ES2709824T3 - Gamma-dicetonas como activadores de la ruta de señalización Wnt/beta-catenina - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula: **Fórmula** 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Description

DESCRIPCION
Y-dicetonas como activadores de la ruta de senalizacion Wnt/p-catenina
Antecedentes
Campo tecnico
La presente exposicion se refiere a un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es un activador de una o mas protefnas en la ruta Wnt, incluyendo activadores de una o mas protefnas Wnt, y composiciones que las comprenden. Mas particularmente, se refiere al compuesto de formula I o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, para la utilizacion en el tratamiento de la osteoporosis y la osteoartropatfa, osteogenesis imperfecta, defectos oseos, fracturas oseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, cicatrizacion de heridas, mucositis oral, mucositis gastrointestinal, defectos craneofaciales, enfermedad osea oncolftica, lesiones cerebrales o medulares traumaticas, trastornos de atrofia cerebral/neurologicos, incluyendo la enfermedad de Parkinson, ictus,, lesion de la medula espinal, enfermedad cerebral isquemica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia, depresion, trastorno bipolar y esquizofrenia; trastornos oticos como la perdida de celulas pilosas cocleares; enfermedades oculares, tales como la degeneracion macular asociada a la edad, el desprendimiento retiniano, la degeneracion retiniana, la oclusion de la vena retiniana, la retinopatfa del prematuro, la retinitis pigmentosa, las retinopatfas, la amaurosis congenita de Leber y el glaucoma; y enfermedades relacionadas con la diferenciacion y crecimiento de las celulas madre, tales como la perdida de pelo, las enfermedades relacionadas con la hematopoyesis y las enfermedades relacionadas con la regeneracion de tejidos.
Antecedentes
La ruta de senalizacion Wnt/p-catenina participa en muchos procesos biologicos. Por ejemplo, la activacion aberrante de la ruta Wnt/p-catenina conduce a varios fenotipos, entre ellos el desarrollo de una diversidad de canceres humanos y enfermedades que conducen al desarrollo y funcionamiento anormales de las celulas madre [Oncogene (2009), 28(21), 2163-2172; Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484; American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502]. La activacion cronica de la ruta de senalizacion Wnt/p-catenina se ha implicado en el desarrollo de una diversidad de neoplasias malignas humanas, incluyendo el sfndrome de masa osea elevada, la esclerosteosis, carcinomas colorrectales, carcinomas hepatocelulares (CHC), carcinomas ovaricos, uterinos y pancreaticos, y melanomas [BioEssays (1999) 21(12), 1021-1030; Cell (2000), 103(2), 311-320; Genes Dev. (2000), 14(15), 1837-1851). Debido a que la ruta de Wnt/p-catenina participa en varios procesos de crecimiento y desarrollo, la mutacion de las protefnas participa en el sistema de transduccion de senales Wnt/p-catenina tambien se ha asociado a otras enfermedades humanas, tales como anormalidades en el desarrollo, la morfogenesis de los folfculos pilosos, la diferenciacion de las celulas madre, la formacion osea y la proliferacion celular
J. Chem. Research (s), 1998, 136-137, describe una ruta sintetica rapida a furolignanos que presentan dos grupos arilo diferentes. En particular, 3,4-dimetil-2-piperonil-5-veratrilfurano se ha sintetizado a partir de vanillina y piperonal mediante la utilizacion del acoplamiento cruzado de un bromo-p-oxo ester y la sal sodica de otro p-oxo ester, proporcionando una 1,4-dicetona y la eliminacion reductora selectiva de un grupo hidroxi alflico por oxido de paladio como etapas clave.
Phytochemistry, 1984, Vol. 23, n° 11, paginas 2647 - 2652 describe lignoides adicionales procedentes de Virola sebifera. En particular, se aislaron los 2,3-dibencilbutanos a partir de las frutas de Virola sebifera junto con neolignanos tetralina y naftaleno.
El documento n° US 2012/0046320 describe p-dicetonas, Y-dicetonas o Y-hidroxicetonas o analogos de los mismos que activan la senalizacion de Wnt/p-catenina y, de esta manera, tratan o evitan enfermedades relacionadas con la transduccion de senales.
Descripcion resumida
Entre algunas realizaciones dadas a conocer en la presente memoria se incluyen un activador de la ruta de senalizacion de Wnt/p-catenina que contiene un nucleo Y-dicetona. Entre otras realizaciones dadas a conocer en la presente memoria se incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto dado a conocer en la presente memoria y la utilizacion del compuesto proporcionado en la presente memoria.
Una realizacion de un activador de la ruta de senalizacion de Wnt/p-catenina dado a conocer en la presente memoria incluye un compuesto de formula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Algunas realizaciones incluyen estereoisomeros del compuesto de formula I.
En la presente memoria se proporcionan ademas composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula I y un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Entre algunas realizaciones de la presente exposicion se incluyen metodos para preparar el compuesto de formula I. Se entiende que tanto la descripcion general anterior y la descripcion detallada a continuacion son solo ejemplares y explicativas y no limitativas de la invencion segun las reivindicaciones.
Descripcion detallada
En la presente memoria se proporciona una Y-dicetona capaz de activar la ruta de senalizacion de Wnf/p-catenina. La ruta de senalizacion de Wnf/p-catenina se ha encontrado que desempena un papel en la diferenciacion y desarrollo de celulas nerviosas para el sistema nervioso central, la formacion de hueso, el desarrollo y regeneracion de folfculos pilosos y la estimulacion del crecimiento, mantenimiento y diferenciacion de celulas madre.
La presente exposicion se refiere a un compuesto de formula I para la utilizacion en el incremento de la regeneracion celular o de tejidos en un paciente vertebrado. La exposicion se refiere a un compuesto de formula I para la utilizacion en el incremento de la actividad de celulas embrionarias y/o celulas madre adultas, celulas progenitoras, celulas madre/progenitoras mesenquimales o celulas diferenciadas in vivo en un paciente vertebrado. En algunas realizaciones, un compuesto de formula I para la utilizacion en el incremento de la poblacion de celulas madre o celulas progenitoras puede utilizarse para reparar o sustituir tejido danado en un paciente vertebrado, en el que la regeneracion celular o tisular se produce en hueso, condrocitos/cartflago, musculo, musculo esqueletico, musculo cardfaco, celulas pancreaticas, celulas endoteliales, celulas endoteliales vasculares, celulas adiposas, hfgado, piel, tejido conectivo, celulas madre hematopoyeticas, celulas neonatales, celulas sangufneas de cordon umbilical, celulas hepaticas fetales, celulas adultas, celulas de medula osea, celulas sangufneas perifericas, celulas eritroides, granulocitos, macrofagos, granulocitos-macrofagos, celulas B, celulas T, tipos de colonias de linaje mixto multipotente, celulas madre embrionarias, celulas progenitoras/madre mesenquimales, celulas progenitoras/madre mesodermicas, celulas progenitoras/madre neurales o celulas nerviosas.
Crecimiento de pelo
Las composiciones que comprenden un compuesto segun la formula I pueden utilizarse para estimular el crecimiento de pelo.
La expresion “estimulacion del crecimiento de pelo” se refiere a mantener, inducir, estimular, acelerar o revitalizar el crecimiento del pelo.
El compuesto de la presente exposicion puede resultar de utilidad en el tratamiento de la alopecia en mamfferos y de esta manera puede utilizarse para estimular, incrementar o ayudar en el crecimiento de pelo. Los pacientes pueden ser hombres o mujeres. El termino alopecia se refiere tanto a la ausencia completa de pelo en piel que tfpicamente muestra crecimiento de pelo, asf como a una perdida o disminucion de la cantidad de pelo. Se reconocen multiples tipos y causas de alopecia en el ser humano, incluyendo la calvicie de patron masculino, la perdida de peso inducida por quimioterapia, la alopecia congenita y la alopecia areata. El tratamiento de la alopecia puede incluir el tratamiento de la piel con ausencia total de crecimiento de pelo, asf como el tratamiento de piel con un crecimiento de pelo reducido o desigual. El tratamiento con exito resulta en un numero incrementado de pelos.
Entre los pacientes para el tratamiento segun la exposicion se incluyen pacientes humanos, asf como pacientes que son otros mamfferos, tales como perros, gatos, ratones, ratas, cabras, llamas, visones, focas, castores, arminos y ovejas. Los pacientes pueden tratarse para perdida de peso o para potenciar el crecimiento de pelo, por ejemplo para incrementar la produccion de lana o cuero.
La expresion “de tratamiento de la alopecia” se refiere a: (i) prevenir la alopecia en un animal que puede presentar predisposicion a la alopecia, (ii) inhibir, retrasar o reducir la alopecia, (iii) estimular el crecimiento de pelo, y/o (iv) prolongar la fase anagena del ciclo del pelo.
Un compuesto de formula I para la utilizacion en la estimulacion del crecimiento del pelo de acuerdo con la presente exposicion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede aplicarse en una cantidad eficaz en la piel de los mamfferos. Por ejemplo, el compuesto puede aplicarse en el cuero cabelludo humano.
Perdida de celulas ciliadas cocleares
Las composiciones que comprenden un compuesto segun la formula I pueden utilizarse para estimular la regeneracion de celulas ciliadas sensoriales perdidas o danadas.
“Estimulacion de la regeneracion de celulas ciliadas sensoriales” se refiere al mantenimiento, induccion, estimulacion, aceleracion o revitalizacion del crecimiento de las celulas ciliadas sensoriales.
El compuesto de la presente exposicion resulta util en el tratamiento de la presbicusis en mamfferos y, de esta manera, puede utilizarse para estimular, incrementar o ayudar al crecimiento de las celulas ciliadas cocleares. Las celulas ciliadas cocleares de mamffero presentan dos tipos anatomica y funcionalmente diferentes: las celulas ciliadas externas e internas. Los pacientes pueden ser hombres o mujeres. La presbicusis puede estar causada por la perdida lenta de audicion que se produce como resultado del envejecimiento, tras la exposicion repetida a ruidos fuertes, o como sfntoma de determinadas condiciones medicas o medicaciones. En el ser humano se reconocen multiples tipos y causas de presbicusis, incluyendo, por ejemplo, la arterioesclerosis (puede reducir la vascularidad de la coclea, reduciendo de esta manera su suministro de oxfgeno), la diabetes mellitus (puede causar vasculitis y proliferacion endotelial en los vasos sangufneos de la coclea, reduciendo de esta manera su riego sangufneo), una mala alimentacion (la ingesta incrementada de grasas saturadas puede acelerar los cambios ateroescleroticos), el estres, las enfermedades cardfacas, las complicaciones de la diabetes en los vasos sangufneos, la presion sangufnea elevada, el tabaquismo (que se ha afirmado que acentua los cambios ateroscleroticos en los vasos sangufneos) y las infecciones vfricas o bacterianas. Entre los farmacos, medicaciones, sustancias o toxinas que pueden causar presbicusis como sfntoma se incluyen, por ejemplo, aminoglucosidos (gentamicina, estreptomicina, etc.) y otros antibioticos (macrolidos y vancomicina), agentes antineoplasicos (los compuestos a base de platino, cisplatino y carboplatino), salicilatos (aspirina), quinina y diureticos del asa (acido etacrfnico, furosemida, bumetanida, etc.).
La expresion tratar la presbicusis se refiere tanto al tratamiento de los pacientes con perdida total de la audicion como a la perdida parcial de audicion. El tratamiento con exito resulta en una mejora de la audicion del paciente. Un compuesto para la utilizacion en la estimulacion de la regeneracion de las celulas ciliadas sensoriales segun la presente exposicion o una sal farmacologicamente aceptable del mismo puede aplicarse en un compuesto eficaz en el ofdo de los mamfferos. Por ejemplo, el compuesto puede aplicarse en el ofdo interno, o mediante la inyeccion intratimpanica en la membrana de la ventana redonda o en proximidad a la misma.
Trastornos neurologicos
El compuesto segun la presente exposicion puede modular el destino celular de las celulas madre neurales y estimular la diferenciacion de estos precursores neurales en neuronas funcionales y celulas gliales.
Las composiciones que comprenden un compuesto segun la formula I pueden utilizarse para tratar las enfermedades neurodegenerativas.
Entre los ejemplos no limitativos de enfermedades neurodegenerativas se incluyen la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia o el trastorno esquizoafectivo, el trastorno bipolar o el trastorno unipolar, la depresion, la drogadiccion, las enfermedades neurodegenerativas, el autismo o los trastornos del espectro autista, o un trastorno que resulta de danos neurales, tales como las lesiones espinales o las lesiones cerebrales. La enfermedad neurodegenerativa puede ser, por ejemplo, la esclerosis lateral amiotrofica (enfermedad de Lou Gehrig) o la enfermedad de Parkinson. Entre otros ejemplos no limitativos de enfermedades neurodegenerativas se incluyen enfermedades oculares, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, la degeneracion macular asociada a la edad, la degeneracion macular asociada a la edad seca, la atrofia geografica, la retinopatfa diabetica, el edema macular diabetico, el desprendimiento retiniano, la oclusion de la vena retiniana, la retinopatfa del prematuro, la retinitis pigmentosa, las retinopatfas, la amaurosis congenita de Leber y el glaucoma.
La exposicion proporciona ademas un compuesto de formula I para la utilizacion en el tratamiento de las lesiones cerebrales que resultan de una lesion traumatica o ictus.
Otro aspecto de la exposicion es un compuesto de formula I para la utilizacion en la potenciacion de la proliferacion y diferenciacion de progenitores neurales.
En un aspecto, la exposicion proporciona un compuesto de formula I para la utilizacion en la potenciacion de la generacion nerviosa.
En otro aspecto, la presente exposicion proporciona un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la utilizacion en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
El compuesto segun la presente exposicion puede administrarse solo o en combinacion con otro agente activo. En una realizacion, un compuesto proporcionado en la presente memoria puede coadministrarse con un inhibidor de acetilcolinesterasa (p.ej., Aricept) para la enfermedad de Alzheimer o L-DOPA para la enfermedad de Parkinson. Formacion osea
Las composiciones que comprenden un compuesto de formula I pueden utilizarse para tratar, prevenir o aliviar las condiciones oseas. La presente exposicion proporciona un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la utilizacion en (i) la reduccion de la perdida de masa osea, (ii) el incremento de la masa osea, (iii) el mantenimiento de la masa osea, y/o (iv) la reduccion de la perdida del calcio del hueso. El compuesto podrfa utilizarse para tratar, prevenir o retrasar una condicion osea. La exposicion proporciona ademas un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la utilizacion en la estimulacion de la curacion de las fracturas oseas o defectos oseos. Cualquiera de los usos anteriormente mencionados puede implicar la administracion conjunta de un agente que incrementa la masa osea o evita la perdida de masa osea.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion “condicion osea” incluye cualquier condicion en la que resulta deseable incrementar la masa osea o la densidad osea y/o prevenir la perdida de masa osea o densidad osea. Una condicion osea incluye cualquier condicion que incrementa el numero de osteoclastos, incrementa la actividad de osteoclastos, incrementa la resorcion osea, incrementa la fibrosis de la medula o altera el contenido de calcio del hueso.
Entre los ejemplos no limitativos de las condiciones oseas se incluyen condiciones oseas metabolicas, tales como la osteodistrofia renal, formas primarias de osteoporosis (p.ej., osteoporosis postmenopausica y senil) y formas secundarias de osteoporosis que se desarrollan como resultado de un estado patologico subyacente. Por ejemplo, la osteoporosis puede desarrollarse en pacientes que presentan trastornos endocrinos, tales como hiperparatiroidismo, hipotiroidismo e hipertiroidismo, hipogonadismo, hipercalcemia debido a neoplasia maligna, tumores pituitarios, diabetes de tipo I o enfermedad de Addison. Las neoplasias, tales como el mieloma multiple y la carcinomatosis tambien pueden llevar al desarrollo de osteoporosis. Ademas, algunos problemas gastrointestinales, tales como la malnutricion, la malabsorcion, la insuficiencia hepatica y las deficiencias de vitamina C o D, y la administracion cronica de farmacos, tales como anticoagulantes, quimioterapeuticos, corticoesteroides, anticonvulsivos y alcohol puede conducir al desarrollo de osteoporosis.
Entre los ejemplos no limitativos de condiciones oseas se incluyen ademas osteonecrosis, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteogenesis imperfecta, hiperparatiroidismo cronico, hipertiroidismo, enfermedad de Gorham-Stout, sfndrome de McCune-Albright y perdida de hueso de la cresta alveolar.
Entre las condiciones oseas pueden incluirse, ademas, aunque sin limitarse a ellas, condiciones que resultan en la perdida osea, por ejemplo canceres y tumores (tales como osteosarcoma y mieloma multiple), enfermedades renales (incluyendo la insuficiencia renal aguda, la insuficiencia renal cronica, la distrofia osea renal y el dano por reperfusion renal), las enfermedades renales y el fallo ovarico prematuro.
Los trastornos endocrinos, las deficiencias de vitaminas y las infecciones vincas tambien pueden conducir al desarrollo de condiciones oseas que pueden tratarse tal como se describe en la presente memoria. Un ejemplo de una condicion osea causada por un trastorno nutricional es la osteomalacia, un trastorno nutricional causado por una deficiencia de vitamina D y calcio. Se denomina “raquitismo” en ninos y “osteomalacia” en adultos. Esta marcada por un ablandamiento de los huesos (debido a una mineralizacion alterada, con acumulacion excesiva de osteoides), dolor, sensibilidad, atrofia y debilidad muscular, anorexia y perdida global de peso. Puede resultar de una mala alimentacion, embarazos repetidos y lactancia (que agota o reduce las reservas de vitamina D y calcio) y la resistencia a la vitamina D.
Entre las condiciones oseas se incluyen condiciones resultantes del tratamiento de un paciente con farmacos, por ejemplo la osteopenia resultante del tratamiento con ciclosporina A o FK506.
Entre las condiciones oseas se incluyen ademas fracturas oseas, traumatismos oseos, condiciones asociadas a cirugfa osea post-traumatica, post-cirugfa prostetica de cadera, post-cirugfa osea plastica, post-cirugfa dental, quimioterapia osea, post-cirugfa dental y radioterapia osea. Entre las fracturas se incluyen todos los tipos de fractura microscopica y macroscopica. Entre los ejemplos de fracturas se incluyen fractura de avulsion, fractura conminuta, fractura transversal, fractura oblicua, fractura espiral, fractura segmentaria, fractura desplazada, fractura impactada, fractura en tallo verde, fractura en rodete, fractura por fatiga, fractura intraarticular (fractura epifisaria), fractura cerrada (fractura simple), fractura abierta (fractura compuesta) y fractura oculta.
Entre otros ejemplos no limitativos de condiciones oseas se incluyen la deformacion osea, la deformacion espinal, el aflojamiento prostetico, la displasia osea, la escoliosis, la enfermedad y defectos periodontales, la reparacion dental y la osteitis fibrosa.
La exposicion proporciona ademas un compuesto de formula I para la utilizacion en el tratamiento de un paciente que necesita la reparacion osea tras la cirugia, tal como la reparacion craneo-maxilofacial tras la extirpacion tumoral, la reconstruccion osea quirurgica tras lesion traumatica, la reparacion de anormalidades hereditarias u otras anormalidades ffsicas y la estimulacion de la cicatrizacion osea en la cirugia plastica.
La exposicion proporciona ademas un compuesto de formula I para la utilizacion en el tratamiento de un paciente que necesita de reparacion osea tras recibir un implante (incluyendo las sustituciones articulares y los implantes dentales), protesis o injerto oseo.
La exposicion proporciona ademas un compuesto de formula I para la utilizacion en el tratamiento de un paciente que:
a) requiere una densidad osea incrementa o cicatrizacion osea, b) se ha sometido o se esta sometiendo actualmente a terapia de corticoesteroides, dialisis, quimioterapia para la perdida osea postmenopausica, terapia de radiacion para cancer, o terapia de sustitucion hormonal, c) esta inmovilizado o sometido a reposo prolongado en cama debido a lesion osea, d) sufre de alcoholismo, diabetes, hiperprolactinemia, anorexia nerviosa, amenorrea primaria y secundaria, u ooforectomfa, e) sufre de insuficiencia renal, f) tiene 50 o mas anos, o g) es una mujer.
La exposicion proporciona ademas un compuesto de formula I para la utilizacion en el tratamiento de un paciente afectado por una enfermedad seleccionada de calcificacion arterial, espondilitis anquilosante, osificacion del ligamento longitudinal posterior, miositis osificante, hiperostosis esqueletica idiopatica difusa, tendinitis calcificante, enfermedad del manguito rotador del hombro, espolones oseos, degeneracion del cartflago o ligamento debida al deposito de cristales de hidroxiapatito y condrocalcinosis.
La exposicion proporciona ademas un compuesto de formula I para la utilizacion en el tratamiento de un paciente junto con un agente que incrementa la masa osea o evita la perdida de masa osea. En una realizacion, el agente que incrementa la masa osea es un factor de crecimiento, un mineral, una vitamina, una hormona, una prostaglandina, un inhibidor de 15-lipooxigenasa, una protefna morfogenica osea u otro elemento de la superfamilia de TGF-beta que incrementa la formacion de hueso, un inhibidor de la ACE, una protefna Hedgehog, exametasona, calcitonina o un fragmento activo de la misma. En una realizacion, el agente que evita la perdida de masa osea es progestina, estrogeno, una combinacion de estrogeno/progestina, estrona, estriol, 17a- o 17p-etinil estradiol, SB242784, polifosfonatos, bisfosfonatos o un fragmento activo de los mismos.
Enfermedades intestinales
El compuesto segun la formula I tambien puede utilizarse en el tratamiento de la inflamacion gastrointestinal. La expresion “inflamacion gastrointestinal” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la inflamacion de una capa mucosa del tracto gastrointestinal y comprende condiciones inflamatorias agudas y cronicas. La inflamacion aguda se caracteriza generalmente por un tiempo corto de aparicion y la infiltracion o flujo de entrada de neutrofilos. La expresion “inflamacion gastrointestinal cronica” se refiere a la inflamacion de la mucosa del tracto gastrointestinal que se caracteriza por un periodo de inicio relativamente mas largo, es de larga duracion (p.ej., de varios dfas, semanas, meses o anos y hasta de toda la vida del paciente) y se asocia a la infiltracion o flujo de entrada de celulas mononucleares y puede estar adicionalmente asociada a periodos de remision espontanea y aparicion espontanea. De esta manera, los pacientes con inflamacion gastrointestinal cronica pueden esperar que se requiera un periodo largo de supervision, observacion o cuidado. Entre las “condiciones inflamatorias gastrointestinales cronicas” (tambien denominadas “enfermedades inflamatorias gastrointestinales cronicas”) con tal inflamacion cronica se incluyen, aunque sin limitarse necesariamente a la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), colitis inducida por insultos ambientales (p.ej., inflamacion gastrointestinal (p.ej., colitis) causada o asociada a (p.ej., como efecto secundario) un regimen terapeutico, tal como la administracion de quimioterapia, terapia de radiacion, y similares), colitis en condiciones tales como la enfermedad granulomatosa cronica, enfermedad celfaca, esprue celfaco (una enfermedad hereditaria en la que el revestimiento intestinal esta inflamado en respuesta a la ingestion de una protefna conocida como gluten), alergias alimentarias, gastritis, gastritis infecciosa o enterocolitis (p.ej., gastritis activa cronica infectada por Helicobacter pylori) y otras formas de inflamacion gastrointestinal causadas por un agente infeccioso, y otras condiciones similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "enfermedad intestinal inflamatoria" o "EII" se refiere a cualquiera de entre una diversidad de enfermedades caracterizadas por inflamacion de la totalidad o parte de los intestinos. Entre los ejemplos de enfermedades intestinales inflamatorias se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. La referenda a EII durante toda la memoria se utiliza a lo largo de la misma como ejemplo de las condiciones inflamatorias gastrointestinales proporcionadas en la presente memoria y no pretende ser limitativa.
El compuesto segun la formula I puede administrarse en un paciente antes de la aparicion de sfntomas mas graves (p.ej., antes del inicio de un ataque inflamatorio agudo) o despues de la aparicion de sfntomas agudos o cronicos (p.ej., despues del inicio de un ataque inflamatorio agudo). De esta manera, los agentes pueden administrarse en cualquier tiempo y pueden administrarse en cualquier intervalo. En una realizacion, un compuesto segun la formula I puede administrarse aproximadamente 8 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 2 dfas, aproximadamente 4 dfas, aproximadamente 8 dfas, aproximadamente 16 dfas, aproximadamente 30 dfas o 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 8 meses o aproximadamente 1 ano despues de la aparicion inicial de sfntomas asociados a inflamacion gastrointestinal y/o despues del diagnostico de inflamacion gastrointestinal en el paciente.
En el caso de que se administren dosis multiples, pueden administrarse dosis posteriores dentro de las aproximadamente 16 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 5 dfas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 4 horas, o aproximadamente 2 horas o menos posteriores a la dosis anterior. En una realizacion, las dosis se administran a intervalos comprendidos entre por lo menos cada dos semanas y cada cuatro semanas (p.ej., intervalos mensuales) con el fin de mantener el efecto terapeutico deseo maximo (p.ej., para proporcionar el mantenimiento o alivio de los sfntomas asociados a EII).
El compuesto segun la formula I tambien puede administrarse para la utilizacion en el tratamiento de la mucositis. El termino “mucositis” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a lesiones inflamatorias y/o ulcerosas en cualquier sitio a lo largo del tracto gastrointestinal (GI). Las enfermedades infecciosas, la inmunodeficiencia y las medicaciones pueden ser causativas. Una de las causas principales de mucositis es la terapia de cancer a dosis alta. En algunas realizaciones, la mucositis es mucositis de tracto alimentario o mucositis oral. La mucositis del tracto alimentario se refiere a la expresion de la lesion mucosa del continuo de la mucosa oral y gastrointestinal, de boca a ano. La mucositis oral se refiere a la inflamacion particular y ulceracion que se produce en la boca. La mucositis oral es una complicacion comun y con frecuencia debilitante del tratamiento del cancer.
Medicine regenerativa
Las celulas madre pluripotentes (celulas MP) son capaces de diferenciarse en cualquier tipo celular del cuerpo y conservar la propiedad de autorrenovacion, proporcionando de esta manera una fuente potencialmente ilimitada de nuevo tejido sano. A este respecto, las celulas M p han atrafdo mucha atencion debido a su utilizacion potencial para terapias a base de tejidos y celulas. La derivacion de celulas MP originalmente dependfa de la expresion vfrica de los cuatro factores de transcripcion, es decir, Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc. Sin embargo, esfuerzos recientes para evitar la manipulacion genetica con el objetivo final de aplicaciones clfnicas han conducido a los investigadores a definir adicionalmente las rutas de senalizacion implicadas en la reprogramacion celular con el objetivo de sustituir la expresion genica ectopica con protefnas o moleculas pequenas. La senalizacion de Wnt/p-catenina en particular se ha destacado como una de las rutas clave en este proceso.
Las celulas somaticas tal como se denominan en la presente exposicion se refieren a celulas que han alcanzado la diferenciacion en celulas que componen diversos organos del cuerpo. En algunas realizaciones, pueden utilizarse dos o mas celulas somaticas en los metodos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, puede utilizarse una combinacion de una lfnea celular epitelial y celulas mesenquimales, una combinacion de celulas endoteliales y celulas mesenquimales, o una combinacion de celulas epiteliales y celulas mesenquimales.
No existen limitaciones particulares de organos capaces de formarse con las celulas somaticas proporcionadas en la presente memoria. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen diversos organos, tales como folfculo piloso, pulmon, rinon, hfgado, pancreas, bazo, corazon, vesfcula biliar, intestino delgado, colon, intestino grueso, articulacion, hueso, diente, vaso sangufneo, conducto linfatico, cornea, cartflago, organo olfativo o organo auditivo.
Pueden utilizarse diversos mamfferos sin limitacion como origen de las celulas proporcionadas en la presente memoria dependiendo del proposito pretendido final de las celulas. Por ejemplo, entre los mamfferos se incluyen chimpances, otros primates, animales domesticos tales como perros o gatos, animales de granja, tales como vacas, cerdos, caballos, ovejas o cabras, animales de laboratorios tales como conejos, ratas, ratones o cobayas. En algunas realizaciones, los mamfferos son ratones desnudos, ratones SCID o ratas desnudas. Ademas, las combinaciones de celulas pueden incluir combinaciones homogeneas o combinaciones heterogeneas. En algunas realizaciones, la combinacion es una combinacion homogenea. En algunas realizaciones, el cultivo de celulas somaticas de uno o mas tipos de celulas somaticas diferenciadas tal como se ha indicado anteriormente puede combinarse con uno o mas activadores de la ruta de senalizacion de Wnt/p-catenina segun la formula I.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados entendidos comunmente por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente exposicion. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan como referencia en su totalidad. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un termino en la presente memoria, aquellos en la presente seccion prevaleceran, a menos que se indique lo contrario.
El experto en la materia reconocera que algunas estructuras descritas en la presente memoria pueden ser formas de resonancia o tautomeros de compuestos que pueden representarse razonablemente mediante otras estructuras qufmicas, aunque cineticamente el experto reconozca que tales estructuras son solo una parte muy pequena de una muestra de tal compuesto o compuestos. Tales compuestos se encuentran claramente contemplados dentro del alcance de la presente exposicion, aunque tales formas de resonancia o tautomeros no estan representados en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden comprender diversas formas estereoqufmicas. Los compuestos comprenden ademas diastereomeros, asf como isomeros opticos, p.ej., mezclas de enantiomeros, incluyendo mezclas racemicas, asf como enantiomeros y diastereomeros individuales, que aparecen como consecuencia de la asimetrfa estructural en determinados compuestos. La separacion de los isomeros individuales o sfntesis selectiva de los isomeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicacion de diversos metodos que son bien conocidos por el experto en la materia. A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a un compuesto dado a conocer o se ilustra mediante una estructura sin especificar la estereoqufmica y presenta uno o mas centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisomeros del compuesto.
El termino “administracion” o “administrar” se refiere a un metodo para proporcionar una dosis de un compuesto o composicion farmaceutica en un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamffero, un ave, un pez o un anfibio, en donde el metodo es, p.ej., la via oral, subcutanea, intravenosa, intralinfatica, intranasal, topica, transdermica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, otologica, neuro-otologica, intraocular, subconjuntival, mediante en la inyeccion en la camara anterior del ojo, intravftrea, intraperitoneal, intratecal, intracfstica, intrapleural, mediante irrigacion de heridas, intrabucal, intraabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intramenfngea, mediante inhalacion, mediante instilacion endotraqueal o endobronquial, mediante instilacion directa en las cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratoracica, mediante irrigacion por toracostomfa, epidural, intratimpanica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraosea, mediante irrigacion del hueso infectado, o mediante aplicacion como parte de cualquier mezcla con un dispositivo protesico. El metodo de administracion puede variar dependiendo de diversos factores, p.ej., los componentes de la composicion farmaceutica, el sitio de la enfermedad, la enfermedad implicada y la gravedad de la enfermedad.
Un “diagnostico” tal como se utiliza en la presente memoria es un compuesto, metodo, sistema o dispositivo que ayuda a la identificacion o caracterizacion de un estado de salud o enfermedad. El diagnostico puede utilizarse en ensayos estandares tal como es conocido de la tecnica.
La expresion “portador farmaceuticamente aceptable”, “diluyente farmaceuticamente aceptable” o “excipiente farmaceuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los solventes, cosolventes, agentes acomplejantes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes isotonicos y de retraso de la absorcion y similares que no resultan indeseables biologicamente o de otro modo. La utilizacion de tales medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas es bien conocida de la tecnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se encuentra contemplada su utilizacion en las composiciones terapeuticas. Tambien pueden incorporarse ingredientes activos complementarios en las composiciones. Ademas, pueden incluirse diversos adyuvantes, tales como los utilizados comunmente en la tecnica. Estos compuestos y otros compuestos similares se describen en la literatura, p.ej., en Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Se describen consideraciones para la inclusion de diversos componentes en las composiciones farmaceuticas en, p.ej., Gilman et al. (editores) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a ed., The McGraw-Hill Companies.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales que conservan la eficacia y propiedades biologicas de los compuestos proporcionados en la presente memoria y que no resultan indeseables biologicamente o de otro modo. En muchos casos, los compuestos proporcionados en la presente memoria son capaces de formar sales de acido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos y acidos organicos. Entre los acidos inorganicos a partir de los cuales pueden derivarse sales se incluyen, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico y similares. Entre los acidos organicos a partir de los cuales pueden formarse sales se incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido ptoluenosulfonico, acido salicflico y similares. Pueden formarse sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables con bases inorganicas y bases organicas. Entre las bases inorganicas a partir de las cuales se derivan sales se incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc. Cobre, manganeso, aluminio y similares; resultan particularmente preferentes las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Entre las bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse sales se incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cfclicas, resinas de intercambio ionico basicas, y similares, especfficamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de tales sales son conocidas en la tecnica, por ejemplo tal como se describen en el documento n° WO 87/05297.
“Solvato” se refiere al compuesto formado por la interaccion de un solvente y un activador de la ruta de Wnt tal como se proporciona en la presente memoria o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables, incluyendo hidratos.
El termino “paciente” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un ser humano o a un mamffero no humano, p.ej., un perro, un gato, un raton, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano, o un ave, p.ej., un pollo, asf como cualquier otro vertebrado o invertebrado. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
El termino “mamffero” se utiliza en su sentido biologico habitual. De esta manera, incluye especfficamente seres humanos, vacas, caballos, monos, perros, gatos, ratones, ratas, vacas, ovejas, cerdos, cabras y primates no humanos, aunque tambien incluye muchas otras especies.
El termino “vertebrado” se utiliza en su sentido biologico habitual. De esta manera, incluye especfficamente las clases Agnatha (peces sin mandfbulas), condrofctios (peces cartilaginosos), ostefctios (peces oseos), anfibios (Amphibia), reptiles (Reptilia), aves (Aves) y mamfferos (Mammalia).
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” o “cantidad farmaceuticamente eficaz” de un compuesto tal como se proporciona en la presente memoria es una que resulta suficiente para conseguir el efecto fisiologico deseado y puede variar segun la naturaleza y gravedad de la condicion patologica, y la potencia del compuesto. La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” tambien pretende incluir el compuesto de formula I en combinacion con otro u otros agentes que resultan eficaces para tratar las enfermedades y/o condiciones relacionadas con Wnt. La combinacion de compuestos puede ser una combinacion sinergica. La sinergia, tal como se describe, por ejemplo, en Chou y Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos administrados en combinacion es superior al efecto aditivo de los compuestos administrados por separado como agentes individuales. En general, se demuestra mas claramente un efecto sinergico a concentraciones suboptimas de los compuestos. Se apreciara que pueden utilizarse concentraciones diferentes para la profilaxis y para el tratamiento de una enfermedad activa. Esta cantidad ademas puede depender de la altura, peso, sexo, edad e historial medico del paciente.
Un efecto terapeutico alivia, en cierta medida, uno o mas de los sfntomas de la enfermedad y puede incluir la curacion de la misma. “Curacion” se refiere a que los sfntomas de una enfermedad resultan eliminados. Sin embargo, pueden existir determinados efectos a largo plazo o permanentes de la enfermedad incluso tras conseguirse una cura (tal como un dano tisular extensivo).
“Tratar”, “tratamiento” o “tratando”, tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a la administracion de un compuesto o composicion farmaceutica tal como se proporciona en la presente memoria con fines terapeuticos. La expresion “tratamiento terapeutico” se refiere a administrar un tratamiento en un paciente que ya sufre de una enfermedad, causando de esta manera un efecto terapeutico beneficioso, tal como la mejora de los sfntomas existentes, la prevencion de sfntomas adicionales, la mejora o prevencion de causas metabolicas subyacentes de sfntomas, el retraso o bloqueo del desarrollo posterior de un trastorno, y/o la reduccion de la gravedad de los sfntomas que se desarrollaran o que se espera que se desarrollen.
La expresion “de elucion de compuesto” debe entenderse que se refiere a todos y cada uno de los mecanismos, p.ej., difusion, migracion, permeacion y/o desorcion, por los que el compuesto o compuestos incorporados en el material o recubrimiento de elucion de compuesto pasa desde el mismo al tejido corporal circundante con el tiempo. La expresion “liberacion controlada” comprende muchos tipos de liberacion controlada, incluyendo, por ejemplo, la liberacion inmediata, la liberacion pulsada, la liberacion lenta, la liberacion sostenida y la liberacion retardada, para conseguir un perfil de administracion deseado de un compuesto.
La expresion “material de elucion de compuesto” y/o “recubrimiento de elucion de compuesto” y/o “material de liberacion controlada” deben entenderse en la presente memoria como referidos a cualquier material natural, sintetico o semisintetico en el que puede incorporarse uno o mas compuestos y a partir del cual el compuesto o compuestos incorporados puede eluirse con el tiempo. Entre los materiales para la administracion de un compuesto se incluyen un amplio abanico de polfmeros y matrices de molecula pequena. Para muchos sistemas de compuestopolfmero, la liberacion del compuesto esta dominada por la difusion del compuesto a traves de una matriz de polfmero. Los materiales de polfmero para recubrimientos de administracion de compuesto pueden ser duraderos o degradables [ver, p.ej., Current Pharmaceutical Design 16(36):3978-3988, 2010]. Se utilizan polfmeros duraderos en dispositivos tales como las endoprotesis Cordis Cypher, Boston Scientific Taxus, Boston Scientific Promus, Abbott Science y Medtronic Resolute. Los polfmeros duraderos pueden permitir tiempos de administration mas largos y la matriz subyacente no cambia con el tiempo. Los recubrimientos de polfmero degradables se utilizan en dispositivos tales como la endoprotesis OrbusNeich Combo. Estos materiales permiten controlar la liberation de un compuesto tanto mediante difusion (similar a los sistemas durables) como mediante degradation del polfmero, los cuales pueden cambiar la Tg del polfmero, el grosor del recubrimiento y el encapsulado del compuesto con el tiempo. Algunos dispositivos utilizan recubrimientos tanto duraderos como biodegradables, tales como una endoprotesis de recubrimiento en la luz interna y externa para dos mecanismos diferentes de administracion de compuesto en un unico dispositivo. En algunas realizaciones, los compuestos insolubles en agua/hidrofobicos pueden utilizarse para recubrir directamente el dispositivo con o sin uno o mas aditivos [n° de solicitud de patente US (2004) US20040224003 y solicitud de patente internacional PCT n° (2013) WO/2013/169724].
Las abreviaturas siguientes presentan los significados indicados:
EA = enfermedad de Alzheimer
APC = adenomatosis poliposis coli
L-DOPA = L-3,4-dihidroxifenilalanina
Fpl = factor potenciador linfoide
VTMR = virus del tumor mamario del raton
IDCG = inmunodeficiencia combinada grave
FCT = factor de celulas T
FCT = factor de crecimiento transformante
Wnt = miembro de la familia de sitio de integration de VTMR de tipo Wingless
Compuestos
Los compuestos y composiciones indicados en la presente memoria son capaces de activar la ruta de senalizacion Wnt/p-catenina. La ruta de senalizacion de Wnt/p-catenina se ha encontrado que desempena un papel en la diferenciacion y desarrollo de celulas nerviosas para el sistema nervioso central, la formation de hueso, el desarrollo y regeneration de folfculos pilosos y la estimulacion del crecimiento, mantenimiento y diferenciacion de las celulas madre.
Algunas realizaciones de la presente exposition incluyen un compuesto de formula (I):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Administracion y composiciones farmaceuticas
Algunas realizaciones incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto proporcionado en la presente memoria, o su diastereoisomero o tautomero correspondiente, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (b) un portador farmaceuticamente aceptable.
El compuesto proporcionado en la presente memoria tambien puede resultar util en combination (administrado conjunta o secuencialmente) con otros agentes conocidos.
Son ejemplos no limitativos de enfermedades que pueden tratarse utilizando una combinacion del compuesto de formula I y otros agentes conocidos, alopecia, fibrosis pulmonar idiopatica, perdida de audition sensorineural (SNHL, por sus siglas en ingles), lesion de la medula espinal, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, degeneration macular y retinitis pigmentosa.
En algunas realizaciones, puede utilizarse una combinacion del compuesto de formula I y uno o mas de monoxidilo (Rogaine) y finasterido (Propecia) para el tratamiento de la alopecia.
En algunas realizaciones, puede aplicarse una composition que contiene el compuesto de formula I despues de que un cirujano dermatologico trasplante microinjertos de piel que contienen folfculos pilosos. En algunas realizaciones, los microinjertos se trasplantan de una zona a otra del cuero cabelludo.
En algunas realizaciones, puede aplicarse una composicion que contiene el compuesto de formula I tras la reduccion del cuero cabelludo, que es la extirpacion quirurgica de la piel del cuero cabelludo sin piel, o despues de la cirugfa de colgajo, que implica trasladar el cuero cabelludo con cabello a una zona contigua que carece de cabello.
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y uno o mas de pirfenidona (Esbriet), prednisona, azatioprina, N-acetilcistefna, interferon gamma-Ib, bosentan, nintedanib (BIBF-1120), QAX576 y un agente antiinflamatorio, tal como un corticoesteroide, puede utilizarse para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopatica.
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y una o mas de las terapias siguientes: (a) regeneracion de las celulas pilosas utilizando celulas madre y terapia genica, (b) con audffonos, (c) con implantes cocleares, (d) con idebenona o combinado con vitamina E, (e) con un agente antiinflamatorio, tal como un corticoesteroide, o (f) con dosis altas de vitaminas A, C y E, y magnesio, puede utilizarse para el tratamiento de la perdida de audicion sensorineural (SNHL).
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y una o mas de las terapias siguientes: (a) cirugfa para eliminar cualesquiera fragmentos oseos del canal espinal y para estabilizar la columna, (b) un agente antiinflamatorio, tal como un corticoesteroide, tal como metilprednisolona, (c) con terapia ffsica y/o dispositivos mecanicos, (d) con la estimulacion del brote/regeneracion axonal mediante la coadministracion de hidrogeles o nanofibras autoensamblantes, (e) mediante la coadministracion de nanotubos de carbono, o (f) mediante la coadministracion de microfibras de acido polilactico, puede utilizarse para tratar las lesiones de la medula espinal. En algunos casos, el compuesto segun la formula I se administra en combinacion con uno o mas segundos agentes terapeuticos, p.ej. agentes terapeuticos utiles en el tratamiento de trastornos o condiciones oseas descritas en la presente memoria. Por ejemplo, determinados segundos agentes terapeuticos pueden estimular el crecimiento de tejidos o la infiltracion, tal como de factores de crecimiento. Entre los factores de crecimiento ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el factor de crecimiento epidermico (FCE), el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), el factor de crecimiento fibroblastico (FCF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP), los factores de crecimiento transformante (FCT), la hormona paratiroidea (HPT), el factor inhibidor de la leucemia (FIL) y los factores de crecimiento similares a la insulina (FCI). Otros segundos agentes terapeuticos pueden estimular el crecimiento oseo, tal como las protefnas morfogeneticas oseas (patente US n° 4.761.471; publicacion de patente PCT n° WO 90/11366), osteogenina [Sampath et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1987), 84(20), 7109-7113], NaF [Tencer, et al., Journal of Biomedical Materials Research (1989), 23(6), 571-589], y secuencias peptfdicas, tales como IKVAV [Tashiro, et al., The Journal of Biological Chemistry (1989), 264(27), 16174-16182].
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y uno o mas de: alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel, Atelvia), ibandronato (Boniva), acido zoledronico (Reclast, Zometa), teriparatide, raloxifeno, denosumab y ranelato de estroncio, puede utilizarse para tratar la osteoporosis.
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y una o mas de las terapias siguientes: (a) terapia de hormona sistemica (p.ej., estrogeno), (b) estrogeno junto con progesterona y/o progestina, y (c) con ejercicio y/o cambios en la dieta (p.ej., un incremento de la ingesta de fuentes de calcio y vitamina D, y/o un incremento de la ingesta de fuentes de vitamina D y/o vitamina K) puede utilizarse para el tratamiento de la osteoporosis.
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y uno o mas de: inhibidores de colinesterasa, tales como donepezilo (Aricept), glutamina (Razadyne) y rivastigmina (Exelon), memantina, o con bloqueantes de produccion para reducir la cantidad de beta-amiloide formada en el cerebro, puede utilizarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, una composicion que contiene el compuesto de formula I podrfa combinarse con estrategias de inmunizacion para la utilizacion en la prevencion de agregacion del beta-amiloide en placas y para ayudar al cuerpo a eliminarla del cerebro.
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y uno o mas de: bevacizumab (avastina), ranibizumab (Lucentis), pegaptanib (Macugen), o Aflibercept (Eylea) pueden utilizarse para el tratamiento de la degeneracion macular.
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y una o mas de las terapias siguientes: (a) terapia fotodinamica (TFD) (en algunos casos en combinacion con un compuesto como verteporfina (Visudyne), (b) tratamiento laser, o (c) incremento de la ingesta de vitaminas antioxidantes y/o cinc, puede utilizarse para el tratamiento de la degeneracion macular. Se sugieren las vitaminas siguientes: vitamina C, vitamina E, p -caroteno (con frecuencia vitamina A), cinc (como oxido de cinc) y cobre.
En algunas realizaciones, una combinacion del compuesto de formula I y uno o mas de los agentes activos o terapias siguientes: (a) palmitato de vitamina A, (b)el implante retiniano Argus II, (c) UF-021 (Ocuseva), (d) celulas madre y/o terapia genica, o (e) puede utilizarse Pikachurin para el tratamiento de la retinitis pigmentosa.
La administracion del compuesto dado a conocer en la presente memoria o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los modos aceptados de administracion para agentes que sirven a utilidades similares, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, las vfas oral, subcutanea, intravenosa, intralinfatica, intranasal, topica, transdermica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, otologica, neuro-otologica, intraocular, subconjuntival, mediante inyeccion en la camara anterior del ojo, intravftrea, intraperitoneal, intratecal, intracfstica, intrapleural, mediante irrigacion de la herida, intrabucal, intraabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intramenfngea, mediante inhalacion, mediante instilacion endotraqueal o endobronquial, mediante instilacion directa en las cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratoracica, mediante irrigacion de toracostomfa, epidural, intratimpanica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraosea, mediante irrigacion del hueso infectado, o mediante aplicacion como parte de cualquier mezcla con un dispositivo protesico. En algunas realizaciones, el compuesto se administra por via oral o parenteral.
El compuesto proporcionado en la presente memoria destinado para la utilizacion farmaceutica puede administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Entre las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden incluirse solidos, semisolidos, lfquidos, soluciones, coloides, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. Las formas de administracion, tales como, p.ej., tabletas, capsulas, polvos, lfquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, liberacion controlada o similares, se proporcionan en la presente memoria. Las formas de administracion pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones solidos, polvos o pelfculas mediante metodos tales como la precipitacion, cristalizacion, molienda, trituracion, procesamiento de lfquidos supercrfticos, coacervado, coacervado de complejos, encapsulado, emulsificacion, acomplejado, liofilizacion, secado mediante pulverizacion o secado evaporativo. Tambien puede utilizarse el secado mediante microondas o radiofrecuencias. El compuesto tambien puede administrarse en formas de administracion de liberacion sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de deposito, bombas osmoticas, pfldoras (tabletas y/o capsulas), parches transdermicos (incluyendo de electrotransporte), implantes y similares, para la administracion pulsada prolongada y/o temporizada a una tasa predeterminada.
Los sistemas de liberacion controlada pueden incluir un componente seleccionado del grupo que consiste en uno o mas componentes de liberacion inmediata, uno o mas componentes de liberacion pulsatil, uno o mas componentes de liberacion retardada, uno o mas componentes de liberacion sostenida y combinaciones de los mismos. Los sistemas pueden encontrarse en, por ejemplo, la forma de una matriz, reservorio/membrana, bomba osmotica o hfbridos de los mismos. En algunas realizaciones, un sistema de liberacion controlada puede incluir compuestos atrapados o de otro modo incorporados o acoplados con portadores de polfmero o dispositivos polimericos, tales como micelas, nanopartfculas, microesferas, hidrogeles y otros tipos de portadores de polfmero o dispositivos. En algunas realizaciones, el sistema de liberacion controlada administra un compuesto proporcionado en la presente memoria a una tasa controlada durante un periodo de tiempo prolongado. En otra realizacion, el sistema de liberacion controlada localiza la accion de un compuesto mediante la colocacion espacial en un punto proximo a donde se requiere el compuesto. En otra realizacion, el sistema de liberacion controlada incluye la administracion dirigida de un compuesto a un tipo celular particular.
El compuesto puede administrarse solo o mas tfpicamente en combinacion con un portador, excipiente, diluyente farmaceutico convencional o similar. El termino “excipiente” se utiliza en la presente memoria para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto o compuestos proporcionados en la presente memoria. Entre los excipientes farmaceuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administracion de farmaco autoemulsionantes (SEDDS, por sus siglas en ingles), tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol-1000; surfactantes utilizados en formas de administracion farmaceutica, tales como los Tween, poloxameros u otras matrices de administracion polimerica similares; protefnas sericas, tales como la albumina serica humana; sustancias tampon, tales como fosfatos, tris, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sodico, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros en bloque de polietilenopolioxipropileno y lanolina. Tambien pueden utilizarse ciclodextrinas, tales como a-, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados qufmicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, para la administracion mejorada de compuestos indicados en la presente memoria. Pueden prepararse formas de administracion o composiciones que contienen el compuesto tal como se indica en la presente memoria en una proporcion en el intervalo de 0,005% a 100%, con el resto hasta el total constituido por portador no toxico. Las composiciones contempladas pueden contener 0,001% a 100% de ingrediente activo; en una realizacion, 0,1% a 95%, en otra realizacion, 75% a 85%; en una realizacion adicional, 20% a 80%. Los metodos reales de preparacion de tales formas de administracion son conocidos o resultaran evidentes para el experto en la materia; ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edicion (Pharmaceutical Press, London, UK.
2012).
En una realizacion, las composiciones pueden adoptar la forma de una forma de administracion unitaria, tal como una pfldora o tableta y, de esta manera, la composicion puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicalcico, o similar; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similar, y un ligante, tal como almidon, goma acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de administradon solida, unos polvos, 'marume', solucion o suspension (p.ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxamero 124 o trigliceridos) se encapsulan en una capsula (capsula de base de gelatina o celulosa) o como polvos secos. Las formas de administracion unitaria en las que se separan ffsicamente dos ingredientes activos tambien se encuentran contempladas; p.ej., capsulas con granulos (o tabletas en una capsula) de cada farmaco; tabletas de dos capas; capsulas gelatinosas de dos compartimientos, etc. Las formas de administracion oral de recubrimiento enterico o de liberacion retardada tambien se encuentran contempladas.
En otra realizacion preferente, las composiciones descritas en la presente memoria se utilizan como composiciones de elucion de compuesto (p.ej., de liberacion controlada) para un dispositivo medico que incluye, aunque sin limitacion, un implante temporal o permanente, esponja, polfmero o gel.
El implante segun una realizacion de la exposicion es un implante ortopedico que incluye, aunque sin limitacion: (i) una articulacion de cadera, (ii) tornillos, tornillos canulados, clavos, mallas, jaulas, alambres, pines, clavos intramedulares, barras, postes, anclajes y placas destinadas a unir o enganchar fragmentos, trozos o partes oseas entre si, (iii) fijadores esqueleticos externos, tales como fijadores monolaterales, multiplanares o hfbridos, (iv) implantes destinados al tratamiento de inestabilidades degenerativas, fracturas, tumores y deformidades con respecto a la columna, (v) implantes craneo-maxilofaciales destinados al tratamiento de fracturas, reconstruccion y correccion de deformidades de la mandfbula, parte media del rostro o craneo, (vi) endoprotesis quirurgicas, endoprotesis de colageno, endoprotesis oseas intramedulares, (vii) sistemas de reconstruccion de ligamento cruzado anterior (LCA) y/o cruzado posterior (LCP), y (viii) implantes dentales.
Pueden prepararse composiciones farmaceuticamente administrables lfquidas, por ejemplo, mediante disolucion, dispersion, etc. De un compuesto tal como se proporciona en la presente memoria y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un portador (p.ej., agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solucion, coloide, liposoma, emulsion, complejos (incluyendo complejos de inclusion), coacervado o suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica puede contener ademas sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, cosolventes, agentes solubilizadores, agentes tamponadores del pH y similares (p.ej., acetato sodico, citrato sodico, ciclodextrinas y derivados, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina y similares).
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I para la administracion sistemica oral es de entre aproximadamente 0,25 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I para la administracion sistemica oral es de entre aproximadamente 0,25 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I para la administracion local es de entre aproximadamente 0,050 pg/kg y aproximadamente 50 pg/kg.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I para la administracion topica es de entre aproximadamente 0,1 pg/cm2 y aproximadamente 20 pg/cm2.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I es de entre aproximadamente 1,0 pg/ojo y aproximadamente 1 mg/ojo.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I que se carga en un implante de elucion de compuesto es de entre aproximadamente 0,1 pg/kg y aproximadamente 1 mg/kg.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I para la administracion pulmonar es de entre aproximadamente 1 pg/dosis y aproximadamente 15 mg/dosis.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I para la administracion parenteral es de entre aproximadamente 0,05 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I es de entre aproximadamente 2,0 mg/kg y aproximadamente 13 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I es de entre aproximadamente 3,0 mg/kg y aproximadamente 12 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I es de entre aproximadamente 4,0 mg/kg y aproximadamente 11 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosis unitaria del compuesto de formula I es de entre aproximadamente 5,0 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosis unitaria adecuadas para la administracion individual.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosis unitaria adecuadas para la administracion dos veces al dfa.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosis unitaria adecuadas para la administracion tres veces al dfa.
Pueden prepararse inyectables en formas convencionales, como soluciones lfquidas, coloides, liposomas, complejos (como complejos de inclusion), coacervados o suspensiones, como emulsiones, o en formas solidas adecuadas para la reconstitucion en lfquidos antes de la inyeccion. El porcentaje de un compuesto proporcionado en la presente memoria contenido en tales composiciones parenterales depende del trastorno especffico bajo tratamiento, de la actividad del compuesto y de las necesidades del paciente. Sin embargo, pueden utilizarse porcentajes del compuesto ingrediente de entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente l0% en solucion y podrfan ser mas elevados si la composicion es un solido concentrado o suspension, que podrfa diluirse posteriormente.
En algunas realizaciones, una composicion puede comprender entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 10% del compuesto en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 5% del compuesto en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 4% del compuesto en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 3% del compuesto en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera entre aproximadamente 0,02% y aproximadamente 2% del compuesto en solucion.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de administracion para la administracion continua mediante infusion intravenosa durante un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 96 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de administracion para la administracion continua mediante infusion intravenosa durante un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 72 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de administracion para la administracion continua mediante infusion intravenosa durante un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 48 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de administracion para la administracion continua mediante infusion intravenosa durante un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de administracion para la administracion continua mediante infusion intravenosa durante un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de administracion para la administracion continua mediante infusion intravenosa durante un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 horas.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusion intravenosa en seres humanos a dosis de entre aproximadamente 1,5 mg/m2 y aproximadamente 300 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusion intravenosa en seres humanos a dosis de entre aproximadamente 1,5 mg/m2 y aproximadamente 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusion intravenosa en seres humanos a dosis de entre aproximadamente 1,5 mg/m2 y aproximadamente 100 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusion intravenosa en seres humanos a dosis de entre aproximadamente 1,0 mg/m2 y aproximadamente 50 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusion intravenosa en seres humanos a dosis de entre aproximadamente 50 mg/m2 y aproximadamente 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusion intravenosa en seres humanos a dosis de entre aproximadamente 75 mg/m2 y aproximadamente 175 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusion intravenosa en seres humanos a dosis de entre aproximadamente 100 mg/m2 y aproximadamente 150 mg/m2.
Debe indicarse que las concentraciones y valores de dosis tambien pueden variar dependiendo de la gravedad de la condicion que debe aliviarse. Debe entenderse, ademas, que para cualquier paciente particular, los regfmenes de dosis especfficos pueden ajustarse con el tiempo segun las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones, y que los intervalos de concentracion indicados en la presente memoria son solo ejemplares y no pretenden ser limitativos del alcance o practica de las composiciones reivindicadas.
En una realizacion, las composiciones pueden administrarse en el tracto respiratorio (incluyendo por via nasal y pulmonar), p.ej., mediante un nebulizador, inhaladores de dosis medida, atomizador, nebulizador, aerosol, inhalador de polvos secos, insuflador, instilacion de lfquidos u otro dispositivo o tecnica adecuada.
En algunas realizaciones, los aerosoles destinados a la administracion en la mucosa nasal se proporcionan para la inhalacion por la nariz. Para la administracion en las cavidades nasales, pueden utilizarse tamanos de las partfculas inhaladas de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 micrometros, por ejemplo tamanos de partfcula de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 micrometros. Para la administracion nasal, puede utilizarse un tamano de partfcula inhalada mas grande. En algunas realizaciones, las partfculas de mayor tamano pueden maximizar el impacto sobre la mucosa nasal o minimizar o bloquear el deposito pulmonar de la formulacion administrada. En algunas realizaciones, los aerosoles destinados a la administracion en los pulmones se proporcionan para la inhalacion por la nariz o la boca. Para la administracion en el pulmon, pueden utilizarse tamanos de partfcula aerodinamica inhalada aproximadamente inferiores a 10 pm, por ejemplo puede utilizarse un tamano de partfcula aerodinamica de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 micrometros. Las partfculas inhaladas pueden definirse como gotas lfquidas que contienen compuesto disuelto, gotas lfquidas que contienen partfculas de compuesto en suspension (en casos en que el compuesto es insoluble en el medio de suspension), partfculas secas de compuesto puro, compuesto incorporado con excipientes, liposomas, emulsiones, sistemas coloidales, coacervados, agregados de nanopartfculas de compuesto, o partfculas secas de un diluyente que contienen nanopartfculas de compuesto incluidas.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I dado a conocer en la presente memoria destinado para la administracion respiratoria (sistemica o local) puede administrarse como formulaciones acuosas, como soluciones o suspensiones no acuosas, como suspensiones o soluciones en propelentes de hidrocarburo halogenado con o sin alcohol, como sistema coloidal, como emulsiones, coacervados o como polvos secos. Las formulaciones acuosas pueden aerosolizarse con nebulizadores lfquidos utilizando la atomizacion hidraulica o ultrasonica o con sistemas de microbomba modificada (tales como inhaladores de niebla suave, los sistemas Aerodose®, o AERx®). Los sistemas a base de propelente pueden utilizar inhaladores de dosis medida presurizados (IDMp). Los polvos secos pueden utilizar dispositivos inhaladores de polvos secos (IPS), los cuales son capaces de dispersar la sustancia compuesto eficazmente. Puede obtenerse un tamano de partfcula y distribucion deseados mediante la seleccion de un dispositivo apropiado.
En algunas realizaciones, la composicion de formula I dada a conocer en la presente memoria puede administrarse en el ofdo mediante diversos metodos. Por ejemplo, puede utilizarse un cateter de ventana redonda (p.ej., las patentes US n° 6.440.102 y n° 6.648.873.
Alternativamente, pueden incorporarse formulaciones en una mecha para la utilizacion entre el ofdo externo y el ofdo medio (p.ej., patente US n° 6.120.484) o adsorberse a una esponja de colageno u otro soporte solido (p.ej., patente US n° 4.164.559).
Si se desea, las formulaciones de la exposicion pueden incorporarse en una formulacion de gel (p.ej., patente US n° 4.474.752 y n° 6.911.211).
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I dado a conocer en la presente memoria destinada a la administracion en el ofdo puede administrarse mediante una bomba y sistema de administracion implantados (p.ej., mediante una aguja directamente en el ofdo medio o interno (coclea) o mediante un canal de electrodo estilete de implante coclear o canal de administracion de compuesto preparado alternativamente, tal como, aunque sin limitacion, una aguja a traves del hueso temporal hacia el interior de la coclea).
Entre otras opciones se incluyen la administracion mediante una bomba a traves de una pelfcula delgada de recubrimiento sobre un electrodo multicanal o electrodo con un canal (rutas) de administracion de compuesto especialmente incluido excavado en la pelfcula delgada con este proposito. En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse a partir del reservorio de un sistema de bombeo implantado externo o interno.
Las formulaciones de la exposicion tambien pueden administrarse en el ofdo mediante inyeccion intratimpanica en el ofdo medio, ofdo interno o coclea (p.ej., la patente US n° 6.377.849 y n° de serie 11/337.815).
La inyeccion intratimpanica de agente terapeutico es la tecnica de inyectar un agente terapeutico detras de la membrana timpanica en el ofdo medio y/o interno. En una realizacion, las formulaciones descritas en la presente memoria se administran directamente sobre la membrana de ventana redonda mediante inyeccion transtimpanica. En otra realizacion, las formulaciones de agente modulador de canales ionicos aceptables por el ofdo descritas en la presente memoria se administran en la membrana de la ventana redonda mediante un enfoque no transtimpanico en el ofdo interno. En realizaciones adicionales, las formulaciones descritas en la presente memoria se administran sobre la membrana de la ventana redonda mediante un enfoque quirurgico de la membrana de ventana redonda que comprende la modificacion de la cresta de la ventana redonda.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I se formula en composiciones rectales, tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retencion, que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros gliceridos, asf como polfmeros sinteticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (como pomadas de PEG) y similares.
Pueden prepararse supositorios para la administracion rectal del compuesto (como solucion, coloide, suspension o complejo) mediante la mezcla del compuesto con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas ordinarias pero lfquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundira o erosionara/disolvera en el recto, liberando el compuesto. Tales materiales se incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxameros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de acido graso de polietilenglicol.
Pueden proporcionarse composiciones solidas en diversos tipos diferentes de formas de administracion, dependiendo de las propiedades ffsicoqufmicas del compuesto, la tasa deseada de disolucion, consideraciones de coste y otros criterios. En una de las realizaciones, la composicion solida es una unica unidad. Lo anterior implica que una dosis unitaria del compuesto esta comprendida en una unica forma solida o artfculo conformado ffsicamente. En otras palabras, la composicion solida es coherente, lo que contrasta con una forma de administracion de multiples unidades, en la que las unidades son incoherentes.
Entre los ejemplos de unidades individuales que pueden utilizarse como formas de administracion para la composicion solida se incluyen tabletas, tales como tabletas comprimidas, unidades de tipo pelfcula, unidades de tipo lamina, obleas, unidades de matriz liofilizadas y similares. En algunas realizaciones, la composicion solida es una forma liofilizada altamente porosa. Tales liofilizados, en ocasiones tambien denominados obleas o tabletas liofilizadas, pueden resultar utiles por su rapida desintegracion, que pueden permitir la rapida disolucion del compuesto.
En algunas realizaciones, la composicion solida tambien puede formarse como una forma de administracion de multiples unidades, tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de multiples unidades, polvos, granulos, micropartfculas, pellets, minitabletas, perlas, polvos liofilizados y similares. En una realizacion, la composicion solida son unos polvos liofilizados. Tal sistema liofilizado dispersado comprende una multitud de partfculas de polvos, y debido al procedimiento de liofilizacion utilizado en la formacion de los polvos, cada partfcula presenta una microestructura porosa irregular mediante la que los polvos son capaces de absorber agua muy rapidamente, resultando en una disolucion rapida. Las composiciones efervescentes tambien se encuentran contempladas para ayudar a la rapida dispersion y absorcion del compuesto.
Otro tipo de sistema multiparticulado que tambien es capaz de conseguir una rapida disolucion del compuesto es de polvos, granulos o pellets de excipientes solubles en agua que se recubren con el compuesto de manera que este se encuentra situado en la superficie externa de las partfculas individuales. En este tipo de sistema, un excipiente de bajo peso molecular soluble en agua puede resultar util para preparar los nucleos de tales partfculas recubiertas, que posteriormente pueden recubrirse con una composicion de recubrimiento que comprende el compuesto y, en algunos casos, uno o mas excipientes adicionales, tales como un ligante, un formador de poro, un sacarido, un alcohol de azucar, un polfmero formador de pelfcula, un plastificador u otros excipientes utilizados en las composiciones de recubrimiento farmaceutico.
Ademas, en la presente memoria se proporcionan kits. Tfpicamente, un ki incluye un compuesto o una o mas composiciones tal como se indica en la presente memoria. En determinadas realizaciones, un kit puede incluir uno o mas sistemas de administracion, p.ej. para liberar o administrar un compuesto tal como se proporciona en la presente memoria, e instrucciones para la utilizacion del kit (p.ej., instrucciones para tratar el paciente). En otra realizacion, el kit puede incluir un compuesto o composicion tal como se describe en la presente memoria y una etiqueta que indica que el contenido debe utilizarse para la administracion en el paciente con uno o mas de osteoporosis y osteoartropatfa, osteogenesis imperfecta, defectos oseos, fracturas oseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, cicatrizacion de heridas, defectos craneofaciales, enfermedad osea oncolftica, lesiones cerebrales traumaticas relacionadas con la diferenciacion y desarrollo del sistema nervioso central, que comprende enfermedad de Parkinson, ictus, enfermedad cerebral isquemica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresion, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastornos oticos como la perdida de celulas ciliadas cocleares; enfermedades oculares, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, degeneracion macular asociada a la edad humeda, degeneracion macular asociada a la edad seca, atrofia geografica, retinopatfa diabetica, edema macular diabetica, desprendimiento retiniano, degeneracion retiniana, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa del prematuro, retinitis pigmentosa, retinopatfas, amaurosis congenita de Leber y glaucoma, y enfermedades relacionadas con la diferenciacion y crecimiento de las celulas madre, que comprende la perdida de pelo, enfermedades relacionadas con la hematopoyesis, enfermedades relacionadas con la regeneracion de tejidos y otras enfermedades asociadas a anormalidades en el desarrollo, diferenciacion de las celulas madre y proliferacion celular.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un recubrimiento de elucion de compuesto o un sistema de liberacion controlada que comprende el compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un dispositivo medico que comprende el compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un implante, esponja, polfmero, pomada, crema o composicion de gel adecuada para la utilizacion in vivo que comprende el compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Usos
El compuesto y composiciones proporcionados en la presente memoria pueden utilizarse como activadores de uno o mas miembros de la ruta de Wnt, incluyendo una o mas protefnas Wnt, y de esta manera, puede utilizarse para tratar una diversidad de trastornos y enfermedades en las que esta implicada la senalizacion aberrante de Wnt, tal como la osteoporosis y la osteoartropatfa, osteogenesis imperfecta, defectos oseos, fracturas oseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, cicatrizacion de heridas, defectos craneofaciales, enfermedad osea oncolftica, lesiones cerebrales traumaticas relacionadas con la diferenciacion y desarrollo del sistema nervioso central, que comprende enfermedad de Parkinson, ictus, enfermedad cerebral isquemica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresion, trastorno bipolar, esquizofrenia, enfermedades oculares, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, degeneracion macular asociada a la edad humeda, degeneracion macular asociada a la edad seca, atrofia geografica, retinopatfa diabetica, edema macular diabetico, desprendimiento retiniano, degeneracion retiniana, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa del prematuro, retinitis pigmentosa, retinopatfas, amaurosis congenita de Leber y glaucoma y enfermedades relacionadas con la diferenciacion y crecimiento de las celulas madre, que comprende la perdida de pelo, enfermedades relacionadas con la hematopoyesis, enfermedades relacionadas con la regeneracion de tejidos y otras enfermedades asociadas a anormalidades en el desarrollo, diferenciacion de las celulas madre y proliferacion celular.
Con respecto a la perdida de peso, la ruta de senalizacion Wnt/p-catenina canonica se ha asociado al desarrollo y regeneracion de los folfculos pilosos. De acuerdo con lo anterior, el compuesto y composiciones descritos en la presente memoria pueden utilizarse topicamente para tratar la perdida de pelo mediante la modulacion de la ruta de senalizacion de Wnt/p-catenina.
Con respecto a las enfermedades neurodegenerativas, el sistema de transduccion de senales de Wnt/p-catenina desempena un papel en la diferenciacion y desarrollo de las celulas nerviosas para el sistema nervioso central. En consecuencia, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria pueden utilizarse para reactivar la funcion de senalizacion de Wnt perdida que participa en la neurodegeneracion.
El compuesto y composiciones descritos en la presente memoria pueden utilizarse para tratar otras enfermedades neurodegenerativas.
Mas particularmente, el compuesto y composiciones descritas en la presente memoria pueden utilizarse para tratar las enfermedades neurodegenerativas:
la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis lateral primaria (ELP), atrofia muscular progresiva (AMP), trastorno bipolar, depresion, ictus, lesion de la medula espinal, enfermedad cerebral isquemica, epilepsia, danos cerebrales y ataxia espinocerebelar de tipo 1 (AEC1).
Con respecto a las enfermedades oculares, el sistema de transduccion de senales de Wnt/p-catenina se cree que regula el mantenimiento de una poblacion de progenitores retinianos en la zona marginal ciliar (ZMC) y puede funcionar de esta manera como factor putativo de celulas madre en la retina.
El compuesto y composiciones descritos en la presente memoria pueden utilizarse para tratar otras enfermedades oculares, en particular:
degeneracion macular asociada a la edad humeda, degeneracion macular asociada a la edad seca, atrofia geografica, retinopatfa diabetica, edema macular diabetico, desprendimiento retiniano, degeneracion retiniana, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa del prematuro, retinitis pigmentosa, retinopatfas, amaurosis congenita de Leber y glaucoma.
Con respecto a enfermedades asociadas a la diferenciacion y crecimiento de las celulas madre, la senalizacion de Wnt/p-catenina participa en la autorrenovacion de las celulas madre en muchos tejidos diferentes, incluyendo la piel, intestinos, cerebro y sangre. Por lo tanto, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria pueden utilizarse para tratar trastornos y enfermedades relacionados con anormalidades en el desarrollo.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa.
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, ictus, lesion de la medula espinal, enfermedad cerebral isquemica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia, depresion, trastorno bipolar o esquizofrenia.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una enfermedad ocular.
En algunas realizaciones, entre las enfermedades oculares se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, degeneracion macular asociada a la edad humeda, degeneracion macular asociada a la edad seca, atrofia geografica, retinopatfa diabetica, edema macular diabetico, desprendimiento retiniano, degeneracion retiniana, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa del prematuro, retinitis pigmentosa, retinopatfas, amaurosis congenita de Leber y glaucoma. En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad esta relacionado con la diferenciacion y crecimiento de las celulas madre, tal como la perdida de pelo, enfermedades relacionadas con la hematopoyesis, enfermedades relacionadas con la regeneracion de tejidos y otras enfermedades asociadas a anormalidades en el desarrollo, diferenciacion de las celulas madre y proliferacion celular.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es osteoporosis, osteoartropatfa, osteogenesis imperfecta, defectos oseos, fracturas oseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, cicatrizacion de heridas, mucositis (oral y gastrointestinal), defectos craneofaciales y enfermedad osea oncolftica.
En algunas realizaciones, el paciente es un mamffero. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano. En algunas realizaciones, el compuesto de formula I esta destinado a la utilizacion en la activacion de una o mas protefnas en la ruta de Wnt.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I esta destinado a la utilizacion en la activacion de la senalizacion inducida por una o mas protefnas Wnt.
En algunas realizaciones, las protefnas Wnt se seleccionan de: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 y WNT16.
En algunas realizaciones, una composicion farmaceutica proporcionada en la presente memoria comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula I, en el que la composicion resulta adecuada para la utilizacion como inclusion en un recubrimiento de elucion de compuesto para un dispositivo medico.
Ejemplos
Preparacion de compuesto
Las materias primas utilizadas en la preparacion del compuesto de la exposicion son conocidas, se preparan mediante metodos conocidos o se encuentran disponibles comercialmente. Resultara evidente al experto en la materia que los metodos para preparar precursores y los compuestos relacionados funcionalmente con el compuesto proporcionado en la presente memoria se encuentran generalmente descritos en la literatura. El experto en la materia, dada la literatura y la presente exposicion, estara bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos.
Se reconoce que el experto en la materia de la qufmica organica podra llevar a cabo facilmente manipulaciones sin instrucciones adicionales, es decir, se encuentra perfectamente comprendido dentro del alcance y practica del experto en la materia la ejecucion de estas manipulaciones. Entre ellas se incluyen la reduccion de compuestos carbonilo en sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromaticas, tanto electrofflicas como nucleofflicas, eterificaciones, esterificacion y saponificacion y similares. Estas manipulaciones se comentan en textos estandares, tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5a ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2a ed., John Wiley & Sons (1999) y similares.
El experto en la materia apreciara facilmente que determinadas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras funcionalidades se enmascaran o protegen en la molecula, evitando de esta manera cualesquiera reacciones secundarias no deseables y/o el incremento del rendimiento de la reaccion. Con frecuencia, el experto en la materia utiliza grupos protectores para conseguir tales rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y tambien se encuentran perfectamente dentro del alcance de los conocimientos del experto en la materia. Pueden encontrarse ejemplos de muchas de estas manipulaciones en, por ejemplo, T. Greene y P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., John Wiley & Sons (2007).
Las marcas comerciales utilizadas en la presente memoria son solo ejemplos y reflejan materiales ilustrativos utilizados en el momento de la invencion. El experto en la materia reconocera que se esperan variaciones en el lote, procedimientos de fabricacion y similares. Por lo tanto, los ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en ellos, no son limitativos, sino que son meramente ilustrativos de como un experto en la materia puede elegir llevar a cabo una o mas de las realizaciones de la exposicion.
Se midieron los espectros de resonancia magnetica nuclear (1H) (RMN) en los solventes indicados en un espectrometro de r Mn Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H o Avance TM DRX500, 500 MHz para 1H) o el espectrometro de RMN Varian (Mercury 400BB, 400 MHz para 1H). Las posiciones de los picos se expresan en partes por millon (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades de pico se indican de la manera siguiente: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; ABq, cuarteto AB; quin, quinteto; sex, sexteto; sep, septeto; non, noneto; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de dobletes de dobletes; d/ABq, doblete de cuartetos AB; dt, doblete de tripletes; td, triplete de dobletes; dq, doblete de cuartetos; m, multiplete.
Las abreviaturas siguientes presentan los significados indicados:
CDCl3 = cloroformo deuterado
DCM = diclorometano
DMSO-d6 = dimetilsulfoxido deuterado
ESIMS = espectrometrfa de masas con electropulverizacion
EtOAc = acetato de etilo
HCl = acido clorhfdrico
MgSO4 = sulfato de magnesio
RMN = resonancia magnetica nuclear
TEA = trietilamina
Los esquemas de ejemplo siguientes se proporcionan para guiar al lector y colectivamente representan metodos ejemplares para preparar el compuesto preparado en la presente memoria. Ademas, otros metodos para preparar el compuesto de la exposicion resultaran facilmente evidentes al experto ordinario en la materia a la luz de los esquemas de reaccion y ejemplos siguientes. El experto en la materia esta totalmente equipado para preparar estos compuestos mediante dichos metodos dada la literatura y la presente exposicion. Las numeraciones de los compuestos utilizadas en los esquemas sinteticos ilustrados despues estan destinados a dichos esquemas especfficos unicamente, y no deben interpretarse o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la exposicion. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son tal como se ha definido anteriormente.
Procedimientos generales
El compuesto de formula I de la presente exposicion puede prepararse tal como se ilustra en el Esquema 1.
Figure imgf000020_0001
En el Esquema 1, Ar1 y Ar2 son tal como se define en la formula I.
El Esquema 1 describe un metodo para la preparacion de derivados 1,4-dicetona no sustituidos (V) mediante la reaction de Stetter modificada de una base de Mannich como precursor vinilcetona con aldehfdo. La base de Mannich se forma haciendo reaccionar en primer lugar una arilmetilcetona (II) con paraformaldehfdo e hidrocloruro de dimetilamina para formar la 3-dimetilamino-propan-1-ona (III). A continuation, la base de Mannich (III) se hizo reaccionar con diversos aldehfdos de arilo (IV) bajo condiciones de Stetter estandares utilizando una sal tiazolio como catalizador rinde derivados 1,4-dicetona no sustituidos (V).
La preparacion de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxfn-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (XXXIII) se ilustra posteriormente, en el Esquema de referencia 7.
Figure imgf000020_0002
Etapa 1
Una solution de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxfn-6-il)etanona (XXXII) (4,68 g, 26,3 mmoles), hidrocloruro de dimetilamina (2,78 g, 34,1 mmoles), paraformaldehfdo (1,18 g, 39,4 mmoles) y HCl 12 N (50 pl) en etanol (8,0 ml) se sometio a reflujo durante la noche. La solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y el etanol se evaporo bajo vacfo. El residuo se trato con EtOAc, se calento ligeramente y se sonico para la dispersion en partfculas finas. Se filtraron los solidos y se secaron a temperatura ambiente para producir hidrocloruro de 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxfn-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona en forma de un solido blanco (rendimiento cuantitativo: 7,73 g). El solido se enfrio en una cantidad minima de agua (12 ml) y se enfrio a 0°C. Se anadio una solucion acuosa al 20% de NaOH hasta pH=10. La solucion se extrajo con d C M , se seco y se evaporo para producir 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxfn-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (XXXIII) en forma de aceite incoloro (2,485 g, 10,6 mmoles, rendimiento: 40,2%). RMN 1H (CDCls, 500 MHz): 5 ppm 2,77 (s, 6H), 3,41 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (m, 2H); ESIMS observado: C13H17NO3 m/z 236 (M+H).
Se preparo el intermediario siguiente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema de referencia 7 anterior.
Figure imgf000020_0003
1-(Benzo[cf][1,3]dioxol-5-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (L): Solido blanco (16,9 g, 76,4 mmoles, rendimiento: 100%). RMN 1H (DMSO-d6 , 500 MHz) 5 ppm 2,79 (s, 6H), 3,35-3,38 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 7,09 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,67 (dd, J=1,7Hz, J=8,2Hz, 1H), 10,51 (brs, 1H); ESIMS observado: C12H15NO3 m/z 221,9 (M+H).
Ejemplo de referencia 1
La preparacion de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxfn-6-il)-4-(3-(trifluorometil)fenil)butano-1,4-diona (1) se ilustra posteriormente en el Esquema 15.
Figure imgf000021_0001
Etapa 1
A una solution de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxfn-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (XXXIII) (1,05 g, 4,4 mmoles) y 2-(trifluorometil)benzaldehfdo (LXXVIII) (703 gl, 5,3 mmoles) en TEA (2,0 ml, 14,2 mmoles) y se anadio bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio (336 mg, 1,3 mmoles). La solucion se calento durante la noche a 85°C. La solucion se enfrio y el exceso de solvente se evaporo bajo vacfo. El residuo se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en gel de sflice utilizando (100% de hexano^EtOAc/hexano=1:9), rindiendo 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxfn-6-il)-4-(3-(trifluorometil)fenil)butano-1 ,4-diona 1 en forma de un aceite opaco (127,3 mg, 0,35 mmoles, rendimiento: 7,8%). RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 5 ppm 3,22-3,25 (m, 2H), 3,33-3,35 (m, 2H), 4,29-4,30 (m, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,4Hz, J=2,0Hz, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,94 (d, J=7,5Hz, 1H); ESIMS observado: C19H15F3O4 m/z 365 (M+H).
Se preparo el compuesto siguiente con el procedimiento descrito en el Esquema de referencia 1 anterior.
Figure imgf000021_0002
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-fenilbutano-1,4-diona 222.
Solido blanco (48 mg, 0,17 mmoles). RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 5 ppm 3,39 (t, J=5,6Hz, 2H), 3,45 (t, J=5,6Hz, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,88 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,58 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,6Hz, 2H); ESIMS observado: C17H14O4 m/z 283.0 (M+H).
Evaluation de la actividad biologica
La actividad biologica del compuesto descrita en la presente memoria puede someterse a ensayo utilizando cualquier ensayo adecuado conocido por el experto en la materia, p.ej., los ensayos descritos en el documento n° WO 01/53268 o n° WO 2005/009997. Por ejemplo, la actividad del compuesto puede someterse a ensayo utilizando uno o mas de los metodos de ensayo descritos posteriormente.
Ejemplo 5
El compuesto que potencia la actividad de Wnt, o Activador, se sometio a ensayo de la manera siguiente. Se generaron lfneas celulares informadoras mediante la transduction estable de celulas de lfneas celulares de cancer de colon (con un constructo lentivfrico que inclufa un promotor sensible a Wnt que controla la expresion del gen de luciferasa de luciernaga).
Se generaron constructos lentivfricos en los que el promotor SP5, un promotor con ocho sitios de union de TCF/LEF derivados del promotor SP5, se unieron cadena arriba del gen de luciferasa de luciernaga. Los constructos lentivfricos tambien inclufan un gen de resistencia a higromicina como marcador seleccionable. El constructo de promotor SP5 se utilizo para transducir celulas SW480, una lfnea celular de cancer de colon con un gen APC mutado que genera una protefna APC truncada, conduciendo a la acumulacion desregulada de p-catenina.
Las celulas SW480 en cultivo portadoras de un constructo informador se distribuyeron como aproximadamente 10.000 celulas por pocillo en placas multipocillo de 384 o 96 pocillos. A continuation, los compuestos de una biblioteca de compuestos de molecula pequena se anadieron a los pocillos en diluciones semilogarftmicas utilizando una concentration maxima de tres o diez micromolar. Una serie de pocillos de control de cada tipo celular recibio unicamente tampon y solvente de compuesto DMSO. Veinticuatro horas despues de la adicion de compuesto, se sometio a ensayo la actividad de informador para la luciferasa, por ejemplo mediante la adicion del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placas Victor3 (Perkin Elmer). Las lecturas se normalizaron respecto a celulas tratadas con solo DMSO y cualesquiera actividades superiores a las de DMSO se consideraron activacion. Los compuestos se consideraron activadores si las actividades de informaron eran 2x veces o mas las de DMSO. La EC50 es la concentracion a una activacion semimaxima. La Tabla 2 muestra la actividad del activador segun la presente invencion.
Tabla 2.
Figure imgf000022_0001
La expresion “que comprende” tal como se utiliza en la presente memoria es sinonima de “que incluye”, “que contiene” o “caracterizado por” y es inclusiva o abierta y no excluye elementos o etapas de metodo adicionales no indicadas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de formula:
Figure imgf000023_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Composition farmaceutica que comprende un compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
3. Compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la utilization en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un paciente, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona de un grupo que consiste en una enfermedad neurodegenerativa, enfermedad ocular, osteoporosis, osteoartropatfa, osteogenesis imperfecta, defectos oseos, fracturas oseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, cicatrization de heridas, mucositis oral, mucositis gastrointestinal, defectos craneofaciales y enfermedad osea oncolftica.
4. Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 3, en el que el trastorno o enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de: enfermedad de Parkinson, ictus, lesion de la medula espinal, enfermedad cerebral isquemica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia, depresion, trastorno bipolar y esquizofrenia.
5. Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 3, en el que el trastorno o enfermedad es una enfermedad ocular seleccionada de: degeneration macular asociada a la edad humeda, degeneration macular asociada a la edad seca, atrofia geografica, retinopatfa diabetica, edema macular diabetico, desprendimiento retiniano, degeneracion retiniana, oclusion de la vena retiniana, retinopatfa del prematuro, retinitis pigmentosa, retinopatfas, amaurosis congenita de Leber y glaucoma.
6. Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 3, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona de un grupo que consiste en osteoporosis, osteoartropatfa, osteogenesis imperfecta, defectos oseos, fracturas oseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, cicatrizacion de heridas, mucositis oral, mucositis gastrointestinal, defectos craneofaciales y enfermedad osea oncolftica.
7. Compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la utilizacion en el tratamiento de un trastorno o enfermedad relacionada con la diferenciacion y crecimiento de celulas madre en un paciente, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona de un grupo que consiste en perdida de pelo, enfermedades relacionadas con la hematopoyesis, enfermedades relacionadas con la regeneration de tejidos y otras enfermedades asociadas a anormalidades en el desarrollo, diferenciacion de celulas madre y proliferation celular.
8. Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 7, en el que le trastorno o enfermedad es la perdida de pelo.
9. Compuesto para la utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en el que el paciente es un ser humano.
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