ES2710149T3 - Modulación de la solubilidad, la estabilidad, la absorción, el metabolismo y el perfil farmacocinético de los fármacos lipófilos por esteroles - Google Patents

Abstract

Una formulación oral para aumentar la absorción biológica del undecanoato de testosterona, comprendiendo la formulación: a) undecanoato de testosterona, b) un fitoesterol o éster de fitoesterol, y c) un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilización del undecanoato de testosterona, en la que el fitoesterol o el éster de fitoesterol proporciona una absorción biológica mejorada del undecanoato de testosterona, en comparación con la absorción del undecanoato de testosterona sin el fitoesterol o el éster de fitoesterol, y en la que la absorción biológica es la absorción linfática intestinal del undecanoato de testosterona.

Description

DESCRIPCION

Modulacion de la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y el perfil farmacocinetico de los farmacos lipofilos por esteroles

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a formulaciones orales para la administracion de un agente terapeutico, en la que la formulacion contiene uno o mas agentes terapeuticos, administrados con un esterol y, opcionalmente, un solubilizante y un potenciador, en la que las formulaciones proporcionan la modulacion de una o mas de: la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y el perfil farmacocinetico del agente terapeutico cuando se administra a un sujeto. La invencion tambien se refiere a metodos de fabricacion de las formulaciones.

Descripcion de la tecnica relacionada

La absorcion de farmacos es el proceso mediante el que un farmaco se transporta desde su sitio de administracion a la sangre, a traves del sistema porta o linfatico. La administracion oral de farmacos, como un tipo de administracion, es ventajosa porque proporciona una administracion facil, puede ser realizada por el paciente u otra persona, no es dolorosa para el paciente e implica un esfuerzo relativamente bajo. La absorcion de un farmaco administrado por via oral se produce a lo largo de todo el tracto gastrointestinal (GI), aunque la mayor parte de la absorcion de los farmacos se produce en el tracto GI inferior. Dicha absorcion puede producirse a traves de las vfas linfaticas porta y mesenterica.

La via porta implica el transporte del farmaco, a traves de la vena porta, al hngado. Muchos farmacos se metabolizan en el hngado. Esto puede dar lugar a una menor biodisponibilidad sistemica del farmaco a medida que el farmaco se metaboliza. Esta reduccion de la biodisponibilidad se denomina “efecto de primer paso". En otras palabras, cuanto mayor sea el efecto de primer paso, menor sera la cantidad de farmaco que llegara a la circulacion sistemica. Esto produce un aumento de las dosis del farmaco tomada por via oral para lograr los niveles deseados de eficacia. El metabolismo de un farmaco tambien puede ocurrir en el tracto GI, y contribuye a la absorcion reducida o variable de dicho farmaco.

El sistema linfatico es una extensa red de drenaje que se extiende por todo el cuerpo. Oscurece el sistema de circulacion de la sangre, y sus funciones incluyen el transporte de componentes lfquidos de la sangre que han pasado al espacio intersticial desde los capilares del sistema circulatorio. Los vasos linfaticos intestinales tambien desempenan un papel esencial en la absorcion de los productos de la digestion de lfpidos, por ejemplo, acidos grasos de cadena larga y vitaminas liposolubles. Si la via linfatica puede optimizarse o seleccionarse para reducir la absorcion de farmacos y la absorcion a traves de la via porta, entonces, el primer efecto de paso puede reducirse o evitarse correspondientemente, mejorando la biodisponibilidad del farmaco. Los farmacos tambien son metabolizados en el tracto GI por las enzimas presentes en la capa del borde en cepillo o se secretan en el tracto GI. La cantidad del farmaco disponible para la absorcion se ve asf afectada por la susceptibilidad del farmaco hacia estas enzimas metabolizadoras. El acceso de las enzimas al farmaco se puede modular usando excipientes que protegen preferentemente al farmaco. El inventor ha descubierto que los esteroles reducen al mmimo la degradacion qmmica y enzimatica de los farmacos en el tracto GI y, por lo tanto, aumentan la cantidad de farmaco disponible para la absorcion. Esto conduce a dosis mas bajas de farmacos lipofilos y a la modulacion del perfil de efectos secundarios de la dosis eficaz.

La mala hidrosolubilidad es un importante obstaculo para la absorcion del farmaco. Aproximadamente el 40 % de los farmacos en todo el mundo son insolubles en agua y, por lo tanto, son diffciles de formular. Desde 1995, el 90 % de los farmacos lanzados al mercado tienen una solubilidad limitada y/o una baja permeabilidad (Conners, R. D. y Elder, E. J., Drug Deliv. Tech. 2004, vol. 4, n.° 8, pag. 1-11; Giliyar, C., et al., Drug Deliv. Tech., 2006, vol. 6, n.° 1, pag. 57­ 63). Mejorar la solubilidad beneficiara a pacientes y a consumidores al hacer que los compuestos previamente mal absorbidos sean mas biodisponibles y, por lo tanto, mas eficaces para una dosis dada. En primer lugar, la mala hidrosolubilidad puede limitar el tipo de formulacion disponible para un compuesto bioactivo. Los farmacos poco solubles pueden tener que disolverse en aceites para que puedan incorporarse en una capsula. En segundo lugar, es probable que los compuestos poco solubles tengan una biodisponibilidad limitada porque, una vez en el organismo, no permanecen en solucion en el sitio de accion. Esto produce una menor absorcion y una eficacia reducida. Para contrarrestar esto, a menudo es necesaria la administracion de dosis mas altas. Sin embargo, las dosis mas altas pueden conducir a un aumento de los efectos secundarios.

Por lo tanto, la ciencia de la administracion de farmacos requiere la consideracion de una serie de factores al evaluar la absorcion de un farmaco, tal como el tipo y la via de transporte, las propiedades del farmaco, incluyendo su susceptibilidad a la degradacion/al metabolismo, la formulacion mediante la que se administra el farmaco, la concentracion y las cantidades de farmaco, la baja hidrosolubilidad y cualquier factor inhibidor.

La administracion a traves del sistema linfatico intestinal proporciona ventajas tales como evitar el metabolismo hepatico de primer paso y el potencial de dirigirse a estados patologicos espedficos que se propagan a traves del sistema linfatico, por ejemplo, ciertos canceres y el VIH.

Se han realizado diversos estudios con respecto a la optimizacion de la administracion, la absorcion y la biodisponibilidad de los farmacos.

La mayona de los enfoques de formulacion para mejorar la biodisponibilidad de los farmacos altamente lipofilos, insolubles en agua, se basan en tecnologfas de reduccion del tamano de partfcula (por ejemplo, micronizacion, generacion de nanopartfculas) para aumentar la velocidad de disolucion del farmaco y/o lograr la disolucion transitoria, o tecnologfas para lograr una solubilizacion sostenida del farmaco, tal como la complejacion o el uso de sistemas de administracion basados en lfpidos.

Las tecnologfas de reduccion del tamano de partfcula no suelen lograr superar las limitaciones de la biodisponibilidad, y producen un gran efecto de la comida, es decir, una exposicion mucho mayor en estado de alimentacion que en estado de ayunas, lo que puede conducir a una mayor sensibilidad del perfil farmacocinetico al contenido de grasa de las comidas y al momento de la administracion de los alimentos. Estas tecnologfas convencionales de mejora de la disolucion y de solubilizacion transitoria no mejoran el transporte a traves de la capa de agua (o lfmite) sin agitacion (UWL), que separa la fase de lfquido de la luz del intestino delgado de la membrana del borde en cepillo de los enterocitos. Para muchos farmacos poco solubles, este transporte a traves de la UWL representa la etapa dominante que limita la velocidad para la absorcion del farmaco.

Un enfoque ampliamente utilizado para lograr una solubilizacion sostenida y superar la baja biodisponibilidad en estado de ayunas de los farmacos lipofilos es utilizar soluciones en vehnculos lipfdicos que contienen tensioactivos que constituyen un sistema de administracion de farmacos autoemulsionantes (SEDDS), para efectuar una emulsificacion espontanea tras el contacto de los lfpidos con los fluidos del tracto GI. Si se forman microemulsiones, estas se conocen como sistemas de administracion de farmacos automicroemulsificantes (SMEDDS). Los SEDDS producen emulsiones blancas opacas con tamanos de gota de los lfpidos de aproximadamente 100 nm, mientras que los SMEDDS forman microemulsiones transparentes con un tamano de gota inferior a 50 nm (Gursoy et al., Biomed Pharmacother 2004: 58(3): 173-182).

Los SEDDS y SMEDDS forman micelas tras la dilucion, y son muy adecuados para proporcionar la solubilizacion sostenida in vivo y el transporte rapido a traves de la UWL. Las ventajas de los SEDDS/SMEDDS incluyen una absorcion rapida, una menor dosis eficaz, una absorcion menos variable y efectos mmimos o nulos de la comida. Por ejemplo, en comparacion con la emulsion en bruto (Sandimmune®), se demostro que una formulacion de SMEDDS de Ciclosporina (Neoral®) aumenta la biodisponibilidad en estado de ayunas, disminuye el efecto de la comida, aumenta la linealidad de la dosis y reduce la variabilidad en las exposiciones (Perlman et al., Int J Pharm, 15-22, 2008).

El mecanismo principal mediante el que las formulaciones de farmacos basadas en lfpidos mejoran la solubilizacion de los farmacos dentro del tracto GI es mediante la presentacion en forma de una formulacion disuelta (evitando asf las limitaciones del estado solido) y mediante cambios inducidos en el caracter del entorno GI, de manera que se potencien las interacciones entre soluto y disolvente y la solubilidad del farmaco.

La presencia de comida dentro del tracto GI siempre se ha considerado una barrera para la absorcion, lo que conduce a sugerir que los farmacos deben tomarse con el estomago vacfo. Sin embargo, Sin embargo, actualmente se acepta que la interaccion entre comida y farmaco debe examinarse de forma individual. El caracter y la magnitud del efecto de la comida en la biodisponibilidad depende del farmaco, de la dosis, de la naturaleza de la formulacion, del tamano y de la composicion de la comida, asf como de la relacion temporal entre la ingesta de alimentos y la administracion del farmaco. (Wagner, J. G. Hosp. Practice 1977, 12, 119-27; Welling, P. G., Postgrad. Med. 1977, 62, 73-82; Melander, A., Wld. Rev. Nutr. Diet. 1984, 43, 34-44; Welling, P. G., Clin. Pharmacokinet. 1984, 9, 404-434; Welling, P. G., Pharmacol Ther. 1989, 43, 425-44.). En general, la absorcion posprandial alterada depende de los cambios asociados con la conversion del estado de ayunas al estado alimentado. Los cambios debidos a (i) la secrecion de acido gastrico y bilis, y los fluidos pancreaticos, (ii) la modificacion de los patrones de motilidad gastrica e intestinal; e (iii) las alteraciones en la sangre visceral y el flujo linfatico tienen el impacto mas significativo en la absorcion. Ademas, la composicion y la cantidad del alimento ingerido pueden tener un efecto en la absorcion de un farmaco, por ejemplo, una comida que tenga un contenido importante de lfpidos puede disolver un farmaco en mayor medida que en el estado de ayunas, aumentando asf la absorcion. La revision de la bibliograffa realizada por William N. Charman et. al., demuestra que suele haber una base fisicoqmmica para la biodisponibilidad alterada cuando los farmacos se administran postprandialmente (William N. Charman et. al., J. Pharm Sci. 1997, 86, 269-82; Porter, C. J. H., et.al., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 231-248). Charman et al. propusieron que los farmacos candidatos para el transporte linfatico debenan tener log p > 5 y, ademas, una solubilidad de trigliceridos > 50 mg/ml. La importancia de la liposolubilidad se ilustro mediante una comparacion del transporte linfatico de DDT (log p de 6,19) con hexaclorobenceno (HCB) (log p de 6,53). Si bien ambos compuestos tienen valores de log p similares, la diferencia en el transporte linfatico en la administracion de acido oleico, 33,5 % de la dosis en el caso de DDT y 2,3 % con HCB, se atribuyo a la diferencia de 13 veces en la liposolubilidad. Una publicacion reciente presento datos que refutan el requisito establecido anteriormente de solubilidad de trigliceridos a > 50 mg/ml para mejorar la absorcion linfatica (Natalie L. Trevaskis et. al., Pharm Res. 2010, 27, 878-893).

Los farmacos que muestran un fuerte efecto de la comida normalmente muestran una biodisponibilidad altamente variable entre sujetos y/o dentro de cada sujeto. Como resultado de ello, se requiere el cumplimiento activo del paciente para garantizar la administracion adecuada de los farmacos.

La testosterona es uno de los androgenos mas importantes sintetizados en el organismo. Se forma principalmente en los testfculos y, en pequenas cantidades, en las glandulas suprarrenales y, en las mujeres, en los ovarios. En los varones, la testosterona es responsable del desarrollo de las caractensticas masculinas durante la maduracion fetal, neonatal y puberal y, por ultimo, de lograr el fenotipo masculino y de las funciones dependientes de los androgenos (por ejemplo, la espermatogenesis). La testosterona ejerce una accion anabolica proteica (en musculos, huesos, hematopoyesis, rinones e tngado)) (E. Mutschler, "Arzneimittelwirkungen" [Accionese farmacologicas], 6a edicion, pag.

334--337, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh [editorial], Stuttgart, 1991).

Los productos de testosterona que se encuentran actualmente en el mercado utilizan las vfas de administracion oral, parenteral, intramuscular, transdermica, sublingual y/o bucal. La testosterona es metabolizada rapidamente por el hfgado. La administracion oral y transdermica es particularmente desafiante, porque la testosterona es metabolizada por la enzima 5-alfa reductasa en la piel o la capa de borde en cepillo GI a dihidrotestosterona, lo que produce niveles suprafisiologicos de DHT. La semivida en plasma de la testosterona es corta, es decir, de aproximadamente 10 a 30 minutos. (Auterhoff, H., et al., "Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie" [Libro de texto de Qmmica farmaceutica], 12a ed., pag. 570-573, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh [editorial], Stuttgart, 1991). La testosterona es metabolizada rapidamente por el tngado a DHT y otros metabolitos. Para lograr un nivel en suero fisiologico, se necesita la administracion oral de 400 mg de testosterona (S. G. Johnson, et al., “Therapeutic effectiveness of oral testosterone”, Lancet 2:1974, 1473-1475).

Para prolongar la accion de la testosterona, se han desarrollado esteres de testosterona con longitud de cadena variable (propionato de testosterona, enantato de testosterona, undecanoato de testosterona, etc.) para la inyeccion intramuscular en forma de una solucion o suspension oleosa. Se sabe que, en contacto con los fluidos corporales, estos esteres se hidrolizaran lentamente bajo la accion de las esterasas, liberando asf la testosterona farmacologicamente activa. Ya se ha descrito la influencia del tipo de ester en el crecimiento del peine del capon tras la inyeccion im (Meier, R. y Tschopp, E., Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol. 226:1955, 532).

Una forma de dosificacion de undecanoato de testosterona actualmente en desarrollo clmico en Estados Unidos se conoce en el mercado como Aveed® (Nebido® fuera de Estados Unidos), y contiene 250 mg/ml de undecanoato de testosterona en aceite de ricino. Las administraciones de 2, 3 o 4 ml de la formulacion (500, 750, 1000 mg de UT) mediante inyeccion im demostraron irritacion en el lugar de la inyeccion, embolia pulmonar por aceite y/o reacciones anafilacticas por inyeccion. En el extranjero, la formulacion (1.000 mg de UT en 4 ml; otros ingredientes: aceite de ricino y benzoato de bencilo) se ha aprobado para su uso en varios pafses, y el regimen de administracion recomendado es de 1.000 mg de administracion inicial, una segunda dosis opcional de 1.000 mg tan pronto como 6 semanas, luego 1.000 mg cada 10-14 semanas despues.

Los preparados orales de androgenos son raros. La solicitud de patente de EE.UU. n.° 2008/0317844 describe una formulacion de SEDDS de palmitato de testosterona (PT). El PT, una vez absorbido, se hidroliza lentamente prolongando la circulacion del PT y, por consiguiente, las formulaciones de T. SEDDS que comprenden el PT tienen una semivida de T de aproximadamente 8-9 horas. En comparacion, la semivida de T es de aproximadamente 10­ 30 minutos y la de UT es de aproximadamente 1,5 horas. La solicitud de patente de EE.UU. n.° 2010/0173882 describe formulaciones de liberacion retardada de undecanoato de testosterona (UT) que reducen la Cmax en 5-15 % con respecto a la Cmax de una formulacion de liberacion inmediata de Andriol® Testocaps® a la misma dosis (patente de EE.UU. N.° 7.138.389; publicacion de solicitud de patente de EE.UU. n.° 2009/0075961; publicacion de solicitud de patente de EE.UU. n.° 2008/0305177).

La solicitud de patente de EE.UU. n.° 2005/0287203 describe una formulacion de aceite de ricino de undecanoato de testosterona en un vehnculo lfquido farmaceuticamente aceptable, caracterizada porque el vehnculo lfquido comprende al menos el 50 % en peso de aceite de ricino. La formulacion tambien contiene un tensioactivo lipofilo tal como Lauroglycol™ al 35 %. La formulacion final contiene el 53 % p/p de aceite de ricino, el 35 % de lauroglicol™ y el 12 % de undecanoato de testosterona. Esta formulacion se comercializa actualmente en Europa y en mas de 86 pafses como Andriol® Testocaps®. Una formulacion anterior que contema undecanoato de testosterona en acido oleico se comercializa con diferentes nombres comerciales en diferentes pafses, por ejemplo, Andriol® o Restandol®. Andriol®, Restandol® o Andriol® Testocaps® se proporciona como una formulacion de capsulas de gelatina blanda que contienen 40 mg de UT.

Para lograr y mantener niveles aceptables de testosterona en sangre, se deben administrar 3-4 de dichas capsulas (Andriol® Testocaps®) diariamente. Una pauta que incluye un numero tan alto de administraciones separadas no es muy adecuada para el uso practico del UT como un producto aceptable de la terapia de reemplazo hormonal (TRH), y aun menos practico para el uso de la anticoncepcion masculina. Tantas administraciones separadas del farmaco dan lugar a niveles en suero variables y a efectos secundarios gastrointestinales. Estos efectos pueden dificultar la terapia de reemplazo a largo plazo (A. M. Matsumoto: “Hormonal therapy of male hypogonadism”, Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 23:1994, 857-875).

Otras vfas de administracion de androgenos (parenteral, intramuscular, transdermica, nasal, sublingual, bucal, subcutanea) han sido estudiadas por varios grupos de investigacion (por ejemplo, por N. A. Mazer, W. E. Reiber, J. F. Moellmer, A. W. Meikle, J. D. Stringham, S. W. Sanders, K. G. Tollman y W. D. Odell, “Enhanced transdermal delivery of testosterone: A new physiological approach for androgen replacement in hypogonadal men”, J. Control!. Rel.

19:1992, 347-362).

Los inconvenientes de las terapias mencionadas anteriormente son los siguientes: 1) las terapias pueden tener un efecto demasiado corto en el nivel de testosterona sistemica, con una rapida disminucion en el nivel poco despues de un aumento debido a una administracion oral; 2) la falta de control de cada tiempo de la accion de la testosterona en las terapias (en el caso de la inyeccion im de esteres de testosterona) debido a la incapacidad de cambiar el nivel de testosterona establecido constantemente durante un largo penodo de tiempo (de dfas a semanas o meses); 3) la presencia de un efecto de la comida significativo tras la administracion oral; 4) la elevacion de los niveles de DHT por encima de los niveles fisiologicos normales debido al metabolismo de la testosterona y sus esteres en organos con alta actividad de 5-a-reductasa; y 5) cuando las terapias estan en forma de gel, pueden ser peligrosas para los ninos u otros individuos, por ejemplo, cuando un tercero entra en contacto con la piel tras la administracion topica. La FDA ha emitido recientemente una advertencia de recuadro negro para todos los productos dermicos de gel de testosterona.

El documento WO 2006/084312 se refiere a un metodo para potenciar el crecimiento capilar que comprende la aplicacion topica en la zona cutanea en la que se trata o previene la perdida de una composicion que comprende un androgeno seleccionado del grupo que consiste en testosterona y sus esteres farmaceuticamente aceptables, y un vetnculo que comprende un disolvente volatil. La invencion tambien se refiere a una composicion topica para potenciar el crecimiento del cabello. Markowitz J. S. et al. (“Mulitple doses of saw palmetto (Serenoa repens) did not alter cytorchrome P4502D6 and 3A4 activity in normal volunteers”, Clin Pharm & Therap, Dec 2003, 536-542) encontraron que es improbable que los extractos de palma enana americana a las dosis generalmente recomendadas alteren la disposicion de los farmacos administrados conjuntamente. El documento US 2003/0203043 se refiere a composiciones y a metodos relacionados con la administracion de astas de ciervo, uno o mas precursores de nor-testosterona y uno o mas precursores de testosterona, para aumentar los niveles de testosterona, tratar la disfuncion sexual, mejorar la funcion sexual, mejorar la energfa, mejorar la sensacion de bienestar y aumentar la masa muscular en los varones. El documento US 2003/0203043 tambien proporciona inhibidores de las enzimas aromatasa y/o 5-alfa reductasa, para respaldar los niveles de testosterona y evitar metabolitos no deseados. El documento WO 2006/113505 presenta un sistema de administracion de farmacos para la administracion oral de farmacos hidrofobos con absorcion mejorada y prolongada, y se desvelan mejores farmacocineticas, centradas en el palmitato de testosterona. El documento WO 2005/051290 describe una composicion que contiene un esterol vegetal o estanol vegetal, o sus esteres de acidos grasos, y un emulsionante para el tratamiento de afecciones que estan relacionadas con el aumento de la dihidrotestosterona. El documento US 7.138.389 (US 2005176692) desvela metodos para tratar a un sujeto mairnfero que necesita terapia con androgenos administrando por via oral al sujeto testosterona, un ester de testosterona o un precursor de testosterona en un vetnculo de aceite y administrando al sujeto un modulador tal como finasterida o dutasterida, que aumenta la biodisponibilidad de la testosterona en el sujeto. Por consiguiente, la tecnica sigue buscando mejoras en los metodos de administracion de farmacos que logran la modulacion de la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y/o el perfil farmacocinetico de los agentes terapeuticos administrados a un sujeto. En particular, son muy deseables las formulaciones mejoradas para la administracion oral y parenteral de androgenos.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a una formulacion oral que logra la modulacion de la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y/o el perfil farmacocinetico del undecanoato de testosterona cuando se administra a un sujeto, formulacion que comprende undecanoato de testosterona, un fitoesterol o ester de fitoesterol, y un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del undecanoato de testosterona, en la que el fitoesterol o el ester de fitoesterol proporciona una absorcion biologica mejorada del undecanoato de testosterona, en comparacion con la absorcion del undecanoato de testosterona sin el fitoesterol o el ester de fitoesterol, y en la que la absorcion biologica es la absorcion linfatica intestinal de undecanoato de testosterona.

En un aspecto, la invencion se refiere a un metodo para mejorar la absorcion biologica del undecanoato de testosterona, que comprende combinar: a) un fitoesterol o un ester de fitoesterol; b) un agente solubilizante sin esterol; c) un agente potenciador; y undecanoato de testosterona en una composicion oral, en el que la composicion es eficaz para mejorar la absorcion biologica del undecanoato de testosterona, en comparacion con el undecanoato de testosterona en ausencia de a) un fitoesterol o ester de fitoesterol; b) un agente solubilizante sin esterol; y c) un agente potenciador, en el que la absorcion biologica es la absorcion linfatica intestinal del undecanoato de testosterona.

En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion oral para su uso en el tratamiento de una afeccion que comprenda deficiencia de testosterona, en la que dicha composicion comprende undecanoato de testosterona, un fitoesterol o ester de fitoesterol, un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del undecanoato de testosterona, y un agente potenciador eficaz para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona, y siendo la composicion eficaz para mejorar la absorcion linfatica intestinal del undecanoato de testosterona.

En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion oral para su uso en un metodo para mantener o controlar niveles fisiologicos de testosterona y DHT en un sujeto que necesita un reemplazo de testosterona, comprendiendo dicha composicion undecanoato de testosterona, un fitoesterol o ester de fitoesterol, un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del undecanoato de testosterona, y un agente potenciador eficaz para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona, siendo el metodo eficaz para administrar el undecanoato de testosterona al sujeto para lograr en el sujeto un nivel de testosterona de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1.100 ng/dl y un nivel de DHT de aproximadamente 30 ng/dl a aproximadamente 300 ng/dl, y en el que la absorcion biologica es la absorcion linfatica intestinal del undecanoato de testosterona.

Otros aspectos, caractensticas y realizaciones de la invencion se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripcion de los dibujos

La FIG. 1 es un diagrama de flujo del proceso usado para la obtencion de las formulaciones de la invencion (Tabla 20), como se describe en el Ejemplo 8.

La FIG. 2 muestra las curvas de disolucion de las formulaciones de undecanoato de testosterona 9 (Tabla 2), 51, 53 y 55 (Tabla 20), en comparacion con los preparados conocidos que se describen en el Ejemplo 1 del documento US2010/0173882.

La FIG. 3 muestra las curvas de disolucion de las formulaciones de undecanoato de testosterona 17 (Tabla 5), 28 (Tabla 10), 39 (Tabla 14), 56, 57 (Tabla 27) y 58 (Tabla 21).

FIG. 4 muestra las curvas de disolucion del undecanoato de testosterona de las formulaciones 59, 60 y 61 (Tabla 22).

La FIG. 5A es un perfil farmacocinetico medio del undecanoato de testosterona resultante de los tratamientos A a F descritos en la Tabla 23 administrado a 4 perros Beagle tras la ingestion de una comida rica en grasas. La FIG.

5B es el perfil farmacocinetico medio de la testosterona para los mismos tratamientos A-F.

FIG. 6 muestra la concentracion media de testosterona en perros Beagle a quienes se administraron 80 mg de undecanoato de testosterona en las Formulaciones 54 y 52 (Tabla 20). Los valores son los valores medios obtenidos de un solo grupo de 4 perros. Los fitoesteroles (400 mg) se administraron conjuntamente en ambas ocasiones.

La FIG. 7 muestra el perfil de concentracion media de testosterona y DHT en 4 perros Beagle a quienes se administraron 80 mg de undecanoato de testosterona en la formulacion 52 (Tabla 20), con y sin 5 mg de finasterida. Los fitoesteroles (400 mg) se administraron conjuntamente en ambas ocasiones.

La FIG. 8 muestra el perfil de concentracion media de testosterona y DHT en 4 perros Beagle a quienes se administraron 80 mg de undecanoato de testosterona en la formulacion 52 (Tabla 20), con y sin 0,5 mg de dutasterida. Los fitoesteroles (400 mg) se administraron conjuntamente en ambas ocasiones.

La FIG. 9 muestra el perfil de concentracion media de testosterona en tres grupos de perros Beagle (4 por grupo) a quienes se administraron 80 mg de undecanoato de testosterona en la formulacion 52 (Tabla 20) y 400 u 800 mg de fitoesteroles.

La FIG. 10 muestra las exposiciones medias de testosterona y DHT (ng-h/ml) para un estudio de 6 tratamientos G-L, conteniendo cada uno 80 mg de UT, como se proporciona en el Ejemplo 5.

La FIG. 11 muestra las proporciones de DHT/T para 4 perros Beagle a quienes se administraron tres tratamientos, cada uno de los cuales contema 80 mg de UT, como se proporciona en el Ejemplo 5. Todos los tratamientos se administraron conjuntamente con 400 mg de fitoesteroles.

La FIG. 12 muestra las concentraciones medias pronosticadas de testosterona y DHT en seres humanos resultantes de la dosificacion con los Tratamientos I, K y L, como se describe en la Tabla 24.

Descripcion detallada de la invencion y de las realizaciones preferidas de la misma

La presente invencion se refiere a una formulacion oral para administracion de farmacos que implica la modulacion de la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y/o el perfil farmacocinetico del undecanoato de testosterona cuando se administra a un sujeto que lo necesita.

Cabe destacar que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", “una”, "el" y “la” incluyen las referencias en plural salvo que el contexto indique claramente otra cosa.

Las composiciones de la invencion, en diversas realizaciones, proporcionan formulaciones eficaces para la administracion oral de undecanoato de testosterona como agente terapeutico.

Los androgenos tienen diversos efectos en muchos tejidos. Estudios recientes han comenzado a dilucidar los mecanismos de sus efectos anabolicos. La comprension mecanica esta conduciendo a un aumento en la utilidad clmica para muchos estados patologicos. La indicacion mas fuerte para el uso de androgenos es la terapia de reemplazo en varones hipogonadales para mantener la funcion sexual y la libido, la fuerza muscular y prevenir el desarrollo de la osteoporosis. Otro uso es para la estimulacion de la eritropoyesis en la afeccion de supresion de la medula osea, tal como la anemia aplasica.

A medida que los varones envejecen, las concentraciones de testosterona se reducen, y se ha desarrollado un interes considerable en el uso de dosis fisiologicas de testosterona para devolver las concentraciones al nivel de los varones jovenes. La administracion de testosterona aumenta la smtesis de protemas musculares, la fuerza muscular, mejora el estado de animo y la calidad de vida en los varones de edad avanzada. Tambien hay un interes considerable en el uso de androgenos como terapia de reemplazo en mujeres posmenopausicas, y los beneficios de la mejora de la fuerza muscular, la sexualidad y la libido son convincentes en este grupo de mujeres.

Los androgenos tambien han mostrado utilidad clmica en el tratamiento de los smdromes de desgaste muscular. En los varones con smdrome de desgaste por SIDA, hubo una relacion directa entre la perdida de masa corporal magra y el grado de hipogonadismo presente en la enfermedad. El reemplazo de testosterona en varones y mujeres con smdrome de desgaste por SIDA aumenta la ganancia de peso en esta afeccion debilitante. Los androgenos tambien han mostrado efectos anabolicos sobre la distrofia muscular, el smdrome metabolico y la enfermedad de Alzheimer (Diab. Nutr. Metab. 12:339-343, 1999).

Las formulaciones que contienen androgenos son, por lo tanto, de interes en los preparados para la anticoncepcion masculina y la TRH masculina (terapia de reemplazo hormonal). Los androgenos tambien pueden usarse en la mujer, por ejemplo, como terapia de reemplazo de androgenos en mujeres posmenopausicas. Los androgenos se pueden usar particularmente como un reemplazo o un suplemento de la testosterona endogena. Por lo tanto, por ejemplo, en la TRH masculina, el androgeno se administra para aliviar los efectos no deseados de la deficiencia (parcial) de androgenos, incluyendo, pero sin limitacion, efectos sobre la densidad mineral osea, cambios en la composicion corporal, reduccion de los intereses sexuales y la disfuncion erectil. En una realizacion, la invencion proporciona formulaciones que contienen undecanoato de testosterona utiles para la administracion de UT a un sujeto que necesita dicha administracion. De acuerdo con la invencion, el agente terapeutico es undecanoato de testosterona.

Como se usa en el presente documento, las referencias a las cantidades de agentes terapeuticos como porcentaje en peso de una formulacion pueden hacerse como equivalentes a T. Para los fines de dichos calculos con respecto a los esteres de testosterona, se observa que 100 mg de T son equivalentes a 139 mg de enantato de testosterona, 158 mg de undecanoato de testosterona, 143 mg de cipionato de testosterona y 183 mg de palmitato de testosterona. Las cantidades de agentes terapeuticos incluidos en las formulaciones de la invencion pueden ajustarse proporcionalmente, en relacion con la testosterona.

La invencion aborda el problema de proporcionar una formulacion de androgeno activa por via oral que se absorba bien en el cuerpo humano. Ha sido bien establecido mediante estudios en perros (Shackleford J. Pharmacol. y Exp. Ther., 925-933, 2003) y en seres humanos que el undecanoato de testosterona se absorbe casi exclusivamente a traves de los vasos linfaticos intestinales (Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374,1975; Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976), omitiendo asf el metabolismo hepatico. En particular, la invencion proporciona formulaciones SEDDS de undecanoato de testosterona que contienen fitoesteroles que mejoran la absorcion linfatica del UT en del aproximadamente 10 % al aproximadamente 300 % frente a los productos comerciales actuales, Andriol® Testocaps®, y formulaciones SEDDS conocidas (solicitud de patente de e E.UU. n.° 2008/0317844; solicitud de patente de EE.UU. n.° 2010/0173882). La invencion tambien proporciona una formulacion de UT que tiene una mayor resistencia que las formulaciones de UT conocidas en la actualidad. Una realizacion de la presente invencion tambien contempla una formulacion que libera el agente terapeutico en el sistema del paciente a niveles fisiologicamente eficaces, durante un penodo de hasta 12 horas. Preferentemente, la formulacion libera el agente terapeutico en el sistema del paciente a niveles fisiologicamente eficaces durante un penodo de hasta 24 horas.

La administracion oral de hormonas tales como la testosterona o el estrogeno ha demostrado ser un reto. En general, la testosterona se administra por ingestion oral en una forma unida como undecanoato de testosterona, metiltestosterona o complejo de ciclodextrina de testosterona, para evitar el efecto de primer paso. Cuando se administra en un regimen de terapia de reemplazo hormonal, se desea tener propiedades de liberacion sostenida, sin embargo, estas formas de testosterona deben tomarse varias veces al dfa.

Era una creencia general que la testosterona en sf no podfa administrate por ingestion oral. De acuerdo con “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 10a ed., de Goodman y Gilman, la administracion oral de testosterona conduce a la absorcion en la circulacion hepatica, pero produce un metabolismo rapido en el fngado. Por lo tanto, la ingestion oral es ineficaz en la administracion sistemica de la testosterona. Sin embargo, algunos investigadores han investigado aun mas la administracion oral de la testosterona.

Svend Johnsen et al., en la publicacion titulada "Therapeutic Effectiveness of Oral Testosterone", (Johnsen et al., Lancet, 1974, 21;2(7895):1473-5) describieron una administracion oral de 200 mg de testosterona micronizada, con un tamano de partfcula en el intervalo de 2 a 5 micrometros, a cuatro pacientes sin funcion testicular. Se descubrio que, durante un penodo de aproximadamente 5 a 7 horas, la testosterona en suero total del paciente estaba en el intervalo de aproximadamente 300 a 900 ng/dl. Johnsen et al. recomienda 200 mg de testosterona administrada dos veces al dfa. Sin embargo, Johnsen et al. no abordo la mejora de las propiedades farmacocineticas de la testosterona para administrar la dosis solo una vez al dfa.

Marie F0gh et al., en la publicacion titulada "Serum-Testosterone During Oral Administration of Testosterone in Hypogonadal Men and Transsexual Women", (F0gh et al., Acta. Endocrinol. (Copenhage), 1978, 87(3):643-9) describieron una administracion oral de 200 mg de testosterona micronizada dos veces al dfa. Las dos dosis proporcionaron testosterona en suero total en el intervalo normal durante mas de aproximadamente 12 horas. Una sola dosis de 200 mg de testosterona administrada por via oral con un tamano de partfcula en el intervalo de aproximadamente 125-400 micrometres proporciono una testosterona en suero total en el intervalo normal de aproximadamente 5 a 7 horas. En vista de las grandes dosis necesarias para mantener los niveles en suero deseados de testosterona y los posibles efectos secundarios de dichas dosis, F0gh et al. recomendaron no administrar testosterona por via oral.

P. R. Daggett et al., en el artreulo titulado "Oral Testosterone, a Reappraisal", (Daggett, et al., Horm Res. 1978, 9(3):121-9) describieron una administracion oral de 200 mg de testosterona micronizada dos veces al dfa. La dosis proporciono un efecto de doble maximo, con un nivel deseado de testosterona en suero durante 4 horas para cada maximo. Daggett et al. encontraron que la administracion de testosterona oral era "inadecuada para el uso rutinario".

Nieschlag et al., en la publicacion titulada "Influence of Sex, Testicular Development and Liver Function on the Bioavailability of Oral Testosterone", (Nieschlag et al., Eur. J. Clin. Invest. 1977, 7(2):145-7) describieron la administracion oral de 63 mg de testosterona en aceite de araquis a varones con hipogonadismo. El nivel en suero de testosterona aumento hasta el nivel deseado durante un penodo de aproximadamente 1 a 2 horas. Nieschlag et al. declare que la testosterona oral "debe considerarse con precaucion, ya que se necesitanan dosis mas altas de testosterona para superar la capacidad de desarrollo del fngado para metabolizar la testosterona".

En el contexto de un consenso general de que la testosterona no puede administrarse de manera eficaz por via oral, ninguna de las referencias anteriores analiza la posibilidad de proporcionar propiedades de liberacion sostenida o combinar testosterona con un ester de testosterona para modular el perfil de liberacion.

La "liberacion modificada", como se usa en el presente documento, se refiere, en general, a la liberacion de un farmaco que difiere de la liberacion inmediata del farmaco en las mismas condiciones a traves de la misma via de administracion. La liberacion modificada puede incluir cada una de la liberacion inmediata, la liberacion sostenida y la liberacion diferida. "Liberacion sostenida", como se usa en el presente documento, en general, se refiere a la liberacion de un farmaco mediante el que el nivel de farmaco disponible para el paciente se mantiene en algun nivel durante un penodo de tiempo deseado. Se usa una variedad de metodos y formulaciones para proporcionar la liberacion sostenida de farmacos. Los metodos de liberacion sostenida se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.° 5.567.439.

En una realizacion de la invencion, el nivel deseado resultante de testosterona en suero total en un sujeto esta en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl en un varon y en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 110 ng/dl en una mujer. Una formulacion de la presente invencion, con undecanoato de testosterona como agente terapeutico, administra el nivel deseado de testosterona en suero durante un penodo de tiempo mmimo de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas. Tras la administracion de una formulacion de la invencion con undecanoato de testosterona como agente terapeutico, el nivel deseado de testosterona en suero puede mantenerse durante mas de 12 horas. En una realizacion adicional, el nivel deseado de testosterona en suero puede mantenerse durante aproximadamente 24 horas.

En formulaciones ilustrativas de la invencion, la formulacion esta disenada para la administracion tres veces al dfa, dos veces al dfa o una vez al dfa. La administracion de una formulacion de la invencion puede realizarse mediante cualquier regimen que alcance el nivel resultante deseado de testosterona en suero total en el sujeto diana.

La formulacion y los metodos de la presente invencion proporcionan la capacidad de administrar testosterona y/o ester de testosterona en combinacion con esteroles y/o esteres de esterol para lograr mejores propiedades de liberacion sostenida, como se describe de manera mas completa en el presente documento. La administracion es una administracion oral.

Como se describe en detalle anteriormente, la baja biodisponibilidad de un agente terapeutico causada por el alto efecto de primer paso en el fugado puede reducirse optimizando la absorcion linfatica del agente terapeutico. La presente invencion permite la mejora de la absorcion linfatica de los esteres de testosterona y/o una combinacion de testosterona con esteres de testosterona, mediante formulaciones que incluyen esteroles. En una realizacion, los esteroles son fitoesteroles. En el presente documento, se muestra que los esteroles, fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol modulan la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y el perfil farmacocinetico de los agentes terapeuticos que son lipofilos.

Como se usa en el presente documento, la "estabilidad" incluye la estabilidad tanto de la formulacion como del agente terapeutico, tanto antes de la administracion como despues de la administracion a un individuo. Una estabilidad mejorada antes de la administracion permite una vida util mas prolongada, un embalaje menos protector o un almacenamiento en entornos mas agresivos. Una estabilidad mejorada tras la administracion permite propiedades farmacocineticas mejoradas, tales como una mayor exposicion o una mayor duracion de la accion.

Los "esteroles", como se usan en el presente documento, incluyen todos los esteroles de plantas, animales y hongos. Los esteroles pueden ser puros o pueden ser una mezcla de esteroles. En una realizacion, el esterol es colesterol. En otra realizacion, el esterol es un "fitoesterol", un esterol vegetal o estanol, usado en el presente documento para referirse, en general, a esteroles derivados de plantas o estanoles derivados de plantas, fitoqmmicos que se anaden a los alimentos o suplementos. El uso del termino esteroles tambien incluye los esteres de esterol, de cualquiera de los esteroles derivados de plantas, de animales o de hongos. Los "esteres de esterol", como se usan en el presente documento, se refieren a esteroles o estanoles vegetales que se han esterificado creando un enlace ester entre un acido graso y el esterol o estanol. Los acidos grasos usados en la esterificacion son derivados de plantas, derivados de animales o derivados de hongos. La esterificacion se produce en las celulas intestinales y es tambien un proceso industrial. La esterificacion puede hacer que los esteroles y estanoles vegetales sean mas liposolubles, por lo que se incorporan facilmente a los alimentos que contienen grasa, incluyendo las margarinas y los aderezos para ensaladas. Los esteroles ilustrativos utiles en la invencion pueden incluir, aunque no de forma limitativa, fitoesteroles, colesterol, beta-sitoesterol y/o sitoestanol.

Antes de la presente invencion, era bien sabido que un estado alimentado o un estado de ayunas del sujeto podna interferir gravemente con la administracion de un agente terapeutico a ese sujeto. Como se ha descrito anteriormente, las interacciones entre los alimentos y los farmacos deben evaluarse individualmente.

El trabajo pionero de Borgstrom et al. (J. Clin Invest; 36:1521-1529, 1957) y Carey et al. (Am J Med; 49:590-598, 1970), asf como muchos otros, contribuyeron al hallazgo de que la micela mixta de acidos biliares (BAMM) en estado alimentado y la micela de acidos biliares (BA) en estado de ayunas constituyen el sistema tensioactivo endogeno que es responsable de la administracion o presentacion de farmacos extremadamente lipofilos a la region del borde en cepillo de enterocitos.

El colesterol con un ClogP (logP calculado) de 12 y una hidrosolubilidad de ~10 ng/ml se absorbe eficazmente desde el intestino mediante la presentacion de colesterol disuelto en las gotitas de BAMM a la mucosa del borde en cepillo de los enterocitos con la posterior transferencia de colision al glicocalix. Muchos otros compuestos extremadamente insolubles y lipofilos se absorben mas eficazmente en el estado alimentado en el que esta presente el BAMM. El sistema BAMM es mas eficaz que el sistema BA debido a la mayor concentracion micelar en el estado alimentado en comparacion con el estado de ayunas. Los fitoesteroles vegetales que estan presentes en los alimentos tienen ClogP y solubilidad similares, pero son ligeramente diferentes en la estructura de la cadena lateral, y desplazan un porcentaje significativo de colesterol del BAMM y reducen la absorcion del colesterol.

Por consiguiente, el presente inventor selecciono los esteroles para la investigacion que proporcionaba un efecto modulador sobre la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y/o perfil farmacocinetico de diversos farmacos lipofilos. El efecto modulador proporcionado por los esteroles en las formulaciones y los metodos de la invencion depende de la concentracion de los esteroles. En una determinada realizacion, los esteroles son fitoesteroles disueltos en una formulacion y/o administrados conjuntamente en forma de un solido con una formulacion. Dado que los fitoesteroles son de naturaleza muy lipofila (logP = 12), una alta concentracion de fitoesteroles suspendidos en formulaciones basadas en lfpidos se unen fuertemente a los farmacos lipofilos, lo que hace que el farmaco sea insoluble y no este disponible para la absorcion. Sin embargo, los fitoesteroles disueltos en la formulacion a base de lfpidos hasta la saturacion (del aproximadamente 1 % al aproximadamente 20 %) aumentan la solubilidad del farmaco lipofilo, y aumentan la biodisponibilidad. (Tablas 1-20 y FIG. 5 y 6).

En los estudios de efecto de los alimentos realizados hasta la fecha y en la grna emitida por las agencias reguladoras, se ha enfatizado en el contenido de grasa de la dieta y su influencia en la absorcion del farmaco. No se ha prestado atencion a los tipos de grasa (saturada, monoinsaturada, poliinsaturada, etc.) ni a la cantidad de colesterol o esteroles vegetales presentes en cada comida. Los aceites vegetales contienen una cantidad de esteroles que difieren del colesterol en que tienen grupos etilo o metilo, o insaturacion en la cadena lateral. Los predominantes (sitoesterol, estigmaesterol y campesterol) pueden estar presentes en las dietas occidentales en cantidades casi iguales al colesterol dietetico (Miettinen T. A., Tilvis R. S., Kesaniemi Y. A. Am J Epidemiol. 1990;131:20-31). El mas destacado es el p-sitoesterol, que difiere del colesterol en que tiene un grupo etilo en el atomo de carbono 24 de la cadena lateral.

A principios de la decada de los 50, se observo que la adicion de sitoesterol a la dieta de polios o conejos alimentados con colesterol reduda los niveles de colesterol en ambas especies e inhida la aterogenesis en esta ultima (Pollak O. J., Kritchevsky D. Monogr Atherosclerosis, 1981; 10:1-219). El sitoesterol o las mezclas de esteroles de soja se estudiaron ampliamente como agentes reductores del colesterol entre 1950 y 1960 (Lees A. M., Mok H. Y. I., Lees R. S., McCluskey M. A., Grundy S. M., “Atherosclerosis”, 1977; 28:325-338). Los preparados lograron reducir el colesterol en aproximadamente el 10 % (Vahouny G. V., Kritchevsky D. En: Spiller G. A., ed. Nutritional Pharmacology. Nueva York, NY: Alan R. Liss Inc; 1981:31-72.). El modo de accion parece implicar la inhibicion de la absorcion del colesterol, aunque los esteroles vegetales en sf mismos se absorben muy mal (Tilvis R. S., Miettinen T. A. Am J Clin Nutr., 1986; 43:92-97). Se cree que el mecanismo de inhibicion de la absorcion de colesterol es a traves de la cristalizacion y la coprecipitacion. La ingestion de 1 g de p sitoesterol redujo la absorcion del colesterol en un 42 % en una comida que contema 500 mg de colesterol (Mattson F. H., Grundy S. M., Crouse J. R. Am J Clin Nutr., 1982; 35:697-700). La disminucion del colesterol en plasma probablemente se debe a un aumento en la actividad del receptor de LDL. Sin embargo, la disminucion del colesterol en plasma es relativamente inferior a la disminucion de la absorcion, probablemente debido a un aumento compensatorio en la smtesis del colesterol.

En la decada de los 80, se demostro que el sitoestanol, un derivado saturado de sitoesterol 5-a, Redujo la absorcion intestinal del colesterol y colesterol en suero mas eficazmente que el sitoesterol y a dosis inferiores a las del sitoesterol. (Heinemann T, Leiss O, von Bergmann K., “Atherosclerosis”, 1986; 61:219-223). En un estudio reciente (Miettinen T. A., Puska P., Gylling H., Vanhanen H., Vartiainen E., New. Eng. J. Med., 1995; 333: 1308-1312) se interesterifico sitoestanol con margarina, y el producto resultante (de 1,9 a 2,6 g de sitoesterol al dfa) presento un efecto hipocolesterolemico en una poblacion con hipercolesteremia leve. La reduccion media de 1 ano en el colesterol en plasma fue del 10,2 %. El sitoestanol no se absorbio y no parecio interferir con la absorcion de vitaminas liposolubles.

Los fitoesteroles tienen una larga historia de uso seguro en seres humanos. El farmaco Cytellin® se comercializo en Estados Unidos entre 1954 y 1982. La dosis fue de 6-18 g/d, con dosis mas altas recomendadas para aquellos pacientes que no respondieron a la dosis convencional. Se informo que dosis tan altas como de 45 g/d fueron bien toleradas sin efectos secundarios graves (Eli Lilly Package Insert M100 Suspension Cytellin® (Beta y Di-hidrobeta sitoesteroles). Un producto farmacologico indicado para la reduccion de la hipercolesterolemia. Fechado en 1954). En la era moderna, los fitoesteroles se han usado como aditivos de margarina desde aproximadamente 1995, con la introduccion de esteres de estanol en el mercado finlandes, y en 2000, con la introduccion de esteres de esterol bajo las regulaciones de Novel Foods en la UE. Como requisito para la aprobacion del mercado, se realizo un control posterior al lanzamiento en la UE, sin que se informara de efectos secundarios no predecibles (Lea L. J., Hepburn P. A. “Safety evaluation of phytosterol esters”. Parte 9: “Results of a European post-launch monitoring programme”. Food Chem Toxicol., 2006; 44: 1213-22). Las dosis recomendadas de esterol/estanol vegetal para la margarina y otros alimentos son relativamente bajas en comparacion con las de Cytellin®. Ahora se recomiendan niveles de consumo de 400 mg dos veces al dfa de fitoesteroles. (Comunicado de prensa del 24 de febrero de 2003 en la direccion WWW: npicenter.com/anm/templates/newsATemp. aspx?articleid=4011 &zoneid=3).

Los principales acidos grasos poliinsaturados de cadena larga (n-3) (LCPUFA) en aceites marinos, acido eicosapentaenoico (EPA; 22: 5 (n-3)) y acido docosahexaenoico (DHA; 22:6(n-3)), se ha demostrado que poseen una amplia seleccion de efectos fisiologicos, desde alteraciones en la circulacion de los lfpidos en plasma hasta la produccion de eicosanoides y citocinas. Existes pruebas considerables para respaldar las reducciones en los trigliceridos y la mejora en el colesterol HDL circulante en respuesta a la administracion de complementos de LCPUFA (n-3) a dosis altas (1-5 gm/d).

En un estudio clmico reciente, se encontro que la complementacion combinada de (n-3) LCPUFA (1,4 g/d) en forma de aceites con fitoesteroles (2 g/d) tiene efectos sinergicos y complementarios de reduccion de lfpidos en varones y mujeres hiperlipidemicos. Se ha demostrado que la combinacion de fitoesteroles y LCPUFA (n-3) reduce el colesterol total en plasma en un 13,3 % y el colesterol LDL en un 12,5 %. La concentracion de colesterol HDL se aumento con (n-3) LCPUFA (7,1 %) solo y en combinacion con fitoesteroles (8,6 %), mientras que el tratamiento con fitoesterol solo no tuvo efecto. La concentracion de trigliceridos en plasma se redujo con LCPUFA (n-3) (22,3 %) solo y en combinacion con fitoesteroles (25,9 %), mientras que el tratamiento con fitoesterol solo no tuvo efecto. (Michelle A. Micallef et al., J. Nutr. 138: 1086-90, 2008)

La testosterona esta implicada como uno de los factores de riesgo relacionados con el genero para la enfermedad de las arterias coronarias en los varones debido a su efecto reductor de HDL-C. La administracion semanal de 200 mg de TE a los levantadores de pesas varones redujo significativamente las concentraciones de HDL-C y apolipoprotema A, pero los niveles de colesterol total, LDL-C o trigliceridos no se alteraron (Zmuda et al., Metabolism 42: 446-450, 1993).

En una realizacion, la invencion proporciona una formulacion para la administracion oral de undecanoato de testosterona en combinacion con un fitoesterol, en la que el fitoesterol proporciona la modulacion de uno o mas de: la solubilidad, la estabilidad, la absorcion, el metabolismo y el perfil farmacocinetico de la testosterona o del ester de testosterona. La concentracion del/de los fitoesterol/es disuelto/s vana del aproximadamente 1 % al aproximadamente 30 % de la formulacion, preferentemente del aproximadamente 2 % al aproximadamente 20 % de solubilizado en la formulacion para presentar el efecto modulador deseado.

En otra realizacion, la formulacion comprende ademas LCPUFA, aceites de LCPUFA, esteres de LCPUFA y mezclas de los mismos ademas del fitoesterol y el agente terapeutico.

En otra realizacion mas, la formulacion comprende ademas solubilizantes (lfpidos, tensioactivos, etc.), y LCPUFA, aceites de LCPUFA, esteres de LCPUFA y mezclas de los mismos, ademas del fitoesterol y el agente terapeutico.

En una realizacion, la cantidad de fitoesterol y/o esteres de fitoesterol en la formulacion es una cantidad eficaz para modular la solubilidad, la estabilidad, el metabolismo y/o la biodisponibilidad para administrar el perfil farmacocinetico deseado durante un mmimo de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas. En otra realizacion, la modulacion durara mas de 12 horas, preferentemente, aproximadamente 24 horas. Este efecto modulador es importante para las terapias de reemplazo hormonal, por ejemplo, en varones de edad avanzada con deficiencia parcial de androgenos (pacientes con pAdAM), ya que es posible corregir adecuadamente un nivel en plasma deficiente de testosterona.

Otra realizacion de una pauta posologica para la terapia de reemplazo hormonal (TRH) no cubierta por las reivindicaciones implica la administracion oral de una formulacion de testosterona y/o ester de testosterona a varones hipogonadales durante un tiempo espedfico (de 1 semana a 6 meses) para lograr niveles fisiologicos normales de testosterona (300 ng/dl - 1.100 ng/dl en un varon), seguido de la administracion parenteral de un producto intramuscular de accion prolongada de la presente invencion cada 6 a 12 semanas para la terapia de mantenimiento.

Como se describe en detalle anteriormente, la solubilizacion sostenida es una caractenstica deseable en las formulaciones para mejorar la biodisponibilidad de los farmacos lipofilos insolubles en agua. En una realizacion, la invencion incluye formulaciones que incluyen un agente terapeutico, un esterol y un agente solubilizante sin esterol para la solubilizacion del agente terapeutico. Como tal, la absorcion no depende de la disolucion del agente terapeutico de la formulacion en el tracto gastrointestinal del paciente, ya que todo o una fraccion sustancial del agente terapeutico en la formulacion ya esta solubilizado antes de la administracion al paciente, aumentando la cantidad de agente terapeutico disponible para la absorcion. En una realizacion particular, el agente terapeutico se selecciona entre testosterona y undecanoato de testosterona, y el esterol es un fitoesterol.

Un "solubilizante", como se cita en el presente documento, tambien se puede referir a un “agente solubilizante”. Los terminos se usan de manera indistinta.

Los solubilizantes incluidos en las formulaciones de la invencion son cualquier material farmaceuticamente aceptable que tenga una solubilidad para UT de al menos aproximadamente 1 mg por gramo del solubilizante, mas preferentemente, al menos aproximadamente 40 mg por gramo del solubilizante, y mas preferentemente al menos aproximadamente 100 mg por gramo del solubilizante. El solubilizante esta presente preferentemente en una cantidad de modo que una fraccion significativa del agente terapeutico se solubilice en la composicion, y sea capaz de proporcionar una cantidad inmediata y terapeuticamente eficaz del agente terapeutico a un paciente en una forma facilmente absorbible tras la administracion. En una realizacion, el agente terapeutico es undecanoato de testosterona, que proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de testosterona a un paciente. Preferentemente, los solubilizantes de la presente invencion tambien pueden aumentar la solubilizacion de UT o cualquier otro agente terapeutico cuando la composicion entra en contacto con un medio acuoso, y en particular, con los fluidos gastrointestinales tras la administracion de la forma farmaceutica que contiene la composicion. Por lo tanto, los solubilizantes que se proporcionan en el presente documento mejoran el perfil de disolucion de UT o cualquier otro agente terapeutico y, por lo tanto, la biodisponibilidad de UT o cualquier otro agente terapeutico. El solubilizante es un solubilizante sin esterol.

En una realizacion, los solubilizantes se seleccionan entre trigliceridos, digliceridos, monogliceridos, acidos grasos libres y esteres de acidos grasos, y derivados de los mismos, individualmente o en combinacion. Los ejemplos de solubilizantes incluyen, aunque no de forma limitativa, dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicerido capnlico/caprico, triglicerido capnlico/caprico/linoleico, por ejemplo, trigliceridos de cadena media sinteticos que tienen cadenas de acido graso C8-12 u otros trigliceridos derivatizados (sinteticos) de tipo conocido y disponibles en el mercado como Miglyol 810, 812, 818, 829 y 840, acido linoleico, ester etflico del acido linoleico, aceites de pescado como acidos grasos libres, su esterificacion y sus productos de transesterificacion, por ejemplo, del tipo conocido y disponible en el mercado como EPAX 6000 FA, EpAX 4510 TG, individualmente o en combinacion. Otros ejemplos adicionales incluyen aceites vegetales y mono-, di- y trigliceridos de acidos grasos C12-18 preparados mediante la mezcla individual o como productos de transesterificacion de aceites vegetales (tales como aceite de soja, aceite de almendras, aceite de girasol, aceite de oliva o de mafz) con glicerol. Los esteres de acidos grasos de alcoholes inferiores particularmente preferidos incluyen oleato de etilo, linoleato de etilo, caprilato de etilo, caprato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y mezclas de los mismos.

En la tecnica de la formulacion farmaceutica, las sustancias de vitamina E se conocen por su potencial reductor, y normalmente se usan como antioxidantes en composiciones farmaceuticas. El inventor ha descubierto, sin embargo, que las sustancias de vitamina E tienen un poder de solubilizacion inesperado hacia el undecanoato de testosterona y otros agentes terapeuticos hidrofobos. Por lo tanto, en una realizacion, la formulacion incluye un solubilizante de vitamina E.

El inventor tambien ha encontrado sorprendentemente que los disolventes que contienen nitrogeno tienen un poder de solubilizacion inesperado hacia el undecanoato de testosterona y otros agentes terapeuticos hidrofobos en relacion con otros disolventes que no contienen nitrogeno comunmente usados, tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles. El solubilizante disolvente que contiene nitrogeno se puede seleccionar entre, pero sin limitacion: dimetilformamida, dimetilacetamida, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama y mezclas de los mismos, en los que el alquilo es un alquilo C1-12 de cadena lineal o ramificada. Los disolventes que contienen nitrogeno particularmente preferidos incluyen N-metil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona o una mezcla de las mismas. Como alternativa, el disolvente que contiene nitrogeno puede estar en forma de un polfmero tal como polivinilpirrolidona. En otra realizacion, la formulacion incluye un solubilizante seleccionado entre disolventes que contienen nitrogeno.

En una investigacion adicional, el inventor ha encontrado ademas sorprendentemente que la sustitucion de uno o mas de los grupos hidroxilo de glicerol y propilenglicol con, por ejemplo, un ester de alquilo C2-C24, produce un ester de acido graso de propilenglicol o glicerol con un poder de solubilizacion inesperadamente alto para el undecanoato de testosterona. En otra realizacion, la formulacion incluye un solubilizante seleccionado de disolventes que no contienen nitrogeno esterificados y deshidroxilados, en los que el grupo hidroxilo se ha reemplazado con un ester.

De manera similar, investigaciones adicionales han arrojado otros solubilizantes inesperadamente eficaces para el undecanoato de testosterona, que incluyen esteres de alcoholes monotndricos, tales como etanol y etilenglicoles tales como polietilenglicoles, con un acido organico tal como el acido acetico, acidos grasos y acidos cftricos.

Otro grupo de solubilizantes para su uso en formulaciones de la invencion incluye fosfolfpidos. Los fosfolfpidos solubilizantes incluyen, aunque no de forma limitativa, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, lecitinas, lisolecitinas, lisofosfatidilcolina, fosfolfpidos/lisofosfolfpidos polietilenglicolados, lecitinas/lisolecitinas, y mezclas de los mismos.

En otra realizacion mas, una formulacion de la invencion contiene un solubilizante que es un tensioactivo hidrofobo o hidrofilo que mejorana las propiedades galenicas del agente terapeutico dentro de la formulacion. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen, pero sin limitacion: esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitano; por ejemplo, monolaurilesteres y trilaurilesteres, palmitilesteres, estearilesteres y oleilesteres; por ejemplo, productos del tipo conocido como polisorbatos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Tween®; esteres de acido graso de polioxietileno, por ejemplo, esteres de acido polioxietilenestearico del tipo conocido y disponibles en el mercado con el nombre comercial Myrj®; derivados de aceite de ricino de polioxietileno, por ejemplo, productos del tipo conocido y disponibles en el mercado como Cremophors®. Son particularmente adecuados el aceite de ricino polioxilo 35 (Cremophor®EL) y el aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 (Cremophor®RH40); a-tocoferol, succinato de polietilenglicol de a-tocoferol (vitamina E TPGS), palmitato de a-tocoferol y acetato de a-tocoferol; glicerilesteres de acido graso de PEG tales como gliceril-caprilato/caprato de PEG-8 (conocidos en el mercado como Labrasol®), glicerilcaprilato/caprato de PEG-4 (Labrafac® Hydro WL 1219), gliceril-laurato de PEG-32 (Gelucire® 44/14), glicerilmonooleato de PEG-6 (Labrafil® M 1944 CS), gliceril-linoleato de PEG-6 (Labrafil® M 2125 CS); esteres de acido mono- y di-graso de propilenglicol, tales como laurato de propilenglicol, caprilato/caprato de propilenglicol; tambien dietilenglicol-monoetileter (DGME), conocido en el mercado como Transcutol® (Gattefosse, Westwood, NJ); esteres de acido graso de sorbitano, tales como el tipo conocido y disponible en el mercado con el nombre Span® (por ejemplo, Span 85); copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, productos del tipo conocido y disponibles en el mercado como Pluronic® o Poloxamen®; triacetato de glicerol; y monogliceridos y monogliceridos acetilados, por ejemplo, monodicocoato de glicerol (Imwitor® 928), monocaprilato de glicerol (Imwitor® 308) y monogliceridos monoy di-acetilados.

Como se describe en detalle anteriormente, un enfoque ampliamente utilizado para lograr la solubilizacion sostenida es utilizar formulaciones dentro de un vehfculo lipfdico que contiene tensioactivos que constituyen un SEDDS o SMEDDS, para efectuar una emulsificacion espontanea tras el contacto de los lfpidos con los fluidos del tracto GI.

El equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB) es una expresion usada para describir una escala arbitraria de 0 a 40 que representa el equilibrio hidrofilo/lipofilo de un agente tensioactivo. Los productos con bajo HLB son mas liposolubles. Un alto HLB representa una buena hidrosolubilidad. El HLB es un numero calculado numericamente basado en la estructura molecular de los tensioactivos. No es un parametro medido.

Se encontro que un balance lipofilo-hidrofilo (HLB) optimo del tensioactivo para la emulsion es de aproximadamente 10 (Shah, N. H. et. al., Int. J. of Pharmaceutics, 106 (1994) 15-23), que se puede lograr usando una combinacion de tensioactivos polares y no polares. Los tensioactivos polares con alto HLB se han utilizado para permitir la formacion de microemulsiones, mientras que la inclusion de un tensioactivo no polar (HLB < 8) como mono/digliceridos de cadena media tambien puede mejorar la miscibilidad con los aceites. Estos preconcentrados se pueden administrar en geles blandos, geles duros, o adsorbidos sobre polfmeros inorganicos u organicos inertes para generar polvos sueltos. El polvo puede comprimirse en comprimidos, usarse para rellenar capsulas de gelatina dura o formularse en otras formas farmaceuticas orales conocidas en la tecnica. Como alternativa, los preconcentrados se pueden formular para la administracion parenteral, intramuscular, transdermica, nasal, sublingual, bucal y subcutanea.

Como se describe en el presente documento, las formulaciones que contienen solubilizantes potencian la biodisponibilidad del agente terapeutico por su accion de solubilizacion. En condiciones en ayunas, una especie solubilizante presente en el contenido intestinal comprende bajas concentraciones de sal biliar, fosfoUpidos y colesterol derivados de la produccion biliar en ayunas. En ausencia de lfpidos exogenos, la capacidad de solubilizacion del intestino delgado en ayunas permanece baja y se correlaciona con las concentraciones totales de sales biliares, en lugar de reflejar la estructura de las especies coloidales individuales (Pendersen et al., Pharm Res. 17, 891-894, 2000; Kaukonen et.al., Pharm Res. 21.245-253, 2004). Tras la adicion de lfpidos que son representativos de los productos de digestion de los lfpidos derivados de forma exogena (de una formulacion o de comida basadas en lfpidos), la capacidad de solubilizacion del farmaco aumenta significativamente y depende de la naturaleza de los productos de la digestion (en terminos de la longitud de la cadena de los acidos grasos) y de las caractensticas de las estructuras coloidales que forman. Por ejemplo, los productos de digestion de trigliceridos de cadena media (acidos grasos Cs-ci2 y monogliceridos) son anfffilos y se combinan facilmente con sal biliar endogena, fosfolfpido y colesterol para proporcionar dispersiones opticamente claras y altamente dispersas (incluso a cargas lipfdicas altas (~150 mM)). La capacidad de solubilizacion del farmaco de estas especies coloidales compuestas puede ser hasta 50 veces mas alta que la de las especies endogenas de sal biliar, fosfolfpidos y colesterol (Kosenna et al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004) .

Sin embargo, la capacidad de solubilizacion depende de la concentracion de lfpidos, y se ha demostrado que la solubilidad de un intervalo de farmacos poco hidrosolubles se ha mejorado en menos del triple a niveles de lfpidos exogenos inferiores (<25 mM) (Kosenna et al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004; Kosenna et al., J. Pharm. Sci. 94, 481-492, 2005). Por el contrario, el comportamiento de fase y las caractensticas de solubilizacion de las especies formadas en las intercalaciones de los productos de digestion de los trigliceridos de cadena larga (que comprenden principalmente los lfpidos C18, por ejemplo, aceite de palma, aceite de mafz, aceite de colza, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado, etc.) vanan significativamente en comparacion con los trigliceridos de cadena media (Kosenna et al., J. Pharm. Sci. 94, 481-492, 2005) . Los acidos grasos C18 y los monogliceridos son considerablemente menos polares que sus equivalentes C⁸ o C12, y los sistemas turbios que contienen especies vesiculares mayores (-100 nm) son evidentes incluso a bajas concentraciones de lfpidos (> 2,5 mM). Es importante destacar que estas especies vesiculares proporcionan capacidades de solubilizacion de farmacos significativamente mejores. Por ejemplo, en presencia de acidos grasos de cadena larga 8,75 mM y monogliceridos de cadena larga 4,4 mM (aproximadamente la misma masa por cantidad de lfpidos en masa que dio lugar a una mejora inferior al triple de la capacidad de solubilizacion de los lfpidos de cadena media), se hicieron evidentes mejoras de la solubilizacion de hasta 20 veces (Kosenna et al., J. Pharm Sci.

93, 332-348, 2004; Kosenna et al., J. Pharm. Sci. 94, 481-492, 2005). Estas diferencias de solubilizacion, que se basan en el contenido de lfpidos, son particularmente importantes en el contexto de la concentracion luminal probable de lfpidos obtenida tras la administracion oral de una formulacion a base de lfpidos. Por ejemplo, suponiendo una dosis de lfpidos de 750 mg de trigliceridos de cadena larga y digestion completa, las concentraciones luminales maximas de acido graso y monoglicerido (solubilizadas en micelas) tras la digestion son aproximadamente 8,5 mM y 4,2 mM, respectivamente.

En contraste con las composiciones de testosterona micronizadas, las presentes formulaciones no requieren una etapa in vivo separada para la disolucion del undecanoato de testosterona cristalina, ya que una fraccion significativa de UT ya es solubilizada en las composiciones por el solubilizante incluido.

Por consiguiente, la invencion en diversas realizaciones proporciona una formulacion oral para la administracion de undecanoato de testosterona, que incluye 1) undecanoato de testosterona; 2) un fitoesterol o un ester de fitoesterol; y 3) un agente solubilizante sin esterol.

Una realizacion de la presente invencion se refiere a un metodo para mejorar la absorcion y la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona mediante la incorporacion de componentes que pueden modular bioqmmicamente (1) la absorcion del UT, (2) el metabolismo del UT y/o (3) el metabolismo del UT a DHTU. Por ejemplo, el UT se absorbe casi exclusivamente a traves de los vasos linfaticos intestinales (Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789­ 800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374,1975; Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976; Shackleford J. Pharmacol. y Exp. Ther., 925-933, 2003), omitiendo asf el metabolismo hepatico. Las formulaciones que contienen acido oleico, monooleato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40 (por ejemplo, Cremophore RH 40), polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80) y los fitoesteroles (Formulacion n.° 54) mejoran la absorcion linfatica en relacion con la formulacion de aceite de ricino y de lauroilglicol (Andriol Testocap®) en un 294 %. Cremophore RH 40, Tween 80 y Solutol HS 15 son conocidos inhibidores de la efusion de PgP y de P450. Tween 80 tambien es un conocido inductor de la secrecion de quilomicrones. Con el uso de las proporciones adecuadas de Cremophore RH 40 y Tween 80, se pueden mejorar la estabilidad metabolica y la absorcion linfatica del UT para lograr el perfil farmacocinetico deseado. En una realizacion, la formulacion contiene aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40 (por ejemplo, Cremophore RH 40) y Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80) en una proporcion de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, mas preferentemente, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.

Otros componentes que pueden mejorar la absorcion y la estabilidad metabolica del UT incluyen inhibidores naturales (por ejemplo, fitoesteroles, aceite de borraja, acido gamma-linoleico) e inhibidores sinteticos (por ejemplo, MK386) de la 5-alfa-reductasa absorbida por los vasos linfaticos intestinales. Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, tales como la finasterida y la dutasterida, tienen un efecto mmimo sobre la modulacion de la exposicion a T o DHT de T o los esteres T orales (Tabla 24), ya que se absorben a traves de la vena porta.

La invencion proporciona ademas una formulacion para la administracion oral de un agente terapeutico, que incluye 1) undecanoato de testosterona; 2) un fitoesterol o un ester de fitoesterol; 3) un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del agente terapeutico; y 4) un agente potenciador. En una realizacion particular, el agente potenciador se selecciona del grupo que consiste en: un inhibidor de enzimas 5-a-reductasa, un inhibidor de P450, un inhibidor de PgP y un inductor de la secrecion de quilomicrones. En una realizacion adicional, el inhibidor de la 5-areductasa es MK-386, fitoesteroles, aceite de borraja o acido gammalinoleico; los inhibidores de P450 y/o PgP se seleccionan entre aceite de menta, Cremophore RH 40, Tween-80 y Solutol HS 15; y el inductor de la secrecion de quilomicrones es Tween 80.

En otra realizacion, la invencion proporciona un metodo para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona, que incluye la combinacion de: 1) un fitoesterol o un ester de fitoesterol; 2) un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del agente terapeutico; 3) un agente potenciador eficaz para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica de al menos un agente terapeutico; y 4) undecanoato de testosterona, para formular una composicion, en el que la composicion es eficaz para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona, en comparacion con el undecanoato de testosterona administrado de forma correspondiente en ausencia de 1) un fitoesterol o ester de fitoesterol; 2) un agente solubilizante sin esterol; y 3) un agente potenciador.

Las formulaciones de la invencion hacen uso de las ventajas de la administracion oral de androgenos, en especial, de undecanoato de testosterona, aprovechando las diferentes farmacocineticas del undecanoato de testosterona en combinacion con los fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol, con el fin de poder, mediante una seleccion cuidadosa de las dosis y los esteres apropiados, lograr un perfil farmacologico deseado. En particular, la invencion es ventajosa para la administracion de androgenos que tienen un alto efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad. Las formulaciones de la invencion pueden incluir aditivos adicionales para lograr un efecto terapeutico acumulativo o adicional.

Los ejemplos de dichos aditivos adicionales pueden incluir, pero sin limitacion, lfpidos, sales biliares, inhibidores de la 5-a-reductasa y cualquier otro aditivo eficaz para aumentar la biodisponibilidad del agente terapeutico, aumentar al maximo la absorcion del agente terapeutico, tratar afecciones adicionales y/o reducir los efectos secundarios de la administracion de farmacos, por ejemplo, la inflamacion. Las clases de aditivos que pueden estar presentes en las composiciones incluyen, aunque no de forma limitativa, absorbentes, acidos, adyuvantes, agentes antiaglomerantes, emolientes, agentes antiadherentes, antiespumantes, anticoagulantes, antimicrobianos, antioxidantes, sustancias antiflogfsticas, astringentes, antisepticos, bases, aglutinantes, agentes quelantes, secuestrantes, coagulantes, agentes de recubrimiento, colorantes, tintes, pigmentos, compatibilizantes, agentes formadores de complejos, suavizantes, reguladores del crecimiento de cristales, desnaturalizantes, desecantes, agentes de secado, agentes deshidratantes, diluyentes, dispersantes, emolientes, emulsionantes, encapsulantes, enzimas, cargas, extensores, agentes que enmascaran el sabor, aromatizantes, fragancias, agentes gelificantes, endurecedores, agentes de refuerzo, humectantes, lubricantes, hidratantes, tampones, agentes de control del pH, plastificantes, agentes calmantes, demulcentes, agentes retardantes, agentes de propagacion, estabilizantes, agentes de suspension, edulcorantes, disgregantes, agentes espesantes, reguladores de la consistencia, tensioactivos, opacificantes, polfmeros, conservantes, antigelificantes, agentes de control de la reologfa, absorbentes de UV, tonicos y viscomoduladores. La formulacion puede incluir uno o mas aditivos.

Los ejemplos de lfpidos que pueden incluirse como aditivos en una formulacion basica de la invencion incluyen, pero sin limitacion, acidos grasos esenciales. Los acidos grasos esenciales (AGE) son grasas necesarias que los seres humanos no pueden sintetizar, y deben obtenerse a traves de la dieta. Los AGE son acidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados del acido linolenico, acido linoleico y acido oleico. Hay dos familias de AGE: omega-3 y omega-6. El omega-9 es necesario pero "no esencial", porque el organismo puede fabricar una cantidad modesta por sf mismo, siempre que esten presentes los AGE esenciales. El numero que sigue al prefijo "omega" representa la posicion del primer doble enlace, contando desde el grupo metilo terminal en la molecula. Los acidos grasos omega-3 se derivan del acido linolenico, omega-6, del acido linoleico, y omega-9, del acido oleico.

El acido alfa linolenico (ALA) es el principal acido graso omega-3, que un ser humano sano convertira en acido eicosapentaenoico (EPA), y mas tarde, en acido docosahexaenoico (d Ha ). El EPA y el acido gamma linolenico (GLA) sintetizado a partir del acido linoleico (omega-6) se convierten mas tarde en compuestos de tipo hormonal conocidos como eicosanoides, que ayudan en muchas funciones corporales, incluyendo la funcion de los organos vitales y la actividad intracelular. El acido linoleico es el acido graso omega-6 primario. Un ser humano sano bien nutrido convertira el acido linoleico en GLA.

Por lo tanto, en otra realizacion, la formulacion incluye ademas uno o mas trigliceridos que contienen acidos grasos, entre los que se incluyen, pero sin limitacion, omega-3, omega-6 y omega-9.

Se sabe que el tratamiento con UT oral eleva la dihidrotestosterona (DHT), que puede estar asociada con un mayor riesgo de padecer acne, calvicie de patron masculino e hiperplasia de prostata. Se ha demostrado que la administracion conjunta de un inhibidor de la 5-a-reductasa, tal como Finasterida o Dutasterida, previene la reduccion de la testosterona a DHT. Se conocen preparados comerciales de Finasterida y Dutasterida, por ejemplo, Proscar®, Propecia® y Avodart®.

El presente inventor observo que cuando los inhibidores de la 5-a-reductasa Finasterida y Dutasterida se administran por primera vez durante 3 dfas a perros para inhibir completamente la enzima 5-a-reductasa conocida por reducir la testosterona a DHT, seguidos de la administracion junto con UT y Finasterida o Dutasterida, no se produjeron cambios significativos en los niveles de testosterona o DHT. Esto es contrario a los informes publicados y a las patentes emitidas que afirman que la Finasterida y Dutasterida inhiben la conversion de la testosterona o de los esteres de testosterona en DHT (Amory y Brenmer, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617,2005; Amory et al., J Androl, 72-78, 2006; patente de EE.UU. n.° 7.138.389; solicitud de patente de EE.UU. n.° 2008/0317844). el UT se absorbe casi exclusivamente a traves de los vasos linfaticos intestinales (Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374,1975; Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976; Shackleford J. Pharmacol. y Exp. Ther., 925-933, 2003), omitiendo asf el metabolismo hepatico. Por razones de la dependencia de la absorcion linfatica, el UT oral debe ingerirse con una comida que contenga algo de grasa para permitir su absorcion optima y el logro de concentraciones en suero de testosterona dentro del intervalo normal de los varones adultos (Houwing et al., Pharmacotherapy, 1257-1265, 2003; Schnabel et al., Clin Endocrinol, 579-585, 2007). Una vez que el UT se absorbe en los vasos linfaticos intestinales, una porcion de UT es generada por la 5-a-reductasa para formar undecanoato de dihidrotestosterona (DHTU) (Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976). Una vez liberados el UT y DHTU a la circulacion, las esterasas plasmaticas no espedficas escinden enzimaticamente el ester de undecanoato, lo que produce la liberacion de la testosterona y DHT en el suero (Figuras 7 y 8). El estudio en perros demuestra que la farmacocinetica del UT administrada por via oral no mejora con la administracion concomitante de inhibidor de la 5-areductasa Finasterida o Dutasterida. Este hallazgo contrasta con el trabajo publicado que demuestra que la administracion concomitante de Finasterida o Dutasterida aumento significativamente las concentraciones en suero de testosterona y suprimio significativamente las concentraciones en suero de DHT cuando se uso en combinacion con testosterona oral en aceite (Amory y Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617,2005; Amory et al., J Androl, 72-78, 2006).

Por lo tanto, parece que el UT oral se absorbe a traves de los vasos linfaticos intestinales (Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374, 1975), mientras que las formulaciones orales de testosterona no esterificada se absorben a traves de la circulacion porta (Amory y Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617, 2005). Finasterida y Dutesterida tambien se absorben a traves de la circulacion porta (Carlin et al., Drug Metabol Dispos, 148-155, 1992; Branson et al., J. pharmacol y Exp Ther, 1496-1502, 1997), y se cree que su absorcion no se ve afectada por la comida (Steiner et al., Clin Pharmacokinet, 16-27, 1996). Por lo tanto, Finasterida y Dutasterida pueden no ser capaces de prevenir la reduccion de 5-a del UT oral debido a las diferentes vfas de absorcion y a la aparicion en la circulacion sistemica. De acuerdo con esta hipotesis, el trabajo de Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879 (1976), demostro la presencia de cantidades significativas de DHTU en los conductos toracicos de los varones que recibieron una dosis oral de UT, mientras se canulaban los conductos toracicos durante la cirugfa de cuello. En relacion con esta hipotesis, el inventor teorizo que los inhibidores de la 5-a-reductasa con absorcion probada a traves de los vasos linfaticos intestinales, tales como MK-386 (Gloria et al., Int. J. of Pharmaceutics, 37-44, 1998), pueden tener exito en suprimir las elevaciones en el DHT en suero observadas con la administracion de UT oral.

Como reconoceran los expertos en la materia, la cantidad o el porcentaje del agente terapeutico presente en la formulacion y las formas farmaceuticas variaran. Por lo tanto, por ejemplo, la cantidad de agente terapeutico se basa, en parte, en la necesidad real del paciente y puede ser determinada por el clmico que lo atiende. En todos los casos, sin embargo, la cantidad del agente terapeutico presente en la composicion y las formas farmaceuticas es una cantidad tal que el agente terapeutico se solubiliza significativamente en el solubilizante o solubilizantes apropiadamente seleccionados de modo que se logren las ventajas mencionadas anteriormente de la presente invencion. En una realizacion particular, la cantidad o el porcentaje de todos los elementos de una formulacion de la invencion se optimizan para lograr un nivel deseado de testosterona en suero total en un sujeto en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/d en un varon, y de aproximadamente 30 a aproximadamente 110 ng/dl en una mujer, durante un penodo de tiempo de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas.

Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usan en el presente documento se refieren a una cantidad no toxica, pero suficiente, del agente terapeutico para proporcionar el efecto terapeutico deseado en un sujeto. La cantidad exacta que es "eficaz" variara de un sujeto a otro, dependiendo de la edad, del peso y del estado general del sujeto, de la gravedad de la afeccion que se esta tratando, del criterio del medico y similares. Sin embargo, Una “cantidad eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede determinarse por un experto habitual en la materia usando solo la experimentacion de rutina, basandose en la divulgacion del presente documento.

Preferentemente, las formulaciones se preparan de modo que contengan una cantidad suficiente, es decir, una dosis de UT dentro de una unidad de dosificacion, por ejemplo, una capsula. Se prefiere que la cantidad de undecanoato de testosterona este presente en la formulacion para proporcionar a cada forma farmaceutica una dosis unitaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg, y preferentemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 400 mg de undecanoato de testosterona para la administracion oral, y preferentemente de 200 a 1.000 mg para la parenteral. Por lo general, el undecanoato de testosterona es del aproximadamente 0,1 % al aproximadamente 80 % en peso de la formulacion. Preferentemente, el undecanoato de testosterona es del aproximadamente 0,1 % al aproximadamente 50 % en peso de la formulacion. Mas preferentemente, el undecanoato de testosterona es del aproximadamente 0,1 % al aproximadamente 40 % en peso de la formulacion. En otras diversas realizaciones, el undecanoato de testosterona puede estar en un intervalo que tenga un valor inferior de cualquiera del 0,01; 0,05; 0,1; 0,15; 0,2; 0,5 y 1 %, y que tenga un valor superior de cualquiera del 70,5; 71,0; 71,25; 71,5; 71,75; 72,0; 73,0; 74,0; 75,0; 77;5, 79;0, 79;5, 79,75; 79,9; 79,95 y 80,0 %.

En una realizacion, se prefiere particularmente que la cantidad total de UT se solubilice en la composicion. Sin embargo, a veces es necesario anadir mas UT en forma no solubilizada cuando se supere la capacidad de solubilidad del UT de una composicion dada. Por lo tanto, tambien es una caractenstica importante de la presente invencion que el UT presente en la composicion este significativamente solubilizado. Por lo general, al menos aproximadamente el 20 % del UT se solubiliza en la composicion y, preferentemente, al menos aproximadamente el 50 % del UT se solubiliza en la composicion de la forma farmaceutica. La forma farmaceutica contiene UT solubilizado en la composicion en una cantidad de al menos aproximadamente 1 mg, preferentemente en una cantidad de al menos aproximadamente 40 mg, y mas preferentemente en una cantidad de al menos aproximadamente 100 mg.

Aunque la formulacion se puede administrar a un sujeto en cualquier forma farmaceutica adecuada, la forma farmaceutica es preferentemente una capsula u otra forma farmaceutica oral (por ejemplo, un comprimido, pastillas para chupar, etc.) que contiene la formulacion que tiene una cantidad terapeuticamente eficaz de testosterona y/o undecanoato de testosterona contenida en la misma. En una realizacion adicional, la forma farmaceutica es preferentemente una formulacion adecuada para la administracion parenteral, por ejemplo, una inyeccion intramuscular.

La cantidad de solubilizante que puede incluirse en una formulacion de la presente invencion no se limita a una en particular. Sin embargo, cuando la formulacion se administra a un sujeto, la cantidad de cualquier solubilizante dado se limita a una cantidad bioaceptable. Las cantidades bioaceptables de solubilizantes y otros componentes se determinan facilmente por un experto en la materia mediante el uso de la experimentacion de rutina o la busqueda bibliografica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy por encima de las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para aumentar al maximo la concentracion del UT, eliminando el exceso de solubilizante antes de proporcionar la composicion a un paciente. El exceso de solubilizante puede eliminarse usando tecnicas convencionales tales como la destilacion, el secado por pulverizacion, la liofilizacion o la evaporacion. En general, la cantidad de solubilizante en la composicion sera del aproximadamente 10 % al aproximadamente 90 %, preferentemente del aproximadamente 12,5 % al aproximadamente 85 % en peso. En otras diversas realizaciones, el solubilizante puede estar en un intervalo que tenga un valor inferior de cualquiera del 0,01; 9,05; 9,1; 9,15; 9,2; 9,5 y 10 %, y que tenga un valor superior de cualquiera del 80,5; 81,0; 81,25; 81,5; 81,75; 82,0; 83,0; 84,0; 85,0; 87,5; 89,0; 89,5; 89,75; 89,9; 89,95 y 90,0 %.

En una realizacion, la formulacion tambien contiene del 1 % al 99 % en peso de un esterol y/o ester de esterol. En una realizacion preferida, la formulacion contiene del aproximadamente 1 % al aproximadamente 90 % de fitoesterol y/o esteres de fitoesterol, solubilizados y/o suspendidos. Preferentemente, la formulacion contiene del aproximadamente 1 % al aproximadamente 70 % de fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol; mas preferentemente, la formulacion contiene del aproximadamente 1 % al aproximadamente 45 % de fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol. En una realizacion mas preferida, la formulacion contiene del aproximadamente 2 % al aproximadamente 20 % de fitoesteroles o esteres de fitoesterol solubilizados. En una realizacion adicional, se pueden administrar fitoesteroles o esteres de fitoesterol adicionales junto con una formulacion de la invencion. En otras diversas realizaciones, el fitoesterol y/o los esteres de fitoesterol totales, Solubilizados y/o suspendidos pueden estar en un intervalo que tenga un valor inferior de cualquiera del 0,01; 0,05; 0,1; 0,15; 0,2; 0,5 y 1 %, y que tenga un valor superior de cualquiera del 80,5; 81,0; 81,25; 81,5; 81,75; 82,0; 83,0; 84,0; 85,0; 87,5; 89,0; 89,5; 89,75; 89,9; 89,95 y 90,0 %.

En una realizacion adicional de la invencion, se pueden anadir fitoesteroles o esteres de fitoesterol con el agente terapeutico en forma solubilizada, en forma suspendida, en forma de un aditivo, como una dosis conjunta que acompana a la dosificacion de una formulacion de la invencion, o cualquiera combinacion de los mismos.

La cantidad de componentes adicionales de una formulacion de la invencion puede ser determinada por un experto en la materia, de acuerdo con la propiedad o propiedades que se deseen conferir a la composicion. Por ejemplo, la cantidad de un agente de suspension se puede determinar mediante la adicion de cantidades graduales del agente hasta que se logre la homogeneidad deseada de partfculas de farmaco no disueltas en la composicion. Para un colorante, la cantidad de colorante se puede determinar anadiendo pequenas cantidades de colorante hasta lograr el color deseado de la composicion. Para un tensioactivo, la cantidad de un tensioactivo puede determinarse anadiendo cantidades graduales del tensioactivo hasta que se logre el efecto humectante o la dispersabilidad de la composicion que se desee. La cantidad de tensioactivo, cuando esta presente, en la composicion, en general, sera del aproximadamente 80 % en peso, preferentemente del aproximadamente 1 % en peso al aproximadamente 50 % en peso, mas preferentemente del 1 % en peso al aproximadamente 35 % en peso.

En una realizacion particular, la invencion proporciona una formulacion que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco hidrofobo, un fitoesterol y/o un ester de fitoesterol, y un LCPUFA, aceites de LCPUFA, esteres de LCPUFA o mezclas de los mismos. El farmaco hidrofobo esta presente en una cantidad del aproximadamente 0,1 al 70 % p/p de la composicion. Ademas, el farmaco hidrofobo esta al menos aproximadamente el 20 % solubilizado en la composicion. La sustancia LCPUFA en la composicion esta presente en una cantidad del aproximadamente 1 al 99 % p/p de dicha composicion. Los fitoesteroles y/o los esteres de fitoesterol se suspenden en la formulacion en una cantidad del 1 % al 40 %.

La formulacion de la invencion se proporciona en forma de una composicion farmaceutica oral. Como tal, la formulacion se proporciona en una forma farmaceutica, para la administracion a un sujeto que necesita dicha formulacion.

La administracion de una formulacion de la invencion puede ser como una composicion unica o como composiciones multiples. Las formulaciones y composiciones de las mismas pueden administrarse al mismo tiempo o pueden administrarse en diferentes momentos. La administracion se puede realizar mediante cualquier metodo que produzca la concentracion en suero deseada de agente terapeutico.

En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica esta presente en una sola forma farmaceutica. La/s forma/s farmaceutica/s no estan limitadas con respecto al tamano, a la forma o configuracion general, y pueden comprender, por ejemplo, una capsula, un comprimido o un comprimido encapsulado, o una pluralidad de granulos, perlas, polvos o microgranulos que pueden o pueden estar encapsulados. Una forma farmaceutica preferida es una capsula que contiene una composicion como se describe en el presente documento (FIG. 1). El material de la capsula puede ser duro o blando y, en general, esta hecho de un compuesto adecuado, tal como gelatina, almidon o un material celulosico. Tal como se conoce en la tecnica, el uso de capsulas de gelatina blanda impone una serie de limitaciones a las composiciones que pueden encapsularse. Vease, por ejemplo, Ebert (1978), "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form", Bioresource Technology 1(5). Las capsulas de gelatina dura de dos piezas estan preferentemente selladas, tal como con bandas de gelatina o similares. Vease, por ejemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 21a Edicion. (2006), citada anteriormente, que describe materiales y metodos para preparar productos farmaceuticos encapsulados. En esta realizacion, la composicion encapsulada puede ser lfquida o semisolida (por ejemplo, un gel).

La formulacion puede incluir opcionalmente un vetuculo, ademas del agente terapeutico, esterol y solubilizante. En una realizacion, el vetuculo contiene el solubilizante. En una realizacion, el vetuculo incluye uno o mas solubilizantes y, opcionalmente, incluye ademas uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables ademas del solubilizante.

"Portador" o "vetuculo", como se usan en el presente documento, se refiere a materiales portadores adecuados para la administracion de farmacos. Los portadores y vetuculos utiles en el presente documento incluyen cualquiera de los materiales conocidos en la tecnica, por ejemplo, cualquier lfquido, gel, disolvente, diluyente lfquido, solubilizante, tensioactivo o similares, que no sea toxico y que no interaccione con otros componentes de la composicion de una manera perjudicial.

En una realizacion de la invencion, la formulacion se proporciona en una suspension lipfdica en forma de una composicion farmaceutica.

Los lfpidos pueden ser de origen animal, vegetal o mineral, que son grasas y aceites de hidrocarburos sustancialmente insolubles en agua, inertes, no toxicos y derivados de las mismas, y pueden comprender cualquiera de las grasas o aceites comunmente disponibles en el mercado que esten aprobados por la FDA. El lfpido puede ser un lfquido o un solido a temperatura ambiente. Preferentemente, el lfpido tiene un punto de fusion en el intervalo de aproximadamente 32 a 71 °C (90 a 160 °F). El lfpido puede comprender una base de aceite vegetal comunmente conocida como manteca dura. Las mantecas duras son aceites hidrogenados, fraccionados por prensado u otros aceites procesados que se procesan o se recombinan para tener un mdice de grasa solida (porcentaje de grasa solida frente a la temperatura) similar a la de la manteca de cacao. Sin embargo, se pueden usar otros lfpidos que son relativamente duros o solidos a temperatura ambiente, pero que se derriten rapidamente en la boca a una temperatura de aproximadamente 29 a 32 °C (92 a 98 °F). El lfpido se emplea en cantidades dentro del intervalo del aproximadamente 20 al aproximadamente 50 %. Los ejemplos de lfpidos adecuados incluyen sebo, sebo hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de almendras, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de pescado, vaselina lfquida ligera, vaselina lfquida pesada, olema, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite persico, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de ricino o aceite de cartamo.

Ademas, las estearinas se pueden usar como lfpidos en la presente invencion. La adicion de estearinas al producto proporciona la propiedad favorable de la liberacion de moho.

Ademas, una composicion farmaceutica de la invencion puede comprender una carga. Las cargas de la presente invencion son farmacologicamente inertes y opcionalmente beneficiosas nutricionalmente para los seres humanos y animales. Dichas cargas incluyen celulosa tal como celulosa microcristalina, almidones de grano tales como almidon de maz, tapioca, dextrina, azucares y alcoholes de azucar tales como sacarosa, sorbitol, xilitol, manitol y similares. Las cargas preferidas incluyen leche en polvo desnatada, suero de leche, granos de salvado tales como salvado de avena, y pulpas de frutas y vegetales. Las cargas preferidas se dividen finamente y tienen un tamano de partfcula medio preferido en el intervalo de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 500 micrometros. Las cargas estan presentes en el dispositivo de administracion de farmacos a una concentracion del aproximadamente 50 al 80 %. Opcionalmente, las partfculas farmaceuticas tambien pueden servir como carga en el sistema de administracion. Opcionalmente, la carga puede incluir esteroles, en particular, fitoesteroles. (Vease el Ejemplo 9 para el uso de celulosa microcristalina para preparar una forma farmaceutica solida de la presente invencion).

En una realizacion de la invencion, el agente terapeutico esta microencapsulado. Dicha microencapsulacion incluye encapsulacion de liberacion sostenida. Cualquier metodo conocido de encapsulacion es adecuado en el presente documento. Dichos metodos incluyen, pero sin limitacion, recubrimiento con aire, erosion qrnmica, coacervacion, recubrimiento con lecho fluido, macroencapsulacion, microencapsulacion, osmosis, recubrimiento por rociado, erosion ffsica, sistemas de conjugado de protemas polimericas y microesferas polimericas. Un metodo preferido implica mezclar lentamente el farmaco con una solucion de agente filmogeno para formar partfculas granuladas. Las partfculas granuladas se dejan secar en una bandeja y se tamizan hasta el tamano deseado, normalmente en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 micrometros. Los materiales de recubrimiento incluyen, aunque no de forma limitativa, polfmeros y copolfmeros acnlicos, alginatos, estearato de calcio, celulosa, incluyendo metilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, gelatinas, behenato de glicerilo, acido glicolico y sus diversas formas, resinas de intercambio ionico, acido lactico y sus diversas formas, lfpidos, monomeros metacnlicos, poKmeros y copolfmeros metacnlicos, poUmeros de polietilenglicol, goma laca (glaseado farmaceutico), acido estearico, esteres de glicerol de acidos grasos y ceras. Se contempla en el presente documento que la testosterona microencapsulada y/o el ester de testosterona microencapsulado se pueden usar solos, o en la suspension lipfdica. Ademas, la testosterona y/o el ester de testosterona microencapsulados se pueden usar en cualquier otro sistema, tales como comprimidos, bolos, encerrados en una capsula de gelatina, o en un sistema lfquido o de jarabe.

En otra realizacion de la presente invencion, el agente terapeutico no esta microencapsulado, sino suspendido en el lfpido en forma de partfculas secas. Cuando el agente terapeutico es una testosterona y/o un ester de testosterona, normalmente la testosterona y/o el ester de testosterona estan presentes en el dispositivo de administracion en una concentracion del 50 % o inferior. Sin embargo, la testosterona puede comprender todas las partfculas secas, para proporcionar la dosis necesaria.

Opcionalmente, las partfculas secas incluyen aromas que hacen que el dispositivo tenga un sabor y un olor atractivos para los seres humanos o animales. Los aromas pueden ser naturales o sinteticos, y pueden incluir aromas de frutas, dtrico, carne, chocolate, vainilla, pescado, mantequilla, leche, crema, huevo o queso. Los aromas normalmente estan presentes en el dispositivo en el intervalo del aproximadamente 0,05 al aproximadamente 1,0 %.

El dispositivo de administracion tambien puede incluir otros agentes farmaceuticamente aceptables, tales como agentes edulcorantes, incluyendo hidrolizados de almidon hidrogenados, edulcorantes sinteticos tales como sorbitol, xilitol, sales de sacarina, ester metflico de L-aspartil-L-fenilalanina, asf como agentes colorantes, otros agentes aglutinantes, lubricantes, tales como estearato de calcio, acido estearico, estearato de magnesio, antioxidantes tales como hidroxitolueno butilado, antiflatulantes tales como simeticona y similares.

Opcionalmente, los agentes de ruptura se usan para administrar rapidamente la testosterona y/o el ester de testosterona en el sistema del receptor. Un agente de ruptura tfpico es un almidon que se hincha en presencia de agua. Varios almidones modificados, tales como el almidon de carboximetilo, actualmente comercializados con el nombre comercial Explotab o Primojel se usan como agentes de ruptura. Un agente de ruptura preferido es el glicolato de almidon sodico. Cuando se ingieren, la capsula o el microgranulo se hincha en presencia de los jugos gastricos y se rompe.

En una realizacion de la presente invencion, el agente de ruptura esta presente con el agente terapeutico dentro de la microcapsula. A medida que el agua penetra en la microcapsula, hincha el almidon y rompe la capsula, administrando rapidamente el undecanoato de testosterona en el sistema. Se describen agentes de ruptura adicionales en la patente de EE.UU. n.° 5.567.439.

En otra realizacion, el agente de ruptura esta presente en la suspension lipfdica, que rompe el microgranulo, pero deja las microcapsulas intactas. Esto permite un retardo en la administracion del farmaco mas adelante en el sistema digestivo o en los intestinos. La presente invencion es particularmente eficaz en esta realizacion, ya que el microgranulo ingerido puede ser masticable, rompiendose el microgranulo en la suspension lipfdica cuando se mastica, pero deja las microcapsulas intactas. Los comprimidos o las capsulas de gel, cuando se mastican, suelen danar o romper las microcapsulas, lo que anula la eficacia de las mismas.

En otra realizacion mas, los multiples farmacos tienen multiples encapsulaciones, cada una de las cuales contiene un agente de ruptura. Los agentes filmogenos usados para la encapsulacion se seleccionan para desintegrarse en condiciones de pH seleccionadas, que se rompen y liberan cada farmaco en las ubicaciones deseadas del sistema digestivo.

Las formulaciones de la presente invencion se preparan mediante metodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. La formulacion puede prepararse mezclando el agente activo, el solubilizante y el aditivo opcional de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica. El exceso de disolvente o solubilizante, anadido para facilitar la solubilizacion del agente activo y/o la mezcla de los componentes de la formulacion, se puede eliminar antes de la administracion de la forma farmaceutica. Las composiciones pueden procesarse ademas de acuerdo con los procesos convencionales conocidos por los expertos en la materia, tales como liofilizacion, encapsulacion, compresion, fusion, extrusion, formacion de bolas, secado, enfriamiento, moldeo, pulverizacion, congelacion por pulverizacion, recubrimiento, trituracion, mezcla, homogeneizacion, sonicacion, crioaglomeracion, esferonizacion y granulacion para producir la forma farmaceutica deseada.

Para formas farmaceuticas esencialmente libres de agua, es decir, cuando la composicion se proporciona en una forma preconcentrada para la administracion o para su posterior dispersion en un sistema acuoso, la composicion se prepara mediante una simple mezcla de los componentes para formar un preconcentrado. Las composiciones que comprenden UT solubilizado pueden formularse ademas en formas farmaceuticas deseables usando habilidades bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, las composiciones en forma lfquida o semisolida se pueden usar para rellenar capsulas de gelatina blanda usando maquinas de llenado apropiadas. Como alternativa, la composicion tambien puede pulverizarse, granularse o recubrirse sobre un sustrato para convertirse en un polvo, un granulo o una perla que puede encapsularse, comprimirse o moldearse adicionalmente si las composiciones se solidifican a temperatura ambiente con o sin la adicion de agentes solidificantes o aglutinantes apropiados. Este enfoque permite la creacion de una "mezcla fundida", una "solucion solida" o una "mezcla eutectica".

Por ejemplo, el undecanoato de testosterona y los fitoesteroles forman una mezcla eutectica cuando la proporcion de UT: fitoesteroles es de 80:20. El punto de fusion de la mezcla eutectica es de 54 °C, mientras que los puntos de fusion del UT y de los fitoesteroles son de 60 °C y 137 °C, respectivamente. El perfil de disolucion de la mezcla eutectica se muestra en la FIG. 2.

La FIG. 2 proporciona los perfiles de disolucion de cada una de las Formulaciones 9, 51, 53 y 55, como se muestra en las Tablas 2 y 20 del presente documento y las Capsulas 2 y 4 del Ejemplo 1 del documento US2010/0173882. Los datos se obtuvieron en un medio de disolucion que tema un 2 % de T ritonX-100 como agente tensioactivo en el aparato USP 2 de acuerdo con la presente invencion. Los perfiles de disolucion de las formulaciones en el presente documento son claramente diferentes de los del documento US2010/0173882. Las Formulaciones 51, 53 y 55 se usaron en el estudio clmico de seres humanos descrito en el Ejemplo 8.

No identificado previamente, hay un efecto observado en la FIG. 4 que representa el perfil de disolucion de una formulacion saturada con fitoesteroles (Formulacion 59) y uno en el que se han anadido fitoesteroles en exceso para formar un solido cereo (Formulacion 61), por lo que la concentracion de fitoesteroles se puede usar para modular el perfil de disolucion de las formulaciones que contienen fitoesteroles. Los perfiles de disolucion de las FIG. 2 y 4 ilustran que, a concentraciones mas altas, los fitoesteroles funcionan para retardar la disolucion del agente terapeutico (FIG.

4).

La FIG. 4 proporciona curvas de disolucion del UT a partir de las formulaciones 59, 60 y 61 (Tabla 22). La disolucion se midio en 900 ml de tampon fosfato 25 mM a pH 7,0 que contema SLS al 0,1 %, obtenido a 200 rpm usando el aparato USP 2. La Formulacion 59 ilustra la disolucion de una formulacion con las propiedades de permanecer un lfquido a temperatura ambiente, mientras que la Formulacion 60 es una formulacion adecuada que es solida a temperatura ambiente. Los fitoesteroles en exceso de la cantidad soluble a 70 °C se pueden anadir a la composicion para modular la velocidad de liberacion, como lo ilustra el perfil de disolucion de la Formulacion 61 en la FIG. 4. La Formulacion 61 tiene ademas la propiedad deseable de ser un material suficientemente duro que puede reducirse a un polvo, que se puede rellenar en una capsula mediante los medios habituales.

Como se ha indicado previamente, las composiciones pueden incluir cantidades adicionales de T o UT sobre la cantidad que se solubiliza en la composicion. En dicho caso, el UT se puede suspender parcialmente en la composicion. Dichas composiciones de Ut parcialmente solubilizadas y parcialmente suspendidas se pueden preparar anadiendo solidos de T o UT de la forma y del tamano de partfcula deseados. Por ejemplo, se puede anadir a la composicion T o UT cristalinos micronizados que tengan un tamano de partfcula medio inferior a 30 micrometres, T o UT cristalinos nanometricos que tengan un tamano de partfcula medio inferior a 1 micrometre, o T o UT amorfos. Dichas partfculas de T y UT micronizadas o nanometricas pueden obtenerse mediante tecnicas de precipitacion o reduccion de tamano bien conocidas en la tecnica. Ademas, se pueden obtener composiciones de T y/o UT parcialmente suspendidas a partir de una solucion de T o UT supersaturada o por coprecipitacion con un aditivo de una solucion de T y/o UT.

Se prefiere particularmente preparar un sistema de administracion de farmacos administrado por via oral incorporando primero el/los agente/s terapeutico/s en fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol y un polfmero organico, por separado o en conjunto, en un estado solido como se obtiene por suspension o el uso de un proceso de secado por aspersion.

En especial, se prefiere mezclar los productos de testosterona con otros agentes auxiliares, aglutinantes, cargas, lubricantes, tensioactivos o aceleradores de la desintegracion, y comprimir o moldear la mezcla en comprimidos o usarlos para rellenar una capsula.

Cuando se usa undecanoato de testosterona junto con fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol, el uso de la tecnica de embebido de secado por pulverizacion en polfmeros organicos (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y sus derivados, polietilenglicoles solidos), se potencian la solubilidad de la testosterona y de los esteres de testosterona en los fluidos intestinales.

En una realizacion, se prepara una formulacion de la invencion disolviendo undecanoato de testosterona, fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol junto con el polfmero (por ejemplo, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa y sus derivados) en etanol y procesando las mezclas aun mas en una unidad de secado por pulverizacion para formar una formulacion amorfa, embebida y secada por pulverizacion. Es posible en este caso 1) embeber dichos principios activos por separado entre sf; o 2) embeberlos juntos en una sola etapa de procesamiento, para obtener una mezcla amorfa.

En otra realizacion, se prepara una formulacion de la invencion suspendiendo undecanoato de testosterona cristalino o amorfo, fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol en una formulacion a base de lfpidos que contiene uno o mas tensioactivos que dan lugar a SEDDS o SMEDDS.

El material secado por pulverizacion embebido en partfculas finas, o el SEDDS o el SMEDDS se somete luego a una mezcla en seco con otros agentes auxiliares para preparar comprimidos o capsulas. La mezcla se comprime luego en comprimidos o se rellena en capsulas.

Para obtenerse una formulacion con los patrones de liberacion deseados, es ventajoso considerar individualmente las caractensticas de los componentes individuales de la formulacion, tales como la dosificacion del principio activo, la proporcion de undecanoato de testosterona, la seleccion del ester o de longitud de la cadena en la posicion C-17 de la fraccion de androgeno, el nivel de fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol, la longitud de la cadena de acido graso y el nivel de insaturacion de los lfpidos, el nivel de tensioactivos y el nivel de polfmero de liberacion sostenida.

El presente inventor ha demostrado que, mediante la administracion de undecanoato de testosterona y fitoesterol y/o esteres de fitoesterol, es posible aumentar la absorcion linfatica del undecanoato de testosterona y modular los niveles de T y DHT (FIG. 10). Al seleccionar el ester de testosterona, la eleccion se puede realizar espedficamente a partir de tres grupos: 1) esteres de longitud de cadena mas corta (por ejemplo, acetato o propionato de testosterona); 2) esteres de longitud de cadena media (por ejemplo, enantato, cipionato o ciclohexanocarboxilato de testosterona); y 3) esteres de longitud de cadena mayor (por ejemplo, undecanoato, buciclato o palmitato de testosterona).

En otra realizacion, el proceso para preparar la composicion que incluye la formulacion en un sistema de administracion que contiene un lfpido comprende fundir el lfpido, los fitoesteroles y/o los esteres de fitoesterol, y mezclar con el tensioactivo. Las partfculas secas de la sustancia activa se mezclan con la mezcla de lfpido/fitoesterol fundido para formar una suspension que presente propiedades de flujo pseudoplasticas y/o tixotropicas, y se vierten o moldean para proporcionar formas farmaceuticas solidas (FIG. 1).

Las partfculas secas, que incluyen el undecanoato de testosterona, la carga, y los aromas y aditivos opcionales, se mezclan previamente, y normalmente tienen un tamano de partfcula en el intervalo de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 250 micrometros. Las partfculas previamente mezcladas se anaden gradualmente a la base lipfdica calentada que contiene fitoesteroles y/o esteres de fitoesterol hasta que se obtiene una suspension con alto contenido de solidos, normalmente, en el intervalo del aproximadamente 50 % al aproximadamente 80 % de partfculas y del aproximadamente 50 % al aproximadamente 20 % de lfpido.

La adicion lenta de las partfculas secas es fundamental en la produccion del dispositivo, para garantizar que las partfculas esten suspendidas en su estado micronizado y no como agrupaciones aglomeradas. Por otra parte, la adicion rapida puede hacer que el proceso de mezcla falle, ya que la suspension fundida no tendra las propiedades de flujo deseadas, sino que sera una masa oleosa granular (un signo de fallo del producto). La etapa de mezcla se realiza en un dispositivo de mezcla calentado que asegura una mezcla completa de todos los materiales con un mmimo de cizalla, tal como un mezclador planetario o un mezclador de superficie de raspado. Una vez formada la suspension, se vierte el producto en moldes y se deja enfriar. Luego se realiza el desmoldeo y el envasado. Como alternativa, la suspension puede ser super-enfriada y laminada en un formato semiblando. La hoja se procesa a traves de rollos de conformacion que contienen un diseno o una configuracion que realza y da forma a la forma final.

Las formulaciones y composiciones farmaceuticas de la invencion son utiles en metodos de tratamiento de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Por ejemplo, las formulaciones que contienen undecanoato de testosterona y las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden administrarse a pacientes que se beneficianan de la terapia de reemplazo de testosterona. Los pacientes que padecen cualquier afeccion, enfermedad o trastorno que pueda tratarse eficazmente con testosterona pueden beneficiarse de la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de las composiciones que contienen undecanoato de testosterona descritas en el presente documento. En particular, sin embargo, las composiciones que contienen undecanoato de testosterona son eficaces en el tratamiento de personas con deficiencia de androgenos (por ejemplo, mujeres postmenopausicas, mujeres menopausicas, mujeres con disfuncion sexual, varones andropausicos, varones hipogonadales, varones con disfuncion erectil y similares).

Para caracterizar la absorcion y biodisponibilidad de las formulaciones de la presente invencion, se pueden usar modelos animales. Como se ha senalado anteriormente, Shackleford et al estudiaron la exposicion a la testosterona en perros a quienes se administro undecanoato de testosterona (Shackleford et al., J. Pharmacol. And Exptl. Therap, 2003, vol. 306, n.° 3, pag. 925-933) y demostraron que el UT se absorbe casi exclusivamente a traves de los vasos linfaticos intestinales que pasan por el hngado. Los modelos caninos son generalmente aceptados en la tecnica como predictivos de la eficacia humana con respecto a la administracion oral de testosterona y sus esteres.

Las formulaciones de la presente invencion se ensayaron en modelos caninos, como se describe en los Ejemplos 4 y 5 a continuacion, lo que demuestra una mejor absorcion del UT cuando se administra junto con fitoesteroles, en comparacion con el UT administrado a partir de una composicion de formulacion de referencia similar a la de Andriol.® Testocaps® (Tablas 23 y 24).

El inventor ha encontrado que los fitoesteroles han mejorado inesperadamente la solubilidad de la testosterona y/o de los esteres de testosterona en un intervalo de formulaciones basadas en lfpidos desde un componente solubilizante de lfpidos sencillo hasta solubilizante de lfpidos complejo 3-5 y formulaciones SEDDS y/o SMEDDS de tensioactivo del aproximadamente 1 % al aproximadamente 40 % (Tablas 1-20). Las formulaciones se han dividido en varias clases I a VII segun la complejidad de la formulacion. Estos comprimidos tambien proporcionan las composiciones de formulaciones representativas de la invencion junto con el metodo para fabricarlas. La solubilidad del undecanoato de testosterona en acidos grasos seleccionados, trigliceridos, mono- o di-gliceridos, tensioactivos, emulsionantes, antioxidantes y codisolventes se midio para seleccionar los excipientes para preparar ejemplos representativos de formulaciones para cada clase (Tabla 1). La formulacion clmica tambien se preparo con diferentes esteroles: fitoesteroles, colesterol, beta-sitoesterol, sitoestanol (Tabla 19). Se descubrio inesperadamente que la testosterona y el undecanoato de testosterona aumentan la solubilidad de los demas cuando estan saturados con fitoesteroles (Tablas 16-18).

Las pautas posologicas y las dosis diarias de testosterona pueden variar, ya que participan varios factores, Incluyendo la edad y el estado general del paciente.

El undecanoato de testosterona, cuando se administra en el presente documento, puede proporcionar propiedades mejoradas de liberacion sostenida con una mejora del 10-300 % frente a la mostrada en la tecnica usando testosterona micronizada/nanomolida sola o undecanoato de testosterona en una formulacion comercial (Andriol® Testocaps®). En el sistema de administracion, la testosterona y los esteres de testosterona pueden administrarse como un solido (capsula o comprimido), solucion lfquida de lfpidos o suspension lfquida de lfpidos.

Los niveles de DHT en varones eugonadales normalmente son aproximadamente 1/10 de los de testosterona (es decir, aproximadamente 30-110 ng/dl). Las formas farmaceuticas de liberacion modificada incluyen, entre otras, aquellas en las que la liberacion del farmaco esta modulada por la retencion gastrica, la mucoadhesion, el tiempo, el pH, las enzimas o la presion. En este contexto, las propiedades mejoradas de liberacion modificada son el ajuste de la liberacion para reducirse al mmimo la cantidad de DHT en relacion con la testosterona. La testosterona interactua con los receptores de androgenos receptivos bien directamente o tras su conversion a DHT a traves de la accion de la 5-alfa-reductasa. DHT es un androgeno mas potente que la testosterona, y algunos cientfficos creen que los niveles elevados de DHT aumentan el riesgo de hiperplasia benigna de prostata (HPB) y de cancer de prostata. Los niveles elevados de DHT son un problema notable con la administracion oral o transdermica de testosterona y/o esteres de testosterona.

En una realizacion, la invencion proporciona una composicion oral para su uso en un metodo para mantener o controlar los niveles fisiologicos de DHT en un sujeto que necesita un reemplazo de testosterona de modo que los niveles fisiologicos de DHT sean normales o casi normales, y los niveles suprafisiologicos de DHT se eviten mediante dicho control o mantenimiento. En una realizacion particular, el metodo para mantener o controlar los niveles fisiologicos de DHT en un sujeto que necesita un reemplazo de testosterona comprende la administracion de 1) undecanoato de testosterona, 2) un fitoesterol o un ester del mismo; 3) un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del UT; y 4) un agente para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica del UT. En una realizacion preferida adicional, el metodo da lugar a testosterona total en suero en el sujeto en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dl y DHT total en suero en el sujeto en el intervalo de aproximadamente 30 a 300 ng/dl, en el que el sujeto es un varon. En una realizacion adicional preferida, la realizacion adicional del metodo da lugar a testosterona total en suero en el sujeto en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 110 ng/dl, en el que el sujeto es una mujer.

El undecanoato de testosterona, cuando se administra, puede proporcionar testosterona total en suero en el intervalo deseado durante un penodo de ocho (8) a doce (12) o mas horas. En una realizacion, la testosterona total en suero se mantiene en el intervalo deseado hasta aproximadamente 24 horas.

Preferentemente, el esterol y/o los esteres de esterol, los acidos grasos esenciales, los aceites de acidos grasos esenciales y los esteres de acidos grasos esenciales y el agente terapeutico ejercen un efecto terapeutico aditivo o sinergico, o los esteroles median los efectos secundarios negativos del agente terapeutico.

Las formulaciones y composiciones farmaceuticas de la invencion son ademas utiles en metodos de tratamiento de deficiencias hormonales adicionales y efectos asociados.

Las ventajas y caractensticas de la invencion se ilustran adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de ningun modo del alcance de la invencion, sino mas bien como ilustrativos de varias realizaciones de la invencion en aplicaciones espedficas de la misma.

Ejemplo 1

EVALUACION DE LA SOLUBILIDAD DEL UT CON Y SIN ESTEROLES EN FORMULACIONES DE COMPLEJIDAD VARIABLE

Se determino la solubilidad del UT en varios solubilizantes usando tecnicas convencionales, tales como la adicion en incrementos de UT hasta que el solubilizante ya no pudiera solubilizar mas material. La siguiente Tabla 1 enumera las solubilidades medidas de forma experimental del undecanoato de testosterona (UT) en varios excipientes de interes. Luego se prepararon las siguientes Formulaciones 1-50, comenzando con un componente sencillo hasta los componentes complejos 4-6 (clases I a VII) que representan diferentes categonas de solubilizantes. La solubilidad de UT y/o T se mejoro con los esteroles (fitoesteroles, colesterol, sitoestanol y beta-sitoesterol) en 1-40 %. El grado de mejora se rige por las propiedades de los solubilizantes, emulsionantes y tensioactivos seleccionados para formar la formulacion.

Las formulaciones enumeradas en las Tablas 1 a 20 se prepararon combinando los excipientes, excepto los fitoesteroles, en las proporciones dadas. Luego se completo la formulacion saturando con fitoesteroles y la adicion del agente activo hasta el nivel deseado.

T l 1: l ili l n n r n T n v ri l iliz n

T l :

Tabla 4: Basado en mono/diglicéridos o polioxilglicéridos

T l

T l

T l

T l 1

T l 12

T l 1

Clase VI: Formulaciones de T y UT con y sin saturacion con fitoesteroles

Las Formulaciones 42-45 se prepararon primero sin fitoesteroles y luego se saturaron con fitoesteroles. En primer lugar, la T anadida se uso para estimar la cantidad de solido requerido para producir la saturacion. Estas muestras se usaron para determinar la solubilidad de T en los vehfculos. Tan pronto como se conocio la carga de T (por ejemplo, 1 dfa), se prepararon los mismos vehfculos con T y UT por encima de la saturacion.

T l 1

T l 17

T l 1

T l 2

Para aquellas formulaciones en las que el nivel de fitoesteroles se logro por saturacion, el nivel de fitoesteroles es del aproximadamente 2 % al aproximadamente 20 %. El nivel de solubilizantes vana del aproximadamente 10 % al aproximadamente 90 %. El nivel de tensioactivos vana del aproximadamente 1 % al aproximadamente 35 %.

Este ejemplo muestra que las formulaciones que contienen UT y/o T pueden prepararse a partir de las composiciones de la Tabla 1-20 para contener el principio activo a cualquier concentracion hasta la solubilidad mostrada. Ademas, la formulacion puede modificarse adicionalmente mediante la adicion de testosterona y/o ester de testosterona mas alla de la solubilidad mostrada, al tiempo que conserva una disolucion util y otras propiedades farmaceuticas. La FIG. 4 del Ejemplo 3 ilustra esta modulacion de las propiedades.

Ejemplo 2

PREPARACION DE COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UNDECANOATO DE TESTOSTERONA

Se prepararon composiciones que comprendfan T, UT y fitoesterol pesando los componentes en la cantidad descrita, colocando los componentes en un recipiente apropiado, mezclando los componentes de una manera apropiada y, cuando fue necesario, calentando para facilitar la solubilizacion de la T, del UT y de los fitoesteroles en la formulacion. Las formulaciones se pueden preparar anadiendo los componentes en cualquier orden. Por ejemplo, se pueden anadir T, UT y fitoesteroles a un componente individual o en mezclas de dos o mas componentes. La composicion se puede preparar a temperatura ambiente o calentarse suavemente hasta 40-60 °C. La composicion tambien se puede preparar fundiendo UT o fitoesterol y/o esteres de fitoesterol a una temperatura superior al punto de fusion, es decir, 64-66 °C., seguido de la mezcla con otros componentes. Se pueden usar tecnicas de mezcla tradicionales, entre las que se incluyen, por ejemplo, agitacion mecanica, agitacion y sonicacion de los componentes. Las formulaciones clmicas 51, 53 y 55 se prepararon usando equipos semiautomaticos. En la Figura 1, se muestra un diagrama de flujo de un proceso de fabricacion a pequena escala para la preparacion de productos farmaceuticos adecuados para un uso clmico. Este proceso es adecuado para la fabricacion a pequena escala de capsulas de HPMC, y es una cuestion simple adaptar el proceso a las capsulas de gelatina reemplazando la solucion de bandas de HPMC por una solucion de bandas de gelatina. Tambien se dispone de otros medios de sellado de capsulas, tales como el sistema LEMS™ usado con □Caps™. Las formulaciones que conteman solo UT y fitoesteroles se prepararon fundiendo la mezcla y enfriando hasta la temperatura ambiente. El solido se trituro, obteniendose un polvo que se uso para rellenar capsulas de gelatina o HPMC.

Las formulaciones que son lfquidas a temperatura ambiente se pueden convertir en polvo suelto o en un solido cereo mediante la adicion de vehmulos o pulverizando la formulacion sobre un vehmulo inerte. Mas adelante, en la Tabla 21, se proporciona un ejemplo de preparacion de un polvo solido. La formulacion lfquida se preparo calentando UT, fitoesteroles en exceso y todos los demas excipientes a 70 °C durante un dfa y enfriando hasta la temperatura ambiente. Se anadio celulosa microcristalina para absorber la formulacion y producir un solido que se trituro, obteniendose un polvo, que se uso para rellenar una capsula de HPMC. El perfil de disolucion de la formulacion se muestra en la FIG. 3.

Los perfiles de disolucion de formulaciones seleccionadas preparadas de la manera anterior y escogidas de la Tabla 2-21 se muestran en las FIG. 2 y 3.

En la FIG. 2, se proporcionan perfiles de disolucion para todas las formulaciones de UT 51, 53 y 55 (Tabla 20); Formulacion 9 (Tabla 2) y Capsulas 2 y 4 del Ejemplo 1 del documento US2010/0173882. Los datos se obtuvieron en un medio de disolucion que tema un 2 % de TritonX-100 como agente tensioactivo en el aparato USP 2 de acuerdo con la presente invencion.

En la FIG. 3, se proporcionan perfiles de disolucion para todas las Formulaciones 17 de UT (Tabla 5), 28 (Tabla 10), 39 (Tabla 14), 56, 57 (Tabla 27) y 58 (Tabla 21). Los datos se obtuvieron en un medio de disolucion que tema un 2 % de TritonX-100 como agente tensioactivo en el aparato USP 2 de acuerdo con la presente invencion.

T l 21

Ejemplo 3

PREPARACION DE COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UNDECANOATO DE TESTOSTERONA Y FITOESTEROLES

El porcentaje de fitoesterol en las formulaciones saturadas con fitoesterol vana del 2 % al 20 %. En la Tabla 22, se describen tres formulaciones que contienen entre el 5,8 % y el 44,6 % de fitoesteroles. La FIG. 4 describe los perfiles de disolucion de estas tres formulaciones. La disolucion se midio en 900 ml de tampon fosfato 25 mM a pH 7,0 que contema SLS al 0,1 %, obtenido a 200 rpm usando el aparato USP 2. La Formulacion 59 ilustra la disolucion de una formulacion con las propiedades de permanecer un lfquido a temperatura ambiente, mientras que la Formulacion 60 es una formulacion adecuada que es solida a temperatura ambiente. Los fitoesteroles en exceso de la cantidad soluble a 70 °C se pueden anadir a la composicion para modular la velocidad de liberacion, como lo ilustra el perfil de disolucion de la Formulacion 61 en la FIG. 4. La Formulacion 61 tiene ademas la propiedad deseable de ser un material suficientemente duro que puede reducirse a un polvo, que se puede rellenar en una capsula mediante los medios habituales. Como puede observarse en la FIG. 4, los fitoesteroles se comportan como agentes de liberacion retardada debido a su alto log P (-12) y a sus propiedades hidrofobas.

Las formulaciones de la Tabla 22 vanan en la composicion de fitoesterol del aproximadamente 6 % al 45 % en peso. Las mismas formulaciones vanan en la composicion de UT del aproximadamente 20 % al aproximadamente 72 % en peso.

Ejemplo 4

DOSIFICACION IN VIVO Y PERFIL FARMACOCINETICO DE UNDECANOATO DE TESTOSTERONA EN LAS FORMULACIONES DE LIPIDOS

Se realizo un ensayo de formulaciones de Kpidos que conteman UT para aumentar la absorcion de acuerdo con los metodos de Shackleford et al., J. Pharmacol. And Exptl. Therap, 2003, vol. 306, n.° 3, pag. 925-933.

Se administraron las formulaciones de ensayo a cuatro perros Beagle (peso corporal de 8-10 kg) con comida. Las dosis se administraron como formulaciones que consistfan en dos o tres capsulas. Habfa seis formulaciones diferentes en este estudio, y se identificaron mediante las letras A a F.

El tratamiento A era una formulacion de referencia de undecanoato de testosterona (40 mg de UT en un velmculo de aceite de ricino:lauroglicol 60:40, que es la formulacion del producto comercial Andriol Testocap®). Los tratamientos B a F conteman UT en base de aceite de ricino (Formulacion 52 de la Tabla 20), y se describen en la Tabla 23. Todos los tratamientos, incluyendo la formulacion de referencia, conteman una dosis de 80 mg por perro de UT, y un tratamiento tambien contema 100 mg de testosterona (T).

Se recogieron muestras de sangre venosa completa de aproximadamente 2,0 ml de una vena periferica de todos los animales para la determinacion de las concentraciones en suero del artfculo de referencia o del artfculo de ensayo. Las muestras se recogieron en los siguientes puntos de tiempo diana a cada dosis: Antes de la dosis, 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas despues de la administracion.

Los graficos de los resultados de los analisis de concentracion en suero para UT y T se proporcionan en la FIG. 5. Se puede ver en la FIG. 5 que se observo una absorcion significativa de UT con la Formulacion C (UT aceite de ricino fitoesteroles solubilizados fitoesteroles solidos), Formulacion B (UT aceite de ricino fitoesteroles solubilizados) y Formulacion D (UT aceite de ricino fitoesteroles solubilizados esteres de fitoesteroles), en comparacion con la Formulacion de referencia A, que carece de fitoesteroles.

Los resultados del area bajo la curva (ABC) de UT y T, y la biodisponibilidad relativa fueron los siguientes:

T l 2 P r m r f rm in i n i ^ l f rm l i n n rr B l

Este ejemplo demuestra que las formulaciones de la presente invencion aumentan la absorcion de UT hasta el doble, en comparacion con una formulacion comercial. Las exposiciones a T resultantes tambien se aumentan.

Ejemplo 5

DOSIFICACION IN VIVO Y PERFIL FARMACOCINETICO DE UNDECANOATO DE TESTOSTERONA EN LAS FORMULACIONES DE LIPIDOS

Este estudio consistio en dos partes: Parte 1 y Parte 2. La Parte 1 del estudio examino los efectos de los inhibidores metabolicos Dutasterida y Finasterida, y la Parte 2 examino el efecto de 800 mg de fitoesteroles sobre T y DHT.

La Parte 1 consistfa en dos grupos: un grupo de Dutasterida y un grupo de Finasterida. En el grupo de Dutasterida, se administraron a cuatro perros Beagle hembra 80 mg de undecanoato de testosterona (n.° 52) y 400 mg de fitoesterol en polvo durante tres dfas (Dfas 3 a 5), seguido de Dutasterida a 2,5 mg (una dosis de carga de un dfa; Dfa 6) y Dutasterida a 0,5 mg durante tres dfas mas (Dfas 7-9). Luego, estos perros recibieron 80 mg de undecanoato de testosterona (n.° 52), 400 mg de fitoesterol en polvo y 0,5 mg de Dutasterida durante tres dfas (Dfas 10 a 12). La administracion al grupo de Finasterida (cuatro perros Beagle hembra) fue identica a la del grupo de Dutasterida, excepto que se administro Finasterida a 5,0 mg en lugar de Dutasterida, y el estudio duro tres dfas mas (Dfas 13-15), durante los que solo se administraron 400 mg de fitoesterol los dos primeros dfas (Dfas 13, 14), y el Dfa 15 se administraron 80 mg de UT en la formulacion de acido oleico (n.° 54) mas 400 mg de fitoesteroles. Todas las dosis de undecanoato de testosterona se administraron a animales en estado alimentado.

La Parte 2 consistio en un grupo, y cuatro perros Beagle hembra recibieron dosis de 80 mg de undecanoato de testosterona y 800 mg de fitoesterol en polvo durante un dfa. Todas las dosis de undecanoato de testosterona se administraron a animales en estado alimentado.

Se recogieron muestras de sangre venosa completa de aproximadamente 2,0 ml de una vena periferica de todos los animales para la determinacion de las concentraciones en suero de T y DHT mediante LCMS. Las muestras se recogieron en los siguientes puntos de tiempo diana a cada dosis: Antes de la dosis, 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas despues de la administracion.

Los graficos de los resultados de los analisis de concentracion en suero para la testosterona se proporcionan en la FIG. 6. Se puede ver en la FIG. 6 que se observo una exposicion sistemica significativa a la T con la formulacion de acido oleico (n.° 54) en relacion con la formulacion de aceite de ricino (n.° 52). Los niveles de DHT con la formulacion de acido oleico tambien fueron significativamente inferiores en relacion con la formulacion de aceite de ricino (n.° 52) como se muestra en la FIG. 10.

Los graficos de los resultados de los analisis de concentracion en suero para T y DHT para el grupo de Finasterida y el grupo de Dutasterida se proporcionan en las FIG. 7 y 8, respectivamente. Se puede ver en las FIG. 7 y 8 que los inhibidores de la 5-alfa-reductasa no tuvieron un efecto significativo en las exposiciones a T y DHT.

Los graficos de los resultados de los analisis de concentracion en suero para la testosterona para la Parte 2, que evaluan el efecto de 800 mg de fitoesterol frente a 400 mg en la Parte 1 usando la formulacion de aceite de ricino (n.° 52) se proporcionan en la FIG. 9. Se puede ver en la FIG. 9 que no hubo diferencia en los niveles de T con niveles elevados de fitoesteroles.

Los graficos de barras de las exposiciones medias a T y DHT (ng-h/ml) para los seis tratamientos de formulaciones de UT en perros Beagle en este estudio se dan en la FIG. 10. Todos los tratamientos se administraron junto con 400 mg de fitoesteroles, excepto el tratamiento L, que se administro junto con 800 mg de fitoesteroles. Las barras de error representan mas y menos una desviacion tfpica.

Se puede ver en la FIG. 10 que la formulacion de acido oleico proporciona el nivel mas alto de T y el nivel mas bajo de DHT de todos los tratamientos ensayados. La proporcion de DHT/T para esta formulacion se aproxima al valor normal de DHT/T de 0,17 a 0,26 (FIG. 11). Los datos numericos para la exposicion a UT y T y las biodisponibilidades relativas para este estudio se presentan en la siguiente Tabla 24.

Este ejemplo demuestra que las formulaciones de la presente invencion mejoran la absorcion del UT en relacion con la formulacion de referencia (Tratamiento A de la Tabla 23) hasta el triple. Este ejemplo tambien demuestra que las exposiciones a T resultantes se aumentan hasta el triple en relacion con la misma formulacion de referencia. Tambien se observa que las proporciones de DHT/f para el Tratamiento K y L se aproximan a los valores fisiologicos normales en seres humanos, en comparacion con otras formulaciones.

Ejemplo 6

ESTUDIOS DE DISPERSION DE LIPIDOS

El ensayo de dispersion de lfpidos se puede usar para seleccionar formulaciones que aumenten al maximo la cantidad de UT en la fase acuosa.

Se prepara una solucion de tampon (100 ml). Cada ensayo requiere 36 ml con la siguiente composicion: maleato de TRIS 50 mM/NaCl 150 mM/CaCb 5 mM • 2H2O/taurodesoxicolato de Na 5 mM/lecitina 1,25 mM.

TRIS, acido maleico, NaCl y CaCb-2H2O se disuelven juntos. El tampon se puede preparar hasta aproximadamente el 90 % del volumen final, con un ajuste del pH a 6,8 con NaOH o HCl. El taurodesoxicolato de Na se disuelve en la solucion. El Lipoide E PC S debe retirarse del congelador y dejar que se descongele a temperatura ambiente en su bolsa con desecante antes de sacarlo de la bolsa. La lecitina se disuelve, lo que requiere agitacion durante varias horas para que la solucion se aclare. La solucion se transfiere cuantitativamente a un matraz volumetrico y se diluye hasta un volumen con agua purificada. Se comprueba el pH final y se registra en el matraz. Una vez preparada la solucion, se almacena en el refrigerador.

Tabla 25: Medios de dispersion

Experimento de dispersion

Procedimiento: a los 36 ml del tampon de dispersion, se anaden 02 ml de formulacion (el ensayo inicial usara el vehfculo en blanco) cuantitativamente. Cabe senalar que 0,2 ml por 40 ml es equivalente a aproximadamente 1 ml en 200 ml, por lo que es una cantidad importante desde el punto de vista biologico. Se toman muestras cada 15 minutos para evaluar la disolucion durante 60 minutos; se analiza el UT.

Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 26. Las propiedades de dispersion mejoradas de la invencion se hacen evidentes en el porcentaje de UT solubilizado. La formulacion de aceite de ricino:lauroglicol es la misma composicion que Andriol® Testocaps®.

Tabla 26: Resultados del ensayo de dispersion de 60 mg de UT en la Formulacion 52 y aceite de ricino: lauroglicol

:4

Ejemplo 7

ESTABILIDAD DE COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UNDECANOATO DE TESTOSTERONA

Las siguientes formulaciones se almacenaron a 60 °C durante hasta 2 semanas. Se midieron los valores de yodo para las Formulaciones 56 y 57 a las 0, 1 y 2 semanas para evaluar la estabilidad de los excipientes insaturados en la formulacion, en presencia y ausencia de fitoesteroles.

El mdice de yodo Ii es el numero que expresa en gramos la cantidad de halogeno, calculada como yodo, que se puede fijar en las condiciones prescritas en 100 g de la sustancia. El ensayo del mdice de yodo por u Sp <401> Grasas y aceites no volatiles (Metodo 1) se usa para determinar el mdice de yodo. El metodo es el siguiente.

Procedimiento: Se introduce la cantidad prescrita de la sustancia que se va a examinar (mg) en un matraz de 250 ml dotado de un tapon de vidrio esmerilado y previamente secado o enjuagado con acido acetico glacial, y se disuelve en 15 ml de cloroformo, a menos que se indique lo contrario. Se anaden muy lentamente 25,0 ml de solucion de bromuro de yodo. Se cierra el matraz y se mantiene a oscuras durante 30 minutos, a menos que se indique lo contrario, agitando con frecuencia. Se anaden 10 ml de una solucion de 100 g/l de yoduro de potasio y 100 ml de agua. Se valora con tiosulfato de sodio 0,1 M, agitando vigorosamente hasta casi descargarse el color amarillo. Se anaden 5 ml de solucion de almidon y se sigue con la titulacion anadiendo gota a gota el tiosulfato de sodio 0,1 M hasta descargarse el color (n1 ml de tiosulfato de sodio 0,1 M). Se lleva a cabo un ensayo en blanco en las mismas condiciones (n2 ml de tiosulfato de sodio 0,1 M).

Los valores de mdice de yodo tras 1 y 2 semanas se dan en la Tabla 28. En la Tabla 28, se puede ver que los fitoesteroles reducen al mmimo la degradacion de la oxidacion de los dobles enlaces en las formulaciones basadas en lfpidos. Este descubrimiento permite lograr una vida util mas larga para formulaciones basadas en lfpidos que tienden a la oxidacion.

T l 2 : R l ili En

Las formulaciones clmicas 51, 53 y 55, cuyas composiciones se enumeran en la Tabla 20, se almacenaron a 25 °C/HR del 60 % durante 4 semanas. El contenido de UT y de impurezas se midieron a las 0 y 4 semanas. Los resultados a las 0 y 4 semanas se dan en la Tabla 29.

Los resultados de la Tabla 28 demuestran que los fitoesteroles mejoran la estabilidad de las formulaciones que contienen acidos grasos insaturados o gliceridos. La T abla 29 demuestra la estabilidad aceptable de las formulaciones clmicas 51, 53 y 55 (Tabla 20).

Ejemplo 8

DOSIFICACION Y PREDICCION IN VIVO DE LOS PARAMETROS FARMACOCINETICOS HUMANOS DE COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UNDECANOATO DE TESTOSTERONA

Las Formulaciones 51, 53 y 55 se seleccionaron para la evaluacion del perfil farmacocinetico en varones hipogonadales. Estas capsulas se fabricaron de acuerdo con el Ejemplo 2, cada capsula contema 40 mg de UT. Usando los principios aceptados de la escala alometrica y la comparacion directa de los resultados in vivo obtenidos con Andriol® Testocaps®, las exposiciones clmicas en seres humanos se predicen como en las Tablas 30 y 31.Se realizo un estudio aleatorio, de una sola dosis, abierto, de 5 penodos cruzados para evaluar la biodisponibilidad,

la seguridad y la tolerabilidad de cuatro tratamientos diferentes de undecanoato de testosterona frente a una formulacion de referencia (Andriol® Testocaps®), que es la formulacion comercializada actualmente de UT. Tres formulaciones de la investigacion 51, 53 y 55 comprendfan tres de los tratamientos; el cuarto tratamiento era una combinacion de las dos (Formulaciones 53 y 55) de las formulaciones de la investigacion. El estudio inclma varones hipogonadales que teman niveles bajos de testosterona sistemica, pero que no presentaban smtomas clmicos en dichos niveles (es decir, los sujetos estaban asintomaticos).

Se recluto un total de 8 sujetos para recibir una sola dosis de cada uno de los cuatro tratamientos de ensayo (80 mg de UT por dosis) y la formulacion de referencia (80 mg de UT como Andriol® Testocaps®) en condiciones de alimentacion en forma cruzada. Los sujetos se asignaron al azar al orden de tratamientos con un penodo de lavado de 24 horas (penodo 1 a 3 para Andriol® Testocaps®, formulacion 51 y 53) o de 48 horas (penodo 4 y 5 para las formulaciones 55 y 53 55) entre cada administracion con ocultacion del farmaco de estudio. Cada dosis del farmaco del estudio fue precedida inmediatamente por una comida convencional para permitir la dosificacion en el estado alimentado.

Se recogieron muestras de sangre en serie para el analisis farmacocinetico en suero de los niveles de testosterona y de dihidrotestosterona (DHT) a las 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 24, y 16 y 48 adicionales (penodo 4 y 5) horas despues de la dosificacion de cada una de las formulaciones de ensayo y de referencia de UT para caracterizar la biodisponibilidad y la farmacocinetica de dosis unicas. Se evaluaron las constantes vitales, EA, analisis clmicos, ECG y analisis de orina antes de la dosis y en varios momentos durante la descarga.

Basandose en los datos farmacocineticos de los perros sobre Andriol® Testocaps® y las Formulaciones 52 y 54, y en los datos en seres humanos disponibles sobre Andriol® Testocaps®, se da la C media predicha en seres humanos para las Formulaciones 51 y 53 en las Tablas 30 y 31. Cabe senalar que las Formulaciones 51 y 53 se derivan de las Formulaciones 52 y 54 mediante la adicion de pequenas cantidades de antioxidantes. A efectos de comparacion, la C media de testosterona en estado estable de una formulacion de SEDDS de Clams Therapeutics con una dosis de 316 mg de UT (equivalente a 200 mg de T) es de 514 ng/dl (Roth et al, International Journal of Andrology, edicion en lmea, octubre de 2010).

La escala alometrica se llevo a cabo usando el metodo publicado en la grna publicada por la Administracion de Alimentos y Farmacos de Estados Unidos (FDA), en “Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”, publicado en julio de 2005. El factor de 0,54 se usa para convertir la dosis en mg/kg para perros a la dosis equivalente aproximada para seres humanos. En el estudio in vivo en perros Beagle, la dosis de Ut fue de 80 mg, el peso medio del animal de 9,4 kg y la dosis/kg de peso corporal fue de 8,5 mg/kg. La dosis equivalente en seres humanos es de 8,5 mg/kg x 0,54 = 4,6 mg/kg. Para una dosis propuesta para seres humanos de 80 mg, y un peso medio de un varon adulto de 60 kg, la dosis/kg de peso corporal sena de 1,3 mg/kg. Suponiendo una farmacocinetica lineal para la exposicion a T resultante de la dosificacion de UT, El factor de exposicion humana predicho resultante para la dosis para seres humanos de 80 mg es (1,3/4,6) = 0,28.

Tabla 30 Parametros farmacocineticos predichos para seres humanos para la testosterona para las Formulaciones 2 4 n l l l m ri

Una comparacion directa de la exposicion a T (Cmax y ABC) entre perros y seres humanos tambien es posible basandose en los datos publicados de Andriol® Testocaps® (Bagchus et al). Los valores pronosticados resultantes de la exposicion ABC (0-12 h) son algo mas altos que el enfoque alometrico usando el metodo de comparacion directa.

Tabla 31: Parametros farmacocineticos predichos para seres humanos para la dosis de 80 mg de UT para las F rm l i n 2 4 m i n l m m r i n ir

La FIG. 12 muestra las concentraciones medias pronosticadas de T y DHT en seres humanos resultantes de la dosificacion con las Formulaciones 51 y 53. El Tratamiento I es la Formulacion 51 administrada junto con 400 mg de fitoesteroles. El Tratamiento K es la Formulacion 53 administrada junto con 400 mg de fitoesteroles. El Tratamiento L es la Formulacion 51 administrada junto con 800 mg de fitoesteroles. Las predicciones de la exposicion en seres humanos se basan en la extrapolacion de los resultados obtenidos in vivo en perros Beagle, usando los parametros farmacocineticos de perros Beagle y seres humanos para una formulacion de referencia de UT m aceite de ricino al 60 % y lauroglicol al 40 %.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una formulacion oral para aumentar la absorcion biologica del undecanoato de testosterona, comprendiendo la formulacion:

a) undecanoato de testosterona,

b) un fitoesterol o ester de fitoesterol, y

c) un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del undecanoato de testosterona,

en la que el fitoesterol o el ester de fitoesterol proporciona una absorcion biologica mejorada del undecanoato de testosterona, en comparacion con la absorcion del undecanoato de testosterona sin el fitoesterol o el ester de fitoesterol, y

en la que la absorcion biologica es la absorcion linfatica intestinal del undecanoato de testosterona.

2. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que el undecanoato de testosterona esta presente en una cantidad seleccionada de aproximadamente 25 mg de equivalente de testosterona a aproximadamente 300 mg de equivalente de testosterona para la administracion a un varon, y de aproximadamente 2,5 mg de equivalente de testosterona a aproximadamente 30 mg de equivalente de testosterona para la administracion a una mujer.

3. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que el undecanoato de testosterona esta presente en una cantidad suficiente para alcanzar un nivel de testosterona en suero de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1.100 ng/d en un varon, o de aproximadamente 30 ng/dl a aproximadamente 110 ng/dl en una mujer.

4. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que el fitoesterol o el ester de fitoesterol esta presente en una cantidad del aproximadamente 2 % al aproximadamente 45 % en peso de la formulacion.

5. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que el agente solubilizante sin esterol esta presente en una cantidad del aproximadamente 10 % al aproximadamente 90 % en peso de la formulacion.

6. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que el agente solubilizante sin esterol se selecciona del grupo que consiste en: lfpidos, tensioactivos y mezclas de los mismos.

7. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende ademas un agente potenciador eficaz para mejorar al menos una de entre la absorcion biologica y la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona.

8. La formulacion de la reivindicacion 7, en la que el agente potenciador comprende aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40 y polisorbato 80 en una proporcion seleccionada del grupo que consiste en (i) de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10: 1; y (ii) de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.

9. Un metodo para mejorar la absorcion biologica del undecanoato de testosterona, comprendiendo el metodo combinar:

a) un fitoesterol o un ester de fitoesterol;

b) un agente solubilizante sin esterol;

c) un agente potenciador; y

d) undecanoato de testosterona,

en una composicion oral, en el que la composicion es eficaz para mejorar la absorcion biologica del undecanoato de testosterona, en comparacion con el undecanoato de testosterona en ausencia de a) un fitoesterol o ester de fitoesterol; b) un agente solubilizante sin esterol; y c) un agente potenciador,

en la que la absorcion biologica es la absorcion linfatica intestinal del undecanoato de testosterona.

10. Una composicion oral para su uso en el tratamiento de una afeccion que comprenda deficiencia de testosterona, en la que dicha composicion comprende undecanoato de testosterona, un fitoesterol o ester de fitoesterol, un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion de undecanoato de testosterona, y un agente potenciador eficaz para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona, y siendo la composicion eficaz para mejorar la absorcion linfatica intestinal del undecanoato de testosterona.

11. La composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que el undecanoato de testosterona esta presente en una cantidad suficiente para alcanzar un nivel de testosterona en suero de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1.100 ng/d en un varon, o de aproximadamente 30 ng/dl a aproximadamente 110 ng/dl en una mujer.

12. Una composicion oral para su uso en un metodo para mantener o controlar los niveles fisiologicos de testosterona y DHT en un sujeto que necesita un reemplazo de testosterona, comprendiendo dicha composicion undecanoato de testosterona, un fitoesterol o ester de fitoesterol, un agente solubilizante sin esterol eficaz para la solubilizacion del undecanoato de testosterona y un agente eficaz para mejorar la absorcion biologica y/o la estabilidad metabolica del undecanoato de testosterona, siendo el metodo eficaz para administrar el undecanoato de testosterona al sujeto para lograr en el sujeto un nivel de testosterona de aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1.100 ng/dl y un nivel de DHT de aproximadamente 30 ng/dl a aproximadamente 300 ng/dl, y

en la que la absorcion biologica es la absorcion linfatica intestinal del undecanoato de testosterona.

13. La composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que el agente solubilizante sin esterol se selecciona del grupo que consiste en: lfpidos, tensioactivos y mezclas de los mismos.

14. La composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que el agente potenciador comprende aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40 y polisorbato 80 en una proporcion seleccionada del grupo que consiste en (i) de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1; y (ii) de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.