ES2709985T3

ES2709985T3 - Derivados de hidroxialquil-piperazina como moduladores del receptor CXCR3

Info

Publication number: ES2709985T3
Application number: ES16700484T
Authority: ES
Inventors: Eva Caroff; Emmanuel Meyer
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2015-01-15
Filing date: 2016-01-14
Publication date: 2019-04-22
Anticipated expiration: 2036-01-14
Also published as: MY187614A; KR101967083B1; CO2017008156A2; EA032927B1; PE20171100A1; EP3245203A1; AU2016207988B2; TWI693221B; CN107250133A; US20180009799A1; AU2016207988A1; HRP20190024T1; EA201791600A1; PH12017501280B1; PT3245203T; KR20170102010A; JP2018502161A; IL253411B; DK3245203T3; TW201632519A

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** en la que n representa el número entero 1 o 2; X representa N o CH; R1 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que el heteroarilo está, independientemente, no sustituido o mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(C1-4); cicloalquilo(C3-6); alcoxi(C1-4); alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2); alquil(C1-2)-carbonilo; hidroxi-alquilo(C1-4); halógeno; fluoroalquilo(C1-2); fenilo; y heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que el heteroarilo está, independientemente, no sustituido o monosustituido con alquilo(C1-4); y R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4) o fluoroalquilo(C1-2); o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCION

Derivados de hidroxialquil-piperazina como moduladores del receptor CXCR3

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de hidroxialquil-piperazina de Formula (I), y a su uso como productos farmaceuticos. La invencion tambien se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparacion de los compuestos, a composiciones farmaceuticas que contienen uno o varios compuestos de Formula (I), y especialmente a su uso como moduladores del receptor CXCR3.

Los receptores de quimiocina son un grupo de receptores acoplados a la protema G (GPCR, por sus siglas en ingles) que se unen a los ligandos de quimiocina peptfdicos con alta afinidad. La funcion predominante de los receptores de quimiocina es guiar el trafico de leucocitos hacia los organos y tejidos linfoides en condiciones de reposo, asf como durante la inflamacion, aunque tambien se ha reconocido una funcion de ciertos receptores de quimiocina sobre celulas no hematopoyeticas y sus progenitores.

El receptor de quimiocina CXCR3 es un receptor acoplado a la protema G que se une a las quimiocinas inflamatorias CXCL9 (inicialmente denominada MIG, monocina inducida por interferon-Y [INF-y]), CXCLlO (IP-10, protema inducible por INF-y 10), y CXCL11 (I-TAC, quimioatrayente a de linfocito T inducible por INF-y). CXCR3 se expresa principalmente en linfocitos T auxiliares de tipo 1 (Th1) activados, pero tambien se presenta en los linfocitos citolfticos naturales, los macrofagos, las celulas dendnticas y un subconjunto de linfocitos B. Los tres ligandos de CXCR3 se expresan principalmente en condiciones de inflamacion, la expresion en tejido sano es muy baja. Las celulas que pueden expresar ligandos de CXCR3, por ejemplo, despues de la exposicion a citocinas inflamatorias tales como interferon-Y o TNF-a, incluyen diversas celulas estromales tales como celulas endoteliales, fibroblastos, celulas epiteliales, queratinocitos, pero tambien incluyen celulas hematopoyeticas tales como macrofagos y monocitos. La interaccion de CXCR3 y sus ligandos (en lo sucesivo en el presente documento denominados el eje CXCR3) interviene esta implicada en la conduccion de las celulas que llevan receptores a ubicaciones espedficas en el organismo, particularmente a sitios de inflamacion, lesiones inmunitarias y disfuncion inmunitaria, y tambien se asocia al dano en tejidos, la induccion de apoptosis, el crecimiento celular y la angioestasia. CXCR3 y sus ligandos se regulan positivamente y se expresan altamente en diversas situaciones patologicas que incluyen trastornos autoinmunitarios, inflamacion, infeccion, rechazo de trasplante, fibrosis, neurodegeneracion y cancer.

Una funcion del eje CXCR3 en trastornos autoinmunitarios se corrobora por varias observaciones preclmicas y clmicas. Los trastornos autoinmunitarios en los cuales los analisis histologicos de las lesiones inflamatorias o los niveles sericos de los pacientes revelaron niveles elevados de ligandos de CXCR3 o un aumento en el numero de celulas CXCR3 positivas incluyen artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistemico (LES), nefritis lupica, esclerosis multiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII; que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y diabetes mellitus de tipo I (Groom, J. R. y Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. y Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. y Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310). Como la expresion de los ligandos de CXCR3 es muy baja en tejido sano, la evidencia correlativa citada anteriormente sugiere firmemente una funcion para CXCR3 en las enfermedades autoinmunitarias del ser humano. Los modelos de enfermedad preclmicos realizados en ratones con deficiencia de CXCR3, ratones con deficiencia de uno de los ligandos de CXCR3 o del uso de anticuerpos que bloquean la funcion de CXCR3 o bien uno de sus ligandos corroboran adicionalmente una funcion del eje CXCR3 en la patologfa inmunitaria. Por ejemplo, se ha demostrado que los ratones deficientes en CXCR3 o bien del ligando CXCL9 de CXCR3 presentan una reduccion de la patologfa en un modelo de nefritis lupica (Menke, J. y col. J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). En un modelo animal de otra forma de inflamacion renal, la cistitis intersticial, se demostro que la administracion de un anticuerpo que bloquea la funcion de CXCL10 reduce la patologfa en la cistitis inducida con ciclofosfamida (Sakthivel, S. K. y col. J Immune Based Ther Vaccines 2008, 6 , 6 ). De modo similar, el bloqueo de CXCL10 con un anticuerpo redujo la patologfa en un modelo de artritis reumatoide en ratas (Mohan, K. e Issekutz, T. B. J Immunol 2007, 179, 8463). De modo similar, en un modelo murino de enfermedad inflamatoria intestinal, un anticuerpo bloqueador contra CXCL10 podna prevenir la patologfa en un escenario terapeutico (Singh, U. P. y col. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). Adicionalmente, experimentos realizados con tejido de ratones deficientes en CXCR3 sugieren una funcion para CXCR3 en la enfermedad celiaca, otro trastorno de tipo autoinmunitario (Lammers, K. M. y col. Gastroenterology 2008, 135, 194).

Las enfermedades inflamatorias que se asocian a una expresion elevada del eje CXCR3 incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), el asma, la sarcoidosis, la ateroesclerosis y la miocarditis (Groom, J. R. y Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89 , 207; Groom, J. R. y Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).

Un estudio ha demostrado que las celulas positivas para CXCR3 aumentan en los pulmones de las personas fumadoras que tienen EPOC, en comparacion con sujetos sanos, y habfa inmunorreactividad para el ligando CXCL10 de CXCR3 presente en el epitelio bronquial de las personas fumadoras que tienen EPOC, pero no en el epitelio bronquial de los sujetos de control fumadores y no fumadores (Saetta, M. y col. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). Estos hallazgos sugieren que el eje CXCR3 puede estar implicado en el reclutamiento de celulas inmunitarias que tiene lugar en las vfas aereas perifericas de las personas fumadoras que tienen EPOC. De acuerdo con estas observaciones, un estudio preclmico de EPOC revelo una atenuacion de la inflamacion pulmonar aguda inducida por el humo de cigarrillo en ratones deficientes en CXCR3 (Nie, L. y col. Respir Res 2008, 9, 82).

En una investigacion sobre ateroesclerosis, se encontro expresion de CXCR3 en todos los linfocitos T dentro de las lesiones ateroscleroticas en seres humanos. Se encontraron todos los ligandos CXCL9, CXCL10 y CXCL11 de CXCR3 en celulas del endotelio y del musculo liso asociadas a esas lesiones, lo que sugiere que estan implicados en el reclutamiento y la retencion de las celulas positivas para CXCR3, en particular los linfocitos T activados, observados dentro de lesiones de la pared vascular durante la aterogenesis (Mach, F. y col. J Clin Invest 1999, 104, 1041).

Los estudios preclmicos respaldan adicionalmente una funcion de CXCR3 en el desarrollo de la ateroesclerosis. La delecion genetica de CXCR3 en ratones carentes de ApoE da como resultado una reduccion significativa del desarrollo de las lesiones ateroscleroticas dentro de las aortas abdominales (Veillard, N. R. y col. Circulation 2005, 112, 870).

Tambien se ha sugerido un papel fundamental del eje CXCR3 en la toxicidad relacionada con las reacciones de rechazo despues de trasplantes de organo y trasplantes de medula osea (Groom, J. R. y Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620). En la preclmica, los ratones deficientes en CXCR3 muestran una fuerte resistencia al rechazo de aloinjerto (Hancock, W. W. y col. J Exp Med 2000, 192, 1515). Las concentraciones plasmaticas de los ligandos de CXCR3 tambien se correlacionan con diversas patologfas hepaticas, que incluyen cirrosis y fibrosis hepatica en seres humanos (Tacke, F. y col. Liver Int 2011, 31, 840).

En el campo de la oncologfa, se ha propuesto el bloqueo del eje CXCR3 para ayudar a limitar la propagacion metastasica de las celulas cancerosas. Por ejemplo, la administracion del antagonista del receptor CXCR3 de molecula pequena AMG487 podna limitar la metastasis de las celulas tumorales a los pulmones (Pradelli, E. y col. Int J Cancer 2009, 125, 2586). Trentin y colaboradores (Trentin, L. y col. J Clin Invest 1999, 104, 115) publicaron evidencia funcional de un papel de CXCR3 en la regulacion de la leucemia linfocftica cronica (LLC) de celulas B. En el sistema nervioso central, el bloqueo del eje CXCR3 puede tener efectos beneficiosos y prevenir la neurodegeneracion. Se ha demostrada un aumento de la expresion de CXCL10 en el SNC en la isquemia, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis multiple (EM) y la encefalitis por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Por ejemplo, los experimentos ex vivo han demostrado que en tejido derivado de ratones deficientes en CXCR3 o en CXCL10, la muerte de las celulas neuronales disminuyo despues del tratamiento con NMDA neurotoxico cuando se compara con tejido derivado de ratones naturales (van Weering, H. R. y col. Hippocampus 2011, 21, 220). En un estudio que buscaba identificar moleculas similares a farmacos que proveyeran neuroproteccion contra la neurodegeneracion inducida por fragmentos de HTT en un modelo de enfermedad de Huntington, se identificaron dos antagonistas del receptor CXCR3 (Reinhart, P. H. y col. Neurobiol Dis 2011, 43, 248.)

Se han desvelado derivados de 4-tiazolil-piperidina como moduladores del receptor CXCR3 en los documentos WO 2007/064553 y WO 2007/070433.

Se han desvelado derivados diferentes de 1-(piperazin-1-il)-2-heteroaril-etanona como moduladores del receptor CXCR3 en los documentos WO 2007/100610, WO 2010/126811, WO 2013/114332, WO 2015/011099, WO 2015/145322 y en una presentacion de poster (A. Prokopowicz y col., Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists, 244th ACS National Meeting, Filadelfia, EE.UU., 19-23 de agosto de 2012).

Ahora se ha descubierto que derivados de hidroxialquil-piperazina de Formula (I) son potentes moduladores de CXCR3 que pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades que estan mediadas o se sostienen a traves del eje CXCR3, que incluyen trastornos autoinmunitarios (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistemico, nefritis lupica, cistitis intersticial, enfermedad celiaca), trastornos inflamatorios (por ejemplo, asma, EPOC, ateroesclerosis, miocarditis, sarcoidosis), rechazo de trasplante, fibrosis (por ejemplo, cirrosis hepatica), neurodegeneracion y afecciones que implican la muerte neuronal (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington) y cancer.

1) En una primera realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I)

en la que

n representa el numero entero 1 o 2;

X representa N o CH;

R1 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre (preferentemente nitrogeno), y en el que el heteroarilo esta, independientemente, no sustituido o mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(Ci-4); cicloalquilo(C3-6); alcoxi(C-M); alcoxi(Ci-2)-alquilo(Ci-2); alquil(Ci-2)-carbonilo; hidroxi-alquilo(Ci-4); halogeno; fluoroalquilo(Ci-2); fenilo; y heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre (preferentemente oxfgeno y nitrogeno), y en el que el heteroarilo esta, independientemente, no sustituido o monosustituido con alquilo(C1-4); y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C-i_4) o fluoroalquilo(C1-2);

y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos.

Las definiciones que se proporcionan en el presente documento tienen por objeto ser aplicadas de modo uniforme a los compuestos de las Formulas (I), (Ita), (Ist1) y (Ist2) como se definen en cualquiera de las realizaciones 1) a 24), y, haciendo los cambios necesarios, a lo largo de toda la descripcion y las reivindicaciones, a menos que una definicion que exponga expresamente lo contrario proporcione una definicion mas amplia o mas restringida. Se entiende bien que una definicion o una definicion preferida de un termino define y puede reemplazar al respectivo termino independientemente de (o en combinacion con) cualquier definicion o definicion preferida de alguno o la totalidad de los otros terminos como se definen en el presente documento.

Los compuestos de Formula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 24) pueden contener uno o mas centros estereogenicos o asimetricos, tales como uno o mas atomos de carbono asimetricos. Los compuestos de Formula (I) pueden estar presentes, entonces, como mezclas de estereoisomeros o en una forma estereoisomericamente enriquecida, preferentemente como estereoisomeros puros. Las mezclas de estereoisomeros pueden separarse de una manera conocida por el experto en la materia.

En el contexto de la presente invencion, el termino “enriquecido”, por ejemplo, cuando se usa con referencia a los enantiomeros, se entiende que significa especialmente que el respectivo enantiomero esta presente en una relacion (haciendo los cambios necesarios: pureza) de al menos 70:30, y especialmente de al menos 90:10 (haciendo los cambios necesarios: pureza del 70 %/90 %) con respecto al otro enantiomero respectivo. Preferentemente, el termino se refiere al enantiomero respectivo esencialmente puro. En el contexto de la presente invencion, el termino “esencialmente”, por ejemplo, cuando se usa en una expresion tal como “esencialmente puro”, se entiende que significa especialmente que el respectivo estereoisomero/composicion/compuesto, etc., consiste en una cantidad de al menos el 90, especialmente de al menos el 95, y muy especialmente de al menos el 99 por ciento en peso del respectivo estereoisomero/composicion/compuesto, etc., puro.

El termino "halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo. En el caso en que un “halogeno” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1“, el termino “halogeno” significa preferentemente fluor o cloro, y mas preferentemente, fluor.

El termino "alquilo”, usado por sf solo o en combinacion, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro atomos de carbono. La expresion “alquilo(Cx-y)” (x e y son cada uno un numero entero), se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo(C1-4) contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo(C1-4) metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Son ejemplos de grupos alquilo(C1-3) metilo, etilo, n-propilo e /so-propilo. Son ejemplos de grupos alquilo(C1-2) metilo y etilo. En el caso en que un grupo “alquilo(Cx-y)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1“, la expresion “alquilo(Cxy)” significa metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo y preferentemente metilo, etilo, /so-propilo y ferc-butilo. En el caso en que un grupo “alquilo(Cx-y)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que es en sf mismo un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1" (o en el caso en que un grupo “alquilo(Cx-y)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1A“), la expresion “alquilo(Cx-y)” significa metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo y preferentemente metilo. En el caso en que R1A representa “alquilo(Cx-y)”, la expresion significa metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, secbutilo y ferc-butilo; preferentemente metilo, etilo, /so-propilo y ferc-butilo; y mas preferentemente, metilo, etilo e /sopropilo. En el caso en que R1B representa “alquilo(Cx-y)”, la expresion significa metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo; preferentemente metilo y etilo; y mas preferentemente, metilo.

El termino "alcoxi", usado por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. La expresion "alcoxi(Cx-y)" (x e y siendo cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi(C1-4) significa un grupo de formula alquilo(C1-4)-O- en el que la expresion "alquilo(C1-4)” posee el significado indicado anteriormente. Son ejemplos de grupos alcoxi(C%4) metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so- butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Son ejemplos de grupos alcoxi(Ci-2) metoxi y etoxi. En el caso en que un grupo “alcoxi(Cx-y)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1“, la expresion “alcoxi(Cx-y)” significa metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi y preferentemente metoxi. En el caso en que R2 representa “alcoxi(Cx-y)", la expresion significa metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /sobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi y preferentemente etoxi.

La expresion “hidroxi-alquilo(Ci-4)”, usada por sf sola o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a cuatro atomos de carbono, en el que un atomo de hidrogeno ha sido reemplazado por hidroxi. Son ejemplos de dichos grupos hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxi-prop-1- ilo, 2-hidroxi-prop-1-ilo, 3-hidroxi-prop-1-ilo, 1 -hidroxi-prop-2-ilo, 2-hidroxi-prop-2-ilo, 1 -hidroxi-but-1-ilo, 2-hidroxibut-1-ilo, 3-hidroxi-but-1-ilo, 4-hidroxi-but-1-ilo, 1 -hidroxi-but-2-ilo, 2-hidroxi-but-2-ilo, 3-hidroxi-but-2-ilo, 4-hidroxi-but-2- ilo,1-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo y 2-hidroxi-1,1-dimetil-et-1-ilo. En el caso en que un grupo “hidroxi-alquilo(C1-4)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1“ (o en el caso en que “R1A“ representa “hidroxi-alquilo(C1-4)”), la expresion “hidroxi-alquilo(C1-4)” significa hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1 -hidroxi-prop-1 -ilo, 2-hidroxi-prop-1-ilo, 3-hidroxi-prop-1-ilo, 1 -hidroxi-prop-2-ilo, 2-hidroxi-prop-2-ilo, 1 -hidroxi-but-1-ilo, 2-hidroxi-but-1 -ilo, 3-hidroxi-but-1-ilo, 4-hidroxi-but-1 -ilo, 1 -hidroxi-but-2-ilo, 2-hidroxi-but-2-ilo, 3-hidroxi-but-2-ilo, 4-hidroxi-but-2-ilo,1-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1 -ilo, 3-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo y 2-hidroxi-1,1-dimetil-et-1-ilo. Se prefieren hidroxi-metilo y 1 -hidroxi-etilo y se prefiere mas 1 -hidroxi-etilo.

La expresion "alcoxi(Cxa-ya)-alquilo(Cx-y)” (x, xa, y, y ya son, cada uno, un numero entero) se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono, en el que un atomo de hidrogeno ha sido reemplazado por alcoxi(Cxa-ya) como se ha definido anteriormente que contiene de xa a ya atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo “alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2)" se refiere a un grupo alquilo(C1-2) como se ha definido anteriormente que contiene uno o dos atomos de carbono, en el que un atomo de hidrogeno ha sido reemplazado por alcoxi(C1-2) como se ha definido anteriormente que contiene uno o dos atomos de carbono. Son ejemplos de grupos alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2) metoxi-metilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, etoxi-metilo, 1 -etoxi-etilo y 2-etoxi-etilo. En el caso en que un grupo “alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1” (o en el caso en que “R1A” representa “alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2)”), la expresion “alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2)” significa metoxi-metilo, 1-metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, etoxi-metilo, 1 -etoxi-etilo y 2-etoxi-etilo y preferentemente metoxi-metilo.

El termino "fluoroalquilo” se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene uno o dos atomos de carbono en el que uno o mas (y posiblemente la totalidad) de los atomos de hidrogeno han sido reemplazados por fluor. La expresion “fluoroalquilo(Cx-y)” (x e y son cada uno un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo(C1-2) contiene uno o dos atomos de carbono en el que de uno a cinco atomos de hidrogeno han sido reemplazado por fluor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo(C1-2) incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. En el caso en que un grupo “fluoroalquilo(Cx-y)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1“ (o en el caso en que “R1A“ representa “fluoroalquilo(Cx-y)”), la expresion “fluoroalquilo(Cx-y)” significa preferentemente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo y mas preferentemente, difluorometilo y trifluorometilo. En el caso en que R2 representa “fluoroalquilo(Cxy)”, la expresion significa preferentemente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo y mas preferentemente, trifluorometilo.

La expresion “alquil(Cx-y)-carbonilo” (x e y son cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono, que esta unidos al resto de la molecula a traves de un grupo carbonilo. Por ejemplo, un grupo alquil(C1-2)-carbonilo contiene en la porcion alquilo uno o dos atomos de carbono y esta unido al resto de la molecula a traves de un grupo carbonilo. Son ejemplos de grupos “alquilo(C1-2)-carbonilo” metil-carbonilo y etil-carbonilo. En el caso en que un grupo “alquilo(C1-2)-carbonilo” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1“ (o en el caso en que “R1A“ representa “alquil(C1-2)-carbonilo”, la expresion “alquil(C1-2)-carbonilo” significa metil-carbonilo y etil-carbonilo y preferentemente metil-carbonilo (acetilo).

El termino "cicloalquilo”, usado por sf solo o en combinacion, se refiere a un anillo carbodclico saturado que contiene de tres a seis atomos de carbono. La expresion “cicloalquilo(Cx-y)” (x e y son cada uno un numero entero), se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo(C3-6) contiene de tres a seis atomos de carbono. Son ejemplos de grupos cicloalquilo(C3-6) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En el caso en que un grupo “cicloalquilo(C3-6)” es un sustituyente de un “grupo heteroarilo” que representa “R1“ (o en el caso en que “R1A“ representa “cicloalquilo(C3-6)”), la expresion “cicloalquilo(C3-6)” significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, preferentemente ciclopropilo y ciclobutilo y mas preferentemente, ciclopropilo. En el caso en que “R2“ representa “cicloalquilo(C3-6)”, la expresion significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y, preferentemente, ciclopropilo.

El termino “heteroarilo”, usado por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo heteroarilo tal como se ha definido espedficamente, donde el grupo puede estar no sustituido o sustituido como se ha definido espedficamente. Son ejemplos de “grupos heteroarilo en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre” furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo e imidazopiridinilo. En el caso en que un grupo heteroarilo tiene una definicion mas restringida, la lista de ejemplos puede constituirse a partir de la lista mencionada anteriormente, tomando en cuenta las respectivas restricciones. Por ejemplo, son ejemplos de “grupos heteroarilo en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre” furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Son ejemplos preferidos de “grupos heteroarilo” que representan “R1 “pirazolilo (especialmente pirazol-1-ilo), triazolilo (especialmente [1,2,4]triazol-1-ilo), indolilo (especialmente indol-1-ilo), bencimidazolilo (especialmente bencimidazol-1-ilo) e imidazo[4,5-b]piridinilo (especialmente imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo) y, con suma preferencia, [1,2,4]triazol-1-ilo; el grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido tal como se ha definido espedficamente; son ejemplos preferidos de “grupos heteroarilo no sustituidos o sustituidos” que representan “R1“3-metil-pirazol-1-ilo, 3-metil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-etil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-ferc-butil-[1.2.4] triazol-1-ilo, 3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-ciclobutil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-acetil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-trifluorometil-[1.2.4] triazol-1-ilo, 3-fenil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-(piridin-2-il)-[1.2.4] triazol-1-ilo, 5-metil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 5-etil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-etil-5-metil-[1.2.4] triazol-1-ilo, 5-etil-3-metil-[l,2,4]triazol-1-ilo, 5-metoxi-indol-1-ilo, 5-fluoro-indol-1-ilo, bencimidazol-1-ilo e imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo. Son ejemplos adicionales 3-etil-pirazoM-ilo y 3-ciclopropil-pirazol-1-ilo. Son ejemplos preferidos de “grupos heteroarilo” que son un sustituyente de un grupo heteroarilo que representa “R1“ (o de “grupos heteroarilo” que representan “R1A“) oxadiazolilo (especialmente [1,2,4]oxadiazol-3-ilo) y piridinilo (especialmente piridin-2-ilo); el grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido tal como se ha definido espedficamente; son ejemplos preferidos de “grupos heteroarilo no sustituidos o sustituidos” que son un sustituyente de un grupo heteroarilo que representa “R1“ (o de “grupos heteroarilo no sustituidos o sustituidos” que representan “R1A“)5-metil-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo y piridin-2-ilo.

2) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que

n representa el numero entero 1 o 2;

X representa N;

R1 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno, y en el que el heteroarilo esta, independientemente, no sustituido o mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C-i_4), alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2), alquil(C1-2)-carbonilo, hidroxialquilo(C1-4), halogeno y fluoroalquilo(C1-2); y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4) o fluoroalquilo(C1-2);

3) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), en la que

n representa el numero entero 1 o 2;

X representa N;

R1 representa un grupo heteroarilo monodclico de 5 miembros que contiene 2 o 3 atomos de nitrogeno que esta, independientemente, mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2), hidroxi-alquilo(C1-4) y fluoroalquilo(C1-2); o un anillo aromatico bidclico de 9 miembros que contiene 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno que esta no sustituido o monosustituido con alcoxi(C1-4) o halogeno; y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4) o trifluorometilo;

4) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que

n representa el numero entero 1;

5) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que

n representa el numero entero 2;

y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos.6

6) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que

R1 representa un grupo heteroarilo monodciico de 5 miembros que contiene 2 o 3 atomos de nitrogeno, que esta, independientemente, mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(Ci-4), cicloalquilo(C3-6) y fluoroalquilo(Ci-2);

7) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 6), en la que

R2 representa trifluorometilo;

8) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1) que tambien son compuestos de Formula (I^ta)

en la que

n representa el numero entero 1 o 2;

R1A representa hidrogeno, alquilo(Ci-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(Ci-2)-alquilo(Ci-2), alquil(Ci-2)-carbonilo, hidroxi-alquilo(Ci-4), fluoroalquilo(Ci-2), fenilo o heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros, que contiene i, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre (preferentemente oxfgeno y nitrogeno), y en el que el heteroarilo esta, independientemente, no sustituido o monosustituido con alquilo(Ci-4);

R1B representa hidrogeno o alquilo(Ci-4); y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(Ci-4) o fluoroalquilo(Ci-2);

9) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I^ta) de acuerdo con la realizacion 8), en la que

n representa el numero entero i o 2;

R1A representa alquilo(Ci-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(Ci-2)-alquilo(Ci-2), alquil(Ci-2)-carbonilo, hidroxi-alquilo(Ci-4) o fluoroalquilo(Ci-2); y R1B representa hidrogeno o alquilo(Ci-4); o

R1A representa hidrogeno y R1B representa alquilo(Ci-4);

y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(Ci-4) o fluoroalquilo(Ci-2);

10) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I^ta) de acuerdo con la realizacion 8), en la que

n representa el numero entero i o 2;

R1A representa alquilo(Ci-4) o cicloalquilo(C3-6);

R1B representa hidrogeno o alquilo(Ci-4); y

R2 representa ciclopropilo, etoxi o trifluorometilo;

11) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I^ta) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8) a i0), en la que

n representa el numero entero i;

12) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (Ita) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8) a 10), en la que

n representa el numero entero 2;

13) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (Ita) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8), 9), 11) o 12), en la que

R1A representa alquilo(C-i-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-2)-alquilo(C-i-2), hidroxi-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo(C1-2); y a las sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos.

14) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (Ita) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8), 9), 11) o 12), en la que

R1A representa alquilo(C-i-4) o cicloalquilo(C3-6);

15) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (Ita) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8) a 12), en la que

R1A representa metilo, etilo, /so-propilo o ciclopropilo;

16) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I^ta) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8) a 15), en la que

R1B representa hidrogeno;

17) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (Ita) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8) a 15), en la que

R1B representa metilo;

18) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (I^ta) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8), 9) o 11) a 17), en la que

R2 representa alcoxi(C-M) o fluoroalquilo(C1-2);

19) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de Formula (Ita) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 8) a 17), en la que

R2 representa trifluorometilo;

20) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en la que la configuracion absoluta del centro estereogenico es como se ilustra en la Formula (Ist1)

21) Una realizacion adicional de la invencion se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los que la configuracion absoluta del centro estereogenico es como se ilustra en la Formula (Ist2)

22) Se seleccionan ejemplos de compuestos de Formula (I) como se definen en la realizacion 1) entre el grupo que consiste en:

2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;

1- {(S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2- (3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetilpiperazin-1 -il}-etanona;

1-{(S)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

1-{(S)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

1- {(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2- (3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-benzoimidazol-1-il-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(5-fluoro-indol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metoxiindol-1-il)-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-[3-(5-metil-[1.2.4] oxadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-etanona;

1- {(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-fenil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2- (3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-[3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pinmidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metilpirazol-1-il)-etanona;

1- {(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-piridin-2-il-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2- (3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1- {(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona;

2- (3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1- {(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;

2- (3-ciclobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;

2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;

1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

1- {(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; y

2- (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;

o sales (en particular sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos.

23) Se seleccionan ejemplos adicionales de compuestos de Formula (I) como se definen en la realizacion 1) entre el grupo que consiste en: 12

1- {(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metilpirazol-1-il)-etanona;

2- (3-etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

2-(3-ciclopropil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1- {(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metilpirazol-1-il)-etanona;

2- (3-etil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; y

2-(3-ciclopropil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

24) La invencion, por tanto, se refiere a compuestos de Formula (I) como se define en la realizacion 1), compuestos de Formula (I^ta) como se define en la realizacion 8), compuestos de Formula (Ist-i) como se define en la realizacion 20), compuestos de Formula (Ist2) como se define en la realizacion 21), y a dichos compuestos limitados adicionalmente por las caractensticas de cualquiera de las realizaciones 2) a 7), 9) a 19), 22) y 23), todas ellas considerando sus respectivas dependencias, a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y al uso de dichos compuestos como medicamentos, especialmente en el tratamiento de trastornos relativos a una disfuncion del receptor CXCR3 o disfuncion de los ligandos que senalizan a traves de CXCR3, tales como especialmente trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer. Especialmente las siguientes realizaciones relativas a los compuestos de las Formulas (I), (I^ta), (Ist-i) y (Ist2) son, por tanto, posibles y se encuentran intencionalmente y espedficamente reveladas en el presente documento en forma individualizada: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+4+2+1, 6+4+3+1, 6+5+1, 6+5+2+1, 6+5+3+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+4+3+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 7+6+1, 7+6+2+1, 7+6+3+1, 7+6+4+1, 7+6+4+2+1, 7+6+4+3+1, 7+6+5+1, 7+6+5+2+1, 7+6+5+3+1, 8+1, 9+8+1, 10+8+1, 11+8+1, 11+9+8+1, 11+10+8+1, 12+8+1, 12+9+8+1, 12+10+8+1, 13+8+1, 13+9+8+1, 13+11+8+1, 13+11+9+8+1, 13+11+10+8+1, 13+12+8+1, 13+12+9+8+1, 13+12+10+8+1, 14+8+1, 14+9+8+1, 14+11+8+1, 14+11+9+8+1, 14+11+10+8+1, 14+12+8+1, 14+12+9+8+1, 14+12+10+8+1, 15+8+1, 15+9+8+1, 15+10+8+1, 15+11+8+1, 15+11+9+8+1, 15+11+10+8+1, 15+12+8+1, 15+12+9+8+1, 15+12+10+8+1, 16+8+1, 16+9+8+1, 16+10+8+1, 16+11+8+1, 16+11+9+8+1, 16+11+10+8+1, 16+12+8+1, 16+12+9+8+1, 16+12+10+8+1, 16+13+8+1, 16+13+9+8+1, 16+13+11+8+1, 16+13+11+9+8+1, 16+13+11+10+8+1, 16+13+12+8+1, 16+13+12+9+8+1, 16+13+12+10+8+1, 16+14+8+1, 16+14+9+8+1, 16+14+11+8+1, 16+14+11+9+8+1, 16+14+11+10+8+1, 16+14+12+8+1, 16+14+12+9+8+1, 16+14+12+10+8+1, 16+15+8+1, 16+15+9+8+1, 16+15+10+8+1, 16+15+11+8+1, 16+15+11+9+8+1, 16+15+11+10+8+1, 16+15+12+8+1, 16+15+12+9+8+1, 16+15+12+10+8+1, 17+8+1, 17+9+8+1,17+10+8+1, 17+11+8+1, 17+11+9+8+1, 17+11+10+8+1, 17+12+8+1, 17+12+9+8+1, 17+12+10+8+1, 17+13+8+1, 17+13+9+8+1, 17+13+11+8+1, 17+13+11+9+8+1, 17+13+11+ 10+8+1, 17+13+12+8+1, 17+13+12+9+8+1, 17+13+12+10+8+1, 17+14+8+1, 17+14+9+8+1, 17+14+11+8+1, 17+14+11+9+8+1, 17+14+11+10+8+1, 17+14+12+8+1, 17+14+12+9+8+1, 17+14+12+10+8+1, 17+15+8+1, 17+15+9+8+1, 17+15+10+8+1, 17+15+11+8+1, 17+15+11+9+8+1, 17+15+11+10+8+1, 17+15+12+8+1, 17+15+12+9+8+1, 17+15+12+10+8+1,18+8+1, 18+9+8+1,18+11+8+1,18+11+9+8+1, 18+11 10+8+1, 18+12+8+1,18+12+9+8+1, 18+12+10+8+1, 18+13+8+1, 18+13+9+8+1, 18+13+11+8+1, 18+13+11+9+8+1, 18+13+11+10+8+1, 18+13+12+8+1, 18+13+12+9+8+1, 18+13+12+10+8+1, 18+14+8+1, 18+14+9+8+1, 18+14+11+8+1, 18+14+11+9+8+1, 18+14+11+10+8+1, 18+14+12+8+1, 18+14+12+9+8+1, 18+14+12+10+8+1, 18+15+8+1, 18+15+9+8+1, 18+15+10+8+1, 18+15+11+8+1, 18+15+11+9+8+1, 18+15+11+10+8+1, 18+15+12+8+1, 18+15+12+9+8+1, 18+15+12+10+8+1, 18+16+8+1, 18+16+9+8+1, 18+16+10+8+1, 18+16+11+8+1, 18+16+11+9+8+1, 18+16+11+10+8+1, 18+16+12+8+1, 18+16+12+9+8+1, 18+16+12+10+8+1, 18+16+13+8+1, 18+16+13+9+8+1, 18+16+13+11+8+1, 18+16+13+11+9+8+1, 18+16+13+11+10+8+1, 18+16+13+12+8+1, 18+16+13+12+9+8+1, 18+16+13+12+10+8+1, 18+16+14+8+1, 18+16+14+9+8+1, 18+16+14+11+8+1, 18+16+14+11+9+8+1, 18+16+14+11+10+8+1, 18+16+14+12+8+1, 18+16+14+12+9+8+1, 18+16+14+12+10+8+1, 18+16+15+8+1, 18+16+15+9+8+1, 18+16+15+10+8+1, 18+16+15+11+8+1, 18+16+ 15+11+9+8+1, 18+16+15+11+10+8+1, 18+16+15+12+8+1, 18+16+15+12+9+8+1, 18+16+15+12+10+8+1, 18+17+8+1, 18+17+9+8+1, 18+17+10+8+1, 18+17+11+8+1, 18+17+11+9+8+1, 18+17+11+10+8+1, 18+17+12+8+1, 18+17+12+9+8+1, 18+17+12+10+8+1, 18+17+13+8+1, 18+17+13+9+8+1, 18+17+13+11+8+1, 18+17+13+11+9+8+1, 18+17+13+11+10+8+1, 18+17+13+12+8+1, 18+17+13+12+9+8+1, 18+17+13+12+ 10+8+1, 18+17+14+8+1, 18+17+14+9+8+1, 18+17+14+11+8+1, 18+17+14+11+9+8+1, 18+17+14+11+10+8+1, 18+17+14+12+8+1, 18+17+14+12+9+8+1, 18+17+14+12+10+8+1, 18+17+15+8+1, 18+17+15+9+8+1, 18+17+15+10+8+1, 18+17+15+11+8+1, 18+17+15+11+9+8+1, 18+17+15+11+10+8+1, 18+17+15+12+8+1, 18+17+15+12+9+8+1, 18+17+15+12+10+8+1, 19+8+1, 19+9+8+1, 19+10+8+1, 19+11+8+1, 19+11+9+8+1, 19+11+10+8+1, 19+12+8+1, 19+12+9+8+1, 19+12+10+8+1, 19+13+8+1, 19+13+9+8+1, 19+13+11+8+1, 19+13+11+9+8+1, 19+13+11+10+8+1, 19+13+12+8+1, 19+13+12+9+8+1, 19+13+12+10+8+1, 19+14+8+1, 19+14+9+8+1, 19+14+11+8+1, 19+14+11+9+8+1, 19+14+11+10+8+1, 19+14+12+8+1, 19+14+12+9+8+1, 19+14+12+10+8+1, 19+15+8+1, 19+15+9+8+1, 19+15+10+8+1, 19+15+11+8+1, 19+15+11+9+8+1, 19+15+11+10+8+1, 19+15+12+8+1, 19+15+12+9+8+1, 19+15+12+10+8+1, 19+16+8+1, 19+16+9+8+1, 19+16+10+8+1, 19+16+11+8+1, 19+16+11+9+8+1, 19+16+11+10+8+1, 19+16+12+8+1, 19+16+12+9+8+1, 19+16+12+10+8+1, 19+16+13+8+1, 19+16+13+9+8+1, 19+16+13+11+8+1, 19+16+13+11+9+8+1, 19+16+13+11+10+8+1, 19+16+13+12+8+1, 19+16+13+12+9+8+1, 19+16+13+12+10+8+1, 19+16+14+8+1, 19+16+14+9+8+1, 19+16+14+11+8+1, 19+16+14+11+9+8+1, 19+16+14+11+10+8+1, 19+16+14+12+8+1, 19+16+14+12+9+8+1, 19+16+14+12+10+8+1, 19+16+15+8+1, 19+16+15+9+8+1, 19+16+15+10+8+1, 19+16+15+11+8+1, 19+16+15+11+9+8+1, 19+16+15+11+10+8+1, 19+16+15+12+8+1, 19+16+15+12+9+8+1, 19+16+15+12+10+8+1, 19+17+8+1, 19+17+9+8+1, 19+17+10+8+1, 19+17+11+8+1, 19+17+11+9+8+1, 19+17+11+10+8+1, 19+17+12+8+1, 19+17+12+9+8+1, 19+17+12+10+8+1, 19+17+13+8+1, 19+17+13+9+8+1, 19+17+13+11+8+1, 19+17+13+11+9+8+1, 19+17+13+11+10+8+1, 19+17+13+12+8+1, 19+17+13+12+9+8+1, 19+17+13+12+10+8+1, 19+17+14+8+1, 19+17+14+9+8+1, 19+17+14+11+8+1, 19+17+14+11+9+8+1, 19+17+14+11+10+8+1, 19+17+14+12+8+1, 19+17+14+12+9+8+1, 19+17+14+12+10+8+1, 19+17+15+8+1, 19+17+15+9+8+1, 19+17+15+10+8+1, 19+17+15+11+8+1, 19+17+15+11+9+8+1, 19+17+15+11+10+8+1, 19+17+15+12+8+1, 19+17+15+12+9+8+1, 19+17+15+12+10+8+1, 20+1, 20+2+1, 20+3+1, 20+4+1, 20+4+2+1, 20+4+3+1, 20+5+1, 20+5+2+1, 20+5+3+1, 20+6+1, 20+6+2+1, 20+6+3+1, 20+6+4+1, 20+6+4+2+1, 20+6+4+3+1, 20+6+5+1, 20+6+5+2+1, 20+6+5+3+1, 20+7+1, 20+7+2+1, 20+7+3+1, 20+7+4+1, 20+7+4+2+1, 20+7+4+3+1, 20+7+5+1, 20+7+5+2+1, 20+7+5+3+1, 20+7+6+1, 20+7+6+2+1, 20+7+6+3+1, 20+7+6+4+1, 20+7+6+4+2+1, 20+7+6+4+3+1, 20+7+6+5+1, 20+7+6+5+2+1, 20+7+6+5+3+1,20+8+1,20+9+8+1,20+10+8+1, 20+11+8+1, 20+11+9+8+1, 20+11+10+8+1, 20+12+8+1, 20+12+9+8+1, 20+12+10+8+1, 20+13+8+1, 20+13+9+8+1, 20+13+11+8+1, 20+13+11+9+8+1, 20+13+11+10+8+1, 20+13+12+8+1, 20+13+12+9+8+1, 20+13+12+10+8+1, 20+14+8+1, 20+14+9+8+1, 20+14+11+8+1, 20+14+11+9+8+1, 20+14+11+10+8+1, 20+14+12+8+1, 20+14+12+9+8+1, 20+14+12+10+8+1, 20+15+8+1, 20+15+9+8+1, 20+15+10+8+1, 20+15+11+8+1, 20+15+11+9+8+1, 20+15+11+10+8+1, 20+15+12+8+1, 20+15+12+9+8+1, 20+15+12+10+8+1, 20+16+8+1, 20+16+9+8+1, 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21+16+13+11+8+1, 21+16+13+11+9+8+1, 21+16+13+11+10+8+1, 21+16+13+12+8+1 21+16+13+12+9+8+1, 21+16+13+12+10+8+1, 21+16+14+8+1, 21+16+14+9+8+1, 21+16+14+11+8+1, 21+16+14+11+9+8+1, 21+16+14+11+10+8+1, 21+16+14+12+8+1, 21+16+14+12+9+8+1, 21+16+14+12+10+8+1 21+16+15+8+1, 21+16+15+9+8+1, 21+16+15+10+8+1, 21+16+15+11+8+1, 21+16+15+11+9+8+1, 21+16+15+11+10+8+1, 21+16+15+12+8+1, 21+16+15+12+9+8+1, 21+16+15+12+10+8+1 21+17+8+1, 21+17+9+8+1, 21+17+10+8+1, 21+17+11+8+1, 21+17+11+9+8+1, 21+17+11+10+8+1, 21+17+12+8+1, 21+17+12+9+8+1, 21+17+12+10+8+1, 21+17+13+8+1, 21+17+13+9+8+1, 21+17+13+11+8+1, 21+17+13+11+9+8+1, 21+17+13+11+10+8+1, 21+17+13+12+8+1, 21+17+13+12+9+8+1, 21+17+13+12+10+8+1, 21+17+14+8+1, 21+17+14+9+8+1, 21+17+14+11+8+1, 21+17+14+11+9+8+1, 21+17+14+11+10+8+1, 21+17+14+12+8+1, 21+17+14+12+9+8+1, 21+17+14+12+10+8+1, 21+17+15+8+1, 21+17+15+9+8+1, 21+17+15+10+8+1, 21+17+15+11+8+1, 21+17+15+11+9+8+1, 21+17+15+11+10+8+1, 21+17+15+12+8+1, 21+17+15+12+9+8+1, 21+17+15+12+10+8+1, 21+18+8+1, 21+18+9+8+1, 21+18+11+8+1, 21+18+11+9+8+1, 21+18+11+10+8+1, 21+18+12+8+1, 21+18+12+9+8+1, 21+18+12+10+8+1, 21+18+13+8+1, 21+18+13+9+8+1, 21+18+13+11+8+1, 21+18+13+11+9+8+1, 21+18+13+11+10+8+1, 21+18+13+12+8+1, 21+18+13+12+9+8+1, 21+18+13+12+10+8+1, 21+18+14+8+1, 21+18+14+9+8+1, 21+18+14+11+8+1, 21+18+ 14+11+9+8+1, 21+18+14+11+10+8+1, 21+18+14+12+8+1, 21+18+14+12+9+8+1, 21+18+14+12+10+8+1, 21+18+15+8+1, 21+18+15+9+8+1, 21+18+15+10+8+1, 21+18+15+11+8+1, 21+18+15+11+9+8+1, 21+18+15+11+10+8+1, 21+18+15+12+8+1, 21+18+15+12+9+8+1, 21+18+15+12+10+8+1, 21+18+16+8+1, 21+18+16+9+8+1, 21+18+16+10+8+1, 21+18+16+11+8+1, 21+18+16+11+9+8+1, 21+18+16+11+10+8+1, 21+18+16+12+8+1, 21+18+16+12+9+8+1, 21+18+16+12+10+8+1, 21+18+16+13+8+1, 21+18+16+13+9+8+1, 21+18+16+13+11+8+1, 21+18+16+13+11+9+8+1, 21+18+16+13+11+10+8+1, 21+18+16+13+12+8+1, 21+18+ 16+13+12+9+8+1, 21+18+16+13+12+10+8+1, 21+18+16+14+8+1, 21+18+16+14+9+8+1, 21+18+16+14+11+ 8+1, 21+18+16+14+11+9+8+1, 21+18+16+14+11+10+8+1, 21+18+16+14+12+8+1, 21+18+16+14+12+9+8+1, 21+18+16+14+12+10+8+1, 21+18+16+15+8+1, 21+18+16+15+9+8+1, 21+18+16+15+10+8+1, 21+18+16+15+ 11+8+1, 21+18+16+15+11+9+8+1, 21+18+16+15+11+10+8+1, 21+18+16+15+12+8+1, 21+18+16+15+12+9+ 8+1, 21+18+16+15+12+10+8+1, 21+18+17+8+1, 21+18+17+9+8+1, 21+18+17+10+8+1, 21+18+17+11+8+1, 21+18+17+11+9+8+1, 21+18+17+11+10+8+1, 21+18+17+12+8+1, 21+18+17+12+9+8+1, 21+18+17+12+10+8+1, 21+18+17+13+8+1, 21+18+17+13+9+8+1, 21+18+17+13+11+8+1, 21+18+17+13+11+9+8+1, 21+18+17+13+11+10+8+1, 21+18+17+13+12+8+1, 21+18+17+13+12+9+8+1, 21+18+17+13+12+10+8+1 21+18+17+14+8+1, 21+18+17+14+9+8+1, 21+18+17+14+11+8+1, 21+18+17+14+11+9+8+1, 21+18+17+14+ 11+10+8+1, 21+18+17+14+12+8+1, 21+18+17+14+12+9+8+1, 21+18+17+14+12+10+8+1 21+18+17+15+8+1, 21+18+17+15+9+8+1, 21+18+17+15+10+8+1, 21+18+17+15+11+8+1, 21+18+17+15+11+9+8+1, 21+18+17+15+11+10+8+1, 21+18+17+15+12+8+1, 21+18+17+15+12+9+8+1, 21+18+17+15+12+10+8+1 21+19+8+1, 21+19+9+8+1, 21+19+10+8+1, 21+19+11+8+1 21+19+11+9+8+1, 21+19+11+10+8+1, 21+19+12+8+1,21+19+12+9+8+1, 21+19+12+10+8+1, 21+19+13+8+1 21+19+13+9+8+1, 21+19+13+11+8+1, 21+19+13+11+9+8+1, 21+19+13+11+10+8+1, 21+19+13+12+8+1, 21+19+13+12+9+8+1, 21+19+13+12+10+ 8+1, 21+19+14+8+1, 21+19+14+9+8+1, 21+19+14+11+8+1, 21+19+14+11+9+8+1, 21+19+14+11+10+8+1, 21+19+14+12+8+1, 21+19+14+12+9+8+1, 21+19+14+12+10+8+1, 21+19+15+8+1, 21+19+15+9+8+1, 21+19+15+10+8+1, 21+19+15+11+8+1, 21+19+15+11+9+8+1, 21+19+15+11+10+8+1, 21+19+15+12+8+1, 21+19+15+12+9+8+1, 21+19+15+12+10+8+1, 21+19+16+8+1, 21+19+16+9+8+1, 21+19+16+10+8+1, 21+19+16+11+8+1, 21+19+16+11+9+8+1, 21+19+16+11+10+8+1, 21+19+16+12+8+1, 21+19+16+12+9+8+1, 21+19+16+12+10+8+1, 21+19+16+13+8+1, 21+19+16+13+9+8+1, 21+19+16+13+11+8+1, 21+19+16+13+11+ 9+8+1 21+19+16+13+11+10+8+1, 21+19+16+13+12+8+1, 21+19+16+13+12+9+8+1, 21+19+16+13+12+10+ 8+1, 21+19+16+14+8+1, 21+19+16+14+9+8+1, 21+19+16+14+11+8+1, 21+19+16+14+11+9+8+1, 21+19+16+14+11+10+8+1, 21+19+16+14+12+8+1, 21+19+16+14+12+9+8+1, 21+19+16+14+12+10+8+1, 21+19+16+15+8+1, 21+19+16+15+9+8+1, 21+19+16+15+10+8+1, 21+19+16+15+11+8+1, 21+19+16+15+11+ 9+8+1, 21+19+16+15+11+10+8+1, 21+19+16+15+12+8+1, 21+19+16+15+12+9+8+1, 21+19+16+15+12+10+ 8+1, 21+19+17+8+1, 21+19+17+9+8+1, 21+19+17+10+8+1, 21+19+17+11+8+1, 21+19+17+11+9+8+1, 21+19+17+11+10+8+1,21+19+17+12+8+1, 21+19+17+12+9+8+1, 21+19+17+12+10+8+1, 21+19+17+13+8+1, 21+19+17+13+9+8+1, 21+19+17+13+11+8+1, 21+19+17+13+11+9+8+1, 21+19+17+13+11+10+8+1, 21+19+ 17+13+12+8+1, 21+19+17+13+12+9+8+1, 21+19+17+13+12+10+8+1, 21+19+17+14+8+1, 21+19+17+14+ 9+8+1, 21+19+17+14+11+8+1, 21+19+17+14+11+9+8+1, 21+19+17+14+11+10+8+1, 21+19+17+14+12+8+1, 21+19+17+14+12+9+8+1, 21+19+17+14+12+10+8+1, 21+19+17+15+8+1, 21+19+17+15+9+8+1, 21+19+17+ 15+10+8+1, 21+19+17+15+11+8+1, 21+19+17+15+11+9+8+1, 21+19+17+15+11+10+8+1, 21+19+17+15+12+ 8+1,21 19+17+15+12+9+8+1, 21 19+17+15+12+10+8+1, 22+1 y 23+1;

en la lista anterior, los numeros se refieren a las realizaciones de acuerdo con la numeracion proporcionada anteriormente en el presente documento, mientras que “+” indica la dependencia de otra realizacion. Las diferentes realizaciones individualizadas estan separadas por comas. En otras palabras, “4+2+1”, por ejemplo, se refiere a la realizacion 4) que depende de la realizacion 2), que depende de la realizacion 1), es decir la realizacion “4+2+1” corresponde a los compuestos de la realizacion 1) limitada a su vez por las caractensticas de las realizaciones 2) y 4).

Cuando se emplea la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmaceuticas, enfermedades o similares, la misma pretende aludir tambien a un unico compuesto, sal, composicion farmaceutica, enfermedad o similar.

Debe entenderse que cualquier referencia a un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 24) tambien se refiere a las sales (y especialmente las sales farmaceuticamente aceptables) de dichos compuestos, segun sea apropiado y conveniente.

La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la actividad biologica deseada del compuesto en cuestion y presentan mmimos efectos toxicologicos indeseados. Dichas sales incluyen sales de adicion de acidos y/o bases organicas o inorganicas, dependiendo de la presencia de grupos basicos y/o acidos en el compuesto en cuestion. Para referencias, vease, por ejemplo, ‘Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 y ‘Pharmaceutical Salts and Co crystals', Johan Wouters y Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.

La presente invencion tambien incluye compuestos de Formula (I) marcados isotopicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio), compuestos que son identicos a los compuestos de Formula (I), excepto porque uno o mas atomos han sido reemplazados, cada uno, por un atomo que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica diferente de la masa atomica que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los compuestos de Formula (I) marcados isotopicamente, marcados especialmente con 2H (deuterio), y las sales de los mismos, estan incluidos en el ambito de la presente invencion. La sustitucion de hidrogeno por el isotopo mas pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabolica, con el resultado, por ejemplo, de un incremento de la vida media in vivo o una reduccion de los requerimientos de dosis, o puede conducir a una inhibicion reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realizacion de la invencion, los compuestos de Formula (I) no estan maracos isotopicamente, o estan marcados solamente con uno o mas atomos de deuterio. En una realizacion subordinada, los compuestos de Formula (I) no estan marcados isotopicamente en absoluto. Los compuestos de Formula (I) marcados isotopicamente pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describiran a continuacion en el presente documento, aunque usando la variacion isotopica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados.

Siempre que se use la palabra “entre” para describir un intervalo numerico, debe interpretarse que los puntos extremos del intervalo indicado estan incluidos explfcitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se dice que un intervalo de temperatura se encuentra entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos extremos 40 °C y 80 °C estan incluidos en el intervalo; o si una variable esta definida como un numero entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el numero entero 1, 2, 3, o 4.

Excepto que se use con respecto a temperaturas, el termino “aproximadamente” (o como alternativa “alrededor de”) colocado antes de un valor numerico “X” se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se prolonga desde X menos el 10 % de X hasta X mas el 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se prolonga desde X menos el 5 % de X hasta X mas el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el termino “aproximadamente” (o como alternativa “alrededor de”) colocado antes de una temperatura “Y”, se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se prolonga desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y mas 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se prolonga desde Y menos 5 °C hasta Y mas 5 °C. Por otro lado, la expresion “temperatura ambiente”, como se usa en el presente documento, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.

Los compuestos de Formula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 24) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmaceuticas para la administracion enteral (tal como especialmente oral) o parenteral (que incluye aplicacion topica o inhalacion).

La produccion de las composiciones farmaceuticas puede efectuarse de una manera que sea familiar para cualquier experto en la materia (vease, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21.a Edicion (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing’’ [publicada por Lippincott Williams y Wilkins]) poniendo los compuestos de Formula (I) descritos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinacion con otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de administracion galenica junto con materiales de vehfculo solidos o lfquidos, inertes, atoxicos, adecuados y terapeuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmaceuticos de uso habitual.

La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mencionados en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmaceuticamente activa de un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 24).

En una realizacion preferida de la invencion, la cantidad administrada esta comprendida entre 1 mg y 1000 mg por dfa, en particular entre 5 mg y 500 mg por dfa, mas en particular entre 25 mg y 400 mg por dfa, especialmente entre 50 mg y 200 mg por dfa.

Para evitar dudas, si se describen compuestos como utiles para la prevencion o el tratamiento de determinadas enfermedades, dichos compuestos tambien son adecuados para su uso en la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de dichas enfermedades.

Otro aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que se mencionan a continuacion en un paciente que comprende la administracion a dicho paciente de una cantidad farmaceuticamente activa de un compuesto de Formula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 24) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 24), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles para la prevencion o el tratamiento de trastornos relativos a una disfuncion del receptor CXCR3 o disfuncion de los ligandos que senalizan a traves de CXCR3.

Dichos trastornos relativos a una disfuncion del receptor CXCR3 o sus ligandos son enfermedades o trastornos donde se necesita un modulador de un receptor CXCR3 humano. Los trastornos mencionados anteriormente pueden definirse, en particular, como que comprenden trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer.

Los trastornos autoinmunitarios pueden definirse como que comprenden artritis reumatoide (AR), esclerosis multiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII, que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), lupus eritematoso sistemico (LES), psoriasis, artritis psoriasica, nefritis lupica, cistitis intersticial, enfermedad celiaca, smdrome antifosfolipfdico, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfodtica, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveftis, epiescleritis, escleritis, enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis, uveftis posterior, uveftis asociada a la enfermedad de Behcet, smdrome de uveomeningitis, encefalomielitis alergica, enfermedades atopicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis, y enfermedades autoinmunitarias postinfecciosas que incluyen fiebre reumatica y glomerulonefritis postinfecciosa.

Las enfermedades inflamatorias pueden definirse como que comprenden asma, EPOC, ateroesclerosis, miocarditis, smdrome de ojo seco (que comprende smdrome de ojo seco de Sjogren), miopatfas (que comprenden miopatfas inflamatorias), sarcoidosis, hipertension arterial pulmonar, especialmente asociada a sarcoidosis y obesidad.

Las enfermedades infecciosas pueden definirse como que comprenden enfermedades mediadas por diversos agentes infecciosos y complicaciones producto de las mismas, tales como malaria, malaria cerebral, lepra, tuberculosis, gripe, toxoplasma gondii, dengue, hepatitis B y C, herpes simple, leishmaniasis, clamidia trachomatis, enfermedad de Lyme, virus del Nilo Occidental.

El rechazo de trasplante puede definirse como que comprende rechazo de organos trasplantados tales como rinon, tugado, corazon, pulmon, pancreas, cornea y piel; enfermedades de injerto contra huesped; y vasculopatfa cronica de aloinjerto.

La fibrosis puede definirse como que comprende cirrosis hepatica (que comprende cirrosis biliar primaria (CBP) y hepatitis autoinmunitaria), fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis renal, fibrosis de endomiocardio, esclerosis sistemica y artrofibrosis.

Los trastornos neurodegenerativos pueden definirse como que comprenden neurodegeneracion y afecciones que implican la muerte neuronal, tales como esclerosis multiple (que incluyen esclerosis multiple con recafdas y remisiones y esclerosis multiple progresiva), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, demencia asociada al VIH, neurodegeneracion mediada por priones, epilepsia, ictus, isquemia cerebral, paralisis cerebral, neuromielitis optica, smdrome clmico aislado, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Rett, traumatismo de la medula espinal, lesion cerebral traumatica, neuralgia del trigemino, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica, smdrome de Guillain-Barre, narcolepsia, neuralgia glosofarmgea, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo, atrofia muscular espinal y malaria cerebral.

El cancer puede definirse como que comprende todas las clases de cancer, tales como cancer de intestino grueso, cancer rectal, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microdtico, cancer de prostata, cancer de esofago, cancer de estomago, cancer de hfgado, cancer de los conductos biliares, cancer de bazo, cancer de rinon, cancer de vejiga urinaria, cancer de utero, cancer de ovario, cancer del cuello del utero, cancer testicular, cancer de tiroides, cancer de pancreas, tumor cerebral, tumor hematologico, adenoma basofilo, prolactinoma, hiperprolactinemia, adenomas, cancer de endometrio, cancer de colon, leucemia linfodtica cronica (LLC) y, especialmente, la propagacion metastasica de estos canceres.

Especialmente, los compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 24), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevencion o el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre uno, varios o la totalidad de los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:

1) Trastornos autoinmunitarios seleccionados entre artritis reumatoide (AR), esclerosis multiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII, que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), lupus eritematoso sistemico (LES), psoriasis, nefritis lupica y diabetes de tipo I; 2

2) Enfermedades inflamatorias seleccionadas entre EPOC, smdrome de ojo seco (que comprende smdrome de ojo seco de Sjogren), miopatfas (que comprenden miopatfas inflamatorias) y sarcoidosis;

3) Rechazo de trasplante seleccionado entre enfermedades de injerto contra huesped;

4) Fibrosis seleccionada entre cirrosis hepatica (que comprende cirrosis biliar primaria (CBP) y hepatitis autoinmunitaria); y

5) Trastornos neurodegenerativos seleccionados entre smdrome de Guillain-Barre.

Mucho mas preferentemente, los compuestos de Formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 24), o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre artritis reumatoide, esclerosis multiple, neuromielitis optica, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, artritis psoriasica, nefritis lupica, cistitis intersticial, enfermedad celiaca, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveftis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, ateroesclerosis, miocarditis, miopatfas inflamatorias, enfermedad de ojo seco, sarcoidosis, gripe, malaria cerebral, rechazo de trasplante, cirrosis hepatica, esclerosis sistemica, hipertension arterial pulmonar, neurodegeneracion, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada al VIH, corea de Huntington, smdrome de Guillain-Barre, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica, tumor cerebral, cancer de colon, cancer de mama o propagacion metastasica del cancer.

Preparacion de compuestos de Formula (I)

Un aspecto adicional de la invencion es un procedimiento para la preparacion de compuestos de Formula (I). Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) de la presente invencion pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o conocidos, de acuerdo con los procedimientos que se describen en la parte experimental, mediante procedimientos analogos o de acuerdo con la secuencia de reacciones general que se esbozan a continuacion, en la que n, X, R1 y R2 son como se definen para la Formula (I). Otras abreviaturas que se usan en el presente documento se definen de manera explfcita, o son como se definen en la seccion experimental. En algunos casos, los grupos genericos R1 y R2 podnan ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas a continuacion y, en consecuencia, requeriran el uso de grupos protectores (GP). El uso de grupos protectores es bien conocido en la tecnica (vease, por ejemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A los efectos de este analisis, se dara por hecho que dichos grupos protectores, en tanto necesarios, estan en su lugar. Los compuestos obtenidos tambien pueden convertirse en sales, especialmente sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de una manera conocida por sf misma.

Vias generates de preparacion:

Pueden prepararse compuestos de Formula (I) a partir del compuesto intermedio (1), que se saponifica en condiciones convencionales (por ejemplo, NaOH ac. en MeOH), para producir compuestos de estructura (2) (Esquema 1). El grupo de acido carboxflico en el compuesto de estructura (2) se convierte en el correspondiente bromo (3) usando (diacetoxiyodo)benceno y LiBr en THF a TA. El acoplamiento Suzuki puede realizarse usando un companero de acoplamiento de estructura (4), en el que R representa hidrogeno o alquilo(Ci-4), usando condiciones convencionales para una reaccion de Suzuki, por ejemplo, usando una base adecuada tal como Na2CO3 ac., un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(PPh3)2Cl2, y un disolvente adecuado tal como MeCN, preferentemente a una temperature de aproximadamente 80 °C. El grupo protector Boc del compuesto intermedio obtenido (5) puede escindirse posteriormente en condiciones acidas, preferentemente usando HCl en un disolvente adecuado tal como dioxano y a una temperatura de aproximadamente TA para proporcionar el compuesto de estructura (6). Pueden obtenerse compuestos de Formula (I) en una etapa final mediante un acoplamiento de amida con un derivado de acido carboxflico (7) usando procedimientos convencionales de acoplamiento de peptidos tales como HATU, en presencia de una base adecuada tal como DIPEA o NEt3 y en un disolvente adecuado tal como DCM o DMF, preferentemente a una temperatura de aproximadamente TA.

Pueden sintetizarse compuestos de estructura (1) siguiendo la secuencia de reaccion esbozada en el Esquema 2. Se trata acido 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxflico disponible en el mercado con n-butil litio y bromo en THF a una temperatura de aproximadamente -78 °C. El compuesto bromado resultante puede esterificarse usando acido sulfurico concentrado en MeOH y calentando a una temperatura de aproximadamente 70 °C. La sustitucion nucleofila aromatica usando derivados de piperazina disponibles en el mercado (8), en presencia de una base adecuada tal como DIPEA, en un disolvente adecuado tal como MeCN, y a una temperatura de aproximadamente 80 °C proporciona los compuestos de estructura (1).

Los compuestos de Formula (7) estan disponibles en el mercado, o pueden sintetizarse siguiendo la via que se muestra en el Esquema 3.

Un compuesto de estructura (9) puede alquilarse usando un derivado de acido acetico de formula X-CH2-COO(GP), en el que X es un grupo saliente tal como bromo y GP es un grupo protector adecuado para una funcion acida (por ejemplo, bencilo), en presencia de una base tal como Cs2CO3 o NaH, en un disolvente adecuado tal como MeCN o THF, y a una temperatura de aproximadamente TA o 0 °C, respectivamente.

La desproteccion del compuesto intermedio (10), tal como la desproteccion de bencilo en H2, usando Pd/C como catalizador y EtOH como disolvente a una temperatura de aproximadamente TA, conduce al compuesto de estructura (7). Como alternativa, un grupo terc-butilo como grupo protector GP en el compuesto intermedio (10) puede retirarse por tratamiento con HCl en dioxano a una temperatura de aproximadamente TA. Otros grupos protectores adecuados de la funcion acida y los procedimientos de proteccion y desproteccion son bien conocidos por el experto en la materia (vease especialmente “Protective Groups in Organic Synthesis", Greene T. W. y Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).

Si no se encuentra disponible en el mercado, un compuesto de estructura (9) en el que R1 representa un derivado de 1H-1,2,4-triazol disustituido tal como, por ejemplo, 3-etil-5-metil-1H-[1,2,4]triazol puede prepararse por condensacion de un imidato (por ejemplo, etilacetimidato) con una hidrazida de acido carboxflico (por ejemplo, hidrazida de acido propanoico).

Los compuestos de estructura (4) estan disponibles en el mercado o pueden prepararse analogamente a los procedimientos conocidos por el experto en la materia, tal como la reaccion del respectivo derivado de 5-bromopirimidina o 3-bromo-piridina con borato de triisopropilo y n-buLi en THF y tolueno a una temperatura de aproximadamente -78 °C.

Cuando los compuestos de Formula (I) se obtienen en forma de mezclas de enantiomeros, los enantiomeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por el experto en la materia: por ejemplo, mediante la formacion y separacion de sales diastereomericas o mediante HPLc en una fase estacionaria quiral tal como una columna Daicel ChiralPak IC (5 pm). Las condiciones ffpicas de HPLC quiral son una mezcla isocratica de eluyente A (EtOH o /PrOH, en presencia o ausencia de una amina tal como NEt3 o DEA) y eluyente B (hexano o MeCN), a un caudal de 0,8 a 16 ml/min.

Seccion experimental:

Abreviaturas (como se usan en el presente documento y en la descripcion anterior):

ac. acuoso o acuosa

Boc ferc-butiloxicarbonilo

BSA albumina de suero bovino

Bu butilo

CC cromatograffa en columna en gel de sflice

CHO ovario de hamster chino

VC volumen de columna

d dfa o dfas

DCM diclorometano

DEA dietilamina

DIPEA W-etildiisopropilamina

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfoxido

EA acetato de etilo

EDTA acido etilendiaminotetraacetico

EGTA acido etilenglicol tetraacetico

Et etilo

FBS suero bovino fetal

FLIPR lector de placas de formacion de imagenes fluorescentes

Fluo-4-AM acido 2-{[2-(2-{5-[bis(carboximetil)amino]-2-metilfenoxi}etoxi)-4-(2,7-difluoro-6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)fenil](carboximetil)amino}acetico

G418 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-amino-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-diamino-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-dihidroxi-5-metil-4-metilaminooxan-2-il]oxi-2-hidroxiciclohexil]oxi-2-(1-hidroxietil)oxano-3,4-diol h hora u horas

HATU 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

Hep heptanos

HEPES acido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etansulfonico

AV alto vado

HPLC cromatograffa lfquida de alto rendimiento

/Pr /'so-propilo

CL cromatograffa ffquida

m multiplete

M molaridad [mol l-1]

Me metilo

EM espectrometr â de masa

min. minuto o minutos

RMN espectroscop^a de resonancia magnetica nuclear

org. organico u organica

PBS solucion salina tamponada con fosfato

Pd/C paladio sobre carbono

GP grupo protector

Ph fenilo

Prep. preparativo o preparativa

rpm revoluciones por minuto

TA temperatura ambiente

s singulete

sat. saturado o saturada

seg. segundo o segundos

TFA acido trifluoroacetico

THF tetrahidrofurano

CCF cromatograffa en capa fina

tR tiempo de retencion

UPLC cromatograffa Kquida de ultra alto rendimiento

I. Quimica

Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion de compuestos biologicamente activos de la invencion, sin limitar su ambito en absoluto.

General: Todas las temperaturas se establecen en grados Celsius (°C). A menos que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a TA en una atmosfera de argon y en un matraz de fondo redondo secado a llama equipado con una barra de agitacion magnetica.

Procedimientos de caracterizacion utilizados:

Los tiempos de retencion de CL-EM se obtuvieron usando las siguientes condiciones de elucion:

I) CL-EM (A):

Columna Zorbax SB-Aq, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm, termostatizada a 40 °C. Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua TFA al 0,04 %; disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue de 4,5 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en la siguiente tabla (se uso un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

II) CL-EM (B):

Se uso una columna Acquity UPLC HSS T3 C18, 1,8 pm, 2,1 x 50 mm de DI, de Waters, termostatizada en el Administrador de Columna de UPLC Acquity (60 °C). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua acido formico al 0,05 %; disolvente B = MeCN acido formico al 0,045 %. El caudal del eluyente fue de 1 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en la siguiente tabla (se uso un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

III) CL-EM (C):

Se uso una columna Acquity UPLC CSH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm de DI, de Waters, termostatizada en el Administrador de Columna de UPLC Acquity (60 °C). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua acido formico al 0,05 %; disolvente B = MeCN acido formico al 0,045 %. El caudal del eluyente fue de 1 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en la siguiente tabla (se uso un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

La pureza y la identidad del compuesto se confirmaron adicionalmente por espectroscopfa de RMN (Bruker Avance II 400 MHz Ultrashield™ o Bruker Ascend™ 500 equipada con una criosonda de DCH de 5 mm), 1h (400 MHz o 500 MHz), 19F (376 MHz). Los desplazamientos qmmicos se notifican en partes por millon (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) o triclorofluorometano, y las multiplicidades se proporcionan como s (singulete) o m (multiplete).

Procedimientos de CL-EM preparativa utilizados:

Las purificaciones por CL-EM preparativa se realizaron usando las condiciones que se describen a continuacion. I) CL-EM preparativa (I):

Se uso una columna X-Bridge (Waters C18, 10 pm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua NH4OH al 0,5 % (25 %); disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue de 75 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en las tablas a continuacion (se uso un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

II) CL-EM preparativa (II):

III) CL-EM preparativa (III):

Se uso una columna Atlantis (Waters T3, 10 pm OBD, 30 x 75 mm). Los dos disolventes de elucion fueron los siguientes: disolvente A = agua acido formico al 0,5 %; disolvente B = MeCN. El caudal del eluyente fue de 75 ml/min y las caractensticas de la proporcion de la mezcla de elucion en funcion del tiempo t desde el inicio de la elucion se resumen en las tablas a continuacion (se uso un gradiente lineal entre dos puntos temporales consecutivos):

IV) CL-EM preparativa (IV):

V) CL-EM preparativa (V):

VI) CL-EM preparativa (VI):

Procedimientos de HPLC quiral preparativa utilizados:

Las purificaciones por HPLC quiral preparativa se realizaron usando las condiciones que se describen a continuacion.

I) HPLC quiral preparativa (I):

Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH/DEA 50/50/0,1, ejecucion durante 10 min y a un caudal de 16 ml/min.

II) HPLC quiral preparativa (II):

Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 20 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 50/50, ejecucion durante 8,7 min y a un caudal de 19 ml/min.

III) HPLC quiral preparativa (III):

Se uso una columna (R,R) Whelk-01 (10 pm, 50 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 70/30, ejecucion durante 16,3 min y a un caudal de 100 ml/min.

IV) HPLC quiral preparativa (IV):

Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 70/30, ejecucion durante 11,8 min y a un caudal de 34 ml/min.

V) HPLC quiral preparativa (V):

Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 50/50, ejecucion durante 7,6 min y a un caudal de 34 ml/min.

VI) HPLC quiral preparativa (VI):

Se uso una columna ChiralPak IB (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 60/40, ejecucion durante 9 min y a un caudal de 40 ml/min.

VII) HPLC quiral preparativa (VII):

Se uso una columna ChiralPak CI (5 pm, 30 x 250 mm). El disolvente de elucion fue Hep/EtOH 70/30, ejecucion durante 12 min y a un caudal de 34 ml/min.

Ejemplo 1: 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

1.1. Acido 5-bmmo-2-trifluommetil-tiazol-4-carboxflico

A una solucion de acido 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxflico (3,2 g) en THF anhidro (60 ml) en argon enfriada hasta -78 °C se le anadio n-buLi (1,6 M en hexano, 21,3 ml) gota a gota en un lapso de 15 min, de manera que la temperatura interna no se elevara por encima de -60 °C. Despues se anadio una solucion de Br2 (0,92 ml) en ciclohexano (8 ml) gota a gota, para mantener la temperatura interna por debajo de -60 °C. La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 2 h y se inactivo cuidadosamente por adicion de agua (50 ml). Se anadio acido cftrico (10 %) hasta pH = 2 y la mezcla se extrajo con EA. Las fases organicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a sequedad, para proporcionar 4,15 g de solido de color marron, que se uso sin purificacion adicional. CL-EM (A): tR = 0,67 min. F-RMN (CD3OD): -63,57 ppm (s).

1.2. Ester metWco del acido 5-bmmo-2-trifluommetil-tiazol-4-carboxMco

A una solucion de compuesto intermedio 1.1 (12 g), MeOH (130 ml) se le anadio H2SO4 (96 %, 6,5 ml) y la mezcla se agito a 70 °C durante 3 h. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se inactivo con Na2CO3 ac. sat. y el disolvente se elimino parcialmente por evaporacion. El residuo se diluyo con DCM y se lavo con Na2CO3 ac. sat. (1 vez), agua (1 vez) y salmuera (1 vez), y las fases ac. se extrajeron con DCM (2 veces). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se secaron a AV, para proporcionar 12 g de resina de color marron. CL-EM (A): tR = 0,83 min. F-RMN (CD3OD): -63,59 ppm (s).

1.3. Ester terc-butWco del acido (S)-2-hidroximetil-4-(4-metoxicarbonil-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-piperazin-1-carboxWco

A una solucion de compuesto intermedio 1.2 (4 g) en MeCN (100 ml) se le anadieron (S)-1-Boc-2-hidroximetilpiperazina (3,07 g) y DIPEA (3,54 ml) a TA. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 28 h. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se diluyo con EA y se lavo con agua (2 veces) y salmuera. Las fases ac. se extrajeron con EA. Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, SNAP 340 g, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 30 para 3VC, 30 a 50 para 5VC, 50 para 3VC), para proporcionar 4 g de espuma de color amarillo. CL-EM (A): tR = 0,87 minutos; [M+H]+: 426,0.

1.4. Ester terc-butWco del acido (S)-4-(4-carboxi-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-hidroximetil-piperazin-1-carboxWco A una solucion de compuesto intermedio 1.3 (3,96 g) en EtOH (20 ml) se le anadio NaOH 1 M (20 ml) a TA y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h 10. El disolvente se desprendio por evaporacion y el residuo se acidifico hasta pH 2-3 mediante la adicion de acido dtrico ac. (10 %). La fase ac. se extrajo con DCM (3 veces) y las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad, para proporcionar 2,89 g de un solido de color beige. CL-EM (A): tR = 0,79 minutos; [M+H]+: 412,1.

1.5. Ester terc-butWco del acido (S)-4-(4-bromo-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-hidroximetil-pipemzin-1-carboxflico A una solucion de compuesto intermedio 1.4 (2,88 g) en THF (55 ml) se le anadieron LiBr (614 mg) y (diacetoxiyodo)benceno (2,3 g) a TA. La suspension resultante se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se separo por evaporacion y el residuo se absorbio con H2O/DCM y se extrajo con DCM (3 veces). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, cartucho de 100 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 10 para 5VC, 10 a 30 para 5VC, 40 para 3VC), para proporcionar 2,5 g de un solido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,93 minutos; [M+H]+: 445,9.

1.6. Ester terc-butWco del acido (S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -carboxWco

Una mezcla de compuesto intermedio 1.5 (2,3 g), acido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronico (1,65 g), Pd(PPh3)2Cl2 (202 mg), Na2CO31 M (15 ml) en MeCN (15 ml) se agito energicamente a 80 °C en argon durante 20 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a TA, se diluyo con H2O y se extrajo con DCM (3 veces). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, cartucho de 340 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 10 para 5VC, 10 a 30 para 6VC, 30 para 3VC), para proporcionar 2,22 g de espuma de color amarillo. CL-EM (A): tR = 0,98 minutos; [M+H]+: 513,9.

1.7. {(S)-4-[2-Trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-2-il}-metanol, como sal de clorhidrato Una mezcla de compuesto intermedio 1.6 (2,25 g) en HCl (22 ml, 4 M en dioxano) se agito a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo y se seco a AV para proporcionar 2,18 g de espuma de color marron. CL-EM (A): tR = 0,67 minutos; [M+H++CH3CN]+: 413,2.

1.8. Ester bencWco del acido (3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

A una solucion de 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol (225 mg) en MeCN (12 ml) se le anadio Cs2CO3 (586 mg) seguido de bromoacetato de bencilo (0,29 ml) y la mezcla se agito a TA durante 1 h 45. La mezcla de reaccion se diluyo con EA y se lavo con agua (2 veces) y salmuera. Las fases ac. se extrajeron con EA (2 veces) y las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico por CC (Biotage, cartucho de 25 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 15 para 8VC), para proporcionar 216 mg de solido de color amarillento (regioisomero unico). CL-EM (A): tR = 0,73 minutos; [M+H]+: 274,1.

1.9. Acido (3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Un matraz que contema compuesto intermedio 1.8 (202 mg), Pd/C (39 mg) en EtOH (2 ml) se evacuo y recargo con argon (3 veces), seguidamente se evacuo y se recargo con H2 (3 veces) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro sobre un tapon de celite y el filtrado se evaporo a sequedad, para proporcionar 130 mg de un solido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,36 minutos; [M+H]+: 184,3.

1.10. 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Una mezcla de compuesto intermedio 1.7 (30 mg), compuesto intermedio 1.9 (11 mg), HATU (26 mg) y NEt3 (26 pl) en DCM (1,5 ml) se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad y el producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV), para proporcionar 6 mg de un solido de color blanco. CL-EM (C): tR = 1,12 minutos; [M+H]+: 579,2.

Ejemplo 2: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

A una solucion de compuesto intermedio 1.7 (2,15 g) en DCM (66 ml) se le anadieron acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1 -il)acetico (743 mg), DIPEA (2,05 ml) y HATU (2,37 g) a Ta y la mezcla se agito a TA durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con NaHSO41 M, NaHCO3 ac. sat. y salmuera. Las fases ac. se volvieron a extraer 2 veces con DCM y las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. Purificacion por C^c(Biotage, cartucho de 100 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2 Et3N al 0,1 %; gradiente en % de B: 15 para 5VC, 15 a 25 para 3VC, 25 para 5VC). El DIPEA residual del producto se retiro por extraccion en DCM/H2O para proporcionar 778 mg de un solido de color blanco.

CL-EM (C): tR = 0,97 minutos; [M+H]+: 551,1.

Ejemplo 3: 2-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

3.1. Ester bencWco del acido (3-cidopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

A una solucion de 3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol (500 mg) en THF (10 ml) se le anadio NaH (al 60% en aceite, 174 mg) a 0 °C y la mezcla se agito durante 5 min. Despues se anadio bromoacetato de bencilo (0,719 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 45 min a 0 °C. La mezcla se inactivo con NH4Cl ac. sat. y la fase ac. se extrajo con EA (3 veces). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. La purificacion por CC (Biotage, cartucho de 25 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: MeOH; gradiente en % de B: 1 para 4VC, 1 a 10 para 10VC, 10 para 2VC) proporciono 831 mg de una mezcla de regioisomeros. La separacion por HPLC quiral preparativa (II) proporciono dos regioisomeros:

Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,75 minutos; [M+H]+: 258,1. Senal Roesy observada entre CH2CO2 a 5,04 ppm y CH (ciclopropilo) a 1,74 ppm. Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,75 minutos; [M+H]+: 258,1. Senal Roesy observada entre CH2CO2 a 4,94 ppm y CH (triazol) a 8,08 ppm.

3.2. Acido (3-cidopropil-[1,2,4]tnazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el compuesto intermedio 3.1 (ester bendlico del acido (3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico) reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,33 minutos; [M+H]+: 168,47.

3.3. 2-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.10, pero el compuesto intermedio 3.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.9. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,05 minutos; [M+H]+: 563,1.

Ejemplo 4: 1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

4.1. Ester bencWco del acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-isopropil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (III). Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,76 minutos; [M+H]+: 260,2. Senal Roesy observada entre CH2 a 4,96 ppm y CH (triazol) a 8,08 ppm.

Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,76 minutos; [M+H]+: 260,2. Senal Roesy observada entre CH2 a 4,96 ppm y CH (isopropilo) a 2,97 ppm.

4.2. Acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 4.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,30 minutos; [M+H]+: 170,2.

4.3. 1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-tnfluorometil-4-(2-tnfluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.10, pero el compuesto intermedio 4.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.9. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 564,9.

Ejemplo 5: 1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

5.1. Ester bencWco del acido (3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. El compuesto deseado se obtuvo despues de la CC como regioisomero unico. CL-EM (A): tR = 0,85 minutes; [M+H]+: 286,1.

5.2. Acido (3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el compuesto intermedio 5.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,42 minutos; [M+H]+: 196,1.

5.3. 1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.10, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.9. Se anadieron otros 1,1 eq de HATU y 1 eq de compuesto intermedio 5.2 y la mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 24 h. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,15 minutos; [M+H]+: 591,1.

Ejemplo 6: 1-{(S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

6.1. Ester terc-butWco del acido (S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-carboxWco

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.6, pero el acido 2-etoxipirimidin-5-boronico reemplazo al acido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronico. CL-EM (A): tR = 0,92 minutos;

[M+H]+: 490,2.

6.2. (S)-(4-(4-(2-etoxipirimidin-5-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)piperazin-2-il)metanol, como sal de clorhidrato Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, pero el compuesto intermedio 6.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.6. CL-EM (A): tR = 0,57 minutos; [M+H]+: 390,2.

6.3. 1-{(S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.10, pero el compuesto intermedio 6.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.7, el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.9 y DMF reemplazo a DCM. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). C^l-EM (C): tR = 1,09 minutos; [M+H]+: 567,1.

Ejemplo 7: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 6, etapa 6.3, pero el acido 3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 5.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (B): tR = 1,28 minutos; [M+H]+: 527,2.

Ejemplo 8: 1-{(S)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

8.1. Ester terc-butWco del acido (S)-4-[4-(2-cidopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetilpiperazin-1 -carboxWco

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.6, pero 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina reemplazo al acido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronico. c L-EM (A): tR = 0,92 minutos; [M+H]+: 486,2.

8.2. (S)-(4-(4-(2-cidopropilpirimidin-5-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)piperazin-2-il)metanol, como sal de clorhidrato Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, pero el compuesto intermedio 8.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.6. CL-EM (A): tR = 0,57 minutos; [M+H]+: 386,1.

8.3. 1-{(S)-4-[4-(2-cidopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 7, pero el compuesto intermedio 8.2 reemplazo al compuesto intermedio 6.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 0,9 minutos; [M+H]+: 523,2.

Ejemplo 9: 1-{(S)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 8, etapa 8.3, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (I) seguido de CCF Prep. (DCM/MeOH 97:3). CL-EM (C): tR = 1,1 minutos; [M+H]+: 563,1.

Ejemplo 10: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

10.1. Ester terc-butWco del acido (R)-4-(4-bromo-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-hidroximetil-piperazin-1-carboxWco Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, siguiendo las etapas 1.1 a 1.5, pero (R)-1-Boc-2-hidroximetilpiperazina reemplazo a la (S)-1-Boc-2-hidroximetilpiperazina en la etapa 1.3. CL-EM (A): tR = 0,92 minutos; [M+H]+: 445,9.

10.2. Ester terc-butWco del acido (R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -carboxWco

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.6, pero el acido 2-(trifluorometil)piridin-5-boronico reemplazo al acido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronico. CL-EM (A): tR = 0,99 minutos; [M+H]+: 512,9.

10.3. (R)-(4-(2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)piperazin-2-il)metanol, como sal de clorhidrato Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.7, pero el compuesto intermedio 10.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.6. CL-EM (A): tR = 0,68 minutos; [M+H]+: 413,1.

10.4. 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol- 1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 4, etapa 4.3, pero el compuesto intermedio 10.3 reemplazo al compuesto intermedio 1.7 y DMF reemplazo a DCM. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,1 minutos; [M+H]+: 564,2.

Ejemplo 11: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

11.1. Ester terc-butWco del acido (R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -carboxWco

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 10, etapa 10.2, pero el acido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronico reemplazo al acido 2-(trifluorometil)piridin-5-boronico. CL-EM (A): tR = 0,98 minutos; [M+H]+: 513,9.

11.2. (R)-(4-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)piperazin-2-il)metanol, como sal de clorhidrato Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 10, etapa 10.3, pero el compuesto intermedio 11.1 reemplazo al compuesto intermedio 10.2. CL-EM (A): tR = 0,67 minutos; [^m+H]+: 414,0.

11.3. 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 10, etapa 10.4, pero el compuesto intermedio 11.2 reemplazo al compuesto intermedio 10.3. El producto en bruto se purifico por ^cL-EM Prep. (I). CL EM (C): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 565,4.

Ejemplo 12: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (II). CL-EM (C): tR = 0,97 minutos; [M+H]+: 551,1.

Ejemplo 13: 2-Benzoimidazol-1-il-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el acido 2-(1H-bencimidazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 0,89 minutos; [M+H]+: 572,1.

Ejemplo 14: 2-(5-fluoro-indol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el acido (5-fluoroindol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (V). CL-EM (C): tR = 1,25 minutos; [M+H]+: 589,1.

Ejemplo 15: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metoxi-indol-1 -il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el acido (5-metoxi-1H-indol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,22 minutos; [M+H]+: 601,1.

Ejemplo 16: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

16.1. Ester bencWco del acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-metil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (IV). Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,68 minutos; [M+H]+: 232,16. RMN-1H (CDCls): 7,83 (s, 1H); 7,40-7,33 (m, 5H); 5,23 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 2,43 (s, 3H). Senal Roesy observada entre CH2 a 4,93 ppm y CH3 a 2,43 ppm.

Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,67 minutos; [M+H]+: 232,16. RMN-1H (CDCla): 8,05 (s, 1H); 7,40-7,30 (m, 5H); 5,23 (s, 0,95H, CH2); 4,93-4,88 (3s, 2H); 2,42 (s, 3H). Senal Roesy observada entre CH (triazol) a 8,05 ppm y CH2 a 4,93-4,88 ppm.

16.2. Acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 16.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,18 minutos; [M+H]+: 142,22.

16.3. 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el compuesto intermedio 16.2 reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (II). CL EM (B): tR = 1,35 minutos; [M+H]+: 537,1.

Ejemplo 17: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

17.1. Ester bencWco del acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. El producto en bruto se purifico por dos CC (1. Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 5 para 7vC, 5 a 15 para 3VC, 15 para 3VC. 2. Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 5 para 5VC, 5 a 10 para 3VC, 10 para 3VC, 10 a 15 para 3VC) para proporcionar dos regioisomeros:

Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: aceite incoloro. CL-EM (A): tR = 0,71 minutos; [M+H]+: 262,2.

Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: aceite incoloro. CL-EM (A): tR = 0,67 minutos; [M+H]+: 262,1. Senal Roesy observada entre CH (triazol) a 8,17 ppm y NCH2CO2 a 5,01 ppm.

17.2. Acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 17.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,24 minutos; [M+H]+: 172,0.

17.3. 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el compuesto intermedio 17.2 reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (II). CL EM (B): tR = 1,36 minutes; [M+H]+: 567,1.

Ejemplo 18: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-etanona

18.1. 5-metil-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol

A una suspension de N-hidroxi-acetamidina (803 mg) en THF (25 ml) se le anadio NaH (al 60 % en aceite, 434 mg) a TA. La suspension espumante se agito a 70 °C en argon durante 30 min, despues se le anadio 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (725 mg) y la mezcla se agito a 70 °C durante 2 h 40. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a TA, se desactivo con NH4Cl sat., se filtro y el precipitado se lavo con THF y MeOH. El filtrado se evaporo y se seco a AV para proporcionar 1,85 g de un solido de color beige. CL-EM (A): tR = 0,4 minutos; [M+H]+: 152,2.

18.2. Ester bencWco del acido [3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-acetico

A una suspension de compuesto intermedio 18.1 (1,84 g) en MeCN (85 ml) y DMF (5 ml) se le anadieron Cs2CO3 (3,97 g) y bromoacetato de bencilo (4 ml) a TA y la mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad, se diluyo con EA y se lavo con agua (2 veces) y salmuera (1 vez). Las fases ac. se volvieron a extraer con Ea (2 veces). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se secaron a AV. La CC (Biotage, cartucho de 100 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 30 para 2VC, 30 a 50 para 3VC, 50 para 3VC, 50 a 70 para 3VC) seguida de CL-EM Prep. (I) proporciono 341 mg de polvo de color blanco (que contema 22 % en moles de compuesto intermedio 18.3). CL-EM (A) : tR = 0,77 minutos; [M+H]+: 300,0.

18.3. [3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-acetato, como sal de sodio

A una suspension de compuesto intermedio 18.2 (335 mg) en EtOH (3 ml) se le anadio NaOH 1 M (0,88 ml) a TA y la solucion resultante se agito a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se evaporo y se seco a AV para proporcionar 349 mg de un solido de color beige. CL-EM (A): tR = 0,39 minutos; [M+H]+: 210,1.

18.4. 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el compuesto intermedio 18.3 reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (B) : tR = 1,41 minutos; [M+H]+: 605,1.

Ejemplo 19: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el acido 2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 4.2. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,15 minutos; [M+H]+: 599,2.

Ejemplo 20: 2-(3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

20.1. Ester bencWco del acido (3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 1-(1H-1,2,4-triazol-5-il)etanona reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 30 para 4VC, 30 a 70 para 4VC, 70 para 2VC, 70 a 100 para 2VC, 100 para 2VC) para proporcionar el regioisomero de triazol deseado, como segunda fraccion. Senal Roesy observada entre CH (triazol) a 8,28 ppm y CH2 a 5,1 ppm. CL-EM (A): tR = 0,7 minutos; [M+H]+: 260,1.

20.2. Acido (3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el compuesto intermedio 20.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,25 minutos; [M+H]+: 170,0.

20.3. 2-(3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el compuesto intermedio 20.2 reemplazo al compuesto intermedio 4.2 y DCM reemplazo a DMF. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (II) seguida de CL-EM Prep. (IV). CL-EM (B): tR = 1,38 minutos; [M+H]+: 565,1.

Ejemplo 21: 2-[3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

A la solucion del Ejemplo 20 (40 mg) en THF (0,75 ml) y EtOH (0,25 ml) se le anadio NaBH4 (1,3 mg) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h 10. La mezcla de reaccion se inactivo por la adicion de H2O y se extrajo con DCM (3 veces). Las fases org. combinadas se evaporaron y secaron a AV. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV), para proporcionar 25 mg de polvo de color blanco. CL-EM (B): tR = 1,32 minutos; [M+H]+: 567,1.

Ejemplo 22: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el acido (3-metil-1H-pirazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 4.2 y DCM reemplazo a DMF. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 536,4.

Ejemplo 23: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

23.1. Ester terc-budlico del acido (3-piridin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol y el bromoacetato de terc-butilo reemplazo al bromoacetato de bencilo. El compuesto se purifico adicionalmente por CL-EM Prep. (VI). CL-EM (A): tR = 0,61 minutos; [M+H]+: 261,2.

23.2. Acido 2-(3-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico, como sal de clorhidrato

A una suspension de compuesto intermedio 23.1 (263 mg) en dioxano (2 ml) se le anadio HCl (4 M en dioxano; 2 ml). Despues de 1 h a TA, se le anadieron unas gotas de H2O y la mezcla de reaccion se agito durante 26 h. La mezcla de reaccion se evaporo y se seco a AV, para proporcionar 263 mg de solido de color amarillento. CL-EM (A): tR = 0,29 minutos; [M+H]+: 205,1.

23.3. 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-piridin-2-il-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el compuesto intermedio 23.2 reemplazo al compuesto intermedio 4.2 y DCM reemplazo a DMF. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV) seguida de CCF Prep. (0,5 mm, DCM/MeOH 95/5). CL-EM (C): tR = 1,00 minuto; [M+H]+: 600,1.

Ejemplo 24 y Ejemplo 25: 2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona y 2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona Precursores acidos para los Ejemplos 24 y 25:

Etapa 24.1. A clorhidrato de etilacetimidato (500 mg) en MeCN (6 ml) se le anadio Amberlyst A21 (1,14 g) y la suspension se agito a TA durante 15 min. Despues la mezcla se filtro y la resina se lavo con MeCN (1 ml). Se anadio hidrazida de acido propanoico (353 mg) al filtrado y la suspension de color blanco resultante se agito a 50 °C en argon durante 4 d y a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo. La purificacion por CC (Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: MeOH; gradiente en % de B: 10 para 6Vc , 10 a 20 para 3VC, 20 para 6VC) seguida de una segunda CC (Biotage, cartucho de 10 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 25 para 7VC, 25 a 50 para 3VC, 50 para 5VC) proporciono 3-etil-5-metil-1H-[1.2.4] triazol (125 mg de aceite de color amarillo). CL-EM (A): tR = 0,21 minutos; [M+H]+: 112,4.

Etapa 24.2: Se siguio un procedimiento analogo al del Ejemplo 1 etapa 1.8, pero el 3-etil-5-metil-1H-[1,2,4]triazol de la etapa 24.1 reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. Se obtuvo una mezcla de regioisomeros: Ester bendlico del acido (3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico y ester bendlico del acido (5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. Etapa 24.3: Se siguio un procedimiento analogo al del Ejemplo 1 etapa 1.9, pero los compuestos intermedios de la etapa 24.2 reemplazaron al compuesto intermedio 1.8. Se obtuvo una mezcla de regioisomeros (aprox. 1:1): Acido (3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico y acido (5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico.

Los compuestos finales se prepararon usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero los compuestos intermedios de la etapa 24.3 reemplazaron al compuesto intermedio 4.2 y DCM reemplazo a DMF. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV) seguida de HPLC quiral preparativa (I). Ambas fracciones se absorbieron en DCM y se lavaron con agua (2 veces) y las fases ac. se extrajeron con DCM (1 vez). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se secaron a AV.

Primera fraccion de elucion (Ejemplo 24): 2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona. CL-EM (C): tR = 1,00 minuto;

[M+H]+: 565,1.

Segunda fraccion de elucion (Ejemplo 25): 2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona. CL-EM (C): tR = 1,00 minuto;

[M+H]+: 565,5.

Ejemplo 26: 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona

26.1. Ester bencWco del acido imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetico

A una solucion de 4-azabencimidazol (4,75 g) en DMF (80 ml) se le anadio bromoacetato de bencilo (6,58 ml) seguido de CS2CO3 (25,9 g). La suspension resultante se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EA y se lavo con agua (2 veces) y NH4Cl ac. sat. Las fases ac. se extrajeron con EA (2 veces). Las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por CC (Biotage, cartucho de 100 g SNAP, disolvente A: DCM; disolvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente en % de B: 0 a 5 para 3VC, 5 para 5VC, 5 a 15 para 5VC, 15 para 3VC), para proporcionar 4,99 g del compuesto deseado en forma de un solido de color amarillo. CL-EM (B): tR = 0,59 minutos; [M+H]+: 267,86.

26.2. Acido imidazo[4,5-b]piridin-3-il-acetico

A una suspension de color amarillo de compuesto intermedio 26.1 (4,99 g) en MeOH (30 ml) y acido acetico (0,3 ml) se le anadio Pd/C (10 %, 994 mg) en argon. El matraz se evacuo y se recargo con argon tres veces, despues se evacuo y se recargo con hidrogeno dos veces. La mezcla de reaccion se agito a TA en hidrogeno durante 5 h, se filtro sobre celite y el celite se lavo con MeOH. El filtrado se evaporo a sequedad, para proporcionar 2,41 g de solido de color blanquecino que se uso sin purificacion. CL-EM (B): tR = 0,15 minutos; [M+H]+: 178,24.

26.3. 1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 11, etapa 11.3, pero el compuesto intermedio 26.2 reemplazo al compuesto intermedio 4.2 y DCM reemplazo a DMF. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV) seguida de CCF Prep. (0,5 mm, DCM/MeOH 95/5). CL-EM (A): tR = 0,8 minutos; [M+H]+: 573,0.

Ejemplo 27: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

27.1. (R)-2-(4-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)piperazin-2-il)etan-1-ol, como sal de clorhidrato

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, siguiendo las etapas 1.1 a 1.7, pero (R)-1-Boc-2-hidroxietilpiperazina reemplazo a la (S)-1-Boc-2-hidroximetilpiperazina en la etapa 1.3. CL-EM (A): tR = 0,69 minutos; [M+H]+: 428,0.

27.2. 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 12, pero el compuesto intermedio 27.1 reemplazo al compuesto intermedio 11.2 y DCM reemplazo a DMF. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I) seguida de CCF Prep. (0,5 mm, DCM/MeOH 97/3). CL-EM (C): tR = 0,98 minutos; [M+H]+: 565,2.

Ejemplo 28: 1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 5.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (V). CL-EM (C): tR = 1,16 minutos; [M+H]+: 605,1.

Ejemplo 29: 2-(3-ciclobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

29.1. Ester bencWco del acido (3-ciclobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-ciclobutil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. Se realizo una purificacion adicional por CL-EM Prep. (IV) antes de exponer la mezcla regioisomerica para la separacion a HPLC quiral preparativa (V).

Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-ciclobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. CL-EM (A): tR = 0,68 minutos; [M+H]+: 272,2.

Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-ciclobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico. (CL-EM (A): tR = 0,7 minutos; [M+H]+: 272,2.

29.2. Acido (3-ddobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (3-ciclobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 29.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,32 minutos; [M+H]+: 182 ,3. Senal Roesy observada entre CH (triazol) a 8,40 ppm y N-CH2-COOH a 5,02 ppm. 29.3. 2-(3-ddobutil-[1,2,4]tnazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidmxi-etil)-4-[2-trifluommetil-4-(2-tnfluommetil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 29.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,11 minutos; [M+H]+: 591,2.

Ejemplo 30: 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 1.9 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,13 minutos; [M+H]+: 593,2.

Ejemplo 31: 2-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 3.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,06 minutos; [M+H]+: 577,4.

Ejemplo 32: 2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-M]-piperazm-1-M}-etanona

32.1. Ester bencWco del acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-etil-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (VI). Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: CL-EM (A): tR = 0,72 minutos;

[M+H]+: 246,2. Senal Roesy observada entre CH2CH3 a 2,72 ppm y CH2CO2 a 4,93 ppm.

Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: CL-EM (A): tR = 0,71 minutos;

[M+H]+: 246,2. Senal Roesy observada entre CH a 8,08 ppm y CH2CO2 a 4,96 ppm.

32.2. Acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 32.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,25 minutos; [M+H]+: 156,2.

32.3. 2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 32.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,04 minutos; [M+H]+: 564,9.

Ejemplo 33: 2-(5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-M]-piperazm-1-M}-etanona

33.1. Acido (5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 32.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,22 minutos; [M+H]+: 156,1.

33.2. 2-(5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 33.1 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,03 minutos; [M+H]+: 565,2.

Ejemplo 34: 1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-M}-2-(3-isopropM-[1,2,4]triazoM-M)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 4.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,08 minutos; [M+H]+: 579,2.

Ejemplo 35: 1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-M}-2-(3-metM-[1,2,4]triazoM -il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 16.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (II) seguida de CL-EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,00 minutos; [M+H]+: 551,2.

Ejemplo 36: 1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-M}-2-(5-metM-[1,2,4]triazoM -il)-etanona

36.1. Acido (5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 16.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,19 minutos; [M+H]+: 142,2.

36.2. 1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 36.1 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,00 minuto; [M+H]+: 551,1.

Ejemplo 37: 1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-M}-2-(3-metoximetN-[1,2,4]tnazoM-M)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 17.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (IV). CL-EM (B): tR = 1,37 minutos; [M+H]+: 581,1.

Ejemplo 38: 2-(3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

38.1. Ester bencWco del acido (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. El producto en bruto se purifico por Cc (Biotage, cartucho de 50 g SNAP, disolvente A: Hep; disolvente B: EA; gradiente en % de B: 30 para 5VC, 30 a 70 para 5VC, 70 para 3VC, 70 a 100 para 2VC, 100 para 1VC) para proporcionar dos regioisomeros:

Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (5-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: aceite amarillo. CL-EM (A): tR = 0,78 minutos; [M+H]+: 268,2.

Segunda fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico: solido blancuzco. CL-EM (A): tR = 0,77 minutos; [M+H]+: 268,1.

38.2. Acido (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-acetico de la etapa 38.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,26 minutos; [M+H]+: 178,2.

38.3. 2-(3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 38.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (IV). CL-EM (A): tR = 0,86 minutos; [M+H]+: 573,0.

Ejemplo 39: 1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-M}-2-(3-metM-pirazol-1 -il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el acido (3-metil 1H-pirazol-1-il)acetico reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,08 minutos; [M+H]+: 550,0.

Ejemplo 40: 2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona

40.1 Ester bendlico del acido (3-etil-pirazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.8, pero 3-etil-1H-pirazol reemplazo al 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazol. La mezcla de regioisomeros se purifico por HPLC quiral preparativa (VII). Primera fraccion de elucion: Ester bendlico del acido (3-etil-pirazol-1-il)-acetico: CL-EM (A): tR = 0,82 minutos;

[M+H]+: 245,1. Senal Roesy observada entre pirazol-CH a 7,37 ppm y CH2CO2 a 4,91 ppm.

40.2 Acido (3-etil-pirazol-1-il)-acetico

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.9, pero el ester bendlico del acido (3-etil-pirazol-1-il)-acetico de la etapa 40.1 reemplazo al compuesto intermedio 1.8. CL-EM (A): tR = 0,43 minutos; [M+H]+: 155,4.

40.3. 2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el compuesto intermedio 40.2 reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,14 minutos; [M+H]+: 564,0.

Ejemplo 41: 2-(3-ciclopropil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 27, etapa 27.2, pero el acido (3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetico reemplazo al acido (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetico. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (IV). CL-EM (C): tR = 1,15 minutos; [M+H]+: 576,2.

Ejemplo 42: 1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.10, pero el acido (3-metil-1H-pirazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 1.9. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,07 minutos; [M+H]+: 536,2.

Ejemplo 43: 2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.10, pero el compuesto intermedio 40.2 reemplazo al compuesto intermedio 1.9. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,12 minutos; [M+H]+: 550,0.

Ejemplo 44: 2-(3-ciclopropil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona

Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 1, etapa 1.10, pero el acido (3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetico reemplazo al compuesto intermedio 1.9. El producto en bruto se purifico por CL-EM Prep. (I). CL-EM (C): tR = 1,13 minutos; [M+H]+: 562,2.

II. ENSAYOS BIOLOGICOS

A) Ensayo de FLIPR: La bioactividad de los compuestos se sometio a ensayo en un lector de placas de formacion de imagenes fluormetricas (FLIPR: Molecular Devices) usando celulas CHO-K1 modificadas geneticamente que expresaban el CXCR3A humano (GenBank: AY242128) acopladas a una protema G (Galpha(16)). Las celulas se sembraron en placa el dfa anterior al bioensayo en medio F12 complementado con FBS al 10 % y antibioticos G418 e higromicina, para mantener la seleccion recombinante. El dfa del bioensayo, las celulas se lavaron y se cargaron de colorante durante 1 hora con Fluo-4-AM (Invitrogen) en Solucion Salina Balanceada de Hank (Invitrogen), tamponada con Hepes 20 mM a pH 7,4 y bicarbonato de sodio (0,038 %), que contema probenecid 5 mM. Este tampon, pero sin el colorante y con un contenido de probenecid a una concentracion de 2,5 mM, se utilizo tambien para las etapas de lavado (tampon de lavado); o sin colorante ni probenecid, pero complementado con BSA al 0,1 %, para las etapas de dilucion del compuesto (tampon de dilucion). A las celulas se les lavo el exceso de colorante y se les anadieron 60 microlitros de tampon de lavado. Las soluciones madre de los compuestos de ensayo se constituyeron a una concentracion de 10 mM en DMSO, y se diluyeron en serie en tampon de dilucion hasta las concentraciones necesarias para las curvas de respuesta a las dosis de inhibicion. Despues de un periodo de incubacion de 10 minutos a 37 °C, se transfirieron 10 microlitros de cada dilucion de compuesto de una placa de compuesto a la placa que contema las celulas recombinantes en el equipo de FLIPR, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Despues de las lecturas basales, se anadieron l0 microlitros de agonista CXCL10 a una concentracion de 20 nM (de Peprotech), usando nuevamente el equipo de FLIPR. Los cambios en la fluorescencia se monitorizaron antes y despues de la adicion de los compuestos de ensayo. Los valores de los picos de emision por encima del nivel basal despues de la adicion de CXCLlO se exportaron despues de la resta de la lmea basal. Los valores calculados de CI50 pueden fluctuar en funcion del rendimiento diario del ensayo. Las fluctuaciones de esta clase son conocidas por los expertos en la materia. En el caso en que se hayan determinado valores de CI50 varias veces para el mismo compuesto, se indican los valores promedio. Los datos se ilustran en la Tabla 1.

Tabla 1

B): Ensayo de internalizacion del receptor: Las soluciones madre de los compuestos de ensayo se constituyeron a una concentracion de DMSO de 10 mM y se diluyeron en serie en PBS que contema BSA al 0,5% hasta las concentraciones necesarias para las curvas de respuesta a las dosis de inhibicion. Despues, los compuestos diluidos se mezclaron con un volumen igual de CXCL10 (Peprotech) diluido en PBS. Se anadio sangre venosa humana completa anticoagulada a la mezcla, que despues se incubo en una incubadora de CO2 a 37 °C, para permitir la internalizacion del receptor mediada por el ligando (la concentracion final de CXCL10 fue de 9 nM). Despues de 30 min, la sangre se mezclo con anticuerpos espedficos de CXCR3 y CD4 marcados con fluorescencia (Becton Dickinson) y la mezcla se incubo sobre hielo durante 10 minutos. Despues, las muestras se mezclaron con Solucion de Lisado BD FACS (Becton Dickinson) con el fin de eliminar los globulos rojos. Despues de lavar las celulas con PBS que contema BSA al 0,5 %, las muestras se analizaron en un citometro de flujo (FACS Canto II, Becton Dickinson). Para el analisis de la informacion con software FACSDiva (Becton Dickinson), se determino la fluorescencia promedio correspondiente a la expresion de CXCR3 en la superficie celular de celulas CD4 positivas. Se uso el programa GraphPad Prism o software similar para ajustar los datos a una curva de respuesta a las dosis en un sitio unico y para calcular los valores de CI50.

Los valores calculados de CI50 pueden fluctuar en funcion del desempeno diario del ensayo. Las fluctuaciones de esta clase son conocidas por las personas expertas en la tecnica. En el caso en que se hayan determinado valores de CI50 varias veces para el mismo compuesto, se indican los valores promedio. Los datos se ilustran en la Tabla 2.

Tabla 2

continuacion

C) Ensayo de hERG Q-Patch: Los compuestos se evaluaron para determinar el bloqueo del canal hERG K usando celulas CHO que expresaban de manera estable el gen hERG (numero de acceso U04270, bSys, Witterswil, Suiza) y la plataforma robotica QPatch (Sophion, Ballerup, Dinamarca) en modo de unica celula a temperatura ambiente. Las celulas se cultivaron en matraces de cultivo a 37 °C en CO2 al 5 %, en medio de cultivo (Mezcla de Nutrientes F-12 de Ham, Invitrogen 21765-029) complementado con suero de ternera fetal al 9 % (v/v), Penicilina/Estreptomicina al 0,9 % (10.000 U/ml, Invitrogen 15140148), Higromicina B al 100 pg/ml (Invitrogen 10687010). Cuando las celulas llegaron al ~80 % de confluencia (cada 2-3 dfas), se dividieron para el cultivo posterior o se usaron para electrofisiologfa. Para el cultivo posterior, las celulas se desprendieron con solucion de Tripsina al 0,25% EDTA (Invitrogen 25200-056) y una fraccion de las celulas (10-30 %) se volvio a sembrar en medio de cultivo. Para la electrofisiologfa, el dfa del experimento, las celulas se desprendieron con solucion de Tripsina al 0,25% EDTA y todas las celulas se suspendieron en medio de suspension (293 SFM II, Invitrogen 11686-029) complementado con HEPES 20 mM e inhibidor de Tripsina 0,04 mg/ml. Las celulas se mantuvieron en medio de suspension a 32-35 °C en el robot QPatch hasta su uso, momento en el que se transfirieron las alfcuotas a la solucion extracelular (en mM: NaCl 150; KCl 4; CaCl21,2; MgCh 1; HEPES 10; pH 7,4 con NaOH) que contema DMSO al 0,3 % v/v y se aplicaron a las placas de ensayo. Se midieron las corrientes de K+ con la tecnica de pinzamiento zonal por voltaje “patchvoltage-damp", en la configuracion de celulas completas con la solucion interna (en mM: KCl, 140; NaCl, 10; MgCh, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; pH = 7,2 con KOH). Las corrientes se filtraron con paso bajo usando el filtro interno Bessel del robot QPatch con una frecuencia de corte de 2 kHz y se digitalizaron a 10 kHz. Las corrientes de cola K+ se produjeron a partir de una tension de cebado de -80 mV por una despolarizacion de 500-ms a 20 mV seguida de una repolarizacion de 500-ms a -40 mV; las amplitudes de las corrientes de cola se midieron al final de la repolarizacion hasta -40 mV. El patron de impulsos se repitio cada 10 segundos durante el experimento, la corriente de K+ basal se midio despues de 3 minutos en solucion extracelular, despues se aplico la solucion de ensayo que contema compuesto, y la corriente K+ en presencia de compuesto se midio 3 minutos despues de haberse aplicado a las celulas. La respectiva solucion de ensayo se preparo (1) disolviendo el compuesto de ensayo en DMSO puro, (2) diluyendo esta solucion de DMSO en solucion extracelular, y (3) anadiendo mas DMSO, de manera que la solucion de ensayo final tuviera una concentracion 300 nM o 3000 nM del compuesto de ensayo y contuviera DMSO al 0,3 % v/v. Los efectos del compuesto se cuantificaron como % de bloqueo dividiendo la corriente en presencia de compuesto por la corriente basal; se realizaron dos o tres experimentos para cada compuesto y el valor final representa la media de los resultados de cada experimento. Los datos se ilustran en la Tabla 3.

Tabla 3

continuacion

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Formula (I)

en la que

n representa el numero entero 1 o 2;

X representa N o CH;

R1 representa heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, y en el que el heteroarilo esta, independientemente, no sustituido o mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(C-i-4); cicloalquilo(C3-6); alcoxi(C-M); alcoxi(C1-2)-alquilo(C-i-2); alquil(C1-2)-carbonilo; hidroxi-alquilo(C1-4); halogeno; fluoroalquilo(C1-2); fenilo; y heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, y en el que el heteroarilo esta, independientemente, no sustituido o monosustituido con alquilo(C1-4); y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C-i_4) o fluoroalquilo(C1-2);

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

n representa el numero entero 1 o 2;

X representa N;

R1 representa un grupo heteroarilo monodclico de 5 miembros que contiene 2 o 3 atomos de nitrogeno que esta, independientemente, mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2), hidroxi-alquilo(C1-4) y fluoroalquilo(C1-2); o un anillo aromatico bidclico de 9 miembros que contiene 1,2 o 3 atomos de nitrogeno que esta no sustituido o monosustituido con alcoxi(C1-4) o halogeno; y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4) o trifluorometilo;

o una sal del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que

R1 representa un grupo heteroarilo monodclico de 5 miembros que contiene 2 o 3 atomos de nitrogeno que esta, independientemente, mono o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6) y fluoroalquilo(C1-2);

o una sal del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

R2 representa trifluorometilo;

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que ademas es un compuesto de Formula (I^ta)

en la que

n representa el numero entero 1 o 2;

R1A representa hidrogeno, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2), alquil(C1-2)-carbonilo, hidroxialquilo(Ci-4), fluoroalquilo(C1-2), fenilo o heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre ox^geno, nitrogeno y azufre, y en el que el heteroarilo esta, independientemente, no sustituido o mono-sustituido con alquilo(C1-4);

R1B representa hidrogeno o alquilo(C1-4); y

R2 representa cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-4) o fluoroalquilo(C1-2);

o una sal del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que

R1A representa alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-2)-alquilo(C1-2), hidroxi-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo(C1-2); o una sal del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que

R1A representa alquilo(C1-4) o cicloalquilo(C3-6);

o una sal del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que

R1B representa hidrogeno;

o una sal del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que

R1B representa metilo;

o una sal del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que

R2 representa trifluorometilo;

o una sal del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

1-{(S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil

[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-4-[4-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetilpiperazin-1 -il}-etanona;

1-{(S)-4-[4-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2-benzoimidazol-1-il-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;

2-(5-fluoro-indol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metoxi-indol-1-il)-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoximetil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2-[3-(1-hidroxi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanona;

2-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-isopropil-[1.2.4] triazol-1-il)-etanona;

2- (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

o una sal del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

2- (3-etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1- il}-etanona;

2- (3-ciclopropil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroxi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1 -il}-etanona;

1-{(S)-2-hidroximetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1- il)-etanona;

o una sal del mismo.

13. Una composicion farmaceutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapeuticamente inerte.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, rechazo de trasplante, fibrosis, trastornos neurodegenerativos y cancer.