RS58338B1 - Novi derivati fosfinana i azafosfinana, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Novi derivati fosfinana i azafosfinana, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS58338B1
RS58338B1 RS20190105A RSP20190105A RS58338B1 RS 58338 B1 RS58338 B1 RS 58338B1 RS 20190105 A RS20190105 A RS 20190105A RS P20190105 A RSP20190105 A RS P20190105A RS 58338 B1 RS58338 B1 RS 58338B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mhz
nmr
ppm
oxo
azaphosphinan
Prior art date
Application number
RS20190105A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Gloanec
Arnaud-Pierre Schaffner
Patricia Sansilvestri-Morel
Alain Rupin
Philippe Mennecier
Marie-Odile Vallez
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55752640&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58338(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS58338B1 publication Critical patent/RS58338B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak za predmet ima nove derivate fosfinana i azafosfinana, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Jedinjenja pronalaska su inhibitori TAFIa (aktivirani trombinom aktivirani inhibitor fibrinolize).
TAFI (takođe nazvan plazmatska prokarboksipeptidaza B, prokarboksipeptidaza R ili prokarboksipeptidaza U) je plazmatski glikoprotein od 60 kDa, kog proizvodi jetra, a koji se u cirkulaciji nalazi u zimogenoj formi. U toku koagulacije i fibrinolize krvi, trombin i plazmin otcepljuju prosegment TAFI-a na nivou veze Arg92-Ala93 radi transformacije u aktivan enzim, TAFIa, čiji polu-život iznosi 8 do 15 minuta na 37°C. Otcepljivanje prosegmenta trombinom se ubrzava trombomodulinom, kofaktorom koji se nalazi u plazmi i na površini ćelija vaskularnog endotelijuma (Bouma BN and Meijers JC, Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, 2003, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 1 : 1566-1574). TAFIa negativno reguliše fibrinolizu, otcepljivanjem ostataka C-terminalnih lizina vlakana fibrina, koja se pojavljuju tokom parcijalne degradacije fibrina pomoću prvih tragova plazmina. Ovi C-terminalni lizinski ostaci na parcijalno degradiranom fibrinu se ponašaju kao ligandi cirkulišućeg plazmatskog plazminogena i tkivni aktivator plazminogena (tPA) koji se proizvodi pomoću endotelijelnih ćelija tokom trombotične ishemije. Omogućava se, isto tako, lokalizovanje transformacije plazminogena u plazmin putem tPA koji ne interferira ni sa cirkulišućim inhibitorom plazmin α2-antiplazmina ni sa cirkulišućim inhibitorom tkivnog aktivatora plazminogena (PAI-1). Otcepljivanje položaja C-terminalnog lizina pomoću TAFIa umanjuje, prema tome, brzinu stvaranja plazmina. Endogena fibrinoliza je dakle inhibirana i, isto tako umanjena je i liza tromboza fibrinoznih arterija i vena kao kod preduzete terapeutske trombolize, kod pacijenata u akutnoj post-trombotskoj ishemijskoj fazi. Inhibitori TAFIa poseduju, prema tome, potencijal povećavanja endogene fibrinolize i terapeutski se ponašaju kao antitrombocitna i profibrinolitička sredstva bez većeg rizika od hemoragije zatim, ne interferiraju ni sa aktivacijom trombocita ni sa koagulacijom u slučaju hemostaze krvi.
Svojstvo inhibicije TAFIa omogućava, prema tome, razmatranje primene jedinjenja pronalaska u lečenju i prevenciji trombotskih događaja kod pacijenata u riziku. Njihovo primenjivanje će biti korisno u lečenju, prevenciji i sekundarnoj prevenciji vaskularnih komplikacija, pre svega kardiovaskularnih, plućnih i cerebrovaskularnih povezanih sa aterotrombotskim bolestima, kod ateroskleroze, dijabeta, hiperlipidemije, hipertenzije, hroničnih bolesti vena, metaboličkog sindroma povezanog sa gojaznošću ili kancera.
Jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna za lečenje, prevenciju i sekundarnu prevenciju infarkta miokarda, angine pektoris, cerebralnih vaskularnih incidenata, aortnih aneurizmi ili arteritisa donjih ekstremiteta, fibroznih bolesti, venskih tromboza i embolije pluća.
Faktori vaskularnih rizika i vaskularnih bolesti, kao š to su hipertenzija, gojaznost, dijabetes, srčane bolesti, cerebrovaskularne bolesti i hiperlipidemija i, dakle ateroskleroza, imaju ulogu u genezi demencija, kao š to je Alzheimerova bolest i vaskularna demencija (Qiu C., De Ronchi D. Et Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias : an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20 : 380-385). Jedinjenja pronalaska su prema tome isto tako korisna za lečenje i/ili prevenciju demencija, kao što je Alzheimerova bolest i vaskularna demencija.
TAFIa smanjuje endogeni fibrinolitički potencijal. Kao inhibitori TAFIa, jedinjenja ovog pronalaska su prema tome korisna za pratnju akutnih lečenja injektabilnim fibrinoliticima, kao što je tPA rekombinant (na primer, alteplaza, tenekteplaza, reteplaza ili dezmoteplaza), uPA rekombinant ili streptokinaza, koji se primenjuju u urgentnim situacijama (na primer infarktu miokarda, vaskularnim cerebralnim incidentima).
Jedinjenja ovog pronalaska pojačavaju aktivnost injektabilnih fibrinolitika i, prema tome, dovode do primene istih sa manjim rizikom od hemoragija i neurotoksičnih efekata (smanjenjem njihove doze i, prema tome, smanjuju se sekundarni efekti).
US 2005/0234021 A1 opisuje primenu jedinjenja aminofosfonata i aminobisfosfonata u lečenju različitih bolesti, koje su kardiovaskularne bolesti.
Ovaj pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja formule (I) :
u kom :
Ak1predstavlja lanac alkila od C1-C6,
X predstavlja -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ili -CH2-N(R)-CH2-,
m predstavlja 0 ili ceo broj od 1 do 4,
R predstavlja atom vodonika ili grupu, odabranu od alkila C1-C6, -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2i -Ak2-Ar1-O-Ar2, -Ak2-cikloalkila ili -Ak2-OH,
Ak2predstavlja linearni ili razgranati alkil lanac od C1-C6,
Ar1i Ar2, isti ili različiti, svaki predstavlja aril ili heteroaril grupu,
R1i R2svaki predstavlja atom vodonika dok X predstavlja -(CH2)m-, -CH(R)-,-N(R)-, -CH2-N(R)- ili -N(R)-CH2-,
ili zajedno formiraju vezu dok X predstavlja -CH2-N(R)-CH2-,
R3predstavlja NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2ili piperidin-4-il,
Cy predstavlja grupu odabranu od cikloalkila, arila i heteroarila,
Ak3predstavlja alkil lanac od C1-C3,
R4i R5, isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili atom fluora,
njegove optičke izomere, kao i na njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Pod aril grupom se podrazumeva fenil, naftil ili bifenil, eventualno je supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od halogena, hidroksi, amino, linearnog ili razgranatog alkila (C1-C6) eventualno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena, metilsulfonila, metiltio, karboksi, linearnog ili razgranatog alkoksi (C1-C6) eventualno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena, linearnog ili razgranatog aminoalkila (C1-C6), amino grupa u aminoalkil grupi eventualno je supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate alkil (C1-C6) grupe.
Pod heteroaril grupom, podrazumeva se monociklična aromatična grupa ili biciklična aromatična grupa ili delimično aromatična, sa od 5 do 12 članova, koja sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma, odabrana od kiseonika, azota ili sumpora, uz razumevanje da heteroaril može eventualno biti supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od halogena, hidroksi, amino, okso, linearnog ili razgranatog alkila (C1-C6) eventualno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena, linearnog ili razgranatog alkoksi (C1-C6) eventualno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena, linearnog ili razgranatog aminoalkila (C1-C6), amino grupa u aminoalkil grupi eventualno je supstituisana sa jednom ili dve linearne ili razgranate alkil (C1-C6) grupe.
Od heteroaril grupa, mogu se navesti, bez namere ograničenja ovima, piridil, tienil, furil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazinil, piridazinil benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, imidazopiridinil, izohinoleinil, dihidrobenzo furil, dihidrobenzoksazolil, dihidroindolil, dihidroindazolil, benzodioksolil grupe.
Pod cikloalkil grupom, podrazumeva se monociklična zasićena ugljovodonična grupa, sa od 5 do 7 članova, uz razumevanje da prsten može biti eventualno supstituisan sa jednom ili više istih ili različitih grupa, odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog alkila (C1-C6). Od cikloalkil grupa, mogu se navesti, bez namere ograničenja ovima, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil grupe.
Pod optičkim izomerima, podrazumevaju se dijastereoizomeri i enantiomeri. Jedinjenja formule (I) imaju najmanje jedan asimetričan centar :
Kada je konfiguracija jedinjenja formule (I) predstavljena da ima jedan asimetričan centar koji nije preciziran, ona se dobija u vidu smeše dva enantiomera. Kada je konfiguracija jedinjenja formule (I) predstavljena da ima dva asimetrična centra koji nisu precizirana, ona se dobija u vidu smeše dijastereoizomera.
Od farmaceuttski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti bez namere ograničenja ovima, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvična, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, benzensulfonska, ptoluensulfonska, kamforna kiselina.
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima Ak1predstavlja -(CH2)4-.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -N(R)-.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ili -CH2-N(R)-CH2-, dok R predstavlja grupu, odabranu od: -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2i -Ak2-Ar1-O-Ar2.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ili -CH2-N(R)-CH2-, R predstavlja grupu, odabranu od -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2i -Ak2-Ar1-O-Ar2, dok Ak2predstavlja -CH2-.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima svaki od R1i R2predstavljaju atom vodonika.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima R3predstavlja NH2.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima svaki od R4i R5predstavljaju atom vodonika.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) u kojima svaki od R1, R2, R4i R5predstavljaju atom vodonika, R3predstavlja NH2, X predstavlja -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ili -CH2-N(R)-CH2-, dok R predstavlja grupu, odabranu od -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2i -Ak2-Ar1-O-Ar2.
Jedan drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (la), poseban slučaj jedinjenja formule (I) :
u kojima Ra predstavlja grupu, odabranu od -CH2-Ar1i -CH2-Ar1-Ar2, gde su Ar1i Ar2kao što su definisani za formulu (I).
Ovaj pronalazak, isto tako, za predmet ima i postupak izrade jedinjenja formule (I), koji polazi od jedinjenja formule (II) :
gde su X, R1, R2, R4i R5kao š to su definisani za formulu (I), Y predstavlja linearnu ili razgranatu grupu alkoksi C1-C4ili dialkilamino u kojoj su alkil grupe C1-C4, linearne ili razgranate,
koje stupa u reakciju sa CO(OG)2, gde G predstavlja zaštitnu grupu kisele funkcionalne grupe, kao što je alkil ili benzil, poželjno terc-butil ili benzil,
u prisustvu baze, kako se dobija jedinjenje formule (III) :
gde su X, Y, R1, R2i G kao što su prethodno definisani,
koje stupa u reakciju, u prisustvu baze, sa jedinjenjem Br-Ak1-R’3, gde je Ak1kao što je definisano za formulu (I), dok R’3predstavlja N(Boc)2, Cy-N(Boc)2, Cy-Ak3-N(Boc)2ili N-Boc-piperidin-4-il,
kako se dobija jedinjenje formule (IV) :
gde su X, Y, R1, R2, G, Ak1i R’3kao što su prethodno definisani,
kome se uklanjaju zaštite amino, karboksi i fosfinske funkcionalne grupe, kako se dobija jedinjenje formule (I) ili jedna od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Jedinjenje formule (IV) ima najmanje dva asimetrična centra :
Dijastereoizomeri jedinjenja formule (IV) mogu da se razdvoje uz pomoć hiralne kolone, čime se omogućava dobijanje optički čistih jedinjenja formule (I) putem ovde opisane procedure.
Nomenklatura (3aR*, 4S*, 6aS*), korišćena za derivate oktahidrofosfolo[3,4-c]pirola, pokazuje relativnu konfiguraciju. Ona označava da je jedinjenje u formi smeše jedinjenja apsolutnih konfiguracija (3aR, 4S, 6aS) i (3aS, 4R, 6aR).
Ovaj pronalazak, isto tako, za predmet ima i postupak izrade jedinjenja formule (la), poseban slučaj jedinjenja formule (I),
polazeći od jedinjenja formule (IVa), poseban slučaj jedinjenja formule (IV) :
gde su Y i G kao š to su definisani za formulu (II), dok Ga predstavlja zaštitnu grupu amino funkcionalne grupe, kao što je Boc,
koje se podvrgava debenzilaciji, kako se dobija jedinjenje formule (V) :
gde su Y, G i Ga kao što su prethodno definisani,
koje stupa u reakciju reduktivne aminacije sa aldehidom formule R6-CHO, gde R6predstavlja -Ar1ili -Ar1-Ar2, gde su Ar1i Ar2kao što su definisani za formulu (I), kako se dobija jedinjenje formule (VI) :
gde su Y, G, Ga i Ra kao što su prethodno definisani,
kome se uklanjaju zaštite amino, karboksi i fosfinske funkcionalne grupe, kako se dobija jedinjenje formule (la) ili jedna od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Jedinjenje formule (IVa) nosi dva asimetrična centra :
Dijastereoizomeri jedinjenja formule (IVa) mogu lako da se razdvoje uz pomoć hiralne kolone, čime se omogućava dobijanje optički čistih jedinjenja formule (la) putem ovde opisane procedure.
Jedinjenja pronalaska su inhibitori TAFIa.
Prema tome, korisna su za prevenciju ili lečenje trombotskih događaja kod pacijenata u riziku. Njihovo primenjivanje će biti korisno u lečenju i prevenciji vaskularnih komplikacija, pre svega kardiovaskularnih, plućnih i cerebrovaskularnih povezanih sa aterotrombotskim bolestima, aterosklerozom, dijabetom, hiperlipidemijom, hipertenzijom, hroničnim bolestima vena, metaboličkim sindromom koji je povezan sa gojaznošću ili kancerom.
Jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna za lečenje, prevenciju i sekundarnu prevenciju infarkta miokarda, angine pektoris, cerebralnih vaskularnih incidenata bilo kog porekla (pre svega aterotrombotskog, kardioembolijsko ili uzrokovano atrijalnom fibrillacijom), aortnih aneurizmi ili arteritisa donjih ekstremiteta, venskih tromboza (pre svega kod kateterizovanih pacijenata sa kancerom) i embolije pluća.
Faktori vaskularnih rizika i vaskularnih bolesti, kao što su hipertenzija, gojaznost, dijabetes, srčane bolesti, cerebrovaskularne bolesti i hiperlipidemija i, dakle ateroskleroza, imaju ulogu u genezi demencija, kao š to je Alzheimerova bolest i vaskularna demencija (Qiu C., De Ronchi D. Et Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias : an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20 : 380-385). Jedinjenja pronalaska su prema tome isto tako korisna za lečenje i/ili prevenciju demencija, kao što je Alzheimerova bolest i vaskularna demencija.
TAFIa smanjuje endogeni fibrinolitički potencijal. Kao inhibitori TAFIa, jedinjenja ovog pronalaska su prema tome korisna za pratnju akutnih lečenja injektabilnim fibrinoliticima, kao što je tPA rekombinant (na primer, alteplaza, tenekteplaza, reteplaza ili dezmoteplaza), uPA rekombinant ili streptokinaza, koji se primenjuju u urgentnim situacijama (na primer infarktu miokarda, vaskularnim cerebralnim incidentima).
Jedinjenja ovog pronalaska pojačavaju aktivnost ovih injektabilnih fibrinolitika i dovode, prema tome, do njihove primene sa manjim rizicima od hemoragije i neurotoksičnosti (smanjuje se njihova doza i time se smanjuju njihovi sekundarni efekti).
Ovaj pronalazak, isto tako, za predmet ima farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I), zajedno sa jednom ili više inertnih podloga ili vehikuluma, koje nisu toksične, koje su farmaceutski prihvatljive.
Doziranje koje će se primeniti, varira od starosti i težine pacijenta, načina primenjivanja, prirode i težine bolesti, kao i uzimanja eventualnih pridruženih tretmana i, kreće se od 0,5 mg do 1000 mg u jednoj ili više doza na dan.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se pre svega navesti one koje koje su prikladne za primenjivanje: oralno, parenteralno (intravensko, intramuskularno ili sub-kutano), per ili transkutano, nazalno, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratorno i, treba pomenuti jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne komprimete, želule, kapsule, supozitorije, kremove, masti, kožne gelove, injektabilne preparate ili za gutanje, aerosole, kapi za oči i nos.
Prema jednom aspektu ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija je injektabilni preparat za intravensko primenjivanje.
Prema drugom aspektu ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija je tableta za oralno primenjivanje. Osim jedinjenja formule (I), tablete prema pronalasku sadrže jednu ili više podloga ili vehikuluma, kao što su : diluenti, lubrikanski, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadljivost, absorbansi, boje, zaslađivači.
Kao primer podloga ili vehikuluma, mogu se navesti :
Ø za diluente : laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerin, Ø za lubrikanse : silika, talk, stearinska kiselina i njene magnezijumove i kalcijumske soli, polietilen glikol,
Ø za vezujuća sredstva : aluminijum i magnezijum silikat, skrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinilpirolidon,
Ø za sredstva za raspadljivost : agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, efervescentne smeše.
Procenat aktivnog principa formule (I) u tableti poželjno je između 5% i 50% težinskih.
Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku može da se primeni zajedno sa fibrinolitikom, preciznije, sa injektabilnim fibrinolitikom, kao što je tPA rekombinant (na primer, alteplaza, tenekteplaza, reteplaza ili dezmoteplaza), uPA rekombinant ili streptokinaza, ili sa antikoagulansom, kao što je, na primer, varfarin, dabigatran eteksilat, rivaroksaban.
Primenjivanje kao asocijacija može se izvesti kao ko-primenjivanje istovremeno ili sukcesivno dve zasebne farmaceutske kompozicije od kojih svaka sadrži jedan od aktivnih principa (slobodna asocijacija), ili kao primenjivanje fiksne asocijacije dva aktivna principa u okviru iste farmaceutske kompozicije.
Jedinjenje formule (I) se može primeniti u vidu injektabilnog preparata, kao slobodna asocijacija sa injektabilnim preparatom alteplaze. Jedinjenje formule (I) može se primeniti u vidu injektabilnog preparata, kao slobodna asocijacija sa injektabilnim preparatom tenekteplaze.
Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak. Strukture jedinjenja, opisanih u primerima, određene su uobičajenim spektrofotometrijskim tehnikama (infracrvenom, nuklearnom magnetnom rezonancom, masenom spektrometrijom).
SKRAĆENICE
AcOEt : etil acetat
AIBN : azobisizobutironitril
DCM : dihlorometan
DEA : dietilamin
DIBAlH : diizobutilaluminijum hidrid
DMAP : dimetilaminopiridin
DMF : dimetilformamid
DMSO ili dmso : dimetilsulfoksid
DO : optička gustina
EDTA : etilendiamintetetrasirćetna kiselina
eq : molarni ekvivalent
HMPA : heksametilfosforamid
HPLC : tečna hromatografija visokog izvođenja
IR : infra-crveni
LDA : litijum diizopropilamid
LiHMDS : litijum heksametildisilazan ili litijum bis(trimetilsilil)amid
MTBE : metil terc-butil etar
PR : moć rotacije
RMN : nuklearna magnetna rezonanca
TAFIa : aktivirani trombinom aktivirani inhibitor fibrinolize
TEA : trietilamin
TFA : trifluorosirćetna kiselina
THF : tetrahidrofuran
TMS : trimetilsilil
tPA : tkivni aktivator plazminogena (tkivni plazminogen aktivator)
uPa : aktivator plazminogena tip urokinaze (urokinaza plazminogen aktivator) ili urokinaza
Xantphos : 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
Način izvođenja sinteze lateralnih lanaca - Procedure I, J, K (intermedijeri 204 do 212)
Intermedijer 204 Procedura I :
U rastvor di-terc-butil iminodikarboksilata (20 g, 92 mmol) u 1L DMF-a u atmosferi argona i na temperaturi sredine, deo po deo je dodat cezijum karbonat (60 g, 184 mmol, 2 eq). U toku 1h se izvrši snažno mešanje pre nego što se doda 1,4-dibromobutan (99.2 g, 459 mmol, 5 eq). Posle 24h na temperaturi sredine, reakciona smeša se filtrira kroz celit i, ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu gradijenta heptan/AcOEt (100% do 90:10) kao eluenta. Intermedijer 204 (26.1 g, 74.1 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 81 %.
Intermedijer 204
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 3.60 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 1.87 (quint., 2 H), 1.73 (quint., 2 H), 1.51 (s, 18 H).
IR: 1790-1744-1693 cm<-1>(C=O), 1125 cm<-1>(C-O).
Intermedijer 205
Intermedijer 205 se dobija polazeći od 1,3-dibromopropana, prema prethodno opisanoj proceduri I.
Proizvod je izolovan u vidu bezbojnog ulja (24.7 g, 73.0 mmol) sa prinosom od 79%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 3.6 (m, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.05 (quint., 2 H), 1.51 (s, 18 H). IR: 1791-1744-1693 cm<-1>(C=O), 1125 cm<-1>(C-O).
Intermedijer 206
Intermedijer 206 se dobija polazeći od 1,5-dibromopentana, prema prethodno opisanoj proceduri I.
Proizvod je dobijen u vidu bezbojnog ulja (27.9 g, 76.2 mmol) sa prinosom od 83%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 3.60 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.50 (s, 18 H) ppm.
IR: 1740, 1693 (C=O), 1787 cm<-1>(C=O slaba).
Intermedijer 207
Intermedijer 207 se dobija polazeći od 1,6-dibromoheksana, prema prethodno opisanoj proceduri I.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 3.58 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.65-1.25 (m, 6 H), 1.45 (m, 6H), 1.51 (s, 18 H) ppm.
Procedura J
Intermedijer 208
U suspenziju 60% NaH (0.682 g, 17 mmol, 1.5 eq) u smeši THF-a (25 mL) i DMF-a (3 mL) pod argonom i na temperaturi sredine, deo po deo, doda se tercbutiliminodikarboksilat (2.47 g, 11.37 mmol, 1 eq). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 15 minuta zatim, greje na 45°C u toku 45 minuta. Ova suspenzija se onda doda u rastvor 1,3-dibromometilbenzena (3 g, 11.37 mmol, 1 eq) u THF-u (100 mL). Mešanje se nastavlja na temperaturi sredine u toku 16h. Smeša se hidrolizuje dodatkom, u vidu kapi, 10% rastvora NH4Cl (100 mL). Organska faza se ekstrahuje u AcOEt (2 x 50 mL), ispere sa zasićenim rastvorom NaCl (50 mL) i suši nad MgSO4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i, sirovi materijal se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu gradijenta heptan/DCM (50:50 od 100%) kao eluenta. Intermedijer 208 (2.07 g, 5.17 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 45 %.
<1>H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.33 (d, 2 H), 7.3 (sl, 1 H), δ 3.15 (t, 1 H), 4.70 /4.68 (2s, 4 H), 1.40 (s, 18 H).
IR: 1790-1747-1699 cm<-1>(C=O), 1224-1143-1110 cm<-1>(C-O-C), 854-781-699 cm<-1>(CHAr).
MS : m/z 422 [M+Na].
Intermedijer 209
Intermedijer 209 se dobija polazeći od 1,4-dibromometilbenzena, prema prethodno opisanoj proceduri J.
Dobija se čvrsta materija bele boje (2.02 g, 5.05 mmol) u prinosu od 44 %.<1>H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.40 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 4.69 (2s, 4 H), 1.39 (s, 18 H). IR : 1767-1693 cm<-1>(C=O).
MS : m/z 343 [M-C4H8].
Procedura K
Intermedijer 210
U rastvor 2-amino-5-metilpiridina (25 g, 230 mmol) u DCM (450 mL) na 0°C u atmosferi argona, u vidu kapi se doda diizopropiletilamin (59.34 g, 462 mmol, 2 eq). Onda se dodaje, kap po kap, rastvor (Boc)2O (125.5 g, 575 mmol, 2.5 eq) i potom N,N-dimetilaminopiridin (28.1 g, 230 mmol, 1 eq). Reakciona smeša se meša 15h na temperaturi sredine. Vodena faza se ekstrahuje sa AcOEt (2 x 400 mL). Organske faze se spoje, isperu sa 10% rastvorom NH4Cl (400 mL), sa zasićenim rastvorom NaCl (400 mL), sa 10% rastvorom NaHCO3(400 mL) i, na kraju sa zasićenim rastvorom NaCl (400 mL). Organska faza se suši nad MgSO4i, rastvarači upare pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu gradijenta heptan/AcOEt (90:10 do 75:25) kao eluenta. Intermedijer 210 (32.78 g, 106.3 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja u prinosu od 46 %.
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.3 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 2.3 (s, 3 H), 1.45 (s, 18 H)
IR : 1742-1707 cm<-1>(C=O).
Intermedijer 211
U rastvor intermedijera 210 (3.08 g, 10 mmol) i N-bromosukcinimida (1.87 g, 10.5 mmol, 1.05 eq) u CCl4(50 mL) se doda AIBN (0.164 g, 1 mmol). Reakciona smeša se greje na refluksu u toku 20h. Na temperaturi sredine, nerastvorne materije se odfiltriraju i, filtrat se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu gradijenta DCM/AcOEt (od 99:1 do 95:5) kao eluenta. Intermedijer 211 (2.15 g, 5.56 mmol) se dobija u vidu čvrste materije bele boje u prinosu od 56 %.
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H)
IR : 1753-1743-1710 cm<-1>(C=O).
Intermedijer 212
Intermedijer 212 se dobija polazeći od 2-amino-4-metilpiridina, prema prethodno opisanoj proceduri K.
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 1.45 (s, 18 H)
IR : 1788-1755-1724 cm<-1>(C=O).
Procedura A - sinteza primera 1 do 19.
Korak A1
m = 0 do 4
U rastvor hipofosforne kiseline (7.42 g, 112 mmol, 1.0 eq) u acetonitrilu (160 mL) pod argonom i na temperaturi sredine, doda se tetraetilortosilikat (25 mL, 112 mmol, 1.0 eq). Reakciona smeša se greje na refluksu u toku 2h30 zatim, ohladi na temperaturu sredine. Onda se dodaju bromoalken CH2=CH-(CH2)m+2-Br (0.5 eq), Pd2dba3(0.769 g, 0.84 mmol) i Xantphos (0.356 g, 0.62 mmol) i, reakciona smeša se greje na refluksu u toku 18h. Rastvor se zatim filtrira kroz filter papir na temperaturi sredine i, ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom na koloni silike, primenom gradijenta heptan/AcOEt kao eluenta. Jedinjenje iz koraka A1 se dobija u vidu ulja.
Korak A2
m = 0 do 4
U rastvor jedinjenja iz koraka A1 (233 mmol, 1 eq) u THF-u (870 mL), koji je degasiran sa argonom, u toku 30 min i na -78°C, kap po kap se dodaje rastvor 1,06M/THF LiHMDS (220 mL, 1.0 eq). Posle dodavanja, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 2h30. Reakcija se zatim, na 0°C ugasi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaCl (870 mL). Posle ekstrajcije u etil acetatu (3 x 800 mL), organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl, suše nad MgSO4pre nego što se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom na koloni silike, primenom gradijenta DCM/EtOH 95:5 kao eluenta. Jedinjenje iz koraka A2 se dobija u vidu ulja.
Korak A3
m = 0 do 4
U rastvor jedinjenja iz koraka A2 (8.5 mmol, 1 eq) u THF-u (20 mL) na -70°C i u fluksu argona, doda se LDA (6.4 mL, 12.8 mmol, 1.5 eq). Mešanje se odvija u toku 20 min. Onda se, u vidu kapi, dodaje rastvor dibenzilkarbonata (2.88 g, 11.9 mmol, 1.4 éq) u THF-u (11 mL). Smeša se meša 45 min pa se ponovo doda LDA (6.4 mL, 12.8 mmol, 1.5 eq). Rastvor se meša u toku 2h na -70°C. Onda se, kap po kap, doda 10% rastvor NH4Cl (60 mL) uz održavanje temperature reakcione smeše na -70°C. U reakcionu smešu se zatim doda AcOEt (20 mL) i smeša se progresivno vrati na temperaturu sredine. Reakciona smeša se onda ekstrahuje sa AcOEt (2 x 80 mL). Organske faze se spoje i suše nad MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom na koloni silike, primenom gradijenta DCM/EtOH kao eluenta. Jedinjenje iz koraka A3 se dobija u vidu ulja.
Korak A4
m, Ak1su, kao što su definisani za formulu (I)
U suspenziju 60% NaH (0.448 g, 11.14 mmol) u 5 mL DMSO na 10°C i pod argonom, sukcesivno se doda rastvor intermedijera 204 do 212 (7.65 mmol, 1.1 eq.) u 8 ml DMSO zatim, kap po kap, rastvor jedinjenja iz koraka A3 (6.96 mmol, 1 eq) u 5 mL DMSO. Na kraju dodavanja, reakciona smeša se vrati na temperaturu sredine i, meša se u toku 3h. Obrada se izvodi na 0°C, dodavanjem 10% NH4Cl (100 mL) zatim, AcOEt (100 mL). Nakon odlivanja, vodena faza se re-ekstrahuje sa AcOEt (2 x 80 mL). Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (2 x 80 mL), osuše nad MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava flash hromatografijom na koloni silike, primenom gradijenta DCM/EtOH kao eluenta. Jedinjenje iz koraka A4, smeša dijastereoizomera, dobija se u vidu bezbojnog ulja.
Korak A5
m, Ak1su, kao što su definisani za formulu (I)
U rastvor jedinjenja iz koraka A4 (0.683 mmol, 1.0 eq) u DCM (30 mL) na 0°C i pod argonom, dodaje se, kap po kap, bromotrimetilsilan (0.721 mL, 5.47 mmol, 8 eq). Smeša se meša 20h na temperaturi sredine. Izvede se uparavanje pod sniženim pritiskom zatim, smeša se upari do suvog na paletnoj pumpi u toku 30 min. Smeša se stavi u MeOH (30 mL), mućka u toku 30 min, zatim uparava pod sniženim pritiskom i do suvog na paletnoj pumpi u toku 30 min. Smeša se ponovo stavi u MeOH, mućka i, upari. Ova operacija se izvede i treći put. Jedinjenje iz koraka A5 se dobija u vidu soli bromhidrata i direktno se koristi u sledećoj reakciji hidrogenacije.
Korak A6 - Primeri 1 do 19
U rastvor jedinjenja iz koraka A5 u MeOH (15 mL), doda se 10% Pd/C (10mol%). Smeša se meša 18h u atmosferi H2na temperaturi sredine. Katalizator se odfiltrira kroz Whatman. Filtrat se upari do suvog. U sirovu materiju se doda 12 eq TFA. Proizvod se prečišćava flash hromatografijom na RP18 koloni inverzne faze i uz primenu gradijenta H2O/MeCN/TFA kao eluenta. Posle liofilizacije, očekivani proizvod (primeri 1 do 19), TFA-so, dobijaju se u vidu higroskopne čvrste materije bele boje.
PRIMER 1 : 2-(3-aminopropil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfolan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 1 se dobija polazeći od intermedijera 205, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 12-11 (sl, 1H), 8.3-7.3 (sl, 3 H), 2.8 (q, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8-1.4 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : ESI /- : infuzija : [M+H]+ = 222.1
Analiza elemenata: C=35.39(35.83);H=5.44(5.11);N=4.60(4.18)
PRIMER 2 : 2-(4-aminobutil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfolan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 2 se dobija polazeći od intermedijera 204, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.5 (sl, 1 H), 7.75 (sl, 3 H), 2.8 (q, 2 H), 2.21-1.6 (m, 2H), 1.9-1.35 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.6-1.2 (m, 2H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 236.1041 (236.1051)
Analiza elemenata: C=38.94(37.83);H=5.81(5.48);N=4.50(4.01)
PRIMER 3 : trifluroacetat 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-1-hidroksi-1-okso-1-fosfolan-2-karboksilne kiseline
Primer 3 se dobija polazeći od intermedijera 211, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 (sl, 2 H), 7.9 (sl, 3 H), 7.7 (m, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.85-1.5 (m, 5 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 271.0842 (271.0847)
Analiza elemenata: C=41.20(40.64);H=4.52(4.20);N=8.06(7.29)
PRIMER 4 : 2-(5-aminopentil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfolan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 4 se dobija polazeći od intermedijera 206, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.5 (sl, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 1.8 do 1.4 (m, 4 H), 7.68 (sl, 3 H), 2.22/1.65 (m, 2 H), 1.98/1.3 (m, 2 H), 1.52 (t, 2 H), 1.4 do 1 (m, 4 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 250.1209 (250.1208)
Analiza elemenata: C=39.69(39.68);H=5.91(5.83);N=4.37(3.86)
PRIMER 5 : 2-(3-aminopropil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 5 se dobija polazeći od intermedijera 205, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.0 (sl, 1 H), 7.73 (sl, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 1.93-1.66-1.44 (3*(m, 2+10 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 236.1051 (236.1051)
Analiza elemenata: C=38.07(37.83);H=5.85(5.48);N=4.11(4.01)
PRIMER 6 : 2-(5-aminopentil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 6 se dobija polazeći od intermedijera 206, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (sl, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.0-1.85 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: ESI /- : infuzija : [M+H]+ = 264.1
Analiza elemenata: C=40.84(41.39);H=5.66(6.14);N=3.76(3.71)
PRIMER 7 : 2-(4-aminobutil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 7 se dobija polazeći od intermedijera 204, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.68 (sl, 3 H), 2.78 (m, 2 H), 2.02 do 1.16 (m, 14 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: ESI+/- : infuzija : [M+H]+ = 250.1
Analiza elemenata: C=39.61(39.68);H=5.71(5.83);N=3.86(3.86)
PRIMER 8 : 2-(4-aminobutil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfepan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 8 se dobija polazeći od intermedijera 204, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 do 11.5 (sl, 1 H), 7.75 (sl, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1 do 1.85 (m, 2 H), 1.85 do 1.2 (m, 14 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: ESI /- : infuzija : [M+H]+ = 264.1
PRIMER 9 : trifluroacetat 2-[[4-(aminometil)fenil]metil]-1-hidroksi-1-okso-1-fosfolan-2-karboksilne kiseline
Primer 9 se dobija polazeći od intermedijera 209, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 do 12 (sl, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 2.1 do 1.5 (m, 6 H), 7.22 (d, 2 H), 8.3 (sl, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.39/2.75 (2dd, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 284.1048 (284.1051)
Analiza elemenata: C=48.29(48.84);H=5.45(5.99);N=4.64(4.38)
PRIMER 10 : 2-(5-aminopentil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfepan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 10 se dobija polazeći od intermedijera 206, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12 (sl, 1 H), 7.68 (sl, 3 H), 2.76 (m, 2 H), 2.12 do 1.9 (m, 2 H), 1.87 do 1.11 (m, 16 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 278.1518 (278.1521)
Analiza elemenata: C=41.99(42.97);H=6.38(6.44);N=3.53(3.58)
PRIMER 11 : 1-hidroksi-1-okso-2-(2-piperidin-4-iletil)-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 11 se dobija polazeći od N-Boc-4-bromoetilpiperidina, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12 (sl, 1 H), 8.49-8.2 (2*(m, 2 H), 3.24 (dl, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 1.94-1.65-1.45-1.2 (4*(m, 12 H), 1.79 (tl, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 1.2 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 290.1526 (290.1521)
Analiza elemenata: C=44.65(44.67);H=5.93(6.25);N=3.41(3.47)
PRIMER 12 : 2-[[3-(aminometil)fenil]metil]-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluroacetat
Primer 12 se dobija polazeći od intermedijera 208, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.19 (sl, 3 H), 7.3 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.32/2.97 (2dd, 2 H), 1.9 do 1.4 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 298.12 (298.120821)
Analiza elemenata: C=47.00(46.72);H=4.82(5.15);N=3.39(3.41)
PRIMER 13 : 2-(6-aminoheksil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluoroacetat
Primer 13 se dobija polazeći od intermedijera 207, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (sl, 3 H), 2.77 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.8 do 1.14 (m, 16 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 278.1522 (278.15212)
Analiza elemenata: C=42.69(42.97);H=6.26(6.44);N=3.79(3.58)
PRIMER 14 : 2-(4-aminobutil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfokan-2-karboksilna kiselina, trifluoroacetat
Primer 14 se dobija polazeći od intermedijera 204, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (sl, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.11 do 1.32 (m, 18 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 278.1522 (278.1521)
Analiza elemenata: C=43.34(42.97);H=6.35(6.44);N=2.91(3.58)
PRIMER 15 : 2-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluoroacetat
Primer 15 se dobija polazeći od intermedijera 212, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.5 do 12 (sl, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.87 (sl, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 3.25/3 (m, 2 H), 2 do 1.35 (m, 8 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 285.1012 (285.1004)
PRIMER 16 : 2-[2-(trans-4-aminocikloheksil)etil]-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluoroacetat
Primer 16 se dobija polazeći od terc-butil [trans-4-(2-bromoetil)cikloheksil] karbamata, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (sl, 3H), 2.9 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.91-1.74 (2m, 4 H), 1.64 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.29-0.95 (m, 4 H), 1.11 (m, 4 H), 1.09 (m, 1 H)
<13>C RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 49.8, 36.8, 31.6, 30.8, 30.5, 30.5, 30.5, 23.6, 22.9
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 304.1648 (304.1677)
PRIMER 17 : 2-[2-(cis-4-aminocikloheksil)etil]-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, trifluoroacetat
Primer 17 se dobija polazeći od terc-butil [cis-4-(2-bromoetil)cikloheksil] karbamata, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (sl, 3H), 3.15 (m, 1 H), 1.96-1.62 (2m, 2 H), 1.94-1.73 (2m, 2 H), 1.71-1.65 (2m, 2 H), 1.68-1.65 (2m, 2 H), 1.56-1.39 (m, 4 H), 1.49-1.36 (2m, 2 H), 1.38 (m, 1 H), 1.23-1.16 (2m, 2 H)
<13>C RMN: (400/500 MHz MHz, dmso-d6) δ ppm 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 28.7, 27.9, 26.5, 26.5, 23.4, 21.6
<13>C RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 173.3, 51, 47.9, 34, 31, 28.7, 27.9, 26.5, 26.5, 23.4, 21.6
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 304.1671 (304.1677)
Analiza elemenata: C=45.47(46.05);H=6.68(6.52);N=3.58(3.36)
PRIMER 18 : 2-(5-aminopentil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfokan-2-karboksilna kiselina, trifluoroacetat
Primer 18 se dobija polazeći od intermedijera 206, prema prethodno opisanoj proceduri A.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.0-11.0 (sl, 1H), 7.7 (m, 3 H), 2.8 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 18 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 292.1656 (292.1677)
Analiza elemenata: C=44.17(44.45);H=6.69(6.71);N=3.42(3.46)
PRIMER 19 : 2-(5-aminopentil)-1-hidroksi-1-okso-1-fosfonan-2-karboksilna kiselina, trifluoroacetat
Primer 19 se dobija polazeći od intermedijera 206, prema prethodno opisanoj proceduri A.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.4-11 (sl, 1 H), 7.7 (sl, 3 H), 2.75 (t, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.9-1.2 (m, 20 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 306.1834 (306.1834)
Analiza elemenata : C=45.54(45.82);H=6.98(6.97);N=3.26(3.34)
Procedura B - Sinteza fosfinana
Korak B1 (Intermedijer 6)
U rastvor fenilacetaldehida (28.74 g, 239 mmol) u DCM (380 mL) i na temperaturi sredine, deo po deo se doda etil (trifenilfosforiliden)acetat (100 g, 287 mmol, 1.2 eq). Reakciona smeša se meša 20 h na temperaturi sredine zatim, smeša se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavlja u heptan (400 mL), mućka 1h zatim se nerastvorena materija filtrira. Heptan se upari pod vakuumom i dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše heptan/DCM (60:40) kao eluenta. Intermedijer 6 (27.25 g, 143 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 60%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dt, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.2 (quad, 2 H), 3.5 (d, 2 H), 1.3 (t, 3 H)
IR (cm<-1>) : 1716, 1653
Korak B2 (Intermedijer 7)
U rastvor intermedijera 6 (28.35 g, 149 mmol) u DCM (375 mL) na temperaturi sredine i u atmosferi argona, doda se 1M rastvor DIBA1H u THF-u (355 mL, 355 mmol). Posle 45 minuta na 0°C, reakciona smeša se meša 16h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se zatim ohladi na 0°C i tretira sa 3N HCl (300 mL). Smeša se ekstrahuje sa DCM (350 mL), organska faza se ispere sa H2O (2 x 100 mL), osuši preko Na2SO4zatim, upari pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše heptan/AcOEt (75:25) kao eluenta. Intermedijer 7 (16.05 g, 108 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 72%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.1-7.4 (m, 5 H), 5.65-5.9 (2m, 2 H), 4.1 (d, 2 H), 3.35 (d, 2 H), 1.5 (m, 1 H)
IR (cm<-1>) : 3600-3200, 1716, 1650
Korak B3 (Intermedijer 8)
Mešavina intermedijera 7 (3.7 g, 25 mmol), sa trietilortoacetatom (16.2 g, 100 mmol, 4 eq) i propionskom kiselinom (5 kapi) se meša 1h20 u mikrotalasnom reaktoru (250W) na 140°C. U mešavinu se dodaju Et2O (300 mL) i H2O (100 mL). Organska faza se onda ispere sa H2O (100 mL), osuši nad MgSO4i zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše heptan/AcOEt (80:20) kao eluenta. Intermedijer 8 (4.53 g, 20.7 mmol) se dobija u vidu ulja sa prinosom od 83%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.15-7.3 (m, 5 H), 5.7 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.1 (q, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 2.25-2.4 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H)
IR (cm<-1>) : 1732, 699-747
Korak B4 (Intermedijer 9)
U rastvor intermedijera 8 (17.58 g, 80.5 mmol) u THF-u (275 mL) na 0°C i pod argonom, deo po deo, dodaje se LiAlH4(6.12 g, 161 mmol, 2 eq). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 16h. Višak LiAlH4se hidrolizuje dodatkom H2O (4.2 mL) a zatim, dodatkom 20% vodenog rastvora NaOH (3.4 mL) i H2O (15.4 mL). Talog se filtrira i, filtrat se upari pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše heptan/AcOEt (70:30) kao eluanta. Intermedijer 9 (8.09 g, 45.9 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 57%.
Korak B5 (Intermedijer 10) :
U rastvor intermedijera 9 (8.09 g, 45.9 mmol) i CBr4(30.4 g, 91.8 mmol) na temperaturi sredine u Et2O (325 mL), dodaje se, iz delova, trifenilfosfin (24.07 g, 91.8 mmol, 2 eq). Smeša se meša u toku 16h. Reakciona smeša se filtrira i, filtrat upari pod vakuumom. Ostatak se stavlja u heptan (250 mL), mućka 30 minuta zatim, filtrira. Filtrat se upari pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu primenom heptana kao eluanta. Intermedijer 10 (8.64 g, 36 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 78%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.28 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 5.53 (ddd, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 2.53 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H)
IR (cm<-1>) : 916, 739-698
Korak B6 (Intermedijer 11)
U rastvor hipofosforne kiseline (1.1 g, 16.7 mmol) u acetonitrilu (25 mL), pod argonom i na temperaturi sredine, doda se tetraetilortosilikat (3.48 g, 16.7 mmol, 1 eq). Reakciona smeša se greje na refluksu u toku 2h30 zatim, ohladi na temperaturu sredine. Reakciona smeša se degasira sa argonom, onda se sukcesivno dodaju intermedijer 10 (2 g, 8.36 mmol) kao rastvor u MeCN (5 mL), Xantphos (0.048 g, 0.0836 mmol) i zatim Pd2dba3(0.038 g, 0.0418 mmol). Smeša se greje na refluksu u toku 16h. Nakon uparavanja pod vakuumom, dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu primenom AcOEt kao eluenta. Intermedijer 11 (1.61 g, 4.85 mmol) se dobija u vidu ulja sa prinosom od 58%.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm centar na 6.95 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.2 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 2.59 (d, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 1.78 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H)
IR (cm<-1>) : 2343
Korak B7 (Intermedijer 12)
U rastvor intermedijera 11 (1.6 g, 4.8 mmol) u 50 mL THF-a i u atmosferi argona, kap po kap se na -78°C dodaje rastvor LiHMDS od 1.06 M u THF-u (4.53 mL, 4.8 mmol, 1 eq). Reakciona smeša se meša 30 minuta na -78°C a zatim, 4h30 na temperaturi sredine pre tretiranja sa zasićenim rastvorom NaCl (50 mL). Posle dodavanja AcOEt (150 mL), organska faza se suši nad MgSO4i zatim, upari pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu, primenom smeše DCM/EtOH (95:5) kao eluenta. Intermedijer 12 (0.889 g, 3.52 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 73%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.3 (t, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 4.08 (m, 2 H), 2.6/2.51 (2d, 2 H), 2.1-1.8 (m, 4 H), 1.8-1.55 (m, 3 H), 1.5-1.3 (m+t, 5 H)
IR (cm<-1>) : 3433
Korak B8 (Intermedijer 13)
U rastvor intermedijera 12 (0.875 g, 3.47 mmol) u THF-u (10 mL) na -78°C i pod argonom, doda se 2M rastvor LDA u THF-u (2.6 mL, 5.2 mmol, 1.5 eq). Posle 40 minuta, kap po kap, doda se rastvor dibenzilkarbonata (1.18 g, 4.85 mmol) u THF-u (5 mL). Reakciona smeša se meša 1h zatim, ponovo se doda 1.5 eq 2M LDA u THF-u (2.6 mL, 5.2 mmol). Nakon 4h na -78°C, reakciona smeša se hidrolizuje na hladnom sa vodenim 10% rastvorom NH4Cl (9 mL). Onda se dodaju AcOEt (18 mL) i 10% vodeni rastvor NH4Cl (18 mL). Posle povratka na temperaturu sredine, reakciona smeša se ekstrahuje sa AcOEt (2 x 50 mL). Organska faza se suši nad MgSO4i zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu, primenom smeše DCM/EtOH (97.5:2.5) kao eluenta. Intermedijer 13(0.996 g, 2.58 mmol) se dobija u vidu ulja sa prinosom od 74%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.4-7 (m, 10 H), 5.18 (s, 2 H), 4.15-3.9 (m, 2 H), 3.2-2.8 (1 dd, 1 H), 2.58 (d, 2 H), 2.3-1.4 (m, 7 H), 1.25 (t, 3 H)
IR (cm<-1>): 1726
Korak B9 (Intermedijer 14)
U suspenziju natrijum hidrida (0.150 g, 3.75 mmol, 1.6 eq) u DMSO (5 mL), sukcesivno se dodaju, kap po kap, rastvor intermedijera 206 (1.11 g, 3.03 mmol, 1.3 eq) u DMSO (5 mL) i rastvor intermedijera 13 (0.9 g, 2.33 mmol) u DMSO (4 mL). Nakon 4h mućkanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se na 0°C doda u smešu (1:1) 10% rastvora NH4Cl (100 mL) i AcOEt (100 mL). Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa AcOEt (2 x 50 mL). Organske faze se spoje, osuše preko MgSO4zatim, ukoncentrišu pod vakuumom. Tako dobijeni intermedijer 14 se direktno upotrebljava, bez dodatnog prečišćavanja.
Korak B10 (Intermedijeri 15 i 16)
U rastvor intermedijera 14 (1.56 g, 2.33 mmol) u DCM (125 mL), na temperaturi sredine i pod argonom, doda se TMSBr (3.68 mL, 28 mmol, 12 eq). Reakciona smeša se meša 16h na temperaturi sredine pre ukoncentrisavanja pod vakuumom. Dobijeno ulje se stavlja u MeOH (60 mL), mućka u toku 30 min i ukoncentriše pod vakuumom. Ista operacija se ponavlja 2 puta. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na inverznoj fazi primenom gradijenta H2O/MeCN/TFA kao eluenta. Intermedijeri 15 (0.423 g, 0.95 mmol) onda 16 (0.155 g, 0.35 mmol) (po redosledu eluiranja) se dobijaju u vidu belih čvrstih materija nakon liofilizacije sa prinosima od 41% odnosno 15 %. Apsolutna konfiguracija intermedijera 15 i 16 nije potvrđena.
Intermedijer 15 : benzil 2-(5-aminopentil)-4-benzil-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilat, trifluoroacetat- racemski dia 1
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12 (m, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.35-7.05 (m, 10 H), 5.18/5 (2d, 2 H), 2.6 (m, 3 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9-1.5 (m, 8 H), 1.4 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 0.8/0.52 (2m, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -74
IR (cm<-1>) : 3300-2500, 1716, 1678
Intermedijer 16 : benzil 2-(5-aminopentil)-4-benzil-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilat, trifluoroacetat- racemski dia 2
<1>H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.4 (m, 5 H), 7.25 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7 (d, 2 H), centar na 5.11 (AB, 2 H), 7.65 (m, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.4 (d, 2 H), 1.95-1.1 (m, 15 H)<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -74
IR (cm<-1>) : 3300-2500, 1774, 1716, 1676
PRIMER 20 : 2-(5-aminopentil)-4-benzil-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, racemski dia 1
Intermedijer 15 (0.413g, 0.74 mmol), kao rastvor u 60 mL smeše (3:1) H2O/MeOH, meša se na temperaturi sredine u atmosferi H2, u prisustvu 10% Pd/C (41 mg) u toku 4h. Reakciona smeša se filtrira zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na inverznoj fazi, primenom gradijenta H2O/MeCN kao eluenta. Primer 20 (0.209 g, 0.591 mmol) se dobija, posle liofilizacije, u vidu čvrste materije bele boje sa prinosom od 80 %.
<1>H RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 7.3 (t, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 2.59/2.37 (m, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 1.91/1.55 (m, 2 H), 1.77/1.6 (m, 2 H), 1.77/1.35 (m, 2 H), 1.64/1.38 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.24 (m, 2 H), 1.16/1.1 (m, 2 H), 0.7 (m, 2 H)
<13>C RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 129.2, 128.2, 125.7, 42.5, 40, 35.5, 35.4, 31.3, 31.1, 30.2, 26, 25.9, 22.8
IR (cm<-1>) : 3300-2100, 1691, 1631, 1605
Analiza elemenata: C=60.65(61.18);H=7.58(7.99);N=3.91(3.96)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 354.1831 (354.1834)
PRIMER 21 : 2-(5-aminopentil)-4-benzil-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, racemski dia 2
Intermedijer 16 (0.148 g, 0.265 mmol), kao rastvor u 20 mL smeše (3:1) H2O/MeOH, meša se na temperaturi sredine u atmosferi H2, u prisustvu 10% Pd/C (15 mg), u toku 2h30. Reakciona smeša se filtrira zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na inverznoj fazi, primenom gradijenta H2O/MeCN kao eluenta. Primer 21 (0.053 g, 0.15 mmol) se dobija, posle liofilizacije, u vidu čvrste materije bele boje sa prinosom od 56 %.
<1>H RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 7.29 (t, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 2.57 (t, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 1.84 (m, 1 H), 1.81/1.33 (m)+(m, 1+1 H), 1.78/1.29 (m)+(m, 1+1 H), 1.69/1.31 (m)+(m, 1+1 H), 1.68/1.27 (m)+(m, 1+1 H), 1.41/1.19 (m)+(m, 1+1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H)
<13>C RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 129.3, 128.2, 125.7, 43, 42.4, 40, 35.9, 34.6, 30.4, 29.4, 27, 26.7, 25
IR (cm<-1>) : 3250-1800, 1694+1661, 1618
Analiza elemenata: C=61.18(61.18);H=7.90(7.99);N=3.96(3.96)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 354.1837 (354.1834)
Na isti način, dobijaju se primeri 22 i 23, prema prethodno opisanoj proceduri B uz zamenjivanje intermedijera 206 sa intermedijerom 204.
PRIMER 22 : 2-(4-aminobutil)-4-benzil-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, racemski dia 1
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7 (sl, 3 H), 7.3 (dd, 2 H), 7.2 (dd+t, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.55-2.4 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8-13 (m, 10 H), 1.1-0.85 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 340.1677 (340.1677)
Analiza elemenata: C=51.00(50.33);H=5.90(6.00);N=3.22(3.09)
PRIMER 23 : 2-(4-aminobutil)-4-benzil-1-hidroksi-1-okso-1-fosfinan-2-karboksilna kiselina, racemski dia 2
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 15.8 (m, 2 H), 7.95 (m, 2 H), 7.25 (t, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.1 (d, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.6-2.35 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.75-1 (m, 12 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 340.1683 (340.1677)
Analiza elemenata : C=60.20(60.17);H=7.34(7.72);N=3.96(4.13)
Sinteza azafosfinana
Intermedijer 17
Intermedijer 17 je sintetisan primenom procedure, koju je u literaturi opisao V. Gouverneur i saradnici, J. Org. Chem.2005, 70, 10803.
U rastvor etil dihlorofosfinata (10 mL, 84.26 mmol) u 100 mL THF-a na -78°C i pod argonom, doda se 1M rastvor u THF-u vinil magnezijum bromida (170 mL, 170 mmol, 2 eq). Meša se u toku 1 h na -78°C. Zatim se, u vidu kapi, dodaje EtOH (30 mL) i, reakciona smeša se vraća na temperaturu sredine. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše DCM/EtOH (96:4) kao eluenta. Intermedijer 17 (6.37 g, 43.6 mmol) se dobija u vidu bezbojnog ulja sa prinosom od 52 %.
<1>H RMN: (400 MHz, DMSO - d6) δ 6.1-6.4 (m, 6H), δ 3.90 (q, 2H), δ 1.25 (t, 3H).
IR (cm<-1>) : 3500 (OH(H2O)), 1609 (C=C), 1210 (P=O), 1032 i 935 cm<-1>(P-O).
GC : tr5.83 min.
Intermedijer 18
U rastvor intermedijera 17 (6.37 g, 43.6 mmol) u autoklavu i pod argonom, iz jednog dela se doda N-benzilamin (4.79 mL, 43.6 mmol, 1 eq.) Reakciona smeša se greje na 100°C, meša u toku 16h i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se stavi u AcOEt (100 mL), organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl (3 x 100 mL) i suši preko MgSO4. Rastvarač se upari i, dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše DCM/EtOH (95:5) kao eluenta. Intermedijer 18 (8.68 g, 34.3 mmol) se dobija u vidu žućkastog ulja sa prinosom od 79%.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (m, 5H), 4.08 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (t, 3H).
GC : tr12.29 min.
Intermedijer 19
U rastvor intermedijera 18 (6.38 g, 25.19 mmol) u THF-u (30 mL) na -70°C i pod argonom, doda se 2M rastvor LDA (75.6 mL, 37.8 mmol, 1.5 eq) u THF-u. Posle 15 min na -70°C, u vidu kapi, doda se rastvor Boc2O (7.68 g, 35.3 mmol, 1.4 eq) u 30 mL THF-a. Mešanje se odvija u toku 90 min i zatim, kap po kap se doda 1.5 eq LDA (75.6 mL, 37.8 mmol). Na kraju dodavanja, reakciona smeša se drži na -70°C u toku 90 min. Dodaju se zasićeni rastvor NH4Cl (30 mL), kao i AcOEt (60 mL) i, reakciona smeša se postepeno dovede na temperaturu sredine. Tako dobijeni proizvod se ekstrahuje sa AcOEt (2 x 150 mL). Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (2 x 150 mL), osuše preko MgSO4i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu, uz primenu gradijenta DCM/THF (95:5 do 40:60) kao eluenta. Intermedijer 19 (6.73 g, 19.04 mmol) se dobija u vidu žućkastog ulja sa prinosom od 76 %.
<1>H RMN: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 do 7.2 (m, 5H), δ 4.3 do 4.05 (m, 2H), δ 3.60 (dd, 2H), δ 3.3 do 2.5 (m, 5H), δ 2.1 do 1.8 (m, 2H), δ 1.50 (s, 9H), δ 1.35 (t, 3H).
IR (cm<-1>) : 3500 (OH), 1721 (C=O), 1150 (P=O), 1032 i 935 (P-O).
MS : m/z 355 [M+1].
Procedura C : Način izvođenja alkilacije intermedijera 19
U rastvor intermedijera 204 do 212 (5 mmol, 1 eq) u DMSO (10 mL) pod argonom, deo po deo doda se 60% NaH (8 mmol, 1.6 eq) na 10°C. Zatim, u suspenziju se doda intermedijer 19 (5 mmol) kao rastvor u DMSO (5 mL) i, smeša se meša tokom 4h na temperaturi sredine. Onda se izvrši hidroliza reakcione smeše sa vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i, ekstrahuje se sa AcOEt (2 x 100 mL). Organska faza se ispere sa H2O (2 x 100 mL), osuši preko MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu, primenom gradijenta DCM/AcOEt (90:10 do 50:50) kao eluenta. Intermedijer 20a-f se dobija u vidu smeše 4 dijastereoizomera.
Procedura D : Uklanjanje zaštite sa amino i fosfinske funkcionalne grupe
U rastvor intermedijera 20a-f (5 mmol) u DCM (40 mL) pod argonom i na temperaturi sredine, u vidu kapi se doda TMSBr (7.92 mL, 60 mmol, 12 eq). Mešavina se meša u toku 16h na temperaturi sredine zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavi u MeOH (40 mL) i meša se 20 min na temperaturi sredine pre uparavanja do suvog. Od evaporata se napravi rastvor u DCM (20 mL) i, doda se trifluorosirćetna kiselina (44.6 mL, 60 mmol, 12 eq). Reakciona smeša se meša 10h na temperaturi sredine zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na inverznoj fazi, primenom gradijenta H2<O/MeCN kao eluenta.>Konačan proizvod (primeri 24 do 30) (zwitter-jon ili TFA so), mešavina 2 enantiomera, dobija se nakon liofilizacije u vidu čvrste materije bele boje.
Intermedijer 20a : terc-butil 3-{3-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]propil}-1-benzil-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 20a je dobijen polazeći od intermedijera 19 i 205, prema prethodno opisanoj proceduri C.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.35-7.2 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), centar na 3.52 (AB, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.45/1.35 (2s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 1.2 (m, 2 H)
PRIMER 24 : 3-(3-aminopropil)-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 24 je dobijen polazeći od intermedijera 20a, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), centar na 4.35 (AB, 2 H), 3.75/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.15 (2dd, 2 H), 2.92 (t, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 3 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 327.1478 (327.1473)
Analiza elemenata: C=55.38(55.21);H=6.85(7.10);N=8.41(8.58)
Intermedijer 20b : terc-butil 3-{4[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-benzil-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 20b je dobijen polazeći od intermedijera 19 i 204, prema prethodno opisanoj proceduri C.
<1>H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.30 (m, 5 H), 3.97 (m, 2 H), 3.63-3.43 (dd, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.93-2.33 (m, 2 H), 2.79 do 2.47 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 0.83 (m, 2 H).
IR (cm<-1>) : 1744, 1711 cm<-1>(C=O), 1276 cm<-1>(P=O).
PRIMER 25 : 3-(4-aminobutil)-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 25 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri D, polazeći od intermedijera 20b.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.2 (sl, 3 H), 7.3 (m, 5 H), 3.7/3.5 (2*(d, 1+1 H), 3.05/2.4 (2*(m, 1+1 H), 2.75/2.55 (2*(m, 1+1 H), 2.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.6-1.1 (m, 7 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 341.1628 (341.1630)
Analiza elemenata: C=55.99(56.46);H=7.14(7.40);N=8.13(8.23)
Intermedijer 20c : terc-butil 3-{5-bis(terc-butoksikarbonil)amino]pentil}-1-benzil-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 20c je dobijen polazeći od intermedijera 19 i 206, prema prethodno opisanoj proceduri C.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.32-7.2 (m, 5 H), 3.99 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), centar na 3.5 (AB, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.45/1.35 (2s, 27 H), 1.35/1.15 (2m, 4 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
PRIMER 26 : 3-(5-aminopentil)-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 27 je dobijen polazeći od intermedijera 20c, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), centar na 4.32 (AB, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.2/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 355.1792 (355.1786)
Analiza elemenata: C=58.04(57.62);H=7.37(7.68);N=7.95(7.90)
Intermedijer 20d : terc-butil 1-benzil-3-({6-[bis-terc-butoksikarbonil)amino]piridin-3-il}metil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 20d je dobijen polazeći od intermedijera 19 i 211, prema prethodno opisanoj proceduri C.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 7.4-7.25 (m, 6 H), 7.18 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.58/3.5 (2d, 2 H), 3-2.6 (m, 4 H), 2.25/2.1 (2m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H)
PRIMER 27 : 3-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 27 je dobijen polazeći od intermedijera 20d, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.4-7.25 (m, 5 H), 6.75 (d, 1 H), centar na 4.25 (AB, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.4 (dd+m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.7 (dd, 1 H), 2.6 (dd, 1 H), 2.28/1.85 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 376.1418 (376.1426)
Analiza elemenata: C=57.18(57.60);H=5.82(5.91);N=11.25(11.19)
PRIMER 28 : 3-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 28 je dobijen polazeći od intermedijera 19 i 212 prema prethodno opisanim procedurama C i D, a bez prečišćavanja intermedijera.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dl, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 6.55 (m, 2 H), 4.6/4 (dd, 2 H), 3.9-3.4 (m, 2 H), 3.6/2.75 (dd, 2 H), 3/2.7 (dd, 2 H), 2.3/1.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 376.1428 (376.1426)
Analiza elemenata: C=56.70(57.60);H=5.45(5.91);N=10.87(11.19)
Intermedijer 20e : terc-butil 1-benzil-3-(3-{[bis-(terc-butoksikarbonil)amino]metil}-benzil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 20e je dobijen polazeći od intermedijera 19 i 208, prema prethodno opisanoj proceduri C.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.15 (t, 1 H), 7.1 (sl, 1 H), 7.05/6.95 (d, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.7/3.45 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9/2.15 (m, 2 H), 2.7/2.55 (dd, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H)
PRIMER 29 : 3-[[3-(aminometil)fenil]metil]-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 29 je dobijen polazeći od intermedijera 20e, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 7.3-7.05 (m, 4 H), 4.4/3.95 (dd, 2 H), 4 (dd, 2 H), 3.8-3.3 (m, 2 H), 3.55/2.75 (dd, 2 H), 3/2.7 (dd, 2 H), 2.2/1.8 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 389.1623 (389.1630)
Analiza elemenata: C=61.37(61.85);H=6.30(6.49);N=7.05(7.21)
Intermedijer 20f : terc-butil 1-benzil-3-(4-{[bis(terc-butoksikarbonil)amino]metil)} benzil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 20f je dobijen polazeći od intermedijera 19 i 209, prema prethodno opisanoj proceduri C.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.35 (m, 5 H), 6.99 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 2.95/2.22 (2*m, 2 H), 2.75/2.49 (2*m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.35 (2*s, 27 H), 1.18 (t, 3 H)
<13>C RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 152, 138, 137, 135, 130, 128, 126, 82, 62, 60, 55.5, 50.5, 48.5, 34, 28, 24.5, 16
PRIMER 30 : 3-[[4-(aminometil)fenil]metil]-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 30 je dobijen polazeći od intermedijera 20f, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.2 (m, 5 H), 7.1/7 (dd, 4 H), 4.3/3.9 (dd, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.7-3.25 (m, 2 H), 3.45/2.65 (dd, 2 H), 2.9/2.65 (dd, 2 H), 2.15/1.75 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 389.1623 (389.1630)
Analiza elemenata : C=61.41(61.85);H=6.36(6.49);N=7.40(7.21)
Intermedijer 20b : terc-butil 3-{4[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-benzil-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
U 1 L-ski balon sa tri grla, koji je opremljen mehaničkom mešalicom, sukcesivno se u atmosferi argona stave DMSO (30 mL) i 60% NaH (8.48 g, 212 mmol, 1.5 eq). Balon se održava na temperaturi sredine uz pomoć vodenog kupatila. U vidu kapi, dodaje se rastvor intermedijera 204 (54.6 g, 155 mmol, 1.1 eq) u DMSO (25 mL) tokom perioda od 5 minuta. Onda se rastvor intermedijera 19 (50 g, 141.5 mmol) u DMSO (120 mL) dodaje, kap po kap, uz održavanje temperature ispod 20°C. Posle poslednjeg dodavanja, dodaje se 100 mL anhidrovanog THF-a kako bi se omogućio nastavak mešanja. Posle 3h, reakciona smeša se ohladi pomoću ledenog vodenog kupatila i, izvrši se hidroliza dodavanjem 500 mL zasićenog rastvora NH4<Cl. Smeša se>zatim ekstrahuje sa AcOEt (3 x 300 mL). Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (2 x 300 mL) i, osuše preko MgSO4pre nego što se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni žućkasti ostatak (92.5 g) prečisti se hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše CH2Cl2/AcOEt/MeOH kao eluenta. Očekivani proizvod (69.3 g, 110.9 mmol), smeša 4 dijastereoizomera, dobija se u vidu čvrste mase bele boje sa prinosom od 78%.
Procedura E : Način izvođenja debenzilacije putem hidrogenolize
Intermedijer 21 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
U 2 L-ski balon na temperaturi sredine i pod argonom, sukcesivno se unesu intermedijer 20b (73.6 g, 117.8 mmol), etanol (1 L), Pd/C (7.36 g, 10% masenih) i 37% HCl (7.85 mL, 0.8 eq). Argon se potom zameni sa vodonikom na jednoj atmosferi. Reakcija se prati pomoću LC/MS. Posle 4h, reakcija je potpuna i, katalizator se filtrira kroz staklenu vunu. Filtrat se upari do suvog kako se dobija žućkasto ulje koje se stavlja u AcOEt (400 mL) i 10% rastvor NaHCO3(400 mL). Nakon dekantovanja, vodena faza se ekstrahuje sa AcOEt (3 x 100 mL). Organske faze se spoje zatim, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (400 mL), osuše preko MgSO4i ukoncentrišu kako bi se dobio očekivani intermedijer 21 u vidu čvrste materije bele boje (57.6 g, 107.7 mmol) sa prinosom od 91%.
<1>H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.05 do 3.85 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.1 do 2.6 (m, 4 H), 2.3 -1.7 (m, 4H), 1.45 (s, 18 H), 1.40 (s, 9 H), 1.20 (t, 3 H), 1.5-0.9 (m, 4 H).
IR (cm<-1>) : 3100-3500 cm<-1>(OH), 3314 cm<-1>(NH), 1712-1693 cm<-1>(C=O).
Procedura L : Način izvođenja sinteze aldehida Ar2-Ar1-CHO putem Suzuki kuplovanja
Aldehidi koji nisu kupovni, pripremaju se prema dole opisanoj proceduri : U 1 L-ski balon, pod argonom na temperaturi sredine sukcesivno se stave etanol (500 mL), borna kiselina Ar2-B(OH)2(92.7 mmol, 1.2 eq) i bromoarilaldehid u bromoheteroarilaldehidu Br-Ar1-CHO (77.3 mmol). Rastvor se degasira sa argonom u toku 15 min. Zatim se iz jednog dela dodaju Pd(PPh3)4(1.78 g, 1.55 mmol) i Na2CO3(92.7 mL 2M rastvora u H2O, 185 mmol, 2.4 eq). Nakon dodavanja, reakciona smeša se greje na refluksu tokom 5h. Reakciona smeša se upari do suvog. Ostatak se stavlja u DCM (1 L) i H2O (200 mL). Posle dekantovanja, vodena faza se ekstrahuje sa DCM (200 mL). Organske faze se spoje zatim, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (400 mL), osuše preko MgSO4i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim prečišćava flash hromatografijom na silika gelu. Očekivani proizvod se dobija sa prinosom od 59 do 94%.
Intermedijer 213
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.89 (s, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.77 (td, 1 H), 7.63 (tl, 1 H), 7.54 (dl, 1 H), 7.54/7.4 (2m, 4 H)
Intermedijer 214
<1>H RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.72 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.4 (d, 1 H)
Intermedijer 215
<1>H RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.91 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H)
DEI (70eV) : [M]+. = 250
Intermedijer 216
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.59 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H)
Intermedijer 217
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.2 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (dd+s, 2 H), 7.2 (td, 1 H)
<19>F RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm -101.1
GC-EI (70eV) : [M]+. = 256
Intermedijer 218
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.85/7.75 (2m, 2 H), 7.05 (d, 1 H)
Intermedijer 219
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.05 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 7.7 (m, 3 H)
Intermedijer 220
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.58/7.52 (2d, 4 H), 7.46 (td, 1 H), 7.4 (dd, 1 H)
GC-EI (70eV) : [M]+. = 234
Intermedijer 221
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.38 (td, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 3.83 (s, 3 H)
Intermedijer 222
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.08/7.01 (2dl, 2 H), 7.06 (sl, 1 H), 3.82 (s, 3 H)
Intermedijer 223
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 3.68 (s, 3 H)
Intermedijer 224
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (sl, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.54 (m, 3 H), 7.5 (d, 1 H)
GC-EI (70eV) : [M]+. = 188
Intermedijer 225
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (m, 2 H), 7.79/7.67 (2*t, 2 H)
Intermedijer 226
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.4 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H)
Intermedijer 227
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H) Intermedijer 228
<1>H RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.53 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.83 (td, 1 H), 7.71 (tt, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.57 (td, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (td, 1 H), 7.38 (dt, 1 H)
<13>C RMN : (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 143.5, 135.5, 135, 134, 133, 132, 128.5, 128.5, 128, 128, 127, 127, 126.5, 125.5, 125
Intermedijer 229
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 3.95 (2 s, 6 H)
DEI (70eV) : [M]+. = 260
Intermedijer 230
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.8 (sl, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
Intermedijer 231
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.2 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H)
GC-EI (70eV) : [M]+. = 231
Intermedijer 232
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.5 (m, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.25 (td, 1 H)
GC-EI (70eV) : [M]+. = 207
Intermedijer 233
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.06 (m, 2 H), 7.6 (m, 3 H)
Intermedijer 234
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.3 (m, 3 H), 6.95 (t, 1 H)
GC-EI (70eV) : [M]+. = 240
Intermedijer 235
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.15 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.68 (td, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.46 (td, 1 H), 3.91 (s, 3 H)
Intermedijer 236
<1>H RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 2 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.83 (td, 1 H), 7.73 (td, 1 H), 7.58 (dd, 1 H)
Intermedijer 237
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.75/7.6 (2*m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
Intermedijer 238
<1>H NMR: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17/7.03 (2*m, 5 H)
Intermedijer 239
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (d, 1 H)
GC-EI (70eV) : [M]+. = 250
Intermedijer 240
<1>H RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.95 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.8 (td, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.62 (td, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.6 (m, 2 H)
<13>C RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 134, 131.5, 129, 128, 128, 128, 128, 127.5, 127
Intermedijer 241
<1>H RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.98 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.72 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.61 (t, 1 H), 7.49 (t, 2 H), 7.44 (dt, 1 H), 7.4 (t, 1 H)
<13>C RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 192, 145.5, 140, 134, 133.5, 131, 129, 129, 128, 128, 128, 127.5, 127, 127, 127
Intermedijer 242
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.77 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.82 (td, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.6 (d, 2 H), 7.5 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H)
Intermedijer 243
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 8.95 (s, 2 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -102.8
Intermedijer 244
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10 (s, 1 H), 8.25 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.55 (td, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4 (s, 3 H)
Intermedijer 245
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.7 (s, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 7.75 (td, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 2 H), 6.91 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H)
Intermedijer 246
<1>H RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.03 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H)
<13>C RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 190.2, 165, 140.3, 137.3, 131.2, 130.7, 130.6, 129, 128.4, 117.8, 115.9
<19>F RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm -103
Intermedijer 247
<1>H RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.04-8.02 (m, 3 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.61 (td, 2 H), 7.51-7.47 (m, 2 H)
<13>C RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 190.4, 165, 148.3, 131.2, 130.6, 129.5-128.2, 128.2, 127.7, 127.1, 117.9/115.5
<19>F RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm -103.2
Intermedijer 248
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.88 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H)
Intermedijer 249
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.5 (td, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H)
<19>F RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm -101.2
Intermedijer 250
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.1 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 3.91 (s, 3 H)
Intermedijer 251
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.76 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.79 (td, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.68 (td, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H)
Intermedijer 252
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.84 (s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H)
Intermedijer 253
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.32 (dd, 1 H)
Intermedijer 254
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.15 (m, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.4 (s, 3 H)
Intermedijer 255
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (s, 1 H)
GC-EI (70eV) : [M]+. = 204
Intermedijer 256
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.6 (s, 1 H), 9.7 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.8 (s, 1 H), 3.8 (2s, 6 H)
Intermedijer 257
<1>H RMN: (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.5/7.4 (masivna, 5 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H)
<19>F RMN: (300 MHz, CDCl3) δ ppm -103.7
Intermedijer 258
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10 (s, 1 H), 8.73 (d, 2 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.71 (dt, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H)
Intermedijer 259
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.1 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.62 (dt, 1 H), 7.48 (2*m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H)
Intermedijer 260
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.99 (s, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.07 (dl, 1 H), 7.75 (dt, 1 H), 7.7 (tl, 1 H), 7.59 (tl, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.43 (dl, 1 H)
Intermedijer 261
<1>H RMN: (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.9 (d, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 7.47 (ddd, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.15 (dd, 1 H)
<19>F RMN: (300 MHz, CDCl3) δ ppm -102.6
Intermedijer 262
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.89 (s, 1 H), 8.75 (d, 2 H), 8.11 (dd, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.27 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H)
Intermedijer 263
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.38 (m, 2 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.85 (df, 1 H), 5.72 (sl, 1 H)
Intermedijer 264
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.68 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 7.75 (dt, 1 H), 7.67 (2*m, 2 H), 7.65 (dt, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H) GC-EI (70eV) : [M]+. = 233.1
Intermedijer 265
<1>H RMN: (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.9 (sl, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 5.3 (s, 1 H)
<19>F RMN: (300 MHz, CDCl3) δ ppm -102.4
Intermedijer 266
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.3 (s, 4 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 2.35 (d, 3 H)
Intermedijer 267
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
Intermedijer 268
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.75 (s, 1 H), 8.69 (d, 2 H), 7.97 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.5 (d, 2 H), 7 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
Intermedijer 269
<1>H RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H)
<19>F RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm -103.1, -111.7
Intermedijer 270
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.75 (sl, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.45 (dd, 2 H), 7.3 (dd, 2 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H)
Intermedijer 271
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.88 (s, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 7.36 (dd, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 7.19 (dd, 2 H), 7.11 (dd, 1 H)
Intermedijer 272
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 4 H), 7.16 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 2.44 (s, 3 H)
Intermedijer 273
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.48-7.3 (m, 2 H), 7.48-7.3 (m, 2 H), 7 (ddd, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -104.4, -135.7
Intermedijer 274
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -102.9
Intermedijer 275
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.7 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.4 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)
Intermedijer 276
<1>H RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.7 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H)
Intermedijer 277
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H)
<19>F RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm -101.2
Intermedijer 278
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.67 (tl, 1 H), 7.55 (dd, 1 H)
DEI (70eV) : [M]+. = 284
Intermedijer 279
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.1 (s, 2 H)
Intermedijer 280
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.8 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 3.69 (s, 3 H)
<13>C RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 191, 138, 138, 136, 134, 133, 132, 130, 128, 109, 37
Intermedijer 281
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.9 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H)
Intermedijer 282
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.66 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 3.69 (s, 3 H)
Intermedijer 283
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.7-7.55 (m, 1 H), 7.7-7.55 (m, 5 H), 7.52 (t, 1 H)
Intermedijer 284
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.82 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.52 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H)
Intermedijer 285
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.5-7.37 (m, 5 H), 7 (dd, 1 H), 6.89 (df, 1 H), 3.9 (s, 3 H)
Intermedijer 286
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.89 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -55.59
Intermedijer 287
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.9 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.68 (dt, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (dt, 1 H), 7.01 (dt, 1 H), 6.95 (dt, 1 H)
<19>F RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm -109/-110
Intermedijer 288
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.63 (dt, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.29 (s, 4 H), 2.43 (s, 3 H)
Intermedijer 289
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.32 (2*d, 4 H), 4.48 (t, 1 H), 2.99 (hept., 1 H), 1.31 (d, 6 H)
Intermedijer 290
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.27 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.61 (dt, 1 H), 7.55 (2*m, 2 H), 7.46 (2*m, 2 H), 6.59 (dd, 1 H)
Intermedijer 291
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.99 (s, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 8.82 (df, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.6 (2*d, 4 H)
Intermedijer 292
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.85 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5 (d, 2 H)
Intermedijer 293
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.7 (s, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.8 (td, 1 H), 7.7 (td, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5 (dd, 1 H), 3.8/3.25 (2m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.4 (m, 2 H)
Procedura F : Opšti način izvođenja redukcione aminacije, koji polazi od intermedijera 21 (sinteza intermedijera 22 do 127).
U balon od 500 mL sa tri grla, na temperaturi sredine i u fluksu argona, sukcesivno se stave intermedijer 21 (14 g, 26.2 mmol), anhidrovani DCM (280 mL), aldehid (intermedijeri 213 do 293) (39.3 mmol, 1.5 eq), kao i MgSO4<(14 g). Posle>mešanja od 1h, deo po deo se doda NaBH(OAc)3(8.32 g, 39.3 mmol, 1.5 eq) i, reakciona smeša se ostavi na temperaturi sredine u toku 16h. Reakcija se prati pomoću LC/MS. Nerastvorne materije se filtriraju kroz mikrofiber i, ispiraju sa DCM (100 mL). Filtrat se onda ispere sa vodom (1 x 200 mL) zatim, sa zasićenim rastvorom NaCl (2 x 200 mL). Organska faza se osuši preko MgSO4i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se onda prečišćava putem flash hromatografije na silika gelu (330g) kako bi se dobili intermedijeri 22 do 127.
PRIMER 31 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 31 je dobijen polazeći od intermedijera 21 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.5-3.65 (2m, 2 H), 3.2 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 251.1154 (251.1160)
Analiza elemenata: C=42.65(43.20);H=7.23(7.65);N=11.24(11.20)
Intermedijer 22 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(3-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 22 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-fluoro-4-hidroksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.0 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5/3.33 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.85/2.3 (2*m, 2 H), 2.8/2.45 (dd, 2 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.42/1.35 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H)
PRIMER 32 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 32 je dobijen polazeći od intermedijera 22 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300/400 MHz, D2O) δ ppm 7.24 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 4.32/4.12 (2*d, 2 H), 3.68/3.3 (2*m, 2 H), 3.45/3.07 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.92/1.58 (2*m, 2 H), 1.58/1.46 (2*m, 2 H), 1.23/1.1 (2*m, 2 H)
<19>F RMN: (300/400 MHz, D2O) δ ppm -135.8
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 375.1455 (375.1480)
Analiza elemenata: C=51.71(51.34);H=6.44(6.46);N=7.64(7.48)
Intermedijer 23 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 23 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2,4-difluorobenzaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.44 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3-2.6/2.35 (m, 2 H), 3-2.6/2.52 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 1.39 (m, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.2 (m, 3 H), 0.82 (m, 2 H)
PRIMER 33 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 33 je dobijen polazeći od intermedijera 23 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.51 (m, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 4.37 (sl, 2 H), 3.69/3.33 (m, 2 H), 3.49/3.19 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.21/1.77 (m, 2 H), 1.95/1.49 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.28/1.14 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 377.1419 (377.1441)
Analiza elemenata: C=50.66(51.06);H=5.79(6.16);N=7.37(7.44)
Intermedijer 24 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 24 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3,5-difluoro-4hidroksi-benzaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.1 (sl, 1 H), 6.63 (d, 2 H), 4.1-3.8 (m, 2 H), 3.58-3.3 (m, 2 H), 3.58-3.3 (m, 2 H), 3-2.6/2.3 (2*m, 2 H), 3-2.6/2.49 (2*m, 2 H), 2-1.5 (m, 2 H), 2-1.5 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4/1.37 (2*s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 1.1-0.8 (m, 2 H)
PRIMER 34 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3,5-difluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 34 je dobijen polazeći od intermedijera 24 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300/400 MHz, D2O) δ ppm 7.1 (m, 2 H), 4.33/4.12 (2*d, 2 H), 3.69/3.31 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.78 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.25/1.13 (2*m, 2 H)
<19>F RMN: (300/400 MHz, D2O) δ ppm -132
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 393.1388 (393.1390)
Analiza elemenata: C=48.74(48.98);H=5.90(5.91);N=7.10(7.14)
Intermedijer 25 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[4-(difluorometil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 25 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-(difluorometil)benzaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.55-7.4 (dd, 4 H), 7 (t, 1 H), 4.1-3.85 (m, 2 H), 3.7-3.5 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H).
PRIMER 35 : 3-(4-aminobutil)-1-[[4-(difluorometil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 35 je dobijen polazeći od intermedijera 25 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.6 (d, 4 H), 6.85 (t, 1 H), 4.5/4.3 (m, 2 H), 3.8-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.35 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 2 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3-1.1 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 26
<19>F RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm -110
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 391.1583 (391.1598)
Analiza elemenata: C=51.85(52.31);H=6.46(6.45);N=7.04(7.18)
Intermedijer 26 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-l-[[4-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 26 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-hidroksi-3-(trifluorometil)benzaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.45 (masivna, 1 H), 7.4 (sl, 1 H), 7.34 (dl, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 4.1-3.85 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.38 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.88 (m, 2 H)
PRIMER 36 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[4-hidroksi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 36 je dobijen polazeći od intermedijera 26 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.68 (df, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.38/4.2 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.25/1.11 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 425.1453 (425.1453)
Analiza elemenata: C=48.19(48.12);H=5.16(5.70);N=6.72(6.60)
Intermedijer 27 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(3-hloro-5-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 27 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-hloro-5-fluoro-4-hidroksibenzaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.26 (sl, 1 H), 7.12 (sl, 1 H), 7.07 (dl, 1 H), 4.06/3.98 (2quad, 2 H), 3.47 (AB, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3-2.26 (m, 4 H), 1.94 (m, 4 H), 1.41/1.37 (2s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25/1.21 (2t, 3 H), 0.92 (m, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -131.7
<31>P RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -43
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 693.308 (693.3083)
PRIMER 37 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3-hloro-5-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 37 je dobijen polazeći od intermedijera 27 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.3 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 4.31/4.12 (2*d, 2 H), 3.69/3.3 (2*dd, 2 H), 3.45/3.09 (2*dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.24/1.77 (2*m, 2 H), 1.93/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.47 (2*m, 2 H), 1.27/1.13 (2*m, 2 H)
<19>F RMN : (400 MHz, D2O) δ ppm -131.6
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 409.1091 (409.1095)
Analiza elemenata: C=47.25(47.01);H=5.75(5.67);N=6.92(6.85)
Intermedijer 28 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 28 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2,3-dihidrobenzofuran-5-karbaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.13 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.5 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.55-3.3 (m, 4 H), 3.15 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 1.91 (m, 4 H), 1.39 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.87 (m, 2 H)
PRIMER 38 : 3-(4-aminobutil)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 38 je dobijen polazeći od intermedijera 28 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.34 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.59 (t, 2 H), 4.14/3.68 (dd, 2 H), 3.68/3.28 (m, 2 H), 3.47/3.06 (m, 2 H), 3.22 (t, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.76 (m, 2 H), 1.93/1.47 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 383.1725 (383.1735)
Analiza elemenata: C=55.92(56.54);H=6.71(7.12);N=7.17(7.33)
Intermedijer 29 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-okso-3H-1,3-benzoksazol-6-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 29 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3H-1,3-benzoksazolkarbaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.55 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.65 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.05-2.3 (m, 4 H), 2.05-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9-0.7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 682.3461 (682.3468)
PRIMER 39 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-okso-3H-1,3-benzoksazol-6-il) metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 39 je dobijen polazeći od intermedijera 29 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.4 (s, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.45/4.25 (2dd, 2 H), 3.8-3.6 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.65-1.4 (m, 3 H), 1.25/1.1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 398.1455 (398.1480)
Analiza elemenata: C=51.17(51.39);H=5.85(6.09);N=10.49(10.57)
Intermedijer 30 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-(1H-benzimidazol-5-ilmetil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 30 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 1H-benzimidazol-5-karbaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.4 (sl, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.7-7.3 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.72/3.54 (2*d, 2 H), 3.45-3.2 (m, 2 H), 2.97/2.33 (2*m, 2 H), 2.85/2.48 (2*m, 2 H), 2.02-1.85 (m, 2 H), 2.02-1.85 (m, 2 H), 1.39/1.34 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.81 (m, 2 H)
PRIMER 40 : 3-(4-aminobutil)-1-(1H-benzimidazol-5-ilmetil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 40 je dobijen polazeći od intermedijera 30 prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 7.77 (df, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 4.53/4.34 (2*d, 2 H), 3.73/3.36 (2*m, 2 H), 3.47/3.12 (2*m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.23/1.78 (2*m, 2 H), 1.91/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.45 (2*m, 2 H), 1.18/1.04 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 381.1692 (381.1691)
Analiza elemenata : C=54.46(53.68);H=6.00(6.62);N=14.67(14.73)
Intermedijer 31 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(2-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 31 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-fluoro-4-metoksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (t, 1 H), 6.78 (2*m, 2 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57/3.46 (2*d, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.93/2.32 (2*m, 2 H), 2.81/2.47 (2*dd, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.42/1.36 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
PRIMER 41 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-fluoro-4-hidroksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 41 je dobijen polazeći od intermedijera 31, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.21 (t, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.58/3.19 (m, 2 H), 3.38/3.04 (dd, 2 H), 2.84 (m, 2 H), 2.1/1.65 (m, 2 H), 1.84/1.5 (m, 2 H), 1.5/1.38 (m, 2 H), 1.17/1.04 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 375.1486 (375.1485)
Analiza elemenata: C=51.05(51.34);H=5.28(6.46);N=7.76(7.48)
Intermedijer 32 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(6-okso-1H-piridin-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 32 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 6-hidroksinikotinaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.21 (df, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.32/3.19 (2*d, 2 H), 2.9/2.28 (2*m, 2 H), 2.8/2.44 (2*dd, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42/1.38 (2*s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 1.1-0.85 (m, 2 H)
PRIMER 42 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(6-okso-1H-piridin-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 42 je dobijen polazeći od intermedijera 32, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.74 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.17 (AB, 2 H), 3.69/3.31 (2m, 2 H), 3.45/3.09 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.79 (2m, 2 H), 1.94/1.49 (2m, 2 H), 1.61 (quint., 2 H), 1.29/1.14 (2m, 2 H)
<31>P RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 25.8
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 358.1537 (358.1531)
Analiza elemenata: C=50.77(50.42);H=6.41(6.77);N=11.96(11.76)
Intermedijer 33 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-(1-benzofuran-5-ilmetil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 33 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 5-formilbenzofurana, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.98 (df, 1 H), 7.55 (df, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.91 (df, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.72/3.51 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.98/2.35 (2*dd, 2 H), 2.81/2.48 (2*dd, 2 H), 2-1.65 (m, 2 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H)
PRIMER 43 : 3-(4-aminobutil)-1-(1-benzofuran-5-ilmetil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 43 je dobijen polazeći od intermedijera 33, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.79 (df, 1 H), 7.76 (df, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31/4.5 (2*d, 2 H), 6.91 (df, 1 H), 3.72/3.33 (2*dd, 2 H), 3.49/3.11 (2*dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2*m, 2 H), 1.91/1.57 (2*m, 2 H), 1.57/1.45 (2*m, 2 H), 1.2/1.15 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 381.1577 (381.1579)
Analiza elemenata: C=56.67(56.84);H=6.52(6.62);N=7.42(7.36)
Intermedijer 34 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-hidroksi-2-metilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 34 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-metoksi-2-metilbenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.05 (d, 1 H), 6.75 (df, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.5/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9/2.41 (2*m, 2 H), 2.8/2.29 (2*m, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 2.02-1.79 (masivna, 2 H), 2.02-1.79 (masivna, 2 H), 1.42/1.36 (2*s, 27 H), 1.32 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 44 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-2-metilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 44 je dobijen polazeći od intermedijera 34, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.25 (d, 1 H), 6.81 (df, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 4.29/4.22 (2*d, 2 H), 3.69/3.32 (2*dd, 2 H), 3.49/3.18 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19/1.75 (2*m, 2 H), 1.94/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.5 (2*m, 2 H), 1.27/1.12 (2*m, 2 H)<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 26
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 371.1739 (371.1735)
Analiza elemenata: C=54.81(55.13);H=6.88(7.35);N=7.52(7.56)
Intermedijer 35 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 35 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 4.1-3.9 (quad., 2 H), 3.65-3.55 (d, 2 H), 3.4-3.3 (m, 2 H), 2.9-2.35 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.55-1.35 (m, 2 H), 1.4-1.35 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85-0.75 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 45
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -112
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 677.3146 (677.3133)
PRIMER 45 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-hloro-4-fluorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 45 je dobijen polazeći od intermedijera 35, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.18 (td, 1 H), 4.43 (si, 2 H), 3.7/3.4 (m, 2 H), 3.5/3.26 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.22/1.78 (m, 2 H), 1.95/1.62 (m, 2 H), 1.62/1.5 (m, 2 H), 1.28/1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 393.1149 (393.1146)
Analiza elemenata: C=49.40(48.93);H=5.31(5.90);N=7.17(7.13)
Intermedijer 36 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 36 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(4-fluorofenil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5-7.2 (m, 4 H), 7.5-7.2 (m, 4 H), 4.08-3.73 (m, 2 H), 3.52/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.62/2.33 (2*m, 2 H), 2.8-2.62/2.2 (2*m, 2 H), 1.98-1.63 (m, 2 H), 1.98-1.63 (m, 2 H), 1.4/1.32 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.21/1.18 (2*t, 3 H), 0.9-0.6 (m, 2 H)
PRIMER 46 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 46 je dobijen polazeći od intermedijera 36, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35 (dd, 2 H), 7.24 (dd, 2 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.39/3.1 (2*m, 2 H), 3.19/2.88 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.85/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.35 (2*m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 435.1850 (435.1848)
Analiza elemenata: C=60.73(60.82);H=5.96(6.50);N=6.73(6.45)
Intermedijer 37 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2-fluorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 37 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(2-fluorofenil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52 (d, 1 H), 7.45/7.42 (t, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.2 (d, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 2.67/2.29 (m, 2 H), 2.67/2.13 (m, 2 H), 1.95-1.6 (m, 2 H), 1.95-1.6 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 47 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 47 je dobijen polazeći od intermedijera 37, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.66 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.6-4 (masivna, 2 H), 3.7-2.7 (masivna, 2 H), 3.7-2.7 (masivna, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.14/1.69 (m, 2 H), 1.87/1.37 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.15/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 435.1855 (435.1848)
Analiza elemenata: C=60.87(60.82);H=6.12(6.50);N=6.42(6.45)
Intermedijer 38 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2,5-dihlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 38 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(2,5-dihlorofenil) benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65-7.1 (m, 7 H), 4.05-3.85 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.8-2.3 (m, 4 H), 2.2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8-0.5 (m, 2 H)
PRIMER 48 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,5-dihlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 48 je dobijen polazeći od intermedijera 38, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.3 (m, 7 H), 4.45/4.21/4.02 (m, 2 H), 3.75/3.1 (2*m, 2 H), 3.75/3.1 (2*m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.2/1.65 (2*m, 2 H), 1.95/1.65 (2*m, 2 H), 1.65/1.15 (2*m, 2 H), 1.45/1.15 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 485.1184 (485.1163)
Analiza elemenata: C=54.33(54.44);H=4.99(5.61);N=5.86(5.77)
Intermedijer 39 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-(3-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 39 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 241, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7 (d, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.85-2.65 (m, 2 H), 2.35 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.6 (m, 3 H), 1.45-1.3 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 49 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(3-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 49 je dobijen polazeći od intermedijera 39, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.1 (m, 13 H), 4.25 (d, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 3.4-3.2 (m, 1 H), 3.15-2.9 (m, 2 H), 2.75-2.55 (m, 3 H), 2.05 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 1 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 493.2256 (493.2256)
Analiza elemenata: C=68.08(68.28);H=6.02(6.75);N=5.71(5.69)
Intermedijer 40 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butill-4-etoksi-1-[(2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 40 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 240, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (d, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 7.9 (s, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.65/3.45 (2*d, 2 H), 3.45-3.2 (m, 2 H), 3.3-2.6 (m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.65 (m, 3 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 50 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 50 je dobijen polazeći od intermedijera 40, prema prethodno opisanoj proceduri D e.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (d, 1 H), 7.9/7.85 (2*m, 2 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6-7.4 (m, 5 H), 7.3 (m, 2 H), 4.35/4.2 (2dd, 2 H), 3.4-3.2 (m, 1 H), 3.15-2.9 (m, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.7 (dd, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65-1.35 (m, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.85 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 467.2090 (467.2099)
Analiza elemenata: C=67.58(66.94);H=6.40(6.70);N=5.73(6.00)
Intermedijer 41 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2,6-dihlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 41 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 242, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65-7.5 (m, 3 H), 7.5-7.3 (m, 3 H), 7.1 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (2*d, 2 H), 2.85-2.1 (m, 4 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.6-1.15 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2*s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 0.95 (m, 2 H)
PRIMER 51 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,6-dihlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 51 je dobijen polazeći od intermedijera 41, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.5/7.2 (m, 3 H), 7.5-7.3 (m, 2 H), 7.12 (d, 1 H), 3.38/3.21 (2*d, 2 H), 2.82/2.38 (2*dd, 2 H), 2.65/2.22 (2*m, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 1.85/1.71 (2*m, 2 H), 1.7/1.35 (2*m, 2 H), 1.32/0.8 (2*m, 2 H), 1.32/0.8 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 485.1169 (485.1163)
Analiza elemenata: C=54.71(54.44);H=5.14(5.61);N=5.81(5.77)
Intermedijer 42 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-metil-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 42 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i formaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 3.98 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.49/2.2 (2m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.92 (m, 4 H), 1.5 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.25/1 (2m, 2 H), 1.2 (t, 3 H)
PRIMER 52 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-metil-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 52 je dobijen polazeći od intermedijera 42, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (t, 1 H), 3.2 (dd, 1 H), 3 (t, 2 H), 2.9 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4/1.25 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 265.1300 (265.1317)
Analiza elemenata: C=45.59(45.45);H=7.97(8.01);N=10.61(10.60)
Intermedijer 43 : terc-butil 3-{4-[bis-(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-(2-feniletil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 43 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i fenilacetaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3-7.15 (m, 5 H), 3.98 (m, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.05-2.3 (m, 8 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (m+2s, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 1.18/0.9 (2m, 2 H)
PRIMER 53 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(2-feniletil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 53 je dobijen polazeći od intermedijera 43, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 3.1 (m, 3 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.5-1.1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 355.1777 (355.1786)
Analiza elemenata: C=57.63(57.62);H=7.36(7.68);N=7.90(7.90)
Intermedijer 44 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-pentil-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 44 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 1-pentanala, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 3.98 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.49/2.25 (2m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.45 (m, 4 H), 1.25/1 (2m, 6 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85 (t, 3 H)
PRIMER 54 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-pentil-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 54 je dobijen polazeći od intermedijera 44, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.15/3 (2m, 5 H), 2.27 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85-1.6 (m, 5 H), 1.5/1.41 (2m, 2 H), 1.3 (m, 5 H), 0.85 (t, 3 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 321.1923 (321.1943)
Analiza elemenata: C=52.77(52.49);H=8.93(9.12);N=9.00(8.74)
Intermedijer 45 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino-butil}-4-etoksi-1-(naftalen-1-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 45 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 1-naftaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.29 (d, 1 H), 7.9/7.85 (2d, 2 H), 7.6-7.4 (m, 4 H), 3.95 (AB, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.2-2.8 (m, 4 H), 2.4/2 (2m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.4/1.3 (2s, 27 H), 1.22 (t, 3 H), 1.05/0.75 (2m, 2 H), 0.5/0.2 (2m, 2 H)
PRIMER 55 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-(naftalen-1-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 55 je dobijen polazeći od intermedijera 45, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (m, 3 H), 7.6-7.3 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 3.55/3.28 (2m, 2 H), 3.4/3.15 (2dd, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2/1.6 (2m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.5-1.25 (m, 3 H), 1/0.9 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 391.1778 (391.1786)
Analiza elemenata: C=61.34(61.53);H=6.58(6.97);N=7.01(7.18)
Intermedijer 46 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butill-1-(cikloheksilmetil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 46 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i cikloheksanala, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 4 (m, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.48/2.25 (2m, 2 H), 2.15 (dd, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H), 1.65/1.4/0.8 (3m, 10 H), 1.45 (m, 3 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.2 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1 (m, 1 H)
PRIMER 56 : 3-(4-aminobutil)-1-(cikloheksilmetil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 56 je dobijen polazeći od intermedijera 46, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.7/3.25 (2m, 2 H), 3.55/3.15 (2dd, 2 H), 3.1-2.9 (t+2dd, 4 H), 2.25 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85-1.55 (m, 9 H), 1.52/1.41 (2m, 2 H), 1.3/1.1 (m, 4 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 347.2095 (347.2099)
Analiza elemenata: C=55.29(55.48);H=9.08(9.02);N=7.95(8.09)
Intermedijer 47 : terc-butil 3-{4-bis[terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-(naftalen-2-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 47 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-naftaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (m, 3 H), 7.8 (s, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.8 (d, 1 H), 3.6 (m, 3 H), 3.35/3.2 (2m, 2 H), 3.1-2.75 (2m, 2 H), 2.4 (m, 1 H), 2.05-1.8 (m, 3 H), 1.4-0.7 (m, 4 H), 1.38 (3s, 27 H), 1.22 (t, 3 H)
PRIMER 57 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-(naftalen-2-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 57 je dobijen polazeći od intermedijera 47, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.95-7.9 (m, 4 H), 7.6-7.5 (m, 3 H), 4.5;4.3 (d, 2*1H H), 3.65 (m, 1 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.9-1.7 (m, 2 H), 1.55-1.4 (m, 3 H), 1.15-0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 391.1778 (391.1786)
Analiza elemenata: C=61.31(61.53);H=6.56(6.97);N=7.15(7.18)
Intermedijer 48 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(4-hlorofenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 48 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-hlorobenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.4 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
PRIMER 58 : 3-(4-aminobutil)-1-[(4-hlorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 58 je dobijen polazeći od intermedijera 48, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5/7.45 (2d, 4 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.33 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 375.1242 (375.1240)
Analiza elemenata: C=50.89(51.27);H=6.01(6.45);N=7.44(7.47)
Intermedijer 49 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-fluorofenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 49 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-fluorobenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.35 (m, 2 H), 7.15 (t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.65-3.3 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.9/0.8 (2m, 2 H)
PRIMER 59 : 3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 59 je dobijen polazeći od intermedijera 49, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (dd, 2 H), 7.2 (t, 2 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.31 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 359.1532 (359.1535)
Analiza elemenata: C=53.65(53.63);H=6.20(6.75);N=7.83(7.82)
Intermedijer 50 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-(furan-2-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 50 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-furaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.62/3.52 (AB, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3/2.65 (m, 2 H), 2.96/2.52 (m, 2 H), 2.7-1.8 (m, 4 H), 1.5/1.46 (m, 30 H), 1.3 (t, 3 H), 1.01 (m, 1 H)
<31>P RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 46.14
PRIMER 60 : 3-(4-aminobutil)-1-(furan-2-ilmetil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 60 je dobijen polazeći od intermedijera 50, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (si, 1 H), 6.7 (tf, 1 H), 6.5 (tf, 1 H), 4.45/4.32 (2d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.52/3.12 (2*m, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2*m, 2 H), 1.95/1.5 (2*m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.32/1.2 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 331.1422 (331.1422)
Analiza elemenata: C=50.48(50.91);H=6.48(7.02);N=8.37(8.48)
Intermedijer 51 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 51 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-trifluorometilbenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.71 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.72/3.51 (2*d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
PRIMER 61 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 61 je dobijen polazeći od intermedijera 51, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 4.5/4.3 (AB, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.39/3.11 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.49 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm -62.5
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 24
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 409.1510 (409.1504)
Analiza elemenata: C=49.86(50.00);H=5.32(5.92);N=6.83(6.86)
Intermedijer 52 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 52 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-metoksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.2 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.6/3.32 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (s+m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
PRIMER 62 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 62 je dobijen polazeći od intermedijera 52, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.41 (d, 2 H), 7.02 (d, 2 H), centar na 4.25 (AB, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.45/3.08 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 371.1712 (371.1730)
Analiza elemenata: C=54.93(55.13);H=7.41(7.35);N=7.56(7.56)
Intermedijer 53 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 53 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-tiofenaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.6/3.49 (AB, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3/2.8 (m, 2 H), 2.8/2.45 (m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m, 29 H), 1.2 (t, 3 H), 0.95/0.85 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 47/45
PRIMER 63 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(tiofen-3-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 63 je dobijen polazeći od intermedijera 53, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.71/3.32 (m, 2 H), 3.48/3.06 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.25/1.77 (m, 2 H), 1.93/1.46 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.13 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 347.1182 (347.1189)
Analiza elemenata: C=48.14(48.55);H=6.55(6.69);N=7.87(8.09);S=8.65(9.26)
Intermedijer 54 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-hidroksi-3-metoksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 54 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-hidroksi-3-metoksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.8 (s, 1 H), 6.8 (df, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.49/3.31 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1/0.85 (2m, 2 H)
PRIMER 64 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-3-metoksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 64 je dobijen polazeći od intermedijera 54, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.09 (m, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 4.3/4.13 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45/3.07 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2*m, 2 H), 1.92/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.48 (2*m, 2 H), 1.23/1.11 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 387.1665 (387.1685)
Analiza elemenata: C=53.10(52.85);H=7.01(7.04);N=7.30(7.25)
Intermedijer 55 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(2-karboksifenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 55 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-formilbenzoata, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 4.05/3.4 (2d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 3 H), 3.3/3.2 (2m, 2 H), 3-2.35 (m, 4 H), 2 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 3 H), 1.4/1.3 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.5/0.35 (2m, 2 H)
PRIMER 65 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-karboksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 65 je dobijen polazeći od intermedijera 55, prema prethodno opisanoj proceduri D.
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 385.1504 (385.1523)
Analiza elemenata: C=53.42(53.12);H=6.25(6.56);N=7.40(7.29)
Intermedijer 56 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(3-hloro-4-hidroksifenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 56 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-hloro-4-hidroksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.05 (m, 1 H), 7.22 (df, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5/3.31 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.1-0.8 (2m, 2 H)
PRIMER 66 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3-hloro-4-hidroksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 66 je dobijen polazeći od intermedijera 56, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.42 (df, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.27/4.07 (2*d, 2 H), 3.62/3.22 (2*m, 2 H), 3.39/3 (2*m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.18/1.7 (2*m, 2 H), 1.85/1.52 (2*m, 2 H), 1.52/1.4 (2*m, 2 H), 1.18/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 391.1189 (391.1189)
Analiza elemenata: C=49.09(49.17);H=6.02(6.19);N=7.18(7.17)
Intermedijer 57 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-hidroksi-3-(trifluorometoksi)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 57 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-hidroksi-3-(trifluorometil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.1 (m, 1 H), 7.15 (df, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5/3.4 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.1-0.8 (2m, 2 H)
PRIMER 67 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[4-hidroksi-3-(trifluorometoksi)fenil] metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 67 je dobijen polazeći od intermedijera 57, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.44 (df, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.38/4.13 (2*d, 2 H), 3.7/3.31 (2*dd, 2 H), 3.44/3.07 (2*dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.78 (2*m, 2 H), 1.94/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.46 (2*m, 2 H), 1.21/1.1 (2*m, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm -58.3
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 26
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 441.1403 (441.1402)
Analiza elemenata: C=46.46(46.37);H=4.98(5.49);N=6.42(6.36)
Intermedijer 58 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 58 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3,5-dimetil-4-hidroksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.09 (s, 1 H), 6.8 (s, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.21 (2d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2.15 (s, 6 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95-0.82 (2m, 2 H)
PRIMER 68 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 68 je dobijen polazeći od intermedijera 58, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.1 (s, 2 H), 4.25-4.1 (d, 2 H), 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.25 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.2 (s, 6 H), 2.2/1.75 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.3-1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 385.1889 (385.1892)
Analiza elemenata: C=55.50(56.24);H=7.07(7.60);N=7.16(7.29)
Intermedijer 59 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 59 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-formilpiridina, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.5 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.65/3.52 (2x2d, 2 H), 3.45 (2m, 2 H), 2.95-2.3 (m, 4 H), 1.98 (m, 4 H), 1.5-1.35 (m+s, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 1.05 (m, 2 H)
PRIMER 69 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 69 je dobijen polazeći od intermedijera 59, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.5 (d, 2 H), 8.05 (m, 3 H), 7.3 (d, 2 H), 3.55 (AB, 2 H), 3.05/2.3 (2m, 2 H), 2.7 (m, 3 H), 2.5 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65-1.15 (m, 7 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 342.1577 (342.1582)
Analiza elemenata: C=52.56(52.78);H=6.70(7.09);N=12.22(12.31)
Intermedijer 60 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 60 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-formilpiridina, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.5 (d+s, 2 H), 7.7 (2dd, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.65/3.52 (2x2d, 2 H), 3.45 (2m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m+s, 30 H), 1.22 (2t, 3 H), 0.82 (m, 1H)
PRIMER 70 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 70 je dobijen polazeći od intermedijera 60, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (s+d, 2 H), 8 (dd, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 4.4 (AB, 2 H), 3.7 (m, 1 H), 3.4 (m, 2 H), 3.18 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (2m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.21/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 342.1568 (342.1582)
Analiza elemenata: C=52.32(52.78);H=6.66(7.09);N=12.32(12.31)
Intermedijer 61 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 61 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-formilpiridina, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.5 (df, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.42/7.25 (2dd, 2 H), 4.1-3.9 (2m, 2 H), 3.71/3.6 (2AB, 2 H), 3.5-3.35 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2.0-2.9 (m, 4 H), 1.45/1.35 (3s, 27 H), 1.4/1-0.8 (3m, 4 H), 1.22 (2t, 3 H)
PRIMER 71 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 71 je dobijen polazeći od intermedijera 61, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (dd, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), centré à 4.41 (AB, 2 H), 3.75/3.4 (2m, 2 H), 3.55/3.3 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3/1.78 (2m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.5 (m, 1 H), 1.3/1.2 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 342.1592 (342.1582)
Analiza elemenata: C=52.72(52.78);H=6.92(7.09);N=12.25(12.31)
Intermedijer 63 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-(2-cikloheksiletil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 63 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-cikloheksilacetaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 3.98 (m, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.5-2.2 (m, 4 H), 2-0.8 (m, 19 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45/1.4 (2s, 27 H), 1.2 (t, 3 H)
PRIMER 73 : 3-(4-aminobutil)-1-(2-cikloheksiletil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 73 je dobijen polazeći od intermedijera 63, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.7-3.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 3.15 (m, 3 H), 3 (t, 2 H), 2.22/1.8 (2m, 2 H), 2 (m, 1 H), 1.7-0.85 (m, 17 H), 1.65 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 361.2257 (361.2256)
Analiza elemenata: C=56.25(56.65);H=8.92(9.23);N=7.49(7.77)
Intermedijer 64 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(4-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 64 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-fenilbenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.69 (2d, 4 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.7/3.45 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.05-2.3 (m, 4 H), 2.05-1.65 (m, 4 H), 1.4 (m+2s, 29 H), 1.22 (2t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H)
PRIMER 74 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(4-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 74 je dobijen polazeći od intermedijera 64, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (d, 2 H), 7.7 (d, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5 (t, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 4.45/4.28 (2d, 2 H), 3.75/3.35 (2m, 2 H), 3.5/3.15 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 417.1932 (417.1943)
Analiza elemenata: C=63.25(63.45);H=6.64(7.02);N=6.55(6.73)
Intermedijer 65 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(3-fenoksifenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 65 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-fenoksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.38 (2t, 3 H), 7.15 (t, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.95 (si, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.6/3.45 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.6 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
PRIMER 75 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(3-fenoksifenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 75 je dobijen polazeći od intermedijera 65, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5-7.3 (2t, 3 H), 7.2-6.95 (m, 6 H), centar na 4.2 (AB, 2 H), 3.65/3.25 (2m, 2 H), 3.4/3 (2dd, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.19/1.7 (2m, 2 H), 1.88/1.4 (2m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.2-1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 433.1891 (433.1892)
Analiza elemenata: C=60.90(61.10);H=6.58(6.76);N=6.34(6.48)
Intermedijer 66 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-(3-fenilpropil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 66 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-fenilpropanala, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.29 (t, 2 H), 7.15 (d+t, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 2.9-2.2 (m, 4 H), 2.59 (t, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 7 H), 1.5 (m, 1 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.25/1 (2m, 2 H), 1.2 (2t, 3 H)
PRIMER 76 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(3-fenilpropil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 76 je dobijen polazeći od intermedijera 66, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (t, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 3.62/3.28 (2m, 2 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.11 (m, 3 H), 3 (td, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 2.09 (m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.38/1.22 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 369.195 (369.1943)
Analiza elemenata: C=58.46(58.68);H=7.45(7.93);N=7.54(7.60)
Intermedijer 68 : terc-butil 3-14-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(4-fenoksifenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 68 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-fenoksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.4 (t, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 6.98 (2d, 4 H), 3.99 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2d, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3-2.25 (m, 4 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
PRIMER 78 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(4-fenoksifenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 78 je dobijen polazeći od intermedijera 68, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN : (400 MHz, D2O) δ ppm 7.44 (d, 2 H), 7.41 (t, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.08 (d, 2 H), 7.08 (d, 2 H), 4.38/4.21 (2d, 1+1 H), 3.7/3.31 (m+m, 1+1 H), 3.5/3.1 (2d, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.23/1.77 (m+m, 1+1 H), 1.93/1.48 (m+m, 1+1 H), 1.6 (quint., 2 H), 1.24/1.13 (m+m, 1+1 H)
<13>C RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 177.6, 158.2, 155.7, 132.1, 130, 124.3, 124.1, 119.3, 118.7, 59.4, 51.6, 50.9, 38.8, 27, 26.6, 24.8, 20
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 433.1884 (433.1892)
Analiza elemenata: C=60.77(61.10);H=6.27(6.76);N=6.42(6.48)
PRIMER 79 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(2-fenilmetoksietil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Intermedijer 79 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i benziloksiacetaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.42 (m, 5 H), 4.63 (d, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 3.82 (t, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 2.92 (t, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.61 (quint, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.21 (m, 2 H)<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25.6
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 385.1883 (385.1892)
PRIMER 80 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-(2-hidroksietil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 80 je dobijen polazeći od intermedijera 79, prema prethodno opisanoj proceduri E.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 3.9 (m, 2 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.29 (t, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.29 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.67 (quint, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 295.1424 (295.1422)
Analiza elemenata: C=44.08(44.90);H=7.66(7.88);N=9.23(9.52)
Intermedijer 69 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(3-hlorofenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 69 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-hlorobenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.4-7.2 (m, 4 H), 3.99 (m, 2 H), 3.62/3.43 (AB, 1+1 H), 3.38 (m, 2 H), 2.92/2.36 (m)+(m, 1+1 H), 2.73/2.47 (m)+(m, 1+1 H), 1.96 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.37/1.33 (2*(s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.81 (m, 2 H)
<13>C RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 127-130, 152.3, 60.9, 60.6, 54.9, 51.6, 45.6, 28.9, 28.9, 27.6, 24.7, 20.6, 133.2, 81.8/81.1
PRIMER 81 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3-hlorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 81 je dobijen polazeći od intermedijera 69, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.52-7.35 (m, 4 H), centar na 4.32 (AB, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.5/3.12 (2dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.48 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 375.1256 (375.1240)
Analiza elemenata: C=51.26(51.27);H=6.32(6.45);N=7.43(7.47)
Intermedijer 70 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(3-hidroksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 70 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-hidroksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.7-6.55 (m, 3 H), 3.98 (m, 2 H), 3.52/3.4 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.4 (2s, 27 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95/0.82 (2m, 2 H)
PRIMER 82 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(3-hidroksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 82 je dobijen polazeći od intermedijera 70, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (t, 1 H), 7-6.9 (m, 3 H), centar na 4.18 (AB, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.45/3.1 (2dd, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.92/1.48 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 357.1573 (357.1579)
Analiza elemenata: C=53.22(53.93);H=6.98(7.07);N=7.72(7.86)
Intermedijer 71 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-hidroksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 71 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-hidroksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.7 (d, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.3 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 0.95/0.82 (2m, 2 H)
PRIMER 83 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 83 je dobijen polazeći od intermedijera 71, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (d, 2 H), 6.95 (d, 2 H), centar na 4.25 (AB, 2 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.48/3.05 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.21/1.75 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 357.1572 (357.1579)
Analiza elemenata : C=53.24(53.93);H=6.89(7.07);N=7.57(7.86)
Intermedijer 72 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-(furan-3-ilmetil)-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 72 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-furaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.61/7.55 (2sl, 2 H), 6.39 (si, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.49/3.33 (2d, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.4 (2s+m, 29 H), 1.2 (2t, 3 H), 1.05/0.9 (2m, 2 H)
PRIMER 84 : 3-(4-aminobutil)-1-(furan-3-ilmetil)-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 84 je dobijen polazeći od intermedijera 72, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.71 (si, 1 H), 7.59 (si, 1 H), 6.58 (si, 1 H), centar na 4.22 (AB, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.55/3.08 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.8 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.31/1.18 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 331.1431 (331.1422)
Analiza elemenata: C=50.45(50.91);H=6.72(7.02);N=8.39(8.48)
Intermedijer 73 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(2-hidroksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 73 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-hidroksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 7.1 (d+t, 2 H), 6.78 (d+t, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.62/3.52 (2d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3-2.3 (m, 4 H), 2-1.8 (m, 4 H), 1.42/1.38 (m+2s, 29 H), 1.21 (2t, 3 H), 0.98/0.85 (2m, 2 H)
PRIMER 85 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-hidroksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 85 je dobijen polazeći od intermedijera 73, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.39 (t, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.95 (d+t, 2 H), 4.28 (AB, 2 H), 3.65/3.28 (2m, 2 H), 3.52/3.2 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2/1.72 (2m, 2 H), 1.98/1.5 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.3/1.18 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 357.1591 (357.1579)
Analiza elemenata: C=53.22(53.93);H=6.97(7.07);N=7.71(7.86)
Intermedijer 74 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(4-hidroksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 74 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(4-hidroksifenil) benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (td, 2 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 3.93 (quad., 2 H), 3.54/3.36 (d, 2 H), 3.28 (t, 2 H), 2.85-2.15 (m, 2 H), 2.85-2.15 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.47-1.3 (s, 27 H), 1.47-1.3 (s, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 45.3
PRIMER 86 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(4-hidroksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 86 je dobijen polazeći od intermedijera 74, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.55-7.45 (2td, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7 (d, 2 H), 4.36 (dd, 2 H), 3.35/3.1 (2m, 2 H), 3.2/2.85 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.05/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-0.95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 433.1893 (433.1892)
Analiza elemenata: C=61.11(61.10);H=6.10(6.76);N=6.68(6.48)
Intermedijer 75 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 75 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-fenil-1H-pirazol-4-karboksaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13-12.5 (m, 1 H), 7.9-7.3 (m, 6 H), 4.05-3.9 (m, 2 H), 3.45 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 6 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 691.3829 (691.3835)
PRIMER 87 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 87 je dobijen polazeći od intermedijera 75, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.95 (si, 1 H), 7.6-7.5 (m, 5 H), 4.45 (dd, 2 H), 3.55/3.15 (2m, 2 H), 3.05/2.7 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.7 (m, 2 H), 1.8/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.95/0.7 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1865 (407.1848)
Analiza elemenata: C=55.99(56.15);H=6.40(6.70);N=13.79(13.79)
Intermedijer 76 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 76 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(4-metoksifenil) benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.47 (d, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.54/3.37 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.74/2.22 (m, 2 H), 2.74/2.33 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 88 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 88 je dobijen polazeći od intermedijera 76, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.1 (d, 2 H), 4.44/4.29 (2*d, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.19/2.94 (m, 2 H), 3.19/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.08/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 447.2046 (447.2048)
Analiza elemenata: C=62.04(61.87);H=6.38(7.00);N=6.05(6.27)
Intermedijer 77 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(4-fenil-1H-pirazol-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 77 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-fenil-1H-pirazol-3-karboksaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13-12.5 (m, 1 H), 8 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.35 (t, 2 H), 7.2 (t, 1 H), 4.1-3.9 (m, 2 H), 3.8-3.35 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15-2.3 (m, 4 H), 2.1-1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4-1.2 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 89 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(4-fenil-1H-pirazol-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 89 je dobijen polazeći od intermedijera 77, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 5 H), 4.65-4.4 (dd, 2 H), 3.55/3.15 (2m, 2 H), 3.15/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.65 (2m, 2 H), 1.8/1.25 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.95/0.75 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1844 (407.1848)
Analiza elemenata: C=56.58(56.15);H=6.24(6.70);N=13.79(13.79)
Intermedijer 78 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(5-fenil-1,3-oksazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 78 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 5-fenil-1,3-oksazol-4-karboksaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 7.78 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.68 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.05/2.5 (2m, 2 H), 2.95/2.65 (2m, 2 H), 2.05-1.7 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H)
PRIMER 90 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(5-fenil-1,3-oksazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 90 je dobijen polazeći od intermedijera 78, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H), 7.6-7.5 (m, 3 H), 4.55 (dd, 2 H), 3.65/3.3 (2m, 2 H), 3.4/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.71 (2m, 2 H), 1.9/1.35 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.05/0.95 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 408.1689 (408.1688)
Analiza elemenata: C=55.52(56.02);H=6.16(6.43);N=10.20(10.31)
Intermedijer 79 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(1,2-oksazol-5-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 79 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 218, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.55-7.4 (m, 3 H), 6.75 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.85/3.5 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.95/2.4 (2m, 2 H), 2.8/2.55 (2m, 2 H), 2.1-1.6 (2m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 0.9-0.5 (m, 2 H)
PRIMER 91 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(1,2-oksazol-5-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 91 je dobijen polazeći od intermedijera 79, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.65-7.55 (m, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 4.7/4.4 (dd, 2 H), 3.85/3.2 (2m, 2 H), 3.5/3.2 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 408.1685 (408.1688)
Analiza elemenata: C=55.14(56.02);H=5.95(6.43);N=10.14(10.31)
Intermedijer 80 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-pirazol-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 80 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.04 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.55-7.35 (m, 4 H), 6.5 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.65/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.6 (2m, 2 H), 2.4-2.15 (2m, 2 H), 2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 92 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-pirazol-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 92 je dobijen polazeći od intermedijera 80, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7-7.45 (m, 4 H), 6.6 (t, 1 H), 4.25 (dd, 2 H), 3.5/3.1 (2dd, 2 H), 3.35/3.15 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3/1.8 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1869 (407.1848)
Analiza elemenata: C=56.00(56.15);H=6.16(6.70);N=13.77(13.79)
Intermedijer 81 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-fluoro-6-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 81 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-fluoro-6-(4-metoksifenil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.4 (d, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.7/2.38 (dd, 2 H), 2.65/2.25 (2*m, 2 H), 2-1.6 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.34 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.63/0.5 (2*m, 2 H)
PRIMER 93 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-fluoro-6-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 93 je dobijen polazeći od intermedijera 81, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.54 (m, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.11 (d, 2 H), 4.42 (dd, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.46/3.09 (m, 2 H), 3.2/2.9 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.11/1.67 (m, 2 H), 1.87/1.37 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 465.1955 (465.1954)
Analiza elemenata: C=59.31(59.48);H=5.75(6.51);N=6.10(6.03)
Intermedijer 82 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(1-metilpirazol-4-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 82 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 235, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.4-7.35 (m, 2 H), 7.3-7.2 (m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.61/3.4 (dd, 2 H), 3.3-3.15 (m, 2 H), 2.9/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.45 (2dd, 2 H), 2.05-1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 94 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(1-metilpirazol-4-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 94 je dobijen polazeći od intermedijera 82, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 4 H), 4.4 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6-3.1 (m, 3 H), 3-2.8 (m, 3 H), 2.05/1.7 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 421.2016 (421.2004)
Analiza elemenata: C=56.61(57.13);H=6.36(6.95);N=13.08(13.33)
Intermedijer 83 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 83 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 236, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.2 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 7.5-7.3 (m, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.46 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.78-2.6 (2m, 2 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.6 (m, 2 H)
PRIMER 95 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 95 je dobijen polazeći od intermedijera 83, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.7 (m, 1 H), 7.68-7.59 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 4.38 (dd, 2 H), 3.52/3.15 (2m, 2 H), 3.25/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 419.1856 (419.1848)
Analiza elemenata: C=57.94(57.41);H=6.37(6.50);N=13.40(13.39)
Intermedijer 84 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(2-metilpirazol-3-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 84 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 280, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.56 (dd, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.47 (td, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.45-3.25 (m, 4 H), 2.8/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 (2dd, 2 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 96 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(2-metilpirazol-3-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 96 je dobijen polazeći od intermedijera 84, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.4 (m, 4 H), 7.63 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.2 (dd, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.55-3.05 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 421.2019 (421.2004)
Analiza elemenata: C=57.47(57.13);H=6.44(6.95);N=13.24(13.33)
Intermedijer 85 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2-hlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 85 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 214, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.56 (m, 1 H), 7.56/7.49 (d, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5-3.15 (m, 2 H), 3.5-3.15 (m, 2 H), 2.68/2.1 (m, 2 H), 2.68/2.31 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42 (s, 18 H), 1.39 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.16 (2*t, 3 H), 0.73 (m, 2 H)
PRIMER 97 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2-hlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 97 je dobijen polazeći od intermedijera 85, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.25 (m, 4 H), 7.7-7.25 (m, 4 H), 4.45-3.9 (m, 2 H), 3.75-3 (m, 2 H), 3.45-2.75 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.69 (m, 2 H), 1.87/1.38 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1545 (451.1553)
Analiza elemenata: C=58.81(58.60);H=6.24(6.26);N=6.36(6.21)
Intermedijer 86 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(2-imidazol-1-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 86 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-imidazol-1-ilbenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (t, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.5-7.42 (2m, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 4.05-4 (m, 2 H), 3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9/2.4 (2m, 2 H), 2.68/2.6 (2dd, 2 H), 1.9-1.6 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 1-0.65 (2m, 2 H)
PRIMER 98 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-imidazol-1-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 98 je dobijen polazeći od intermedijera 86, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.9 (si, 1 H), 7.7-7.45 (m, 4 H), 7.36 (si, 1 H), 7.25 (si, 1 H), 4.25 (dd, 2 H), 3.5-3 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1852 (407.1848)
Analiza elemenata: C=56.41(56.15);H=5.89(6.70);N=13.55(13.79)
Intermedijer 87 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-piperazin-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 87 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 1-Boc-4(2-formilfenil) piperazina, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.35 (dd, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07 (td, 1 H), 4.1-4 (m, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 3.46 (m, 4 H), 3.3 (m, 2 H), 2.9-2.5 (m, 8 H), 1.9 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.4 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.35 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
PRIMER 99 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-piperazin-1-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 99 je dobijen polazeći od intermedijera 87, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.25 (m, 4 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.75-3.05 (m, 12 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3/1.15 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 425.2317 (425.231768)
Analiza elemenata : C=47.64(47.53);H=6.01(6.78);N=11.07(11.09);Br-=15.70(15.81)
Intermedijer 88 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 88 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(2-oksooksazolidin-3-il)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5-7.3 (m, 4 H), 4.5 (t, 2 H), 4.15-4 (m, 2 H), 4-3.85 (2m, 2 H), 3.5 (dd, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9-2.5 (m, 4 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.42 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
PRIMER 100 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il) fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 100 je dobijen polazeći od intermedijera 88, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.71-7.42 (m, 4 H), 4.64 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.12/4.03 (m, 2 H), 3.65/3.38 (dd, 2 H), 3.46/3.16 (dd, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.24/1.76 (m, 2 H), 1.93/1.47 (m, 2 H), 1.6 (t, 2 H), 1.26/1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 426.1782 (426.1793)
Analiza elemenata: C=53.51(53.64);H=6.34(6.63);N=9.71(9.88)
Intermedijer 89 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(3-metilimidazol-4-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 89 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-(metilimidazol-4-il)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.4/7.35 (2t, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.1-4 (m, 2 H), 3.45-3.25 (m, 2 H), 3.4 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 2.95/2.4 (2m, 2 H), 2.85-2.6 (2m, 2 H), 1.95-1.8 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 0.9-0.7 (2m, 2 H)
PRIMER 101 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(3-metilimidazol-4-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 101 je dobijen polazeći od intermedijera 89, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 4.24 (dl, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.36/3.02 (dd, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.15/1.73 (m, 2 H), 1.9/1.44 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15 (dl, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 421.1999 (421.2004)
Analiza elemenata: C=58.05(57.13);H=6.09(6.95);N=13.62(13.33)
Intermedijer 90 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(1-metilimidazol-2-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 90 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 223, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.55 (dd, 1 H), 7.45/7.35 (2t, 2 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.5 (dd, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 2.95/2.35 (2m, 2 H), 2.7-2.4 (2m, 2 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
PRIMER 102 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(1-metilimidazol-2-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 102 je dobijen polazeći od intermedijera 90, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.5 (m, 4 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 4.17 (dd, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46/3.26 (2m, 2 H), 3.37/3.09 (dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.11/1.83 (2m, 2 H), 1.94/1.4 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 421.2013 (421.2004)
Analiza elemenata: C=57.28(57.13);H=7.10(6.95);N=13.21(13.33)
Intermedijer 91 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 91 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 221, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.48 (dd, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.16 (td, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 4.03 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.66/2.51/2.41 (3m, 4 H), 1.91-1.66 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 0.88/0.76 (2m, 2 H)
PRIMER 103 : 3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 103 je dobijen polazeći od intermedijera 91, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.24 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 4.36 (AB, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.37/3.14 (2m, 2 H), 3.14/2.85 (2m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.09/1.66 (2m, 2 H), 1.88/1.38 (2m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 465.1965 (465.1954)
Analiza elemenata: C=59.91(59.48);H=6.23(6.51);N=6.25(6.03)
PRIMER 104 : 3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-hidroksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 104 je dobijen polazeći od intermedijera 91, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.25 (td, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.03 (d, 2 H), 4.39 (AB, 2 H), 3.4/3.13 (2m, 2 H), 3.18/2.88 (2m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 2.12/1.68 (2m, 2 H), 1.89/1.38 (2m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1816 (451.1798)
Analiza elemenata: C=58.99(58.66);H=6.33(6.27);N=6.27(6.22)
Intermedijer 92 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-feniltiofen-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 92 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 224, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.55-7.34 (m, 5 H), 7.55-7.34 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.51 (dd, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.88-2.52 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.23 (t, 3 H), 0.89 (m, 2 H)
PRIMER 105 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-feniltiofen-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 105 je dobijen polazeći od intermedijera 92, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.52 (d, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 423.1511 (423.1507)
Analiza elemenata: C=56.99(56.86);H=6.31(6.44);N=6.79(6.63);S=7.29(7.59)
Intermedijer 93 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(4-feniltiofen-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 93 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 252, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.53 (d, 2 H), 7.5/7.47 (2d, 2 H), 7.41 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.47 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.92-2.4 (m, 4 H), 1.94-1.6 (m, 4 H), 1.43/1.41 (2s, 18 H), 1.34 (2s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
PRIMER 106 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(4-feniltiofen-3-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 106 je dobijen polazeći od intermedijera 93, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (d, 1 H), 7.45 (m, 5 H), 7.42 (d, 1 H), 4.4-4.3 (2*d, 2 H), 3.45/3.15 (m, 2 H), 3.15/2.75 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7-1.5 (m, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.1503 (423.1507)
Analiza elemenata: C=57.35(56.86);H=6.30(6.44);N=6.53(6.63);S=7.56(7.59)
Intermedijer 94 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 94 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-formiltiofena, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.43 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.77 (AB, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 2.85/2.55 (2m, 2 H), 2.85/2.66 (2m, 2 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.43 (s, 18 H), 1.41 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.24 (t, 3 H), 1.01 (m, 2 H)
PRIMER 107 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(tiofen-2-ilmetil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 107 je dobijen polazeći od intermedijera 94, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dl, 1 H), 7.25 (dl, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 4.6/4.5 (d, 2 H), 3.75/3.3 (m, 2 H), 3.6/3.12 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.5 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 347.1205 (347.1194)
Analiza elemenata: C=48.94(48.55);H=5.79(6.69);N=7.90(8.09);S=9.22(9.26)
Intermedijer 95 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 95 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 225, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.98 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 4.45 (m, 3 H), 4.05 (quad., 2 H), 3.45/3.35 (d, 2 H), 3.4/2.5 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.7/2.5 (m, 2 H), 1.8-1.55 (m, 4 H), 1.45-1.35 (m, 2 H), 1.4/1.3 (s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65-0.3 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 708.3453 (708.3447)
PRIMER 108 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 108 je dobijen polazeći od intermedijera 95, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.98 (m, 2 H), 7.85 (m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.2 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.2 (m, 1 H), 1.0 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 424.1443 (424.1459)
Analiza elemenata: C=54.17(53.89);H=5.57(6.19);N=9.91(9.92);S=7.38(7.57)
Intermedijer 96 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 96 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 228, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8-7.15 (m, 11 H), 4.05-3.8 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.3-3 (dd, 2 H), 2.7-2.1 (m, 4 H), 2-1.5 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 1-0.5 (m, 2 H)
PRIMER 109 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 109 je dobijen polazeći od intermedijera 96, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 2 H), 7.75-7.3 (m, 9 H), 4.3/4.05 (2*d, 1 H), 3.95/3.8 (2*d, 1 H), 3.55-2.8 (m, 5 H), 2.65 (m, 1 H), 2.2-1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7-1.4 (m, 3 H), 1.35-0.7 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 467.2109 (467.2099)
Analiza elemenata: C=67.08(66.94);H=6.21(6.70);N=5.75(6.00)
Intermedijer 97 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(4-feniltiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 97 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 4-fenil-2-tiofenkarboksaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.39 (t, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 4.07 (m, 2 H), 3.8 (AB, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.95/2.58 (2m, 2 H), 2.89/2.71 (2m, 2 H), 2-1.74 (m, 4 H), 1.43/1.4/1.39/1.37 (5s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.24/1.2 (2t, 3 H), 1.1/1 (2m, 2 H)
PRIMER 110 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(4-feniltiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 110 je dobijen polazeći od intermedijera 97, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.6 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 4.6/4.5 (2*d, 2 H), 3.8-3.35 (m, 3 H), 3.1 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.25/1.8 (m, 2 H), 1.95/1.45 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.25-1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.151 (423.1507)
Analiza elemenata: C=57.05(56.86);H=6.10(6.44);N=6.67(6.63);S=7.51(7.59)
Intermedijer 98 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(2-bromo-4-hidroksifenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 98 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-bromo-4-metoksibenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.6-3.5 (d, 2 H), 3.4-3.3 (m, 2 H), 3-2.6 (m, 4 H), 2.9-1.5 (m, 4 H), 1.42/1.35 (s, 27 H), 1.4 (m, 2 H), 1.22 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
<31>P RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 47.5
PRIMER 111 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-bromo-4-hidroksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 111 je dobijen polazeći od intermedijera 98, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.38 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.4-4.3 (2*d, 2 H), 3.8-3.7 (m, 1 H), 3.6-3.4 (m, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65-1.5 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 435.067 (435.0684)
Analiza elemenata: C=44.16(44.15);H=5.06(5.56);N=6.05(6.44)
Intermedijer 99 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(4-hlorofenil)piridin-3-il]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 99 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 291, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (m, 1 H), 7.9/7.89 (2dd, 1 H), 7.63/7.61 (2d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 4.04/3.94 (2m, 2 H), 3.56/3.53 (2AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.76-2.25 (m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.43/1.41 (2s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.33/1.32 (2s, 9 H), 1.23/1.18 (2t, 3 H), 0.9/0.74 (2m, 2 H)
PRIMER 112 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-hlorofenil)piridin-3-il]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 112 je dobijen polazeći od intermedijera 99, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.61 (dd, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.56/7.43 (2d, 4 H), 7.55 (dd, 1 H), 4.42 (AB, 2 H), 3.45/3.1 (2m, 2 H), 3.1/2.87 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2m, 2 H), 1.82/1.33 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.03 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 452.1508 (452.1505)
Analiza elemenata: C=55.90(55.82);H=6.11(6.02);N=8.95(9.30)
Intermedijer 100 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[4-hloro-2-(4-hlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 100 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 292, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.55-7.35 (m, 6 H), 7.25 (s, 1 H), 4.15-4 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 4 H), 2.95-2.4 (m, 4 H), 1.95-1.6 (m, 6 H), 1.5-1.3 (3t, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.15-0.75 (m, 2 H)
PRIMER 113 : 3-(4-aminobutil)-1-[[4-hloro-2-(4-hlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 113 je dobijen polazeći od intermedijera 100, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.58 (d, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 4.33 (dd, 2 H), 3.41/3.1 (2m, 2 H), 3.15/2.85 (dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 485.1172 (485.1163)
Analiza elemenata: C=54.57(54.44);H=5.31(5.61);N=5.84(5.77)
Intermedijer 101 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-(2-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 101 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 238, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.6-7 (m, 13 H), 4.15-3.9 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.3-2.9 (m, 2 H), 2.75-2.2 (m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.6-1.3 (m, 2 H), 1.45 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.2-0.7 (m, 2 H)
PRIMER 114 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(2-fenilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 114 je dobijen polazeći od intermedijera 101, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.1 (m, 13 H), 3.8/3.6/3.55 (2*d, 2 H), 3.3/3 (2*m, 2 H), 3.15/2.6 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.6 (2*m, 2 H), 1.8/1.3 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 493.2273 (493.2256)
Analiza elemenata: C=68.12(68.28);H=6.31(6.75);N=5.77(5.69)
Intermedijer 102 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-[3-(trifluorometoksi)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 102 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-[3-(trifluorometoksifenil)]benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.59 (t, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.42 (m, 3 H), 7.28 (m, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.54/3.32 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 2 H), 3.1-2.2 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 2-1.6 (m, 2 H), 1.5-1.3 (m, 27 H), 1.3 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.9-0.5 (m, 2 H)
PRIMER 115 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-[3-(trifluorometoksi)fenil] fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 115 je dobijen polazeći od intermedijera 102, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.63 (m, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 4.41/3.2 (2*d, 2 H), 3.43/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59
(m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 501.1759 (501.1766)
Analiza elemenata: C=54.63(55.20);H=5.24(5.64);N=5.43(5.60)
Intermedijer 103 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-fluoro-2-fenilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 103 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 257, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 22/2.7 (2*m, 2 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.47 (t, 2 H), 7.4 (t, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.2 (dt, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 4-3.7 (m, 2 H), 3.52/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.7/2.32 (2*m, 2 H), 1.95-1.72 (m, 2 H), 1.95-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.35 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.8-0.6 (m, 2 H)
PRIMER 116 : 3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-fenilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 116 je dobijen polazeći od intermedijera 103, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.32/3.06 (2m, 2 H), 3.16/2.8 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.6 (2m, 2 H), 1.82/1.33 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -111.5
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 435.1854 (435.1848)
Analiza elemenata: C=60.79(60.82);H=6.07(6.50);N=6.19(6.45)
Intermedijer 104 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-hidroksi-2-fenilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 104 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 285, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.45-7.32 (m, 5 H), 7.42 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.74 (df, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.46/3.27 (2*d, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.75/2.15 (2*m, 2 H), 2.68/2.28 (2*m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.41/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H)
PRIMER 117 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-2-fenilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 117 je dobijen polazeći od intermedijera 104, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5-7.25 (m, 5 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.3/4.15 (2*d, 2 H), 3.3/3 (2*m, 2 H), 3.15/2.72 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.3 (2*m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 433.1888 (433.1892)
Analiza elemenata: C=60.92(61.10);H=6.44(6.76);N=6.43(6.48)
Intermedijer 105 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(furan-2-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 105 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(2-furil) benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.37/7.31 (2*m, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.84/3.49 (2*d, 2 H), 3.3-3.15 (m, 2 H), 2.95/2.38 (2*m, 2 H), 2.77/2.45 (2*m, 2 H), 2.05-1.6 (m, 2 H), 2.05-1.6 (m, 2 H), 1.4/1.32 (2*s, 27 H), 1.3-1.15 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.48 (4*m, 2 H)
PRIMER 118 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(furan-2-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 118 je dobijen polazeći od intermedijera 105, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.63/4.33 (2*d, 2 H), 3.82/3.5 (2*m, 2 H), 3.48/3.18 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.26/1.8 (2*m, 2 H), 1.9/1.48 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1729 (407.1735)
Analiza elemenata: C=59.18(59.11);H=6.65(6.70);N=6.86(6.89)
Intermedijer 106 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 106 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(2-tienil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.46-7.33 (m, 4 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.03-3.88 (m, 2 H), 3.65/3.42 (2*d, 2 H), 3.32-3.15 (m, 2 H), 3-2.7/2.4 (2*m, 2 H), 3-2.7/2.4 (2*m, 2 H), 2.05-1.75 (m, 2 H), 2.05-1.75 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.39 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.45 (m, 2 H)
PRIMER 119 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 119 je dobijen polazeći od intermedijera 106, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.52/4.42 (2*d, 2 H), 3.48/3.22 (2*m, 2 H), 3.3/2.98 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.13/1.68 (2*m, 2 H), 1.88/1.4 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.1493 (423.1507)
Analiza elemenata: C=56.66(56.86);H=6.32(6.44);N=6.64(6.63);S=7.48(7.59)
Intermedijer 107 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-piridin-4-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 107 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 258, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (d, 2 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.46-7.37 (m, 2 H), 7.4 (d, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.58/3.38 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.82/2.22 (2*m, 2 H), 2.68/2.37 (2*m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.63 (m, 2 H)
<13>C RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 107, 67, 29/23
PRIMER 120 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-piridin-4-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 120 je dobijen polazeći od intermedijera 107, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.59 (d, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 4.4/4.29 (2*d, 2 H), 3.42/3.09 (2*m, 2 H), 3.18/2.85 (2*m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.08/1.65 (2*m, 2 H), 1.82/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.32 (2*m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 418.1891 (418.1895)
Analiza elemenata : C=59.87(60.42);H=6.51(6.76);N=9.86(10.07)
Intermedijer 108 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 108 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(3-piridil) benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (dd, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 7.81 (dt, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.55/3.35 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.71/2.2 (m, 2 H), 2.71/2.35 (m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.64 (m, 2 H)
PRIMER 121 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 121 je dobijen polazeći od intermedijera 108, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.58 (dd, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.86 (dt, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 4.42/4.3 (2*d, 2 H), 3.46/3.11 (m, 2 H), 3.2/2.87 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.65 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 418.1898 (418.1895)
Analiza elemenata: C=60.58(60.42);H=6.51(6.76);N=10.09(10.07)
Intermedijer 109 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 109 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-[4-(trifluorometil) fenil]benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.81 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.58/3.34 (2*d, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 2.74/2.36 (m, 2 H), 2.74/2.24 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 122 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil] metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 122 je dobijen polazeći od intermedijera 109, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.83 (d, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.42/3.09 (m, 2 H), 3.18/2.84 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 485.1800 (485.1817)
Analiza elemenata: C=56.24(57.02);H=5.26(5.83);N=5.65(5.78)
Intermedijer 110 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(2-cyclohexilfenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 110 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-cikloheksilbenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.28/7.17 (2*d, 2 H), 7.22/7.1 (2*m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3-2.8/2.28 (2*m, 2 H), 3-2.8/2.5 (2*m, 2 H), 3-2.8 (m, 1 H), 2-1.78 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 6 H), 1.45-1.25 (m, 2 H), 1.45-1.25 (m, 4 H), 1.41/1.37 (2*s, 27 H), 1.21 (t, 3 H), 0.85-0.65 (m, 2 H)
PRIMER 123 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-cyclohexilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 123 je dobijen polazeći od intermedijera 110, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.52-7.4 (m, 2 H), 7.52-7.4/7.3 (2*m, 2 H), 4.4 (t, 2 H), 3.6/3.4 (2*m, 2 H), 3.49/3.24 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.21/1.75 (2*m, 2 H), 1.95/1.5 (2*m, 2 H), 1.85-1.1 (m, 10 H), 1.85-1.1 (m, 4 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.2408 (423.2412)
Analiza elemenata: C=62.46(62.54);H=8.23(8.35);N=6.61(6.63)
Intermedijer 111 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 111 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 1H-indazol-5-karbaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13 (si, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.62 (df, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.72/3.52 (2*d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.96/2.32 (2*m, 2 H), 2.83/2.47 (2*m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.39/1.33 (2*s, 27 H), 1.36 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9-0.7 (m, 2 H)
PRIMER 124 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 124 je dobijen polazeći od intermedijera 111, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.51/4.32 (2*d, 2 H), 3.64/3.35 (2*m, 2 H), 3.48/3.11 (2*m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.25/1.77 (2*m, 2 H), 1.91/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.45 (2*m, 2 H), 1.19/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 381.1697 (381.1691)
Analiza elemenata: C=53.27(53.68);H=6.55(6.62);N=14.52(14.73)
Intermedijer 112 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-tiofen-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 112 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 259, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.44/7.32 (2*m, 4 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8/2.29 (2*m, 2 H), 2.8/2.4 (2*m, 2 H), 2-1.79 (m, 2 H), 2-1.79 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 27 H), 1.35 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H)
PRIMER 125 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-tiofen-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 125 je dobijen polazeći od intermedijera 112, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.63-7.43 (m, 2 H), 7.63-7.43 (m, 4 H), 7.19 (dd, 1 H), 4.49/4.34 (2*d, 2 H), 3.39/3.17 (2*m, 2 H), 3.25/2.94 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2*m, 2 H), 1.87/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.39 (2*m, 2 H), 1.18/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.1504 (423.1507)
Analiza elemenata: C=57.17(56.86);H=6.48(6.44);N=6.67(6.63);S=7.11(7.59)
Intermedijer 113 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 113 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 2-(3-fluorofenil) benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.48 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.23 (m, 3 H), 7.23 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.56/3.36 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.73/2.36 (m, 2 H), 2.73/2.23 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.66 (m, 2 H)
PRIMER 126 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 126 je dobijen polazeći od intermedijera 113, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 4.44/4.31 (2*d, 2 H), 3.43/3.11 (m, 2 H), 3.21/2.86 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.11/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 435.1841 (435.1848)
Analiza elemenata: C=61.58(60.82);H=5.84(6.50);N=6.51(6.45)
Intermedijer 114 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(5-fenil-1,2-oksazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 114 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 219, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1 H), 7.9 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.5 (2dd, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.35 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (m, 2 H)
PRIMER 127 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(5-fenil-1,2-oksazol-4-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 127 je dobijen polazeći od intermedijera 114, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 7.75-7.55 (m, 5 H), 4.5 (dd, 2 H), 3.6/3.28 (2m, 2 H), 3.2/2.9 (dd, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.2/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.9/0.7 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 408.1661 (408.1688)
Intermedijer 115 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[(5-bromo-2-fenilfenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 115 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 5-bromo-2-fenilbenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.71 (df, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.58/3.35 (2*d, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.74/2.22 (2*m, 2 H), 2.67/2.34 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4/1.35 (2*s, 27 H), 1.17 (t, 3 H), 0.78 (m, 2 H)
PRIMER 128 : 3-(4-aminobutil)-1-[(5-bromo-2-fenilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 128 je dobijen polazeći od intermedijera 115, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.81 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.52 (t, 2 H), 7.49 (t, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 4.4/4.28 (2*d, 2 H), 3.32/2.88 (2*m, 2 H), 3.2/3.1 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.08/1.67 (2*m, 2 H), 1.88/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.37 (2*m, 2 H), 1.17/1.08 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 495.1041 (495.1048)
Analiza elemenata: C=53.71(53.34);H=5.72(5.70);N=5.89(5.66)
Intermedijer 116 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoxtkarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-[4-(trifluoromethoksi)fenil]fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 116 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 286, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65-7.33 (m, 4 H), 7.65-7.33 (m, 3 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.57/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.23 (2*m, 2 H), 2.72/2.37 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.4/1.34 (2*s, 24 H), 1.35 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 129 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-[4-(trifluoromethoksi)fenil] fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 129 je dobijen polazeći od intermedijera 116, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.44 (s, 4 H), 7.4 (m, 1 H), 4.42/4.28 (2*d, 2 H), 3.4/3.12 (2*m, 2 H), 3.2/2.88 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (2*m, 2 H), 1.86/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.38 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 501.1773 (501.1766)
Analiza elemenata: C=55.71(55.20);H=5.27(5.64);N=5.62(5.60)
Intermedijer 117 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 117 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 271, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.21 (dt, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.49/3.3 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.21 (2*m, 2 H), 2.69/2.34 (2*m, 2 H), 1.95-1.7 (masivna, 2 H), 1.95-1.7 (masivna, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H)
PRIMER 130 : 3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 130 je dobijen polazeći od intermedijera 117, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.66 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.25 (df, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 4.39/4.28 (2*d, 2 H), 3.38/3.09 (2*m, 2 H), 3.18/2.87 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.68 (2*m, 2 H), 1.86/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.37 (2*m, 2 H), 1.15/1.07 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 453.1741 (453.1754)
Analiza elemenata: C=58.67(58.40);H=5.99(6.01);N=6.46(6.19)
Intermedijer 118 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 118 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 278, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.42/7.32 (2m, 3 H), 3.95 (m, 2 H), 3.41 (AB, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.79/2.37 (2m, 2 H), 2.69/2.27 (2m, 2 H), 1.95/1.7 (2m, 2 H), 1.8/1.7 (2m, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.27 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.61/0.48 (2m, 2 H)
PRIMER 131 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 131 je dobijen polazeći od intermedijera 118, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.76 (si, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54 (dl, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.46/3.08 (2m, 2 H), 3.13/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.11/1.64 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H)<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -62.3
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 519.1442 (519.1427)
Analiza elemenata: C=53.40(53.24);H=4.76(5.24);N=5.43(5.40)
Intermedijer 119 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(3-hlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 119 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 213, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52 (t, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.4/7.37 (2td, 2 H), 7.33 (dt, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53/3.32 (AB, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.76/2.37 (2m, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.78 (2m, 2 H), 1.82/1.75 (2m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.66/0.57 (2m, 2 H)
PRIMER 132 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3-hlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 132 je dobijen polazeći od intermedijera 119, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.5-7.35 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.41/3.09 (2m, 2 H), 3.16/2.81 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1556 (451.1553)
Analiza elemenata: C=58.91(58.60);H=5.83(6.26);N=6.32(6.21)
Intermedijer 120 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 120 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 288, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.23 (2*d, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.54/3.35 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.74/2.2 (2*m, 2 H), 2.74/2.32 (2*m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.71 (m, 2 H)
PRIMER 133 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 133 je dobijen polazeći od intermedijera 120, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.52/7.5 (2*m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 4.43/4.28 (2*d, 2 H), 3.36/3.1 (2*dd, 2 H), 3.22/2.83 (2*dd, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.09/1.64 (2*m, 2 H), 1.86/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.35 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 431.2103 (431.2099)
Analiza elemenata: C=64.12(64.17);H=7.45(7.26);N=6.50(6.51)
Intermedijer 121 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2,4-dihlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 121 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 251, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.73 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.42/7.35 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 3.5-3.2 (m, 2 H), 2.68/2.12 (m, 2 H), 2.68/2.35 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 1.42 (2*s, 18 H), 1.38 (m, 2 H), 1.35 (2*s, 9 H), 1.17 (2*t, 3 H), 0.74 (m, 2 H)
PRIMER 134 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,4-dihlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 134 je dobijen polazeći od intermedijera 121, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400/500 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.63 (m, 2 H), 7.6-7.5 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.3/7.28 (2*d, 1 H), 4.42/4.19/3.99 (m, 2 H), 3.64/3.41/3.14 (m, 2 H), 3.38/3.12/2.99/2.84 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.14/1.67 (m, 2 H), 1.9/1.4 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.19/1.11 (m, 2 H)
<13>C RMN: (400/500 MHz, D2O) δ ppm 132.1, 130.6, 129.5, 127.3, 57, 57, 51.8, 38.6, 27, 26.4, 24.5, 20
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 485.1166 (485.1163)
Analiza elemenata: C=54.26(54.44);H=5.33(5.61);N=5.83(5.77)
Intermedijer 122 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(2-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 122 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 282, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN : (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.2 (m, 2 H), 7.4-7.2 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.01 (t, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.34 (dd, 2 H), 2.73/2.23 (m, 2 H), 2.73/2.46 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.47 (s, 18 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.21 (t, 3 H), 0.96 (m, 2 H)
PRIMER 135 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(2-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 135 je dobijen polazeći od intermedijera 122, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.1 (m, 4 H), 7.7-7.1 (m, 4 H), 4.4-3.9 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.7-3 (m, 2 H), 3.25-2.65 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.3-1.3 (m, 2 H), 2.3-1.3 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.3-0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 447.2031 (447.2048)
Analiza elemenata: C=62.34(61.87);H=6.65(7.00);N=6.46(6.27)
Intermedijer 123 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(3-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 123 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 281, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (d, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.86 (si, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.55/3.37 (2*d, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 2.74/2.21 (m, 2 H), 2.74/2.33 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 136 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(3-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 136 je dobijen polazeći od intermedijera 123, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 4.43/4.28 (2*d, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.38/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.85 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 447.2064 (447.2048)
Analiza elemenata: C=61.90(61.87);H=6.25(7.00);N=6.35(6.27)
Intermedijer 124 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[[2-(4-propan-2-ilfenil)fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 124 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 289, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.27 (d, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.6/3.35 (2*d, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.95 (hept., 1 H), 2.73/2.23 (2*m, 2 H), 2.73/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.75 (m, 2 H), 1.9-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.32 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 137 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(4-propan-2-ilfenil)fenil] metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 137 je dobijen polazeći od intermedijera 124, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.52 (2*t, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 4.42/4.24 (2*d, 2 H), 3.35/3.11 (2*m, 2 H), 3.22/2.83 (2*m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.67 (2*m, 2 H), 1.85/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.35 (2*m, 2 H), 1.24 (d, 6 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 459.2418 (459.2412)
Analiza elemenata: C=65.54(65.49);H=7.39(7.69);N=6.12(6.11)
Intermedijer 125 : terc-butil 3-14-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil]-4-etoksi-1-(1H-indazol-4-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 125 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 1H-indazol-4-karbaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.01 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.93/3.71 (2*d, 2 H), 3.29/3.16 (m, 2 H), 3.03/2.37 (m, 2 H), 2.83/2.52 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.38 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.24/1.1 (m, 2 H), 1.21 (t, 3 H), 0.65/0.51 (m, 2 H)
PRIMER 138 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-(1H-indazol-4-ilmetil)-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 138 je dobijen polazeći od intermedijera 125, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 7.71 (dl, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (dl, 1 H), 4.65 (AB, 2 H), 3.71/3.39 (2m, 2 H), 3.56/3.21 (2m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 2.19/1.74 (2m, 2 H), 1.91/1.45 (2m, 2 H), 1.54 (quint., 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 381.1707 (381.1691)
Analiza elemenata: C=53.52(53.68);H=6.73(6.62);N=14.77(14.73)
Intermedijer 126 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[3-(4-hlorofenil)piridin-4-il]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 126 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 3-(4-hlorofenil) piridin-4-karbaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53 (AB, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.7/2.45 (2m, 2 H), 2.7/2.26 (2m, 2 H), 1.89 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.41 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.78 (m, 2 H)
PRIMER 139 : 3-(4-aminobutil)-1-[[3-(4-hlorofenil)piridin-4-il]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 139 je dobijen polazeći od intermedijera 126, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.62 (d, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 4.46/4.35 (2*d, 2 H), 3.47/3.12 (2*m, 2 H), 3.17/2.95 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.68 (2*m, 2 H), 1.87/1.61 (2*m, 2 H), 1.59/1.38 (2*m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25.1
<13>C RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 147.4, 146.1, 128.3, 126.4, 122.2, 55, 53.2, 49.9, 36, 24.3, 23.9, 22.1, 17.3
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 452.1516 (452.1505)
Analiza elemenata: C=55.97(55.82);H=5.86(6.02);N=9.28(9.30)
Intermedijer 127 : terc-butil 3-14-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil]-4-etoksi-4-okso-1-[(3-fenil-1-benzotiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 127 je dobijen polazeći od intermedijera 21 i 283, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (m, 1 H), 7.55 (t, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45-7.3 (m, 3 H), 7.45-7.3 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.81 (dd, 2 H), 3.42/3.33 (m, 2 H), 2.88/2.53 (m, 2 H), 2.88/2.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.39 (s, 27 H), 1.23 (t, 3 H), 1.14/1.02 (m, 2 H)
PRIMER 140 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(3-fenil-1-benzotiofen-2-il) metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 140 se dobija polazeći od intermedijera 127, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.97 (d, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 4.6/4.51 (dd, 2 H), 3.55/3.18 (m, 2 H), 3.26/2.9 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.18/1.68 (m, 2 H), 1.86/1.34 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 473.1669 (473.1663)
Analiza elemenata: C=61.52(61.00);H=5.76(6.19);N=5.51(5.93);S=6.56(6.79)
PRIMER 141 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 141 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 3-fenilbenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.79-7.4 (m, 9 H), 4.49 (m, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 2.89 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.58 (masivna, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.09 (m, 1 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 417.1937 (417.1943)
Analiza elemenata: C=64.07(63.45);H=6.72(7.02);N=6.86(6.73)
PRIMER 142 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(4-fenilbutil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 142 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 4-fenilbutanala, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.29 (t, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.07 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2.92 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75-1.1 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 383.2092 (383.2099)
Analiza elemenata: C=59.51(59.67);H=8.12(8.17);N=7.34(7.33)
PRIMER 143 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-(5-fenilpentil)-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 143 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 5-fenilpentanala, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.33 (t, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.1 (m, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.8-1.6 (masivna, 2 H), 1.8-1.15 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 397.2251 (397.2256)
Analiza elemenata: C=61.01(60.59);H=7.98(8.39);N=7.12(7.07)
PRIMER 145 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-metilsulfanilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 145 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 4-formiltioanizola, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.41/7.37 (2*d, 4 H), 4.38/4.17 (2*d, 2 H), 3.7/3.31 (2*m, 2 H), 3.45/3.09 (2*m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.92/1.59 (2*m, 2 H), 1.58/1.47 (2*m, 2 H), 1.22/1.1 (2*m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25.9
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 387.1512 (387.1507)
Analiza elemenata: C=52.52(52.84);H=6.70(7.04);N=7.35(7.25);S=8.34(8.30)
PRIMER 146 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3-karboksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 146 se dobija polazeći od intermedijera 21 i metil 3-formilbenzoata, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.03 (2*m, 2 H), 7.7 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 4.52/4.3 (2*d, 2 H), 3.75/3.4 (2*m, 2 H), 3.4/3.12 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.25/1.81 (2*m, 2 H), 1.95/1.58 (2*m, 2 H), 1.62-1.43 (masivna, 2 H), 1.2/1.1 (2*m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 385.1522 (385.1528)
Analiza elemenata: C=53.60(53.12);H=6.54(6.56);N=7.42(7.29)
PRIMER 147 : 3-(4-aminobutil)-1-[(4-karboksifenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 147 se dobija polazeći od intermedijera 21 i metil 4-formilbenzoata, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 4.52/4.3 (2*d, 2 H), 3.75/3.4 (2*m, 2 H), 3.45/3.13 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.28/1.8 (2*m, 2 H), 1.9/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/1.5 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 385.1524 (385.1528)
Analiza elemenata: C=52.66(53.12);H=6.04(6.56);N=7.33(7.29)
PRIMER 148 : 3-(4-aminobutil)-1-[[4-(difluorometoksi)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 148 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 4-(difluorometoksi) benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 6.83 (t, 1 H), 4.4/4.22 (2*d, 2 H), 3.7/3.32 (dd, 2 H), 3.45/3.1 (dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.25/1.78 (2*m, 2 H), 1.9/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.46 (2*m, 2 H), 1.22/1.1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1551 (407.1547)
Analiza elemenata: C=50.33(50.25);H=5.97(6.20);N=7.02(6.89)
PRIMER 149 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(1S)-1-feniletil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 149 se dobija polazeći od intermedijera 21 i acetofenona, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.67 (quad., 1 H), 3.72/3.53 (2*m, 1 H), 3.62/3.41 (2*m, 1 H), 3.29/3.13 (2*m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 2 H), 2.28/2.11 (2*m, 1 H), 2-1.65 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.7 (2*d, 3 H), 1.7-1.05 (m, 2 H), 1.7-1.05 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 26.4/26.2
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 355.1807 (355.1781)
Analiza elemenata: C=57.43(57.62);H=7.57(7.68);N=7.96(7.90)
PRIMER 150 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3,4-difluorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 150 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 3,4-difluorobenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.46-7.22 (m, 3 H), 4.28 (AB, 2 H), 3.69/3.42 (2m, 2 H), 3.34/3.1 (m+dd, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.23/1.77 (2m, 2 H), 1.92/1.46 (2m, 2 H), 1.59 (quint., 2 H), 1.22/1.09 (2m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -135.5
<31>P RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 23
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 377.1416 (377.1441)
Analiza elemenata: C=50.40(51.06);H=6.20(6.16);N=7.38(7.44)
PRIMER 151 : 3-(4-aminobutil)-1-[[3-[(dimetilamino)metil]-4-hidroksifenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 151 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 3-(dimetilaminometil)-4-hidroksi-benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.45 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.35/4.18 (2*d, 2 H), 4.32/4.28 (2*d, 2 H), 3.7/3.3 (2*m, 2 H), 3.44/3.08 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (d, 6 H), 2.2/1.75 (2*m, 2 H), 1.9/1.45 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 414.2155 (414.2157)
Analiza elemenata: C=46.97(47.82);H=5.90(6.31);N=7.67(7.97)
PRIMER 152 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 152 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-fluorobenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 4.41 (si, 2 H), 3.7/3.35 (2m, 2 H), 3.52/3.21 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2m, 2 H), 1.95/1.49 (2m, 2 H), 1.61 (quint., 2 H), 1.28/1.14 (2m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -115
<31>P RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 25.6
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 359.1530 (359.1535)
Analiza elemenata: C=53.34(53.63);H=6.46(6.75);N=7.77(7.82)
PRIMER 153 : 3-(4-aminobutil)-1-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 153 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 3-fluorobenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.48 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.71/3.35 (2m, 2 H), 3.45/3.12 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.24/1.77 (2m, 2 H), 1.93/1.46 (2m, 2 H), 1.58 (quint., 2 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -112
<31>P RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 22.9
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 359.1536 (359.1535)
Analiza elemenata: C=53.15(53.63);H=6.41(6.75);N=7.83(7.82)
PRIMER 154 : 3-(4-aminobutil)-1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 154 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-(Boc-amino)piridin-5-karboksaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.97 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.18 (AB, 2 H), 3.67/3.29 (2m, 2 H), 3.42/3.05 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.22/1.77 (2m, 2 H), 1.93/1.47 (2m, 2 H), 1.59 (quint., 2 H), 1.25/1.11 (2m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 23.2
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 357.1696 (357.1691)
Analiza elemenata: C=51.09(50.56);H=6.51(7.07);N=15.78(15.72)
PRIMER 155 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-fenoksifenil)-metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 155 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-fenoksibenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (t, 1 H), 7.41 (t, 2 H), 7.27-7.09 (m, 4 H), 7.05 (d, 2 H), 4.27 (AB, 2 H), 3.68/3.3 (2m, 2 H), 3.46/3.07 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.23/1.76 (2m, 2 H), 1.93/1.46 (2m, 2 H), 1.6 (quint., 2 H), 1.15 (m, 2 H)
<31>P RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 25.8
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 433.1894 (433.1892)
Analiza elemenata: C=61.51(61.10);H=6.57(6.76);N=6.61(6.48)
PRIMER 156 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-hlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 156 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-(4-hlorofenil) benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6/7.52/7.4 (m, 3 H), 7.52/7.34 (2d, 4 H), 4.35 (AB, 2 H), 3.4/3.1 (2m, 2 H), 3.17/2.86 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1559 (451.1553)
Analiza elemenata: C=58.24(58.60);H=5.82(6.26);N=6.48(6.21)
PRIMER 157 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-bromofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 157 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-bromobenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (dl, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.45 (tl, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 4.44 (AB, 2 H), 3.74/3.43 (2m, 2 H), 3.5/3.28 (2m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.24/1.79 (2m, 2 H), 1.95/1.5 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.26/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 419.0732 (419.0735)
Analiza elemenata: C=45.33(45.84);H=5.29(5.77);N=7.00(6.68)
PRIMER 159 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-okso-1,3-dihidroindol-5-il) metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 159 se dobija polazeći od intermedijera 21 i oksindol-5-karboksaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.35 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.35/4.15 (dd, 2 H), 3.7/3.3 (2m, 2 H), 3.6 (dd, 2 H), 3.4/3.1 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.2/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.3-1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 396.1692 (396.1688)
Analiza elemenata: C=54.70(54.68);H=6.42(6.63);N=10.57(10.63)
PRIMER 160 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil] metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 160 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.26 (d, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 4.78/4.36 (2*d, 2 H), 4/3.55 (m, 2 H), 3.44/3.25 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.31/1.88 (m, 2 H), 1.88/1.49 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.22/1.02 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.1801 (423.1797)
Analiza elemenata: C=53.57(54.02);H=6.25(6.44);N=12.77(13.26)
PRIMER 161 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il] fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 156 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-[1-metil-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.71 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.3/4.18 (dl, 2 H), 3.53/3.21 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.27/3.03 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.18/1.71 (m, 2 H), 2.18/1.43 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.18/1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 489.1903 (489.1878)
Analiza elemenata: C=51.66(51.64);H=5.61(5.78);N=11.25(11.47)
PRIMER 162 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,4-difluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 162 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 287, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.65 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.1 (2*m, 2 H), 4.45-4 (m, 2 H), 3.7-2.8 (m, 2 H), 3.7-2.8 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.15/1.66 (2*m, 2 H), 1.88/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.38 (2*m, 2 H), 1.15/1.05 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 453.1745 (453.1754)
Analiza elemenata: C=58.27(58.40);H=6.09(6.01);N=6.17(6.19)
PRIMER 163 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-fluoro-6-(4-hidroksifenil)fenil]-metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 163 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-fluoro-6-(4-hidroksifenil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.52 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.19 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 4.41 (dd, 2 H), 3.45/3.09 (m, 2 H), 3.16/2.9 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.64 (m, 2 H), 1.86/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1813 (451.1798)
Analiza elemenata: C=58.33(58.66);H=5.35(6.27);N=6.49(6.22)
PRIMER 164 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 164 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 279, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.2-7.9 (s, 3 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.7 (t, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6-1 (m, 7 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 461.1854 (461.1841)
Analiza elemenata: C=60.04(59.99);H=6.06(6.35);N=5.62(6.08)
PRIMER 165 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]metil] -4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 165 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-(6-metoksi-3-piridinil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.55-3.3 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.75-1.5 (m, 3 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 448.1996 (448.2001)
Analiza elemenata: C=59.45(59.05);H=6.75(6.76);N=9.12(9.39)
PRIMER 166 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(6-okso-1H-piridin-3-il)fenil] metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 166 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 237, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300/400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.6-7.3 (2*m, 2 H), 6.7 (d, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.4-3.05 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 2.9 (t, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.25-0.95 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 434.1860 (434.1844)
Analiza elemenata: C=58.86(58.19);H=6.27(6.51);N=9.89(9.69)
PRIMER 167 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 167 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 227, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.98 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.45/3.1 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.12/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/0.95 (2*m, 2 H), 1.28/0.95 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 457.2004 (457.20046)
Analiza elemenata: C=59.82(60.52);H=5.48(6.40);N=11.98(12.27)
PRIMER 168 : 3-(4-aminobutil)-1-[(2-hlorofenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 168 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-hlorobenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.58/7.53 (2*d, 2 H), 7.48/7.4 (2*m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 3.71/3.41 (2*m, 2 H), 3.51/3.28 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2*m, 2 H), 1.95/1.61 (2*m, 2 H), 1.6/1.49 (2*m, 2 H), 1.28/1.11 (2*m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm -25.5
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 375.1235 (375.1240)
Analiza elemenata: C=51.58(51.27);H=6.22(6.45);N=7.65(7.47)
PRIMER 169 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(1R)-1-feniletil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 169 se dobija polazeći od intermedijera 21 i acetofenona, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.67 (quad., 1 H), 3.72/3.53 (2*m, 1 H), 3.62/3.41 (2*m, 1 H), 3.29/3.13 (2*m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 1 H), 3.09-2.9 (m, 2 H), 2.28/2.11 (2*m, 1 H), 2-1.65 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 2 H), 1.7 (2*d, 3 H), 1.7-1.05 (m, 2 H), 1.7-1.05 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 26.4/26.2
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 355.1783 (355.1786)
Analiza elemenata: C=58.22(57.62);H=7.85(7.68);N=8.04(7.90)
PRIMER 170 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 170 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-fenilbenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65-7.3 (m, 6 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.43-3 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.06/1.57 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 417.1945 (417.1943)
Analiza elemenata: C=63.68(63.45);H=6.84(7.02);N=6.85(6.73)
PRIMER 171 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(furan-3-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 171 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 290, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.68 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.58-7.44 (m, 4 H), 6.63 (m, 1 H), 4.49/4.4 (2*d, 2 H), 3.5/3.22 (2*m, 2 H), 3.34/3.01 (2*m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2*m, 2 H), 1.69/1.6 (2*m, 2 H), 1.59/1.41 (2*m, 2 H), 1.18/1.08 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1736 (407.1735)
Analiza elemenata: C=59.20(59.11);H=7.12(6.70);N=7.00(6.89)
PRIMER 172 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(3-hidroksifenil)fenil]-metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 172 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 281, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.52 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (dl, 1 H), 6.85 (si, 1 H), 4.44/4.29 (d, 2 H), 3.38/3.13 (m, 2 H), 3.2/2.85 (m, 2 H), 3.13/1.36 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.1-1.65 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 433.1895 (433.1892)
Analiza elemenata: C=61.64(61.10);H=6.51(6.76);N=6.73(6.48)
PRIMER 173 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-hlorofenil)-4-fluorofenil]-metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 173 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 220, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.3 (AB, 2 H), 3.37/3.06 (2m, 2 H), 3.11/2.81 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.06/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 469.1470 (469.1459)
Analiza elemenata: C=56.07(56.35);H=5.39(5.80);N=6.03(5.97)
PRIMER 174 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-propan-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 174 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 2-isopropilbenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 7.49 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.39 (dd, 2 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.5 (dd, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 2.17 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.2/1.18 (2*s, 6 H), 1.1 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 383.2097 (383.2099)
Analiza elemenata: C=59.45(59.67);H=8.00(8.17);N=7.60(7.33)
PRIMER 175 : 3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3,4-dihlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 175 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 215, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 4.34 (AB, 2 H), 3.45/3.07 (2m, 2 H), 3.12/2.83 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.63 (2m, 2 H), 1.84/1.33 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 485.1158 (485.1163)
Analiza elemenata: C=54.91(54.44);H=5.37(5.61);N=5.35(5.77)
PRIMER 176 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(3-feniltiofen-2-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 176 se dobija polazeći od intermedijera 21 i 284, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.49 (t, 2 H), 7.44 (t, 1 H), 7.4 (d, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 4.6 (AB, 2 H), 3.52/3.13 (2m, 2 H), 3.13/2.73 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.12/1.66 (2m, 2 H), 1.81/1.26 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.1525 (423.1507)
Analiza elemenata: C=56.76(56.86);H=6.46(6.44);N=7.19(6.63);S=7.30(7.59)
Procedura G : Hiralno razdvajanje dijastereoizomera intermedijera 20b
Intermedijer 128: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-benzil-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
U balon sa tri grla od 1L, koji je opremljen mehaničkom mešalicom, u atmosferi argona se sukcesivno dodaju DMSO (30 mL) i 60% NaH (6.78 g, 186.6 mmol, 1.6 eq). Balon se održava na temperaturi sredine uz pomoć vodenog kupatila. U vidu kapi, tokom 5 miuta, dodaje se rastvor intermedijera 204 (41.1 g, 116.7 mmol, 1.1 eq) u DMSO (25 mL). Kap po kap, doda se i rastvor intermedijera 19 (37.54 g, 106 mmol) u DMSO (100 mL) uz održavanje temperature ispod 20°C. Posledično, dodavanje izaziva značajno zagrevanje tako da se reakciona smeša jako zgušnjava. Na kraju dodavanja, takođe se doda i 100 mL anhidrovanog THF-a da bi se omogućilo održavanje mešanja. Posle 3h, reakciona smeša se ohladi uz pomoć ledenog vodenog kupatila i, izvrši se hidroliza dodavanjem 500 mL zasićenog rastvora NH4Cl. Mešavina se zatim ekstrahuje sa AcOEt (3 x 300 mL). Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (2 x 300 mL) i, osuše se preko MgSO4pre nego što se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobila žućkasta čvrsta masa (69.94 g), smeša 4 dijastereoizomera. 4 dijastereoizomera intermedijera 20b se razdvajaju na hiralnoj koloni, tip (R,R)-Whelk-O-1 od 2.5 kg za lot od 8 g, gde svaki lot zahteva 2 propuštanja u sledećim uslovima :
Prvo propuštanje :
Smeša koja sadrži 4 dijastereoizomera intermedijera 20b (8 g sirove mase) se stavi na hiralnu kolonu tip (R,R)-Whelk-O-1 od 2.5 kg, korišćenjem DCM/heptana (55:45) 10% NEt3kao mobilne faze, kako bi se izolovao dijastereoizomer 4 (broj dodeljen sledeći redosled kojim se napušta kolona) intermedijera 20b.
Drugo propuštanje:
Smeša, koja sadrži 3 preostala dijastereoizomera intermedijera 20b, stavi se na hiralnu kolonu tip (R,R)-Whelk-O-1 od 2.5 kg, korišćenjem MTBE 10% DEA kao mobilne faze, kako bi se izolovao dijastereoizomer 2.
Posle 9 unosa, frakcije koje sadrže dijastereoizomere 2 i 4 intermedijera 20b se onda spoje i upare pod sniženim pritiskom kako bi se dobio intermedijer 128 (25.2 g, 40.3 mmol), kvaternerni ugljenik konfiguracije (S) sa prinosom od 38%.
<1>H RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 1.9 (m, 4 H), 1.4 (m, 2 H), 1.38 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8 (3, 2 H).
IR (cm<-1>) : 1760-1680 cm<-1>(C=O), 1124 cm<-1>(P=O), 1124 cm<-1>(C-O-C).
Intermedijer 129: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
U balon od 500 mL na temperaturi sredine i pod fluksom argona, sukcesivno se stave intermedijer 128 (30.35 g, 48.6 mol), etanol (200 mL), Pd/C (3.03 g, 10% masenih) i 37% HCl (3 mL, 0.8 eq). Argon se zatim zameni vodonikom na jednoj atmosferi. Reakcija se prati pomoću LC/MS. Posle 4h, reakcija je potpuna i katalizator se filtrira kroz staklenu vunu. Filtrat se upari do suvog kako se dobija žuto ulje, koje se stavlja u AcOEt (200 mL) i 10% rastvor NaHCO3(200 mL). Nakon dekantovanja, vodena faza se ekstrahuje sa AcOEt (3 x 100 mL). Organske faze se spoje, zatim isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (400 mL), osuše preko MgSO4i ukoncentrišu da bi se dobio intermedijer 129 u vidu čvrste materije bele boje (23.12 g, 43.24 mmol) sa prinosom od 89%.
<1>H RMN : (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.01 do 3.88 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 2.95-2.68 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 1.92-1.68 (m, 4 H), 1.48 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.3 (s, 9 H), 1.27/0.97 (2m, 2 H), 1.24/0.97 (2t, 3 H).
IR (cm<-1>) : 1715-1692 cm<-1>(C=O), 1125 cm<-1>(C-O-C).
PRIMER 177: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 177 se dobija polazeći od intermedijera 128, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.49 (m, 5 H), 4.41/4.21 (2d, 2 H), 3.7/3.32 (2m, 2 H), 3.5/3.1 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 341.1638 (341.1630)
Analiza elemenata: C=56.43(56.46);H=7.33(7.40);N=8.20(8.23)
PR: -45.630 (589 nm,T=20°C,C=1.1)
Intermedijer 131: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(3,4-dimetoksifenil)-4-fluorofenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 131 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 229, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5 (dd, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 6.9 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 6 H), 3.55 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 2.85-2.65 (m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.45-1.3 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.8-0.6 (m, 2 H).
PRIMER 179: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3,4-dimetoksifenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 179 se dobija polazeći od intermedijera 131, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.4/4.25 (2 d, 2 H), 3.8 (2 s, 6 H), 3.35 (m, 1 H), 3.2-2.75 (m, 5 H), 2.05 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.6 (m, 3 H), 1.3 (m, 1 H), 1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 495.2056 (495.2060)
Analiza elemenata: C=58.64(58.29);H=6.44(6.52);N=5.72(5.67)
PR : -23.170 (589 nm, T=21°C, C=0.8)
Intermedijer 132: terc-butil (3S)-3-14-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 132 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 272, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.26 (s, 4 H), 7.18 (td, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.42 (AB, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2m, 2 H), 2.72/2.32 (2m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 180: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metilfenil)fenil]-metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 180 se dobija polazeći od intermedijera 132, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (dd, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 4.41/4.26 (2*d, 2 H), 3.35/3.09 (m, 2 H), 3.17/2.81 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.08/1.64 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.13/1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 449.2005 (449.2005)
Analiza elemenata: C=61.57(61.60);H=6.53(6.74);N=6.45(6.25)
PR : -15.640 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
Intermedijer 133: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 133 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 2-fenilbenzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52-7.2 (m, 9 H), 4.06-3.86 (m, 2 H), 3.55/3.36 (AB, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.71/2.32/2.19 (3m, 4 H), 1.95-1.65 (m, 4 H), 1.42/1.34 (2s, 27 H), 1.37 (m, 2 H), 1.21/1.17 (2t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 181: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 181 se dobija polazeći od intermedijera 133, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65-7.3 (m, 9 H), 4.3 (AB, 2 H), 3.43/3 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.06-1.57 (2m, 2 H), 1.83/1.33 (2m, 2 H) 1.57 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 417.1938 (417.1943)
Analiza elemenata: C=62.99(63.45);H=6.45(7.02);N=6.93(6.73)
Intermedijer 134: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 134 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 236, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.2 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.45 (m, 3 H), 7.35 (d, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.55 (d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.55 (m, 2 H), 2.45-2.15 (2*m, 2 H), 2.15-1.7 (m, 2 H), 2-1.55 (m, 4 H), 1.5-1.25 (3s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.6 (m, 2 H)
PRIMER 182: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 182 se dobija polazeći od intermedijera 134, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 9.15 (s, 1 H), 8.82 (s, 2 H), 7.7-7.55 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 4.4/4.3 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 3 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.62-1.45 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.15-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 419.1855 (419.1848)
Analiza elemenata: C=57.01(57.41);H=6.57(6.50);N=13.45(13.39)
PR: -20.520 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
Intermedijer 135: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 135 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 2-(2-tienil) benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.45-4.3 (m, 4 H), 7.25 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 4.1-3.9 (quad., 2 H), 3.65/3.45 (d, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2 H), 2.9-2.7 (m, 2 H), 2.4-2.3 (m, 2 H), 1.9-1.7 (m, 4 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.4/1.35 (2*s, 27 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.5 (m, 2 H)
PRIMER 183: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-tiofen-2-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 183 se dobija polazeći od intermedijera 135, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 4.5/1.4 (2*d, 2 H), 3.5-3.2 (m, 3 H), 3-2.85 (m, 3 H), 2.15/1.7 (m, 4 H), 1.88 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 423.1505 (423.1507)
Analiza elemenata: C=57.14(56.86);H=6.12(6.44);N=6.61(6.63);S=7.33(7.59)
PR : -18.340 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
Intermedijer 136: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 136 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 260, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (dd, 1 H), 8.56 (dd, 1 H), 7.82 (dt, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H), 7.42/7.39 (2td, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.44 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 (2m, 2 H), 1.95-1.66 (m, 4 H), 1.42 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.63 (m, 2 H)
PRIMER 184: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-piridin-3-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 184 se dobija polazeći od intermedijera 136, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.57 (d, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.44/3.12 (dd, 2 H), 3.2/2.86 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.67 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 418.1871 (418.1895)
Analiza elemenata: C=60.35(60.42);H=6.74(6.76);N=9.70(10.07)
PR: -20.940 (589 nm, T=28°C, C=0.9)
Intermedijer 137: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(3-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 137 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 222, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.52/3.33 (2*d, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.72/2.21 (m, 2 H), 2.72/2.32 (m, 2 H), 2-1.75 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.37 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.69 (m, 2 H)
PRIMER 185: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(3-metoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 185 se dobija polazeći od intermedijera 137, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.25 (td, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.97 (dl, 1 H), 6.96 (si, 1 H), 4.41/4.27 (2*d, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.37/3.09 (m, 2 H), 3.16/2.83 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.66 (m, 2 H), 1.86/1.35 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.13/1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 465.1941 (465.1949)
Analiza elemenata: C=59.94(59.48);H=6.44(6.51);N=6.11(6.03)
PR : -19.240 (589 nm, T=20°C, C=0.6)
Intermedijer 138: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[3-(4-hlorofenil)piridin-2-il]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 138 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 291, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.42 (dd, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.63/3.44 (2*d, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.98/2.51 (2*m, 2 H), 2.64/2.36 (2*m, 2 H), 1.91/1.75 (2*m, 2 H), 1.75/1.62 (2*m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.23 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.59/0.34 (m, 2 H)
PRIMER 186: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[3-(4-hlorofenil)piridin-2-il]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 186 se dobija polazeći od intermedijera 138, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.3 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.3-1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR et MS/MS : [M+H]+ = 452.1502 (452.1500)
Analiza elemenata: C=55.89(55.82);H=5.56(6.02);N=9.17(9.30)
PR: -5.260 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
Intermedijer 139 : terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 139 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 221, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.01 (d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.5/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.75/2.21 (2*m, 2 H), 2.72/2.33 (2*m, 2 H), 2-1.78 (masivna, 2 H), 2-1.78 (masivna, 2 H), 1.4/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 187: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 187 se dobija polazeći od intermedijera 139, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.57 (dd, 1 H), 7.3 (d, 2 H), 7.19 (td, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.08 (d, 2 H), 4.32 (AB, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.33/3.07 (2m, 2 H), 3.13/2.8 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.05/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.32 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 465.1960 (465.1954)
Analiza elemenata: C=59.41(59.48);H=6.76(6.51);N=6.09(6.03)
PR: -13.770 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
Intermedijer 140: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 140 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 288, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (2*m, 2 H), 7.23 (2*d, 4 H), 7.18 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.54/3.35 (2*d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.74/2.2 (2*m, 2 H), 2.74/2.32 (2*m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.17 (t, 3 H), 0.71 (m, 2 H)
PRIMER 188: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 188 se dobija polazeći od intermedijera 140, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6-7.35 (m, 4 H), 7.33/7.22 (2d, 4 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.33/3.07 (2m, 2 H), 3.19/2.8 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.06/1.58 (2m, 2 H), 1.82/1.32 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 431.2097 (431.2099)
Analiza elemenata : C=64.03(64.17);H=6.92(7.26);N=6.45(6.51)
PR: -13.150 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
Intermedijer 141: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 141 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 271, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.21 (td, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.49/3.32 (2*d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.71/2.2 (2*m, 2 H), 2.7/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.4/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.67 (m, 2 H)
PRIMER 189: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]-metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 189 je dobijen polazeći od intermedijera 141, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (dd, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 4.31 (AB, 2 H), 3.36/3.07 (2m, 2 H), 3.16/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.06/1.58 (2m, 2 H), 1.84/1.33 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -111.4/-114.1
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 453.1750 (453.1754)
Analiza elemenata : C=58.26(58.40);H=5.79(6.01);N=6.18(6.19)
PR: -17.770 (589 nm, T=20°C, C=1.2)
Intermedijer 142: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-fluoro-2-piridin-3-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 142 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 261 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (dd, 1 H), 8.58 (dl, 1 H), 7.84 (dt, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.26 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.42 (AB, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.67/2.2 (2m, 2 H), 2.67/2.35 (2m, 2 H), 1.96-1.62 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 190: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-piridin-3-ilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 190 je dobijen polazeći od intermedijera 142, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.62 (dd, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.89 (dt, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.34 (td, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 4.35 (AB, 2 H), 3.46/3.12 (2m, 2 H), 3.18/2.87 (2m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.12/1.67 (2m, 2 H), 1.88/1.37 (2m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -111
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 436.1794 (436.1801)
Analiza elemenata: C=57.69(57.93);H=5.69(6.25);N=9.60(9.65)
PR: -19.680 (589 nm, T=20°C, C=0.7)
Intermedijer 143: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-metoksi-2-fenilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 143 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 285 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.47-7.32 (m, 5 H), 7.35 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.92 (quad., 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47/3.27 (dd, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 2.75/2.28 (dd, 2 H), 2.67/2.16 (dd, 2 H), 1.85/1.72 (dd, 2 H), 1.79 (t, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.16 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 191: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-2-fenilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 191 je dobijen polazeći od intermedijera 143, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.54-7.44 (m, 3 H), 7.54-7.44 (m, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.86 (df, 1 H), 4.34/4.19 (2*d, 2 H), 3.33/3.05 (2*m, 2 H), 3.19/2.78 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.07/1.63 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.2-1 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 433.1887 (433.1887)
Analiza elemenata: C=60.81(61.10);H=6.31(6.76);N=6.49(6.48)
PR : -39.130 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
Intermedijer 144: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-fluoro-2-piridin-4-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 144 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 262 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.65 (m, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.28 (td, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.44 (AB, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.69/2.21 (2m, 2 H), 2.69/2.35 (2m, 2 H), 1.96-1.62 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.17 (t, 3 H), 0.66/0.58 (2m, 2 H)
PRIMER 192: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-piridin-4-ilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 192 je dobijen polazeći od intermedijera 144, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.63 (d, 2 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.33 (td, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 4.4/4.29 (2*d, 2 H), 3.44/3.08 (m, 2 H), 3.16/2.88 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (m, 2 H), 1.86/1.36 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 436.1804 (436.1801)
Analiza elemenata : C=58.11(57.93);H=5.71(6.25);N=9.79(9.65)
PR : -16.250 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
Intermedijer 146: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(3-hlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 146 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 213 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52 (si, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.45/7.38/7.25 (3m, 4 H), 7.33 (dt, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.53/3.32 (AB, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.76/2.37 (2m, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.78 (2m, 2 H), 1.82/1.75 (2m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.66/0.57 (2m, 2 H)
PRIMER 194: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3-hlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 194 je dobijen polazeći od intermedijera 146, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.63-7.23 (m, 8 H), 4.33 (AB, 2 H), 3.42/3.1 (2m, 2 H), 3.17/2.82 (2m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.1/1.63 (2m, 2 H), 1.84/1.34 (2m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1539 (451.1548)
Analiza elemenata : C=58.76(58.60);H=6.46(6.26);N=6.38(6.21)
PR : -15.780 (589 nm, T=20°C, C=1.2)
Intermedijer 147: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[4-hloro-2-(4-hlorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 147 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 292 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.5/3.33 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8-2.6 (2m, 2 H), 2.35 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2-1.7 (m, 4 H), 1.41 (s, 18 H), 1.4-1.3 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 195: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-hloro-2-(4-hlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 195 je dobijen polazeći od intermedijera 147, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.55-7.5 (2d, 2 H), 7.5 (d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.35/3.05 (2m, 2 H), 3.15/2.8 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.05/1.65 (2m, 2 H), 1.8/1.3 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 485.1162 (485.1163)
Analiza elemenata : C=55.11(54.44);H=5.26(5.61);N=5.87(5.77)
PR : -17.410 (589 nm, T=19°C, C=1.0)
Intermedijer 148: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[2-(6-metoksipiridin-3-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 148 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 237 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.1 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.5-7.2 (m, 4 H), 6.9 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 3.9 (m, 2 H), 3.55/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.2 (2m, 2 H), 2.7/2.35 (2dd, 2 H), 1.9/1.8 (2m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 196: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[2-(6-metoksipiridin-3-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 196 je dobijen polazeći od intermedijera 148, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45/3.15 (2m, 2 H), 3.2/2.85 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.8/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 448.2009 (448.2001)
Analiza elemenata : C=58.81(59.05);H=6.79(6.76);N=9.31(9.39)
PR : -11.510 (589 nm, T=19°C, C=0.9)
Intermedijer 149: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 149 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-(4-fluorofenil) benzaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.47 (dd, 1 H), 7.39/7.33 (2*m, 2 H), 7.39 (dd, 2 H), 7.27 (t, 2 H), 7.21 (dd, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.52/3.34 (2*d, 2 H), 3.38-3.22 (m, 2 H), 2.75/2.21 (2*m, 2 H), 2.7/2.35 (2*m, 2 H), 1.98-1.72 (m, 2 H), 1.98-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.34 (2*s, 27 H), 1.37 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 197: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 197 je dobijen polazeći od intermedijera 149, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35 (dd, 2 H), 7.24 (dd, 2 H), 4.41/4.29 (dd, 2 H), 3.39/3.1 (2*m, 2 H), 3.19/2.88 (2*m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.85/1.59 (2*m, 2 H), 1.59/1.35 (2*m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 435.1843 (435.1843)
Analiza elemenata : C=60.70(60.82);H=6.56(6.50);N=6.49(6.45)
PR : -23.350 (589 nm, T=20°C, C=0.7)
Intermedijer 150: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(4-hlorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 150 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 220 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52 (d, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.22 (dt, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 4-3.86 (m, 2 H), 3.5/3.32 (2*d, 2 H), 3.4-3.25 (m, 2 H), 2.71/2.21 (2*m, 2 H), 2.71/2.35 (2*m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.19 (t, 3 H), 0.68 (m, 2 H)
PRIMER 198: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-hlorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 198 je dobijen polazeći od intermedijera 150, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.25 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 4.39/4.28 (2*d, 2 H), 3.4/3.09 (2*m, 2 H), 3.13/2.84 (2*m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.65 (2*m, 2 H), 1.86/1.36 (2*m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 469.1452 (469.1454)
Analiza elemenata : C=56.19(56.35);H=5.57(5.80);N=5.97(5.97)
PR : -12.560 (589 nm, T=20°C, C=0.7)
Intermedijer 151: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 151 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 228 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8 (m, 2 H), 7.65-7.2 (m, 9 H), 3.85 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.35-3 (2dd, 2 H), 2.65/2.2 (2m, 2 H), 2.5/2 (2m, 2 H), 1.9-1.5 (m, 4 H), 1.4 (2s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.3 (2s, 9 H), 1.1 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 199: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-naftalen-1-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 199 je dobijen polazeći od intermedijera 151, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8 (m, 2 H), 7.75-7.3 (m, 9 H), 4.35-3.8 (2dd, 2 H), 3.4/2.95 (2m, 2 H), 3.2/2.7 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.05/1.55 (2m, 2 H), 1.75/1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.2-0.7 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 467.2109 (467.2099)
Analiza elemenata : C=66.50(66.94);H=6.26(6.70);N=6.08(6.00)
PR : -25.420 (589 nm, T=19°C, C=1.0)
Intermedijer 152: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarboksi)amino]butil}-1-[(2-terc-butilfenil)metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 152 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-terc-butilbenzaldehida prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.6-7.15 (3m, 4 H), 4 (m, 2 H), 3.75 (dd, 2 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3-2.75 (2m, 2 H), 2.5 (dd, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 2-1.85 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.4 (t, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.95-0.7 (m, 2 H)
PRIMER 200: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(2-terc-butilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 200 je dobijen polazeći od intermedijera 152, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.57/7.46 (2m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 4.65 (AB, 2 H), 3.68/3.41 (2m, 2 H), 3.46/3.22 (2m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 2.25/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.46 (2m, 2 H), 1.56 (quint., 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.13 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 397.2253 (397.2256)
Analiza elemenata : C=61.19(60.59);H=8.40(8.39);N=7.29(7.07)
PR : -41.120 (589 nm, T=19°C, C=0.9)
Intermedijer 153: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(4-fluoro-3-metoksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 153 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 273 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.51 (dd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.21 (dt, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.52/3.35 (2*d, 2 H), 3.4-3.25 (m, 2 H), 2.72/2.21 (2*m, 2 H), 2.72/2.34 (2*m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.9-1.65 (m, 2 H), 1.41/1.33 (2*s, 27 H), 1.38 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 201: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluoro-3-metoksifenil)fenil] metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 201 je dobijen polazeći od intermedijera 153, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 4.4/4.3 (2*d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.5-3.3 (m, 1 H), 3.2-3.05 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 483.1854 (483.1855)
Analiza elemenata : C=57.37(57.26);H=5.95(6.06);N=5.86(5.81)
PR : -21.910 (589 nm, T=21°C, C=1.1)
Intermedijer 154: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(2-izohinolin-4-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 154 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 264 prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.35 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.6 (2*d, 1 H), 7.5 (2*t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 3.45-3.3 (m, 2 H), 3.32/3.2/3.05 (m, 2 H), 2.62/2.2 (m, 2 H), 2.58/2 (m, 2 H), 1.8-1.25 (m, 6 H), 1.6 (m, 2 H), 1.42/1.4 (2*s, 18 H), 1.32/1.3 (2*s, 9 H), 1.1 (m, 3 H)
<31>P RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 44.94
PRIMER 202: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-izohinolin-4-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 202 je dobijen polazeći od intermedijera 154, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 9.3 (s, 1 H), 8.35/8 (2*s, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.8-7.4 (m, 7 H), 4.4-3.8 (2AB, 2 H), 3.6-3.2/3 (m, 2 H), 3.1/2.7 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.1/1.55 (m, 2 H), 1.75/1.25 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.15-0.75 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25.29
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 468.2046 (468.2047)
Analiza elemenata : C=64.83(64.23);H=5.86(6.47);N=9.17(8.99)
Intermedijer 155: terc-butil (3S)-3-4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(2-metoksipiridin-4-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 155 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 244, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.2 (d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.45-7.3 (2m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.8 (si, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6/3.35 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.35 (dd, 2 H), 2.7/2.25 (2m, 2 H), 1.95/1.75 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.5 (m, 2 H)
PRIMER 203: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(2-metoksipiridin-4-il)fenil] metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 203 se dobija polazeći od intermedijera 155, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 7.65-7.35 (m, 4 H), 7.02 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.65-3 (m, 3 H), 3-2.8 (m, 3 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 448.1989 (448.2001)
Analiza elemenata: C=59.15(59.05);H=6.25(6.76);N=9.64(9.39)
PR : -11.440 (589 nm, T=19.5°C, C=0.9)
PRIMER 204: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(2-okso-1H-piridin-4-il) fenil]metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 204 se dobija polazeći od intermedijera 155, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.65-7.3 (m, 4 H), 7.6 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.5 (2m, 2 H), 3.25/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.7 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 434.1838 (434.1839)
Analiza elemenata: C=58.88(58.19);H=6.31(6.51);N=9.95(9.69)
PR : -10.530 (589 nm, T=19°C, C=1.0)
Intermedijer 156: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-{2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]benzil}-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 156 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 293, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.6-7.2 (m, 4 H), 6.3 (d, 1 H), 4.9-4.8 (dd, 1 H), 4-3.8 (m, 4 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.85-2.6 (m, 2 H), 2.5-2.1 (m, 3 H), 2-1.65 (m, 6 H), 1.5-1.25 (m, 5 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.85-0.6 (m, 2 H)
PRIMER 205: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[2-(1H-pirazol-3-il)benzil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 205 se dobija polazeći od intermedijera 156, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300/400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.62 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 4.32/4.05 (dd, 2 H), 3.59/3.19 (dd, 2 H), 3.33/2.93 (dd, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.11/1.61 (2*m, 2 H), 1.73/1.29 (2*m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.04/0.88 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 407.1843 (407.1848)
Analiza elemenata: C=56.28(56.15);H=6.42(6.70);N=13.82(13.79)
PR : -84.390 (589 nm, T=19°C, C=1.1)
Intermedijer 157: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2-hlorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 157 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 253, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65-7.4 (m, 4 H), 7.25 (m, 2 H), 7 (m, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.35 (d, 1 H), 3.3 (m, 2 H), 3.15 (d, 1 H), 2.8-2.55 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.95-1.7 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H), 1.45/1.35 (2*s, 27 H), 1.15 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
<19>F RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm -114.5
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 753.3436 (753.3441)
PRIMER 206: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2-hlorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 206 se dobija polazeći od intermedijera 157, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7-7.35 (m, 4 H), 7.35-7.2 (m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 4.1 (si, 2 H), 3.7-3 (m, 3 H), 3-2.7 (m, 3 H), 2.2-2 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.45-1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 469.1456 (469.1454)
Analiza elemenata : C=56.86(56.35);H=5.21(5.80);N=5.91(5.97)
PR : -15.060 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
Intermedijer 158: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(2,3-dimetoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 158 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 2-(2,3-dimetoksifenilbezaldehida) prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5 (m, 1 H), 7.35-7.2 (2m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 7.05-7 (2m, 2 H), 6.7 (dd, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 3.35 (dd, 2 H), 2.7/2.4 (2m, 2 H), 2.65/2.2 (2m, 2 H), 1.95-1.7 (m, 4 H), 1.45 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 761.4136 (761.4142)
PRIMER 207: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,3-dimetoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 207 se dobija polazeći od intermedijera 158, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.65-7.35 (m, 4 H), 7.25 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9-6.8 (2dd, 1 H), 4.35-3.9 (2dd, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.7-2.65 (m, 4 H), 3.4-3.35 (2s, 3 H), 2.9 (m, 2 H), 2.5-1.6 (m, 4 H), 1.6 (m, 2 H), 1.5-0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 477.2149 (477.2154)
Analiza elemenata: C=61.06(60.50);H=6.99(6.98);N=5.97(5.88)
Intermedijer 159: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil)-4-hidroksi-1-[[2-(2-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 159 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 2-(2-metilsulfonilfenil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.1 (d, 1 H), 7.8-7.65 (2*m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5-3.25 (m, 4 H), 3.1 (dd, 1 H), 2.9-2.6 (2*m, 2 H), 2.85 (2*s, 3 H), 2.45 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 2-1.65 (m, 4 H), 1.5-1.3 (4s, 27 H), 1.2 (m, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 779.3696 (779.3701)
PRIMER 208: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(2-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 208 se dobija polazeći od intermedijera 159, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.2 (d, 1 H), 7.9/7.8 (2*m, 2 H), 7.8-7.4 (m, 4 H), 7.55 (d, 1 H), 4.4-3.8 (4d, 2 H), 3.8-3.5 (m, 1 H), 3.5-2.85 (m, 5 H), 3.1/3 (2*s, 3 H), 2.4-1.85 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7 (m, 2 H), 1.6-1.1 (m, 3 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 495.1716 (495.1713)
Analiza elemenata: C=55.39(55.86);H=5.77(6.32);N=5.61(5.66);S=6.24(6.48) Intermedijer 160: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 160 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 240, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8-7.3 (m, 11 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.3 (2dd, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 1.9/1.7 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.3 (m, 2 H), 1.3 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 209: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 209 se dobija polazeći od intermedijera 160, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8-7.4 (m, 11 H), 4.35 (dd, 2 H), 3.35/3 (2m, 2 H), 3.1/2.7 (2dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2/1.6 (2m, 2 H), 1.75/1.2 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 467.2095 (467.2099)
Analiza elemenata: C=67.07(66.94);H=6.46(6.70);N=5.88(6.00)
PR : -8.570 (589 nm, T=19°C, C=0.8)
Intermedijer 161: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[4-hloro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 161 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 4-hloro-2-(4-fluorofenil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.4 (dd, 2 H), 7.29 (t, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5/3.3 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2*m, 2 H), 2.67/2.35 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 44.88, -113.8
PRIMER 210: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-hloro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 210 se dobija polazeći od intermedijera 161, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.57 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.24 (t, 2 H), 4.4/4.27 (AB, 2 H), 3.38/3.1 (m, 2 H), 3.2/2.85 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25.4, -110.5
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 469.1455 (469.1454)
Analiza elemenata: C=56.27(56.35);H=5.43(5.80);N=5.97(5.97);C1=7.28(7.56)
PR : -28.440 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
Intermedijer 162: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(4-hidroksifenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 162 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 265, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.6 (si, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.12 (td, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.81 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.5/3.3 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.2 (2*m, 2 H), 2.67/2.35 (2*m, 2 H), 2-1.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 45.1, -114.8
PRIMER 211: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-hidroksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 211 se dobija polazeći od intermedijera 162, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (dd, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 7.09 (td, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.3/4.16 (AB, 2 H), 3.23/2.98 (m, 2 H), 3/2.7 (m, 2 H), 2.81 (m, 2 H), 1.96/1.55 (m, 2 H), 1.72/1.21 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 25.4, -113
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1794 (451.1793)
Analiza elemenata: C=58.16(58.66);H=5.71(6.27);N=6.30(6.22)
PR : -16.520 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
Intermedijer 163: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 163 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 250, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 8 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.05 (td, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3/2.35 (2m, 2 H), 2.8/2.45 (2m, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 212: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 212 se dobija polazeći od intermedijera 163, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 4.45 (dd, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.5/3.25 (2m, 2 H), 3.3/3 (2m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.1/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -110.5
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 439.1905 (439.1910)
Analiza elemenata: C=54.79(54.79);H=6.05(6.44);N=12.61(12.78)
PR : -18.620 (589 nm, T=19°C, C=0.9)
Intermedijer 164: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-fluoro-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 164 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 246, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.66 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.63/3.4 (dd, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.88/2.32 (2m, 2 H), 2.79/2.42 (dd, 2 H), 2.05-1.9 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 1.39 (s, 18 H), 1.33 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.7-0.4 (2m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm -113.9
PRIMER 213: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 213 se dobija polazeći od intermedijera 164, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.2 (td, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 4.5 (dd, 2 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.3/2.9 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.75 (2m, 2 H), 1.85/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm -110
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 441.1405 (441.1413)
Analiza elemenata: C=54.66(54.54);H=5.90(5.95);N=6.35(6.36);S=7.27(7.28)
PR : -13.110 (589 nm, T=19.5°C, C=0.7)
Intermedijer 165: terc-butil (3S)-3-{4-bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(2-izohinolin-5-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 165 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 216, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.4 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.6-7.4 (m, 3 H), 7.2 (m, 1 H), 7.15 (2*d, 1 H), 3.95-3.7 (m, 2 H), 3.5-3 (m, 4 H), 3.5-3.3 (m, 2 H), 2.7-2.4 (m, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 2 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.8 (m, 2 H), 1.7-1.5 (m, 1 H), 1.5-1.25 (4s, 27 H), 1.1 (t, 3 H), 0.75-0.5 (m, 2 H)
PRIMER 214: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-izohinolin-5-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 214 se dobija polazeći od intermedijera 165, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 9.25 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 7.85-7.55 (m, 5 H), 7.35 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 4.45-3.8 (4d, 2 H), 3.65-3.05 (m, 2 H), 3.05-2.8 (m, 3 H), 2.7 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.7-1.5 (m, 3 H), 1.35-0.6 (m, 3 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 468.2051 (468.2047)
Analiza elemenata: C=64.96(64.23);H=6.08(6.47);N=9.03(8.99)
Intermedijer 166: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-fluoro-2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 166 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 247, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8-7.9 (m, 3 H), 7.9 (si, 1 H), 7.6-7.5 (m, 4 H), 7.25 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.6/3.4 (dd, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.75/2.3 (2m, 2 H), 2.7/2.2 (2m, 2 H), 1.9/1.75 (2m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.3 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.15 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 215: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-naftalen-2-ilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 215 se dobija polazeći od intermedijera 166, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.08 (d, 1 H), 8 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 4.65-4.2 (m, 2 H), 3.35/3.05 (2m, 2 H), 3.05/2.8 (2m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2/1.65 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 485.2002 (485.2005)
Analiza elemenata : C=63.97(64.45);H=6.21(6.24);N=5.93(5.78)
PR : -6.790 (589 nm, T=19°C, C=0.7)
Intermedijer 167: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butiloksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(1-benzotiofen-2-il)-4-fluorofenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 167 se dobija polazeći od intermedijera 129 i 217, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.75 (d, 1 H), 3.5 (d, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.05-1.6 (m, 4 H), 1.42 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 1 H), 0.55 (m, 1 H)
PRIMER 216: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(1-benzotiofen-2-il)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 216 je dobijen polazeći od intermedijera 167, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.95/7.9 (2*d, 2 H), 7.65 (m, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.4 (s, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 4.55/4.4 (2*d, 2 H), 3.6-3.4 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6-0.85 (m, 5 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 491.1565 (491.1564)
Analiza elemenata: C=59.10(58.77);H=5.38(5.75);N=5.84(5.71);S=6.42(6.54)
PR : 0.930 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0)
Intermedijer 168: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 168 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 248, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.56 (2d, 1 H), 7.29 (2t, 1 H), 7.15 (2d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.5-3.25 (m, 4 H), 3.4 (s, 3 H), 2.9/2.2 (2m, 2 H), 2.65/2.3 (2m, 2 H), 1.95/1.85 (2m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (2s, 18 H), 1.35 (2s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 1.1-0.65 (m, 2 H)
PRIMER 217: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)benzil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 217 je dobijen polazeći od intermedijera 168, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.25/4.18 (AB, 2 H), 3.6/3.2 (2m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.3/3 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.12/1.71 (2m, 2 H), 1.9/1.42 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)<19>F RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm -109.75
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 439.1905 (439.1905)
Analiza elemenata: C=54.41(54.79);H=6.12(6.44);N=12.74(12.78)
PR : -27.720 (589 nm, T=20°C, C=0.7)
Intermedijer 169: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[4-hloro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 169 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 4-hloro-2-(4-metilfenil)benzaldehida, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 4 H), 7.2 (d, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.5/2.8 (dd, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.75/2.2 (2m, 2 H), 2.65/2.3 (2dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.95/1.8 (2m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H)
PRIMER 218: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-hloro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 218 je dobijen polazeći od intermedijera 169, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.58 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 4.4/4.25 (AB, 2 H), 3.35/3.1 (2m, 2 H), 3.2/2.81 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.09/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 465.1707 (465.1704)
Analiza elemenata: C=60.11(59.42);H=6.34(6.50);N=6.09(6.03)
PR : -26.100 (589 nm, T=20°C, C=0.3)
Intermedijer 170: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 170 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 274, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300/400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.55 (dd, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.05-3.7 (m, 4 H), 3.5-3.3 (2*d, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3-2.2 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2-1.3 (m, 6 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (m, 3 H), 0.85 (m, 2 H)
PRIMER 219: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 219 je dobijen polazeći od intermedijera 170, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (dd, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.4 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.3 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 453.2058 (453.2061)
Analiza elemenata: C=46.18(47.29);H=5.24(5.86);N=10.02(10.50)
PR : -28.200 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
Intermedijer 171: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-fluoro-2-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 171 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 234, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (300 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.9 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.35-7.2 (m, 3 H), 6.9 (m, 1 H), 3.9 (quad., 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.35/3.25 (2*d, 2 H), 2.8-2.4 (m, 3 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9-1.6 (m, 3 H), 1.5-1.3 (m, 2 H), 1.45 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 1-0.75 (m, 2 H)
PRIMER 220: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilfenil) metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 220 je dobijen polazeći od intermedijera 171, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (m, 1 H), 4.6-4 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.8 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.3 (m, 1 H), 0.95 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 475.1906 (475.1905)
Analiza elemenata: C=58.69(58.22);H=5.71(5.95);N=11.94(11.81)
PR : -27.190 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
Intermedijer 172: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(2-metoksipiridin-4-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 172 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 249, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.23 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.26 (td, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.85 (si, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.53/3.34 (dd, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 2.74/2.24 (2m, 2 H), 2.68/2.37 (2dd, 2 H), 1.93/1.75 (2m, 2 H), 1.86-1.66 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.36 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19 (2m, 2 H), 0.69/0.61 (t, 3 H)
PRIMER 221: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(2-metoksipiridin-4-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 221 je dobijen polazeći od intermedijera 172, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.17 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.32 (dd, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45/3.07 (2m, 2 H), 3.17/2.84 (2m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.07 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 466.1905 (466.1902)
Analiza elemenata: C=56.79(56.77);H=6.15(6.28);N=8.94(9.03)
PR : -9.530 (589 nm, T=19°C, C=1.0)
PRIMER 222: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(2-okso-1H-piridin-4-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 222 je dobijen polazeći od intermedijera 172, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.64 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 4.3 (dd, 2 H), 3.51/3.15 (2m, 2 H), 3.24/2.95 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.13/1.7 (2m, 2 H), 1.86/1.38 (2m, 2 H), 1.58
(m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
RMN 19F : (400 MHz, D2O) δ ppm -109.6
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 452.1745 (452.1745)
Analiza elemenata: C=56.06(55.87);H=5.96(6.03);N=9.21(9.31)
PR : -10.270 (589 nm, T=19°C, C=0.9)
Intermedijer 173: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-hidroksi-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 173 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 266, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.4 (s, 1 H), 7.2 (s, 4 H), 7.2 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.7 (t, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.4 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 2.8 (m, 3 H), 2.7 (dd, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 3 H), 1.35 (2s, 18 H), 1.25 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (m, 2 H)
PRIMER 223: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[4-hidroksi-2-(4-metilfenil)fenil] metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 223 je dobijen polazeći od intermedijera 173, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.32/4.19 (AB, 2 H), 3.32/3.05 (2m, 2 H), 3.18/2.77 (2m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.09/1.68 (2m, 2 H), 1.85/1.35 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2-1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 447.2045 (447.2043)
Analiza elemenata: C=62.20(61.87);H=6.77(7.00);N=6.19(6.27)
PR : -32.320 (589 nm, T=20°C, C=0.7)
Intermedijer 174: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[4-metoksi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 174 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 267, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.98 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.35/3.19 (AB, 2 H), 2.7/2.25 (m, 2 H), 2.62/2.1 (m, 2 H), 1.85/1.7 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.3 (s, 9 H), 1.15 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 224: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[4-hidroksi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 224 je dobijen polazeći od intermedijera 174, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 6.96 (df, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.4/3.02 (m, 2 H), 3.02/2.72 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1/1.6 (m, 2 H), 1.75/1.22 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 473.1950 (473.1948)
Analiza elemenata: C=58.82(58.47);H=6.00(6.19);N=11.80(11.86)
PR : -34.930 (589 nm, T=18°C, C=0.9)
Intermedijer 175: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-metoksi-2-piridin-4-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 175 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 268, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49/3.3 (AB, 2 H), 2.73/2.18 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H), 2.67/2.3 (m, 2 H), 1.95-1.8 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.35 (2s, 18 H), 1.22 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 0.69/0.55 (m, 2 H)
PRIMER 225: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-2-piridin-4-ilfenil) metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 225 je dobijen polazeći od intermedijera 175, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (d, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.31/4.2 (AB, 2 H), 3.41/3.05 (m, 2 H), 3.15/2.8 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 434.1841 (434.1839)
Analiza elemenata: C=58.51(58.19);H=5.87(6.51);N=9.77(9.69)
PR : -28.730 (589 nm, T=18°C, C=0.6)
Intermedijer 176: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[4-fluoro-2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 176 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 269, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.52-7.08 (m, 7 H), 3.92 (m, 2 H), 3.51/3.32 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.21 (m, 2 H), 2.69/2.36 (m, 2 H), 2-1.85 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.34 (m, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.18 (m, 3 H), 0.65 (t, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -112/-114
PRIMER 226: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(3-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 226 je dobijen polazeći od intermedijera 176, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.65 (dd, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.25-7.1 (m, 3 H), 4.4 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.5-3.35 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 453.1748 (453.1749)
Analiza elemenata: C=58.06(58.40);H=6.00(6.01);N=6.14(6.19)
PR : -15.830 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0)
Intermedijer 177: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[(4-hidroksi-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat Intermedijer 177 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 255, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.55 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4 (m, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.95-2.8 (m, 2 H), 2.4 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.05-1.8 (m, 4 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H), 0.65 (m, 2 H)
PRIMER 227: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-2-tiofen-2-ilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 227 je dobijen polazeći od intermedijera 177, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 3.55-3.4 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.2 (m, 1 H), 1.1 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 439.1450 (439.1451)
Analiza elemenata: C=55.29(54.78);H=6.41(6.21);N=6.46(6.39);S=7.06(7.31)
PR : -36.090 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0)
Intermedijer 178: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-1-[[2-(4-fluorofenil)-4-hidroksifenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 178 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 270, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.5 (si, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.75 (dd, 2 H), 6.6 (d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.31/3.21 (AB, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.72/2.12 (2*m, 2 H), 2.67/2.3 (2*m, 2 H), 2-1.8 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H), 0.7 (m, 2 H).
<31>P RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm -114.8
PRIMER 228: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-fluorofenil)-4-hidroksifenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 228 je dobijen polazeći od intermedijera 178, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.47 (d, 1 H), 7.32 (dd, 2 H), 7.22 (dd, 2 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.32/4.2 (AB, 2 H), 3.37/3.05 (m, 2 H), 3.15/2.8 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.09/1.65 (m, 2 H), 1.85/1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H)
<19>F RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm -113.5
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1792 (451.1793)
Analiza elemenata: C=58.29(58.66);H=6.12(6.27);N=6.20(6.22)
PR : -36.630 (589 nm, T=21°C, C=1.0)
Intermedijer 179: terc-butil (3S)-3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-1-[[2-(3,4-dimetoksifenil)-4-hidroksifenil]metil]-4-etoksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilat
Intermedijer 179 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 256, prema prethodno opisanoj proceduri F.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.4 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.85 (m, 2 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (dd, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.8 (2s, 6 H), 3.4/3.25 (2d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.3 (dd, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8 (m, 3 H), 1.4/1.25 (2m, 2 H), 1.4 (s, 18 H), 1.35 (s, 9 H), 1.2 (t, 3 H), 0.75 (quint, 2 H)
PRIMER 229: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3,4-dimetoksifenil)-4-hidroksifenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 229 je dobijen polazeći od intermedijera 179, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.05 (s, 1 H), 7-6.85 (dd;d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.25 (dd, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 3.75 (s, 6 H), 3.2 (d, 1 H), 3.05 (d, 1 H), 3-2.85 (m, 1 H), 2.8-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.25 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.3-1.15 (m, 3 H), 0.9 (m, 1 H), 0.8 (m, 1 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: ESI-HR /- : [M+H]+ = 493.2098 (493.2098)
Analiza elemenata: C=58.52(58.53);H=6.32(6.75);N=5.48(5.69)
PR : -32.470 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
PRIMER 230: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksifenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 230 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 4-hidroksibenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.32 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), centré à 4.2 (AB, 2 H), 3.7/3.28 (2m, 2 H), 3.45/3.05 (2dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.21/1.75 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.22/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 357.1577 (357.1574)
Analiza elemenata : C=54.12(53.93);H=6.96(7.07);N=7.93(7.86)
PR : -56.580 (589 nm, T=20°C, C=1.0)
PRIMER 231: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-hlorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 231 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-(4-hlorofenil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.59 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 4.33 (AB, 2H), 3.39/3.08 (2m, 2 H), 3.15/2.83 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.07/1.62 (2m, 2 H), 1.83/1.34 (2m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1541 (451.1553)
Analiza elemenata: C=58.91(58.60);H=6.12(6.26);N=5.85(6.21)
PR : -10.140 (589 nm,T=20°C,C=0.8)
PRIMER 232: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 232 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-[1-metil-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.63/7.46 (m, 4 H), 6.81 (s, 1 H), 4.21 (AB, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5/3.19 (2m, 2 H), 3.26/3 (2m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.15/1.69 (2m, 2 H), 1.87/1.4 (2m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.11 (m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -61.8
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 489.1869 (489.1878)
Analiza elemenata: C=51.64(51.64);H=6.03(5.78);N=11.47(11.47)
PR : -27.030 (589 nm,T=20°C,C=0.9)
PRIMER 233: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[[2-(trifluorometil)fenil] metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 233 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-trifluorometilbenzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.88-7.6 (m, 4 H), 4.51 (AB, 2 H), 3.69/3.43 (2m, 2 H), 3.48/3.25 (2m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.22/1.78 (2m, 2 H), 1.93/1.49 (2m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.23/1.09 (2m, 2 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -58.3
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 409.1492 (409.1499)
Analiza elemenata: C=49.52(50.00);H=5.85(5.92);N=7.00(6.86)
PR : -38.120 (589 nm,T=20°C,C=1.0
PRIMER 234: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[(4-fluoro-2-pirimidin-5-ilfenil)metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 234 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 4-fluoro-(2-pirimidin-5-il)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 9.2 (s, 1 H), 8.82 (s, 2 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.35 (td, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 4.38/4.28 (2*d, 2 H), 3.5/3.15 (2*m, 2 H), 3.25/2.9 (2*m, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.1/1.6 (2*m, 2 H), 1.85/1.6 (2*m, 2 H), 1.6/1.1 (2*m, 2 H), 1.38/1.1 (2*m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 437.1740 (437.1753)
Analiza elemenata: C=54.96(55.04);H=4.82(6.00);N=12.78(12.84)
PR: -23.070 (589 nm, T=20°C, C=1.1)
PRIMER 235: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(2-metilpirazol-3-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 235 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 280, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.35 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.25/4.15 (dd, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.3/3 (dd, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15/1.7 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 421.1998 (421.2004)
Analiza elemenata: C=57.19(57.13);H=7.08(6.95);N=13.43(13.33)
PR : -29.970 (589 nm,T=19.5°C,C=1.0)
PRIMER 236: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(2-metilpirazol-3-il)fenil] metil] -4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 236 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 277, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.39 (td, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.25/4.13 (AB, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48/3.18 (m, 2 H), 3.29/3 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.17/1.7 (m, 2 H), 1.9/1.41 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 439.1903 (439.1905)
Analiza elemenata: C=54.74(54.79);H=6.38(6.44);N=12.57(12.78)
PR : -26.790 (589 nm, T=21°C, C=1.0)
PRIMER 237: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(2-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilfenil) metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 237 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 227, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.98 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.45/3.1 (2*m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.12/1.55 (2*m, 2 H), 1.8/1.55 (2*m, 2 H), 1.55/0.95 (2*m, 2 H), 1.28/0.95 (2*m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 457.1993 (457.1999)
Analiza elemenata: C=60.73(60.52);H=6.00(6.40);N=12.29(12.27)
PR : -33.550 (589 nm,T=19°C,C=0.9)
PRIMER 238: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(3-hidroksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 238 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 254, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.5-3.3 (m, 1 H), 3.25-3 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.1794 (451.1793)
Analiza elemenata: C=58.81(58.66);H=5.81(6.27);N=6.19(6.22)
PR : -19.520 (589 nm, T=21°C, C=1.0)
PRIMER 239: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]metil] -4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 239 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 4-fluoro-2-(6-metoksi-3-piridinil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.4/4.3 (2 d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.45 (m, 1 H), 3.2 (dd, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 466.1903 (466.1902)
Analiza elemenata: C=57.18(56.77);H=6.17(6.28);N=9.05(9.03)
PR : -11.850 (589 nm,T=20°C,C=0.9)
PRIMER 240: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[2-(6-hidroksipiridin-3-il)fenil] metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 240 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-(6-metoksi-3-piridinil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55-7.4 (2 m, 4 H), 6.7 (d, 1 H), 4.4 (2 d coal., 2 H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (dd, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 434.1840 (434.1839)
Analiza elemenata: C=58.14(58.19);H=6.38(6.51);N=9.60(9.69)
PR : -8.440 (589 nm,T=20°C,C=0.8)
PRIMER 241: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(6-hidroksipiridin-3-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 241 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 4-fluoro-2-(6-metoksi-3-piridinil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (dd, 1 H), 7.6 (m, 2 H), 7.3 (td, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.35 (2 d coal., 2 H), 3.5 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (quint, 2 H), 1.4 (m, 1 H), 1.1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 452.1746 (452.1745)
Analiza elemenata: C=55.62(55.87);H=5.85(6.03);N=9.16(9.31)
PR : -7.630 (589 nm,T=20°C,C=0.7)
PRIMER 242: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[4-hidroksi-2-(6-metoksipiridin-3-il)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 242 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 230, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.95 (d, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.7 (d, 1 H), 4.2-4.1(2d., 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.3-2.95 (2m, 2 H), 3.1-2.7 (2m, 2 H), 2.85 (m, 2 H), 2.0-1.5 (2m, 2 H), 1.75-1.25 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H)
Analiza elemenata: C=56.79(57.01);H=6.62(6.52);N=8.99(9.07)
PR : -27.320 (589 nm,T=20°C,C=0.8)
PRIMER 243: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-okso-1,3-dihidrobenzimidazol-5-il)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 243 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-okso-1,3-dihidrobenzotiazol-5-karbaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.25 (s, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.8-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.4 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.1 (dd, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.3-2.15 (m, 1 H), 2-1.85 (m, 1 H), 1.85-1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H),1.55-1.4 (m, 1 H), 1.3-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 397.1635 (397.1635)
PRIMER 244: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(6-metoksipiridin-2-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 244 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 231, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.2 (t, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.2 (d, 1 H), 4.7 (d, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 4.2 (s (+m, 3 H), 3.9 (m, 1 H), 3.6 (m, 3 H), 3.2 (t (+m, 2 H), 2.6 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.7 (m, 1 H), 1.4/1.3 (2m, 2 H)<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -110.9
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 466.1901 (466.1902)
Analiza elemenata: C=57.09(56.77);H=6.16(6.28);N=8.87(9.03)
PR : -69.790 (589 nm,T=19°C,C=0.8)
PRIMER 245: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(1,3-tiazol-2-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 245 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 232, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8 (d, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.3 (td, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (dd, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.3 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.2 (m, 1 H), 1 (m, 1 H)
<19>F RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm -109
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 442.1358 (442.1360)
Analiza elemenata: C=51.13(51.69);H=5.30(5.71);N=9.42(9.52);S=7.25(7.26)
PR : -99.540 (589 nm,T=18°C,C=0.8)
PRIMER 246: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[4-hidroksi-2-(3-metilimidazol-4-il) fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina, bromhidrat
Primer 246 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 276, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.6 (s, 3 H), 3.55-3.2 (2 m, 2 H), 3.1 (m, 1 H), 2.9 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.25 (2 m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 437.1947 (437.1948)
Analiza elemenata: C=39.13(40.15);H=5.22(5.22);N=8.85(9.37)
PR : -15.390 (589 nm, T=21°C, C=1.0)
PRIMER 247: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[4-hidroksi-2-(2-metilpirazol-3-il) fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 247 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 4-hidroksi-2-(2-metilpirazol-3-il)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.18/4.05 (2m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.45/3.15 (2m, 2 H), 3.26/2.95 (2dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.15/1.68 (2m, 2 H), 1.9/1.4 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.2/1.1 (2m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 437.1947 (437.1948)
Analiza elemenata: C=55.22(55.04);H=6.48(6.70);N=12.72(12.84)
PR : -44.210 (589 nm,T=20°C,C=1.0)
PRIMER 248: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3,4-dimetoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 248 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-(3,4-dimetoksifenil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (300 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (dd, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 4.45/4.3 (2 d, 2 H), 3.85 (2 s, 6 H), 3.35/3.1 (2 m, 2 H), 3.1/2.9 (m dd, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.1/1.65 (2 m, 2 H), 1.85/1.35 (2 m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 477.2147 (477.2149)
Analiza elemenata: C=60.13(60.50);H=6.84(6.98);N=5.68(5.88)
PR : -21.710 (589 nm,T=18°C,C=1.0)
PRIMER 249: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,3-dimetilimidazol-4-il)-4-hidroksifenil] metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 249 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 275, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.55 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.15 (si, 2 H), 3.65-3.5 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.35 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.35-1.05 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 451.2102 (451.2105)
Analiza elemenata: C=46.98(47.47);H=6.05(6.07);N=10.40(10.54)
PR : -37.730 (589 nm, T=20.5°C, C=1.0)
PRIMER 250: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(2,3-dimetilimidazol-4-il)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 250 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 226, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75-7.45 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.5/3.2 (2m, 2 H), 3.4/3.1 (m, 2 H), 3.4 (s, 3 H), 2.9 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.1/1.7 (2m, 2 H), 1.9/1.45 (2m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.25/1.1 (2m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 435.2179 (435.2161)
Analiza elemenata: C=49.57(50.37);H=5.92(5.88);N=9.92(10.21)
PR : -23.310 (589 nm, T=20°C, C=0.9)
PRIMER 251: (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluoro-3-hidroksifenil)fenil] metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 251 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 4-fluoro-2-(4-fluoro-3-hidroksifenil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.25 (2*m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 3.5-3.35 (m, 1 H), 3.2-3.05 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.2-1 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 469.1696 (469.1698)
Analiza elemenata: C=56.82(56.41);H=5.77(5.81);N=6.02(5.98)
PR : -12.950 (589 nm, T=21°C, C=1.0)
PRIMER 252: (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-piridin-4-ilfenil)metil]-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina
Primer 252 je dobijen polazeći od intermedijera 129 i 2-(4-piridil)benzaldehida, prema prethodno opisanim procedurama F i D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 8.6 (d, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H), 4.42/4.3 (dd, 2 H), 3.44/3.09 (dd, 2 H), 3.18/2.88 (dd, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 2.09/1.64 (2*m, 2 H), 1.85/1.35 (2*m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 418.1897 (418.1895)
Analiza elemenata : C=61.00(60.42);H=6.62(6.76);N=10.20(10.07)
PR : -17.980 (589 nm,T=28°C,C=0.9)
Procedura H : Sinteza azafosfepana
Intermedijer 180
U 60% suspenziju NaH (11.45 g, 285 mmol, 1.5 eq) u THF-u (100 mL) i u atmosferi argona, u vidu kapi se doda rastvor N-Boc alilamina (30 g, 190 mmol) u THF-u (170 mL). Mešavina se ostavlja da reaguje 1h30 zatim se dodaje benzil bromid (34 mL, 285 mmol, 1.5 eq) kao rastvor u THF-u (30 mL). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 48h. THF se upari pod sniženim pritiskom i evaporat stavi u DCM (10 mL) koji je ohlađen u ledenom vodenom kupatilu, zatim polako izruči u H2O (100 mL). Organska faza se dekantuje, vodena faza se ponovo ekstrahuje sa DCM (2 x 100 mL). Spojene organske faze se isperu sa H2O (2 x 50 mL), osuše nad MgSO4zatim, upare. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu, kao eluenta, gradijenta heptan/DCM (od 50:50 do 0:100). Intermedijer 180 je dobijen u vidu bezbojnog ulja (39.8 g, 160.92 mmol) sa prinosom od 85%.
<1>H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (t, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 5.75 (m, 1 H), 5.1 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H)
Intermedijer 181 :
U rastvor hipofosforne kiseline (11.42 g, 173 mmol, 2 eq) u acetonitrilu (224 mL) na 0°C i u atmosferi argona, u vidu kapi se dodaje tetraetoksisilan (38.35 mL, 173 mmol, 2 eq). Posle vraćanja na temperaturu sredine, u reakcionu smešu (degasirana sa argonom) se doda intermedijer 180 (21.4 g, 86.5 mmol) kao rastvor u MeCN (44.7 mL), Xantphos (0.55 g, 11 mmol) i zatim, Pd2dba3(0.396 g, 5 mmol). Mešavina se greje na refluksu u toku 16h. Posle ukoncentrisavanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu, kao eluenta, gradijenta AcOEt/EtOH (de 95:5 do 90:10). Intermedijer 181 je dobijen u vidu bezbojnog ulja (10.1 g, 29.58 mmol) sa prinosom od 34%.
<1>H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 (t, 2 H), 7.22 (m, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.21 (t, 3 H)
<31>P RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 40.7
Intermedijer 182 :
U rastvor intermedijera 181 (10.1 g, 29.6 mmol) u THF-u (100 mL), koji je prethodno degasiran sa argonom, doda se 1M rastvor LiHMDS u THF-u (29.6 mL, 29.6 mmol, 1 eq). Nakon 30 min mešanja na -70°C, doda se alil bromid (2.56 mL, 29.6 mmol, 1 eq). Reakciona smeša se meša 2 h na temperaturi sredine zatim, izlije u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl. Smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 100 mL), organska faza se ispere sa H2O (2 x 100 mL), osuši preko Na2SO4. Posle ukoncentrisavanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu, kao eluenta, gradijenta AcOEt/EtOH (od 100% - 90:10). Očekivani intermedijer 182 je dobijen u vidu bezbojnog ulja (9.3 g, 24.3 mmol) sa prinosom od 82%.
<1>H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.4-7.2 (m, 5 H), 5.2 (m, 1 H), 5.18 (2dd, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (quad, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.6 (dd, 2 H), 1.6 (m, 4 H), 1.4 (si, 9 H), 1.2 (t, 3 H)
Intermedijer 183 :
U rastvor intermedijera 182 (9.3 g, 24.3 mmol) i N-oksida 4-metilmorfolina (3.14 g, 26.7 mmol, 1.1 eq) u 100 mL smeše aceton/H2O (2:1), u vidu kapi se doda 4% rastvor OsO4u H2O (4.64 mL, 0.73 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 16h zatim, izlije u 10% rastvor natrijum metabisulfita u H2O (100 mL). Smeša se ekstrahuje sa AcOEt (2 x 100 mL). Organske faze se spoje i isperu sa H2O (1 x 100 mL), osuše nad MgSO4zatim, ukoncentrišu pod vakuumom. Intermedijer 183 (9.8 g, 23.58 mmol) je dobijen bez dodatnog prečišćavanja u vidu mrkog ulja, u prinosu od 97%.
<1>H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.8/4.78 (2d, 1 H), 4.65 (2t, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.35-3.2 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.9/1.7 (m, 2 H), 1.63 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.17 (t, 3 H)
<31>P RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 58.6/57.7
Intermedijer 184 :
U rastvor intermedijera 183 (9.79 g, 23.5 mmol) u 320 mL smeše THF/H2O (3:1) na temperaturi sredine, deo po deo se doda natrijum perjodat (20.16 g, 94.25 mmol, 4 eq). Mešanje se nastavlja u toku 72h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se onda ekstrahuje sa AcOEt (2 x 150 mL), organske faze se onda spoje i isperu sa H2O (1 x 100 mL), osuše nad MgSO4zatim, ukoncentrišu pod vakuumom. Intermedijer 184 (8.13 g, 21.2 mmol) je dobijen bez dodatnog prečišćavanja u vidu ulja i u prinosu od 90%.
<1>H RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.6 (m, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.38 (s, 2 H), 4-3.75 (m, 2 H), 3.25 (dd, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.4 (m, 9 H), 1.2 (m, 3 H)
Intermedijer 186 :
Rastvor intermedijera 184 (8.13 g, 21.2 mmol) u 2N HCl (53 mL, 106 mmol, 5 eq) se meša u toku 4h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom kako se dobija intermedijer 185, koji se direktno koristi bez dodatnog prečišćavanja. Intermedijer 185 se prevodi u rastvor u DCM (150 mL) i mućka 1h sa MgSO4(10 g). Deo po deo, onda se dodajeNaBH(OAc)3(6.75 g, 31,8 mmol, 1.5 eq) na 0°C i, reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 16h. Kada se nerastvorene materije odfiltriraju, organska faza se ispere sa 10% vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 100 mL) zatim sa H2O (1 x 100mL), suši preko MgSO4. Posle ukoncentrisavanja pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu, kao eluenta, gradijenta DCM/EtOH (98:2 do 94:6). Očekivani proizvod se dobija u vidu bezbojnog ulja (1.9 g, 7.1 mmol) sa prinosom od 33%.
<1>H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 3.9 (quadd, 2 H), 3.7 (s, 2 H), 2.7 (m, 4 H), 2-1.6 (m, 6 H), 1.2 (t, 3 H)
<31>P RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 62
Intermedijer 186 Intermedijer 187 Intermedijer 188
U rastvor intermedijera 186 (1.9 g, 7.1 mmol) u THF-u (18 mL) na -78°C u atmosferi argona, u vidu kapi se dodaje 2N LDA u THF-u (5.33 mL, 10.6 mmol, 1.5 eq). Posle 30 min, dodaje se diterc-butil dikarbonat (2.17 g, 9.95 mmol, 1.4 eq) rastvoren u THF-u (9 mL). Reakciona smeša se meša 1h30 uz održavanje temperature na -78°C. Ponovo se dodaje, u vidu kapi, 1.5 eq 2N LDA 2N u THF-u (5.33 mL, 10.6 mmol). Posle 2h, reakciona smeša se hidrolizuje na hladno sa vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) a zatim, sa AcOEt (10 mL). Posle vraćanja na temperaturu sredine, reakciona smeša se ekstrahuje sa AcOEt (2 x 100 mL). Organske faze se spoje, isperu sa H2O (100 mL), osuše nad MgSO4zatim, ukoncentrišu pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu, primenom, kao eluenta, gradijenta AcOEt/THF (od 100% do 70:30). Očekivani intermedijeri 187 i 188 se dobijaju kao uljana smeša (1.7 g, 4.62 mmol) sa prinosom od 63%.
Intermedijer 187 Intermedijer 188 Intermedijer 189 Intermedijer 190
U rastvor intermedijera 204 (1.74 g, 4,94 mmol, 1.1 eq) u DMSO (10 mL) pod argonom, na 10°C se, deo po deo, doda 60% NaH (0.287 g, 7.18 mmol, 1.6 eq). Intermedijeri 187 i 188 (1.65 g, 4.49 mmol) kao rastvor u DMSO (5.9 mL) se onda dodaju u suspenziju i, smeša se meša u toku 6h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se onda hidrolizuje dodatkom vodenog rastvora NH4Cl (30 mL) i ekstrahuje sa AcOEt (2 x 50 mL). Organska faza se ispere sa H2O (2 x 50 mL), osuši nad MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu gradijenta DCM/AcOEt (90:10 do 50:50) kao eluenta. Intermedijer 189 (0.342 g, 0.54 mmol) i intermedijer 190 (1 g, 1.6 mmol), dobijeni su u vidu smeše dijastereoizomera sa prinosom od 36% odnosno, 12%.
PRIMER 253 : 5-(4-aminobutil)-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfepan-5-karboksilna kiselina
U rastvor intermedijera 189 (0.342 g, 0.54 mmol) u DCM (4 mL) pod argonom, na temperaturi sredine, kap po kap se doda TMSBr (0.87 mL, 6.6 mmol, 12 eq). Smeša se meša u toku 16h na temperaturi sredine zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavi u MeOH (20 mL) i meša 20 min na temperaturi sredine pre nego što se upari do suvog. Evaporat se prevodi u rastvor u DCM (4 mL) i dodaje se trifluorosirćetna kiselina (0.81 mL, 10.9 mmol, 20 eq). Reakciona smeša se meša 10h na temperaturi sredine zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na inverznoj fazi korišćenjem, kao eluenta, gradijent H2<O/MeCN. Primer>253 (0.11 g, 0.31 mmol) se dobija u vidu čvrste materije bele boje u prinosu od 57%.<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.42 (s, 5 H), 4.32 (AB, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.9 (m, 2 H), 2.1-1 (m, 10 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 40.25
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 355.1780 (355.1786)
Analiza elemenata: C=57.16(57.62);H=7.28(7.68);N=7.83(7.90)
PRIMER 254 3-(4-aminobutil)-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfepan-3-karboksilna kiselina
U rastvor intermedijera 190 (1 g, 1.61 mmol) u DCM (5 mL) pod argonom i na temperaturi sredine, kap po kap se doda TMSBr (2.53 mL, 19.2 mmol, 12 eq). Smeša se meša u toku 16h na temperaturi sredine zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavi u MeOH (20 mL) i meša 20 min na temperaturi sredine pre nego što se upari do suvog. Evaporat se prevodi u rastvor u DCM (4 mL) i dodaje se trifluorosirćetna kiselina (2.37 mL, 32 mmol, 20 eq) est ajouté. Reakciona smeša se meša 10h na temperaturi sredine zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na inverznoj fazi korišćenjem, kao eluenta, gradijent H2<O/MeCN. Primer>254 (0.34 g, 0.96 mmol) se dobija u vidu čvrste materije bele boje u prinosu od 60%.<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.5 (m, 5 H), 4.35 (m, 2 H), 3.75-3.1 (m, 4 H), 2.95 (t, 2 H), 2.15-1.4 (m, 4 H), 2.1 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.35/1.2 (m)+(m, 1+1 H) ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 355.1780 (355.1786)
Analiza elemenata: C=57.16(57.62);H=7.28(7.68);N=7.83(7.90)
PRIMER 255 : 5-(5-aminopentil)-1-benzil-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfepan-5-karboksilna kiselina
Primer 255 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri H, zamenjivanjem intermedijera 204 sa intermedijerom 206.
<1>H RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 7.54 (m, 5 H), 4.41/4.34 (d)+(d, 1+1 H), 3.7/3.63 (m)+(m, 1+1 H), 3.51/3.22 (m)+(m, 1+1 H), 2.99 (t, 2 H), 2.16/1.58 (m)+(m, 1+1 H), 2.14/1.51 (m)+(m, 1+1 H), 2.11/1.82 (m)+(m, 1+1 H), 1.67 (quint., 2 H), 1.39 (quint., 2 H), 1.35/1.18 (m)+(m, 1+1 H)
<13>C RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 129.4, 61, 54.7, 51.8, 39.1, 32.3, 29.4, 26, 26, 25.8, 23.
<31>P RMN: (500 MHz, D2O) δ ppm 37
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 369.1955 (369.1943)
Analiza elemenata: C=58.53(58.68);H=7.80(7.93);N=7.51(7.60)
Intermedijer 191 : terc-butil 5-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-5-karboksilat
Intermedijer 191 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri H, zamenjivanjem benzil bromida sa 3-fenilbenzil bromidom.
<1>H RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (d, 2 H), 7.63 (t, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.46 (t, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 3.69/3.63 (2*d, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 2.83/2.71 (2*m, 2 H), 2.8/2.67 (2*m, 2 H), 2.21/1.6 (2*m, 2 H), 2.12/1.88 (2*m, 2 H), 1.9/1.67 (2*m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.41 (s, 18 H), 1.39 (s, 9 H), 1.22 (t, 3 H), 1.22/0.99 (2*m, 2 H)
<13>C RMN: (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 129.1, 128.9, 127.9, 127.6, 127, 126.7, 125.4, 61.5, 60.3, 50.8, 48.2, 45.8, 31.2, 31.2, 29, 28.3, 28, 28, 21.6, 16.6
PRIMER 256 : 5-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-5-karboksilna kiselina
Primer 256 se dobija polazeći od intermedijera 191, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8-7.4 (m, 9 H), 4.45/4.35 (d, 2 H), 3.7-3.2 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.2-1.75 (m, 4 H), 1.6-1.2 (m, 6 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 86
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 431.2092 (431.2094)
Analiza elemenata: C=63.35(64.17);H=6.85(7.26);N=6.42(6.51)
Intermedijer 192 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-3-karboksilat
Intermedijer 192 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri H, zamenjivanjem benzil bromida sa 3-fenilbenzil bromidom.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.5 (t, 1 H), 7.42 (t, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.32 (t, 1 H), 4.06 (m, 2 H), 4.01/3.8 (2*d, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.32/2.76 (dd, 2 H), 2.62-2.45 (m, 2 H), 2-1.3 (m, 8 H), 1.4/1.1 (2*m, 2 H), 1.4 (s, 27 H), 1.25 (t, 3 H)
PRIMER 257 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(3-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-3-karboksilna kiselina
Primer 257 se dobija polazeći od intermedijera 192, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.8-7.4 (m, 9 H), 4.45/4.35 (d, 2 H), 3.6-3.25 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.1-1.9 (m, 4 H), 1.75-1.1 (m, 6 H)
<31>P RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 86
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 431.2095 (431.2094)
Analiza elemenata: C=63.89(64.17);H=6.92(7.26);N=6.50(6.51)
Intermedijer 193 : terc-butil 3-{4-bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(4-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-3-karboksilat
Intermedijer 193 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri H, zamenjivanjem benzil bromida sa 4-fenilbenzil bromidom.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.7-7.55 (2d, 4 H), 7.5 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 4.1 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 3.8 (d, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 3.3 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2-1.35 (m, 9 H), 1.4 (3s, 27 H), 1.25 (t, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 1.1 (m, 1 H)
PRIMER 258 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(4-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-3-karboksilna kiselina
Primer 258 se dobija polazeći od intermedijera 193, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7 (2d, 4 H), 7.5 (t+d, 4 H), 7.4 (td, 1 H), 4.35 (2d, 2 H), 3.5-3.2 (m, 4 H), 2.85 (m, 2H), 2.15-1 (m, 10 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: ESI-HR /- : [M+H]+ = 431.2093 (431.2094)
Analiza elemenata: C=63.92(64.17);H=7.15(7.26);N=6.47(6.51)
Intermedijer 62 : terc-butil 5-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(4-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-5-karboksilat
Intermedijer 62 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri H, zamenjivanjem benzil bromida sa 4-fenilbenzil bromidom.
PRIMER 259 : 5-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(4-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-5-karboksilna kiselina
Primer 259 se dobija polazeći od intermedijera 62, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.75 (d, 2 H), 7.7 (d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 4.45/4.35 (2d, 2H), 3.75-3.1 (m, 4 H), 2.95 (t, 2 H), 2.2-1.85 (m, 3 H), 1.8 (m, 1 H), 1.7-1.05 (m, 6 H)
ESI/FIA/HR i MS/MS: EI-HR : [M+H]+ = 431.2093 (431.2094)
Analiza elemenata: C=64.46(64.17);H=7.17(7.26);N=6.46(6.51)
Intermedijer 194 : terc-butil 3-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-3-karboksilat
Intermedijer 194 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri H, zamenjivanjem benzil bromida sa 2-fenilbenzil bromidom.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.88 (d, 1 H), 7.48-7.2 (m, 5 H), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.9/3.7 (2*d, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.2/2.65 (dd, 2 H), 2.33 (m, 2 H), 2-1.5 (m, 6 H), 1.42 (s, 18 H), 1.4 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H), 1.15/1 (2*m, 2 H)
PRIMER 260 : 3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-3-karboksilna kiselina
Primer 260 se dobija polazeći od intermedijera 194, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (400 MHz, D2O) δ ppm 7.7-7.3 (m, 9 H), 4.45 (d, 1 H), 4.4 (d, 1 H), 3.25-3 (m, 4 H), 2.95 (q, 2 H), 1.95-1.5 (m, 5 H), 1.65 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.3-1.05 (m, 2 H) ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 431.2094 (431.2094)
Analiza elemenata: C=63.81(64.17);H=7.03(7.26);N=6.45(6.51)
Intermedijer 67 : terc-butil 5-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-4-etoksi-4-okso-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-5-karboksilat
Intermedijer 67 je dobijen prema prethodno opisanoj proceduri H, zamenjivanjem benzil bromida sa 2-fenilbenzil bromidom.
PRIMER 261 : 5-(4-aminobutil)-4-hidroksi-4-okso-1-[(2-fenilfenil)metil]-1,4-azafosfepan-5-karboksilna kiselina
Primer 261 se dobija polazeći od intermedijera 67, prema prethodno opisanoj proceduri D.
<1>H RMN: (300/500 MHz, D2O) δ ppm 7.63/7.61 (m, 1 H), 7.54-7.45 (m, 4 H), 7.44 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.33/7.31 (m, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.48-2.77 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 2.05/1.42 (m, 2 H), 2.03/1.43 (m, 2 H), 2.01/1.66 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.33/1.14 (m, 2 H)
<13>C RMN: (300/500 MHz, D2O) δ ppm 178.5, 143.3, 130.4, 129.4, 129.3, 129.2, 128.7, 127.7, 57.8, 55.1/51.6, 38.8, 31.7, 28.9, 26.3, 25.9, 20.5
<31>P RMN: (300/500 MHz, D2O) δ ppm 36.5
ESI/FIA/HR i MS/MS: [M+H]+ = 431.2095 (431.2094)
Analiza elemenata : C=63.81(64.17);H=7.14(7.26);N=6.45(6.51)
Izrada primera 262 :
Intermedijer 195
U rastvor, degasiran sa argonom u toku 30 min, benzilamina (3 g, 28 mmol) i paladijum acetata (0.31 g, 1.4 mmol) u THF-u (64 mL), sukcesivno se dodaju alil alkohol (15.27 mL, 224 mmol, 8 eq), trietilboran (6.4 mL, 6.39 mmol, 0.23 eq) i tributilfosfor (1.17 mL, 5.6 mmol, 0.2 eq). Reakciona smeša se degasira tokom 15 min sa argonom i, greje na 70°C u toku 20h. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti flash hromatografijom na silika gelu uz primenu kao eluenta gradijenta DCM/AcOEt (od 100% do 95:5). Intermedijer 195 (3.45 g, 18.4 mmol) se dobija u vidu ulja, sa prinosom od 66 %.
<1>H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 5.9 (m, 2 H), 5.15 (m, 4 H), 3.6 (s, 2 H), 3.1 (s, 4 H)
Intermedijer 196 :
U suspenziju aluminijum hlorida (3.27 g, 24.6 mmol, 2 eq) u DCM (41.5 mL) na -20°C i u atmosferi argona, doda se rastvor diizopropilamino-fosfordihlorida (4.96 g, 24.6 mmol, 2 eq) u DCM (41.5 mL). Smeša se meša 1h na temperaturi sredine zatim, ohladi na -20°C i intermedijer 195 (2.3 g, 12.3 mmol) kao rastvor u 10 mL DCM se onda doda. Reakciona smeša se meša u toku 16h na temperaturi sredine zatim, greje 1h na refluksu. Onda se doda rastvor (25 mL, 1:1) EDTA (0.2M u H2O) i NaHCO3(10% u H2O) na 0°C i, smeša se meša 16h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se zatim doda u 100 mL DCM, ohlađenog pomoću ledenog kupatila i, alkalizuje sa zasićenim rastvorom Na2CO3. Organska faza se dekantuje i ispere sa H2O (2 x 50 mL), suši nad MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela, uz primenu kao eluenta gradijenta AcOEt/THF (od 100% do 95:5). Intermedijer 196 (2.3 g, 6.8 mmol) se dobija u vidu ulja sa prinosom od 54%.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3 (m, 5 H), 3.52 (2s, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.78/2.6 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 1.99/1.72 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.17 (2d, 12 H)<31>P RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 69.2/66.9
Intermedijer 197 :
U rastvor intermedijera 196 (2.3 g, 6.87 mmol) u THF-u (16.5 mL) na -70°C i u atmosferi argona, doda se 2N rastvor LDA u THF-u (4.81 mL, 9.6 mmol, 1.4 eq). Posle 15 min mešanja na -70°C, u vidu kapi se doda rastvor (Boc)2O (2.1 g, 9.6 mmol, 1.4 eq) u THF-u (5 mL) i, mešanje se nastavlja tokom 90 min na -70°C. Onda se ponovo doda 1.4 eq 2N LDA u THF-u (4.81 mL, 9.6 mmol, 1.4 eq). Na kraju dodavanja, reakciona smeša se održava na -70°C tokom 90 min. Onda se dodaju zasićeni rastvor NH4Cl (30 mL) kao i AcOEt (60 mL) i, reakciona smeša se postepeno vrati na temperaturu sredine. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt (2 x 100 mL). Organske faze se spoje, osuše i zatim, ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu uz primenu kao eluenta gradijenta AcOEt/THF (50:50 do 20:80). Intermedijer 197 (0.808 g, 1.86 mmol), smeša dijastereoizomera, se dobija u vidu žućkastog ulja u prinosu od 27%.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (m, 5 H), 3.55 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.6/2.3 (m, 4 H), 2.15/1.65 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.15 (m, 12 H)<31>P RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 68.58
Intermedijer 198 : terc-butil (3aR*, 4S*, 6aS*)-2-benzil-4-{4-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]butil}-5-[di(propan-2-il)amino]-5-okso-oktahidrofosfolo[3,4-c]pirol-4-karboksilat
U 60% suspenziju NaH (0.12 g, 2 mmol, 1.1 eq) u DMSO (6 mL) se pod argonom doda rastvor intermedijera 204 (0.71 g, 2 mmol, 1.1 eq) u DMSO (1.5 mL). Intermedijer 197 (0.8 g, 1.84 mmol) kao rastvor u DMSO (2 mL) se zatim doda i, smeša se meša tokom 15h na temperaturi sredine. Reakciona smeša se zatim hidrolizuje na 0°C sa vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahuje sa DCM (50 mL). Organska faza se ispere sa H2O (2 x 10 mL), osuši nad MgSO4i ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu uz primenu kao eluenta gradijenta AcOEt/THF (od 100% do 80:20). Intermedijer 198 (0.232 g, 0.33 mmol), smeša dijastereoizomera, dobija se u vidu ulja, sa prinosom od 18%.
<1>H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.3 (m, 4 H), 7.22 (m, 1 H), 3.58/3.43 (d)+(d, 1+1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.1/2.09 (m)+(m, 1+1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.82/2.59 (m)+(m, 1+1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.05/1.46 (m)+(m, 1+1 H), 1.92/1.65 (m)+(m, 1 1 H), 1.45 (m, 2 H), 1.42 (2*(s, 27 H), 1.26/1.09 (m)+(m, 1+1 H), 1.17 (d, 12 H)
<13>C RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 128.1, 126.6, 60.8, 59.1, 55.7, 45.5, 45.4, 44.1, 34.3, 29.1, 27.7, 27.3, 26.6, 22.9, 22.3
PRIMER 262 : trifluoroacetat (3aR*,4S*,6aS*)-4-(4-aminobutil)-2-benzil-5-hidroksi-5-okso-oktahidrofosfolo[3,4-c]pirol-4-karboksilna kiselina
Intermedijer 198 (0.232 g, 0.328 mmol) i 6N hlorovodonična kiselina (5 mL, 30 mmol) stave se na refluks u toku 7h. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom, zatim se izvrši liofilizacija. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu RP18 na inverznoj fazi uz primenu gradijenta H2O/MeCN/TFA kao eluenta. Primer 262 (0.040 g, 0.109 mmol) se dobija u vidu TFA soli nakon liofilizacije u prinosu od 33%.<1>H RMN: (500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.59 (m, 2 H), 3.18/2.07 (m)+(m, 1+1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.84/2.37 (m)+(m, 1+1 H), 2.7 (m, 1 H), 2.48 (m, 2 H), 1.85/1.31 (m)+(m, 1+1 H), 1.78/1.22 (m)+(m, 1 1 H), 1.31 (m, 2 H), 1.24/1.07 (m)+(m, 1+1 H)
<13>C RMN: (500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 127-129, 60.9, 59.2, 55.5, 44.1, 40.1, 33.5, 32.2, 29.3,28,23
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 367.1789 (367.1786)
Izrada primera 263
Intermedijer 199 :
Intermedijer 196 (6.15 g, 18.4 mmol) i 6N hlorovodonična kiselina (12.2 mL, 73.2 mmol) stave se na refluks u toku 6h. Reakciona smeša se ukoncentriše pod vakuumom, stavi u etanol (50 mL) i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Intermedijer 199 (7.57 g, 26.3 mmol) se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H RMN : (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.2 (si, 1 H), 7.6 (m, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 4.3 (d, 2 H), 2.95;2.8 (m, 2*1H H), 3.6;3.3 (m, 2 H), 3.2;2.95 (m, 2 H), 1.85;1.5 (m, 4 H)
Intermedijer 199 Intermedijer 200 Intermedijer 201
Intermedijeri 200 i 201 :
U rastvor intermedijera 199 (5.29 g, 18.4 mmol) u rastvoru u DCM (170 mL) na 0°C i u atmosferi argona, u vidu kapi se doda rastvor oksalil hlorida (3.16 mL, 36.8 mmol, 2 eq). Reakciona smeša se meša 4 h na temperaturi sredine, upari pod vakuumom zatim, upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se stavlja u anhidrovani DCM (150 mL) i zatim se doda DMAP (0.0225 g, 0.18 mmol). Smeša se ohladi na -70°C. Sukcesivno se dodaju TEA (3.1 mL, 22 mmol, 1.2eq) i EtOH (1.3 mL, 22 mmol, 1.2 eq). Smeša se meša 2h na temperaturi sredine, izlije u vodeni rastvor NH4Cl i onda alkališe sa vodenim rastvorom NaHCO3. Rastvor se ekstrahuje sa DCM (150 mL). Organska faza se ispere sa H2O (2 x 50 mL), suši nad Na2SO4zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Dobijeni proizvod se prečisti flash hromatografijom na silika gelu, primenom gradijenta DCM/EtOH (od 95:5 do 85:15) kao eluenta. Intermedijeri 200 (0.291 g, 1.04 mmol) i 201 (2.95 g, 10.56 mmol) se dobijaju u prinosu od 5% odnosno, 57%.
Intermedijer 201 Intermedijer 202
Intermedijer 202 :
U rastvor intermedijera 201 (2.95 g, 10.5 mmol) u THF-u (31 mL), na -70°C i pod argonom, doda se 2M rastvor LDA u THF-u (14.7 mmol, 7.39 mL, 1.4 eq). Posle 15 min na -70°C, kap po kap se doda rastvor Boc2O (4.16 g, 14.7 mmol, 1.4 eq) u 10 mL THF-a. Mešanje se nastavlja tokom 90 min i, u vidu kapi, doda se, kap po kap, 1.4 eq 2M LDA u THF-u (14.7 mmol, 7.39 mL). Na kraju dodavanja, reakciona smeša se drži na -70°C tokom 90 min. Dodaju se zasićeni rastvor NH4Cl (30 mL), kao i AcOEt (60 mL) i, reakciona smeša se postepeno vrati na temperaturu sredine. Proizvod se zatim ekstrahuje sa AcOEt (2 x 150 mL). Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (2 x 50 mL) i, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava flash hromatografijom na silika gelu uz primenu gradijenta AcOEt/THF (od 100% do 70:30) kao eluenta. Intermedijer 202 (2.52 g, 6.64 mmol) se dobija u vidu žućkastog ulja sa prinosom od 63 %.
Intermedijer 203 : terc-butil (3aR*,4R*,6aS*)-2-benzil-4-{4-[bis(terc-butoksikarbonil) amino]-butil}-5-etoksi-5-okso-oktahidrofosfolo[3,4-c]pirol-4-karboksilat
U balon od 250 mL sa tri grla, u atmosferi argona, sukcesivno se stave DMSO (5 mL) i 60% NaH (0.425 g, 10.6 mol, 1.6 eq). Balon se održava na temperaturi sredine uz pomoć vodenog kupatila. U vidu kapi se zatim doda rastvor intermedijera 204 (2.57 g, 7.3 mol, 1.1 eq) u DMSO (7.2 mL), tokom perioda od 5 minuta. Onda se, kap po kap, doda rastvor intermedijera 202 (2.52 g, 6.64 mmol) u DMSO (7.2 mL) uz održavanje temperature ispod 20°C. Posle 7h, reakciona smeša se ohladi uz pomoć ledenog vodenog kupatila i hidrolizuje dodatkom 5 mL zasićenog rastvora NH4<Cl. Smeša>se zatim ekstrahuje sa DCM (3 x 50 mL). Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom NaCl (2 x 50 mL) i, osuše preko MgSO4pre nego š to se ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu uz primenu smeše AcOEt/THF (od 100% do 80:20) kao eluenta. Intermedijer 203 (1.86 g, 2.86 mmol) se dobija u prinosu od 43%.
<1>H RMN: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (m, 4 H), 7.23 (m, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.66/3.58 (d)+(d, 1+1 H), 3.58 (m, 2 H), 3.06/2.49 (m)+(m, 1+1 H), 2.99/2.23 (m)+(m, 1+1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.07/1.63 (m)+(m, 1+1 H), 2.02/1.78 (m)+(m, 1+1 H), 1.65-1.5 (m, 2 H), 1.45/1.19 (s)+(s, 18+9 H), 1.4 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H)
<13>C RMN: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 128.1, 126.6, 61.2, 60.4, 59.4, 56.7, 45.8, 45.1, 33.8, 32.9, 29.2, 27.9, 26.9, 22.1, 16.5
<31>P RMN: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 74.9
PRIMER 263 : (3aR*,4R*,6aS*)-4-(4-aminobutil)-2-benzil-5-hidroksi-5-oksooktahidrofosfolo[3,4-c]pirol-4-karboksilna kiselina
Intermedijer 203 (1.85 g, 2.84 mmol) i trimetilsilan bromid (4.5 mL, 34.11 mmol, 12 eq) kao rastvor u DCM (20 mL) se meša na temperaturi sredine preko noći, onda se ukoncentriše pod vakuumom. Ostatak se stavlja u MeOH (20 mL), mućka 20min a zatim, ukoncentriše pod vakuumom. Proizvod se stavi u DCM (20 mL) i, doda se TFA (4.22 mL, 56.8 mmol, 20 eq). Smeša se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na inverznoj fazi uz primenu gradijenta H2O/CH3CN kao eluenta. Primer 263 (0.29 g, 0.79 mmol) se dobija u vidu liofilizata sa prinosom od 28%.
<1>H RMN: (500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 7.4-7.25 (m, 5 H), 3.57 (m, 2 H), 3.08/2.38 (m, 1+1 H), 3.04/2.17 (m)+(m, 1+1 H), 2.52 (t, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.73/1.45 (m)+(m, 1+1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)
<13>C RMN: (500 MHz, D2O+NaOD) δ ppm 127-129, 60.5, 59.1, 57.4, 46.1, 40, 33.9, 33.2, 32.4, 28.3, 22.9
C=58.27(59.01);H=7.24(7.43);N=7.58(7.65)
ESI/FIA/HR i MS/MS : [M+H]+ = 367.1775 (367.1786)
FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE
PRIMER 264 : Inhibicija TAFIa (Test Hippuril-Arg)
TAFI humani (4nM) se inkubira sa trombinom humanim (10nM) i humanim trombomodulinom (5nM) u prisustvu kalcijuma 10mM. Posle 20 minuta inkubacije, reakcija aktivacije se zaustavlja dodavanjem PPACK (1µM konačno), ireverzibilnog inhibitora trombina.
Reakcije se izvode u puferu Hepes (25mM Hepes ,137mM NaCl, 3.5mM KCl) 0.1% goveđi albumin, pH 7.4 na 28°C i uz mešanje.
Jedinjenje koje se ispituje se dodaje u rastvor TAFIa (2nM) i inkubira tokom 45 minuta u prisustvu Hippuril-Arginina (5mM). Reakcija se zasutavlja dodavanjem hlorovodonične kiseline (1M), zatim se neutrališe dodavanjem natrijum hidroksida (1M) pa se reakciona sredina puferiše sa dinatrijum hidroksifosfatom (1M pH 7.4). Proizvod reakcije –hipurna kiselina- se otkriva dodavanjem cijanurin hlorida (6%). Reakciona smeša se mućka (vortex) zatim, centrifugira. Supernatant se prenese u mikroploču sa 96 pozicija, apsorpcija se meri spektrofotometrijski na 405nm (Spectramax plus, Molecular Devices).
Vrednost DO jedne pozicije, koja sadrži reaktive bez TAFI se oduzima od svake izmerene vrednosti DO. Procenat inhibicije TAFIa za datu koncentraciju jedinjenja koje se ispituje se određuje pomoću sledeće formule:
% inhibicije = 100 - [(DO jedinjenja x 100) / DO vehikuluma]
Jedinjenja su ispitana pri 10nM i 20nM, u eksperimentalnim uslovima koji su ovde opisani, a rezultati su izraženi u procentima inhibicije u odnosu na kontrolu koja sadrži vehikulum bez jedinjenja.
(U sledećoj tabeli, u prvoj koloni je dat broj Primera, u drugoj koloni % inhibicije pri 10 nM, a u trećoj koloni je dat % inhibicije pri 20 nM, prim prev.)
PRIMER 265 : Farmaceutska kompozicija -tableta
Formula za izradu 1000 tableta, čija je doza 10 mg:
Jedinjenje jednog od Primera 1 do 263 10 g Hidroksipropilceluloza 2 g Pšenični skrob 10 g Laktoza 100 g Magnezijum stearat 3 g Talk 3 g
PRIMER 266 : Farmaceutska kompozicija -tableta u asocijaciji sa varfarinom
Formula za izradu 1000 tableta, čija je doza 10 mg:
Jedinjenje jednog od Primera 1 do 263 10 g Varfarin 2 g Hidroksipropilceluloza 2 g Pšenični skrob 10 g Laktoza 100 g Magnezijum stearat 3 g Talk 3 g
PRIMER 267 : Farmaceutska kompozicija -tableta u asocijaciji sa aspirinom
Formula za izradu 1000 tableta, čija je doza 10 mg :
Jedinjenje jednog od Primera 1 do 263 10 g Aspirin 100 g Hidroksipropilceluloza 2 g Pšenični skrob 10 g Laktoza 100 g Magnezijum stearat 3 g Talk 3 g
PRIMER 268 : Injektabilni rastvor
Formula za izradu 10 ml rastvora :
Jedinjenje jednog od Primera 1 do 263 200 mg Injektabilni preparat 0.9% NaCl 10 ml

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) :
    u kojoj : Ak1predstavlja lanac alkila od C1-C6, X predstavlja -(CH2)m-, -CH(R)-, -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ili -CH2-N(R)-CH2-, m predstavlja 0 ili ceo broj od 1 do 4, R predstavlja atom vodonika ili grupu odabranu od alkila C1-C6, -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2i -Ak2-Ar1-O-Ar2, -Ak2-cikloalkila ili -Ak2-OH, Ak2predstavlja linearni ili razgranati alkil lanac od C1-C6, Ar1i Ar2, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja aril ili heteroaril grupu, R1i R2svaki predstavlja atom vodonika dok X predstavlja -(CH2)m-, -CH(R)-,-N(R)-, -CH2-N(R)- ili -N(R)-CH2-, ili zajedno formiraju vezu gde X predstavlja -CH2-N(R)-CH2-, R3predstavlja NH2, Cy-NH2, Cy-Ak3-NH2ili piperidin-4-il, Cy predstavlja grupu odabranu od cikloalkila, arila i heteroarila, Ak3predstavlja alkil lanac od C1-C3, R4i R5, koji mogu biti identični ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika ili atom fluora, njegove optičke izomere i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj R1, R2, R4i R5svaki predstavlja atom vodonika, R3predstavlja NH2, X predstavlja -N(R)-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2- ili -CH2-N(R)-CH2-, a R predstavlja grupu, odabranu od -Ak2-Ar1, -Ak2-Ar1-Ar2i -Ak2-Ar1-O-Ar2, gde su Ak2, Ar1i Ar2kao što su definisani u zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje formule (la), poseban slučaj jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 :
    u kojoj Ra predstavlja grupu odabranu od -CH2-Ar1i -CH2-Ar1-Ar2, gde su Ar1i Ar2kao što su definisani u zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(3,4-dimetoksifenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-metoksifenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[4-fluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[(4-hidroksi-2-fenilfenil)metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[2-(6-metoksipiridin-3-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[[2-(4-hlorofenil)-4-fluorofenil]metil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[4-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)benzil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  12. 12. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-1-[2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzil]-4-hidroksi-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  13. 13. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[[4-hidroksi-2-(4-metilfenil)fenil]metil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  14. 14. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je (3S)-3-(4-aminobutil)-4-hidroksi-1-[4-hidroksi-2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzil]-4-okso-1,4-azafosfinan-3-karboksilna kiselina i njeni optički izomeri i njene adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), prema bilo kom od zahteva 1 do 14, u kombinaciji sa jednom ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, naznačena time što dalje sadrži fibrinolitik, antikoagulans ili antitrombocitni agens.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu kao inhibitor TAFIa.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu u lečenju, prevenciji ili sekundarnoj prevenciji cerebrovaskularnih incidenata, infarkta miokarda, angine pektoris, arteritisa donjih ekstremiteta, tromboza, posebno venskih tromboza, plućne embolije, aneurizmi aorte ili demencija.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu prema zahtevu 17 ili 18, zajedno sa fibrinolitikom, antikoagulansom ili antitrombocitnim agensom.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu prema zahtevu 19, zajedno sa injektabilnim fibrinolitikom odabranim od alteplaze i tenekteplaze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190105A 2016-01-14 2017-01-13 Novi derivati fosfinana i azafosfinana, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS58338B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1670004A FR3046793B1 (fr) 2016-01-14 2016-01-14 Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP17706525.7A EP3271368B1 (fr) 2016-01-14 2017-01-13 Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2017/050075 WO2017121969A1 (fr) 2016-01-14 2017-01-13 Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58338B1 true RS58338B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=55752640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190105A RS58338B1 (sr) 2016-01-14 2017-01-13 Novi derivati fosfinana i azafosfinana, postupak njihovog dobijanja i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (47)

Country Link
US (2) US10138260B2 (sr)
EP (1) EP3271368B1 (sr)
JP (1) JP2019504070A (sr)
KR (1) KR20180101522A (sr)
CN (1) CN108495857A (sr)
AR (1) AR107433A1 (sr)
AU (1) AU2017207003B2 (sr)
BR (1) BR112018014020A2 (sr)
CA (1) CA3011184C (sr)
CL (1) CL2018001862A1 (sr)
CO (1) CO2018007271A2 (sr)
CU (1) CU20180072A7 (sr)
CY (1) CY1121154T1 (sr)
DK (1) DK3271368T3 (sr)
DO (1) DOP2018000165A (sr)
EA (1) EA035072B1 (sr)
EC (1) ECSP18051972A (sr)
ES (1) ES2709376T3 (sr)
FR (1) FR3046793B1 (sr)
GE (2) GEP20207092B (sr)
HK (1) HK1244283B (sr)
HR (1) HRP20190193T1 (sr)
HU (1) HUE042924T2 (sr)
IL (1) IL260425B (sr)
JO (1) JO3660B1 (sr)
LT (1) LT3271368T (sr)
MA (1) MA41798B1 (sr)
MD (1) MD3271368T2 (sr)
ME (1) ME03305B (sr)
MX (1) MX367319B (sr)
NI (1) NI201800073A (sr)
PE (1) PE20181503A1 (sr)
PH (1) PH12018501373B1 (sr)
PL (1) PL3271368T3 (sr)
PT (1) PT3271368T (sr)
RS (1) RS58338B1 (sr)
RU (1) RU2729641C2 (sr)
SG (1) SG11201805757WA (sr)
SI (1) SI3271368T1 (sr)
SV (1) SV2018005721A (sr)
TN (1) TN2018000226A1 (sr)
TR (1) TR201820430T4 (sr)
TW (1) TWI625334B (sr)
UA (1) UA121275C2 (sr)
UY (1) UY37072A (sr)
WO (1) WO2017121969A1 (sr)
ZA (1) ZA201804391B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3046793B1 (fr) * 2016-01-14 2018-01-05 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1311488T1 (sl) * 2000-08-17 2010-01-29 Pfizer Ltd Substituirani imidazoli kot inhibitorji TAFIA
SE0103272D0 (sv) * 2001-09-28 2001-09-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002249275A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-22 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
US7420000B2 (en) * 2003-09-10 2008-09-02 University Of Southern California Amino phosphonate and amino bis-phosphonate derivatives
US20050143349A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Quatrx Pharmaceuticals Co. Phosphorus containing compounds useful for the regulation of LDL and Lp(a) levels
US20060234986A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Schering Aktiengesellschaft Use of TAFI inhibitors for enhanced myocardial reperfusion and facilitated PCI
EP2166846B1 (en) * 2007-06-20 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2947266B1 (fr) * 2009-06-26 2011-06-17 Servier Lab Nouveaux derives d'acide 2-mercaptocyclopentanecarboxylique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20120081123A (ko) * 2009-09-09 2012-07-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 플라비비리대 바이러스의 억제제
ES2716008T3 (es) * 2012-07-18 2019-06-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en fármacos
FR3046793B1 (fr) * 2016-01-14 2018-01-05 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EP3271368B1 (fr) 2018-10-31
ES2709376T3 (es) 2019-04-16
JP2019504070A (ja) 2019-02-14
GEAP201914853A (en) 2019-12-10
SV2018005721A (es) 2018-09-06
FR3046793B1 (fr) 2018-01-05
RU2018129027A (ru) 2020-02-14
PH12018501373A1 (en) 2019-02-27
TN2018000226A1 (fr) 2019-10-04
RU2018129027A3 (sr) 2020-03-19
CA3011184A1 (fr) 2017-07-20
SG11201805757WA (en) 2018-08-30
PT3271368T (pt) 2018-12-04
AU2017207003B2 (en) 2020-10-08
UA121275C2 (uk) 2020-04-27
BR112018014020A2 (pt) 2018-12-11
HK1244283B (zh) 2019-11-22
MX367319B (es) 2019-08-15
US20190031693A1 (en) 2019-01-31
IL260425B (en) 2020-05-31
MA41798A (fr) 2018-01-24
CL2018001862A1 (es) 2018-10-05
AU2017207003A1 (en) 2018-07-26
PH12018501373B1 (en) 2019-02-27
GEP20207092B (en) 2020-04-10
LT3271368T (lt) 2018-12-10
TWI625334B (zh) 2018-06-01
MA41798B1 (fr) 2018-11-30
AR107433A1 (es) 2018-05-02
UY37072A (es) 2017-07-31
US20180016288A1 (en) 2018-01-18
AU2017207003A2 (en) 2018-10-04
WO2017121969A1 (fr) 2017-07-20
CN108495857A (zh) 2018-09-04
CA3011184C (fr) 2020-09-29
EA035072B1 (ru) 2020-04-23
US10138260B2 (en) 2018-11-27
JO3660B1 (ar) 2020-08-27
DOP2018000165A (es) 2018-09-15
CY1121154T1 (el) 2020-05-29
TW201726697A (zh) 2017-08-01
KR20180101522A (ko) 2018-09-12
US10654878B2 (en) 2020-05-19
ME03305B (me) 2019-10-20
SI3271368T1 (sl) 2019-02-28
NI201800073A (es) 2018-09-06
HUE042924T2 (hu) 2019-07-29
EA201891599A1 (ru) 2019-01-31
CU20180072A7 (es) 2018-10-04
HRP20190193T1 (hr) 2019-04-05
ZA201804391B (en) 2020-01-29
MD3271368T2 (ro) 2019-03-31
PL3271368T3 (pl) 2019-04-30
FR3046793A1 (fr) 2017-07-21
ECSP18051972A (es) 2018-07-31
DK3271368T3 (da) 2019-02-25
MX2018008639A (es) 2018-11-19
TR201820430T4 (tr) 2019-01-21
RU2729641C2 (ru) 2020-08-11
PE20181503A1 (es) 2018-09-18
EP3271368A1 (fr) 2018-01-24
CO2018007271A2 (es) 2018-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2796867C (en) Inhibitors of arginase and their therapeutic applications
EP1537104B1 (en) Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonists
CA3190277A1 (en) Heterocyclic compounds
JP2006507241A (ja) ニコチン性アセチルコリン作用剤としてのビアリールジアザビシクロアルカンアミド
TW202126662A (zh) 新穎雜環化合物
CN112105350A (zh) 整联蛋白α2β1的抑制剂和使用方法
KR20130006620A (ko) 시클로프로판카르복실산 유도체
US10654878B2 (en) Compounds of phosphinanes and azaphosphinanes, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1259786A1 (en) Novel phosphinane and azaphosphinane derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
KR20130133234A (ko) 스핑고신 1-포스페이트 (s1p) 수용체 조절제로서의 신규한 피리딘 유도체
OA19047A (en) Novel phosphinane and azaphosphinane derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same.
TWI380813B (zh) 新穎之２－巰環戊烷羧酸化合物、其製造方法及包含彼等之醫藥組合物
WO2014043895A1 (zh) 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
JP2014531429A (ja) 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
CN121843953A (zh) 新颖杂环化合物
HK1180340A (en) Cyclopropanecarboxylic acid derivative