), 7,22/7,1 (2*m, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,5 (s, 2 H), 3,31 (m, 2 H), 3-2,8/2,28 (2*m, 2 H), 3-2,8/2,5 (2*m, 2 H), 3-2,8 (m, 1 H), 2-1,78 (2*m, 2 H), 1,9-1,65 (m, 2 H), 1,9-1,65 (m, 6 H), 1,45-1,25 (m, 2 H), 1,45-1,25 (m, 4 H), 1,41/1,37 (2*s, 27 H), 1,21 (t, 3 H), 0,85-0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 123: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(2-ciclohexilfenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 123 se obtiene a partir del compuesto intermedio 110 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,52-7,4 (m, 2 H), 7,52-7,4/7,3 (2*m, 2 H), 4,4 (t, 2 H), 3,6/3,4 (2*m, 2 H), 3,49/3,24 (2*m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,21/1,75 (2*m, 2 H), 1,95/1,5 (2*m, 2 H), 1,85-1,1 (m, 10 H), 1,85-1,1 (m, 4 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 423,2408 (423,2412)
Analisis Elemental: C = 62,46 (62,54); H = 8,23 (8,35); N = 6,61 (6,63)
Compuesto Intermedio 111: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 111 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 1H-indazol-5-carbaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 13 (si, 1 H), 8 (s, 1 H), 7,62 (df, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 3,97 (m, 2 H), 3,72/3,52 (2*d, 2 H), 3,4-3,2 (m, 2 H), 2,96/2,32 (2*m, 2 H), 2,83/2,47 (2*m, 2 H), 2-1,8 (m, 2 H), 2-1,8 (m, 2 H), 1,39/1,33 (2*s, 27 H), 1,36 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,9-0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 124: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 124 se obtiene a partir del compuesto intermedio 111 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,16 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 4,51/4,32 (2*d, 2 H), 3,64/3,35 (2*m, 2 H), 3,48/3,11 (2*m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,25/1,77 (2*m, 2 H), 1,91/1,55 (2*m, 2 H), 1,55/1,45 (2*m, 2 H), 1,19/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 381,1697 (381,1691)
Analisis Elemental: C = 53,27 (53,68); H = 6,55 (6,62); N = 14,52 (14,73)
Compuesto Intermedio 112: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-tiofen-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 112 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 259 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,61 (dd, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,44/7,32 (2*m, 4 H), 7,25 (dd, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,6/3,4 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,8/2,29 (2*m, 2 H), 2,8/2,4 (2*m, 2 H), 2-1,79 (m, 2 H), 2-1,79 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,4/1,34 (2*s, 27 H), 1,35 (m, 2 H), 1,19 (t, 3 H)
EJEMPLO 125: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-tiofen-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 125 se obtiene a partir del compuesto intermedio 112 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,63-7,43 (m, 2 H), 7,63-7,43 (m, 4 H), 7,19 (dd, 1 H), 4,49/4,34 (2*d, 2 H), 3,39/3,17 (2*m, 2 H), 3,25/2,94 (2*m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,1/1,68 (2*m, 2 H), 1,87/1,59 (2*m, 2 H), 1,59/1,39 (2*m, 2 H), 1,18/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 423,1504 (423,1507)
Analisis Elemental: C = 57,17 (56,86); H = 6,48 (6,44); N = 6,67 (6,63);S=7,11 (7,59)
Compuesto Intermedio 113: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 113 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(3-fluorofenil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,48 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 7,23 (m, 3 H), 7,23 (m, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,56/3,36 (2*d, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 2,73/2,36 (m, 2 H), 2,73/2,23 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,36 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,66 (m, 2 H)
EJEMPLO 126: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 126 se obtiene a partir del compuesto intermedio 113 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,62 (m, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,5 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 4,44/4,31 (2*d, 2 H), 3,43/3,11 (m, 2 H), 3,21/2,86 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,11/1,64 (m, 2 H), 1,86/1,36 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 435,1841 (435,1848)
Analisis Elemental: C = 61,58 (60,82); H = 5,84 (6,50); N = 6,51 (6,45)
Compuesto Intermedio 114: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(5-fenil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 114 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 219 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,6 (s, 1 H), 7,9 (m, 2 H), 7,55 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 3,6 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3/2,35 (2m, 2 H), 2,8/2,5 (2 dd, 2 H), 2 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,35 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,8 (m, 2 H)
EJEMPLO 127: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(5-fenil-1,2-oxazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 127 se obtiene a partir del compuesto intermedio 114 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 8,66 (s, 1 H), 7,75-7,55 (m, 5 H), 4,5 (dd, 2 H), 3,6/3,28 (2m, 2 H), 3,2/2,9 (dd, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,2/1,7 (2m, 2 H), 1,85/1,25 (2m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 0,9/0,7 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 408,1661 (408,1688)
Compuesto Intermedio 115: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[(5-bromo-2-fenilfenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 115 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 5-bromo-2-fenilbenzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,71 (df, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,45 (t, 2 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 7,16 (t, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,58/3,35 (2*d, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,74/2,22 (2*m, 2 H), 2,67/2,34 (2*m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,42 (m, 2 H), 1,4/1,35 (2*s, 27 H), 1,17 (t, 3 H), 0,78 (m, 2 H)
EJEMPLO 128: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[(5-bromo-2-fenilfenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 128 se obtiene a partir del compuesto intermedio 115 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,81 (d, 1 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,52 (t, 2 H), 7,49 (t, 1 H), 7,37 (d, 2 H), 7,31 (d, 1 H), 4,4/4,28 (2*d, 2 H), 3,32/2,88 (2*m, 2 H), 3,2/3,1 (2*m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,08/1,67 (2*m, 2 H), 1,88/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,37 (2*m, 2 H), 1,17/1,08 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 495,1041 (495,1048)
Analisis Elemental: C = 53,71 (53,34); H = 5,72 (5,70); N = 5,89 (5,66)
Compuesto______Intermedio______116: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 116 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 286 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,65-7,33 (m, 4 H), 7,65-7,33 (m, 3 H), 7,25 (dd, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,57/3,3 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,72/2,23 (2*m, 2 H), 2,72/2,37 (2*m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,4/1,34 (2*s, 24 H), 1,35 (m, 2 H), 1,17 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 129: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 129 se obtiene a partir del compuesto intermedio 116 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,62 (m, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,44 (s, 4 H), 7,4 (m, 1 H), 4,42/4,28 (2*d, 2 H), 3,4/3,12 (2*m, 2 H), 3,2/2,88 (2*m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,1/1,64 (2*m, 2 H), 1,86/1,59 (2*m, 2 H), 1,59/1,38 (2*m, 2 H), 1,15/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 501,1773 (501,1766)
Analisis Elemental: C = 55,71 (55,20); H = 5,27 (5,64); N = 5,62 (5,60)
Compuesto_____ Intermedio_____ 117: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxM-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 117 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 271 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,49 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 2 H), 7,29 (t, 2 H), 7,21 (dt, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,49/3,3 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,72/2,21 (2*m, 2 H), 2,69/2,34 (2*m, 2 H), 1,95-1,7 (masivo, 2 H), 1,95-1,7 (masivo, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,41/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H)
EJEMPLO 130: Acido 3-(4-aminobutM)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenM)fenM]metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 130 se obtiene a partir del compuesto intermedio 117 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,66 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 2 H), 7,27 (t, 2 H), 7,25 (df, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 4,39/4,28 (2*d, 2 H), 3,38/3,09 (2*m, 2 H), 3,18/2,87 (2*m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,09/1,68 (2*m, 2 H), 1,86/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,37 (2*m, 2 H), 1,15/1,07 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 453,1741 (453,1754)
Analisis Elemental: C = 58,67 (58,40); H = 5,99 (6,01); N = 6,46 (6,19)
Compuesto_______ Intermedio_______ 118: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-bufilo
El compuesto intermedio 118 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 278 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,9 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,42/7,32 (2m, 3 H), 3,95 (m, 2 H), 3,41 (AB, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 2,79/2,37 (2m, 2 H), 2,69/2,27 (2m, 2 H), 1,95/1,7 (2m, 2 H), 1,8/1,7 (2m, 2 H), 1,39 (s, 18 H), 1,33 (s, 9 H), 1,27 (m, 2 H), 1,19 (t, 3 H), 0,61/0,48 (2m, 2 H)
EJEMPLO 131: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 131 se obtiene a partir del compuesto intermedio 118 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,76 (si, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,54 (dl, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 4,31 (AB, 2 H), 3,46/3,08 (2m, 2 H), 3,13/2,83 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,11/1,64 (2m, 2 H), 1,83/1,34 (2m, 2 H), 1,57 m, 2 H), 1,06 (m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -62,3
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 519,1442 (519,1427)
Analisis Elemental: C = 53,40 (53,24); H = 4,76 (5,24); N = 5,43 (5,40)
Compuesto Intermedio 119: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-(3-clorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 119 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 213 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,52 (t, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,4/7,37 (2td, 2 H), 7,33 (dt, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,53/3,32 (AB, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,76/2,37 (2m, 2 H), 2,7/2,25 (2m, 2 H), 1,95/1,78 (2m, 2 H), 1,82/1,75 (2m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,33 (s, 9 H), 1,33 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,66/0,57 (2m, 2 H)
EJEMPLO 132: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3-clorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 132 se obtiene a partir del compuesto intermedio 119 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,6 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,5-7,35 (m, 4 H), 7,26 (m, 1 H), 4,33 (AB, 2 H), 3,41/3,09 (2m, 2 H), 3,16/2,81 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,09/1,64 (2m, 2 H), 1,83/1,34 (2m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 451,1556 (451,1553)
Analisis Elemental: C = 58,91 (58,60); H = 5,83 (6,26); N = 6,32 (6,21)
Compuesto Intermedio 120: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 120 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 288 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,49 (dd, 1 H), 7,33 (2*m, 2 H), 7,23 (2*d, 4 H), 7,18 (dd, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,54/3,35 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,74/2,2 (2*m, 2 H), 2,74/2,32 (2*m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,95-1,75 (m, 2 H), 1,95­ 1,75 (m, 2 H), 1,41/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,17 (t, 3 H), 0,71 (m, 2 H)
EJEMPLO 133: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 133 se obtiene a partir del compuesto intermedio 120 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (dd, 1 H), 7,52/7,5 (2*m, 2 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 4,43/4,28 (2*d, 2 H), 3,36/3,1 (2*dd, 2 H), 3,22/2,83 (2*dd, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,09/1,64 (2*m, 2 H), 1,86/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,35 (2*m, 2 H), 1,15/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 431,2103 (431,2099)
Analisis Elemental: C = 64,12 (64,17); H = 7,45 (7,26); N = 6,50 (6,51)
Compuesto Intermedio 121: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2,4-diclorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 121 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 251 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,73 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,42/7,35 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,5-3,2 (m, 2 H), 3,5-3,2 (m, 2 H), 2,68/2,12 (m, 2 H), 2,68/2,35 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,42 (2*s, 18 H), 1,38 (m, 2 H), 1,35 (2*s, 9 H), 1,17 (2*t, 3 H), 0,74 (m, 2 H)
EJEMPLO 134: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,4-diclorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 134 se obtiene a partir del compuesto intermedio 121 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400/500 MHz, D2O) 8 ppm 7,7-7,63 (m, 2 H), 7,6-7,5 (m, 2 H), 7,46 (dd, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,3/7,28 (2*d, 1 H), 4,42/4,19/3,99 (m, 2 H), 3,64/3,41/3,14 (m, 2 H), 3,38/3,12/2,99/2,84 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,14/1,67 (m, 2 H), 1,9/1,4 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,19/1,11 (m, 2 H)
RMN 13C: (400/500 MHz, D2O) 8 ppm 132,1, 130,6, 129,5, 127,3, 57, 57, 51,8, 38,6, 27, 26,4, 24,5, 20 ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 485,1166 (485,1163)
Analisis Elemental: C = 54,26 (54,44); H = 5,33 (5,61); N = 5,83 (5,77)
Compuesto Intermedio 122: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(2-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 122 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 282 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,5 (d, 1 H), 7,4-7,2 (m, 2 H), 7,4-7,2 (m, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,09 (m, 2 H), 7,01 (t, 1 H), 3,96 (m, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3,42 (m, 2 H), 3,34 (dd, 2 H), 2,73/2,23 (m, 2 H), 2,73/2,46 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,47 (s, 18 H), 1,42 (m, 2 H), 1,4 (s, 9 H), 1,21 (t, 3 H), 0,96 (m, 2 H)
EJEMPLO 135: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(2-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 135 se obtiene a partir del compuesto intermedio 122 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,7-7,1 (m, 4 H), 7,7-7,1 (m, 4 H), 4,4-3,9 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,7-3 (m, 2 H), 3,25-2,65 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,3-1,3 (m, 2 H), 2,3-1,3 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,3-0,9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 447,2031 (447,2048)
Analisis Elemental: C = 62,34 (61,87); H = 6,65 (7,00); N = 6,46 (6,27)
Compuesto Intermedio 123: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(3-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 123 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 281 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,49 (d, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,86 (si, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,55/3,37 (2*d, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 2,74/2,21 (m, 2 H), 2,74/2,33 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,37 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 136: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(3-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 136 se obtiene a partir del compuesto intermedio 123 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,6 (m, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,46 (t, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 4,43/4,28 (2*d, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,38/3,1 (m, 2 H), 3,2/2,85 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,1/1,64 (m, 2 H), 1,86/1,36 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,13/1,06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 447,2064 (447,2048)
Analisis Elemental: C = 61,90 (61,87); H = 6,25 (7,00); N = 6,35 (6,27)
Compuesto Intermedio 124: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[[2-(4-propan-2-ilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 124 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 289 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,49 (dd, 1 H), 7,33 (2*m, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,21 (dd, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,6/3,35 (2*d, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,95 (hept., 1 H), 2,73/2,23 (2*m, 2 H), 2,73/2,34 (2*m, 2 H), 1,9-1,75 (m, 2 H), 1,9-1,75 (m, 2 H), 1,41/1,32 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,25 (d, 6 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 137: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(4-propan-2-ilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 137 se obtiene a partir del compuesto intermedio 124 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,61 (dd, 1 H), 7,52 (2*t, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,29 (d, 2 H), 4,42/4,24 (2*d, 2 H), 3,35/3,11 (2*m, 2 H), 3,22/2,83 (2*m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,09/1,67 (2*m, 2 H), 1,85/1,6 (2*m,
2 H), 1,6/1,35 (2*m, 2 H), 1,24 (d, 6 H), 1,15/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 459,2418 (459,2412)
Analisis Elemental: C = 65,54 (65,49); H = 7,39 (7,69); N = 6,12 (6,11)
Compuesto Intermedio 125: 3-14-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil]-4-etoxi-1-(1H-indazol-4-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 125 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 1H-indazol-4-carbaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 13,01 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,93/3,71 (2*d, 2 H), 3,29/3,16 (m, 2 H), 3,03/2,37 (m, 2 H), 2,83/2,52 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,38 (s, 18 H), 1,33 (s, 9 H), 1,24/1,1 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H), 0,65/0,51 (m, 2 H)
EJEMPLO 138: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-(1H-indazol-4-ilmetil)-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 138 se obtiene a partir del compuesto intermedio 125 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 8,29 (s, 1 H), 7,71 (dl, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,3 (dl, 1 H), 4,65 (AB, 2 H), 3,71/3,39 (2m, 2 H), 3,56/3,21 (2m, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 2,19/1,74 (2m, 2 H), 1,91/1,45 (2m, 2 H), 1,54 (quint., 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 381,1707 (381,1691)
Analisis Elemental: C = 53,52 (53,68); H = 6,73 (6,62); N = 14,77 (14,73)
Compuesto Intermedio 126: 3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[3-(4-clorofenil)piridin-4-il]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 126 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-(4-clorofenil)piridin-4-carbaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,57 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,53 (AB, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,7/2,45 (2m, 2 H), 2,7/2,26 (2m, 2 H), 1,89 (m, 4 H), 1,41 (s, 18 H), 1,41 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,78 (m, 2 H)
EJEMPLO 139: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[3-(4-clorofenil)piridin-4-il]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 139 se obtiene a partir del compuesto intermedio 126 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 8,62 (d, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,38 (d, 2 H), 4,46/4,35 (2*d,
2 H), 3,47/3,12 (2*m, 2 H), 3,17/2,95 (2*m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,15/1,68 (2*m, 2 H), 1,87/1,61 (2*m, 2 H), 1,59/1,38 (2*m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 6 ppm 25,1
RMN 13C: (400 MHz, D2O) 6 ppm 147,4, 146,1, 128,3, 126,4, 122,2, 55, 53,2, 49,9, 36, 24,3, 23,9, 22,1, 17,3
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 452,1516 (452,1505)
Analisis Elemental: C = 55,97 (55,82); H = 5,86 (6,02); N = 9,28 (9,30)
Compuesto Intermedio 127: 3-14-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil]-4-etoxi-4-oxo-1-[(3-fenil-1-benzotiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 127 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 283 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,95 (m, 1 H), 7,55 (t, 2 H), 7,47 (t, 1 H), 7,45-7,3 (m, 3 H), 7,45-7,3 (m, 2 H),
4,05 (m, 2 H), 3,81 (dd, 2 H), 3,42/3,33 (m, 2 H), 2,88/2,53 (m, 2 H), 2,88/2,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,49 (m, 2 H), 1,39 (s, 27 H), 1,23 (t, 3 H), 1,14/1,02 (m, 2 H)
EJEMPLO 140: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(3-fenil-1-benzotiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 140 se obtiene a partir del compuesto intermedio 127 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,97 (d, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,49 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 4,6/4,51 (dd, 2 H), 3,55/3,18 (m, 2 H), 3,26/2,9 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,18/1,68 (m, 2 H), 1,86/1,34 (m, 2 H), 1,56 (m,
2 H), 1,04 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 473,1669 (473,1663)
Analisis Elemental: C = 61,52 (61,00); H = 5,76 (6,19); N = 5,51 (5,93);S=6,56 (6,79)
EJEMPLO 141: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 141 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-fenilbenzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,79-7,4 (m, 9 H), 4,49 (m, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,51 (dd, 1 H), 3,39
(m, 1 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,58 (masivo, 2 H), 1,48 (m, 1 H),
1,21 (m, 1 H), 1,09 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 417,1937 (417,1943)
Analisis Elemental: C = 64,07 (63,45); H = 6,72 (7,02); N = 6,86 (6,73)
EJEMPLO 142: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(4-fenilbutil)-1,4-azafosfinano-3-carboxnico
El ejemplo 142 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-fenilbutanal de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,29 (t, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,19 (t, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,41 (dd, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2,92 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,75-1,1 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 383,2092 (383,2099)
Analisis Elemental: C = 59,51 (59,67); H = 8,12 (8,17); N = 7,34 (7,33)
EJEMPLO 143: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-(5-fenilpentil)-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 143 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 5-fenilpentanal de acuerdo con los procedimientos
F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,33 (t, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,52 (dd, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,1 (m, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 2,22 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,8-1,6 (masivo, 2 H), 1,8-1,15 (m, 10 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 397,2251 (397,2256)
Analisis Elemental: C = 61,01 (60,59); H = 7,98 (8,39); N = 7,12 (7,07)
EJEMPLO 145: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-metilsulfanilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 145 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-formiltioanisol de acuerdo con los procedimientos
F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,41/7,37 (2*d, 4 H), 4,38/4,17 (2*d, 2 H), 3,7/3,31 (2*m, 2 H), 3,45/3,09 (2*m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,22/1,78 (2*m, 2 H), 1,92/1,59 (2*m, 2 H), 1,58/1,47 (2*m, 2 H), 1,22/1,1 (2*m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, D2O) δ ppm 25,9
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 387,1512 (387,1507)
Analisis Elemental: C = 52,52 (52,84); H = 6,70 (7,04); N = 7,35 (7,25);S=8,34 (8,30)
EJEMPLO 146: Acido 3-(4-ammobutM)-1-[(3-carboxifenM)metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxiMco
El ejemplo 146 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-formilbenzoato de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 8,03 (2*m, 2 H), 7,7 (d, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 4,52/4,3 (2*d, 2 H), 3,75/3,4 (2*m, 2 H), 3,4/3,12 (2*m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,25/1,81 (2*m, 2 H), 1,95/1,58 (2*m, 2 H), 1,62-1,43 (masivo, 2 H), 1,2/1,1 (2*m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) δ ppm 25
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 385,1522 (385,1528)
Analisis Elemental: C = 53,60 (53,12); H = 6,54 (6,56); N = 7,42 (7,29)
EJEMPLO 147: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[(4-carboxifenM)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 147 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-formilbenzoato de metilo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 4,52/4,3 (2*d, 2 H), 3,75/3,4 (2*m, 2 H), 3,45/3,13 (dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,28/1,8 (2*m, 2 H), 1,9/1,55 (2*m, 2 H), 1,55/1,5 (m, 2 H), 1,2/1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 385,1524 (385,1528)
Analisis Elemental: C = 52,66 (53,12); H = 6,04 (6,56); N = 7,33 (7,29)
EJEMPLO 148: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[[4-(difluorometoxi)feml]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 148 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 4-(difluorometoxi)benzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,5 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 6,83 (t, 1 H), 4,4/4,22 (2*d, 2 H), 3,7/3,32 (dd, 2 H), 3,45/3,1 (dd, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,25/1,78 (2*m, 2 H), 1,9/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,46 (2*m, 2 H), 1,22/1,1 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 407,1551 (407,1547)
Analisis Elemental: C = 50,33 (50,25); H = 5,97 (6,20); N = 7,02 (6,89)
EJEMPLO 149: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(1S)-1-fenNetN]-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 149 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y acetofenona de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,5 (m, 5 H), 4,67 (cuad., 1 H), 3,72/3,53 (2*m, 1 H), 3,62/3,41 (2*m, 1 H), 3,29/3,13 (2*m, 1 H), 3,09-2,9 (m, 1 H), 3,09-2,9 (m, 2 H), 2,28/2,11 (2*m, 1 H), 2-1,65 (m, 1 H), 2-1,65 (m, 2 H), 1,7 (2*d, 3 H), 1,7-1,05 (m, 2 H), 1,7-1,05 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) δ ppm 26,4/26,2
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 355,1807 (355,1781)
Analisis Elemental: C = 57,43 (57,62); H = 7,57 (7,68); N = 7,96 (7,90)
EJEMPLO 150: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[(3,4-difluorofenM)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 150 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3,4-difluorobenzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) δ ppm 7,46-7,22 (m, 3 H), 4,28 (AB, 2 H), 3,69/3,42 (2m, 2 H), 3,34/3,1 (m+dd, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,23/1,77 (2m, 2 H), 1,92/1,46 (2m, 2 H), 1,59 (quint., 2 H), 1,22/1,09 (2m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, D2O) δ ppm -135,5
RMN 31P: (300 MHz, D2O) δ ppm 23
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 377,1416 (377,1441)
Analisis Elemental: C = 50,40 (51,06); H = 6,20 (6,16); N = 7,38 (7,44)
EJEMPLO 151: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[3-[(dimetilamino)metil]-4-hidroxifenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 151 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-(dimetilaminometil)-4-hidroxi-benzaldeMdo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,45 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 4,35/4,18 (2*d, 2 H), 4,32/4,28 (2*d, 2 H), 3,7/3,3 (2*m, 2 H), 3,44/3,08 (dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,8 (d, 6 H), 2,2/1,75 (2*m, 2 H), 1,9/1,45 (2*m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 414,2155 (414,2157)
Analisis Elemental: C = 46,97 (47,82); H = 5,90 (6,31); N = 7,67 (7,97)
EJEMPLO 152: Acido 3-(4-ammobutM)-1-[(2-fluorofenM)metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxiMco
El ejemplo 152 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-fluorobenzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,5 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 4,41 (si, 2 H), 3,7/3,35 (2m, 2 H), 3,52/3,21 (2m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,22/1,77 (2m, 2 H), 1,95/1,49 (2m, 2 H), 1,61 (quint., 2 H), 1,28/1,14 (2m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -115
RMN 31P: (300 MHz, D2O) 6 ppm 25,6
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 359,1530 (359,1535)
Analisis Elemental: C = 53,34 (53,63); H = 6,46 (6,75); N = 7,77 (7,82)
EJEMPLO 153: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[(3-fluorofenM)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 153 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 3-fluorobenzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,48 (m, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 4,31 (AB, 2 H), 3,71/3,35 (2m, 2 H), 3,45/3,12 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,24/1,77 (2m, 2 H), 1,93/1,46 (2m, 2 H), 1,58 (quint., 2 H), 1,22/1,1 (2m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -112
RMN 31P: (300 MHz, D2O) 6 ppm 22,9
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 359,1536 (359,1535)
Analisis Elemental: C = 53,15 (53,63); H = 6,41 (6,75); N = 7,83 (7,82)
EJEMPLO 154: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[(6-ammopindm-3-M)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 154 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(Boc-amino)piridin-5-carboxaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,97 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 4,18 (AB, 2 H), 3,67/3,29 (2m, 2 H), 3,42/3,05 (2m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,22/1,77 (2m, 2 H), 1,93/1,47 (2m, 2 H), 1,59 (quint., 2 H), 1,25/1,11 (2m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, D2O) 6 ppm 23,2
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 357,1696 (357,1691)
Analisis Elemental: C = 51,09 (50,56); H = 6,51 (7,07); N = 15,78 (15,72)
EJEMPLO 155: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-fenoxifenM)-metN]-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 155 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-fenoxibenzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,47 (t, 1 H), 7,41 (t, 2 H), 7,27-7,09 (m, 4 H), 7,05 (d, 2 H), 4,27 (AB, 2 H), 3,68/3,3 (2m, 2 H), 3,46/3,07 (2m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,23/1,76 (2m, 2 H), 1,93/1,46 (2m, 2 H), 1,6 (quint., 2 H), 1,15 (m, 2 H) RMN 31P: (300 MHz, D2O) 6 ppm 25,8
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 433,1894 (433,1892)
Analisis Elemental: C = 61,51 (61,10); H = 6,57 (6,76); N = 6,61 (6,48)
EJEMPLO 156: Acido 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 156 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(4-clorofenil)benzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,6/7,52/7,4 (m, 3 H), 7,52/7,34 (2d, 4 H), 4,35 (AB, 2 H), 3,4/3,1 (2m, 2 H), 3,17/2,86 (2m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,09/1,64 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 451,1559 (451,1553)
Analisis Elemental: C = 58,24 (58,60); H = 5,82 (6,26); N = 6,48 (6,21)
EJEMPLO 157: Acido 3-(4-ammobutil)-1-[(2-bromofeml)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 157 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-bromobenzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,75 (dl, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,45 (tl, 1 H), 7,39 (td, 1 H), 4,44 (AB, 2 H), 3,74/3,43 (2m, 2 H), 3,5/3,28 (2m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,24/1,79 (2m, 2 H), 1,95/1,5 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,26/1,1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 419,0732 (419,0735)
Analisis Elemental: C = 45,33 (45,84); H = 5,29 (5,77); N = 7,00 (6,68)
EJEMPLO 159: Acido 3-(4-ammobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-oxo-1,3-dihidromdol-5-M)metM]-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 159 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y oxindol-5-carboxaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,35 (d, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4,35/4,15 (dd, 2 H), 3,7/3,3 (2m, 2 H), 3,6 (dd, 2 H), 3,4/3,1 (2 dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,2/1,75 (2m, 2 H), 1,9/1,45 (2m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,3-1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 396,1692 (396,1688)
Analisis Elemental: C = 54,70 (54,68); H = 6,42 (6,63); N = 10,57 (10,63)
EJEMPLO 160: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-1-[[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-N)feml]metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 160 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,26 (d, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 4,78/4,36 (2*d, 2 H), 4/3,55 (m, 2 H), 3,44/3,25 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 2,31/1,88 (m, 2 H), 1,88/1,49 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,22/1,02 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 423,1801 (423,1797)
Analisis Elemental: C = 53,57 (54,02); H = 6,25 (6,44); N = 12,77 (13,26)
EJEMPLO 161: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-1-[[2-[2-metN-5-(trifluorometN)pirazol-3-M]fenN]metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 156 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-[1-metil-3 (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,71 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,3/4,18 (dl, 2 H), 3,53/3,21 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,27/3,03 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,18/1,71 (m, 2 H), 2,18/1,43 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,18/1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 489,1903 (489,1878)
Analisis Elemental: C = 51,66 (51,64); H = 5,61 (5,78); N = 11,25 (11,47)
EJEMPLO 162: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[[2-(2,4-difluorofenN)feml]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 162 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 287 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,65 (m, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,1 (2*m, 2 H), 4,45-4 (m, 2 H), 3,7-2,8 (m, 2 H), 3,7-2,8 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,15/1,66 (2*m, 2 H), 1,88/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,38 (2*m, 2 H), 1,15/1,05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 453,1745 (453,1754)
Analisis Elemental: C = 58,27 (58,40); H = 6,09 (6,01); N = 6,17 (6,19)
EJEMPLO 163: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[[2-fluoro-6-(4-hidroxifenN)feml]-metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 163 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-fluoro-6-(4-hidroxifenil)benzaldel'ndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,52 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,22 (d, 2 H), 7,19 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 4,41 (dd, 2 H), 3,45/3,09 (m, 2 H), 3,16/2,9 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,09/1,64 (m, 2 H), 1,86/1,35 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 451,1813 (451,1798)
Analisis Elemental: C = 58,33 (58,66); H = 5,35 (6,27); N = 6,49 (6,22)
EJEMPLO 164: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[[2-(1,3-benzodioxol-5-N)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 164 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 279 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,2-7,9 (s, 3 H), 7,45 (d, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,8 (dd, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,7 (t, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,6-1 (m, 7 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 461,1854 (461,1841)
Analisis Elemental: C = 60,04 (59,99); H = 6,06 (6,35); N = 5,62 (6,08)
EJEMPLO 165: Acido 3-(4-ammobutM)-4-hidroxi-1-[[2-(6-metoxipiridm-3-M)feml]metM]-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 165 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-(6-metoxi-3-piridinil)benzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 8,05 (s, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,55-3,3 (m, 1 H), 3,3-3,1 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,75-1,5 (m, 3 H), 1,35 (m, 1 H), 1,2-0,95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 448,1996 (448,2001)
Analisis Elemental: C = 59,45 (59,05); H = 6,75 (6,76); N = 9,12 (9,39)
EJEMPLO 166: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(6-oxo-1H-pindm-3-N)fenN]metN]-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 166 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 237 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400 MHz, D2O) 6 ppm 7,7 (dd, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,6-7,3 (2*m, 2 H), 6,7 (d, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 3,6-3,4 (m, 1 H), 3,4-3,05 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2,9 (t, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,4 (m, 1 H), 1,25-0,95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 434,1860 (434,1844)
Analisis Elemental: C = 58,86 (58,19); H = 6,27 (6,51); N = 9,89 (9,69)
EJEMPLO 167: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-1-[(2-imidazo[1,2-a]pindm-3-NfenN)metN]-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxiMco
El ejemplo 167 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 227 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,98 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,45/3,1 (2*m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,12/1,55 (2*m, 2 H), 1,8/1,55 (2*m, 2 H), 1,55/0,95 (2*m, 2 H), 1,28/0,95 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 457,2004 (457,20046)
Analisis Elemental: C = 59,82 (60,52); H = 5,48 (6,40); N = 11,98 (12,27)
EJEMPLO 168: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[(2-clorofenM)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 168 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-clorobenzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,58/7,53 (2*d, 2 H), 7,48/7,4 (2*m, 2 H), 4,44 (m, 2 H), 3,71/3,41 (2*m, 2 H), 3,51/3,28 (2*m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,22/1,78 (2*m, 2 H), 1,95/1,61 (2*m, 2 H), 1,6/1,49 (2*m, 2 H), 1,28/1,11 (2*m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 6 ppm -25,5
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 375,1235 (375,1240)
Analisis Elemental: C = 51,58 (51,27); H = 6,22 (6,45); N = 7,65 (7,47)
EJEMPLO 169: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(1R)-1-fenNetN]-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 169 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y acetofenona de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,5 (m, 5 H), 4,67 (cuad., 1 H), 3,72/3,53 (2*m, 1 H), 3,62/3,41 (2*m, 1 H), 3,29/3,13 (2*m, 1 H), 3,09-2,9 (m, 1 H), 3,09-2,9 (m, 2 H), 2,28/2,11 (2*m, 1 H), 2-1,65 (m, 1 H), 2-1,65 (m, 2 H), 1,7 (2*d, 3 H), 1,7-1,05 (m, 2 H), 1,7-1,05 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 6 ppm 26,4/26,2
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 355,1783 (355,1786)
Analisis Elemental: C = 58,22 (57,62); H = 7,85 (7,68); N = 8,04 (7,90)
EJEMPLO 170: Acido 3-(4-ammobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-femlfeml)metil]-1,4-azafosfmano-3-carboxflico
El ejemplo 170 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-fenilbenzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,65-7,3 (m, 6 H), 4,33 (AB, 2 H), 3,43-3 (m, 3 H), 2,92 (dd, 1 H), 2,82 (m, 2 H), 2,06/1,57 (2m, 2 H), 1,83/1,33 (2m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 417,1945 (417,1943)
Analisis Elemental: C = 63,68 (63,45); H = 6,84 (7,02); N = 6,85 (6,73)
EJEMPLO 171: Acido 3-(4-ammobutil)-1-[[2-(furan-3-M)feml]metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 171 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 290 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,68 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,58-7,44 (m, 4 H), 6,63 (m, 1 H), 4,49/4,4 (2*d, 2 H), 3,5/3,22 (2*m, 2 H), 3,34/3,01 (2*m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,1/1,68 (2*m, 2 H), 1,69/1,6 (2*m, 2 H), 1,59/1,41 (2*m, 2 H), 1,18/1,08 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 407,1736 (407,1735)
Analisis Elemental: C = 59,20 (59,11); H = 7,12 (6,70); N = 7,00 (6,89)
EJEMPLO 172: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-1-[[2-(3-hidroxifeml)feml]-metN]-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 172 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 281 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,52 (m, 2 H), 7,39 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,9 (dl, 1 H), 6,85 (si, 1 H), 4,44/4,29 (d, 2 H), 3,38/3,13 (m, 2 H), 3,2/2,85 (m, 2 H), 3,13/1,36 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,1-1,65 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,13/1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 433,1895 (433,1892)
Analisis Elemental: C = 61,64 (61,10); H = 6,51 (6,76); N = 6,73 (6,48)
EJEMPLO 173: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[[2-(4-clorofeml)-4-fluorofeml]-metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 173 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 220 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,59 (dd, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,23 (td, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 4,3 (AB, 2 H), 3,37/3,06 (2m, 2 H), 3,11/2,81 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,06/1,62 (2m, 2 H), 1,83/1,33 (2m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 469,1470 (469,1459)
Analisis Elemental: C = 56,07 (56,35); H = 5,39 (5,80); N = 6,03 (5,97)
EJEMPLO 174: Acido 3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-propan-2-Nfeml)metN]-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 174 se obtiene a partir del compuesto intermedio 21 y 2-isopropilbenzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (500 MHz, D2O) 8 ppm 7,49 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 4,39 (dd, 2 H), 3,65 (dd, 1 H), 3.5 (dd, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,21 (dd, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 2,17 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 1,47 (m, 1 H), 1,24 (m, 1 H), 1,2/1,18 (2*s, 6 H), 1,1 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 383,2097 (383,2099)
Analisis Elemental: C = 59,45 (59,67); H = 8,00 (8,17); N = 7,60 (7,33)
EJEMPLO 175: Acido 3-(4-ammobutN)-1-[[2-(3,4-diclorofeml)feml]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 175 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 215 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,62 (d, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 4,34 (AB, 2 H), 3,45/3,07 (2m, 2 H), 3,12/2,83 (2m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,1/1,63 (2m, 2 H), 1,84/1,33 (2m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,04 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 485,1158 (485,1163)
Analisis Elemental: C = 54,91 (54,44); H = 5,37 (5,61); N = 5,35 (5,77)
EJEMPLO 176: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(3-feniltiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 176 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 21 y 284 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,62 (d, 1 H), 7,49 (t, 2 H), 7,44 (t, 1 H), 7,4 (d, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 4,6 (AB, 2 H), 3,52/3,13 (2m, 2 H), 3,13/2,73 (2m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,12/1,66 (2m, 2 H), 1,81/1,26 (2m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 0,97 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 423,1525 (423,1507)
Analisis Elemental: C = 56,76 (56,86); H = 6,46 (6,44); N = 7,19 (6,63);S=7,30 (7,59)
Procedimiento G: Separacion Quiral de los diastereoisomeros del compuesto intermedio 20b
Compuesto Intermedio 128: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-1-bencil-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
En un globo tricol de 1 l equipado con una agitacion mecanica se introducen sucesivamente, en una atmosfera de argon, DMSO (30 ml) y NaH a un 60 % (6,78 g, 186,6 mmol, 1,6 eq). El globo se mantiene a temperatura ambiente con la ayuda de un bano de agua. Una solucion del compuesto intermedio 204 (41,1 g, 116,7 mmol, 1,1 eq) en DMSO (25 ml) se anade a continuacion gota a gota durante 5 minutos. Una solucion del compuesto intermedio 19 (37,54 g, 106 mmol) en DMSO (100 ml) se anade a continuacion gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. En efecto, la adicion provoca un calentamiento importante asf como un gran espesamiento del medio de reaccion. Despues de finalizar la adicion, se anaden 100 ml de THF anhidro a continuacion para poder mantener una agitacion. Despues de 3 h, la mezcla de reaccion se enfna con la ayuda de un bano de agua con hielo y se hidroliza mediante la adicion de 500 ml de una solucion saturada de NH4CL La mezcla a continuacion se extrae con AcOEt
(3 x 300 ml). Las fases organicas a continuacion se recogen, se lavan con una solucion saturada de NaCl
(2 x 300 ml), y se secan sobre MgSO4 antes de su concentracion a presion reducida para conducir a un solido de color amarillento (69,94 g), mezcla de 4 diastereoisomeros. Los 4 diastereoisomeros del compuesto intermedio 20b se separan sobre una columna quiral de tipo (R,R)-Whelk-O-1 de 2,5 kg por lote de 8 g, cada lote necesitando 2 pases en las siguientes condiciones:
1er pase:
La mezcla que contiene los 4 diastereoisomeros del compuesto intermedio 20b (8 g de compuesto bruto) se deposita sobre una columna quiral de tipo (R,R)-Whelk-O-1 de 2,5 kg usando como fase movil DCM/Heptano (55:45) NEt3 al 10 % con el fin de aislar el diastereoisomero 4 (numero atribuido siguiendo el orden de salida de la columna) del compuesto intermedio 20b.
2° pase:
La mezcla que contiene los 3 diastereoisomeros restantes del compuesto intermedio 20b se deposita sobre una columna quiral de tipo (R,R)-Whelk-O-1 de 2,5 kg usando como fase movil MTBE 10 % DEA con el fin de aislar el diastereoisomero 2.
Despues de 9 inyecciones, las fracciones que contienen los diastereoisomeros 2 et 4 del compuesto intermedio 20b a continuacion se recogen y se evaporan a presion reducida para conducir al compuesto intermedio 128 (25,2 g,
40,3 mmol), carbono cuaternario de configuracion (S) con un rendimiento de un 38 %.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3,6 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 2,9 (m, 1H), 2,8
(dd, 1 H), 2,45 (dd, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 1,9 (m, 4 H), 1,4 (m, 2 H), 1,38 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,8 (3, 2 H).
IR (cm-1): 1760-1680 cm'1 (C=O), 1124 cm'1 (P=O), 1124 cm'1 (C-O-C).
Compuesto Intermedio 129: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
En un globo de 500 ml a temperatura ambiente y bajo flujo de argon se introducen sucesivamente del compuesto intermedio 128 (30,35 g, 48,6 mol), etanol (200 ml), Pd/C (3,03 g, 10 % masico) y HCl a un 37 % (3 ml, 0,8 eq). A continuacion el argon se sustituye por una atmosfera de hidrogeno. La reaccion va seguida por LC/MS. Despues de
4 h, la reaccion es total y el catalizador se filtra sobre fibra de vidrio. La fraccion filtrada se evapora en seco con el fin de obtener un aceite de color amarillo que se recoge en AcOEt (200 ml) y con una solucion de NaHCO3 a un 10 %
(200 ml). Despues de decantacion, la fase acuosa se extrae con AcOEt (3 x 100 ml). Las fases organicas se reunen y a continuacion se lavan con una solucion saturada de NaCl (400 ml), se secan sobre MgSO4 y se concentran para conducir al compuesto intermedio 129 en forma de un solido de color blanco (23,12 g, 43,24 mmol) con un rendimiento de un 89 %.
RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 64,01 a 3,88 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 2,95-2,68 (2m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,23 (m, H), 1,92-1,68 (m, 4 H), 1,48 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,41 (s, 9 H), 1,3 (s, 9 H), 1,27/0,97 (2m, 2 H), 1,24/0,97 (2t, 3 H).
IR (cm-1): 1715-1692 cm’1 (C=O), 1125 cm’1 (C-O-C).
EJEMPLO 177: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-bencil-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 177 se obtiene a partir del compuesto intermedio 128 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,49 (m, 5 H), 4,41/4,21 (2d, 2 H), 3,7/3,32 (2m, 2 H), 3,5/3,1 (2m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,22/1,78 (2m, 2 H), 1,92 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1,22/1,1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 341,1638 (341,1630)
Analisis Elemental: C = 56,43 (56,46); H = 7,33 (7,40); N = 8,20 (8,23)
PR: -45,630 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,1)
Compuesto Intermedio 131: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[[2-(3,4-dimetoxifenN)-4-fluorofenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 131 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 229 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,5 (dd, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,9 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,8 (2s, 6 H), 3,55 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 2,85-2,65 (m, 2 H), 2,35 (dd, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2-1,75 (m, 4 H), 1,45­ 1,3 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,8-0,6 (m, 2 H).
EJEMPLO 179: Acido (3S)-3-(4-aminobutM)-1-[[2-(3,4-dimetoxifenM)-4-fluorofenM]metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 179 se obtiene a partir del compuesto intermedio 131 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (dd, 1 H), 7,2 (td, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 4,4/4,25 (2 d, 2 H), 3,8 (2 s, 6 H), 3,35 (m, 1 H), 3,2-2,75 (m, 5 H), 2,05 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,6 (m, 3 H), 1,3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 495,2056 (495,2060)
Analisis Elemental: C = 58,64 (58,29); H = 6,44 (6,52); N = 5,72 (5,67)
PR: -23,170 (589 nm, T = 21 °C, C = 0,8)
Compuesto Intermedio 132: (3S)-3-14-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 132 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 272 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,51 (dd, 1 H), 7,26 (s, 4 H), 7,18 (td, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,42 (AB, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,72/2,2 (2m, 2 H), 2,72/2,32 (2m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,9-1,7 (m, 4 H), 1,41 (s, 18 H), 1,37 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 180: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metilfenil)fenil]-metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 180 se obtiene a partir del compuesto intermedio 132 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,61 (dd, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H), 7,23 (td, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 4,41/4,26 (2*d, 2 H), 3,35/3,09 (m, 2 H), 3,17/2,81 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,08/1,64 (m, 2 H), 1,85/1,35 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,13/1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 449,2005 (449,2005)
Analisis Elemental: C = 61,57 (61,60); H = 6,53 (6,74); N = 6,45 (6,25)
PR: -15,640 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
Compuesto_____ Intermedio 133: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 133 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-fenilbenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,52-7,2 (m, 9 H), 4,06-3,86 (m, 2 H), 3,55/3,36 (AB, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,71/2,32/2,19 (3m, 4 H), 1,95-1,65 (m, 4 H), 1,42/1,34 (2s, 27 H), 1,37 (m, 2 H), 1,21/1,17 (2t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 181: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 181 se obtiene a partir del compuesto intermedio 133 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,65-7,3 (m, 9 H), 4,3 (AB, 2 H), 3,43/3 (m, 3 H), 2,92 (dd, 1 H), 2,82 (m, 2 H), 2,06-1,57 (2m, 2 H), 1,83/1,33 (2m, 2 H) 1,57 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 417,1938 (417,1943)
Analisis Elemental: C = 62,99 (63,45); H = 6,45 (7,02); N = 6,93 (6,73)
Compuesto Intermedio 134: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 134 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 236 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,2 (s, 1 H), 8,85 (s, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,35 (d, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,55 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 2,8-2,55 (m, 2 H), 2,45-2,15 (2*m, 2 H), 2,15-1,7 (m, 2 H), 2-1,55 (m, 4 H), 1,5-1,25 (3s, 27 H), 1,2 (t, 3 H), 0,6 (m, 2 H)
EJEMPLO 182: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 182 se obtiene a partir del compuesto intermedio 134 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 9,15 (s, 1 H), 8,82 (s, 2 H), 7,7-7,55 (m, 3 H), 7,43 (d, 1 H), 4,4/4,3 (2d, 2 H), 3,6­ 3,35 (m, 1 H), 3,3-3,1 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,95 (m, 3 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,62-1,45 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,15-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 419,1855 (419,1848)
Analisis Elemental: C = 57,01 (57,41); H = 6,57 (6,50); N = 13,45 (13,39)
PR: -20,520 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 135: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 135 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(2-tienil)benzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,62 (d, 1 H), 7,45-4,3 (m, 4 H), 7,25 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 4,1-3,9 (cuad., 2 H), 3,65/3,45 (d, 2 H), 3,4-3,2 (m, 2 H), 2,9-2,7 (m, 2 H), 2,4-2,3 (m, 2 H), 1,9-1,7 (m, 4 H), 1,5-1,3 (m, 2 H), 1,4/1,35 (2*s, 27 H), 1,2 (t, 3 H), 0,7-0,5 (m, 2 H)
EJEMPLO 183: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 183 se obtiene a partir del compuesto intermedio 135 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,6 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 4,5/1,4 (2*d, 2 H), 3,5-3,2 (m, 3 H), 3-2,85 (m, 3 H), 2,15/1,7 (m, 4 H), 1,88 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 423,1505 (423,1507)
Analisis Elemental: C = 57,14 (56,86); H = 6,12 (6,44); N = 6,61 (6,63);S=7,33 (7,59)
PR: -18,340 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 136: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 136 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 260 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,59 (dd, 1 H), 8,56 (dd, 1 H), 7,82 (dt, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,48 (ddd, 1 H), 7,42/7,39 (2td, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,44 (AB, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,7/2,2 (2m, 2 H), 2,7/2,35 (2m, 2 H), 1,95-1,66 (m, 4 H), 1,42 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,63 (m, 2 H)
EJEMPLO 184: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 184 se obtiene a partir del compuesto intermedio 136 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,57 (d, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 4,41/4,29 (dd, 2 H), 3,44/3,12 (dd, 2 H), 3,2/2,86 (dd, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,1/1,67 (2*m, 2 H), 1,85/1,35 (2*m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 418,1871 (418,1895)
Analisis Elemental: C = 60,35 (60,42); H = 6,74 (6,76); N = 9,70 (10,07)
PR: -20,940 (589 nm, T = 28 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 137: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(3-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 137 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 222 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,51 (dd, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,2 (td, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,52/3,33 (2*d, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,72/2,21 (m, 2 H), 2,72/2,32 (m, 2 H), 2-1,75 (m, 4 H), 1,4 (s, 18 H), 1,37 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,69 (m, 2 H)
EJEMPLO 185: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[[4-fluoro-2-(3-metoxifenN)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 185 se obtiene a partir del compuesto intermedio 137 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,62 (dd, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,25 (td, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,97 (dl, 1 H), 6,96 (si, 1 H), 4,41/4,27 (2*d, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,37/3,09 (m, 2 H), 3,16/2,83 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,09/1,66 (m, 2 H), 1,86/1,35 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 1,13/1,06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 465,1941 (465,1949)
Analisis Elemental: C = 59,94 (59,48); H = 6,44 (6,51); N = 6,11 (6,03)
PR: -19,240 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,6)
Compuesto Intermedio 138: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[[3-(4-clorofenN)piridin-2-il]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 138 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 291 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,55 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,55 (m, 4 H), 7,42 (dd, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,63/3,44 (2*d, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,98/2,51 (2*m, 2 H), 2,64/2,36 (2*m, 2 H), 1,91/1,75 (2*m, 2 H), 1,75/1,62 (2*m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,33 (s, 9 H), 1,23 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,59/0,34 (m, 2 H)
EJEMPLO 186: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[[3-(4-clorofenN)piridin-2-M]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 186 se obtiene a partir del compuesto intermedio 138 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,6 (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,5 (m, 3 H), 7,3 (d, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 3,5-3,3 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,2 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1,3-1,1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 452,1502 (452,1500)
Analisis Elemental: C = 55,89 (55,82); H = 5,56 (6,02); N = 9,17 (9,30)
PR: -5,260 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 139: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 139 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 221 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,49 (dd, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,17 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,5/3,32 (2*d, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,75/2,21 (2*m, 2 H), 2,72/2,33 (2*m, 2 H), 2-1,78 (masivo, 2 H), 2-1,78 (masivo, 2 H), 1,4/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 187: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 187 se obtiene a partir del compuesto intermedio 139 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,57 (dd, 1 H), 7,3 (d, 2 H), 7,19 (td, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,08 (d, 2 H), 4,32 (AB, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,33/3,07 (2m, 2 H), 3,13/2,8 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,05/1,62 (2m, 2 H), 1,83/1,32 (2m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 465,1960 (465,1954)
Analisis Elemental: C = 59,41 (59,48); H = 6,76 (6,51); N = 6,09 (6,03)
PR: -13,770 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
Compuesto______ Intermedio______ 140: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 140 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 288 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,49 (dd, 1 H), 7,33 (2*m, 2 H), 7,23 (2*d, 4 H), 7,18 (dd, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,54/3,35 (2*d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,74/2,2 (2*m, 2 H), 2,74/2,32 (2*m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,95-1,75 (m, 2 H), 1,95­ 1,75 (m, 2 H), 1,41/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,17 (t, 3 H), 0,71 (m, 2 H)
EJEMPLO 188: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 188 se obtiene a partir del compuesto intermedio 140 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,6-7,35 (m, 4 H), 7,33/7,22 (2d, 4 H), 4,33 (AB, 2 H), 3,33/3,07 (2m, 2 H), 3,19/2,8 (2m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,06/1,58 (2m, 2 H), 1,82/1,32 (2m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,07 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 431,2097 (431,2099)
Analisis Elemental: C = 64,03 (64,17); H = 6,92 (7,26); N = 6,45 (6,51)
PR: -13,150 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 141: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 141 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 271 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,49 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 2 H), 7,29 (t, 2 H), 7,21 (td, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,49/3,32 (2*d, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,71/2,2 (2*m, 2 H), 2,7/2,34 (2*m, 2 H), 1,9-1,65 (m, 2 H), 1,9-1,65 (m, 2 H), 1,4/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,67 (m, 2 H)
EJEMPLO 189: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenN)fenN]-metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 189 se obtiene a partir del compuesto intermedio 141 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,59 (dd, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,23 (td, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,14 (dd, 1 H), 4,31 (AB, 2 H), 3,36/3,07 (2m, 2 H), 3,16/2,83 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,06/1,58 (2m, 2 H), 1,84/1,33 (2m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,07 (m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, D2O) 8 ppm -111,4/-114,1
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 453,1750 (453,1754)
Analisis Elemental: C = 58,26 (58,40); H = 5,79 (6,01); N = 6,18 (6,19)
PR: -17,770 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,2)
Compuesto Intermedio 142: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[(4-fluoro-2-piridin-3-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 142 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 261 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,6 (dd, 1 H), 8,58 (dl, 1 H), 7,84 (dt, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,26 (td, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,42 (AB, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,67/2,2 (2m, 2 H), 2,67/2,35 (2m, 2 H), 1,96-1,62 (m, 4 H), 1,41 (s, 18 H), 1,36 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 190: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[(4-fluoro-2-piridin-3-NfenN)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 190 se obtiene a partir del compuesto intermedio 142 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 8,62 (dd, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 7,89 (dt, 1 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,6 (dd, 1 H), 7,34 (td, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 4,35 (AB, 2 H), 3,46/3,12 (2m, 2 H), 3,18/2,87 (2m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 2,12/1,67 (2m, 2 H), 1,88/1,37 (2m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,11 (m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, D2O) 8 ppm -111
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 436,1794 (436,1801)
Analisis Elemental: C = 57,69 (57,93); H = 5,69 (6,25); N = 9,60 (9,65)
PR: -19,680 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,7)
Compuesto Intermedio 143: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-metoxi-2-fenilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 143 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 285 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,47-7,32 (m, 5 H), 7,35 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 3,92 (cuad., 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,47/3,27 (dd, 2 H), 3,32 (t, 2 H), 2,75/2,28 (dd, 2 H), 2,67/2,16 (dd, 2 H), 1,85/1,72 (dd, 2 H), 1,79 (t, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,36 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,16 (t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 191: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxi-2-fenilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 191 se obtiene a partir del compuesto intermedio 143 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,54-7,44 (m, 3 H), 7,54-7,44 (m, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,86 (df, 1 H), 4,34/4,19 (2*d, 2 H), 3,33/3,05 (2*m, 2 H), 3,19/2,78 (2*m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,07/1,63 (2*m, 2 H), 1,85/1,35 (2*m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,2-1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 433,1887 (433,1887)
Analisis Elemental: C = 60,81 (61,10); H = 6,31 (6,76); N = 6,49 (6,48)
PR: -39,130 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 144: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-1-[(4-fluoro-2-piridin-4-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 144 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 262 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,65 (m, 2 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,28 (td, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,44 (AB, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,69/2,21 (2m, 2 H), 2,69/2,35 (2m, 2 H), 1,96-1,62 (m, 4 H), 1,41 (s, 18 H), 1,36 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,17 (t, 3 H), 0,66/0,58 (2m, 2 H)
EJEMPLO 192: Acido (3S)-3-(4-aminobutM)-1-[(4-fluoro-2-piridin-4-MfenM)metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 192 se obtiene a partir del compuesto intermedio 144 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 8,63 (d, 2 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,45 (d, 2 H), 7,33 (td, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 4,4/4,29 (2*d, 2 H), 3,44/3,08 (m, 2 H), 3,16/2,88 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,1/1,65 (m, 2 H), 1,86/1,36 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 436,1804 (436,1801)
Analisis Elemental: C = 58,11 (57,93); H = 5,71 (6,25); N = 9,79 (9,65)
PR: -16,250 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 146: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[[2-(3-clorofenN)fenN]metN]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 146 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 213 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,52 (si, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,45/7,38/7,25 (3m, 4 H), 7,33 (dt, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,53/3,32 (AB, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,76/2,37 (2m, 2 H), 2,7/2,25 (2m, 2 H), 1,95/1,78 (2m, 2 H), 1,82/1,75 (2m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,33 (s, 9 H), 1,33 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,66/0,57 (2m, 2 H)
EJEMPLO 194: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[[2-(3-clorofenN)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 194 se obtiene a partir del compuesto intermedio 146 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,63-7,23 (m, 8 H), 4,33 (AB, 2 H), 3,42/3,1 (2m, 2 H), 3,17/2,82 (2m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,1/1,63 (2m, 2 H), 1,84/1,34 (2m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 451,1539 (451,1548)
Analisis Elemental: C = 58,76 (58,60); H = 6,46 (6,26); N = 6,38 (6,21)
PR: -15,780 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,2)
Compuesto______ Intermedio______ 147: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[[4-cloro-2-(4-clorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 147 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 292 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,52 (d, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,5/3,33 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,8-2,6 (2m, 2 H), 2,35 (dd, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2-1,7 (m, 4 H), 1,41 (s, 18 H), 1,4­ 1,3 (m, 2 H), 1,33 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 195: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-cloro-2-(4-clorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 195 se obtiene a partir del compuesto intermedio 147 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,55-7,5 (2d, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,4 (d, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 4,3 (dd, 2 H), 3,35/3,05 (2m, 2 H), 3,15/2,8 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,05/1,65 (2m, 2 H), 1,8/1,3 (2m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 1,05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 485,1162 (485,1163)
Analisis Elemental: C = 55,11 (54,44); H = 5,26 (5,61); N = 5,87 (5,77)
PR: -17,410 (589 nm, T = 19 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 148: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[2-(6-metoxipiridin-3-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 148 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 237 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,1 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,5-7,2 (m, 4 H), 6,9 (d, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,9 (m, 2 H), 3,55/3,35 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,75/2,2 (2m, 2 H), 2,7/2,35 (2 dd, 2 H), 1,9/1,8 (2m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 196: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[2-(6-metoxipiridin-3-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 196 se obtiene a partir del compuesto intermedio 148 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,05 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 4,3 (dd, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,45/3,15 (2m, 2 H), 3,2/2,85 (2 dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1/1,7 (2m, 2 H), 1,8/1,35 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 448,2009 (448,2001)
Analisis Elemental: C = 58,81 (59,05); H = 6,79 (6,76); N = 9,31 (9,39)
PR: -11,510 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,9)
Compuesto______ Intermedio______ 149: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 149 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(4-fluorofenil)benzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,47 (dd, 1 H), 7,39/7,33 (2*m, 2 H), 7,39 (dd, 2 H), 7,27 (t, 2 H), 7,21 (dd, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,52/3,34 (2*d, 2 H), 3,38-3,22 (m, 2 H), 2,75/2,21 (2*m, 2 H), 2,7/2,35 (2*m, 2 H), 1,98-1,72 (m, 2 H), 1,98-1,72 (m, 2 H), 1,41/1,34 (2*s, 27 H), 1,37 (m, 2 H), 1,19 (t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 197: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 197 se obtiene a partir del compuesto intermedio 149 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (d, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,4 (d, 1 H), 7,35 (dd, 2 H), 7,24 (dd, 2 H), 4,41/4,29 (dd, 2 H), 3,39/3,1 (2*m, 2 H), 3,19/2,88 (2*m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,09/1,65 (2*m, 2 H), 1,85/1,59 (2*m, 2 H), 1,59/1,35 (2*m, 2 H), 1,2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 435,1843 (435,1843)
Analisis Elemental: C = 60,70 (60,82); H = 6,56 (6,50); N = 6,49 (6,45)
PR: -23,350 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,7)
Compuesto Intermedio 150: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-(4-clorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 150 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 220 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,52 (d, 2 H), 7,5 (m, 1 H), 7,42 (d, 2 H), 7,22 (dt, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 4-3,86 (m, 2 H), 3,5/3,32 (2*d, 2 H), 3,4-3,25 (m, 2 H), 2,71/2,21 (2*m, 2 H), 2,71/2,35 (2*m, 2 H), 1,99-1,72 (m, 2 H), 1,99­ 1,72 (m, 2 H), 1,41/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,19 (t, 3 H), 0,68 (m, 2 H)
EJEMPLO 198: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-clorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 198 se obtiene a partir del compuesto intermedio 150 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,62 (dd, 1 H), 7,54 (d, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,25 (td, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 4,39/4,28 (2*d, 2 H), 3,4/3,09 (2*m, 2 H), 3,13/2,84 (2*m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,09/1,65 (2*m, 2 H), 1,86/1,36 (2*m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 469,1452 (469,1454)
Analisis Elemental: C = 56,19 (56,35); H = 5,57 (5,80); N = 5,97 (5,97)
PR: -12,560 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,7)
Compuesto Intermedio 151: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 151 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 228 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8 (m, 2 H), 7,65-7,2 (m, 9 H), 3,85 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3,35-3 (2 dd, 2 H), 2,65/2,2 (2m, 2 H), 2,5/2 (2m, 2 H), 1,9-1,5 (m, 4 H), 1,4 (2s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,3 (2s, 9 H), 1,1 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 199: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 199 se obtiene a partir del compuesto intermedio 151 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8 (m, 2 H), 7,75-7,3 (m, 9 H), 4,35-3,8 (2 dd, 2 H), 3,4/2,95 (2m, 2 H), 3,2/2,7 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,05/1,55 (2m, 2 H), 1,75/1,25 (2m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1,2-0,7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 467,2109 (467,2099)
Analisis Elemental: C = 66,50 (66,94); H = 6,26 (6,70); N = 6,08 (6,00)
PR: -25,420 (589 nm, T = 19 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 152: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarboxi)amino]butil}-1-[(2-terc-butilfenil)metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 152 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-terc-butilbenzaldetndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,6-7,15 (3m, 4 H), 4 (m, 2 H), 3,75 (dd, 2 H), 3,45-3,3 (m, 2 H), 3-2,75 (2m, 2 H), 2,5 (dd, 2 H), 2,4 (m, 2 H), 2-1,85 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,4 (t, 9 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,95­ 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 200: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(2-terc-butilfenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 200 se obtiene a partir del compuesto intermedio 152 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,57/7,46 (2m, 2 H), 7,36 (m, 2 H), 4,65 (AB, 2 H), 3,68/3,41 (2m, 2 H), 3,46/3,22 (2m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,25/1,75 (2m, 2 H), 1,9/1,46 (2m, 2 H), 1,56 (quint., 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,13 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 397,2253 (397,2256)
Analisis Elemental: C = 61,19 (60,59); H = 8,40 (8,39); N = 7,29 (7,07)
PR: -41,120 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 153: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 153 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 273 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,51 (dd, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,21 (dt, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 3,93 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,52/3,35 (2*d, 2 H), 3,4-3,25 (m, 2 H), 2,72/2,21 (2*m, 2 H), 2,72/2,34 (2*m, 2 H), 1,9-1,65 (m, 2 H), 1,9-1,65 (m, 2 H), 1,41/1,33 (2*s, 27 H), 1,38 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 201: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 201 se obtiene a partir del compuesto intermedio 153 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,6 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 6,95 (m, 1 H), 4,4/4,3 (2*d, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,5-3,3 (m, 1 H), 3,2-3,05 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,9 (dd, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 483,1854 (483,1855)
Analisis Elemental: C = 57,37 (57,26); H = 5,95 (6,06); N = 5,86 (5,81)
PR: -21,910 (589 nm, T = 21 °C, C = 1,1)
Compuesto Intermedio 154: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(2-isoquinolin-4-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 154 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 264 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,35 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,6 (2*d, 1 H), 7,5 (2*t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 3,45-3,3 (m, 2 H), 3,32/3,2/3,05 (m, 2 H), 2,62/2,2 (m, 2 H), 2,58/2 (m, 2 H), 1,8-1,25 (m, 6 H), 1,6 (m, 2 H), 1,42/1,4 (2*s, 18 H), 1,32/1,3 (2*s, 9 H), 1,1 (m, 3 H) RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 44,94
EJEMPLO 202: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-isoquinolin-4-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 202 se obtiene a partir del compuesto intermedio 154 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 9,3 (s, 1 H), 8,35/8 (2*s, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 7,8-7,4 (m, 7 H), 4,4-3,8 (2AB, 2 H), 3,6-3,2/3 (m, 2 H), 3,1/2,7 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,1/1,55 (m, 2 H), 1,75/1,25 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,15-0,75 (m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, D2O) 6 ppm 25,29
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 468,2046 (468,2047)
Analisis Elemental: C = 64,83 (64,23); H = 5,86 (6,47); N = 9,17 (8,99)
Compuesto Intermedio 155: (3S)-3-4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 155 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 244 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,2 (d, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,45-7,3 (2m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6,8 (si, H), 3,9 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,6/3,35 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,75/2,35 (dd, 2 H), 2,7/2,25 (2m, 2 H), 1,95/1,75 (2m, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,3 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,7-0,5 (m, 2 H)
EJEMPLO 203: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 203 se obtiene a partir del compuesto intermedio 155 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 8,18 (d, 1 H), 7,65-7,35 (m, 4 H), 7,02 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,35 (dd, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,65-3 (m, 3 H), 3-2,8 (m, 3 H), 2,1/1,7 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 448,1989 (448,2001)
Analisis Elemental: C = 59,15 (59,05); H = 6,25 (6,76); N = 9,64 (9,39)
PR :-11,440 (589 nm, T=19,5°C , C = 0,9)
EJEMPLO 204: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(2-oxo-1H-piridin-4-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 204 se obtiene a partir del compuesto intermedio 155 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,65-7,3 (m, 4 H), 7,6 (d, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 4,35 (dd, 2 H), 3,5 (2m, 2 H), 3,25/2,9 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,15/1,7 (2m, 2 H), 1,85/1,4 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 434,1838 (434,1839)
Analisis Elemental: C = 58,88 (58,19); H = 6,31 (6,51); N = 9,95 (9,69)
PR: -10,530 (589 nm, T = 19 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 156: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-{2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]bencil}-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 156 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 293 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,6 (d, 1 H), 7,6-7,2 (m, 4 H), 6,3 (d, 1 H), 4,9-4,8 (dd, 1 H), 4-3,8 (m, 4 H), 3,5­ 3,2 (m, 4 H), 2,85-2,6 (m, 2 H), 2,5-2,1 (m, 3 H), 2-1,65 (m, 6 H), 1,5-1,25 (m, 5 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,85-0,6 (m, 2 H)
EJEMPLO 205: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[2-(1H-pirazol-3-il)bencil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 205 se obtiene a partir del compuesto intermedio 156 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,62 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 4,32/4,05 (dd, 2 H), 3,59/3,19 (dd, 2 H), 3,33/2,93 (dd, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 2,11/1,61 (2*m, 2 H), 1,73/1,29 (2*m, 2 H), 1,41 (m, 2 H), 1,04/0,88 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 407,1843 (407,1848)
Analisis Elemental: C = 56,28 (56,15); H = 6,42 (6,70); N = 13,82 (13,79)
PR: -84,390 (589 nm, T = 19 °C, C = 1,1)
Compuesto Intermedio 157: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-1-[[2-(2-clorofenM)-4-fluorofenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 157 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 253 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente. RMN 1H: (300/400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,65-7,4 (m, 4 H), 7,25 (m, 2 H), 7 (m, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 3,35 (d, 1 H), 3,3 (m, 2 H), 3,15 (d, 1 H), 2,8-2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,95-1,7 (m, 4 H), 1,45 (m, 2 H), 1,45/1,35 (2*s, 27 H), 1,15 (t, 3 H), 0,75 (m, 2 H) RMN 19F: (300/400 MHz, dmsod6) 8 ppm -114,5
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 753,3436 (753,3441)
EJEMPLO 206: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2-clorofenM)-4-fluorofenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 206 se obtiene a partir del compuesto intermedio 157 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,7-7,35 (m, 4 H), 7,35-7,2 (m, 2 H), 7,1 (m, 1 H), 4,1 (si, 2 H), 3,7-3 (m, 3 H), 3-2,7 (m, 3 H), 2,2-2 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,45-1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 469,1456 (469,1454)
Analisis Elemental: C = 56,86 (56,35); H = 5,21 (5,80); N = 5,91 (5,97)
PR: -15,060 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 158: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-1-[[2-(2,3-dimetoxifenN)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 158 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(2,3-dimetoxifenilbezaldetndo) de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,5 (m, 1 H), 7,35-7,2 (2m, 2 H), 7,1 (m, 1 H), 7,05-7 (2m, 2 H), 6,7 (dd, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,4 (m, 2 H), 3,35 (dd, 2 H), 2,7/2,4 (2m, 2 H), 2,65/2,2 (2m, 2 H), 1,95-1,7 (m, 4 H), 1,45 (s, 18 H), 1,4 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 761,4136 (761,4142)
EJEMPLO 207: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,3-dimetoxifenN)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 207 se obtiene a partir del compuesto intermedio 158 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,65-7,35 (m, 4 H), 7,25 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 6,9-6,8 (2 dd, 1 H), 4,35-3,9 (2 dd, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,7-2,65 (m, 4 H), 3,4-3,35 (2s, 3 H), 2,9 (m, 2 H), 2,5-1,6 (m, 4 H), 1,6 (m, 2 H), 1,5-0,9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 477,2149 (477,2154)
Analisis Elemental: C = 61,06 (60,50); H = 6,99 (6,98); N = 5,97 (5,88)
Compuesto_____ Intermedio_____ 159: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil)-4-hidroxi-1 -[[2-(2-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 159 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(2-metilsulfonilfenil)benzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,1 (d, 1 H), 7,8-7,65 (2*m, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,5-3,25 (m, 4 H), 3,1 (dd, 1 H), 2,9-2,6 (2*m, 2 H), 2,85 (2*s, 3 H), 2,45 (m, 1 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 2-1,65 (m, 4 H), 1,5-1,3 (4s, 27 H), 1,2 (m, 3 H), 0,75 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 779,3696 (779,3701)
EJEMPLO 208: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-(2-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 208 se obtiene a partir del compuesto intermedio 159 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 8,2 (d, 1 H), 7,9/7,8 (2*m, 2 H), 7,8-7,4 (m, 4 H), 7,55 (d, 1 H), 4,4-3,8 (4d, 2 H), 3,8-3,5 (m, 1 H), 3,5-2,85 (m, 5 H), 3,1/3 (2*s, 3 H), 2,4-1,85 (m, 2 H), 1,8 (m, 1 H), 1,7 (m, 2 H), 1,6-1,1 (m, 3 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 495,1716 (495,1713)
Analisis Elemental: C = 55,39 (55,86); H = 5,77 (6,32); N = 5,61 (5,66);S=6,24 (6,48)
Compuesto Intermedio 160: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 160 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 240 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8-7,3 (m, 11 H), 3,9 (m, 2 H), 3,6/3,4 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,75/2,3 (2 dd, 2 H), 2,7/2,2 (2m, 2 H), 1,9/1,7 (2m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,3 (m, 2 H), 1,3 (s, 9 H), 1,15 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 209: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 209 se obtiene a partir del compuesto intermedio 160 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) δ ppm 8-7,4 (m, 11 H), 4,35 (dd, 2 H), 3,35/3 (2m, 2 H), 3,1/2,7 (2 dd, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2/1,6 (2m, 2 H), 1,75/1,2 (2m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 0,9 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 467,2095 (467,2099) Analisis Elemental: C = 67,07 (66,94); H = 6,46 (6,70); N = 5,88 (6,00) PR: -8,570 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,8)
Compuesto______ Intermedio______ 161: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[4-cloro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 161 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-cloro-2-(4-fluorofenil)benzaldehndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,5 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,4 (dd, 2 H), 7,29 (t, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,5/3,3 (AB, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,72/2,2 (2*m, 2 H), 2,67/2,35 (2*m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 44,88, -113,8
EJEMPLO 210: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-cloro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 210 se obtiene a partir del compuesto intermedio 161 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,57 (d, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,24 (t, 2 H), 4,4/4,27 (AB, 2 H), 3,38/3,1 (m, 2 H), 3,2/2,85 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,09/1,65 (m, 2 H), 1,85/1,35 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) δ ppm 25,4, -110,5
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 469,1455 (469,1454)
Analisis Elemental: C = 56,27 (56,35); H = 5,43 (5,80); N = 5,97 (5,97); C1=7,28 (7,56)
PR: -28,440 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 162: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(4-hidroxifenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 162 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 265 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,6 (si, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 7,12 (td, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 3,5/3,3 (AB, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,72/2,2 (2*m, 2 H), 2,67/2,35 (2*m, 2 H), 2-1,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H) RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) 5 ppm 45,1, -114,8
EJEMPLO 211: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-hidroxifenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 211 se obtiene a partir del compuesto intermedio 162 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,47 (dd, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 7,09 (td, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 4,3/4,16 (AB, 2 H), 3,23/2,98 (m, 2 H), 3/2,7 (m, 2 H), 2,81 (m, 2 H), 1,96/1,55 (m, 2 H), 1,72/1,21 (m, 2 H), 1,49 (m, 2 H), 0,95 (m, 2 H)
RMN 3P: (400 MHz, D2O) δ ppm 25,4, -113
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 451,1794 (451,1793)
Analisis Elemental: C = 58,16 (58,66); H = 5,71 (6,27); N = 6,30 (6,22)
PR: -16,520 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 163: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 163 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 250 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 8 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 7,05 (td, 1 H), 3,97 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,6/3,4 (dd, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3/2,35 (2m, 2 H), 2,8/2,45 (2m, 2 H), 2 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,3 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 212: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 212 se obtiene a partir del compuesto intermedio 163 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,81 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,6 (dd, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 4,45 (dd, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,5/3,25 (2m, 2 H), 3,3/3 (2m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2,1/1,75 (2m, 2 H), 1,9/1,4 (2m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,15 (m, 2 H) RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -110,5
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 439,1905 (439,1910)
Analisis Elemental: C = 54,79 (54,79); H = 6,05 (6,44); N = 12,61 (12,78)
PR: -18,620 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 164: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-fluoro-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 164 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 246 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,66 (dd, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 7,16 (td, 1 H), 3,97 (m, 2 H), 3,63/3,4 (dd, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,88/2,32 (2m, 2 H), 2,79/2,42 (dd, 2 H), 2,05-1,9 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,39 (s, 18 H), 1,33 (s, 9 H), 1,3 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,7-0,4 (2m, 2 H) RMN 19F: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm -113,9
EJEMPLO 213: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 213 se obtiene a partir del compuesto intermedio 164 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,65 (dd, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,2 (td, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 4,5 (dd, 2 H), 3,5/3,2 (2m, 2 H), 3,3/2,9 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1/1,75 (2m, 2 H), 1,85/1,4 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm -110
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 441,1405 (441,1413)
Analisis Elemental: C = 54,66 (54,54); H = 5,90 (5,95); N = 6,35 (6,36);S=7,27 (7,28)
PR :-13,110 (589 nm, T=19,5°C , C = 0,7)
Compuesto Intermedio 165: (3S)-3-{4-Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(2-isoquinolin-5-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 165 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 216 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 9,4 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,6-7,4 (m, 3 H), 7,2 (m, 1 H), 7,15 (2*d, 1 H), 3,95-3,7 (m, 2 H), 3,5-3 (m, 4 H), 3,5-3,3 (m, 2 H), 2,7-2,4 (m, 2 H), 2,2 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,8 (m, 2 H), 1,7-1,5 (m, 1 H), 1,5-1,25 (4s, 27 H), 1,1 (t, 3 H), 0,75-0,5 (m, 2 H)
EJEMPLO 214: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-isoquinolin-5-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 214 se obtiene a partir del compuesto intermedio 165 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 9,25 (s, 1 H), 8,3 (dd, 1 H), 8,2 (m, 1 H), 7,85-7,55 (m, 5 H), 7,35 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 4,45-3,8 (4d, 2 H), 3,65-3,05 (m, 2 H), 3,05-2,8 (m, 3 H), 2,7 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,7-1,5 (m, 3 H), 1,35-0,6 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 468,2051 (468,2047)
Analisis Elemental: C = 64,96 (64,23); H = 6,08 (6,47); N = 9,03 (8,99)
Compuesto Intermedio 166: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxM-[(4-fluoro-2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 166 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 247 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8-7,9 (m, 3 H), 7,9 (si, 1 H), 7,6-7,5 (m, 4 H), 7,25 (td, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 3,6/3,4 (dd, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,75/2,3 (2m, 2 H), 2,7/2,2 (2m, 2 H), 1,9/1,75 (2m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,3 (s, 9 H), 1,3 (m, 2 H), 1,15 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 215: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 215 se obtiene a partir del compuesto intermedio 166 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 8,08 (d, 1 H), 8 (m, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,54 (dd, 1 H),
7,3 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 4,65-4,2 (m, 2 H), 3,35/3,05 (2m, 2 H), 3,05/2,8 (2m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2/1,65 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 0,9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 485,2002 (485,2005)
Analisis Elemental: C = 63,97 (64,45); H = 6,21 (6,24); N = 5,93 (5,78)
PR: -6,790 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,7)
Compuesto Intermedio 167: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butiloxicarbonil)amino]butil}-1-[[2-(1-benzotiofen-2-il)-4-fluorofenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 167 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 217 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,05 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,35 (d, 1
H), 7,3 (m, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,75 (d, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 2,45 (dd, 1 H),
2,35 (m, 1 H), 2,05-1,6 (m, 4 H), 1,42 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,65 (m, 1 H), 0,55 (m, 1 H)
EJEMPLO 216: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(1-benzotiofen-2-il)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 216 se obtiene a partir del compuesto intermedio 167 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,95/7,9 (2*d, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 4,55/4,4
(2*d, 2 H), 3,6-3,4 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,9 (dd, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65
(m, 1 H), 1,6-0,85 (m, 5 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 491,1565 (491,1564)
Analisis Elemental: C = 59,10 (58,77); H = 5,38 (5,75); N = 5,84 (5,71);S=6,42 (6,54)
PR: 0,930 (589 nm, T = 20,5 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 168: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 168 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 248 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,75 (s, 1 H), 7,56 (2d, 1 H), 7,29 (2t, 1 H), 7,15 (2d, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 3,95 (m,
2 H), 3,5-3,25 (m, 4 H), 3,4 (s, 3 H), 2,9/2,2 (2m, 2 H), 2,65/2,3 (2m, 2 H), 1,95/1,85 (2m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,4 (m,
2 H), 1,4 (2s, 18 H), 1,35 (2s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 1,1-0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 217: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)bencil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 217 se obtiene a partir del compuesto intermedio 168 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,8 (s, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,33 (td, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 4,25/4,18 (AB,
2 H), 3,6/3,2 (2m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,3/3 (2m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,12/1,71 (2m, 2 H), 1,9/1,42 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2
H), 1,3-1 (m, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, D2O) 6 ppm -109,75
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 439,1905 (439,1905)
Analisis Elemental: C = 54,41 (54,79); H = 6,12 (6,44); N = 12,74 (12,78)
PR: -27,720 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,7)
Compuesto______ Intermedio______ 169: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-1-[[4-cloro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 169 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-cloro-2-(4-metilfenil)benzaldel'ndo de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,52 (d, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,25 (dd, 4 H), 7,2 (d, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 3,5/2,8
(dd, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,75/2,2 (2m, 2 H), 2,65/2,3 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,95/1,8 (2m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s,
18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H)
EJEMPLO 218: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-cloro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 218 se obtiene a partir del compuesto intermedio 169 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,58 (d, 1 H), 7,5 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 4,4/4,25 (AB, 2 H), 3,35/3,1 (2m, 2 H), 3,2/2,81 (2m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,09/1,68 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 465,1707 (465,1704)
Analisis Elemental: C = 60,11 (59,42); H = 6,34 (6,50); N = 6,09 (6,03)
PR: -26,100 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,3)
Compuesto Intermedio 170: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-1-[2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-M)-4-fluorobencil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 170 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 274 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,55 (dd, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 4,05-3,7 (m, 4 H), 3,5­ 3,3 (2*d, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3-2,2 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 2-1,3 (m, 6 H), 1,4 (3s, 27 H), 1,25 (m, 3 H), 0,85 (m, 2 H)
EJEMPLO 219: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-M)-4-fluorobencN]-4-hidroxi-4-oxo-1.4- azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 219 se obtiene a partir del compuesto intermedio 170 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,75 (dd, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,4 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1,3 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 453,2058 (453,2061)
Analisis Elemental: C = 46,18 (47,29); H = 5,24 (5,86); N = 10,02 (10,50) PR: -28,200 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 171: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-fluoro-2-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 171 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 234 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,9 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,35-7,2 (m, 3 H), 6,9 (m, 1 H), 3,9 (cuad., 2 H), 3,35 (t, 2 H), 3,35/3,25 (2*d, 2 H), 2,8-2,4 (m, 3 H), 2,4 (dd, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 1,9-1,6 (m, 3 H), 1,5-1,3 (m, 2 H), 1,45 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,15 (t, 3 H), 1-0,75 (m, 2 H)
EJEMPLO 220: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilfenil)metil]-4-hidroxi-4-oxo-1.4- azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 220 se obtiene a partir del compuesto intermedio 171 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 8,05 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7 (m, 1 H), 4,6-4 (m, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,8 (dd, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,8 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,3 (m, 1 H), 0,95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 475,1906 (475,1905)
Analisis Elemental: C = 58,69 (58,22); H = 5,71 (5,95); N = 11,94 (11,81)
PR: -27,190 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 172: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butil}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 172 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 249 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 8,23 (d, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,26 (td, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,85 (si, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,53/3,34 (dd, 2 H), 3,31 (m, 2 H), 2,74/2,24 (2m, 2 H), 2,68/2,37 (2 dd, 2 H), 1,93/1,75 (2m, 2 H), 1,86-1,66 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,36 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,19 (2m, 2 H), 0,69/0,61 (t, 3 H)
EJEMPLO 221: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 221 se obtiene a partir del compuesto intermedio 172 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 8,17 (d, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,29 (td, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,32 (dd, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,45/3,07 (2m, 2 H), 3,17/2,84 (2m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1/1,68 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 466,1905 (466,1902)
Analisis Elemental: C = 56,79 (56,77); H = 6,15 (6,28); N = 8,94 (9,03)
PR: -9,530 (589 nm, T = 19 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 222: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(2-oxo-1H-piridin-4-il)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 222 se obtiene a partir del compuesto intermedio 172 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,64 (dd, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,29 (td, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,53 (dd, 1 H), 4,3 (dd, 2 H), 3,51/3,15 (2m, 2 H), 3,24/2,95 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,13/1,7 (2m, 2 H), 1,86/1,38 (2m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, D2O) δ ppm -109,6
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 452,1745 (452,1745)
Analisis Elemental: C = 56,06 (55,87); H = 5,96 (6,03); N = 9,21 (9,31)
PR: -10,270 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 173: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[4-hidroxi-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 173 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 266 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,4 (s, 1 H), 7,2 (s, 4 H), 7,2 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,7 (t, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,4 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 2,8 (m, 3 H), 2,7 (dd, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (dd, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,85-1,7 (m, 3 H), 1,35 (2s, 18 H), 1,25 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,75 (m, 2 H)
EJEMPLO 223: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[4-hidroxi-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 223 se obtiene a partir del compuesto intermedio 173 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,47 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,22 (d, 2 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 4,32/4,19 (AB, 2 H), 3,32/3,05 (2m, 2 H), 3,18/2,77 (2m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,09/1,68 (2m, 2 H), 1,85/1,35 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 447,2045 (447,2043)
Analisis Elemental: C = 62,20 (61,87); H = 6,77 (7,00); N = 6,19 (6,27)
PR: -32,320 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,7)
Compuesto Intermedio 174: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[4-metoxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 174 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 267 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,98 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 3,35/3,19 (AB, 2 H), 2,7/2,25 (m, 2 H), 2,62/2,1 (m, 2 H), 1,85/1,7 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,3 (s, 9 H), 1,15 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 224: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[4-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 224 se obtiene a partir del compuesto intermedio 174 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 6,96 (df, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,4/3,02 (m, 2 H), 3,02/2,72 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1/1,6 (m, 2 H), 1,75/1,22 (m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 0,92 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 473,1950 (473,1948)
Analisis Elemental: C = 58,82 (58,47); H = 6,00 (6,19); N = 11,80 (11,86) PR: -34,930 (589 nm, T = 18 °C, C = 0,9)
Compuesto Intermedio 175: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-metoxi-2-piridin-4-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 175 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 268 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8,61 (d, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,49/3,3 (AB, 2 H), 2,73/2,18 (m, 2 H), 2,73 (m, 2 H), 2,67/2,3 (m, 2 H), 1,95-1,8 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1.35 (2s, 18 H), 1,22 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 0,69/0,55 (m, 2 H)
EJEMPLO 225: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxi-2-piridin-4-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 225 se obtiene a partir del compuesto intermedio 175 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 8,6 (d, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 4,31/4,2 (AB, 2 H), 3,41/3,05 (m, 2 H), 3,15/2,8 (m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 2,09/1,65 (m, 2 H), 1,85/1,35 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 434,1841 (434,1839)
Analisis Elemental: C = 58,51 (58,19); H = 5,87 (6,51); N = 9,77 (9,69)
PR: -28,730 (589 nm, T = 18 °C, C = 0,6)
Compuesto Intermedio 176: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[4-fluoro-2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 176 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 269 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,52-7,08 (m, 7 H), 3,92 (m, 2 H), 3,51/3,32 (AB, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,72/2,21 (m, 2 H), 2,69/2,36 (m, 2 H), 2-1,85 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,34 (m, 2 H), 1,31 (s, 9 H), 1,18 (m, 3 H), 0,65 (t, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -112/-114
EJEMPLO 226: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 226 se obtiene a partir del compuesto intermedio 176 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,65 (dd, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,25-7,1 (m, 3 H), 4,4 (d, 1 H), 4,3 (d, 1 H), 3,5-3,35 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,85 (dd, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 453,1748 (453,1749)
Analisis Elemental: C = 58,06 (58,40); H = 6,00 (6,01); N = 6,14 (6,19)
PR: -15,830 (589 nm, T = 20,5 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 177: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[(4-hidroxi-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 177 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 255 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,55 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 4 (m, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,25 (m, 2 H), 2,95-2,8 (m, 2 H), 2,4 (dd, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,05-1,8 (m, 4 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,3 (m, 2 H), 1,2 (t, 3 H), 0,65 (m, 2 H)
EJEMPLO 227: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxi-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 227 se obtiene a partir del compuesto intermedio 177 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) δ ppm 7,55 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 4,45 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 3,55-3,4 (m, 1 H), 3,35-3,25 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,9 (dd, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,4 (m, 1 H), 1,2 (m, 1 H), 1,1 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 439,1450 (439,1451)
Analisis Elemental: C = 55,29 (54,78); H = 6,41 (6,21); N = 6,46 (6,39);S=7,06 (7,31)
PR: -36,090 (589 nm, T = 20,5 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 178: (3S)-3-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-1-[[2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 178 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 270 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9,5 (si, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 6,75 (dd, 2 H), 6,6 (d, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 3,31/3,21 (AB, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,72/2,12 (2*m, 2 H), 2,67/2,3 (2*m, 2 H), 2-1,8 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 1,18 (t, 3 H), 0,7 (m, 2 H).
RMN 31P: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm -114,8
EJEMPLO 228: Acido (3S)-3-(4-aminobutM)-1-[[2-(4-fluorofenM)-4-hidroxifenM]metM]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 228 se obtiene a partir del compuesto intermedio 178 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,47 (d, 1 H), 7,32 (dd, 2 H), 7,22 (dd, 2 H), 6,98 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,32/4,2 (AB, 2 H), 3,37/3,05 (m, 2 H), 3,15/2,8 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,09/1,65 (m, 2 H), 1,85/1,35 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,1 (m, 2 H)
RMN 19F: (400 MHz, D2O) 8 ppm -113,5
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 451,1792 (451,1793)
Analisis Elemental: C = 58,29 (58,66); H = 6,12 (6,27); N = 6,20 (6,22)
PR: -36,630 (589 nm, T = 21 °C, C = 1,0)
Compuesto Intermedio 179: (3S)-3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-1-[[2-(3,4-dimetoxifenN)-4-hidroxifenil]metil]-4-etoxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 179 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 256 de acuerdo con el procedimiento F que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,4 (m, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6,85 (m, 2 H), 6,7 (dd, 1 H), 6,6 (dd, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,8 (2s, 6 H), 3,4/3,25 (2d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 2,8 (m, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 2,3 (dd, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,8 (m, 3 H), 1,4/1,25 (2m, 2 H), 1,4 (s, 18 H), 1,35 (s, 9 H), 1,2 (t, 3 H), 0,75 (quint, 2 H)
EJEMPLO 229: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[[2-(3,4-dimetoxifenN)-4-hidroxifenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 229 se obtiene a partir del compuesto intermedio 179 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,05 (s, 1 H), 7-6,85 (dd; d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,25 (dd, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,75 (s, 6 H), 3,2 (d, 1 H), 3,05 (d, 1 H), 3-2,85 (m, 1 H), 2,8-2,65 (m, 1 H), 2,45-2,25 (m, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,85-1,7 (m, 2 H), 1,65 (m, 1 H), 1,3-1,15 (m, 3 H), 0,9 (m, 1 H), 0,8 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: ESI-HR /-: [M+H]+ = 493,2098 (493,2098)
Analisis Elemental: C = 58,52 (58,53); H = 6,32 (6,75); N = 5,48 (5,69)
PR: -32,470 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
EJEMPLO 230: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxifenM)metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 230 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-hidroxibenzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,32 (d, 2 H), 6,9 (d, 2 H), centrado en 4,2 (AB, 2 H), 3,7/3,28 (2m, 2 H), 3,45/3,05 (2 dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,21/1,75 (2m, 2 H), 1,9/1,45 (2m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,22/1,1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 357,1577 (357,1574)
Analisis Elemental: C = 54,12 (53,93); H = 6,96 (7,07); N = 7,93 (7,86)
PR: -56,580 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 231: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 231 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(4-clorofenil)benzaldel'ndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,59 (m, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 4,33 (AB, 2 H), 3,39/3,08 (2m, 2 H), 3,15/2,83 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,07/1,62 (2m, 2 H), 1,83/1,34 (2m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 451,1541 (451,1553)
Analisis Elemental: C = 58,91 (58,60); H = 6,12 (6,26); N = 5,85 (6,21)
PR: -10,140 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,8)
EJEMPLO 232: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[2-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico
El ejemplo 232 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-[1-metil-3 (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 8 ppm 7,63/7,46 (m, 4 H), 6,81 (s, 1 H), 4,21 (AB, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,5/3,19 (2m, 2 H), 3,26/3 (2m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,15/1,69 (2m, 2 H), 1,87/1,4 (2m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,11 (m, 2 H) RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -61,8
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 489,1869 (489,1878)
Analisis Elemental: C = 51,64 (51,64); H = 6,03 (5,78); N = 11,47 (11,47)
PR: -27,030 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
EJEMPLO 233: Acido (3S)-3-(4-ammobutM)-4-hidroxi-4-oxo-1-[[2-(trifluorometM)feml]metM]-1,4-azafosfmano-3-carboxilico
El ejemplo 233 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-trifluorometilbenzaldel'ndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,88-7,6 (m, 4 H), 4,51 (AB, 2 H), 3,69/3,43 (2m, 2 H), 3,48/3,25 (2m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,22/1,78 (2m, 2 H), 1,93/1,49 (2m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,23/1,09 (2m, 2 H) RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -58,3
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 409,1492 (409,1499)
Analisis Elemental: C = 49,52 (50,00); H = 5,85 (5,92); N = 7,00 (6,86)
PR: -38,120 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0
EJEMPLO 234: Acido (3S)-3-(4-ammobutN)-1-[(4-fluoro-2-pirimidm-5-Nfeml)metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 234 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-fluoro-(2-pirimidin-5-il)benzaldel'ndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 9,2 (s, 1 H), 8,82 (s, 2 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,35 (td, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 4,38/4,28 (2*d, 2 H), 3,5/3,15 (2*m, 2 H), 3,25/2,9 (2*m, 2 H), 2,9 (t, 2 H), 2,1/1,6 (2*m, 2 H), 1,85/1,6 (2*m, 2 H), 1,6/1,1 (2*m, 2 H), 1,38/1,1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 437,1740 (437,1753)
Analisis Elemental: C = 54,96 (55,04); H = 4,82 (6,00); N = 12,78 (12,84)
PR: -23,070 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,1)
EJEMPLO 235: Acido (3S)-3-(4-ammobutN)-4-hidroxM-[[2-(2-metNpirazol-3-N)fenN]metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 235 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 280 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,7-7,35 (m, 4 H), 7,65 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 4,25/4,15 (dd, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 3,5/3,2 (2m, 2 H), 3,3/3 (dd, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,15/1,7 (2m, 2 H), 1,9/1,4 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 421,1998 (421,2004)
Analisis Elemental: C = 57,19 (57,13); H = 7,08 (6,95); N = 13,43 (13,33)
PR: -29,970 (589 nm, T = 19,5 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 236: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(2-metilpirazol-3-il)fenil] metil] -4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 236 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 277 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,7 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,39 (td, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 4,25/4,13 (AB, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,48/3,18 (m, 2 H), 3,29/3 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,17/1,7 (m, 2 H), 1,9/1,41 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2/1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 439,1903 (439,1905)
Analisis Elemental: C = 54,74 (54,79); H = 6,38 (6,44); N = 12,57 (12,78)
PR: -26,790 (589 nm, T = 21 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 237: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(2-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 237 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 227 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,98 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,65 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,45/3,1 (2*m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,12/1,55 (2*m, 2 H), 1,8/1,55 (2*m, 2 H), 1,55/0,95 (2*m, 2 H), 1,28/0,95 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 457,1993 (457,1999)
Analisis Elemental: C = 60,73 (60,52); H = 6,00 (6,40); N = 12,29 (12,27)
PR: -33,550 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,9)
EJEMPLO 238: Acido (3S)-3-(4-ammobutN)-1-[[4-fluoro-2-(3-hidroxifeml)feml]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxiMco
El ejemplo 238 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 254 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,6 (dd, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 3,5-3,3 (m, 1 H), 3,25-3 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,85 (dd, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 451,1794 (451,1793)
Analisis Elemental: C = 58,81 (58,66); H = 5,81 (6,27); N = 6,19 (6,22)
PR: -19,520 (589 nm, T = 21 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 239: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(6-metoxipiridin-3-il)fenil] metil] -4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxiMco
El ejemplo 239 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-fluoro-2-(6-metoxi-3-piridinil)benzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,1 (d, 1 H), 7,8 (dd, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,3 (td, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4,4/4,3 (2 d, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 3,45 (m, 1 H), 3,2 (dd, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,85 (dd, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 466,1903 (466,1902)
Analisis Elemental: C = 57,18 (56,77); H = 6,17 (6,28); N = 9,05 (9,03)
PR: -11,850 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
EJEMPLO 240: Acido (3S)-3-(4-ammobutN)-4-hidroxi-1-[[2-(6-hidroxipiridm-3-N)feml]metN]-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxiMco
El ejemplo 240 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(6-metoxi-3-piridinil)benzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,7 (dd, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,55-7,4 (2 m, 4 H), 6,7 (d, 1 H), 4,4 (2 d coal., 2 H), 3,5 (m, 1 H), 3,3 (dd, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,4 (m, 1 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 434,1840 (434,1839)
Analisis Elemental: C = 58,14 (58,19); H = 6,38 (6,51); N = 9,60 (9,69)
PR: -8,440 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,8)
EJEMPLO 241: Acido (3S)-3-(4-ammobutN)-1-[[4-fluoro-2-(6-hidroxipiridm-3-N)feml]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfmano-3-carboxiMco
El ejemplo 241 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-fluoro-2-(6-metoxi-3-piridinil)benzaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,7 (dd, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,3 (td, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 4,35 (2 d coal., 2 H), 3,5 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,6 (quint, 2 H), 1,4 (m, 1 H), 1,1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 452,1746 (452,1745)
Analisis Elemental: C = 55,62 (55,87); H = 5,85 (6,03); N = 9,16 (9,31)
PR: -7,630 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,7)
EJEMPLO 242: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[4-hidroxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 242 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 230 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,95 (d, 1 H), 7,6 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 6,7 (d, 1 H), 4,2-4,1 (2d., 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,3-2,95 (2m, 2 H), 3,1-2,7 (2m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,0-1,5 (2m, 2 H), 1,75-1,25 (2m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1,0 (m, 2 H)
Analisis Elemental: C = 56,79 (57,01); H = 6,62 (6,52); N = 8,99 (9,07)
PR: -27,320 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,8)
EJEMPLO 243: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-oxo-1,3-dihidrobencimidazol-5-il)metil]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 243 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-oxo-1,3-dihidrobenzotiazol-5-carbaldehndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,25 (s, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 4,45 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 3,8-3,65 (m, 1 H), 3,55-3,4 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,1 (dd, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 2,3-2,15 (m, 1 H), 2-1,85 (m, 1 H), 1,85-1,7 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,55-1,4 (m, 1 H), 1,3-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 397,1635 (397,1635)
EJEMPLO 244: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(6-metoxipiridin-2-il)fenil] metil] -4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 244 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 231 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 8,2 (t, 1 H), 7,8 (dd, 1 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,2 (d, 1 H), 4,7 (d, 1 H), 4,5 (d, 1 H), 4,2 (s (+m, 3 H), 3,9 (m, 1 H), 3,6 (m, 3 H), 3,2 (t (+m, 2 H), 2,6 (m, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,7 (m, 1 H), 1,4/1,3 (2m, 2 H)
RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -110,9
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 466,1901 (466,1902)
Analisis Elemental: C = 57,09 (56,77); H = 6,16 (6,28); N = 8,87 (9,03)
PR: -69,790 (589 nm, T = 19 °C, C = 0,8)
EJEMPLO 245: Acido (3S)-3-(4-ammobutN)-H[4-fluoro-2-(1,3-tiazol-2-N)feml]metNM-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 245 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 232 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 8 (d, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,3 (td, 1 H), 4,5 (d, 1 H), 4,3 (d, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 3,15 (dd, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 H), 1,55 (m, 3 H), 1,2 (m, 1 H), 1 (m, 1 H) RMN 19F: (300 MHz, D2O) 6 ppm -109
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 442,1358 (442,1360)
Analisis Elemental: C = 51,13 (51,69); H = 5,30 (5,71); N = 9,42 (9,52);S=7,25 (7,26)
PR: -99,540 (589 nm, T = 18 °C, C = 0,8)
EJEMPLO 246: Acido (3S)-3-(4-ammobutN)-4-hidroxM-[[4-hidroxi-2-(3-metiMmidazol-4-N)fenN]metN]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco, bromhidrato
El ejemplo 246 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 276 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 8,85 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,55-3,2 (2 m, 2 H), 3,1 (m, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 1,6 (m, 3 H), 1,25 (2 m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 437,1947 (437,1948)
Analisis Elemental: C = 39,13 (40,15); H = 5,22 (5,22); N = 8,85 (9,37)
PR: -15,390 (589 nm, T = 21 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 247: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[4-hidroxi-2-(2-metilpirazol-3-il)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 247 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-hidroxi-2-(2-metilpirazol-3-il)benzaldel'ndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,63 (s, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 4,18/4,05 (2m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,45/3,15 (2m, 2 H), 3,26/2,95 (2 dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,15/1,68 (2m, 2 H), 1,9/1,4 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,2/1,1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 437,1947 (437,1948)
Analisis Elemental: C = 55,22 (55,04); H = 6,48 (6,70); N = 12,72 (12,84)
PR: -44,210 (589 nm, T = 20 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 248: Acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 248 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(3,4-dimetoxifenil)benzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (300 MHz, D2O) 6 ppm 7,6 (dd, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 4,45/4,3 (2 d, 2 H), 3,85 (2 s, 6 H), 3,35/3,1 (2 m, 2 H), 3,1/2,9 (m dd, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,1/1,65 (2 m, 2 H), 1,85/1,35 (2 m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 477,2147 (477,2149)
Analisis Elemental: C = 60,13 (60,50); H = 6,84 (6,98); N = 5,68 (5,88)
PR: -21,710 (589 nm, T = 18 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 249: Acido (3S)-3-(4-aminobutM)-1-[[2-(2,3-dimetiMmidazol-4-M)-4-hidroxifenM]metM]-4-hidroxi-4-oxo-1.4- azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 249 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 275 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,55 (d, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,15 (si, 2 H), 3,65-3,5 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,35 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1,35-1,05 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 451,2102 (451,2105)
Analisis Elemental: C = 46,98 (47,47); H = 6,05 (6,07); N = 10,40 (10,54)
PR: -37,730 (589 nm, T = 20,5 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 250: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[[2-(2,3-dimetiMmidazol-4-N)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 250 se obtiene a partir de los compuestos intermedios 129 y 226 de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,75-7,45 (m, 4 H), 7,45 (s, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,5/3,2 (2m, 2 H), 3,4/3,1 (m, 2 H), 3,4 (s, 3 H), 2,9 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,1/1,7 (2m, 2 H), 1,9/1,45 (2m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,25/1,1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 435,2179 (435,2161)
Analisis Elemental: C = 49,57 (50,37); H = 5,92 (5,88); N = 9,92 (10,21)
PR: -23,310 (589 nm, T = 20 °C, C = 0,9)
EJEMPLO 251: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluoro-3-hidroxifenN)fenN]metN]-4-hidroxi-4-oxo-1.4- azafosfinano-3-carboxiMco
El ejemplo 251 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 4-fluoro-2-(4-fluoro-3-hidroxifenil)benzaldel'ndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,6 (d, 1 H), 7,25 (2*m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,8 (m, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,3 (d, 1 H), 3,5-3,35 (m, 1 H), 3,2-3,05 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,85 (dd, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 1,6 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 469,1696 (469,1698)
Analisis Elemental: C = 56,82 (56,41); H = 5,77 (5,81); N = 6,02 (5,98)
PR: -12,950 (589 nm, T = 21 °C, C = 1,0)
EJEMPLO 252: Acido (3S)-3-(4-aminobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-piridin-4-NfenN)metN]-1,4-azafosfinano-3-carboxilico
El ejemplo 252 se obtiene a partir del compuesto intermedio 129 y 2-(4-piridil)benzaldetndo de acuerdo con los procedimientos F y D que se han descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 8,6 (d, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,42 (d, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 4,42/4,3 (dd, 2 H), 3,44/3,09 (dd, 2 H), 3,18/2,88 (dd, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,09/1,64 (2*m, 2 H), 1,85/1,35 (2*m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 418,1897 (418,1895)
Analisis Elemental: C = 61,00 (60,42); H = 6,62 (6,76); N = 10,20 (10,07)
PR: -17,980 (589 nm, T = 28 °C, C = 0,9)
Procedimiento H: Sintesis de los azafosfepanos
Compuesto Intermedio 180
Figure imgf000101_0001
A una suspension de NaH a un 60 % (11,45 g, 285 mmol, 1,5 eq) en THF (100 ml) y en atmosfera de Argon, se anade gota a gota una solucion de N-Boc alilamina (30 g, 190 mmol) en THF (170 ml). La mezcla se deja en contacto durante 1 h 30 y a continuacion se anade el bromuro de bencilo (34 ml, 285 mmol, 1,5 eq) en solucion en THF (30 ml). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 48 h. El THF se evapora a presion reducida y la fraccion evaporada se recoge en DCM (10 ml) se enfna en un bano de agua con hielo y a continuacion se vierte lentamente sobre H2O (100 ml). La fase organica se decanta, la fase acuosa se vuelve a extraer con DCM (2 x 100 ml). Las fases organicas recogidas se lavan con H2O (2 x 50 ml), se secan sobre MgSO4 y a continuacion se evaporan. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice usando como eluyente un gradiente de Heptano/DCM (de 50:50 a 0:100). El compuesto intermedio 180 se obtiene en forma de un aceite incoloro (39,8 g, 160,92 mmol) con un rendimiento de un 85 %.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,65 (t, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 5,75 (m, 1 H), 5,1 (m, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H)
Compuesto Intermedio 181:
Figure imgf000102_0001
A una solucion de acido hipofosforoso (11,42 g, 173 mmol, 2 eq) en de acetonitrilo (224 ml) a 0 °C y en atmosfera de Argon, se anade tetraetoxisilano (38,35 ml, 173 mmol, 2 eq) gota a gota. Despues de volver a temperatura ambiente, al medio de reaccion (desgasificado con Argon) se le anaden el compuesto intermedio 180 (21,4 g, 86,5 mmol) en solucion en MeCN (44,7 ml), Xantphos (0,55 g, 11 mmol) y a continuacion Pd2dba3 (0,396 g, 5 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 16 h. Despues de concentracion a presion reducida, del residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de AcOEt/EtOH (de 95:5 a 90:10). El compuesto intermedio 181 se obtiene en forma de un aceite incoloro (10,1 g, 29,58 mmol) con un rendimiento de un 34 %.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,32 (t, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 6,95 (d, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,99 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 1,65 (m, 4 H), 1,4 (m, 9 H), 1,21 (t, 3 H)
RMN 31P: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 40,7
Compuesto Intermedio 182:
Figure imgf000102_0002
A una solucion del compuesto intermedio 181 (10,1 g, 29,6 mmol) en THF (100 ml) previamente desgasificado con Argon, se anade una solucion de LiHMDS 1 M en THF (29,6 ml, 29,6 mmol, 1 eq). Despues de 30 min de agitacion a -70 °C, se anade bromuro de alilo (2,56 ml, 29,6 mmol, 1 eq). El medio de reaccion se agita 2 h a temperatura ambiente y a continuacion se vierte sobre una solucion acuosa saturada de NH4CL La mezcla se extrae con DCM (3x100 ml), la fase organica se lava con H2O (2 x100 ml), se seca sobre Na2SO4. Despues de concentracion a presion reducida, el residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de AcOEt/EtOH (de 100% - 90:10). El compuesto intermedio 182 esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro (9,3 g, 24,3 mmol) con un rendimiento de un 82 %.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,4-7,2 (m, 5 H), 5,2 (m, 1 H), 5,18 (2 dd, 2 H), 4,4 (s, 2 H), 3,91 (cuad, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 2,6 (dd, 2 H), 1,6 (m, 4 H), 1,4 (si, 9 H), 1,2 (t, 3 H)
Compuesto Intermedio 183:
Figure imgf000102_0003
A una solucion del compuesto intermedio 182 (9,3 g, 24,3 mmol) y N-oxido de 4-metilmorfolina (3,14 g, 26,7 mmol, 1,1 eq) en 100 ml de una mezcla de acetona/H2O (2:1) se anade gota a gota una solucion OsO4 a un 4 % en H2O (4,64 ml, 0,73 mmol) a temperatura ambiente. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 h y a continuacion se vierte sobre una solucion de metabisulfito sodico a un 10 % en H2O (100 ml). La mezcla se extrae con AcOEt (2 x 100 ml). Las fases organicas se recogen y se lavan con H2O (1 x 100 ml), se secan sobre MgSO4 y a continuacion se concentran a vado. El compuesto intermedio 183 (9,8 g, 23,58 mmol) se obtiene sin purificacion adicional en forma de un aceite de color oscuro con un rendimiento de un 97 %.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,35-7,2 (m, 5 H), 4,8/4,78 (2d, 1 H), 4,65 (2t, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,35-3,2 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 1,9/1,7 (m, 2 H), 1,63 (m, 4 H), 1,4 (m, 9 H), 1,17 (t, 3 H)
RMN 31P: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 58,6/57,7
Compuesto Intermedio 184:
Figure imgf000103_0001
A una solucion del compuesto intermedio 183 (9,79 g, 23,5 mmol) en 320 ml de una mezcla THF/H2O (3:1) a temperatura ambiente se anade en porciones peryodato sodico (20,16 g, 94,25 mmol, 4 eq). La agitacion se mantiene durante 72 h a temperatura ambiente. El medio de reaccion a continuacion se extrae con AcOEt (2x150 ml), las fases o canicas se recogen et se lavan con H2O (1x100 ml), se secan sobre MgSO4 y a continuacion se concentran a vado. El compuesto intermedio 184 (8,13 g, 21,2 mmol) se obtiene sin purificacion adicional en forma de un aceite con un rendimiento de un 90 %.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 9,6 (m, 1 H), 7,35-7,2 (m, 5 H), 4,38 (s, 2 H), 4-3,75 (m, 2 H), 3,25 (dd, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 1,65 (m, 4 H), 1,4 (m, 9 H), 1,2 (m, 3 H)
Compuesto Intermedio 186:
Figure imgf000103_0002
Una solucion del compuesto intermedio 184 (8,13 g, 21,2 mmol) en HCl 2 N (53 ml, 106 mmol, 5 eq) se agita durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentra a vado para conducir al compas intermedio 185 que se usa directamente sin purificacion adicional. El compuesto intermedio 185 se ponen solucion en DCM (150 ml) y se agita durante 1 h con MgSO4 (10 g). A continuacion se anade NaBH(OAc)3 (6,75 g, 31,8 mmol, 1,5 eq) en porciones a 0 °C y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de filtracion de las fracciones insolubles, la fase organica se lava con una solucion acuosa a un 10% de NaHCO3 (2 x100 ml) a continuacion con H2O (1 x 100 ml), se seca sobre MgSO4. Despues de concentracion a presion reducida, el residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de DCM/EtOH (98:2 a 94:6). El producto esperado se obtiene en forma de un aceite incoloro (1,9 g, 7,1 mmol) con un rendimiento de un 33 %.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,3 (m, 5 H), 3,9 (cuad, 2 H), 3,7 (s, 2 H), 2,7 (m, 4 H), 2-1,6 (m, 6 H), 1,2 (t, 3 H)
RMN 31P: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 62
Figure imgf000104_0001
A una solucion del compuesto intermedio 186 (1,9 g, 7,1 mmol) en THF (18 ml) a -78 °C en una atmosfera de Argon se anade LDA 2 N gota a gota en THF (5,33 ml, 10,6 mmol, 1,5 eq). Despues de 30 min, se anade bicarbonato de diferc-butilo (2,17 g, 9,95 mmol, 1,4 eq) disuelto en THF (9 ml). El medio de reaccion se agita durante 1 h 30 manteniendo la temperatura a -78 °C. Se vuelven a anadir 1,5 eq de LDA 2 N en THF (5,33 ml, 10,6 mmol) gota a gota. Despues de 2 h, el medio de reaccion se hidroliza en frio con una solucion acuosa de NH4Cl (10 ml) seguido por AcOEt (10 ml). Despues de volver a temperatura ambiente, el medio de reaccion se extrae con AcOEt (2 x 100 ml). Las fases organicas se recogen, se lavan con H2O (100 ml), se secan sobre MgSO4 y a continuacion se concentran a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de AcOEt/THF (de 100% a 70:30). Los compuestos intermedios 187 y 188 esperados se obtienen en forma de una mezcla oleosa (1,7 g, 4,62 mmol) con un rendimiento de un 63 %.
Figure imgf000104_0002
A una solucion del compuesto intermedio 204 (1,74 g, 4,94 mmol, 1,1 eq) en DMSO (10 ml) en atmosfera de argon, se anade NaH a un 60 % (0,287 g, 7,18 mmol, 1,6 eq) a 10 °C y en porciones. Los compuestos intermedios 187 y 188 (1,65 g, 4,49 mmol) en solucion en DMSO (5,9 ml) se anaden a continuacion sobre la suspension y la mezcla se agita durante 6 h a temperatura ambiente. El medio de reaccion se hidroliza a continuacion con una solucion acuosa de NH4Cl (30 ml) y se extrae con AcOEt (2 x 50 ml). La fase organica se lava con H2O (2 x 50 ml), se seca sobre MgSO4 y se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice usando como eluyente un gradiente de DCM/AcOEt (de 90:10 a 50:50). El compuesto intermedio 189 (0,342 g, 0,54 mmol) y el compuesto intermedio 190 (1 g, 1,6 mmol), se obtienen en forma de una mezcla de diastereoisomeros con un rendimiento respectivo de un 36 % y de un 12 %.
EJEMPLO 253: Acido 5-(4-ammobutM)-1-bendl-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfepano-5-carboxiMco
A una solucion del compuesto intermedio 189 (0,342 g, 0,54 mmol) en DCM (4 ml) en atmosfera de Argon y a temperatura ambiente, se le anade TMSBr (0,87 ml, 6,6 mmol, 12 eq) gota a gota. La mezcla se agita durante 16 ha temperatura ambiente y a continuacion se concentra a vado. El residuo se recoge en MeOH (20 ml) y se agita 20 min a temperatura ambiente antes de su evaporacion en seco. La fraccion evaporada se ponen solucion en DCM (4 ml) y se anade acido trifluoroacetico (0,81ml, 10,9 mmol, 20 eq). El medio de reaccion se agita 10 h a temperatura ambiente y a continuacion se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa en fase inversa usando como eluyente un gradiente de H2O/MeCN. El ejemplo 253 (0,11 g, 0,31 mmol) se obtiene en forma de un solido de color blanco con un rendimiento de un 57 %.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,42 (s, 5 H), 4,32 (AB, 2 H), 3,5-3,2 (m, 4 H), 2,9 (m, 2 H), 2,1-1 (m, 10 H) RMN 31P: (400 MHz, D2O) 8 ppm 40,25
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 355,1780 (355,1786)
Analisis Elemental: C = 57,16 (57,62); H = 7,28 (7,68); N = 7,83 (7,90)
EJEMPLO 254: Acido 3-(4-aminobutil)-1-bencil-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfepano-3-carboxilico
A una solucion del compuesto intermedio 190 (1 g, 1,61 mmol) en solucion en DCM (5 ml) en atmosfera de Argon y a temperature ambiente, se anade TMSBr (2,53 ml, 19,2 mmol, 12 eq) gota a gota. La mezcla se agita durante 16 ha temperature ambiente y a continuacion se concentra a vado. El residuo se recoge en MeOH (20 ml) y se agita durante 20 min a temperatura ambiente antes de su evaporacion en seco. La fraccion evaporada se pone solucion en DCM (4 ml) y se anade acido trifluoroacetico (2,37 ml, 32 mmol, 20 eq). El medio de reaccion se agita 10 h a temperatura ambiente y a continuacion se concentra a vado. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa en fase inversa usando como eluyente un gradiente de H2O/MeCN.
El ejemplo 254 (0,34 g, 0,96 mmol) se obtiene en forma de un solido de color blanco con un rendimiento de un 60 %. RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,5 (m, 5 H), 4,35 (m, 2 H), 3,75-3,1 (m, 4 H), 2,95 (t, 2 H), 2,15-1,4 (m, 4 H), 2,1 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,35/1,2 (m)+(m, 1 1 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 355,1780 (355,1786)
Analisis Elemental: C = 57,16 (57,62); H = 7,28 (7,68); N = 7,83 (7,90)
EJEMPLO 255: Acido 5-(5-aminopentil)-1-bencil-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfepano-5-carboxflico
El ejemplo 255 se obtiene de acuerdo con el procedimiento H que se ha descrito anteriormente sustituyendo compuesto intermedio 204 por el compuesto intermedio 206.
RMN 1H: (500 MHz, D2O) 6 ppm 7,54 (m, 5 H), 4,41/4,34 (d)+(d, 1 1 H), 3,7/3,63 (m)+(m, 1 1 H), 3,51/3,22 (m)+(m, 1 1 H), 2,99 (t, 2 H), 2,16/1,58 (m)+(m, 1 1 H), 2,14/1,51 (m)+(m, 1+1 H), 2,11/1,82 (m)+(m, 1+1 H), 1,67 (quint., 2 H), 1,39 (quint., 2 H), 1,35/1,18 (m)+(m, 1 1 H)
RMN 13C: (500 MHz, D2O) 6 ppm 129,4, 61, 54,7, 51,8, 39,1, 32,3, 29,4, 26, 26, 25,8, 23.
RMN 31P: (500 MHz, D2O) 6 ppm 37
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 369,1955 (369,1943)
Analisis Elemental: C = 58,53 (58,68); H = 7,80 (7,93); N = 7,51 (7,60)
Compuesto Intermedio 191: 5-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepano-5-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 191 se obtiene de acuerdo con el procedimiento H que se ha descrito anteriormente sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 3-fenilbencilo.
RMN 1H: (400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,65 (d, 2 H), 7,63 (t, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,46 (t, 2 H), 7,41 (t, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,69/3,63 (2*d, 2 H), 3,44 (t, 2 H), 2,83/2,71 (2*m, 2 H), 2,8/2,67 (2*m, 2 H), 2,21/1,6 (2*m, 2 H), 2,12/1,88 (2*m, 2 H), 1,9/1,67 (2*m, 2 H), 1,42 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H), 1,39 (s, 9 H), 1,22 (t, 3 H), 1,22/0,99 (2*m, 2 H)
RMN 13C: (400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm 129,1, 128,9, 127,9, 127,6, 127, 126,7, 125,4, 61,5, 60,3, 50,8, 48,2, 45,8, 31,2, 31,2, 29, 28,3, 28, 28, 21,6, 16,6
EJEMPLO 256: Acido 5-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepano-5-carboxflico
El ejemplo 256 se obtiene a partir del compuesto intermedio 191 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,8-7,4 (m, 9 H), 4,45/4,35 (d, 2 H), 3,7-3,2 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,2-1,75 (m, 4 H), 1,6-1,2 (m, 6 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 6 ppm 86
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 431,2092 (431,2094)
Analisis Elemental: C = 63,35 (64,17); H = 6,85 (7,26); N = 6,42 (6,51)
Compuesto Intermedio 192: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 192 se obtiene de acuerdo con el procedimiento H que se ha descrito anteriormente sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 3-fenilbencilo.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm 7,7 (s, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,5 (t, 1 H), 7,42 (t, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,32 (t, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 4,01/3,8 (2*d, 2 H), 3,45 (t, 2 H), 3,32/2,76 (dd, 2 H), 2,62-2,45 (m, 2 H), 2-1,3 (m, 8 H), 1,4/1,1 (2*m, 2 H), 1,4 (s, 27 H), 1,25 (t, 3 H)
EJEMPLO 257: Acido 3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepano-3-carboxflico
El ejemplo 257 se obtiene a partir del compuesto intermedio 192 de acuerdo con el metodo D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 6 ppm 7,8-7,4 (m, 9 H), 4,45/4,35 (d, 2 H), 3,6-3,25 (m, 4 H), 2,8 (m, 2 H), 2,1-1,9 (m, 4 H), 1,75-1,1 (m, 6 H)
RMN 31P: (400 MHz, D2O) 8 ppm 86
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H1+ = 431,2095 (431,2094)
Analisis Elemental: C = 63,89 (64,17); H = 6,92 (7,26); N = 6,50 (6,51)
Compuesto Intermedio 193: 3-{4-Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-4-oxo-1-[(4-fenNfenM)metN]-1,4-azafosfepano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 193 se obtiene de acuerdo con el procedimiento H que se ha descrito anteriormente sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 4-fenilbencilo.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,7-7,55 (2d, 4 H), 7,5 (m, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 4,1 (m, 2 H), 3,95
(d, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 3,45 (t, 2 H), 3,3 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2-1,35 (m, 9 H), 1,4 (3s, 27 H), 1,25 (t, 3
H), 1,25 (m, 1 H), 1,1 (m, 1 H)
EJEMPLO 258: Acido 3-(4-aminobutM)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(4-fenMfenM)metM]-1,4-azafosfepano-3-carboxiMco
El ejemplo 258 se obtiene a partir del compuesto intermedio 193 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,7 (2d, 4 H), 7,5 (t+d, 4 H), 7,4 (td, 1 H), 4,35 (2d, 2 H), 3,5-3,2 (m, 4 H), 2,85 (m, 2
H), 2,15-1 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: ESI-HR /-: [M+H]+ = 431,2093 (431,2094)
Analisis Elemental: C = 63,92 (64,17); H = 7,15 (7,26); N = 6,47 (6,51)
Compuesto Intermedio 62: 5-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonM)amino]butN}-4-etoxi-4-oxo-1-[(4-fenNfenM)metN]-1,4-azafosfepano-5-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 62 se obtiene de acuerdo con el procedimiento H que se ha descrito anteriormente sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 4-fenilbencilo.
EJEMPLO 259: Acido 5-(4-aminobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(4-fenilfenN)metN]-1,4-azafosfepano-5-carboxflico
El ejemplo 259 se obtiene a partir del compuesto intermedio 62 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,75 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 7,5 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 4,45/4,35 (2d, 2
H), 3,75-3,1 (m, 4 H), 2,95 (t, 2 H), 2,2-1,85 (m, 3 H), 1,8 (m, 1 H), 1,7-1,05 (m, 6 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: EI-HR: [M+H]+ = 431,2093 (431,2094)
Analisis Elemental: C = 64,46 (64,17); H = 7,17 (7,26); N = 6,46 (6,51)
Compuesto Intermedio 194: 3-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepano-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 194 se obtiene de acuerdo con el procedimiento H que se ha descrito anteriormente sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 2-fenilbencilo.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,88 (d, 1 H), 7,48-7,2 (m, 5 H), 7,35 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,9/3,7 (2*d, 2 H), 3,42 (t, 2 H), 3,2/2,65 (dd, 2 H), 2,33 (m, 2 H), 2-1,5 (m, 6 H), 1,42 (s, 18 H), 1,4 (m, 2 H), 1, H), 1,25 (t, 3 H), 1,15/1 (2*m, 2 H)
EJEMPLO 260: Acido 3-(4-aminobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-fenilfenN)metN]-1,4-azafosfepano-3-carboxflico
El ejemplo 260 se obtiene a partir del compuesto intermedio 194 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (400 MHz, D2O) 8 ppm 7,7-7,3 (m, 9 H), 4,45 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 3,25-3 (m, 4 H), 2,95 (c, 2 H), 1,95-1,5
(m, 5 H), 1,65 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,3-1,05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 431,2094 (431,2094)
Analisis Elemental: C = 63,81 (64,17); H = 7,03 (7,26); N = 6,45 (6,51)
Compuesto Intermedio 67: 5-{4-[Bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butil}-4-etoxi-4-oxo-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepano-5-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto intermedio 67 se obtiene de acuerdo con el procedimiento H que se ha descrito anteriormente sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de 2-fenilbencilo.
EJEMPLO 261: Acido 5-(4-aminobutN)-4-hidroxi-4-oxo-1-[(2-fenilfenN)metN]-1,4-azafosfepano-5-carboxflico
El ejemplo 261 se obtiene a partir del compuesto intermedio 67 de acuerdo con el procedimiento D que se ha descrito anteriormente.
RMN 1H: (300/500 MHz, D2O) δ ppm 7,63/7,61 (m, 1 H), 7,54-7,45 (m, 4 H), 7,44 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,33/7,31 (m, 2 H), 4,38 (m, 2 H), 3,48-2,77 (m, 4 H), 2,94 (m, 2 H), 2,05/1,42 (m, 2 H), 2,03/1,43 (m, 2 H), 2,01/1,66 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,33/1,14 (m, 2 H)
RMN 13C: (300/500 MHz, D2O) δ ppm 178,5, 143,3, 130,4, 129,4, 129,3, 129,2, 128,7, 127,7, 57,8, 55,1/51,6, 38,8, 31,7, 28,9, 26,3, 25,9, 20,5
RMN 31P: (300/500 MHz, D2O) δ ppm 36,5
ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 431,2095 (431,2094)
Analisis Elemental: C = 63,81 (64,17); H = 7,14 (7,26); N = 6,45 (6,51)
Preparacion del ejemplo 262:
Compuesto Intermedio 195
Figure imgf000107_0001
A una solucion desgasificada con Argon durante 30 min de bencilamina (3 g, 28 mmol) y acetato de paladio (0,31 g, 1,4 mmol) en THF (64 ml) se anaden sucesivamente alcohol alflico (15,27 ml, 224 mmol, 8 eq), trietilborano (6,4 ml, 6,39 mmol, 0,23 eq) y tributilfosforo (1,17 ml, 5,6 mmol, 0,2 eq). El medio de reaccion se desgasifica durante 15 min con Argon y se calienta a 70 °C durante 20 h. El medio se concentra a presion reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando un gradiente de de DCM/AcOEt (de un 100 % a 95:5) como eluyente. El compuesto intermedio 195 (3,45 g, 18,4 mmol) se obtiene en forma de un aceite con un rendimiento de un 66 %.
RMN 1H: (400 MHz, CDCla) δ ppm 7,3 (m, 5 H), 5,9 (m, 2 H), 5,15 (m, 4 H), 3,6 (s, 2 H), 3,1 (s, 4 H)
Compuesto Intermedio 196:
Figure imgf000107_0002
A una suspension de cloruro de aluminio (3,27 g, 24,6 mmol, 2 eq) en DCM (41,5 ml) a -20 °C y en atmosfera de Argon, se anade una solucion de fosfodicloruro de diisopropilamino (4,96 g, 24,6 mmol, 2 eq) en DCM (41,5 ml). La mezcla se agita 1 h a temperatura ambiente y a continuacion se enfna a -20 °C y a continuacion se anade el compuesto intermedio 195 (2,3 g, 12,3 mmol) en solucion en 10 ml de DCM. El medio de reaccion se agita durante 16 h a temperatura ambiente a continuacion se calienta durante 1 h a reflujo. Una solucion (25 ml, 1:1) de EDTA (0,2 M en H2O) y NaHCO3 (10 % en H2O) se anade a continuacion a 0 °C y la mezcla se agita 16 h a temperatura ambiente. El medio de reaccion a continuacion se anade sobre 100 ml de DCM enfriado con un bano de hielo y basificado con una solucion saturada de Na2CO3. La fase organica se decanta y se lava con H2O (2 x 50 ml), se seca sobre MgSO4 y se concentra a vacfo. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre columna de sflice usando como eluyente un gradiente de AcOEt/THF (de 100 % a 95:5). El compuesto intermedio 196 (2,3 g, 6,8 mmol) se obtiene en forma de un aceite con un rendimiento de un 54 %.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,3 (m, 5 H), 3,52 (2s, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 2,78/2,6 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,3 (m, 2 H), 1,99/1,72 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 1,17 (2d, 12 H) RMN 31P: (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 69,2/66,9 Compuesto Intermedio 197:
Figure imgf000108_0001
A una solucion del compuesto intermedio 196 (2,3 g, 6,87 mmol) en THF (16,5 ml) a -70 °C y en una atmosfera de Argon, se anade una solucion de LDA 2 N en THF (4,81 ml, 9,6 mmol, 1,4 eq). Despues de 15 min de agitacion a -70 °C, una solucion de (Boc)2O (2,1 g, 9,6 mmol, 1,4 eq) en THF (5 ml) se anade gota a gota y la agitacion se mantiene durante 90 min a -70 °C. A continuacion se anaden 1,4 eq de LDA 2 N en THF (4,81 ml, 9,6 mmol, 1,4 eq). Al final de la adicion, el medio de reaccion se mantiene a -70 °C durante 90 min. Una solucion saturada de NH4Cl (30 ml) asf como AcOEt (60 ml) se anaden a continuacion y el medio de reaccion se remonta lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con AcOEt (2 x 100 ml). Las fases organicas se recogen, se secan y a continuacion se concentran a presion reducida. El producto obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de AcOEt/THF (50:50 a 20:80). El compuesto intermedio 197 (0,808 g, 1,86 mmol), mezcla de diastereoisomeros, se obtiene en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento de un 27 %.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,25 (m, 5 H), 3,55 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,72 (m, 2 H), 2,6/2,3 (m, 4 H), 2,15/1,65 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,15 (m, 12 H) RMN 31P: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 68,58
Compuesto Intermedio 198: (3aR*, 4S*, 6aS*)-2-Bencil-4-{4-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]butM}-5-[di(propan-2-il)amino]-5-oxo-octahidrofosfolo[3,4-c]pirrol-4-carboxilato de ferc-butilo
A una suspension de NaH a un 60 % (0,12 g, 2 mmol, 1,1 eq) en DMSO (6 ml) se anade en atmosfera de Argon una solucion del compuesto intermedio 204 (0,71 g, 2 mmol, 1,1 eq) en DMSO (1,5 ml). El compuesto intermedio 197 (0,8 g, 1,84 mmol) en solucion en DMSO (2 ml) se anade a continuacion y la mezcla se agita durante 15 h a temperatura ambiente. El medio de reaccion se hidroliza a continuacion a 0 °C con una solucion acuosa de NH4Cl (10 ml) y se extrae con DCM (50 ml). La fase organica se lava con H2O (2x10 ml), se seca sobre MgSO4 y se concentra a vacfo. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando como eluyente un gradiente de AcOEt/THF (de 100 % a 80:20). El compuesto intermedio 198 (0,232 g, 0,33 mmol), mezcla de diastereoisomeros, se obtiene en forma de un aceite con un rendimiento de un 18 %.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 7,3 (m, 4 H), 7,22 (m, 1 H), 3,58/3,43 (d)+(d, 1 1 H), 3,42 (m, 2 H), 3,29 (m, 1 H), 3,1/2,09 (m)+(m, 1 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,82/2,59 (m)+(m, 1+1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,05/1,46 (m)+(m, 1 1 H), 1,92/1,65 (m)+(m, 1 1 H), 1,45 (m, 2 H), 1,42 (2*(s, 27 H), 1,26/1,09 (m)+(m, 1 1 H), 1,17 (d, 12 H)
RMN 13C: (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 128,1, 126,6, 60,8, 59,1, 55,7, 45,5, 45,4, 44,1, 34,3, 29,1, 27,7, 27,3, 26,6, 22,9, 22,3
EJEMPLO 262: Acido (3aR*,4S*,6aS*)-4-(4-aminobutil)-2-bencil-5-hidroxi-5-oxo-octahidrofosfolo[3,4-c]pirrol-4-carboxilico, trifluoroacetato
El compuesto intermedio 198 (0,232 g, 0,328 mmol) y el acido clorhffdrico 6 N (5 ml, 30 mmol) se llevan a reflujo durante 7 h. El medio de reaccion se concentra a presion reducida y a continuacion se liofiliza. El residuo se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice RP18 en fase inversa usando como eluyente un gradiente de H2O/MeCN/TFA. El ejemplo 262 (0,040 g, 0,109 mmol) se obtiene en forma de una sal de TFA despues de liofilizacion con un rendimiento de un 33 %.
RMN 1H: (500 MHz, D2O+NaOD) 8 ppm 7,4-7,25 (m, 5 H), 3,59 (m, 2 H), 3,18/2,07 (m)+(m, 1+1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,84/2,37 (m)+(m, 1 1 H), 2,7 (m, 1 H), 2,48 (m, 2 H), 1,85/1,31 (m)+(m, 1 1 H), 1,78/1,22 (m)+(m, 1 1 H), 1,31 (m, 2 H), 1,24/1,07 (m)+(m, 1 1 H)
RMN 13C: (500 MHz, D2O+NaOD) 8 ppm 127-129, 60,9, 59,2, 55,5, 44,1, 40,1, 33,5, 32,2, 29,3,28,23 ESI/FIA/HR y MS/MS: TM+H1+ = 367,1789 (367,1786)
Preparacion del ejemplo 263
Compuesto Intermedio 199:
Figure imgf000109_0001
El compuesto intermedio 196 (6,15 g, 18,4 mmol) y el acido clorlddrico 6 N (12,2 ml, 73,2 mmol) se llevan a reflujo durante 6 h. El medio de reaccion se concentra a vado, se recoge en etanol (50 ml) y se concentra a presion reducida. El compuesto intermedio 199 (7,57 g, 26,3 mmol) se usa sin purificacion adicional.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm 11,2 (si, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,4 (m, 3 H), 4,3 (d, 2 H), 2,95;2,8 (m, 2*1H H), 3,6;3,3 (m, 2 H), 3,2;2,95 (m, 2 H), 1,85;1,5 (m, 4 H)
Figure imgf000109_0002
Compuestos Intermedios 200 y 201:
A una solucion del compuesto intermedio 199 (5,29 g, 18,4 mmol) en solucion en DCM (170 ml) a 0 °C y en atmosfera de Argon se anade gota a gota una solucion de cloruro de oxalilo (3,16 ml, 36,8 mmol, 2 eq). El medio de reaccion se agita 4 h a temperatura ambiente, se evapora a vado y a continuacion se seca a presion reducida. El residuo se recoge en DCM anhidro (150 ml) y DMAP (0,0225 g, 0,18 mmol) se anade a continuacion. La mezcla se enfna a -70 °C. De forma sucesiva se anaden TEA (3,1 ml, 22 mmol, 1,2 eq) y EtOH (1,3 ml, 22 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agita 2 h a temperatura ambiente, se vierte sobre una solucion acuosa de NH4Cl a continuacion se basifica con una solucion acuosa de NaHCO3. La solucion se extrae con DCM (150 ml). La fase organica se lava con H2O (2 x 50 ml), se seca sobre Na2SO4 a continuacion se concentra a vado. El producto obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice usando un gradiente de DCM/EtOH (de 95:5 a 85:15) como eluyente. Los compuestos intermedios 200 (0,291 g, 1,04 mmol) y 201 (2,95 g, 10,56 mmol) se obtienen con un rendimiento respectivo de un 5 % y de un 57 %.
Figure imgf000110_0001
Compuesto Intermedio 202:
A una solucion del compuesto intermedio 201 (2,95 g, 10,5 mmol) en THF (31 ml) a -70 °C y bajo atmosfera de Argon, se anade una solucion de LDA 2 M en THF (14,7 mmol, 7,39 ml, 1,4 eq). Despues de 15 min a -70 °C, una solucion de Boc2O (4,16 g, 14,7 mmol, 1,4 eq) en 10 ml de THF se anade a continuacion gota a gota. La agitacion se mantiene durante 90 min y 1,4 eq de LDA 2 M en THF (14,7 mmol, 7,39 ml) se anaden a continuacion gota a gota. Al final de la adicion, el medio de reaccion se mantiene a -70 °C durante 90 min. Una solucion saturada de NH4Cl (30 ml) asf como AcOEt (60 ml) se anaden y el medio de reaccion se remonta lentamente a temperatura ambiente. A continuacion el producto se extrae con AcOEt (2x150 ml). Las fases organicas se recogen, se lavan con una solucion saturada de NaCl (2x150 ml), se secan sobre MgSO4 y se concentran a presion reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice usando un gradiente de AcOEt/THF (de un 100 % a 70:30) como eluyente. El compuesto intermedio 202 (2,52 g, 6,64 mmol) se obtiene en forma de un aceite de color amarillento con un rendimiento de un 63 %.
Compuesto Intermedio 203: (3aR*,4R*,6aS*)-2-Bencil-4-{4-[bis(terc-butoxicarbonM)amino]-butN}-5-etoxi-5-oxooctahidrofosfolo[3,4-c]pirrol-4-carboxilato de terc-butilo
En un globo tricol de 250 ml en una atmosfera de argon se introducen sucesivamente DMSO (5 ml) y NaH a un 60 % (0,425 g, 10,6 mol, 1,6 eq). El globo se mantiene a temperatura ambiente con la ayuda de un bano de agua. Una solucion del compuesto intermedio 204 (2,57 g, 7,3 mol, 1,1 eq) en DMSO (7,2 ml) se anade a continuacion gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Una solucion del compuesto intermedio 202 (2,52 g, 6,64 mmol) en DMSO (7,2 ml) se anade a continuacion gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Despues de 7 h, la mezcla de reaccion se enfffa con la ayuda de un bano de agua con hielo y se hidroliza mediante la adicion de 5 ml de una solucion saturada de NH4CL La mezcla a continuacion se extrae con DCM (3 x 50 ml). Las fases organicas a continuacion se recogen, se lavan con una solucion saturada de NaCl (2 x 50 ml), y se secan sobre MgSO4 antes de su concentracion a presion reducida. El residuo obtenido de este modo se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando una mezcla AcOEt/THF (de un 100 % a 80:20) como eluyente. El compuesto intermedio 203 (1,86 g, 2,86 mmol) se obtiene con un rendimiento de un 43 %.
RMN 1H: (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,29 (m, 4 H), 7,23 (m, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,66/3,58 (d)+(d, 1 1 H), 3,58 (m, 2 H), 3,06/2,49 (m)+(m, 1 1 H), 2,99/2,23 (m)+(m, 1 1 H), 2,73 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,07/1,63 (m)+(m, 1 1 H), 2,02/1,78 (m)+(m, 1 1 H), 1,65-1,5 (m, 2 H), 1,45/1,19 (s)+(s, 18+9 H), 1,4 (m, 2 H), 1,31 (t, 3 H)
RMN 13C: (500 MHz, CDCla) 8 ppm 128,1, 126,6, 61,2, 60,4, 59,4, 56,7, 45,8, 45,1, 33,8, 32,9, 29,2, 27,9, 26,9, 22,1, 16,5
RMN 31P: (500 MHz, CDCh) 8 ppm 74,9
EJEMPLO 263: Acido (3aR*,4R*,6aS*)-4-(4-aminobutil)-2-bencN-5-hidroxi-5-oxo-octahidrofosfolo[3,4-c]pirrol-4-carboxilico
El compuesto intermedio 203 (1,85 g, 2,84 mmol) y bromuro de trimetilsilano (4,5 ml, 34,11 mmol, 12 eq) en solucion en DCM (20 ml) se agitan durante la noche a temperatura ambiente y a continuacion se concentran a vacfo. El residuo se recoge en MeOH (20 ml), se agita durante 20 min y a continuacion se concentra a vacfo. El producto se recoge en DCM (20 ml) y se anade TFA (4,22 ml, 56,8 mmol, 20 eq). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El medio de reaccion a continuacion se concentra a presion reducida y se purifica por cromatograffa en fase inversa usando un gradiente de H2O /C ^C N como eluyente. El ejemplo 263 (0,29 g, 0,79 mmol) se obtiene en forma de una fraccion liofilizada con un rendimiento de un 28 %.
RMN 1H: (500 MHz, D2O+NaOD) 8 ppm 7,4-7,25 (m, 5 H), 3,57 (m, 2 H), 3,08/2,38 (m, 1 1 H), 3,04/2,17 (m)+(m, 1 1 H), 2,52 (t, 2 H), 2,45 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 1,73/1,45 (m)+(m, 1 1 H), 1,67 (m, 2 H), 1,35 (m, 2 H), 1,28 (m, 2 H)
RMN 13C: (500 MHz, D2O+NaOD) 8 ppm 127-129, 60,5, 59,1, 57,4, 46,1, 40, 33,9, 33,2, 32,4, 28,3, 22,9
C = 58,27 (59,01); H = 7,24 (7,43); N=7,58 (7,65)
ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+ = 367,1775 (367,1786)
ESTUDIO FARMACOLOGICO
EJEMPLO 264: Inhibicion de TAFIa (Ensayo de Hipuril-Arg)
El TAFI humano (4 nM) se incuba con trombina humana (10 nM) y trombomodulina humana (5 nM) en presencia de calcio 10 mM. Despues de 20 minutos de incubacion, la reaccion de activacion se detiene mediante la adicion de PPACK (1 |jM final), inhibidor irreversible de la trombina.
Las reacciones se desarrollan en tampon Hepes (Hepes 25 mM, NaCl 137 mM, KCl 3,5 mM) albumina bovina al 0,1 %, pH 7,4 a 28 °C y con agitacion.
El compuesto a someter a ensayo se anade a la solucion de TAFIa (2 nM) y se incuba durante 45 minutos en presencia de Hipuril-Arginina (5 mM). La reaccion se detiene mediante la adicion de acido clorhndrico (1 M) neutralizado a continuacion con hidroxido sodico (1 M) y a continuacion el medio se tampona con hidroxifosfato disodico (1 M a pH 7,4). El producto de la reaccion - el acido hipurico - se desvela mediante la adicion de cloruro de cianurilo (6 %). La mezcla de reaccion se agita (agitacion vorticial) y a continuacion se centrifuga. El sobrenadante se transfiere a una microplaca de 96 pocillos, la absorbancia se mide con el espectrofotometro a 405 nm (Spectramax plus, Molecular Devices).
El valor de DO de un pocillo que contiene los reactivos sin TAFI se resta de todos los valores de DO medidos. El porcentaje de inhibicion del TAFIa a una concentracion dada del compuesto a someter a ensayo se determina con la ayuda de la siguiente formula:
% de inhibicion = 100 - [(DO del compuesto x 100)/DO del vehnculo]
Los compuesto se evaluan a 10 nM y 20 nM en las condiciones experimentales que se han descrito anteriormente y los resultados se expresan en porcentaje de inhibicion con respecto a un control que contiene el vehfculo en ausencia de compuesto.
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
EJEMPLO 265: Composicion farmaceutica - comprim ido
Formula de preparacion para 1000 comprimidos dosificados a 10 mg:
Compuesto de uno de los Ejemplos 1 a 263 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidon de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g
EJEMPLO 266: Composicion farmaceutica - comprim ido en asociacion con warfarina Formula de preparacion para 1000 comprimidos dosificados a 10 mg:
Compuesto de uno de los Ejemplos 1 a 263 10 g Warfarina 2 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidon de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g
EJEMPLO 267: Composicion farmaceutica - comprim ido en asociacion con aspirina Formula de preparacion para 1000 comprimidos dosificados a 10 mg:
Compuesto de uno de los Ejemplos 1 a 263 10 g Aspirina 100 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidon de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g
EJEMPLO 268: Solucion inyectable
Formula de preparacion para 10 ml de solucion:
Compuesto de uno de los Ejemplos 1 a 263 200 mg Preparacion inyectable de NaCl al 0,9 % 10 ml

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de formula (I):
Figure imgf000115_0001
en la que:
Aki representa una cadena de alquilo en C1-C6,
X representa -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- o -CH2-N(R)-CH2-,
m representa 0 o un numero entero de 1 a 4,
R representa un atomo de hidrogeno o un grupo elegido entre alquilo Ci-Ca, -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 y -Ak2-Ari-O-Ar2, -Ak2-cicloalquilo o -Ak2-OH,
Ak2 representa una cadena de alquilo lineal o ramificado en Ci-Ca,
Ari y Ar2, identicos o diferentes, representan cada uno un grupo arilo o heteroarilo,
Ri y R2 representan cada uno un atomo de hidrogeno cuando X representa -(CH2)m-,-CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-o -N(R)-CH2-,
o bien forman en conjunto un enlace cuando X representa -CH2-N(R)-CH2-,
R3 representa NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2 o piperidin-4-ilo,
Cy representa un grupo elegido entre cicloalquilo, arilo y heteroarilo,
Ak3 representa una cadena de alquilo en Ci-C3,
R4 y R5, identicos o diferentes, representan cada uno un atomo de hidrogeno o un atomo de fluor, sus isomeros opticos, asf como sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
2. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion i, en la que Ri, R2, R4 y R5 representan cada uno un atomo de hidrogeno, R3 representa NH2, X representa -N(R)-,-CH2-N(R)-, -N(R)-Ch 2- o -CH2-N(R)-CH2-, y R representa un grupo elegido entre -Ak2-Ari, -Ak2-Ari-Ar2 y -Ak2-Ari-O-Ar2, en los que Ak2, Ari y Ar2 son tal como se han definido en la reivindicacion i.
3. Compuesto de formula (la), caso particular de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion i:
Figure imgf000115_0002
en la que Ra representa un grupo elegido entre -CH2-AP1 y -CH2-Ari-Ar2, en los que Ari y Ar2 son tal como se han definido en la reivindicacion i.
4. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion i, que es el acido (36)-3-(4-aminobutil)-i-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-i,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
5. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion i, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-i-[[4-fluoro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-i,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de
i i 5
adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
6. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (36)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metoxifenil)fenil]metil]-4-l^idroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carbox^lico, as ^ como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
7. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)feml]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
8. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[(4-hidroxi-2-fenilfenil)metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
9. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[2-(6-metoxipiridin-3-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
10. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-clorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
11. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)bencil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
12. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobencil]-4-hidroxi-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
13. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[[4-hidroxi-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
14. Compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que es el acido (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroxi-1-[4-hidroxi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-4-oxo-1,4-azafosfinano-3-carboxflico, asf como sus isomeros opticos y sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
15. Composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en combinacion con uno o varios excipientes o vehnculos inertes, no toxicos, farmaceuticamente aceptables.
16. Composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 15, caracterizada por que contiene ademas un fibrinolftico, un anticoagulante o un antiplaqueario.
17. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 destinado a su uso como inhibidor de TAFIa.
18. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 destinado a su uso en el tratamiento, la prevencion o la prevencion secundaria de accidentes vasculares cerebrales, infarto de miocardio, angina de pecho, arteritis de las extremidades inferiores, trombosis, en particular las trombosis venosas, embolia pulmonar, aneurismas aorticos o demencias.
19. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 destinado a su uso de acuerdo con la reivindicacion 17 o 18, en asociacion con un fibrinolftico, un anticoagulante o un antiplaqueario.
20. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 destinado a su uso de acuerdo con la reivindicacion 19, en asociacion con un fibrinolftico inyectable elegido entre alteplasa y tenecteplasa.
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